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WO2014089913A1 - 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 - Google Patents

作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物 Download PDF

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WO2014089913A1
WO2014089913A1 PCT/CN2013/001555 CN2013001555W WO2014089913A1 WO 2014089913 A1 WO2014089913 A1 WO 2014089913A1 CN 2013001555 W CN2013001555 W CN 2013001555W WO 2014089913 A1 WO2014089913 A1 WO 2014089913A1
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WO
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group
alkyl
hydrogen atom
mmol
alkylene
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PCT/CN2013/001555
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English (en)
French (fr)
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张倩
张艳
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KBP Biosciences Co Ltd
Original Assignee
KBP Biosciences Co Ltd
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Publication date
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Definitions

  • Paracyclic compound as a tyrosine kinase inhibitor
  • the present invention relates to the field of medical technology, and particularly relates to a conjugated compound as a tyrosine kinase inhibitor, a progeny thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and a method for producing the compound, which comprises the compound A pharmaceutical composition for preventing and/or treating B cell-associated blood cancer in an individual (eg, B cell chronic lymphocytic carcinoma, non-Hodgkin's lymphoma), inflammatory and autoimmune diseases (eg, rheumatoid) Methods of arthritis, systemic lupus erythematosus, etc., and the preparation of compounds for the prevention and/or treatment of B cell-associated blood cancer (eg, B-cell chronic lymphocytic carcinoma, non-Hodgkin's lymphoma), inflammatory and Use in drugs for autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and the like.
  • Protein kinases constitute one of the largest families of human enzymes and regulate many different signaling processes by the addition of phosphate groups to proteins (T. Hunter, Cell 1987 50: 823-829).
  • the tyrosine kinase phosphorylation protein is shielded in the hydroxyl portion of the tyrosine residue.
  • the tyrosine kinase family includes members that control cell growth, migration, and differentiation.
  • Abnormal kinase activity has been implicated in many human diseases, including cancer, autoimmune diseases, and inflammatory diseases. Since protein kinases are key regulators of cell signaling, they provide the goal of regulating cell function with small molecular kinase inhibitors and are therefore good drug design targets.
  • selective and potent inhibitors of kinase activity can be used to study cellular signaling processes and to identify other therapeutically significant cellular targets.
  • B cells play a key role in the pathogenesis of autoimmune and/or inflammatory diseases.
  • B-cell-derived protein-based therapeutics such as Rituxan are effective against autoantibody-induced inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (Rastetter et al., Annu Rev Med 2004 55: 477). Therefore, play a role in B cell activation.
  • Inhibitors of protein kinases should be useful therapeutic agents for B cell mediated pathology such as autoantibody production.
  • BCR B cell receptor
  • Btk is a member of the Tec family of tyrosine kinases and has been shown to be a key regulator of early B cell formation and activation and survival of mature B cells (Khan et al, Immunity 1995 3: 283; Ellmeier et al, J. Exp. Med. 2000 192 : 1611).
  • Human Btk mutations lead to the condition X-linked gamma globulin deficiency (XLA) (Lindvall et al Immunol. Rev. 2005 203: 200). These patients are immunocompromised and show impaired B cell maturation, decreased immunoglobulin and peripheral B cell levels, reduced T cell-independent immune response, and reduced calcium use following BCR stimulation.
  • XLA X-linked gamma globulin deficiency
  • Btk-deficient mice showed a significant improvement in disease progression in a preclinical mouse model of systemic lupus erythematosus (SLE). Furthermore, Btk-deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94: 459). The dose-dependent efficacy of selective Btk inhibitors in the mouse arthritis model has been demonstrated (Z. Pan et al, Chem. Med Chem. 2007 2: 58).
  • Btk also has cellular expression that may be involved in disease processes in addition to B cells.
  • Btk is expressed by mast cells and Btk-deficient bone marrow-derived mast cells show impaired antigen-induced degranulation (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280: 40261). This shows that Btk can be used to treat pathological mast cell responses such as allergies and asthma.
  • monocytes from XLA patients lacking Btk activity show reduced TNFa production following stimulation (Horwood et al J Exp Med 2003 197: 1603).
  • TNFa-mediated inflammation can be modulated by small molecule Btk inhibitors.
  • Btk has been reported to play a role in apoptosis (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178: 49), and thus Btk inhibitors will be effective in the treatment of certain B cell lymphomas and leukemias (Feldhahn et al. Exp. Med. 2005 201 : 1837).
  • Dasatinib which was launched in 2006, is a multi-target inhibitor that has a strong inhibitory effect on Btk and is used to treat chronic myelogenous leukemia.
  • PCI-32765 which was approved by the FDA in November 2013, is also a multi-target inhibitor. Btk inhibition is irreversible and is used to treat lymphoma, leukemia and autoimmune diseases.
  • the present invention provides a bicyclic compound as a tyrosine kinase inhibitor, which is an excellent Btk inhibitor and can be used for the prevention and/or treatment of B cell-associated blood cancer, inflammatory and/or autoimmune diseases. .
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I), a deuterated compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen atom, -CN, -CF 3 , which is 1-2 identical or different ( ⁇ substituted or unsubstituted C M alkyl, d. 4 alkoxy QM alkylene, amino, C 3 6 cycloalkyl Q alkylene, phenyl CCM alkylene, naphthyl CQ.
  • Rb is absent, or represents a hydrogen atom, is 1-2 identical or different ( ⁇ substituted or unsubstituted C 4 alkyl, alkoxy 0) -4 alkylene, C 3-6 cycloalkyl Co_ 4 alkylene, phenyl Q alkylene, naphthyl Q alkylene or 5-10 membered heteroaryl QM alkylene,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, -CF 3 , C M alkyl, alkoxy, amino or
  • Ring A and Ring B each independently represent a phenyl group, a 3-8 membered cycloalkyl group, a 3-8 membered heterocycloalkyl group containing a hetero atom selected from N, 0 and S, a 4-7 membered heteroaryl group or 6- 12-membered bicyclic structure; and L 2 independently represent a covalent bond, -NH-, -N(C 1-3 alkyl) -, -0-, -S(0) m -, -N(C 1 -3 alkyl) C(O)-, -QC N Cw alkyl) - , -N(C 1-3 alkyl) S(0) 2 - or - S(0) 2 N(C 1-3 alkane Base) -;
  • a represents a covalent bond, or an imino group which is unsubstituted or substituted by a CM alkyl group
  • b represents -CO- or -S0 2 -;
  • c represents 1,3-propylenediene, 1,1- or 1,2-vinylidene, ethynylene, or unsubstituted, which is unsubstituted or substituted by one or two methyl or trifluoromethyl groups a 1,3-butadiene-1,4-subunit substituted or substituted with one to four methyl or trifluoromethyl groups;
  • d represents a covalent bond or a C 1-6 alkylene group
  • e represents a hydrogen atom, . 1-4 alkoxy, amino, 3-7 membered cycloalkyl, 6-12 membered bicyclic structure, d. 4 alkylamino or bis-(Cw alkyl)amino, wherein the alkyl moieties may be the same or different; 1 ⁇ and R 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C 4 alkenyl group C2-4 block or - R45
  • L 3 represents a covalent bond, -NH-, -N(Ci -3 alkyl) -, -0-, -O-Ci.3 alkylene-, -SC 1-3 alkylene-, -S( 0) m -, -C(0)-, -NHC(O)-, -N(C 1-3 alkyl) C(0)-, -C(0)NH -, -C(0)N( C,. 3 alkyl) -, -NHS(0) 2 - , -N(Ci -3 alkyl) S(0) 2 -, -S(0) 2 NH -, -S(0) 2 N( Ci. 3 alkyl) -, -OC(O)- or -C(0)0-,
  • R 4 represents a hydrogen atom, d- 4 alkyl, -N(C 1 -3 alkyl) 2 , -NHC C ⁇ CKCM alkyl), -OH, -0(C 1-4 alkyl), -S( 0) 2 (Cw alkyl), 3-7 membered cycloalkyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • alkyl moiety, cycloalkyl group, heteroaryl group in the above c 1-3 alkyl group and c 1-4 alkyl group may be further substituted by 1 to 4 identical or different Q 2 groups,
