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JP6301321B2 - Ｆｇｆｒ阻害剤としての置換三環式化合物 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤としての置換三環式化合物 Download PDF

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JP6301321B2 JP2015517376A JP2015517376A JP6301321B2 JP 6301321 B2 JP6301321 B2 JP 6301321B2 JP 2015517376 A JP2015517376 A JP 2015517376A JP 2015517376 A JP2015517376 A JP 2015517376A JP 6301321 B2 JP6301321 B2 JP 6301321B2
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Description

本発明は、三環式化合物、およびその医薬組成物に関し、これらは、１つ以上のＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、癌等のＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドと結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドと結合することが可能であり、組織成長、血管形成、創傷治癒、および代謝調節を含む、多くの生物学的過程の調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）が存在する。リガンド結合の際、受容体は二量化およびリン酸化反応を受け、タンパク質キナーゼ活性の刺激および多くの細胞内ドッキングタンパク質の動員をもたらす。これらの相互作用は、細胞成長、増殖、および生存にとって重要であるＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、およびホスホリパーゼＣを含む一連の細胞内シグナル伝達経路の活性化を促進する（非特許文献１）。ＦＧＦリガンドもしくはＦＧＦＲの過剰発現またはＦＧＦＲにおける突然変異の活性化のいずれかによるこの経路の異常活性化は、腫瘍成長、進行、および従来の癌治療への耐性をもたらす場合がある。ヒト癌においては、リガンド非依存性受容体の活性化をもたらす遺伝子増幅、染色体転座、および体細胞突然変異を含む遺伝子変化が説明されている。何千もの腫瘍試料の大規模なＤＮＡ配列決定により、ＦＧＦＲ経路の構成要素がヒト癌において最も頻繁に突然変異するもののうちの１つであることが明らかになった。これらのうち多くの活性化突然変異は、骨格異形成症候群をもたらす生殖細胞系突然変異と同一である。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達をもたらす機構には、より不規則なリガンド結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦの過剰発現およびＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる（非特許文献２、非特許文献３）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性を上昇させる疾患の臨床治療において有用であり得る。
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するとされている癌型としては、上皮性悪性腫瘍（例えば、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）、造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症）、ならびに他の腫瘍（例えば、グリア芽腫、黒色腫、および横紋肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍形成性腫瘍の役割に加えて、ＦＧＦＲの活性化はまた、軟骨無形成症（ａｃｈｒｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）および頭蓋骨癒合症症候群が挙げられるが、これらに限定されない骨格または軟骨細胞障害にも関与するとされている。
Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５ Ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｉｎ Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０ Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０
癌および他の疾患の治療のために新しい薬物の開発の継続的必要性があり、本明細書に記載されるＦＧＦＲ阻害剤は、この必要性に対処するのに役立つ。
本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
本発明は、式Ｖ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象とし、構成する変数は、本明細書において以下に定義される。
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明は、さらに、患者における癌を治療する方法を対象とし、本方法は、当該患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、患者における骨髄増殖性（ｍｙｅｏｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患を治療する方法を対象とし、本方法は、当該患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、患者における骨格または軟骨細胞障害を治療する方法を対象とし、本方法は、当該患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明は、さらに、治療における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
本発明は、さらに、治療における使用のための薬剤の調製における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を対象とする。
本発明は、式Ｉ：
Ｉ
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＦＧＦＲ阻害剤に関し、式中、
Ｗが、ＮＲ９、Ｏ、またはＣＲ１７Ｒ１８であり、
環Ａが、
であり、
Ｘが、ＣＲ１５またはＮであり、
Ｙが、ＮＲ１６、Ｏ、またはＳであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｑが、不在であるか、Ｏ、ＮＲ１６ａ、またはＣＲ１２ａＲ１３ａであり、
ｎが、０または１であり、ｎが０であるとき、Ｑは不在ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲＡＲＢ、ハロ、およびＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＣ１−７アルキルから選択され、当該Ｃ１−７アルキルが、任意に、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＲｃＲｄ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ９ａが独立して、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、およびＲ１８が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ１０ａが独立して、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ１７およびＲ１８が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ１６およびＲ１６ａが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アリールが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
ＲＡおよびＲＢが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０ シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、およびＣｙ３が各々独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々が任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ１およびＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ２およびＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ３およびＲｄ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ４およびＲｄ４が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ５およびＲｄ５が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ６およびＲｄ６が、それらが結合するＮ原子と一緒に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから選択されるが、
但し、環Ａが、
であり、
ＷがＮＲ９であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々、Ｈであり、
Ｒ９がＣ１−６アルキルであるとき、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも４つがＨ以外であるものとする。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ＦＧＦＲ阻害剤に関し、式中、
Ｗが、ＮＲ９またはＯであり、
環Ａが、
であり、
Ｘが、ＣＲ１５またはＮであり、
Ｙが、ＮＲ１６、Ｏ、またはＳであり、
Ｚが、ＮまたはＣＨであり、
Ｑが、不在であるか、Ｏ、ＮＲ１６ａ、またはＣＲ１２ａＲ１３ａであり、
ｎが、０または１であり、ｎが０であるとき、Ｑは不在ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、ＮＲＡＲＢ、ハロ、およびＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３が各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＣ１−７アルキルから選択され、当該Ｃ１−７アルキルが任意に、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＲｃＲｄ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−３アルキル、または（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ９ａが独立して、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、およびＲ１５が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ１０ａが独立して、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ１６およびＲ１６ａが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキル、およびヘテロシクロアルキル−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アリールが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
ＲＡおよびＲＢが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、およびＣｙ３が各々独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々が任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ１およびＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ２およびＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ３およびＲｄ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ４およびＲｄ４が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ５およびＲｄ５が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ６およびＲｄ６が、それらが結合するＮ原子と一緒に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから選択されるが、
但し、環Ａが、
であり、
ＷがＮＲ９であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が各々、Ｈであり、
Ｒ９がＣ１−６アルキルであるとき、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも４つがＨ以外であるものとする。
いくつかの実施形態において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ９ａが独立して、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、およびＲ１５が各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒ１０ａが独立して、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、Ｒ１２ａおよびＲ１３ａが、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基、または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルが任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
Ｒ１６およびＲ１６ａが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アリールが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ３、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
ＲＡおよびＲＢが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
Ｃｙ１、Ｃｙ２、およびＣｙ３が各々独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々が任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、およびＲｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ１およびＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ２およびＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ３およびＲｄ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ４およびＲｄ４が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ５およびＲｄ５が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され、
各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、当該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
あるいは、任意のＲｃ６およびＲｄ６が、それらが結合するＮ原子と一緒に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから選択される。
いくつかの実施形態において、ＷはＮＲ９またはＯである。
いくつかの実施形態において、ＷはＯである。
いくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＲ９またはＣＲ１７ＣＲ１８である。
いくつかの実施形態において、ＷはＣＲ１７ＣＲ１８である。
いくつかの実施形態において、ＷはＮＲ９である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルは各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルは各々任意に、１、２、または３個のＲ９ａで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルは各々任意に、Ｒ９ａで置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０ アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、または（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルであり、各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０ シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨによって任意に置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された５〜１０員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はピリジルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０ アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣＮから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１８はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は両方ともにＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は両方ともにＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃ３−７シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＣ１−７アルキルから選択され、当該Ｃ１−７アルキルは任意に、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＲｃＲｄ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は両方ともにＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、およびＲ１３の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも１つは、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８のうちの少なくとも２つは、Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、およびＯＲａ１から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロ、およびメトキシから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ７は両方ともにメトキシであり、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は各々独立して、Ｈおよびハロから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロであり、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメトキシであり、およびＲ８はハロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｒ１４、およびＲ１５は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された３、４、５、６、または７員のシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキルは任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員のシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩを有する。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｗは、ＮＲ９またはＣＲ１７Ｒ１８である。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＷはＮＲ９である。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＷはＣＲ１７Ｒ１８である。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＸはＣＲ１５である。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＸはＣＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１５は、Ｈであるか、またはＣ１−６アルキルによって任意に置換された５〜１０員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルは各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該メチル、エチル、フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピリジニルは各々任意に、Ｃｙ２、ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＯＲａ３で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、当該フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピリジニルは各々任意に、Ｃｙ２、およびＯＲａ３で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチルアミノカルボニル、シアノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノカルボニル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、または（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチルアミノカルボニル、シアノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノカルボニル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）カルボニル、または（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチルアミノカルボニル、シアノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノカルボニル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル、シアノエチルピペラジニルメチル、シアノピペリジニルメチル、シアノピロリジニルメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチル、（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、（ピリジン−３−イルオキシ）メチル、（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル、（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、または（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、モルホリン−４−イルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル、シアノエチルピペラジニルメチル、シアノピペリジニルメチル、シアノピロリジニルメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチル、（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル、または２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、モルホリン−４−イルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル、シアノエチルピペラジニルメチル、シアノピペリジニルメチル、シアノピロリジニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、または３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、２−ピリジン−２−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、または２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｃｙ２、ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＯＲａ３で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、当該４〜７員のヘテロシクロアルキルは任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０は、４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、当該４〜７員のヘテロシクロアルキルは、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびアゼチジニルから選択され、当該４〜７員のヘテロシクロアルキルは任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒｃ３およびＲｄ３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、およびＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、または３個の置換基よって任意に置換された４〜７員のヘテロシクロアルキルから選択される。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨ以外である。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣＮから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は両方ともにＣ１−６アルキルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は両方ともにメチルである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、Ｈおよびハロから選択される。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７はＨである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１８はＨである。
化合物が式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は両方ともにＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルは任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員のシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、当該Ｃ１−６アルキルは任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｃ１−６アルキルで任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、テトラヒドロピラン環またはＮ−メチルピペリジン環を形成する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩａを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩｂを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩを有する。
化合物が式ＩＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＺはＣＨである。
化合物が式ＩＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＹはＳである。
化合物が式ＩＩＩを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩａを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩｂを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶを有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、およびＣＮから選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＶを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、またはＣＮであり、当該Ｃ１−６アルキルおよび３〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＶを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、またはＣＮであり、当該Ｃ１−６アルキルおよび４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式ＩＶを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、メチル、１−メチルピペリジニル、ＣＮ、シアノメチル、または２−ヒドロキシエチルである。
化合物が式ＩＶを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１４はＨである。
化合物が式ＩＶを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｒ１０ａで任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶａを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＶｂを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖを有する。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、ＷはＮＲ９である。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルであり、各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意に置換されたＣ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたベンジルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ３−１０シクロアルキルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９はシクロブチルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、３−フルオロフェニルメチル、または４−クロロ−２−フルオロフェニルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９は、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ９はメチルである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＣ１−７アルキルから選択され、当該Ｃ１−７アルキルは任意に、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＲｃＲｄ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々、Ｈである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は各々、Ｈである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は各々、Ｈである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、およびＯＲａ１から選択される。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して、Ｈ、ハロ、およびメトキシから選択される。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ７は両方ともにメトキシであり、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は各々独立して、Ｈおよびハロから選択される。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ４はハロであり、Ｒ５はメトキシであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメトキシであり、Ｒ８はハロである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｑは、不在である。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｑは、Ｏ、ＮＲ１６ａ、またはＣＲ１２ａＲ１３ａである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および３〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、当該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルは各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されている。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、もしくは７員のシクロアルキル基または４、５、６、もしくは７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、各々任意に、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、当該Ｃ１−６アルキルは任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合する炭素原子と一緒に、３、４、５、６、または７員のシクロアルキル基を形成する。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は各々、Ｈである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、およびＲ１３は各々、Ｈである。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、ｎは１である。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、ｎは１であり、Ｑは不在である。
化合物が式Ｖを有するいくつかの実施形態において、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖａを有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式Ｖｂを有する。
明確さのために別個の実施形態の文脈において記載される、本発明のある特定の特長はまた、単一の実施形態と組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される、本発明の種々の特長は、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせでも提供され得る。
本明細書中の種々の場所で、本発明の化合物の置換基は、群においてまたは範囲において開示される。本発明は、かかる群および範囲のメンバーのありとあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
本明細書中の種々の場所で、種々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル環が記載される。特に指示がない限り、これらの環は、価数によって許容される場合、任意の環員で分子の残りと結合させることができる。例えば、「ピリジン環」という用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を指し得る。
ｎが整数である場合の「ｎ員」という用語は、典型的に、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を説明する。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは、５員のヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは、６員のヘテロアリール環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員のシクロアルキル基の一例である。
変数が１回を超えて現れる場合の本発明の化合物について、各変数は、その変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、構造が、同じ化合物上で同時に存在する２個のＲ基を有するように説明される場合、その２個のＲ基は、Ｒについて定義される群から独立して選択される異なる部分を表すことができる。
本明細書で使用されるとき、「任意に置換された」という表現は、置換されていないか、または置換されていることを意味する。
本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、水素原子が非置換基によって置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は、価数によって限定されることを理解されたい。
本明細書で使用されるとき、ｉおよびｊが整数である場合、化学基と組み合わせて使用される、「Ｃｉ−ｊ」という用語は、範囲を定義するｉ−ｊを用いて化学基における様々な範囲の炭素原子の数を表記する。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜７、１〜６、１〜４、または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。例となるアルケニル基としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。例となるアルキニル基としては、エテニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６または２〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。いくつかの実施形態において、ハロは、ＦまたはＣｌである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」という用語は、同じであっても異なってもよい最大全価数のハロゲン原子の置換基を有する、アルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子は、フルオロ原子である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。例となるハロアルキル基には、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基を指す。例となるアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が含まれる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。例となるハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アミノ」は、ＮＨ２を指す。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。例となるアルキルアミノ基には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノおよびイソプロピルアミノ）等が含まれる。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指す。例となるジアルキルアミノ基には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノおよびジ（イソプロピル）アミノ）等が含まれる。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキルチオ」という用語は、式−Ｓ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」という用語は、環化アルキルおよびアルケニル基を含む非芳香族環化炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合環、架橋環、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義の中に含まれるのは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体、またはシクロペンタンまたはシクロヘキサンのピリド誘導体等のシクロアルキル環に縮合された（すなわち、これと共通の結合を持つ）１つ以上の芳香族環を有する部分である。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は任意に、オキソによって置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。また、「シクロアルキル」という用語には、橋頭シクロアルキル基（例えば、アドマンタン−１−イル等の少なくとも１つの橋頭炭素を含有する非芳香族環化炭化水素部分）およびスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタン等の単一炭素原子において縮合される少なくとも２つの環を含有する非芳香族炭化水素部分）が含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０環員、または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３−７単環式シクロアルキル基である。例となるシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が含まれる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、式シクロアルキル−アルキル−の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数を含む）を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は、３〜１０環員または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部分は、Ｃ３−７単環式シクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環または環系を指し、これは任意に、環構造の一部として１つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を含有してもよく、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２、３、または４つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。また、ヘテロシクロアルキルの定義の中に含まれるのは、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン等の非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合された（すなわち、これと共通の結合を持つ）１つ以上の芳香族環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分である。また、ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアドマンタン−１−イル等の少なくとも１つの橋頭原子を含有するヘテロシクロアルキル部分）およびスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等の単一原子において縮合される少なくとも２つの環を含有するヘテロシクロアルキル部分）を含むことができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環形成原子、４〜１０個の環形成原子、または約３〜８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、２〜２０個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、または約２〜８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（複数を含む）における炭素原子またはヘテロ原子を酸化して、カルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（もしくは他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子を四級化することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式ヘテロシクロアルキル−アルキル−の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数を含む）を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、３〜１０環員、４〜１０環員、または３〜７環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等であるが、これらに限定されない、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「アリールアルキル」という用語は、式アリール−アルキル−の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数を含む）を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、アリール部分は、フェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基は、ベンジルである。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２つまたは３つの縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。例となるヘテロアリール基としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環（複数を含む）における炭素原子またはヘテロ原子を酸化して、カルボニル、Ｎ−オキシド、またはスルホニル基（もしくは他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子を四級化することができるが、但し、環の芳香性質が保存されることを条件とする。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、または５〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３〜１４、４〜１２、４〜８、９〜１０、または５〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