  • the upper carbon atom of the cycloalkyl and bicyclic structure may be replaced by 1-4 identical or different N, NH, N(C 1-3 alkyl), 0, S(0) m , C(O) ;
  • the heteroaryl group may have 1 to 4 hetero atoms, and the hetero atoms are independently selected from N, 0 or S;
  • n 0, 1 or 2;
  • p and q are independent representations of 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a deuterated compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • X means C-Ra or N-Rb
  • Ra represents a hydrogen atom, a halogen atom, -CF 3 , methyl, ethyl, methoxy, methoxyethyl, amino, cyclopropyl, phenyl, benzyl, naphthyl, pyrrolyl, furyl or pyridine a group, Rb does not exist, or represents a hydrogen atom, which is 1-2 identical or different ( ⁇ substituted or unsubstituted d- 3 alkyl, C 1-3 alkoxy Co. 3 alkylene, C 3- 6 cycloalkyl C Q-3 alkylene, phenyl, benzyl, naphthyl, pyrrolyl, tetrahydropyranyl, furyl or pyridyl,
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • Ring A and Ring B each independently represent a phenyl group, a 5-6 membered cycloalkyl group, a 5-6 membered heterocycloalkyl group containing a hetero atom selected from N, 0 and S, a 5-6 membered heteroaryl group or 8 a -10-membered bicyclic structure; 1 ⁇ and 2 independently represent a covalent bond, -NH-, -N(CH 3 )-, -0-, -S(0) m -,
  • a represents a covalent bond, or an imino group which is unsubstituted or substituted by C;
  • b represents -CO- or -S0 2 -;
  • c represents a 1,2-vinylidene or ethynylene group which is unsubstituted or substituted by one or two methyl groups;
  • d represents a covalent bond or an anthracene group
  • e represents a hydrogen atom, a methoxy group, an amino group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a 6-9 membered spiro ring structure, 6-8 membered ring structure, 6-8 membered bridged ring structure, methylamino, piperazine, pyrrolidinyl or bis-(methyl)amino group;
  • 1 ⁇ and 1 3 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or -L 3 -R 4 ,
  • L 3 represents a covalent bond, -NH-, -N Cw alkyl) -, -0-, -O-Cw alkylene-, -SC 1-3 alkylene-, -S(0) m -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH -, -NHS(0) 2 -, - S(0) 2 NH-,
  • R 4 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, -N Cw alkyl) 2 , -NHC(0)0-(C M alkyl),
  • alkyl moiety, cycloalkyl group, heteroaryl group, spiro ring structure, concentric ring structure and bridged ring structure in the above C 1-3 alkyl group may be further substituted by 1 to 4 identical or different Q 2 groups,
  • Q 2 means! 3 ⁇ 4 prime atom, C 1-3 alkyl, amino, d 3 alkylamino, di -. (. D 3 alkyl) amino, hydroxy, d_ 3 alkoxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, C 3 alkyl Carbocarbyl, di-alkyl)carbamoyl or 5-6 membered cycloalkyl, wherein Q 2 may be the same or different;
  • the carbon atoms on the cycloalkyl and bicyclic structures may be replaced by 4 identical or different N, NH, N(C 1-3 alkyl), 0, S(0) m , C(O);
  • the spiro ring structure, the ring structure and the bridge ring structure may contain 1-4 hetero atoms, and the hetero atoms are independently selected from N, ⁇ or S;
  • ⁇ means single or double button
  • n 0, 1 or 2;
  • p and q are independent representations of 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a deuterated compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • X means CH or N-Rb
  • Rb does not exist, or represents a hydrogen atom, which is 1-2 identical or different ( ⁇ substituted or unsubstituted methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopentyl or tetrahydropyranyl,
  • Q represents an alkoxy group or a 5-6 membered heterocyclic group containing a hetero atom selected from N or 0;
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • Ring A and Ring B each independently represent a phenyl group, a 5-6 membered heterocycloalkyl group having a N hetero atom or a 5-6 membered heteroaryl group; 1 ⁇ and L 2 independently represent a covalent bond, -NH- or -N(CH 3 )-;
  • a represents a covalent bond or an imino group
  • c 1,2-vinylidene
  • d represents a covalent bond or a methylene group
  • e represents a hydrogen atom, piperidinyl, morpholinyl, piperazine, pyrrolidinyl or bis-(methyl)amino; represents a hydrogen atom, a halogen atom, is unsubstituted or is 1-4 identical or different halogen atoms Substituted methyl, methoxy, decylamino or bis-(methyl)amino;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or -L 3 -R 4 ,
  • L 3 represents a covalent bond, -NH-, -N(C 1-3 alkyl)-, -0-, -0-C M alkylene-, -Sd-3 alkylene, -S(0) m -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -OC(O)- or -C(0)0-,
  • R 4 represents a hydrogen atom, methyl, ethyl, -N(C 1-3 alkyl) 2 , -NHC(0)0-C 3 H 7 , -0(CH 3 ), -0(CH 2 CH 3 ), -0(C(C3 ⁇ 4) 3 ), -S(0) 2 -C 3 H 7 , cyclopentyl, cyclohexane, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, morpholinyl, piperidine Azinyl, phenyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, pyridyl or pyrimidinyl;
  • the base, pyridyl, pyrimidinyl group may be further substituted by 1-2 identical or different Q 2 groups,
  • Q 2 represents a sulfhydryl atom, a methyl group, an amino group, a methylamino group, a dinonylamino group, a hydroxyl group, a decyloxy group, a fluorenyloxycarbonyl group, a carbamoyl group, a decylcarbamoyl group or a bis-(methyl)carbamoyl group;
  • n 0, 1 or 2;
  • p and q stand independently for 0, 1 or 2.
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a deuterated compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • X means CH or N-Rb
  • Rb does not exist, or represents a hydrogen atom, a cyclopropyl group, a tetrahydropyranyl group, a methyl group or an ethyl group substituted with or without
  • W means 00;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Ring A and Ring B each independently represent phenyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl or piperidinyl;
  • L 2 independently represent a covalent bond, -NH- or -N(CH 3 );
  • a represents a covalent bond or an imino group
  • c 1,2-vinylidene
  • d represents a covalent bond or a methylene group
  • e represents a hydrogen atom, piperidinyl, morpholinyl, piperazine, pyrrolidinyl or bis-(methyl)amino;
  • R! represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, a methoxy group or a trifluorodecyloxy group;
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or -L 3 -R 4 ,
  • L 3 represents a covalent bond, -NH-, -N(C 3 H 7 ) -, -0-, -0-CH 2 CH 2 - or -S(0) m -, R 4 represents a hydrogen atom, a fluorenyl group , ethyl, dimethylamino, -NHC(0)0-C 3 H 7 ,
  • phenyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, oxazolyl group, thiadiazolyl group, pyridyl group may be further substituted by 1-2 identical or different Q 2 groups,
  • Q 2 represents a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or a bis-(methyl)aminodecanoyl group; : represents a single bond or a double bond,
  • n 0, 1 or 2;
  • the present invention provides a compound represented by the above formula (I), a deuterated compound thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Rb is absent, hydrogen atom, methyl, cyclopropyl, tetrahydropyranyl, C3 ⁇ 4OCH 2 CH 2 -, ⁇ H;
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • Ring A represents a phenyl group
  • Ring B represents phenyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoxazolyl or oxazolyl; represents a covalent bond;
  • L 2 independently represents a covalent bond, -NH- or -N(C3 ⁇ 4)
  • a represents an imino group
  • c 1,2-vinylidene
  • d represents a covalent bond or a methylene group
  • e represents a hydrogen atom, piperidinyl, morpholinyl, piperazine, pyrrolidinyl or bis-(methyl)amino;
  • R 3 represents -L 3 -R 4
  • L 3 represents a covalent bond, 0 or -0-CH 2 CH 2 -
  • R 4 represents -0(CH 3 ), dimethylamino, morpholinyl or pyridyl
  • the pyridyl group may be further substituted by 1-2 identical or different Q 2
  • Q 2 represents a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or a bis-(methyl)aminodecanoyl group;
  • p means 0;
  • the "C ⁇ alkyl group” as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes “d- 4 alkyl group", “d- 3 alkyl group” and the like, and examples thereof include However, it is not limited to, for example, anthracenyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-mercaptopropyl, 1,1-dimethylethyl and the like.
  • the term "(: 1-4 alkyl", “Ci. 3 alkyl” refers to a specific example containing 1 to 4, 1 to 3 carbon atoms in the above examples.
  • the "Ox alkylene” as used in the present invention means a covalent bond (C Q alkylene group) or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms ( ⁇ 6 alkylene group). a structure after a hydrogen atom, which includes "QM alkylene group”, “Co -3 alkylene group,”, “C 1-4 alkylene group”, “C 1 -3 alkylene group”, etc., examples of which include It is not limited to, for example, anthracenylene (-CH 2 - ), ethylene (-CH 2 CH 2 - ), propylene (-CH 2 CH 2 C 3 ⁇ 4- ), butylene ( -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ), and the like.
  • M alkylene "Ci-3 alkylene” means a one having 1 to 4, 1 to 3 carbon atoms in the above examples. Body instance.
  • C 24 alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms; and examples thereof include, but are not limited to, for example, a vinyl group, a 1-propenyl group, and a 2-propene group. 1, 1-methylvinyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-indolyl-1-propenyl, 1-indole Alkyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl.
  • C 2 -4 alkynyl group as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms containing a hydrazone bond; examples thereof include, but are not limited to, for example, ethynyl group, 2-propyne group Base, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, and the like.
  • the alkoxy group of the present invention means a group which is bonded to another structure through an oxygen atom, such as a decyloxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, and an isobutyl group. group, tert-butoxy, sec-butoxy, pentyloxy, neo-pentyloxy, hexyloxy and the like. preferably the alkoxy group, more preferably an alkoxy group.
  • the term "d_ 4 alkoxy", “d_ 3 alkoxy refer to the term” CM alkyl "," C 1 -3 alkyl "group via an oxygen atom to other connected structures.
  • alkylamido as used in the present invention means a group in which a "C 1 -6 alkyl group” is bonded to another structure via an acylamino group.
  • the "13" element in the present invention means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • "heteroaryl CQ- 4 alkylene” means that C 1-4 alkoxy, cycloalkyl, phenyl, naphthyl, 5- 10 -membered heteroaryl is bonded to other structures via a Co 4 alkylene group. a group, wherein "C(M alkylene) is as defined above.
  • the "3-8 membered cycloalkyl group" as used in the present invention means that the ring atoms are all carbon atoms, and a hydrogen atom-derived cyclic alkyl group is removed, including, for example, "3-7 membered cycloalkyl group", "3".
  • -6 membered cycloalkyl group "4-6 membered cycloalkyl group”, “5-7 membered cycloalkyl group”, “5-6 membered cycloalkyl group”, examples of which include, but are not limited to: cyclopropane group, cyclobutene Alkyl, cyclopentyl, cyclohexane, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the "3-8 membered heterocycloalkyl group” as used in the present invention means a 3-8 membered cyclic group having one or more hetero atoms, and the "hetero atom” means a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, or the like. .
  • a 3-7 membered heterocyclic group and a 3-6 membered heterocyclic group are preferred, and a 5-7 membered heterocyclic group and a 5-6 membered heterocyclic group are more preferred.
  • Specific examples include, but are not limited to, 2,5-dihydrothiophenyl, 4,5-dihydropyrazolyl, 3,4-dihydro-2-pyranyl, 5,6-dihydro-4/-1, 3-oxazinyl, aziridine, azetidinyl, thietane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, 1,4- Dioxanyl group, 1,3-dioxanyl group, 1, 3-dithiacyclohexane group, morpholinyl group, piperazinyl group and the like.
  • 4--7-membered heteroaryl means an aromatic group consisting of 4 to 7 ring atoms (having at least one hetero atom), including "5-7 membered heteroaryl” and “5-6 membered hetero "Aryl”, specific examples thereof include, but are not limited to, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, oxazole, isoxazole, thiazole, pyridine, pyridyl. Qin, pyridine bite, up. Qin and so on.
  • 6-12 membered bicyclic structure means a bicyclic group consisting of 6 to 12 ring atoms (may not contain or contain one or more hetero atoms), including "7-10 membered bicyclic structure”, “8-10 yuan two-ring structure”, “6-9 yuan spiral ring structure”, “6-8 yuan parallel ring structure”, “6-8 yuan bridge ring structure” and so on.
  • an aromatic bicyclic structure including but not limited to benzofuranyl, benzisofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzotrien Azyl, quinolyl, isoquinolyl, acridinyl, phenanthryl, benzoxazinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phenolzinyl, acridinyl, fluorenyl , naphthyridinyl, 1 ,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[ [1.3]dioxolyl, isoindolyl, chromanyl, 1,2,3,4-tetrahydrogen Pyrrolo[3,4-c]pyrrolyl, 5,6-dihydroimidazole [1.2- ]pyrazine-7 (8-mercapto, 5,6-did
  • 7-10 membered bicyclic structure and "8-10 membered bicyclic structure” mean a specific example containing 7 to 10 and 8 to 10 carbon atoms in the above examples.
  • the "6-9 membered spiro group" as used in the present invention means a 6-9 membered fused ring structure in which at least two rings share one atom. Specific examples thereof include, but are not limited to, spiro[3.3]heptanyl, spiro[3.4]octylalkyl, spiro[3.5]decylalkyl, spiro[4.4]decylalkyl, spiro[3.4]oct-6-ene , snail [3.5] ⁇ -6-alkenyl, spiro[4.4] ⁇ -6-alkenyl, spiro[4.4] ⁇ -2,7-dienyl, 2-oxaspiro[3.3]heptanyl, 6-oxaspiro[2.5]octyl, 4-oxa-7-aminospiro[2.5]octyl, 2-aminospiro[3.3]heptanyl, 2-oxa-6-aminospiro[3.3 Heptyl
  • the "6- to 8-membered ring structure" as used in the present invention refers to a 6-8 membered cyclic group formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms with each other, and specific examples thereof include But not limited to: bicyclo [3.1.0] hexane, bicyclo [4.1.0] heptyl, bicyclo [2.2.0] hexane, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo [4.2.0] Octyl, bicyclo[3.1.0]hex-2-enyl, Hancyclo[4.1.0]hept-3-enyl, bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl, bicyclo [4.2.0] Oct-3-enyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, anthracene Azolyl, benzotriazolyl, quinolyl, isoquinoliny
  • the "6-8 member bridged ring structure" as used in the present invention means a 6-8 membered ring formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent atoms with each other.