本明細書で使用されるとき、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式ヘテロアリール−アルキル−の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１〜４、１〜３、１〜２、または１個の炭素原子（複数を含む）を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、メチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、窒素、硫黄、および酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、５〜１０個の炭素原子を有する。
本明細書に記載される化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。特に指定されない限り、鏡像異性体およびジアステレオマー等のすべての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体を光学不活性の出発材料からどのように調製するかに関する方法は、当該技術分野で知られており、ラセミ混合物の分解によって、または立体選択的合成によって等である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてまたは分離した異性体型として単離され得る。
化合物のラセミ混合物の分解は、当該技術分野で知られている多くの方法のうちのいずれかによって行うことができる。例となる方法には、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する、分別再結晶化が含まれる。分別再結晶化法に好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤ型およびＬ型等の光学活性酸、または種々の光学活性カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分解剤には、メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ型およびＲ型、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性的に純粋な形態が含まれる。
ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
本発明の化合物はまた、互変異性型も含む。互変異性型は、プロトンの付随する移動と一緒に、単結合を隣位二重結合と交換することからもたらされる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態である、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）を含む。例となるプロトン互変異性体には、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占有し得る環状型、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性型は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換によって１つの形態へと立体的に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中で生じる原子のすべての同位体も含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよびジュウテリウムが含まれる。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体（ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ ｉｏｓｏｍｅｒｓ）、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。
すべての化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩は、（例えば、水和物および溶媒和物の形態で）水および溶媒等の他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物中で富化された組成物を含むことができる。実質的分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該技術分野で通例である。
「薬学的に許容される」という表現は、本明細書で、健全な医療判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な便益／リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すように用いられる。
また、本発明は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から形成される、親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基型を、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、またはブタノール）、またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
合成
本発明の化合物は、それらの塩を含めて、知られている有機合成技法を使用して調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の専門家によって容易に選択され得る、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、出発材料（反応物質）、中間体、または生成物と、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つを超える溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護に対する必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出され得、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
反応は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えば、紫外可視）、質量分析法等の分光学的手段によって、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等のクロマトグラフィーによって、監視することができる。
本明細書で使用される、「周囲温度」、「室温」、および「ｒ．ｔ．」という表現は、当該技術分野で理解されており、一般に温度、例えば、反応温度のことで、おおよそ反応が行われている部屋の温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本発明の化合物は、文献において知られている多数の調製経路に従って調製することができる。本発明の化合物を調製するための例となる合成方法は、以下のスキームにおいて提供される。
一連の式５の尿素誘導体は、スキーム１に概説される方法によって調製することができる。化合物２は、好適なアミンＲ９ＮＨ２をアルデヒド１で処理し、続いて、アニリン３による還元的アミノ化によって調製し、ジアミノ化合物４を得ることができる。トリホスゲン、またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等であるが、これらに限定されない等価物によるジアミノ化合物４の環化は、式５の尿素誘導体を得ることができる。
同様に、一連の式９の尿素誘導体は、スキーム２に概説される方法によって調製することができる。ケトン６は、適切なグリニャール試薬Ｒ２ＭｇＸまたはアルキルリチウムＲ２Ｌｉとのアルデヒド１の反応、続いて、酸化によって得ることができる。対応するアミノケトン７へのケトン６の変換は、適切なアミンＲ９ＮＨ２との塩素の置き換えによって達成することができる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等であるが、これらに限定されない好適な還元剤を使用して、アニリン３によるケトン７の還元的アミノ化によって、ジアミノ誘導体８を得ることができる。トリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ホスゲン、ジホスゲン等によるジアミノ化合物８の環化によって、式９の尿素誘導体を得ることができる。
一連のアニリン誘導体１４は、スキーム３に概説される手順に従って調製することができる。ベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）との化合物１０中のフッ素の置き換えにより、アニリン１１を得、これを、好適なナトリウムアルコキシド（ＮａＯＲ、式中、Ｒが、例えば、メチル、アルキル、またはＲａ１である）と反応させ、続いて、鹸化することによって、ビスエーテルに変換させて、酸１２を得ることができる。安息香酸１２の脱カルボキシル化によって化合物１３を得、続いて、水素化によって、保護基を除去して、アニリン１４を得ることができる。
一連のアニリン誘導体１８は、スキーム４に概説される手順に従って調製することができる。無水酢酸または塩化アセチルによるアニリン１５（式中、Ｒ＝メチルまたはアルキル）の低温での処理によって、化合物１６を得ることができる。塩化スルフリルによる化合物１６の処理により、化合物１７を得ることができ、塩基条件下でのアセチル基の除去によって、これをアニリン誘導体１８に変換することができる。
一連のアニリン誘導体２１は、スキーム５に概説される手順に従って調製することができる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）による化合物１６の処理により、所望のモノフッ化物１９を得ることができ、塩化スルフリルによる処理によって、これを化合物２０に変換することができる。塩基条件下で２０のアセチル基を除去して、アニリン誘導体２１を得ることができる。
一連の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン尿素誘導体２６は、スキーム６に概説される手順に従って調製することができる。塩基条件下で、ＰｈＳＯ２Ｃｌ等の好適な保護試薬を用いた、スキーム１に記載される手順に従って調製することができる１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン尿素２２の保護により、対応する保護された尿素２３を得ることができる。尿素ハロゲン化物２４（Ｌ＝ハロ）は、ＴＨＦ、エーテル、またはＨＭＰＡ等の不活性溶媒中のＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはブチルリチウム等であるが、これらに限定されない強塩基による尿素２３の低温での処理によって金属化中間体を得、続いて、ヨウ素、臭素、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン、ＮＢＳ、またはＮＩＳ等のハロゲン試薬による処理によって調製することができる。尿素ハロゲン化物２４の脱保護により、対応する脱保護された生成物２５を得ることができ、適切なボロン酸またはエステルＲ１０Ｂ（ＯＲ”）２（Ｒ”＝Ｈまたはアルキル）を用いた鈴木カップリングによって、これを所望の尿素誘導体２６にさらに変換することができる。
代替的に、一連の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン尿素誘導体３０は、スキーム７に概説される手順に従って調製することができる。化合物２７は、スキーム６に記載される手順を用いて調製することができる。塩化スルフリルを用いた化合物２７の塩素化により、二塩化物２８（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｃｌ）を得ることができる。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）による化合物２７の処理により、フルオロ置換された化合物２８（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｆ）を得ることができる。化合物２８の保護基を除去し、続いて、上記の適切なボロン酸またはエステルＲ１０Ｂ（ＯＲ’’）２（Ｒ’’＝Ｈまたはアルキル）を用いた化合物２９の鈴木カップリングによって、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン尿素誘導体３０を得ることができる。
一連のアミド誘導体３３は、スキーム８に概説される方法に従って調製することができる。ＴＨＦ、エーテル、またはＨＭＰＡ等の不活性溶媒中のＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、またはブチルリチウム等であるが、これらの限定されない強塩基による保護された尿素２３の低温での処理、続いて、反応混合物へのドライアイスの添加によって、カルボン酸３１を得ることができる。カルボン酸３１の脱保護により、対応する酸３２を得、これを、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ／ＨＯＡＴ、またはＣＤＩ等であるが、これらに限定されない好適なアミドカップリング試薬の存在下で、適切なアミン（例えば、ＮＨＲｃ３Ｒｄ３）を用いたカップリングによって、アミド３３に変換することができる。代替的に、塩化オキサリルまたは塩化チオニルで処理し、続いて、適切なアミンと反応させることによって、酸３２から対応する塩化物への変換によって、アミド３３を得ることができる。
一連の尿素誘導体３７は、スキーム９に概説される手順に従って調製することができる。１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン尿素３４の保護は、塩基条件下で好適な保護試薬（ＰＧ）と反応させることによって達成され、尿素３５を得ることができる。塩基条件下で、アルキルハロゲン化物（例えば、Ｒ９ハロゲン化物）を用いた尿素３５のアルキル化により、対応する置換された尿素３６を得、続いて、当該技術分野で標準的な条件下での保護基ＰＧの除去によって、最終化合物３７を得ることができる。
一連の尿素誘導体４１は、スキーム１０に概説される手順に従って調製することができる。尿素３８を、三臭化ピリジニウムまたは臭化ピリジニウムで処理して、ジブロモおよび／またはモノブロモ中間体３９および４０をそれぞれ得ることができ、これらをＺｎ／酢酸媒介還元に供して、尿素誘導体４１を得ることができる。
一連の３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン尿素誘導体５０は、スキーム１１に概説される手順に従って調製することができる。Ｈ３ＰＯ４またはポリリン酸（ＰＰＡ）等の酸性条件下で高温での適切な酸Ｒ１０ＣＯＯＨを用いたピリジニルジアミン４２（ＣＡＳ番号１１３１６０４−９９−３）の縮合によって、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４３を得ることができる。塩基条件下で化合物４３の遊離ＮＨ官能基をＭｅＯＣＨ２ＣｌまたはＳＥＭＣｌ等である（が、これらに限定されない）ＰＧ−Ｃｌで処理することによって、それを保護することができる。トリブチル（ビニル）スタンナンを用いた化合物４４のパラジウム触媒によるカップリングによって、化合物４５を得ることができ、これをオゾン分解に供して、対応するアルデヒド４６を得ることができる。化合物４６中の塩素を適切なアミンＲ９ＮＨ２と置き換えて、対応するアミノアルデヒド４７を得ることができる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等であるが、これらに限定されない好適な還元剤を使用して、アニリン３を用いたアミノアルデヒド４７の還元的アミノ化によって、ジアミノ誘導体４８を得ることができる。トリホスゲンを用いたジアミノ化合物４８の環化により、尿素誘導体４９を得ることができる。４９における保護基ＰＧの除去により、尿素誘導体５０を得ることができる。
一連の尿素誘導体５１は、スキーム１２に概説される手順に従って調製することができる。化合物５２（Ｒ１４＝Ｈ、ＣＡＳ番号１０３４７６９−８８−４）の遊離ＮＨ官能基を、好適な保護基によって保護して、保護された生成物５３を得ることができる。トリブチル（ビニル）スタンナンを用いた化合物５３のパラジウム触媒によるカップリングにより、化合物５４を得ることができ、これをオゾン分解に供して、対応するアルデヒド５５を得ることができる。５５の塩素基を適切なアミンＲ９ＮＨ２と置き換えて、対応するアミノアルデヒド５６を得ることができる。シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等であるが、これらに限定されない好適な還元剤を使用して、アニリン３を用いたアミノアルデヒド５６の還元的アミノ化によって、ジアミノ誘導体５７を得ることができる。トリホスゲンまたは等価物を用いたジアミノ化合物５７の環化によって、尿素誘導体５８を得ることができる。５８の保護基の除去によって、尿素誘導体５１を得ることができる。
また、チエノ［３，２−ｂ］ピリジンコアを有する本発明の化合物を、５２の代わりに、６−ブロモ−７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ番号８７５３４０−６３−９）から始めて、スキーム１２に従って作製することもできる。
一連の式５の尿素誘導体は、スキーム１３に概説される手順によって代替的に調製することができる。アニリン３を用いたアルデヒド誘導体１の還元的アミノ化により、クロロ化合物５９を生成することができる。化合物５９のパラジウム触媒によるアミノ化により、ジアミノ化合物４を得ることができる。尿素誘導体５は、トリホスゲンまたは等価物を用いた化合物４の分子内環化によって得ることができる。
一連のアザオキシインドール誘導体６２は、スキーム１４に概説される手順に従って調製することができる。スキーム１０に記載されたものと同様の条件を用いて、化合物３６から調製することができる化合物６０のアルキル化によって、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ等であるが、これらに限定されない塩基条件下で、化合物６１を生成することができる。保護基の除去によって、アザオキシインドール誘導体６２を得ることができる。
一連のラクタム誘導体６４は、スキーム１５に概説される手順に従って調製することができる。カリウムエチルマロン酸塩または等価物を用いたクロロ化合物５９のパラジウム触媒によるカップリング、続いて、原位置での分子内環化によって、ラクタム６３を生成することができ、これをアルキル化して、ラクタム誘導体６４を得ることができる。
一連の環式カルバメート誘導体６７は、スキーム１６に概説される手順に従って調製することができる。塩基条件下でのアルコキシドによる化合物５９中の塩素の置き換えは、化合物６５を形成することができ、これをクロロギ酸エステルまたは等価物と反応させて、カルバメート化合物６６を得ることができる。保護基の除去、続いて、化合物６６の原位置での環化により、環式カルバメート誘導体６７を得ることができる。
一連のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン尿素誘導体５１は、スキーム１７に概説される手順に従って調製することができる。ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳ等であるが、これらに限定されない好適な試薬を用いたスキーム１２またはスキーム１３に記載される手順を用いて生成することができる化合物６８のハロゲン化によって、対応するハロゲン化物６９（Ｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を得ることができる。標準的な鈴木、スティル、または根岸のカップリング条件下での、式中Ｍがボロン酸、ボロン酸エステル、または適切に置換された金属試薬である（例えば、ＭがＢ（ＯＲ）２、ＳｎＢｕ３、またはＺｎＢｒである）Ｒ１４−Ｍ、を用いたハロゲン化物６９のカップリングにより、化合物５１を得ることができる。
一連の三環式アミノ誘導体７４は、スキーム１８に概説される手順に従って調製することができる。塩基条件下での好適な保護試薬、例えば、ＰｈＳＯ２Ｃｌ等を用いた１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体７０の保護により、対応する保護された化合物７１を得ることができる。ＴＨＦ等の不活性溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ブチルリチウム、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）等の強塩基による化合物７１の低温での処理により、金属化中間体を得ることができ、これを、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の好適なホルミル試薬で反応停止処理して、アルデヒド誘導体７２を得ることができる。アミノ誘導体７４は、適切なアミン（例えば、ＮＨＲｃ３Ｒｄ３）を用いたアルデヒド７２の還元的アミノ化によって化合物７３を得、続いて、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、またはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の好適な塩基の存在下でのＰｈＳＯ２−保護基の除去によって調製することができる。
代替的に、化合物７４は、スキーム１９に概説される手順に従って調製することができる。例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、またはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の好適な塩基の存在下での化合物７２中のＰｈＳＯ２−保護基の除去により、化合物７５を生成することができる。適切なアミン（例えば、ＮＨＲｃ３Ｒｄ３）を用いたアルデヒド７５の還元的アミノ化により、化合物７４を得ることができる。
一連の三環式アミノ誘導体８０は、スキーム２０に概説される手順に従って調製することができる。適切なボロン酸またはエステルを用いた、スキーム６に記載されたものと同様の手順を用いて調製することができる化合物７６（Ｌ＝ハロゲン）の鈴木カップリングにより、ビニルエーテル誘導体７７を得ることができ、これを水性酸性条件で加水分解して、アルデヒド誘導体７８を得ることができる。適切なアミン（例えば、ＮＨＲｃ３Ｒｄ３）を用いたアルデヒド７８の還元的アミノ化により、化合物７９を得ることができ、続いて、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、またはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の好適な塩基の存在下でのＰｈＳＯ２−保護基の除去によって、アミノ誘導体８０を得ることができる。
使用方法
本発明の化合物は、１つ以上のＦＧＦＲ酵素の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、酵素の阻害を必要とする細胞、または個人もしくは患者におけるＦＧＦＲ酵素の活性を阻害するために、細胞、個人、または患者に阻害する量の本発明の化合物を投与することによって使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４のうちの１つ以上の阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３のそれぞれを阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のＦＧＦＲ酵素に対して選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２を上回って、１つ以上のＦＧＦＲ酵素に対して選択的である。いくつかの実施形態において、この選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
ＦＧＦＲ阻害剤として、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常発現または活性と関連する様々な疾患の治療に有用である。
例えば、本発明の化合物は、癌の治療に有用である。例となる癌には、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌）、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外癌）、胃癌、甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌）が含まれる。
さらなる例となる癌には、造血器悪性腫瘍、例えば、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫が含まれる。
本発明の化合物で治療可能である他の癌には、グリア芽腫、黒色腫、および横紋肉腫が含まれる。
本発明の化合物で治療可能である他の癌には、消化管間質腫瘍が含まれる。
腫瘍形成性腫瘍に加えて、本発明の化合物には、軟骨発育不全症（ａｃｈｒｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）、低軟骨形成症、小人症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（臨床型ＴＤ ＩおよびＴＤ ＩＩ）、アペール症候群、クルゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベーレースティーブンソン脳回状頭皮症候群（Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パイフェル症候群、および頭蓋骨癒合症症候群が挙げられるが、これらに限定されない骨格または軟骨細胞障害の治療において有用であり得る。
本発明の化合物は、さらに、症状または障害が線維症を特徴とするような、線維症の治療において有用であり得る。例となる線維症には、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、リウマチ性関節炎、および創傷治癒が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、低リン酸血症性障害、例えば、Ｘ連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン酸血症性くる病、および常染色体優性低リン酸血症性くる病、または腫瘍誘発性骨軟化症等の治療において使用することができる。
本明細書で使用されるとき、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボでの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳動物等の生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物中で生きている細胞である。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において指定される部分を一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ酵素を本発明の化合物と「接触させること」は、ヒト等の個人または患者へのＦＧＦＲを有する本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、本発明の化合物を、ＦＧＦＲ酵素を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に導入することを含む。
本明細書で使用されるとき、交換可能に使用される「個人」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含む、任意の動物を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて求められている生物学的反応または薬物反応を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。
本明細書で使用されるとき、「治療すること」または「治療」という用語は、１）疾患を予防すること、例えば、疾患、病態、または障害の素因があり得るが、疾患の病状もしくは兆候を未だに経験または示していない個人において、疾患、病態、または障害を予防すること、２）疾患を阻害すること、例えば、疾患の病状もしくは兆候を経験または示している個人において、疾患、病態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または兆候のさらなる進行を停止すること）、あるいは３）疾患を寛解させること、例えば、疾患、病態、または障害の病状もしくは兆候を経験または示している個人において、疾患、病態、または障害を寛解させること（すなわち、病状および／または兆候を逆転させること）を指す。
併用療法
１つ以上の追加の医薬品または治療法、例えば、化学療法剤、または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、免疫療法、放射線、抗腫瘍および抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）、および／またはキナーゼ（チロシン、もしくはセリン／トレオニン）、後成的もしくはシグナル伝達阻害剤等を、ＦＧＦリガンド、受容体、または経路の活性化と関連する疾患、障害、または病態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせて使用することができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。
癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いるための好適な薬剤には、化学療法剤、標的癌療法、免疫療法、または放射線療法が含まれる。本発明の化合物は、乳癌および他の腫瘍の治療のための抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。好適な例は、タモキシフェンおよびトレミフェンが含まれるが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、ならびにエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺および他の癌の治療に使用される好適な抗ホルモン剤はまた、本発明の化合物と組み合わせてもよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、およびニルタミドが含まれるが、これらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリンおよびヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断剤（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン生成を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。
本発明の化合物は、特に、標的療法に対して一次または獲得耐性を生じている患者に対して、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせても、またはそれらを用いて順序通りであってもよい。これらの治療剤には、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、もしくはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、ならびにＢｃｒ−ＡｂｌおよびＥＭＬ４−Ａｌｋ等の癌関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が含まれる。ＥＧＦＲに対する阻害剤には、ゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤には、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、およびネラチニブが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ、およびネシツムマブが含まれるが、これらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用され得る。これらには、（オナルツマズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバントニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、ＩＮＣ−２８０）が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤には、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、およびポナチニブが含まれ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対するものには、クリゾチニブが含まれる。
血管形成阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせていくつかの腫瘍において有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質には、ベバシズマブおよびアフリベルセプトが含まれる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤および他の抗血管形成阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、およびバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞内シグナル伝達経路の活性化は、癌において頻繁であり、これらの経路の構成成分を標的とする薬剤が、有効性を増強し、耐性を減少させるために、受容体を標的とする薬剤と組み合わせられている。本発明の化合物と組み合わせられ得る薬剤の例には、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにシャペロンタンパク質および細胞周期の進行の阻害剤が含まれる。
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤には、トピララリシブ（ｔｏｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、イデラリシブ、ブパルリシブが含まれるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、およびエベロリムス等のｍＴＯＲの阻害剤を、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてもよい。他の好適な例には、ベムラフェニブおよびダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）およびトラメチニブ、セルメチニブおよびＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ（ルキソリチニブ）、Ｈｓｐ９０（タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（オラパリブ）、およびプロテアソーム（ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の阻害剤もまた、本発明の化合物と組み合わせることもできる。
好適な化学療法剤または他の抗癌剤には、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスフォルミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、およびテモゾロマイドのようなアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、およびトリアゼンが含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて用いるための他の好適な薬剤には、肺癌に使用される白金系ダブレット（シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチンもしくはカルボプラチン＋ペメトレキセド）またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ）等の化学療法の併用が含まれる。
好適な化学療法または他の抗癌剤には、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンのような代謝拮抗物質（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。
好適な化学療法または他の抗癌剤には、さらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラＣ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシドのようなある天然産物およびそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）も含まれる。
他の細胞毒性剤には、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イフォサミド、およびドロロキサフィンが含まれる。
また、エピドフィロトキシン等の細胞毒性剤、抗腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサトロン、白金配位錯体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、生物学的応答調節剤、成長抑制剤、、ロイコボリン、テガフール、および造血成長因子も好適である。
本発明による化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等のサイトカインを含む免疫療法剤と組み合わせてもよい。
他の抗癌剤（複数を含む）には、共刺激因子、例えば、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ、およびＰＤ−１等に対する抗体療法、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）に対する抗体が含まれる。
また、他の抗癌剤には、ＣＣＲ２およびＣＣＲ４を含む、ケモカイン受容体に対する拮抗剤等の免疫細胞移動を遮断するものも含まれる。
他の抗癌剤には、アジュバントまたは養子Ｔ細胞伝達等の免疫系を補強するものも含まれる。
抗癌ワクチンには、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、および組み換えウイルスが含まれる。
これらの化学療法剤のほとんどの、安全かつ有効に投与するための方法は、当業者に知られている。さらに、それらの投与は、標準的な文献において説明されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）において説明されており、その開示は、参照により、その全体が説明されるかのように、本明細書に組み込まれる。
薬学的製剤および剤形
医薬品として用いられるとき、本発明の化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体の組み合わせを指す、医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学分野でよく知られている様態で調製することができ、局所的治療または全身的治療のどちらが所望されるか、および治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（眼科用、ならびに例えば、鼻腔内、膣内、および直腸送達を含む経粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送；気管支内、鼻腔内、表皮、および経皮による）、眼、経口、または非経口であり得る。眼送達の方法は、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、あるいは結膜嚢に外科的に配置されるバルーンカテーテルまたは眼科挿入による導入を含むことができる。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、継続的な注入ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ジェル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体、および粉末を含み得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤等が、必要であるか、または望ましい場合がある。
本発明はまた、活性成分として、１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて上記の本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する、医薬組成物も含む。本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たすとき、それは活性成分のビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射液および滅菌包装粉末の形態であり得る。
製剤を調製する際に、活性化合物を、他の成分と混合する前に粉砕して、適切な粒径を提供することができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して２００メッシュ未満の粒径にすることができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は粉砕によって調整されて、例えば約４０メッシュの製剤において、実質的に均一な分布を提供することができる。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギニン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油等の滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存剤、甘味剤、ならびに香味剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で知られている手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化することができる。
組成物は、単位剤形で製剤化することができ、各投薬量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位投薬量（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅｓ）として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤にを伴い、所望の治療効果を生み出すように計算された、既定量の活性物質を含有する。
活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は通常、治療されるべき病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度等を含む、関連する状況に従って医師により決定されることが理解されるであろう。
錠剤等の固体組成物を調製するために、主要な活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と称するとき、活性成分は典型的には、組成物を、錠剤、丸剤、およびカプセル等の均等に有効な単位剤形へと容易に細分できるように、組成物全体にわたって均一に分散している。次いで、この固体予備処方は、例えば、約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上述の種類の単位剤形へと細分される。
本発明の錠剤または丸薬を、コーティングするか、または他の方法で調合して、持続性作用の利点を得る剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬および外部投薬成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態をとる。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、内部成分が無傷で十二指腸に入ることを可能にするか、または放出を遅延させることを可能にする機能を果たす、腸溶性層によって分離することができる。多様な物質をかかる腸溶性層またはコーティングのために使用することができ、かかる物質には、いくつかの重合酸、ならびに重合酸と、セラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテート等の物質との混合物が含まれる。
本発明の化合物および組成物が経口投与または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油により香味をつけた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様の薬学的ビヒクルが含まれる。
吸入または吹送のための組成物には、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上述の好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接吸入され得るか、噴霧装置が、顔用マスクのテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、経口または経鼻的に、製剤を適切な様態で送達する装置から投与することができる。
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動するであろう。治療適用において、組成物は、疾患を既に患っている患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与することができる。有効な用量は、治療されている病態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、および全身状態等の要因に応じた担当医師の判断に応じて異なるであろう。
患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌することができるか、または濾過滅菌されてもよい。水溶液は、そのままの使用のためにパッケージ化するか、または凍結乾燥させることができ、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的に、３〜１１、より好ましくは５〜９、および最も好ましくは７〜８である。前述の賦形剤、担体、または安定剤のうちのいくつかの使用は、薬学的な塩の形成をもたらすことが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療を行うための特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康および病態、ならびに処方する医師の判断により変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変動し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０ｗ／ｖ％の化合物を含有する、生理的緩衝水溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／体重１ｋｇ〜約１ｇ／体重１ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり体重の約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇである。投薬量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対生物学的効率、賦形剤の配合、およびその投与経路等の可変要素に依存する可能性が高い。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外挿することができる。
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等の任意の薬剤を含み得る、１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することもできる。
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の態様は、蛍光染色、スピン標識、重金属または本発明の放射性組織化合物に関し、ヒトを含む組織試料中のＦＧＦＲ酵素を位置特定および定量化するため、および標識化合物の阻害結合によりＦＧＦＲ酵素リガンドを特定するために、撮像技法においてだけでなく、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいてもまた有用である。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するＦＧＦＲ酵素アッセイを含む。