  • Particularly preferred compounds of the invention include:
  • DMF N, V-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • DIEA TV, Y-diisopropylethylamine
  • DMA dimethylamine
  • m-CPBA m-chloroperoxybenzoic acid
  • LAH tetrahydrogen Aluminum lithium and the like.
  • intermediate 3 (1 eq.) is dissolved with a polar solvent (such as decyl alcohol), and the raw material 3 (1.5-3 equivalents), acetic acid (minimum 1.5 equivalents) is added, and the reaction is stirred at room temperature for several hours, and hydroboration is added. Sodium (2-5 equivalents), reacted for several hours, quenched, extracted with an organic solvent, concentrated organic phase, and purified by column chromatography to afford Intermediate 4.
  • the imine may also be post-treated, dissolved in tetrahydrofuran, and reduced with lithium aluminum hydride.
  • intermediate 4 (1 eq.), add a suitable solvent (such as tetrahydrofuran, dichloromethane) to dissolve, add a base (such as DIEA) (3 eq.), and add the raw material 4 (0.5-1.5 eq. After the completion of the dropwise addition, the reaction is continued, followed by quenching, extraction with an organic solvent, and column chromatography to give Intermediate 5.
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane
  • base such as DIEA
  • intermediate 5 (1 eq.), add a suitable solvent (such as dichloromethane), dissolve in ice water, add m-chloroperoxybenzoic acid (1.5-3 equivalents), and continue to react at room temperature. , quenched, extracted with an organic solvent, and concentrated to give intermediate 6 for the next step.
  • a suitable solvent such as dichloromethane
  • the intermediate 1 (1 equivalent) is dissolved in a suitable solvent (e.g., tert-amyl alcohol), and the starting material 3 (1 - 1.5 eq.) is added, and finally, a few drops of concentrated hydrochloric acid are added, and the mixture is heated to reflux until the intermediate 2 disappears.
  • a suitable solvent e.g., tert-amyl alcohol
  • the compound of the formula (I), its progeny or a stereoisomer thereof of the present invention can be used in the form of a free form or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the formula (I) of the present invention is basic and can form an acid salt with an inorganic acid or an organic acid.
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a protamine thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of an optical isomer due to the presence of an asymmetric carbon atom, and therefore, the present invention also includes these optical isomers and mixture.
  • the compound of the formula (I), the deuterated compound, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the stereoisomer thereof of the present invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers to constitute a pharmaceutical composition.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, a progeny thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, as hereinbefore described.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention, a progeny thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, as defined above, and A second therapeutic agent for an antitumor agent, an immunosuppressive agent, and/or an anti-inflammatory agent.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a conventional preparation for clinical use, and can be administered to a patient in need of such treatment by oral or parenteral administration.
  • a conventional preparation for clinical use such as tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants, sublingual preparations, syrups, gels, ointments, suppositories, lotions, nasal drops, sprays, transdermal preparations and the like.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as an excipient, a binder, a moisturizing agent, a disintegrating agent, a thickening agent and the like.
  • the compound of the formula (I), the progeny thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the stereoisomer thereof thereof have good BTK kinase inhibitory action, and are excellent in antitumor action and therapeutic effect of autoimmune diseases. drug.
  • the compound of the formula (I), the progeny thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the stereoisomer thereof thereof are used for the preparation of a B cell-associated blood cancer (for example, B cell chronic lymphocytic carcinoma, non-Hodgkin's lymphoma).
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, etc. play an important role.
  • the compound of the formula (I), the progeny thereof, the pharmaceutically acceptable salt thereof or the stereoisomer thereof of the present invention is a kinase inhibitor, particularly a Btk inhibitor.
  • a kinase inhibitor particularly a Btk inhibitor.
  • These inhibitors can be used to treat one or more diseases that are responsive to kinase inhibition in a mammal, including diseases that respond to inhibition of Btk inhibition and/or B cell proliferation.
  • diseases that are responsive to kinase inhibition in a mammal including diseases that respond to inhibition of Btk inhibition and/or B cell proliferation.
  • the present invention includes a method for treating a mammal, such as a human, having a disease responsive to inhibition of Btk activity and/or inhibiting B cell proliferation, the method comprising: administering to a mammal having such a disease an effective amount of at least A compound of the invention as described herein.
  • the effective concentration can be determined, for example, by measuring the blood concentration of the compound, or theoretically by calculating the bioavailability.
  • Other kinases that may be affected in addition to Btk include, but are not limited to, other tyrosine kinases and serine/threonine kinases.
  • kinases play a significant role in controlling the signaling pathways of essential cellular processes such as proliferation, differentiation and death (apoptosis). Abnormal kinase activity has been implicated in various diseases In the case of the disease, the disease includes various cancers, autoimmune and/or inflammatory diseases, and acute inflammatory reactions. The multi-faceted role of kinases in key cell signaling pathways provides a significant opportunity to identify new drugs that target kinases and signaling pathways.
  • One embodiment of the invention encompasses a method of treating a patient having an autoimmune and/or inflammatory disease or a rapid inflammatory response in response to inhibition of Btk activity and/or B cell proliferation using a compound or pharmaceutical composition of the invention.
  • Autoimmune and/or inflammatory diseases that can be affected by the use of the compounds and compositions according to the invention include, but are not limited to, psoriasis, allergies, localized enteritis, irritable bowel syndrome, Sjogren's disease, tissue grafts Rejection and hyperacute rejection of transplanted organs, asthma, systemic lupus erythematosus (and associated glomerulonephritis), dermatomyositis, multiple sclerosis, scleroderma, vasculitis (ANCA-related and other blood vessels) Inflammation, autoimmune hemolytic and thrombocytopenic symptoms, Goodpas syndrome (and associated glomerulonephritis and pulmonary hemorrhage), atherosclerosis, rheumatoid arthritis, chronic idiopathic thrombocytopenia Purpura (ITP), Edison's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, diabetes, septic shock and severe illness.
  • psoriasis
  • At least one of the compounds of the present invention provided herein can be administered in combination with an anti-inflammatory agent.
  • Anti-inflammatory drugs include, but are not limited to: NSAID, non-specific and COX-2 specific cyclooxygenase inhibitors, gold compounds, corticosteroids, methotrexate, tumor necrosis factor receptor (TNF) receptor antagonists , immunosuppressant and methotrexate.
  • NSAIDs include, but are not limited to, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen and naproxen sodium, diclofenac, a combination of diclofenac sodium and misoprostol, sulindac, benzopyrene, diflunis Willow, piroxicam, indomethacin, etodolac, fenoprofen calcium, ketoprofen, nabumetone sodium, sulfasalazine, tolbutin sodium and hydroxychloroquine.
  • NSAIDs also include COX-2 specific inhibitors such as celecoxib, valdecoxib, remiclox and/or etoricoxib.
  • the anti-inflammatory agent is a salicylate or a salt.
  • Salicylates or salts include, but are not limited to, acetylsalicylic acid or aspirin, sodium salicylate, and choline salicylate and magnesium salicylate.
  • Anti-inflammatory drugs can also be corticosteroids.
  • the corticosteroid may be cortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, prednisolone sodium phosphate, or prednisone.
  • the anti-inflammatory agent is a gold compound such as gold thioudate or auranofin.
  • the invention also includes wherein the anti-inflammatory agent is a metabolic inhibitor such as a dihydrofolate reductase inhibitor Embodiments such as methotrexate or dihydroorotate dehydrogenase inhibitors such as leflunomide.
  • the at least one anti-inflammatory compound is an anti-monoclonal antibody (such as eculizumab or pegizumab), a TNF antagonist such as entanercept or Yingli Infliximab, an anti-TNFa monoclonal antibody.
  • an anti-monoclonal antibody such as eculizumab or pegizumab
  • a TNF antagonist such as entanercept or Yingli Infliximab
  • an anti-TNFa monoclonal antibody an anti-monoclonal antibody
  • the at least one anti-inflammatory agent is an immunosuppressive compound such as selected from the group consisting of methotrexate, leflunomide, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine and morphine A combination of immunosuppressant compounds in mecopanate.
  • an immunosuppressive compound such as selected from the group consisting of methotrexate, leflunomide, cyclosporine, tacrolimus, azathioprine and morphine A combination of immunosuppressant compounds in mecopanate.
  • B-cell and B-cell precursors that express Btk have been implicated in the pathology of B-cell malignancy, including B-cell lymphoma, including but not limited to B-cell lymphoma, lymphoma (including Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma), hair Cellular lymphoma, multiple myeloma, chronic and acute myeloid leukemia and chronic and acute lymphocytic leukemia.
  • Btk has been shown to be an inhibitor of Fas/APO-1 (CD-95) death-inducing signaling complex (DISC) in B-lineage lymphoid cells.
  • DISC death-inducing signaling complex
  • the fate of leukemia/lymphoma cells may lie in the balance between the reverse pre-apoptotic effects of caspase-activated caspase and the upstream anti-apoptotic regulatory mechanisms including Btk and/or its substrates (Vassilev et al. , Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
  • Btk inhibitors can be used as chemical sensitizers, and thus can be used in combination with other chemical therapeutic agents, particularly those which induce apoptosis, such as anti-tumor agents, immunosuppressive agents and the like.
  • chemotherapeutic agents include, but are not limited to, topoisomerase I inhibitors (camptothecin or topotecan), topoisomerase II inhibitors (such as daunorubicin and Etoposide), alkylating agents (such as cyclophosphamide, melphalan and BCNU), tubulin-directed agents (such as Taxol and Vinblastine) and biological agents (eg antibodies such as anti-CD20 antibody, IDEC8, immunotoxin) And cytokines).
  • topoisomerase I inhibitors camptothecin or topotecan
  • topoisomerase II inhibitors such as daunorubicin and Etoposide
  • alkylating agents such as cyclophosphamide, melphalan and BC
  • Btk activity has been associated with some leukemias that express the bcr-abl fusion gene resulting from partial translocation of chromosomes 9 and 22. This abnormality is usually observed in chronic myeloid leukemia. Btk is essentially phosphorylated by bcr-abl kinase, which triggers a downstream survival signal that prevents apoptosis in bcr-abl cells (N. Feldhahn et al, J. Exp. Med. 2005, 201(11), 1837-1852) .
  • the compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a progeny thereof of the present invention has a preferred BTK kinase inhibitory action;
  • the compound of the formula (I), the pharmaceutically acceptable salt thereof or the progeny thereof of the present invention has a small side effect and a large safety window;
  • the compound of the present invention has a simple preparation process, stable quality, and is easy to carry out large-scale industrial production.
  • the compound of the present invention self-made, the chemical name and structural formula and preparation method are shown in the preparation examples of the respective compounds.
  • Control compound CC-292, obtained according to WO2009158571A1.
  • HTRFR KinEASETM -TK purchased from Cisbio, lot 62TK0PEB; BTK: purchased from Carna, Cat. No. 08-080; ATP: purchased from Sigma, Cat. No. A7699, CAS No. 34369-07-8; MgCl 2 : purchased from Sigma, CAS No. 7786-30-3, Lot. No. 101M8701 V; DMSO: purchased from Sigma, CAS No. 67-68-5, Lot. No. STBC0365V; 96-well plate: purchased from Thermo, Cat. No. 249944, Lot. No. 1057825; 384-well plate: available from Greiner, Cat. No. 784075, Lot. No. El 1 12 ⁇ 6 ⁇ »
  • Streptavidin - XL665 Add streptavidin-XL665 to HTRF® Detection Buffer, 5 ⁇ 17 well. 2 Add 5 ⁇ TK Antibody-Cryptate to each well. Incubate at 25 °C for 60 min.
  • the fluorescence values of the detected samples at 615 nm and 665 nm were detected by a microplate reader.
  • an ELISA protocol is used that evaluates the compound at different concentrations in spleen cells using a biotinylated probe compound that binds only to BTK that is not occupied by the compound. For the occupancy rate of BTK enzyme, calculate the 0 /oBTK occupancy rate (BTK Occupancy).
  • Mouse anti-BTK antibody (Becton Dickinson); goat anti-mouse HRP antibody (Becton Dickinson); cell lysate (Cell Signaling); Bruton tyrosine kinase (BTK) (Carna); streptavidin coated 96-well plate (Thermo); rat lymphocyte isolation kit (LTS 1083PK, Tianjin Haoyang Biological Products Technology Co., Ltd.); microplate reader (victor4, PE); centrifuge (5804R, Eppendorf); microscope ( CX31RTSF, Olympus); MACS sorter (MACS).
  • BTK Bruton tyrosine kinase
  • Probe compound solution (Probe): Weigh 1 mg of sample compound, prepare a stock solution with a concentration of 1 mM, and dilute with sample diluted solution.
  • Sample diluents 1% bovine serum albumin and 0.1% Tween -20 PBS; Washing solution: PBS containing 0.05% Tween-20.
  • Rinse the spleen with 1 mL of PBS buffer (smear a small opening at one end of the spleen and inject 1 ml of pre-cooled PBS into the spleen at the other end with a syringe), then transfer to a 200-mesh sterile filter and cut with a surgical scissors.
  • the cell concentration was diluted to 3 l07 Cells/ml, 90 ⁇ l/well with PBS. Add compound ⁇ /well and incubate for 1 h at 37 °C. 20. Centrifuge at 400 g for 20 min, discard the supernatant.
  • the OD value at 450 nm was detected. Based on the OD value, the amount of BTK in each sample was calculated using the A4 parameter logic curve in the microplate reader.
  • the crude product was reacted in the previous step, 20 mL of tetrahydrofuran was added, the pH was adjusted to 9-10 with DIEA, and acryloyl chloride (45 mg, 0.5 mmol) was added dropwise at -10 °C. After the addition was completed, the reaction was carried out for 2 hours. After the reaction was stopped, hydrazine was added. The alcohol was quenched, the mixture was combined, and purified to give a yellow powdery solid, which was washed with methanol and dried to give a yellow powdery solid of 56 mg.
  • tert-butyl 3-(5-nonanoyl-2-(indolyl)pyrimidin-4-ylamino)phenylaminodecanoate (2.50 g, 6.94 mmol) was added and dissolved in 80 mL methanol.
  • tert-butyl 3-(5-formyl-2-(indolyl)pyrimidin-4-ylamino)phenylcarbamate (7.2 g, 20.0 mmol) was added and dissolved in 100 mL of methanol.
  • Tetrahydro-2/-pyran-4-amine hydrochloride (13.76 g, 0.1 mol) and sodium acetate (8.2 g, 0.1 mol) were added, and the reaction was stirred at room temperature for 24 hours, and the solvent was directly applied to the next step.
  • tert-butyl 3-(2-(6-(diamino)pyridin-3-ylamino)-5-(hydroxymethyl)pyrimidin-4-ylamino)phenylcarbamate was added ( 2.4 g, 5.32 mmol), dissolved in 100 mL of dichloromethane, added manganese dioxide (9.26 g, 107 mmol), warmed to 35 ° C for 18 hours, filtered, washed with dichloromethane, and dried organic phase. A crude yellow product of 2.4 g was obtained and used directly for the next reaction.
  • the crude product obtained in the previous step was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and the pH was adjusted to 9-10 with DIEA.
  • the acryloyl chloride (44 mg, 0.486 mmol) was added dropwise in an ice water bath, and the reaction was completed for 0.5 hour after the completion of the dropwise addition.