本発明は、同位体標識した本発明の化合物をさらに含む。「同位体により」または「放射性標識した」化合物は、１個以上の原子が、自然界で典型的に見出される（すなわち、自然発生の）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるまたは置換される、本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれ得る好適な放射性核種には、２Ｈ（重水素のＤとしても表記される）、３Ｈ（トリチウムのＴとしても表記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。本発明の放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に依存するであろう。例えば、インビトロＦＧＦＲ酵素標識化および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が、一般に最も有用であろう。放射線造影用途のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが、一般に最も有用であろう。
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることを理解されたい。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択される。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野でよく知られている。
本発明の放射性標識化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を特定／評価することができる。一般的に、新たに合成または特定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＦＧＦＲ酵素への本発明の放射性標識化合物の結合を低減するその能力について、評価することができる。したがって、ＦＧＦＲ酵素への結合に対して放射性標識化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性に直接相関する。
キット
本発明はまた、例えば、ＦＧＦＲ関連疾患または障害、肥満、糖尿病および本明細書に言及される他の疾患の治療または予防において有用な薬学的キットも含み、それは、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する、１つ以上の容器を含む。当業者には容易に明らかであるように、かかるキットは、所望される場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加の容器等の、種々の従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含むことができる。投与されるべき構成成分の量、投与のためのガイドライン、および／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す、挿入物としてまたはラベルとしてのいずれかでの取扱説明書もまた、キットに含められ得る。
本発明は、具体的な実施例によりさらに詳述される。次の実施例は、例示目的で提供され、本発明をいかなる様態でも限定するようには意図されない。当業者であれば、変更または修正して、本質的に同様の結果を得ることができる様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、下に記載される１つ以上のＦＧＦＲの阻害剤であることが見出された。
本発明の化合物のための実験的手順が、下に提供される。調製された化合物のうちのいくつかの分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量に基づいた分画系上で行った。これらの系の操作のための基本的な機器設定、プロトコル、および制御ソフトウェアは、文献に詳述されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）、“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）、および“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい。分離された化合物を、典型的に、次の条件下で、純度の確認のために、分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に供した：機器、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％ ＴＦＡおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％ ＴＦＡ、勾配２％〜８０％のＢを、流量１．５ｍＬ／分で３分間。
調製された化合物のうちのいくつかをまた、分取規模で、ＭＳ検出器を備える逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、実施例に示されるように分離した。典型的な分取逆相高性能液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は、次の通りである：
ｐＨ＝２精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）および移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡで溶出；流量は、３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して、各化合物に対して最適化した。［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい］。典型的に、３０×１００ｍｍカラムと共に使用された流量は、６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１５％ ＮＨ４ＯＨおよび移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１５％ ＮＨ４ＯＨで溶出；流量は、３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されるＣｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎプロトコルを使用して、各化合物に対して最適化した。［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照されたい］。典型的に、３０×１００ｍｍカラムと共に使用された流量は、６０ｍＬ／分であった。
実施例１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
２−メトキシエタノール（６ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（Ａｄｅｓｉｓ、カタログ番号４−２６３、Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ、カタログ番号ＰＢＮ２０１１１８８：２．７１ｇ、１５ｍｍｏｌ）からのＣＡＳ番号９５８２３０−１９−８）およびメチルアミン（エタノール中３３重量％、２４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃まで加熱し、密閉圧フラスコ中で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＨＣｌ溶液（１Ｎ、２５ｍＬ）中に溶解し、５０℃まで加熱した。２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。淡黄色の沈殿物を濾過によって収集し、水およびヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、淡黄色固体として所望の生成物（２．５４ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ９Ｈ１０Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：１７６．１、実測値１７６．１。
ステップ２：５−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
エタノール（５０ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメトキシ−ベンゼンアミン（２．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（８．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色の懸濁液を加熱還流した。３時間撹拌した後、得られた赤色溶液を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））：４０ｇのシリカゲルカラムによって精製し、淡黄色固体として所望の生成物（２．３３ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ２１Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３１３．２、実測値３１３．１。
ステップ３：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の５−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のトリホスゲン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた黄色懸濁液を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、１ｍＬ）を添加した。沈殿物をすべて溶解させ、２層の溶液を得、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。所望の生成物を含有する有機層を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３３９．１、実測値：３３９．１。
実施例２
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１に記載されたものと同様の手順を用いて、ステップ１においてメチルアミンを水酸化アンモニウム溶液と置き換え、反応温度を１３０℃まで上昇させて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３２５．１、実測値：３２５．１。
実施例３
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１に記載されたものと同様の手順を用いて、ステップ１においてメチルアミンをエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）と置き換え、反応温度を１３０℃まで上昇させて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ２１Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３５３．２、実測値：３５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４
１−シクロプロピル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１に記載されたものと同様の手順を用いて、ステップ１においてメチルアミンをシクロプロピルアミンと置き換え、反応温度を１３０℃まで上昇させて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３６５．２、実測値：３６５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
１−（シクロプロピルメチル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１に記載されたものと同様の手順を用いて、ステップ１においてメチルアミンをシクロプロピルメチルアミンと置き換え、反応温度を１３０℃まで上昇させて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７９．２、実測値：３７９．１。
実施例６
１−ベンジル−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１に記載されたものと同様の手順を用いて、ステップ１においてメチルアミンをベンジルアミンと置き換え、反応温度を１３０℃まで上昇させて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１５．２、実測値：４１５．２。
実施例７
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（実施例１、ステップ２：２．３３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（２．６６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた黄色懸濁液を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。沈殿物がすべて溶解され、２層の溶液を得、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、水酸化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、６００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。得られた茶色溶液を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（１．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を水で反応停止処理し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））：４０ｇのシリカゲルカラムによって精製し、淡黄色固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、白色固体として純生成物（２．７５ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２３Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚについての計算値：４７９．１、実測値：４７９．１。
ステップ２：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
アセトニトリル（３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で５分間にわたってジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の塩化スルフリル（７．３６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた淡黄色溶液を０℃で１０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは出発材料の完全な消費を示した。反応物を、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣および炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、メタノール（９．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を６５℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７３．１、実測値：３７３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７、ステップ２に記載されたものと同じ反応において形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として純生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０７．１、実測値：４０７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
３−（２，４−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７、ステップ２に記載されたものと同じ反応において少量生成物として形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として純化合物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０７．１、実測値：４０７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）の調製
テトラヒドロフラン（０．４６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、２０分間撹拌して、１ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ ＬＤＡ溶液を得た。
ステップ２：８−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７、ステップ１、４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、新たに調製した（ＬＤＡ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いで、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５５７．０、実測値：５５７．１。
ステップ３：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
８−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒのカタログ番号Ｈ５１６５９から、１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、水（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素で逆充填した。この工程を３回繰り返した。反応混合物を９０℃まで加熱し、１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））：１２ｇのシリカゲルカラムによって精製し、黄色固体として所望の生成物（１２ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３５Ｈ３７Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６５３．３、実測値：６５３．３。
ステップ４：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−オン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍＬ）を添加した。得られた黄色溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで、メタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１３．３、実測値：５１３．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例１１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１０に記載されたものと同様の手順を用いて、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１９．２、実測値：４１９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に、ＬＤＡ溶液（新たに調製した、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＣＯ２ガス（乾燥管を通過することによりドライアイスから調製した）を反応混合物に３０分間気泡注入した。混合物を室温までゆっくりと加温し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５２３．１、実測値：５２３．２。
ステップ２：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１からの粗生成物およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（３８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１４０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を３０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））：１２ｇのシリカゲルカラムによって精製し、所望の生成物（２１ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２６Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５３６．２、実測値：５３６．１。
ステップ３：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、室温で１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９６．２、実測値：３９６．２。
実施例１３
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：８−ブロモ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、塩化メチレン（１ｍＬ）中塩化スルフリル（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。０℃で５分間撹拌した後、反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、ＬＤＡ溶液（新たに調製した、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０．５ｍＬのＴＨＦ中１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた茶色溶液を、−７８℃で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を０〜５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）：１２ｇのシリカゲルカラムによって精製し、黄色固体として所望の生成物（４５ｍｇ、３８％）を得た。
ステップ２：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
８−ブロモ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、水（０．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、次いで、窒素で３回逆充填した。得られた赤色溶液を、９０℃まで加熱し、３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５３．１、実測値：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：８−ブロモ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の８−ブロモ−３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７ＢｒＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５１．０、実測値：４５１．０。
ステップ２：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの粗生成物、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（１２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を脱気し、次いで、窒素で３回逆充填した。得られた溶液を９０℃まで加熱した。７時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、次いで、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、黄色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．２。
実施例１５
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１４、ステップ２に記載されたものと同様の手順を用いて、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノールを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと置き換え、反応時間を２時間にして調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５３．１、実測値：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
ステップ１：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
この化合物は、実施例１３、ステップ１に記載されたものと同様の手順を用いて、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタンを４−メチルベンゼンスルホニルシアン化物と置き換えて調製した。反応混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。
ステップ２：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル
実施例１０、ステップ４に記載される同様の条件を用いて、フェニルスルフォニル保護基を除去した。生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９８．１、実測値：３９８．０。
実施例１７
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１０に記載されたものと同様の手順を用いて、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−ピペラジンを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として純生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３４．２、実測値：４３４．２。
実施例１８
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０重量％、１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、水素バルーン下に室温で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３０Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３６．２、実測値：４３６．２。
実施例１９
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
ＴＨＦ中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（実施例１２、ステップ１に記載されるように調製した、１当量）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５当量）を添加した。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物を水で希釈し、次いで、ジクロロメタン／イソプロピルアルコール（２：１）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３８３．１、実測値：３８３．１。
ステップ２：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２４Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１０．２、実測値：４１０．２。
実施例２０
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、ジメチルアミンをアゼチジン−３−オール塩酸塩と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２４Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３８．２、実測値：４３８．２。
実施例２１
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、ジメチルアミンを３−ピロリジノールと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５２．２、実測値：４５２．２。
実施例２２
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、ジメチルアミンを１−メチル−ピペラジンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４６５．２、実測値：４６５．２。
実施例２３
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、塩化メチレン（１ｍＬ）中の塩化スルフリル（１８μＬ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。０℃で５分間撹拌した後、反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却し、次いで、ＬＤＡ溶液（新たに調製した、ＴＨＦ中１Ｍ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＣＯ２ガス（乾燥管を通過することによりドライアイスから調製した）を反応混合物に３０分間気泡注入した。混合物を室温までゆっくりと加温し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５５７．１、実測値：５５７．１。
ステップ２：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、水で反応停止処理し、１ＮＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１７．１、実測値：４１７．１。
ステップ３：３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のステップ２からの粗生成物およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５４μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２１ＣｌＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３０．１、実測値：４３０．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
この化合物は、実施例２３、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、メチルアミンをジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４４４．１、実測値：４４４．１。
実施例２５
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２３、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、メチルアミンをアゼチジン−３−オール塩酸塩と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４７２．１、実測値：４７２．２。
実施例２６
３−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２３、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、メチルアミンを１−メチル−ピペラジンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４９９．２、実測値：４９９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．５０（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７
Ｎ−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１：３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロホウ酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号４３９４７９から、１０２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳは、所望の生成物に対する反応の完了を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＩＰＡ（２：１）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１８ＦＮ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０１．１、実測値：４０１．１。
ステップ２：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５．２μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４４０．２、実測値：４４０．１。
実施例２８
３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２７、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをアゼチジン−３−オール塩酸塩と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５６．２、実測値：４５６．２。
実施例２９
１−｛［３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例２７、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２４ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４７９．２、実測値：４７９．２。
実施例３０
３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２７、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを１−メチル−ピペラジンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８ＦＮ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３１
３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２７、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをピペリジン−３−オールと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７ＦＮ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４８４．２、実測値：４８４．２。
実施例３２
３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
アセトニトリル（９ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７、ステップ１：６３．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロホウ酸塩（９５．６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＡｃＯＥｔ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２２ＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４９７．１、実測値：４９７．１。
ステップ２：３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ１における上記の残渣の溶液に、ＴＨＦ（３９０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３５７．１、実測値：３５７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例３２に記載されたものと同じ反応において形成された。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７５．１、実測値：３７５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）。
実施例３４
３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ステップ１：３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．０Ｅ２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．３０ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを−７８℃で滴加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、０℃まで加温し、２０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで再冷却した。
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（７５．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと混合、実施例３２、ステップ１）の溶液に、調製したＬＤＡ溶液を−７８℃で滴加した。得られた黄色懸濁液を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（７０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、所望の化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２７ＦＮ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５６８．２、実測値：５６８．２。
ステップ２：３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ１において作製された上記の残渣の溶液に、ＴＨＦ（４５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２３ＦＮ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４２８．２、実測値：４２８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５−２．９５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
この化合物は、実施例３４に記載されたものと同じ反応において形成された、ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６−２．９２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３６
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
アセトニトリル（８ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２９０．０ｍｇ、０．５８４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（２ｍＬ）中の塩化スルフリル（４９．６μＬ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を０℃１０分間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５３１．１、実測値：５３１．１。
ステップ２：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のステップ２において形成された上記の残渣の溶液に、ＴＨＦ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９１．１、実測値：３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：９，９−ジブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオンおよび９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン

三臭化ピリジニウム（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．２ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、反応物を３０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、上記の２つの生成物の混合物として粗生成物を得、これらを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚ＝５４９．０、４７１．０。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
亜鉛（１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．３ｍＬ）／酢酸（０．３ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン（１０．０ｍｇ、０．０２１３ｍｍｏｌ）および９，９−ジブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン（１０．０ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９１．１、実測値：３９１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１：７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中のＳｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｉｎｃ、カタログ番号Ｅ４２８２から購入したエチル７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ番号９０６９０−９４−１）、４０９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を、この温度で２時間撹拌した後、それをＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で反応停止処理した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗アルコールをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ８Ｈ７ＯＮＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：２００．１、実測値２００．１。
塩化メチレン（５．０ｍＬ）中の上で得られたアルコールの溶液に、重炭酸ナトリウム（７１０ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびデスマーチンペリオジナン（８６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、それをＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で反応停止処理した。水相を塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３％〜２０％）によって精製して、白色固体としてアルデヒド（２３７ｍｇ、２ステップにおいて７２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ８Ｈ５ＯＮＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：１９８．１、実測値１９８．１。
ステップ２：７−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
メチルアミン（エタノール中３３％、２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）中の７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２３７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を真空下で濃縮した。粗イミンを塩化水素（水中１．０Ｍ、３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶液をＮａＯＨ（２．０Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和した。それを濾過し、高真空で乾燥させた後、純粋な７−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳのＣ９Ｈ９ＯＮ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：１９３．２、実測値１９３．２。
ステップ３：６−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン
エタノール（３．０ｍＬ）中の７−（メチルアミノ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシアニリン（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２２３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した後、それを室温まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＦ−ＨＰＬＣ（ｐＨ１０）によって精製して、白色固体として６−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（９６ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ２０Ｏ２Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３３０．１、実測値３３０．１。
ステップ４：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の６−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−アミン（９６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後、それを真空下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ５％〜２０％）によって精製して、黄色固体として３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８Ｏ３Ｎ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３５６．１、実測値３５６．１。
ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｍｇ、０．０２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロホウ酸塩（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（２４．９ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、それをＭｅＯＨ（９ｍＬ）で希釈した。化合物をＲＦ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、白色固体として３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３，４−ジヒドロチエノ［２’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）（３．０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９２．１、実測値３９２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
実施例３９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：５−｛（Ｅ）−［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）イミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
トルエン（２００ｍＬ）中の４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、実施例１、ステップ１に記載されるように調製した）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびＤ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２１３６０から：０．７２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流し、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管を用いて水を４８時間共沸除去した。反応混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３４７．１、実測値３４７．１。
ステップ２：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
ステップ１からの粗生成物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（０．８６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加温し、一晩撹拌した。最低限の量の水を０℃で添加することにより、反応停止処理し、セライトを通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の０〜５％のメタノールで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として所望の生成物（２．００、５１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３４９．１、実測値３４９．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
トリホスゲン（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）中のステップ２からの生成物およびトリエチルアミン（７．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７５．１、実測値３７５．０。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２．３０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３４４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（０．９４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、次いで、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０〜３０％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．８９ｇ、６８．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１５．１、実測値５１５．０。
ステップ５：８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
（１）ＬＤＡ溶液の調製：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．６３２ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヘキサン（１．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを−７８℃で滴加した。白色沈殿物を形成した後、混合物を０℃まで加温し、１０分間撹拌した。
（２）テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．６０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したＬＤＡ溶液を−７８℃で滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた透明な黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０〜１０％）中のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（１．５０ｇ、８１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５９３．０、実測値５９２．９。
ステップ６：８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．５０ｇ）の撹拌溶液に、メタノール（１．９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中の５．０Ｍ ナトリウムメトキシドを添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝８に調整し、次いで、濃縮して、ＴＨＦを除去した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（０．８３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５３．０、実測値４５３．０。
ステップ７：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ）および水（０．２０ｍＬ）中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０．０ｍｇ、０．０２２１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素を充填した。９５℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。この溶液を次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５７．２、実測値４５７．１。
ステップ８：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
活性炭上パラジウム（１０重量％、１０ｍｇ）を、メタノール（５ｍＬ）中のステップ７からの生成物の溶液に添加し、反応混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５９．２、実測値４５９．１。
実施例４０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５、６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（７００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、新たに調製したＬＤＡ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．４当量）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＣＯ２ガス（乾燥管を通過することによりドライアイスから調製した）を反応混合物に３０分間気泡注入した。次いで、反応物を、−７８℃で、１Ｎ ＨＣｌで反応停止処理した。室温まで加温した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム：０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによって精製して、所望の生成物（５１９ｍｇ、６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５５９．１、実測値５５９．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（７６２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。得られた淡黄色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物への反応が完了したことを示した。反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、白色沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、白色固体として純生成物（５２８ｍｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１９．１、実測値４１９．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１、３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボン酸（２０７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、１−メチルピペラジン（１６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物（２００ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０１．２、実測値５０１．１。
実施例４１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４０、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンをモルホリンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．２、実測値：４８８．２。
実施例４２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４０、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンを４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２４Ｆ４Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５２２．２、実測値：５２２．１。
実施例４３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１６８．０ｍｇ、０．４４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５６ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（８８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５３．０、実測値：４５３．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸塩
塩化メチレン（３ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル炭酸塩（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＡｃＯＥｔで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物（１７０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５５３．１、実測値：５５３．０。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（３５．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、窒素を充填した。１２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５５．２、実測値：４５５．１。
実施例４４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例３９、ステップ１〜３の合成について記載されたものと同様の手順を用いることにより、４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを４−（アリルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例１、ステップ１に従って調製した）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０１．１、実測値：４０１．１。
ステップ２：１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４、３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（（鉱油中６０％分散、０．０５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、形成された沈殿物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５４１．１、実測値：５４１．１。
ステップ３．［３−（２，６−ジフルオロ−３、５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２、３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）中の１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２８．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および水（０．７０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液に、四酸化オスミウム水溶液（０．０７０ｍＬ、０．０１１ｍｍｏｌ、４％）を添加した。３時間後、別分量のＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２８．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。この溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．７ｍＬ）／水（０．８３ｍＬ）中に溶解し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（０．００３２ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜２０％）で溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５４３．１、実測値：５４３．１。
ステップ４．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３、４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
メタノール（１．５ｍＬ）中の［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］アセトアルデヒド（５０．０ｍｇ、０．０９２２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５４５．１、実測値：５４５．１。
ステップ５．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
水（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の６．０Ｍ 水酸化カリウムをＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、混合物を７０℃で一晩撹拌した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０５．１、実測値：４０５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４５
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：Ｎ−［（１Ｅ）−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
トルエン（３００ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（６．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて水を共沸除去した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：Ｎ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
ステップ１からの粗生成物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ＬｉＡｌＨ４（３．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで加温し、一晩撹拌した。次いで、反応物を最低限の量の水で反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（０〜５％）中のメタノールで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７．００ｇ、７１．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１６Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３５４．１、実測値３５４．０。
ステップ３：Ｎ−シクロプロピル−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．２５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０８８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、窒素を充填した。１６０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０〜５％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．１７ｇ、６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７５．２、実測値３７５．１。
ステップ４：１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
トリホスゲン（０．２０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９０μＬ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２Ｎ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０〜５％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０１．１、実測値４０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４４５．２、実測値４４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．３６（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
実施例４７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−フェニル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをアニリンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３７．１、実測値４３７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例４８
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例３７におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例４５）と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１７．１、実測値４１７．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
２−メトキシエタノール（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ番号９５８２３０−１９−８、Ｌａｋｅｓｔａｒ Ｔｅｃｈ、ロット：１２４−１３２−２９：３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（水中１０Ｍ、８．３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。沈殿物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（２．９ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：１９０．１、実測値：１９０．１。
ステップ２：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
キシレン（２５０ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（９．１ｇ、４８ｍｍｏｌ）および［（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２１３６０：２ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて水を２日間共沸除去し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（３７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ テトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと添加し、得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を、水、１５％ ＮａＯＨ水溶液、および水を添加することにより反応停止処理した。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、濾過して、純生成物（１１ｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３６３．２、実測値：３６３．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のトリホスゲン（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（５．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でゆっくりと添加し、次いで、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、次いで、水（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ 水酸化ナトリウムをゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、形成された沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、第１のバッチの精製された所望の生成物を得た。濾液中の有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を塩化メチレンで粉砕し、次いで、濾過し、乾燥させて、第２のバッチの生成物（合計５．５ｇ、９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３８９．１、実測値：３８９．１。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
イソプロピルアルコール（７０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）／水（７ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および亜鉛（５．０５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）／ＡｃＣＮ（１０ｍＬ）で粉砕し、３０分間撹拌した。固体を濾過により収集し、次いで、乾燥させた。次いで、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、純粋な所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、残渣をＡｃＣＮ／水（４０ｍＬ／５ｍＬ）で、４０℃で１０分間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥させて、もう１つのバッチの純生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０５．１、実測値：４０５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（ｔ，３Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５０
１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例４９の合成について記載されたものと同様の手順を用いることにより、４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを４−（シクロプロピルメチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例１、ステップ１に従って調製した）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３１．２、実測値：４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．８７（ｍ，８Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
この化合物は、実施例３９、ステップ１〜２におけるものと同様の手順を用いて、１−（４−メトキシベンジル）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（国際公開第ＷＯ２００７／１３４２５９号に記載されるのと同じ方法により調製した）から調製した。粗混合物をフラッシュカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３％〜２０％）によって精製して、白色固体としてアニリンを得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４７０．２、実測値４７０．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例３９、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて調製した。生成物をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０％〜８０％）によって精製して、白色固体として尿素を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４９６．２、実測値４９６．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１６Ｏ３Ｎ５Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７６．１、実測値３７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（６．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２５０．０ｍｇ、０．６６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３％〜３０％）によって精製して、白色固体として生成物（３００．０ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１５ＢｒＯ３Ｎ５Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４５４．０、実測値４５４．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（８０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（２０．０ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＺｎＭｅ２（０．５０ｍＬ、トルエン中２．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで１時間加熱した後、それをＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８Ｏ３Ｎ５Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９０．１、実測値３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．６７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
実施例５３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−９−カルボニトリル
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１２．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（５．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８０℃まで１時間加熱した後、それをＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１５Ｏ３Ｎ６Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０１．１、実測値４０１．１。
実施例５４
［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）中の（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３．３ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．６ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１３．０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で（トリメチルシリル）アセトニトリル（１２μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジフルオロ亜鉛（５．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波条件下で、１４０℃で４．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１７Ｏ３Ｎ６Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４１５．１、実測値４１５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。
実施例５５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例３９、ステップ７〜８におけるものと同様の手順を用いて、９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンから精製した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４７３．２、実測値４７３．２。
実施例５６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ、１０．ｍｍｏｌ）／水（０．２０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．６ｍｇ、０．０８８１ｍｍｏｌ） ９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（５．４ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８８℃で加熱した。１．５時間後、反応物を水で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、３％〜３０％）によって精製して、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−ビニル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを得た。
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−ビニル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１７．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、それをＮａＯＨ（２Ｎ、０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（０．２ｍＬ）で反応停止処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４２０．１、実測値４２０．１。
実施例５７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例５１におけるものと同様の手順を用いて調製した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８Ｏ３Ｎ５Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３９０．１、実測値３９０．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４４におけるものと同様の手順を用いて調製した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１８Ｏ４Ｎ５Ｆ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４０６．１、実測値４０６．１。
実施例５９
３’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’−メチル−４’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’，８’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン
ステップ１．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、０．０１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２０分間撹拌した。次いで、（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーにより単離した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０５．２、実測値５０５．２。
ステップ２．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
三臭化ピリジニウム（０．２９９ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２ｍＬ）／水（０．１２ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次いで、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸（０．９ｍＬ）および亜鉛（０．１５７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、次いで、濾過し、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２１．２、実測値：５２１．１。
ステップ３．３’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’−メチル−４’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’，８’（１’Ｈ，３’Ｈ）−ジオン
窒素をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン（１００．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を通して２０分間気泡注入し、次いで、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（４８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濾過し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１７．１、実測値：４１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ステップ１．Ｎ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中のＮ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．３５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散、４８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（０．２１０ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーにより単離した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８４．２、実測値：４８４．２。
ステップ２．７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
カリウムエチルマロン酸塩の調製：１００ｍＬの二口丸底フラスコをマロン酸ジエチル（２２．０ｍｍｏｌ）、水（２０．５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２０ｍＬ）で充填し、次いで、反応混合物を４０℃で撹拌した。エタノール（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。添加の完了後、出発材料が消費されるまで、反応混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、ジエチエルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により収集し、１：１のジエチルエーテルおよびエタノールの混合物、次いで、ジエチルエーテルで順次洗浄した。固体を乾燥させて、カリウム塩を得た。
メシチレン（２．０ｍＬ）中のＮ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（２００．０ｍｇ、０．４１３２ｍｍｏｌ）、カリウムエチルマロン酸塩（１４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（５．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、およびπ−アリルパラジウムクロリド二量体（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、窒素を３回補充した。反応混合物を１６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９０．２、実測値：４９０．２。
ステップ３．７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を、塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（６０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３６０．１、実測値：３６０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例６１
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［４’，５’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−オン
ステップ１：６−ブロモ−７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｉｎｃ．、カタログ番号ＰＢ０２８６２）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％ ＮａＨ分散、１２５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（０．５１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として所望の生成物（６１５ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３６２．０、実測値：３６２．０。
ステップ２：７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１，４−ジオキサン（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６１５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、４−メチル−２，６−ジオキソ−８−ビニルテトラヒドロ［１，３，２］オキサザボロロ［２，３−ｂ］［１，３，２］オキサザボロール−４−イウム−８−ウイド（３２６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６７８７４０、３６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を排気し、次いで、窒素を３回充填した。得られた混合物を９５℃まで加熱し、５時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として所望の生成物（４５４ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１４Ｈ２１ＣｌＮ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３１０．１、実測値：３１０．０。
ステップ３：７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６−ビニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２５７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、四酸化オスミウム（水中４重量％、０．４６ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）および水（５．５ｍＬ、３．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、０℃まで冷却した。この溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（９４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（２９０ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１３Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３１２．１、実測値：３１２．０。
ステップ４：７−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド
２−メトキシエタノール（２ｍＬ）中の７−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２２５ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３重量％、２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。密閉した管中で、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１０ｍＬの０．５Ｎ ＨＣｌ中に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた白色沈殿物を濾過により収集し、次いで、乾燥させた。
上記の固体を３ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、３ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、真空下で乾燥させた。この粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ８Ｈ９Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：１７７．１、実測値：１７７．１。
ステップ５：６−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
トルエン（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の７−（メチルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＤ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて水を共沸除去した。混合物を２４時間還流し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、テトラヒドロアルミン酸リチウム（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を４５℃まで加温し、１時間撹拌した。この反応物を、０．１ｍＬの水、次いで、０．１ｍＬの１５％ ＮａＯＨ溶液、続いて、０．３ｍＬの水を添加することにより反応停止処理した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、黄色固体として所望の生成物（１５５ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１６Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３５０．１、実測値：３５０．０。