  • tert-butyl 3-(5-nonanoyl-2-(indolyl)pyrimidin-4-ylamino)phenylcarbamate (3.6 g, 10.0 mmol) was added and dissolved in 50 mL of methanol.
  • the crude product obtained in the previous step and sodium acetate (0.82 g, 10.0 mmol) were added at the same time, and the reaction was stirred at room temperature for 48 hours, and the solvent was evaporated to the next step.
  • Example 15 A ⁇ 3-(3-cyclopropyl-7-6-methoxypyridin-3-yl)(methyl)amino)-2-oxo-3,4-dihydropyrimidine and i4,5 Preparation of -dl-pyrimidine-K2iy)-yl)phenyl)propenylamine (Compound 15)
  • the crude product obtained in the previous step was dissolved in 5 mL of tetrahydrofuran, and the pH was adjusted with DIEA.
  • acryloyl chloride (30 mg, 0.334 mmol) was added dropwise to the water bath. After the completion of the dropwise addition, the reaction was carried out for 10 minutes. After the reaction was stopped, the mixture was quenched with methanol, and the reaction mixture was evaporated to give a crude yellow product, washed with methanol, filtered and filtered. The cake was dried to give a pale yellow solid of 45 mg.
  • the hydrochloride salt of diammoniumamine (0.816 g, 10.0 mmol) was added to the reaction system of the previous step, and the reaction was carried out for 48 hours at room temperature. Most of the solvent was evaporated under reduced pressure, and 100 mL of ethyl acetate was added and washed with saturated brine. After three times, the organic phase was dried (EtOAc m.

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Abstract

本发明涉及通式（I）所示的化合物，制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于预防和/或治疗B细胞相关的血癌、炎性以及自身免疫性疾病的药物中的应用，其中X、W、环A、环B、L1、L2、R1、R2、R３、﹉、a、b、c、d、e、p和q如说明书中所定义。

Description

作为酪氨酸激晦抑制剂的并环化合物
1、 技术领域
本发明属于医药技术领域， 具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的并 环化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 所述化 合物的制备方法， 含有所述化合物的药物组合物， 使用所述化合物预 防和 /或治疗个体中 B 细胞相关的血癌（例如 B 细胞慢性淋巴细胞癌、 非霍奇金淋巴瘤）， 炎性以及自身免疫性疾病 (例如类风湿性关节炎、 系 统性红斑狼疮等）的方法， 以及所迷化合物在制备用于预防和 /或治疗 B 细胞相关的血癌（例如 B细胞慢性淋巴细胞癌、 非霍奇金淋巴瘤）， 炎性 以及自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮等）的药物 中的应用。
2、 背景技术
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一， 并且通过添加磷酸基团 到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程 (T. Hunter, Cell 1987 50: 823-829)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白盾在酪氨酸残基的羟基部分。 酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、 迁移和分化的成员。 异常的激酶 活性已经涉及许多人类疾病， 包括癌症、 自身免疫疾病和炎性疾病。 由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂， 它们提供用小分子 激酶抑制剂来调节细胞功能的目标， 并且因此成为了良好的药物设计 靶标。 除了激酶介导的疾病过程的治疗， 激酶活性的选择性和有效抑 制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞 靶标。
关于 B细胞在自身免疫和 /或炎性疾病的发病机制中的关键作用存 在良好的证据。消耗 B细胞的基于蛋白质的治疗剂如 Rituxan针对自身 抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的（Rastetter 等， Annu Rev Med 2004 55: 477). 因此， 在 B细胞活化中发挥作用的蛋白质激酶 的抑制剂应该是对于 B 细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治 疗剂。
通过 B 细胞受体 (BCR)的信号传导控制一系列 B 细胞应答， 包括 增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。 BCR是 B细胞活性的关键调节点 并且异常的信号传导可以导致失调的 B 细胞增殖和病原性自身抗体的 形成， 其导致多种自身免疫疾病和 /或炎性疾病。 布鲁顿 (Bruton's)酪氨 酸蛋白激酶 (Btk)是在 BCR的膜近端和紧接下游的非 BCR相关的激酶。 Btk的缺乏已经显示阻断 BCR信号传导， 并且因此 Btk的抑制可以是 阻断 B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
Btk是酪氨酸激酶 Tec家族的成员，并且显示是早期 B细胞形成以 及成熟 B细胞活化和存活的关键调节剂（Khan等， Immunity 1995 3: 283; Ellmeier等， J. Exp. Med. 2000 192: 1611)。人的 Btk突变导致病症 X连 锁丙球蛋白缺乏血症 (XLA)(Lindvall等 Immunol. Rev. 2005 203: 200)。 这些患者是免疫受损的， 并且显示受损的 B 细胞成熟， 降低的免疫球 蛋白和外周 B细胞水平， 减少的不依赖 T细胞的免疫应答以及在 BCR 刺激后的减弱的钙动用。
关于 Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由 Btk- 缺陷型小鼠模型提供。在系统性红斑狼疮 (SLE)的临床前鼠模型中， Btk 缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。 此外， Btk-缺陷型小鼠对胶原诱 导的关节炎具有抗性 (Jansson和 Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94: 459)。 已经证明选择性 Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功 效 (Z. Pan等， Chem. Med Chem. 2007 2: 58) 。
Btk还有除了 B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。 例如 Btk 由肥大细胞表达并且 Btk 缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原 诱导的脱粒 (Iwaki 等 J. Biol. Chem. 2005 280: 40261) 。 这显示 Btk可 以用于治疗病理性肥大细胞反应如变态反应和哮喘。 此外， 其中缺乏 Btk活性的来自 XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的 TNFa生成 (Horwood 等 J Exp Med 2003 197: 1603)。 因此， TNFa介导的炎症可以 由小分子 Btk抑制剂调节。此外， 已经报道的 Btk在细胞凋亡中发挥作 用（Islam和 Smith Immunol. Rev. 2000 178: 49) ， 并且因此 Btk抑制剂 对于治疗某些 B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的 (Feldhahn 等 J. Exp. Med. 2005 201 : 1837) 。
2006年上市的 Dasatinib是多靶点抑制剂， 对 Btk具有较强抑制作 用， 用于治疗慢性骨髓性白血病； 此外， 2013年 11 月被 FDA批准上 市的 PCI-32765也是多靶点抑制剂， 对 Btk抑制作用为不可逆性， 用于 治疗淋巴瘤、 白血病及自身免疫疾病。
Figure imgf000004_0001
目前尚未有选择性的 Btk抑制剂上市， 研究最快的药物是 CC-292 (又称 AVL-292 ), 2013年 10月底进入临床 II期研究， 其作为不可逆 的选择性抑制 Bt
Figure imgf000004_0002
本发明的目的是提供优良的高选择性 Btk抑制剂， 其能够用于预 防和 /或治疗 B细胞相关的血癌、 炎性和 /或自身免疫性疾病。
3、 发明内容
本发明提供了作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物， 所迷化合物 是优良的 Btk 抑制剂， 并且能够用于预防和 /或治疗 B 细胞相关的血 癌、 炎性和 /或自身免疫性疾病。
本发明提供了下迷通式 （I ) 所示的化合物、 其氘代物、 其药学上 可接受的盐或其立体异构体：
Figure imgf000004_0003
其中， X和 W分别独立的表示 C-Ra, C=0或 N-Rb，
且 X和 W不同时为 C=0,
Ra表示氢原子， 卤素原子， -CN, -CF3 , 被 1-2 个相同或不同的 (^取代或未被取代的 CM烷基、 d.4烷氧基 QM亚烷基、 氨基、 C3.6环 烷基 Q 亚烷基、 苯基 CCM亚烷基、 萘基 CQ.4烷基、 5-10元杂芳基 QM 亚烷基或 -OH, Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1-2个相同或不同的（^取代或未 被取代的 C 4烷基、 烷氧基 0)-4亚烷基， C3-6环烷基 Co_4亚烷基， 苯基 Q 亚烷基， 萘基 Q 亚烷基或 5-10元杂芳基 QM亚烷基，
表示 d-4烷氧基， 烷氧羰基， 氨基甲酰基， C1-3烷基氨基甲 酰基， 3-8元环烷基或含有选自 N或 0的杂原子的 3-8元杂环基；
R2表示氢原子， 卤素原子， -CF3, CM烷基， 烷氧基， 氨基或
-OH;
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 3-8元环烷基， 含有选 N、 0 和 S的杂原子的 3-8元杂环烷基， 4-7元杂芳基或 6-12元二环结构； 和 L2分别独立的表示共价键， -NH-, -N(C1-3烷基) -, -0-， -S(0)m-, -N(C1-3 烷基） C(O)-， -QC N Cw 烷基） - , -N(C1-3 烷基） S(0)2-或- S(0)2N(C1-3烷基) -;
a表示共价键， 或未被取代或被 CM烷基取代的亚氨基；
b表示 -CO-或 -S02-;
c表示未被取代或被一或两个甲基或三氟甲基取代的 1,3-亚丙二烯 基、 1,1-或 1,2-亚乙烯基， 亚乙炔基， 或者未被取代或被一至四个甲基 或三氟甲基取代的 1，3-丁二烯 -1 ,4-亚基；
d表示共价键或 C1-6亚烷基；
e表示氢原子， 。1-4烷氧基， 氨基， 3-7元环烷基， 6-12元二环结 构， d.4烷基氨基或二 - ( Cw烷基）氨基， 其中烷基部分可相同或不同； 1^和 R3分别独立的表示氢原子， 卤素原子， 氰基， 硝基， C 4烯 基 C2-4块基或- - R45
L3表示共价键， -NH-, -N(Ci-3烷基) -, -0-, -O-Ci.3亚烷基-, -S-C1-3 亚烷基-, -S(0)m -, -C(0)-， -NHC(O)-, -N(C1-3烷基) C(0)-， -C(0)NH -， -C(0)N(C,.3 烷基） -， -NHS(0)2- , -N(Ci-3 烷基） S(0)2-， -S(0)2NH -， -S(0)2N(Ci.3烷基) -， -OC(O)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， d-4烷基， -N(C1 -3烷基 )2 , -NHC C^CKCM烷基)， -OH, -0(C1-4烷基）， -S(0)2(Cw烷基）， 3-7元环烷基， 苯基或 5-6元杂 芳基；
上述 c1-3烷基和 c1-4烷基中的烷基部分、 环烷基、 杂芳基可以进 一步被 1-4个相同或不同的 Q2取代，
(^表示 素原子、 d.3烷基、 氨基、 d_3烷基氨基、 二 - ( Cw烷基） 氨基、 羟基、 d.3烷氧基、 d_3烷氧羰基、 氨基甲酰基、 烷基氨基 甲酰基、 二 - ( CI -3烷基） 氨基甲酰基或 3-6元环烷基， 其中 Q2可以相 同或不同；
所述环烷基和二环结构的上碳原子可以被 1-4个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基）、 0、 S(0)m、 C(O)替换；
所述杂芳基可以含有 1-4个杂原子，所述的杂原子分别独立的选自 N、 0或 S;
表示单键或双键；
m表示 0, 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0, 1 , 2 , 3或 4。
在一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（I )所示的化 合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 其中：
X表示 C-Ra或 N-Rb,
Ra表示氢原子， 卤素原子， -CF3， 甲基， 乙基， 甲氧基， 曱氧基 乙基， 氨基， 环丙基， 苯基， 苄基， 萘基， 吡咯基， 呋喃基或吡啶基， Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1-2个相同或不同的（^取代或未 被取代的 d_3烷基、 C1-3烷氧基 Co.3亚烷基， C3-6环烷基 CQ-3亚烷基， 苯基， 苄基， 萘基， 吡咯基， 四氢吡喃基， 呋喃基或吡啶基，
表示 d.3烷氧基， 烷氧羰基或含有选自 N或 0的杂原子的 5-7元杂环基；
W表示 C=0;
R2表示氢原子或氨基；
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 5-6元环烷基， 含有选自 N、 0 和 S的杂原子的 5-6元杂环烷基， 5-6元杂芳基或 8-10元二环结构； 1^和 2分别独立的表示共价键， -NH-, -N(CH3)-， -0-, -S(0)m-，
-N(CH3)C(0)-, -C(0)N(CH3)-， -N(CH3)S(0)2-或 - S(0)2N(CH3)
a表示共价键， 或未被取代或被 C 取代的亚氨基；
b表示 -CO-或 -S02-;
c 表示未被取代或被一或两个甲基取代的 1,2-亚乙烯基或亚乙炔 基；
d表示共价键或亚曱基；
e表示氢原子， 甲氧基， 氨基， 哌啶基， 吗啉基， 6-9元螺环结构， 6-8元并环结构， 6-8元桥环结构， 甲基氨基，哌嗪，吡咯烷基或二- (甲 基） 氨基；
1^和13分别独立的表示氢原子， 卤素原子， 硝基或 -L3-R4，
L3表示共价键， -NH-, -N Cw烷基) -, -0-, -O-Cw亚烷基-, -S-C1-3 亚烷基-, -S(0)m-， -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH -， -NHS(0)2-， - S(0)2NH-,
-OC(O)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， C1-4烷基， -N Cw烷基 )2, -NHC(0)0-(CM烷基)，
-OH, -O CM烷基）， -S OWCw烷基）， 5-6元环烷基， 苯基或 5-6元杂 芳基；
上述 C1-3烷基中的烷基部分、 环烷基、 杂芳基、 螺环结构、 并环 结构和桥环结构可以进一步被 1-4个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示！ ¾素原子、 C1-3烷基、 氨基、 d.3烷基氨基、 二 - (d.3烷基） 氨基、 羟基、 d_3烷氧基、 烷氧羰基、 氨基甲酰基、 C 3烷基氨基 甲酰基、 二 - 烷基） 氨基甲酰基或 5-6元环烷基， 其中 Q2可以相 同或不同；
所述环烷基和二环结构上的碳原子可以被 4个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基）、 0、 S(0)m、 C(O)替换；
所迷螺环结构、 并环结构和桥环结构可以含有 1-4个杂原子， 所述 的杂原子分别独立地选自 N、 ◦或 S;
^表示单键或双键；
m表示 0, 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0, 1, 2, 3或 4。
在一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（I)所示的化 合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 其中：
X表示 CH或 N-Rb,
Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1-2个相同或不同的（^取代或未 被取代的甲基、 乙基、 环丙烷基、 环戊烷基或四氢吡喃基，
Q 表示 烷氧基或含有选自 N或 0的杂原子的 5-6元杂环基；