ステップ６：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［４’，５’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の６−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（１５５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリホスゲン（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／水）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３７６．１、実測値：３７６．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例６２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：４−クロロ−５−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
塩化メチレン（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）中の［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メタノール（２．７０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）（Ｌａｋｅｓｔａｒ Ｔｅｃｈ：ロット番号１２３−０１７−２２）の撹拌溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）およびメチレンスルホニルクロリド（８２０μＬ、１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。１５分後、反応混合物を室温まで加温した。さらに２時間後、この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣（２．５０ｇ）をさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについての計算値＝３２２．１、実測値：３２２．１。
ステップ２：Ｎ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーを、９０℃まで加熱した。８時間後、この揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中０〜４５％のＥｔＯＡｃを溶出する）上で精製して、白色固体として所望の生成物（１．０２ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについての計算値＝４７５．１、実測値：４７５．１。
ステップ３：Ｎ−｛［４−（アリルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の２−プロペン−１−オール（４３μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、３４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、Ｎ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃まで加熱した。１００℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣（０．２ｇ、９６％）をさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについての計算値＝４９７．２、実測値：４９７．１
ステップ４：｛［４−（アリルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバミン酸クロリド
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−｛［４−（アリルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８４．２μＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１３４ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を、室温で順次添加した。３時間後、この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣（０．１６ｇ、９５％）をさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについての計算値＝５５９．２、実測値：５５９．２。
ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［３，４−ｅ］［１，３］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／１−プロパノール（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の粗｛［４−（アリルオキシ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）カルバミン酸クロリド（０．１６ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ロジウム三水和物（７．９５ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０℃まで加温した。２時間後、この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、７５℃まで１時間加熱した。次いで、この揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（６０ｍＬ／分の流速で、０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル／水の勾配で溶出するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム）上で精製して、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（５０ｍｇ、４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについての計算値＝３６３．１、実測値：３６３．１；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例６３
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：Ｎ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１４．８ｇ、７５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンジテトラフルオロホウ酸塩（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ番号Ｌ１７００３：２９ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％のＡｃＯＥｔで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（７．８ｇ、４８％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１０Ｈ１３ＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：２１４．１、実測値２１４．０。
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＮ−（２−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（３．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化スルフリル（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた黄色溶液を室温まで加温し、３０分間撹拌した。次いで、この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）を滴加することにより反応停止処理した。沈殿物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（３．０ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１０Ｈ１２ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：２４８．０、実測値２４８．０。
ステップ３：２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
エタノール（１２０ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６０ｍＬ）中の２．０Ｍ 水酸化カリウムを添加した。得られた溶液を一晩還流し、次いで、室温まで冷却し、濃縮して、エタノールを除去した。沈殿物を濾過により収集し、次いで、水およびヘキサンで洗浄し、次いで、乾燥させて、生成物（１．４４ｇ、５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ８Ｈ１０ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：２０６．０、実測値２０６．１。
ステップ４：５−｛［（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
トルエン（２００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）中の４−（エチルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例４９、ステップ１：１．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、および［（１Ｓ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル］メタンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号２１３６０：０．６ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を用いて水を４日間共沸除去した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで、テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．７８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応物を、水（０．８ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）、次いで、水（２．４ｍＬ）の添加により反応停止処理した。混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、３５％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３７９．１、実測値３７９．１。
ステップ５：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−｛［（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１．５５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のトリホスゲン（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）中の１．０Ｍ 水酸化ナトリウムをゆっくりと添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．１ｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４０５．１、実測値：４０５．１。
ステップ６：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）および水（０．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．１４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（３．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および亜鉛（１．８４ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水で粉砕し、沈殿物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄した。固体を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４２１．１、実測値：４２１．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８５（ｍ，１０Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６４
１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをシクロブチルアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１５．２、実測値：４１５．１。
ステップ２：１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例６３、ステップ６におけるものと同様の手順を用いて、３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３１．２、実測値：４３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを１−（３−フルオロフェニル）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６９．１、実測値：４６９．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例６３、ステップ６におけるものと同様の手順を用いて、３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８５．１、実測値：４８５．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６６
７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
窒素をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を通して２０分間気泡注入し、次いで、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロ−エタン（２０．３μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、次いで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．１５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３８６．１、実測値：３８６．１。
実施例６７
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例６６におけるものと同様の手順を用いて、１−ブロモ−２−クロロエタンをヨウ化メチルと置き換えて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３８８．１、実測値：３８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
実施例６８
１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを４−クロロ−２−フルオロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４８９．１、実測値４８９．０。
ステップ２：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例６３、ステップ６におけるものと同様の手順を用いて、３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０５．１、実測値：５０５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．５８−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン（３１．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３６．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．６ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃まで１２時間加熱した後、それをＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ２）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５６４．３、実測値５６４．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
−７８℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３９、ステップ４：８８５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２．６ｍＬ）を添加した。得られた黄色懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、１ＮのＨＣｌで反応停止処理した。次いで、反応混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（７３０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５４３．１、実測値５４３．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
０℃に冷却されたトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）を添加し、次いで、１−エチルピペラジン（５８０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、黄色溶液を得た。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ入れ、次いで、ＤＣＭで抽出した。次いで、有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（５９０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６４１．２、実測値６４１．２。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
２５ｍＬのＴＨＦ中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（５９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、４．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０１．２、実測値５０１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，８Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．２１−２．９１（ｍ，６Ｈ），２．５７（ｂｒ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３９、ステップ５：１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、２−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ、カタログ番号Ｅ２７９１：７９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号３７９６７０：２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物が入っているフラスコを排気し、次いで、窒素を３回充填した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１０６ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５８５．２、実測値５８５．１。
ステップ２：［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（９７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ 塩化水素を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５５７．１、実測値５５７．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
塩化メチレン（２ｍＬ）中の［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチルピペラジン（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μＬ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６５５．３、実測値６５５．２。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ３からの粗生成物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。得られた黄色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１５．３、実測値５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｂｒ，４Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物が入っているフラスコを排気し、次いで、窒素を充填した。次いで、２−プロピン−１−オール（２６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４２９．１、実測値４２９．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの生成物を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、パラジウム（炭素上１０重量％、２０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３３．２、実測値４３３．２。
ステップ３：３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］プロパナール
塩化メチレン（５ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０．ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペリオジナン（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４３１．２、実測値４３１．１。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ３からの粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、１−エチルピペラジン（５９μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、この反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５２９．３、実測値５２９．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ，４Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝（ヨード）亜鉛
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の亜鉛（２５５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびセライトＰ６５（５０ｍｇ）のスラリーに、７：５のクロロトリメチルシラン：１，２−ジブロモエタンのＶ／Ｖ混合物（８１μＬ）を５分間にわたって滴加した。このスラリーを室温で１５分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヨードメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（国際公開第ＷＯ２００７／０３０３６６号に記載されるような報告された手順を用いて調製された：９７６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加の完了後、反応混合物を６５℃で５分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を次のステップで直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１６３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物が入っているフラスコを排気し、次いで、窒素を充填した。ステップ１からの溶液（０．８２ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を再度排気し、窒素を充填した。得られた混合物を８５℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、濾液を、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として所望の生成物（１４８ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３５Ｈ４０Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：７１２．３、実測値７１２．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸塩（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いで、２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して、黄色固体として所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４７２．２、実測値４７２．１。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３５μＬ）中の５．０Ｍ アセトアルデヒドを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５００．２、実測値５００．２。
実施例７４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＮ−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例４５、ステップ１〜２に記載されるように調製した：１００．ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタンアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６７１５３３：８１．１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いで、窒素を充填した。混合物を１６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として所望の生成物（６３ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０９．２、実測値５０９．３。
ステップ２：１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル］−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のステップ１からの生成物の溶液に、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜５％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５３５．２、実測値５３５．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のステップ２からの生成物の溶液に、パラジウム（活性炭上１０重量％、２０ｍｇ）および数滴の濃縮ＨＣｌを添加した。混合物を、水素バルーン下、室温で６時間撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４４５．２、実測値４４５．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
イソプロピルアルコール（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７４：８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（２９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を３０℃まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、亜鉛（２４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４６１．２、実測値４６１．２。
実施例７６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを２，３−ジフルオロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７３．１、実測値：４７３．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−４．８５（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）。
実施例７７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例７５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７６）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８９．１、実測値：４８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを２−ピリジンメタンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５２．２、実測値：４５２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１１−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例７９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例７５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例７８）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６８．１、実測値：４６８．１。
実施例８０
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをｐ−クロロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７１．１、実測値：４７１．０。
ステップ２：１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例７５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−（４−クロロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８７．１、実測値：４８７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ）。
実施例８１
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを２−アミノ−５−クロロピリジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７２．１、実測値：４７２．０。
ステップ２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例７５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−（５−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．１、実測値：４８８．１。
実施例８２
３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを３−アミノ−ベンゾニトリルと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６２．１、実測値：４６２．１。
実施例８３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを３−ピリジンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３８．１、実測値：４３８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．６８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）。
実施例８４
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを３−クロロ−２−フルオロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８９．１、実測値：４８９．０。
実施例８５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−アミン
トルエン（３ｍＬ）中のＮ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例６２、ステップ２に記載されるように調製した、１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ａｓｔａｔｅｃｈ、カタログ番号ＣＬ４５５３：３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（９．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物が入っている容器を排気し、次いで、窒素を充填した。混合物を１５０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５３６．２、実測値：５３６．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの粗生成物を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、トリホスゲン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６２．２、実測値：５６２．２。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ２からの生成物を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４２．１、実測値：４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）。
実施例８６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−ピリジンメタンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５３．１、実測値：４５３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６１−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）。
実施例８７
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンをシクロプロピルアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４０２．１、実測値：４０２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（Ｊ ＆ Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ、カタログ番号２０−１０４１Ｓ）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．１。
実施例８９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ、カタログ番号Ｆ４０７１）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３２．１、実測値：４３２．２。
実施例９０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ、カタログ番号Ｆ４０７２）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３２．１、実測値：４３２．１。
実施例９１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−プロパンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４０４．２、実測値：４０４．１。
実施例９２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−（トリフルオロメトキシ）アニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７Ｆ５Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２２．１、実測値：５２２．１。
実施例９３
３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを３−アミノベンゾニトリルと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６３．１、実測値：４６３．０。
実施例９４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを３−ピリジンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３９．１、実測値：４３９．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ）。
実施例９５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２５２１９）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４４．１、実測値：４４４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）。
実施例９６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−キノリン−８−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを８−キノリンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８９．１、実測値：４８９．２。
実施例９７
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例５２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例８７）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１６．２、実測値：４１６．１。
実施例９８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−９−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例５２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例５７）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４０４．２、実測値：４０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例５１、ステップ１〜２におけるものと同様の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２２．２、実測値：５２２．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
エタノール（１．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルエタンアミン（１．０ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）中の１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０．０ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃まで加熱し、６時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１〜１０％のＭｅＯＨで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８２．２、実測値：４８２．２。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ２からの生成物を、ＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、次いで、７５℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３６２．１、実測値：３６２．２。
実施例１００
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）／水（１．０ｍＬ）中の２−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５７ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８０．０ｍｇ、０．３９６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（４８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を８８℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムを介して精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．１。
ステップ２：［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］アセトアルデヒド
ステップ２からの生成物をアセトン（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、１０滴の濃縮ＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＭｅＯＨ中のステップ１からの生成物の溶液に、モルホリン（３当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８９．２、実測値：４８９．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７７−３．４６（ｍ，１１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０１
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロプロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
この化合物は、実施例６２、ステップ２におけるものと同様の手順を用いて、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２２Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９１．１、実測値：４９１．１。
ステップ２：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロプロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、Ｎ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３、５−ジメトキシアニリンを２−クロロ−Ｎ−｛［４−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンと、そして、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩をシクロプロピルアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１８．１、実測値：４１８．０。
実施例１０２
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロブチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１０１におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンをシクロブチルアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３２．１、実測値：４３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．６３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＴＨＦ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例４４、ステップ４：５２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、メタノール中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素バルーン下で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１７Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３６１．１、実測値：３６１．１。
実施例１０４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中のを３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５、６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３３：０．９９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ヨウ素（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムによって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２４Ｆ２ＩＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６０１．１、実測値：６０１．０。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，９−ジメチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−ヨード−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（１００．０ｍｇ、０．１６６６ｍｍｏｌ）、トルエン（０．１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ ジメチル亜鉛、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を排気して、窒素を充填した。反応混合物を６５℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾液をメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）で精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３８９．１、実測値：３８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０５
［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］アセトニトリル
ステップ１：９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例３３：４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、鉱油中ＮａＨ（６０重量％、０．１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（０．３６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３０ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８３．１、実測値：５８３．０。
ステップ２：［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−９−イル］アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の９−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）の混合物に、（トリメチルシリル）アセトニトリル（１７．６μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジフルオロ亜鉛（８．５０ｍｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、次いで、窒素を充填した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、エチレンジアミンを添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１４．１、実測値：４１４．１。
実施例１０６
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロブチル−３，４、７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
ステップ１：４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、５８０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムによって精製して、白色固体として所望の生成物（２．３ｇ、６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３１１．１、実測値：３１１．０。
ステップ２：２−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（６００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（４００．０ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＡｃＯＥｔで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（０．６ｇ、６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２９Ｃｌ２ＦＮ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５００．１、実測値：５００．０。
ステップ３：５−｛［（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−シクロブチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−Ｎ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シクロブチルアミン（３４μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．０×１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いで、窒素を充填した。混合物を１６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０〜５％）中のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３７ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５３５．２、実測値：５３５．１。
ステップ４：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロブチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−｛［（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−シクロブチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリエチルアミン（１１０ μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリホスゲン（６８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６１．２、実測値：５６１．１。
ステップ５：３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロブチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）および水（０．０４ｍＬ）中の３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−シクロブチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ピリジニウム（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、酢酸（０．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）および亜鉛（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４７．１、実測値：４４７．０。
実施例１０７
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシアニリンと、そして、ステップ３においてシクロプロピルアミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５７．１、実測値：４５７．０。
実施例１０８
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−ピリジン−３−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１０７におけるものと同様の手順を用いて、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン二塩酸塩を３−ピリジンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１８ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５４．１、実測値：４５４．１。
実施例１０９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−ピリダジン−３−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３においてシクロプロピルアミンをピリダジン−３−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３９．１、実測値：４３９．２。
実施例１１０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（実施例７０、ステップ１：１．０９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（８８０μＬ、１０．ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（１．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、白色固体として所望の生成物（９３０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６１４．２、実測値：６１４．０。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの生成物をテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を混合し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（６４９ｍｇ、６８％）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によりさらに精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７４．２、実測値：４７４．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｂｒ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ，４Ｈ）。
実施例１１１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−エチルピペラジンを４−ヒドロキシピペリジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．２、実測値：４８８．１。
実施例１１２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−エチルピペラジンを４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０８．２、実測値：５０８．２。
実施例１１３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−エチルピペラジンを３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０８．２、実測値：５０８．２。
実施例１１４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
塩化メチレン（２５ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）中の［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］アセトアルデヒド（実施例７１、ステップ２：５２２ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（０．３２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６９６ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、次いで、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、黄色固体として所望の生成物（４８３ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６２８．２、実測値：６２８．０。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの生成物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、この時点は、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、白色固体として所望の生成物（２５８ｍｇ、５６％）を得、これを分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によりさらに精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．２、実測値：４８８．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１５
８−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１−エチルピペラジンをアゼチジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５８．２、実測値：４５８．３。
実施例１１６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１−エチルピペラジンをピロリジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７２．２、実測値：４７２．３。
実施例１１７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ４において１−エチルピペラジンをモルホリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０２．２、実測値：５０２．２。
実施例１１８
８−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ４において１−エチルピペラジンを１−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩（Ｏａｋｗｏｏｄ、カタログ番号０２９２２９）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５４１．３、実測値：５４１．２。
実施例１１９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４０、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１５．２、実測値：５１５．２。
実施例１２０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４０、ステップ３におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンをシス−２，６−ジメチルピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｄ１７９８０９）と置き換えて調製した。ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１５．２、実測値：５１５．１。
実施例１２１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例４９、ステップ１〜３に記載される通りに調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：３８９．１、実測値：３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２
４−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，８−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル
ステップ１：４−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例４５におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを４−アミノベンゾニトリルと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６２．１、実測値：４６２．０。
ステップ２：４−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，８−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル
この化合物は、実施例７５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを４−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］ベンゾニトリル（ステップ１において調製された）と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７８．１、実測値：４７８．０。
実施例１２３
３−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，８−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル

ステップ１：Ｎ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１．３０Ｅ２ｍｍｏｌ）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．５２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、塩化メチレン（４０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（実施例１０６、ステップ１：２．２７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３の冷却水溶液中に注ぎ入れ、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として所望の生成物を得、これを静置して固化した（３．３２ｇ、９４％）。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８４．２、実測値：４８４．１。
ステップ２：３−｛［（５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］メチル｝ベンゾニトリル
１，４−ジオキサン（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のＮ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）ベンゾニトリル（４５．０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、次いで、窒素を充填した。得られた混合物を１５０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８０．３、実測値：５８０．２。
ステップ３：３−［（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
ステップ２からの粗生成物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリホスゲン（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた茶色懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応物を３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応停止処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６０６．２、実測値：６０６．３。
ステップ４：３−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，８−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
イソプロピルアルコール（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）中の３−［（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（６０．ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ピリジニウム（１６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を３５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、亜鉛（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、水で粉砕し、白色固体を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、乾燥させた。
上記の固体を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、次いで、２ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．３３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／水）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９２．１、実測値：４９２．１。
実施例１２４
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３，４，７、９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例１０６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３においてシクロブチルアミンを２，３−ジフルオロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０５．１、実測値：５０５．０。
実施例１２５
４−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，８−ジオキソ−２，３，４，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−３−フルオロベンゾニトリル
この化合物は、実施例１２３におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において３−（アミノメチル）ベンゾニトリルを４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９６．１、実測値：４９６．０。
実施例１２６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
０℃まで冷却されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例４９、ステップ３：９００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（０．４４４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。この反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、水で希釈した。白色沈殿物を濾過により収集し、次いで、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色固体として所望の生成物（１．２ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５２９．１、実測値：５２９．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．７５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１Ｍ、３．４８ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物（１．６８ｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５７．１、実測値：５５６．９。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（１．７３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．９５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜４０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として所望の生成物（１．８５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６２８．２、実測値：６２８．０。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、７．２ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で反応停止処理した。混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ｐＨ２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．２、実測値：４８８．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｂｒ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３においてモルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０１．２、実測値：５０１．１。
実施例１２８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３においてモルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１５．３、実測値：５１５．１。
実施例１２９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（実施例７０、ステップ１）および１−メチルピペラジンから開始して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８７．２、実測値：４８７．１。
実施例１３０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、イソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）、および水（２．５ｍＬ）の混合物中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（実施例７０、ステップ１：５００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．５４ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）中の６．０Ｍ 水酸化カリウムを添加した。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、４０℃まで加温し、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。得られた淡黄色沈殿物を濾過により収集し、乾燥させて、淡黄色固体として生成物（３５０ｍｇ、９０％）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４０３．１、実測値：４０２．９。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ピペラジン−エタノール（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（５５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４０．ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１７．２、実測値：５１７．１。
実施例１３１
３−（４−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジン−エタノールを３−ピペラジン−１−イルプロパンニトリルと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２６．２、実測値：５２６．１。
実施例１３２
１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボニトリル
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジン−エタノールをピペリジン−４−カルボニトリルと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９７．２、実測値：４９６．９。
実施例１３３
（３Ｓ）−１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジンエタノールを（３Ｓ）−ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．２。
実施例１３４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジン−エタノールを１−メチルピペリジン−４−アミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０１．２、実測値：５０１．０。
実施例１３５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジン−エタノールを（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７４．２、実測値：４７４．０。
実施例１３６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１３０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−ピペラジン−エタノールを（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７４．２、実測値：４７４．２。
実施例１３７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（実施例７０、ステップ１：１０１ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５４５．１、実測値：５４５．０。
ステップ２：８−（クロロメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの粗生成物を塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタンスルホニルクロリド（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６３．１、実測値：５６２．９。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
アセトニトリル（３ｍＬ）中の８−（クロロメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３０．ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９５．２、実測値：５９５．２。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ３からの粗生成物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ フッ化テトラ−ｎブチルアンモニウムを添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５５．２、実測値：４５５．１。
実施例１３８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１３７におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１Ｈ−イミダゾールを１Ｈ−ピラゾールと置き換えて調製し、反応混合物を８０℃で撹拌した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５５．２、実測値：４５４．９。
実施例１３９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（７０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、この反応物を水で反応停止処理した。混合物を室温まで加温し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６２５．２、実測値：６２４．９。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ１からの粗生成物：５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（３２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、およびモルブデニウムヘキサカルボニル（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を有する容器を排気し、次いで、窒素を充填した。得られた混合物を１９０℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で反応停止処理し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６０９．２、実測値：６０９．０。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１、３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ２からの粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６９．２、実測値：４６９．０。
実施例１４０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−８−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および数滴の水中の８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４０．０ｍｇ、０．０６７４ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン（２１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（１：１）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、および水酸化バリウム八水和物（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を有する容器を排気し、次いで、窒素を充填した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６１８．２、実測値：６１７．９。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（Ｅ）−２−ピリジン−２−イルビニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの粗生成物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ（６７４μＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７８．２、実測値：４７８．１。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ２からの粗生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、パラジウム（活性炭上１０重量、３０ｍｇ）を添加した。混合物を、水素バルーン下、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８０．２、実測値：４８０．０。
実施例１４１
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンを３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例６３、ステップ５）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８ＣｌＦＮ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０４．２、実測値：５０４．０。
実施例１４２
８−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１−エチルピペラジンをジエチルアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７４．２、実測値：４７４．０。
実施例１４３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１−エチルピペラジンを３−フルオロアゼチジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７６．２、実測値：４７６．０。
実施例１４４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において１−エチルピペラジンを３−メトキシ−アゼチジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．２、実測値：４８８．０。
実施例１４５
３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１０１におけるものと同様の手順を用いて、シクロプロピルアミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５８．１、実測値：４５７．９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：４−クロロ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド（１．０８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、淡黄色懸濁液中に溶解した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ベンゼンスルホニルクロリド（１．５３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴加した。添加の完了後、白っぽいピンク色の懸濁液を得た。混合物を室温で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。反応混合物を水で希釈した。固体を濾過により収集し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、白色固体（１．９２ｇ、定量）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ１４Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３２１．０、実測値：３２０．９。
ステップ２：Ｎ−｛［４−クロロ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
この化合物は、実施例１２３、ステップ１におけるものと同様の手順を用いて、４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドを４−クロロ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９４．１、実測値：４９４．１。
ステップ３：Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−｛［４−クロロ−１−（フェニルスルフォニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（４８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミン（３３７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を有する容器を脱気し、次いで、窒素を充填した。得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（６２５ｍｇ、定量）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３９Ｆ２Ｎ４Ｏ５ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６３３．２、実測値：６３３．１。
ステップ４：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ３からの生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリホスゲン（２９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応物を１０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶液で反応停止処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（３１３ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３７Ｆ２Ｎ４Ｏ６ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６５９．２、実測値：６５９．２。
ステップ５：８−ブロモ−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（３１３ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で新たに調製したリチウムジイソプロピルアミン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、１ｍＬのＴＨＦ中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１５５ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（３２０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ６ＳＳｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：７３７．１、実測値：７３６．９。
ステップ６：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１、ステップ１〜３におけるものと同様の手順を用いて、８−ブロモ−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ５からの生成物）およびモルホリンから開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６５８．２、実測値：６５８．２。
ステップ７：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１２０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。得られた黄色溶液を５０℃で２０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が所望の生成物になるまで完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで、数滴のＴＦＡで反応停止処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１８．２、実測値：５１８．０。
実施例１４７
１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３，４，７，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２，８−ジオン
この化合物は、実施例１２３におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において３−（アミノメチル）ベンゾニトリルを３−クロロピリジン−２−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８８．１、実測値：４８８．１。
実施例１４８
７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例６６におけるものと同様の手順を用いて、１−ブロモ−２−クロロエタンを１，３−ジブロモプロパンと置き換えて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４００．１、実測値：４００．０。
実施例１４９
７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例６６におけるものと同様の手順を用いて、１−ブロモ−２−クロロエタンを１，４−ジブロモブタンと置き換えて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４１４．２、実測値：４１４．１。
実施例１５０
７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２，３，５，６，６’，７’−ヘキサヒドロスピロ［ピラン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例６６におけるものと同様の手順を用いて、１−ブロモ−２−クロロエタンをビス（２−ブロモエチル）エーテルと置き換えて調製した。生成物を、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４３０．２、実測値：４３０．０。
実施例１５１
７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８’−オキソ−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−１−カルボン酸塩
窒素をＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（実施例６０、ステップ２：５０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液を通して１０分間気泡注入し、次いで、炭酸セシウム（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−ビス（２−クロロエチル）カルボン酸塩（０．０７４２ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、次いで、混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、次いで、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３３Ｈ４５Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６５９．３、実測値：６５９．４。
ステップ２：７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８’−オキソ−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３’，６’，７’，８’−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−１−カルボン酸塩（９５．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）（ステップ１からの粗生成物）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３７Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５９．３、実測値：５５９．３。
ステップ３：７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中の７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル｝−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．０３５８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中９．０Ｍ、１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、塩化メチレンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３９Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５７３．３、実測値：５７３．３。
ステップ４：７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン
塩化メチレン（０．３ｍＬ）中の７’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−６’，７’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，９’−ピロロ［２，３−ｃ］［２，７］ナフチリジン］−８’（３’Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、メタノール（０．３ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４３．２、実測値：４４３．２。
実施例１５２
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ステップ１：エチル３−［［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸塩
マロン酸エチル（５．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）中のＮ−［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例１２３、ステップ１：１．４５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（０．８ｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ６Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９８．２、実測値：５９８．０。
ステップ２：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル３−［［（４−クロロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸塩（１．６０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５８９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で、室温で１５分間撹拌した。次いで、ジブロモビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号６７７７２８：６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を排気し、次いで、窒素を３回補充した。次いで、反応混合物を１１５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（０．８１ｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９０．２、実測値：４９０．１。
ステップ３：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
窒素をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（１．００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を通して２０分間気泡注入し、次いで、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（５０９μＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（０．９５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３４Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓｉ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１８．２、実測値：５１８．２。
ステップ４：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
塩化メチレン（４ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（６ｍＬ）中に溶解し、次いで、エチレンジアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、水で粉砕し、沈殿物を濾過により収集し、次いで、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（０．６７ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：３８８．１、実測値：３８８．２。
ステップ５：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０１０８ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）（鉱油中６０％ＮａＨ分散）を０℃で添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。この時、ベンゼンスルホニルクロリド（２５．４μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応停止処理し、次いで、塩化メチレンで抽出した。次いで、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０〜１０％）中酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５２８．１、実測値５２８．１。
ステップ６：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−オキソ−３−（フェニルスルフォニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−２−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９、９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３、６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、水で反応停止処理し、室温まで加温した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。混合物をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚのについての計算値：５５６．１、実測値：５５６．０。
ステップ７：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン

１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−オキソ−３−（フェニルスルフォニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．４７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、酢酸（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物（０．４０ｇ、７１％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６２７．２、実測値６２７．３。
ステップ８：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
テトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（モルホリン−４−イルメチル）−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（０．４８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、水で反応停止処理した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８７．２、実測値：４８７．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１５３
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ステップ１：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５２、ステップ７におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンをＮ−メチルピペラジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３２Ｈ３６Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６４０．２、実測値：６４０．３。
ステップ２：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（２５．０ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５００．２、実測値：５００．０。
実施例１５４
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５３におけるものと同様の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンをＮ−エチルピペラジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．３、実測値：５１４．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），３．５１（ｂｒ，２Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５５
１−｛［７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−２−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボニトリル
この化合物は、実施例１５３におけるものと同様の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンをピペリジン−４−カルボニトリルと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１０．２、実測値：５１０．０。
実施例１５６
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５３におけるものと同様の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンを（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．３、実測値：５１４．１。
実施例１５７
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５３におけるものと同様の手順を用いて、Ｎ−メチルピペラジンを（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．３、実測値：５１４．１。
実施例１５８
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン

ステップ１：２−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（実施例１５２、ステップ５：０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．７ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、水で反応停止処理し、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するカラムによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６０６．１、実測値：６０５．８。
ステップ２：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−９，９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
１，４−ジオキサン（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）／水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の２−ブロモ−７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７３１５２８：０．０３３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０３５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（３．５ｍｇ、０．００４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、次いで、Ｎ２を３回補充した。次いで、反応混合物を９５℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ で溶出するカラムによって精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９８．２、実測値：５９８．２。
ステップ３：［７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−オキソ−３−（フェニルスルフォニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−２−イル］アセトアルデヒド
ステップ２からの生成物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、次いで、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５７０．１、実測値：５７０．０。
ステップ４：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
塩化メチレン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の［７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−８−オキソ−３−（フェニルスルフォニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−２−イル］アセトアルデヒド（３０．０ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０３０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６４１．２、実測値：６４１．０。
ステップ５：７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イルエチル）−３−（フェニルスルフォニル）−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン（２５．０ｍｇ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の１Ｍ カリウムｔ−ブトキシドを添加した。混合物を拌室温で３０分間撹し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０１．２、実測値：５０１．０。
実施例１５９
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５８におけるものと同様の手順を用いて、ステップ４においてモルホリンをＮ−エチルピペラジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２８．３、実測値：５２８．０。
実施例１６０
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９，９−ジメチル−２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５８におけるものと同様の手順を用いて、ステップ４においてモルホリンをＮ−メチルピペラジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．３、実測値：５１４．０。
実施例１６１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（１，３−オキサゾール−４−イル）メタンアミン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４３．１、実測値：４４３．１。
実施例１６２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（イソオキサゾール−３−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−イソオキサゾール−３−イルメタンアミン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４３．１、実測値：４４３．１。
実施例１６３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（１，３−チアゾール−４−イル）メンタンアミン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５９．１、実測値：４５９．０。
実施例１６４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−（ジフルオロメトキシ）アニリンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１８Ｆ４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０４．１、実測値：５０３．９。
実施例１６５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５６．２、実測値：４５６．０。
実施例１６６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４５．９。
実施例１６７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］メタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．０。
実施例１６８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ピラジン−２−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−ピラジン−２−イルエタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６８．２、実測値：４６８．０。
実施例１６９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−ピリジン−エタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６７．２、実測値：４６７．１。
実施例１７０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ピリジン−３−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−ピリジン−３−イルエタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６７．２、実測値：４６７．１。
実施例１７１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ピリジン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを２−ピリジン−４−イルエタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６７．２、実測値：４６７．０。
実施例１７２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−４３７１１）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５６．２、実測値：４５６．２。
実施例１７３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メトルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−オキシラン（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、次いで、パラジウム（炭素上１０重量％、１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をＨ２雰囲気（バルーン）下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ステップ１からの生成物）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５００．２、実測値：５００．０。
実施例１７４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）、エタン、１−ブロモ−２−メトキシ（０．８４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解し、次いで、触媒量のパラジウム（活性炭上１０重量％）を添加した。懸濁液を、Ｈ２のバルーン下で、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ステップ１からの生成物）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８６．２、実測値：４８６．２。
実施例１７５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
アセトニトリル（８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮した。残渣を、メタノール（８ｍＬ）中に溶解し、次いで、パラジウム（活性炭上１０重量％、５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で、室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ステップ１からの生成物）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９２．１、実測値：４９２．０。
実施例１７６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（６−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ、カタログ番号ＡＫ−２８２４３）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．０。
実施例１７７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．０。
実施例１７８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メタンアミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号６８８８９）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．０。
実施例１７９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］メタンアミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ、カタログ番号６８８９１）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４４６．２、実測値：４４６．０。
実施例１８０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１４６、ステップ１〜４におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンを２−フルオロ−ベンゼンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９５．１、実測値：５９５．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６、ステップ２〜４におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ１からの生成物）から開始して調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５４．２、実測値：５５３．９。
実施例１８１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値：５８１．０。
実施例１８２
１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、２−フルオロベンゼンアミンをシクロブチルアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．２、実測値：５１４．０。
実施例１８３
１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１４６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンをシクロブチルアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２８．２、実測値：５２８．０。
実施例１８４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−プロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６、ステップ１〜３におけるものと同様の手順を用いて、１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例４４、ステップ２からの生成物）から開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６４０．２、実測値６４０．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１−プロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
メタノール（１．０ｍＬ）中の１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２０．０ｍｇ、０．０３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０重量％、５．０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で、２時間撹拌した後、それを濾過し、真空下で濃縮した。この粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６４２．２、実測値６４２．２。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−プロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６、ステップ４に記載される同一の方法で、出発材料として３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１−プロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ２からの生成物）を使用することにより合成した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０２．２、実測値５０２．２。
実施例１８５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例３９、ステップ５におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例１２６、ステップ１からの生成物）から開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６０７．０、実測値６０７．０。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップからの生成物１）およびモルホリンから開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０２．２、実測値５０２．０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８６
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、２−フルオロベンゼンアミンをシクロプロピルアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５００．２、実測値：５００．０。
実施例１８７
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８６におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１３．２、実測値：５１３．０。
実施例１８８
１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８６におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２７．３、実測値：５２７．１。
実施例１８９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、２−フルオロベンゼンアミンをｐ−フルオロアニリンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５４．２、実測値：５５４．０。
実施例１９０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８９におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６７．２、実測値：５６７．０。
実施例１９１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８９におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値：５８１．１。
実施例１９２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９０におけるものと同様の手順を用いて、４−フルオロアニリンを２，３−ジフルオロアニリンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２９Ｆ４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８５．２、実測値：５８５．０。
実施例１９３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９２におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９９．２、実測値：５９９．０。
実施例１９４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ピリジン−４−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、２−フルオロベンゼンアミンを４−ピリジンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５３７．２、実測値：５３７．０。
実施例１９５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ピリジン−４−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９４におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５０．２、実測値：５５０．１。
実施例１９６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１４６、ステップ１〜６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタンアミンを２−フルオロ−ベンゼンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３５Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：７０８．２、実測値：７０８．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１からの生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、数滴のＴＦＡで反応停止処理し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６８．２、実測値：５６８．２。
実施例１９７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９６におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値：５８１．２。
実施例１９８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９６におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９５．３、実測値：５９５．２。
実施例１９９
３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
ステップ１：メチル３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロベンズアミド
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンをメチル３−アミノ−２−フルオロベンゾエートと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５１４．１、実測値：５１４．０。
ステップ２：３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸
ステップ１からの生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝５になるまで調整した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５００．１、実測値：４９９．９。
ステップ３：３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロ安息香酸（８．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（１．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（８．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．３μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５４１．２、実測値：５４１．０。
実施例２００
Ｎ−シクロプロピル−３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−フルオロベンズアミド
この化合物は、実施例１９９におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において２−プロパンアミンをシクロプロピルアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５３９．２、実測値：５３９．０。
実施例２０１
３−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］−Ｎ−エチル−２−フルオロベンズアミド
この化合物は、実施例１９９におけるものと同様の手順を用いて、ステップ３において２−プロパンアミンをエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５２７．２、実測値：５２７．０。
実施例２０２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）およびジメチルアミン（０．６ｍＬ）中の１−アリル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１８．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、実施例１８４、ステップ１から）の溶液に、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（１０．０ｍｇ、０．０２２７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．０ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した後、それを真空下で濃縮し、カラムによって精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６００．２、実測値６００．１。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１０．０ｍｇ、０．０１６７ｍｍｏｌ、ステップ１から）、（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノール（２３．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍａから購入、カタログ番号ＡＫ−２８６０７）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２６．０ｍｇ、０．０９９１ｍｍｏｌ）およびジエチルアゾジカルボン酸塩（１６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ１０）によって精製して、生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３５Ｈ３５Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：７２１．２、実測値７２１．０。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６、ステップ４に記載された同じ方法で、出発材料として３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ２からの生成物）を使用することにより合成した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値５８１．１。
実施例２０３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いて、２−フルオロベンゼンアミンを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ａｓｔａｔｅｃｈ Ｉｎｃ、カタログ番号ＣＬ４５５３）と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５４０．２、実測値：５４０．１。
実施例２０４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２０３におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５３．２、実測値：５５３．２。
実施例２０５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２０３におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ３３Ｆ２Ｎ８Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６７．３、実測値：５６７．０。
実施例２０６
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ７においてモルホリンをアゼチジン−３−オール塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７３．２、実測値：４７３．１。
実施例２０７
７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９，９−ジメチル−３，６，７，９−テトラヒドロ−８Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］−２，７−ナフチリジン−８−オン
この化合物は、実施例１５２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ７においてモルホリンを３−フルオロアゼチジン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７５．２、実測値：４７５．０。
実施例２０８
１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例７０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−エチルピペラジンをアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６９．２、実測値：４６９．０。
実施例２０９
（３Ｒ）−１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例７０におけるものと同様の手順を用いて、ステップ２において１−エチルピペラジンを（３Ｒ）−ピロリジン−３−カルボニトリル塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４８３．２、実測値：４８３．０。
実施例２１０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１４６におけるものと同様の手順を用いて、ステップ６においてモルホリンを３−フルオロアゼチジン塩酸塩と置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０６．２、実測値：５０６．０。
実施例２１１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９２におけるものと同様の手順を用いて、１−メチルピペラジンをモルホリンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２６Ｆ４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５７２．２、実測値：５７１．９。
実施例２１２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１８０におけるものと同様の手順を用いることにより、２−フルオロベンゼンアミンを３−フルオロベンゼンアミンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５４．２、実測値：５５４．２。
実施例２１３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２１２におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６７．２、実測値：５６７．２。
実施例２１４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２１２におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６７．２、実測値：５６７．２。
実施例２１５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例６９におけるものと同様の手順を用いて、１−エチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジンを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５６．２、実測値：４５６．１。
実施例２１６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（６−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩と置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４７１．１、実測値：４７１．０。
実施例２１７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４６７．２、実測値：４６６．９。
実施例２１８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４’，３’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例８５におけるものと同様の手順を用いることにより、ステップ１において１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを３−フルオロピリジン−２−アミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４５７．１、実測値：４５７．１。
実施例２１９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（ヒドロキシメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（０．６０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例１２６、ステップ２から）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０〜５％）中のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（０．４０ｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５５９．１、実測値：５５８．９。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
トリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（ヒドロキシメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシピリジン（７．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。テトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボン酸塩（１２μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（２５重量％、０．１ｍＬ）中のＮａＯＭｅの溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０）によって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９６．２、実測値：４９６．０。
実施例２２０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２１９におけるものと同様の手順を用いることにより、ステップ２において２−ヒドロキシピリジンを３−ピリジノールと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：４９６．２、実測値：４９６．０。
実施例２２１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１２６（ステップ２〜４）におけるものと同様の手順を用いることにより、出発材料として１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例１４６、ステップ４から）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５０４．２、実測値：５０４．０。
実施例２２２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９６、ステップ１〜２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において２−フルオロベンゼンアミンを２，３−ジフルオロアニリンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２８Ｆ４Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８６．２、実測値：５８６．０。
実施例２２３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２２２におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９９．２、実測値：５９９．０。
実施例２２４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２２２におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３３Ｆ４Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：６１３．２、実測値：６１３．０。
実施例２２５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９６、ステップ１〜２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において２−フルオロベンゼンアミンを４−フルオロベンゼンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６８．２、実測値：５６８．０。
実施例２２６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２２５におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値：５８１．０。
実施例２２７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１９６、ステップ１〜２におけるものと同様の手順を用いて、ステップ１において２−フルオロベンゼンアミンを３−フルオロベンゼンアミンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５６８．２、実測値：５６８．０。
実施例２２８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２２７におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−メチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５８１．２、実測値：５８１．０。
実施例２２９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２２７におけるものと同様の手順を用いて、モルホリンを１−エチルピペラジンと置き換えて調製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水）によって精製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚについての計算値：５９５．３、実測値：５９５．０。
実施例２３０
１−｛２−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例１８５、ステップ１）およびアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩から開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４９７．２、実測値４９６．９。
実施例２３１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例７１におけるものと同様の手順を用いて、８−ブロモ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（実施例１８５、ステップ１）および３−フルオロアゼチジン塩酸塩から開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：４９０．２、実測値４８９．９。
実施例２３２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
ステップ１：１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（実施例１４６、ステップ４）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（新たに調製した、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４４ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７７ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理した。混合物を室温まで加温し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として所望の生成物（４５２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳのＣ３２Ｈ３７Ｆ２Ｎ４Ｏ７ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６８７．２、実測値６８７．２。
ステップ２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（４３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．０４ｍＬ）中の１２．０Ｍ 塩化水素を添加した。得られた黄色溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（勾配：０〜６０％）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムによって精製して、淡黄色固体として所望の生成物（２６５ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５７３．１、実測値５７２．９。
ステップ３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例１１０、ステップ１におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒドおよびモルホリンから開始して調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６４４．２、実測値６４４．０。
ステップ４：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ３から）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４０．０μＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、水で反応停止処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０〜１０％）中のメタノールを用いたシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ３０Ｈ３１Ｆ３Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：６４６．２、実測値６４６．０。
ステップ５：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３、４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（フェニルスルフォニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（ステップ４から）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ＴＨＦ溶液中の１．０Ｍ ＴＢＡＦ（０．４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１時間撹拌した。冷却した後、この溶液を数滴のＴＦＡで反応停止処理し、メタノールで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）によって精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳのＣ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５０６．２、実測値５０６．０。
実施例２３３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
この化合物は、実施例２３２におけるものと同様の手順を用いて、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−７−（フェニルスルフォニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルバルデヒド（実施例２３２、ステップ２）から開始して、ステップ３においてモルホリンを１−メチル−ピペラジンと置き換えて調製した。ＬＣ−ＭＳのＣ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚについての計算値：５１９．２、実測値５１９．０。
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
例示の化合物の阻害剤の有効性を、生成物形成を検出するＦＲＥＴ測定を用いて、ペプチドのリン酸化を測定する酵素アッセイにおいて測定した。阻害剤を、ＤＭＳＯ中に段階希釈し、０．５μＬの体積を３８４ウェルプレートのウェルに移した。ＦＧＦＲ３については、アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で希釈された１０μＬの体積のＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をプレートに添加し、５〜１０分間プレインキュベートした。適切な対照（酵素なしおよび阻害剤を含まない酵素）をプレート上に含んだ。このアッセイは、アッセイ緩衝液中におけるビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）およびＡＴＰを含む１０μＬ溶液（それぞれ、５００ｎＭおよび１４０μＭの最終濃度）のウェルへの添加により開始された。プレートを２５℃で１時間インキュベートした。この反応は、１０μＬ／ウェルの反応停止溶液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、ｐＨ７．８、３．７５ｎＭのＥｕ抗体ＰＹ２０および１８０ｎＭのＡＰＣ−ストレプトアビジンでＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ試薬を含む３０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加で終了した。プレートを約１時間平衡化した後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上でウェルを走査した。
ＦＧＦＲ１およびＦＧＦＲ２を、酵素およびＡＴＰ濃度において以下の変更を伴う同等の条件下で測定した：ＦＧＦＲ１、それぞれ０．０２ｎＭおよび２１０μＭ、ならびにＦＧＦＲ２、それぞれ０．０１ｎＭおよび１００μＭ。酵素はＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入された。
ＧｒａｐｈＰａｄプリズム３を使用して、データを分析した。ＩＣ５０値は、可変勾配を有するＳ字形の用量応答の等式にデータを適合させることにより得られた。Ｙ＝下＋（上−下）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊傾斜（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）））であり、Ｘが濃度の対数であり、Ｙが応答である。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされる。
本発明の化合物は、上記のアッセイに従って、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３のうちの１つ以上の阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０データを下表１に示す。記号「＋」は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、記号「＋＋」は、１００〜５００ｎＭのＩＣ５０を示す。
実施例Ｂ
ＦＧＦＲの細胞増殖／生存アッセイ
生存のためにＦＧＦＲシグナル伝達に依存する細胞の成長を阻害する例となる化合物の能力を、生存アッセイ（ａｓｓａｓｙ）を用いて測定した。ヒトＦＧＦＲ３を過剰発現する組換え細胞株を、完全長ヒトＦＧＦＲ３をコードするプラスミドを用いて、マウスのｐｒｏ−Ｂ Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎから得られた）の安定なトランスフェクションにより発育させた。細胞は、ヘパリンおよびＦＧＦ１の存在下で、ピューロマイシン耐性および増殖のために逐次的に選択された。単一の細胞クローンを単離し、ＦＧＦＲ３の機能的発現を特徴付けた。このＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３クローンを細胞増殖において使用し、化合物を細胞増殖／生存を阻害するそれらの能力についてスクリーニングする。Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３細胞を、２％のＦＢＳ、２０μｇ／ｍＬのヘパリン、および５ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ１を含むＲＰＭＩ１６４０培地中の３５００細胞／ウェルで９６ウェルの黒色細胞培養プレート中に播種した。最終体積１００μＬ／ウェルになるまで、細胞を、１０μＬの１０倍の濃度の段階希釈された化合物（５ｍＭのＤＳＭＯドットからの血清を欠いている培地で希釈された）で処理した。７２時間インキュベーションした後、細胞内ＡＴＰレベルを測定する１００μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加する。振とうしながら２０分間インキュベーションした後、発光をプレートリーダー上で読み取る。発光読み取り値が、ＤＭＳＯで処理した対照ウェルに対する阻害パーセントに変換され、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、可変勾配を有するＳ字形の用量応答の等式にデータを適合させることにより計算される。１０μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされる。ＫＭＳ−１１（多発性骨髄腫、ＦＧＦＲ３転座）、ＲＴ１１２（膀胱癌、ＦＧＦＲ３過剰発現）、ＫａｔｏＩＩＩ（胃癌、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅）、およびＨ−１５８１（肺、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅）を含む様々な腫瘍型を示す細胞株を、同様の増殖アッセイにおいて使用する。いくつかの実験において、ＭＴＳ試薬、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏの適所に最終濃度の３３３μｇ／ｍＬになるまで添加し、プレートリーダー上で４９０／６５０ｎｍで読み取る。５μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされる。
実施例Ｃ
細胞系ＦＧＦＲのリン酸化反応アッセイ
関連細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３、ＫＭＳ−１１、ＲＴ１１２、ＫａｔｏＩＩＩ、Ｈ−１５８１癌細胞株およびＨＵＶＥＣ細胞株）中のＦＧＦＲのリン酸化反応における化合物の阻害効果を、ＦＧＦＲのリン酸化反応に特異的な免疫アッセイを用いて評価することができる。減少した血清（０．５％）を含み、ＦＧＦ１のない培地内で、細胞を、細胞株に応じて４〜１８時間飢餓状態にし、次いで、様々な濃度の個々の阻害剤で１〜４時間処理する。Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３およびＫＭＳ−１１等のいくつかの細胞株については、細胞をヘパリン（２０μｇ／ｍＬ）およびＦＧＦ１（１０ｎｇ／ｍＬ）で１０分間刺激する。全細胞タンパク質抽出物を、溶解緩衝液中でのプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤［５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭのフッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（２μｇ／ｍＬ）、およびフッ化フェニルメチルスルホニル（１ｍＭ）］を用いたインキュベーションにより４℃で調製した。
タンパク質抽出物は、１０分間１４，０００ｘｇでの遠心分離により細胞残屑を取り除き、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）マイクロプレートアッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量化する。
タンパク質抽出物におけるＦＧＦＲ受容体のリン酸反応を、ウエスタンブロット法、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、またはビーズ系免疫測定法（Ｌｕｍｉｎｅｘ）を含む免疫測定法を用いて決定した。リン酸化ＦＧＦＲ２の検出については、市販のＥＬＩＳＡキットＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２α ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用することができる。このアッセイのために、ＫａｔｏＩＩＩ細胞を、９６ウェルの平底組織培養で処理されたプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）中の０．２％のＦＢＳを含有したＩｓｃｏｖｅ培地（１００μＬあたり５０，０００細胞／ウェル）で、試験化合物の濃度領域の存在または非存在下で平面培養し、３７℃、５％ ＣＯ２で４時間インキュベートする。このアッセイは、２００μＬの冷却ＰＢＳの添加および遠視分離により停止する。洗浄した細胞を、細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号９８０３）中で、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、番号５３５１４０）およびＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ、番号Ｐ７６２６）を用いて、ウェットアイス上で３０分間溶解する。細胞溶解物を、−８０℃で冷凍し、その後、ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２α ＥＬＩＳＡアッセイキットを用いてアリコートを試験した。ＧｒａｐｈＰａｄプリズム３を使用して、データを分析した。ＩＣ５０値は、可変勾配を有するＳ字形の用量応答の等式にデータを適合させることにより得られた。
リン酸化ＦＧＦＲ３の検出のために、ビーズ系免疫アッセイが開発された。抗ヒトＦＧＦＲ３マウスｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＭＡＢ７６６１）をＬｕｍｉｎｅｘ ＭＡＧｐｌｅｘ ミクロスフェア、ビーズ領域２０に結合させ、捕捉抗体として使用した。ＲＴ−１１２細胞を、マルチウェル組織培養プレートに播種し、７０％のコンフルエンスまで培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＲＰＭＩ＋０．５％ ＦＢＳ中で１８時間飢餓状態にした。細胞を、１０μＬの１０倍の濃度の段階希釈された化合物で、３７℃で１時間、５％ ＣＯ２で処理し、その後、１０ｎｇ／ｍＬのヒトＦＧＦ１および２０μｇ／ｍＬのヘパリンで１０分間刺激した。細胞を、冷却ＰＢＳで洗浄し、細胞抽出緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で溶解し、遠心分離した。浄化した上清を、分析まで−８０℃で冷凍した。
このアッセイのために、細胞溶解物をアッセイ希釈剤中において１：１０に希釈し、プレートシェーカー上で９６ウェルフィルタープレート中の捕捉抗体結合ビーズで、室温で２時間インキュベートする。プレートを、真空マニホールドを使用して３回洗浄し、抗−ホスホ−ＦＧＦ Ｒ１−４（Ｙ６５３／Ｙ６５４）ウサギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ カタログ番号ＡＦ３２８５）を用いて、振とうしながら室温で１時間インキュベートする。プレートを３回洗浄する。希釈されたレポーター抗体、ヤギ抗ウサギＲＰＥ共役抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ カタログ番号ＬＨＢ０００２）を添加し、振とうしながら３０分間インキュベートする。プレートを３回洗浄する。ビーズを、振とうしながら室温で５分間、洗浄緩衝液中に懸濁し、次いで、ゲートセッティング７５００〜１３５００の、試料あたり５０の事象を計数するように設定されたＬｕｍｉｎｅｘ ２００装置上で読み取る。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表される。化合物で処理した試料からのＭＦＩは、ＤＭＳＯ対照からのＭＦＩ値で割って、パーセント阻害を決定し、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算する。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされる。
実施例Ｄ
ＦＧＦＲ細胞系シグナル伝達アッセイ
ＦＧＦＲの活性化は、Ｅｒｋタンパク質のリン酸化反応をもたらす。ｐＥｒｋの検出が、製造業者のプロトコルに従って、Ｃｅｌｌｕ’Ｅｒｋ ＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））Ａｓｓａｙ（ＣｉｓＢｉｏ）を用いてモニタリングされる。ＫＭＳ−１１細胞を、０．２５％ ＦＢＳを有するＲＰＭＩ中の４０，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレート中に播種し、２日間飢餓状態にする。培地を吸引し、最終体積３０μＬ／ウェルになるまで、細胞を、３０μＬの１倍の濃度の段階希釈された化合物（５ｍＭのＤＳＭＯドットからの血清を欠いている培地で希釈された）で処理し、室温で４５分間インキュベートする。１０μＬのヘパリン（１００μｇ／ｍＬ）およびＦＧＦ１（５０ｎｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加することにより細胞を刺激し、室温で１０分間インキュベートする。溶解後、細胞抽出物のアリコートを３８４ウェルの低体積プレートに移し、および４μＬの検出試薬を添加し、続いて、室温で３時間インキュベートする。プレートをＨＴＲＦのためにセッティングされたＰｈｅｒａＳｔａｒ装置上で読み取る。正規化蛍光読み取り値をＤＭＳＯで処理した対照ウェルに対するパーセント阻害に変換し、ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して計算される。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされた。
実施例Ｅ
ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ
４０μＬの酵素の反応を、黒色３８４ウェルのポリスチレンプレート中で、２５℃で１時間行う。ウェルは、ＤＭＳＯ中の０．８μＬの試験化合物でドットを付ける。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、０．５μＭのビオチン標識化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）、１ｍＭのＡＴＰ、および０．１ｎＭの酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ カタログ番号１４−６３０）を含有する。反応は、２２５ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ（登録商標）ＡＰＣ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ カタログ番号ＣＲ１３０−１００）および４．５ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｅｕ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ カタログ番号ＡＤ００６７）とともに、２０μＬの停止緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、４５ｍＭのＥＤＴＡ）を添加することにより停止する。室温で２０分間インキュベーションした後、プレートをＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）上で読み取る。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用して、可変勾配を有するＳ字形の用量応答の等式にデータを適合させることにより計算することができる。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が、活性であると見なされる。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。かかる修正もまた、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本出願において引用される、すべての特許、特許出願、および刊行物を含む、各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (49)

  1. 式ＩＩ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｗが、ＮＲ９ であり、
    Ｘが、ＣＲ１５ であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ＮＲＡＲＢ、ハロ、およびＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ２およびＲ３が各々独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、およびＣ１−７アルキルから選択され、前記Ｃ１−７アルキルが任意に、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＲｃＲｄ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
    あるいは、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒に、３〜７員のシクロアルキル環または４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
    Ｒ ４ およびＲ ８ が各々、独立してハロであり、
    Ｒ ６ がＨであり、
    Ｒ ５ およびＲ ７ が各々、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）Ｒｂ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
    Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが各々任意に、Ｒ９ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
    各Ｒ９ａが独立して、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ１、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
    Ｒ １０ が、ハロ、Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ １−６ ハロアルキル、Ｃ ６−１０ アリール、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ ２ 、ＯＲ ａ３ 、ＳＲ ａ３ 、Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｃ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｃ（Ｏ）ＯＲ ａ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ３ ）Ｒ ｂ３ 、Ｃ（＝ＮＲ ｅ３ ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｃ（＝ＮＲ ｅ３ ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ３ 、ＮＲ ｃ３ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ ｂ３ 、Ｓ（Ｏ）ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ 、Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｂ３ 、およびＳ（Ｏ） ２ ＮＲ ｃ３ Ｒ ｄ３ から選択され、前記Ｃ １−６ アルキル、Ｃ ２−６ アルケニル、Ｃ ２−６ アルキニル、Ｃ ６−１０ アリール、Ｃ ３−１０ シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ １０ａ から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
    Ｒ １５ が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）Ｒｂ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｒ１０ａから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
    各Ｒ１０ａが独立して、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
    ＲＡおよびＲＢが各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されており、
    Ｃｙ１ およびＣｙ２が各々独立して、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルから選択され、これらの各々が任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）Ｒｂ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基によって置換されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、
    各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３ 、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが任意に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃおよびＲｄが、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃ１およびＲｄ１が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃ２およびＲｄ２が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃ３およびＲｄ３が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃ５およびＲｄ５が、それらが結合するＮ原子と一緒に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、および５〜６員のヘテロアリールが任意に、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（＝ＮＲｅ６）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されており、
    各Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３ 、およびＲｅ５が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲｂ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、およびＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６から選択され、
    各Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、およびＲｄ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルから選択され、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびＣ２−４アルキニルが任意に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか、
    あるいは、任意のＲｃ６およびＲｄ６が、それらが結合するＮ原子と一緒に、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換された４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
    各Ｒｅ６が独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、または（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、および（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルが各々任意に、Ｒ９ａで置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ９がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ９がメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４がハロであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がハロである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. ＸがＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１５が、Ｈ、またはＣ１−６アルキルによって任意に置換された５〜１０員のヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１０が、メチル、エチル、フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記メチル、エチル、フェニル、ピラゾリル、ピペリジニル、およびテトラヒドロピリジニルが各々任意に、Ｃｙ２、ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＯＲａ３で任意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１０が、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチルアミノカルボニル、シアノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノカルボニル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、または（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１０が、４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびアゼチジニルから選択され、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルが任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１０が、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾリル、メチルアミノカルボニル、シアノ、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１−メチルピペリジン−４−イル、ジメチルアミノカルボニル、（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル、シクロプロピルアミノカルボニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）カルボニル、（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、モルホリン−４−イルメチル、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル、シアノエチルピペラジニルメチル、シアノピペリジニルメチル、シアノピロリジニルメチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノメチル、（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル、２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル、（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、（ピリジン−３−イルオキシ）メチル、（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル、（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル、（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル、または（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 式ＩＩａ：
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４がハロであり、Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメトキシであり、Ｒ８がハロである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ９がＣ１−６アルキルである、請求項１５または１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ＣＮ、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、および４〜１０員のヘテロシクロアルキルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されており、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルが各々任意に、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１０が、４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されたＣ１−６アルキルであり、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびアゼチジニルから選択され、前記４〜７員のヘテロシクロアルキルが任意に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、およびＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５から独立して選択される１、２、または３個の置換基によって置換されている、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキサミド
    である請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、および
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  22. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ８−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ８−［３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）プロピル］−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、および
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−｛［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  23. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（４−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル、
    １−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピペリジン−４−カルボニトリル、
    （３Ｓ）−１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−３−カルボニトリル、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−｛［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ］メチル｝−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（２−ピリジン−２−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２−クロロ−６−フルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ８−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−フルオロフェニル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−プロピル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１−ピリジン−４−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ピリジン−４−イル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （３Ｒ）−１−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−３−カルボニトリル、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    １−｛２−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−イル］エチル｝アゼチジン−３−カルボニトリル、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン、および
    ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩。
  24. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物。
  26. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−［（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル］−１−メチル−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物。
  28. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−８−（モルホリン−４−イルメチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物。
  30. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−８−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３’，２’：５，６］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−オンである請求項１に記載の化合物。
  32. 請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  33. 請求項２５に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  34. 請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  35. 請求項２７に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  36. 請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  37. 請求項２９に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  38. 請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  39. 請求項３１に記載の化合物、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  40. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  41. インビトロでＦＧＦＲ酵素を阻害する方法であって、インビトロで、前記酵素を、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  42. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、癌治療用医薬。
  43. 前記癌が、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌、甲状腺癌、皮膚癌、白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、グリア芽腫、黒色腫、および横紋肉腫から選択される、請求項４２に記載の医薬。
  44. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、骨髄増殖性障害治療用医薬。
  45. 前記骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症から選択される、請求項４４に記載の医薬。
  46. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、骨格または軟骨細胞障害治療用医薬。
  47. 前記骨格または軟骨細胞障害が、軟骨発育不全症（ａｃｈｒｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）、低軟骨形成症、小人症、致死性骨異形成症（ＴＤ）、アペール症候群、クルゾン症候群、ジャクソンワイス症候群、ベーレースティーブンソン脳回状頭皮症候群（Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パイフェル症候群、および頭蓋骨癒合症症候群から選択される、請求項４６に記載の医薬。
  48. 請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、低リン酸血症性障害治療用医薬。
  49. 前記低リン酸血症性障害が、Ｘ連鎖低リン酸血症性くる病、常染色体劣性低リン酸血症性くる病、および常染色体優性低リン酸血症性くる病、または腫瘍誘発性骨軟化症である、請求項４８に記載の医薬。
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