W表示 c=o;
R2表示氢原子或氨基；
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 含有 N杂原子的 5-6元杂环烷 基或 5-6元杂芳基； 1^和 L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(CH3)-;
a表示共价键或亚氨基；
b表示 -CO-;
c表示 1,2-亚乙烯基；
d表示共价鍵或亚甲基；
e表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪， 吡咯烷基或二- (甲基)氨基； 表示氢原子， 卤素原子， 未被取代或被 1-4个相同或不同的卤 素原子取代的甲基、 甲氧基， 曱基氨基或二- (甲基）氨基；
R3表示氢原子， 卤素原子或 -L3-R4，
L3表示共价键， -NH-, -N(C1-3烷基) -, -0-, -0-CM亚烷基-, -S-d-3 亚烷基， -S(0)m -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-， -OC(O)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， 甲基， 乙基， -N(C1-3烷基 )2, -NHC(0)0-C3H7, -0(CH3), -0(CH2CH3), -0(C(C¾)3)， -S(0)2-C3H7, 环戊烷基， 环己烷 基， 吡咯烷基， 四氢呋喃基， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪基， 苯基， 吡咯 基， 咪唑基， 噻唑基， 噁唑基， 噻二唑基， 吡啶基或嘧啶基；
所述环戊烷基、 环己烷基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 吗 啉基、 哌嗪基， 苯基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基可以进一步被 1-2个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示 素原子、 甲基、 氨基、 甲基氨基、 二曱基氨基、 羟基、 曱氧基、 曱氧羰基、 氨基甲酰基、 曱基氨基甲酰基或二- (甲基）氨基 甲酰基；
- ^表示单键或双键；
m表示 0, 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0, 1或 2。
在一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（I )所示的化 合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 其中：
X表示 CH或 N-Rb,
Rb不存在， 或者表示氢原子， 环丙烷基， 四氢吡喃基， 被 1个（^ 取代或未被取代的甲基或乙基，
表示曱氧基， 吡咯烷酮基或吡咯烷基；
W表示 00;
R2表示氢原子； 环 A和环 B分别独立的表示苯基， 吡唑基， 咪唑基， 异噁唑基， 噁唑基， 吡啶基或哌啶基；
1^和 L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(CH3);
a表示共价键或亚氨基；
b表示 -CO-;
c表示 1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚甲基；
e 表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪， 吡咯烷基或二- (甲基） 氨基；
R!表示氢原子， 氟原子， 氯原子， 三氟甲基， 甲氧基或三氟曱氧 基；
R3表示氢原子， 氟原子， 氯原子或 -L3-R4,
L3表示共价键， -NH-, -N(C3H7) -, -0-， -0-CH2CH2-或 -S(0)m-， R4表示氢原子， 曱基， 乙基， 二甲基氨基， -NHC(0)0-C3H7 ,
-0(CH3)， -0(C(C¾)3), -S(0)2-C3H7, 吗啉基， 苯基， 吡咯基， 咪唑基， 噻唑基， 噁唑基， 噻二唑基或吡啶基，
所述苯基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 噻二唑基、 吡啶 基可以进一步被 1-2个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示氨基甲酰基、 甲基氨基甲酰基或二- (甲基）氨基曱酰基； ： 表示单键或双键 ·，
m表示 0， 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0或 1。
在一个优选的实施方案中， 本发明提供了上述通式（I )所示的化 合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 其中：
X表示 N-Rb,
Rb 不存在， 氢原子， 甲基， 环丙烷基， 四氢吡喃基， C¾OCH2CH2-,
Figure imgf000009_0001
^ H;
W表示 c=o;
R2表示氢原子；
环 A表示苯基； 环 B表示苯基， 吡啶基， 吡唑基， 咪唑基， 异噁唑基或噁唑基； 表示共价键；
L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(C¾);
a表示亚氨基；
b表示 -CO-;
c表示 1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚甲基；
e 表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪， 吡咯烷基或二- (甲基） 氨基；
表示氢原子；
R3表示 -L3-R4, L3表示共价键， 0或 -0-CH2CH2-， R4表示 -0(CH3), 二甲基氨基， 吗啉基或吡啶基， 所述吡啶基可以进一步被 1-2个相同或 不同的 Q2取代， Q2表示氨基甲酰基、 甲基氨基甲酰基或二- (甲基） 氨基曱酰基；
表示单键；
p表示 0;
q表示 1。 发明详述
除非另有陈述， 否则， 应该了解， 在本申请中使用的术语具有下 列含义。
本发明所述的 "C^烷基"是指含有 1-6个碳原子的直链或支链的烷 基， 其中包括 "d_4烷基"、 "d_3烷基"等， 其实例包括但不限于例如曱 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2-甲基丙基、 1-曱基丙基、 1 ,1- 二甲基乙基等。 术语" (：1-4烷基"、 "Ci.3烷基"指上述实例中的含有 1 至 4个、 1至 3个碳原子的具体实例。
本发明所迷的 "Ox亚烷基 "是指共价键（ CQ亚烷基）或含有 1-6个 碳原子 （〇^6亚烷基） 的直链或支链的烷基去掉一个氢原子后的结构， 其中包括" QM亚烷基"、 "Co-3亚烷基，，、 "C1-4亚烷基"、 "C1 -3亚烷基 "等， 其实例包括但不限于例如亚曱基（-CH2- )、 亚乙基（ -CH2CH2- )、 亚丙 基 （ -CH2CH2C¾- )、 亚丁基 ( -CH2CH2CH2CH2- ) 等。 术语" CM亚烷 基"、 "Ci-3亚烷基"指上述实例中的含有 1至 4个、 1至 3个碳原子的具 体实例。
本发明所述的 "C24烯基"是指含有 键的碳原子数为 2-4的直链或 支链烯基； 其实例包括但不限于例如乙烯基、 1 -丙烯基、 2-丙烯基、 1 - 甲基乙烯基、 1 -丁烯基、 2-丁烯基、 3-丁烯基、 1 -甲基 - 1 -丙烯基、 2-曱 基 - 1 -丙烯基、 1 -曱基 -2-丙烯基、 2-甲基 -2-丙烯基。
本发明所述的 "C2-4炔基"是指含有叁键的碳原子数为 2-4的直链或 支链的炔基； 其实例包括但不限于例如乙炔基、 2-丙炔基、 2-丁炔基、 3-丁炔基、 1 -甲基 -2-丙炔基等。
本发明所述的 "CM烷氧基"、 "C1 -4烷氨基"、 "二 (CM烷基)氨基"、 "C!.4烷氧基羰基"、 "CM烷基硫基"、 "CM烷基磺酰基"、 "CM烷基亚 磺酰基"、 "CM烷基氨基磺酰基"、 "( 烷基氨基亚磺酰基"， 分别是指 "Ci-4烷基 -0-"基团、 "C1-4烷基 -NH-"基团、 "(CM烷基 )2N-，，基团、 "C1-4 烷基 -O-C(O)-"基团、 "C1 -4烷基 -S-"基团、 "C1 -4烷基 -S02-，，基团、 "C1-4 烷基 -SO-"基团、 "C1 -4烷基 -S02-NH -"、 "CM烷基 -SO-NH-"基团， 其中 "CM烷基"如前文所定义。
本发明所述 烷氧基 "指术语" 烷基"通过氧原子与其他结 构相连接的基团， 如曱氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、 仲丁氧基、 戊氧基、 新戊氧基、 己氧基等。 优 选 烷氧基， 更优选 烷氧基。 术语 "d_4烷氧基"、 "d_3烷氧基" 指术语 "CM烷基"、 "C1 -3烷基"通过氧原子与其他结构相连接的基团。
本发明所述" 烷基酰氨基"是指" C1 -6烷基"通过酰氨基与其他结 构相连接的基团。
本发明所述的 " 1¾素"是指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子等。 本发明所述的 "d-4烷氧基 Q 亚烷基、 C3-6环垸基 QM亚烷基、苯 基 C()_4亚烷基、 萘基 Q 亚烷基、 5- 10元杂芳基 CQ-4亚烷基"是指 C1-4 烷氧基、 环烷基、 苯基、 萘基、 5- 10元杂芳基通过 Co_4亚烷基与其 他结构相连接的基团， 其中 "C(M亚烷基"如前文所定义。
本发明所述的 "3-8元环烷基"是指环原子全部为碳原子， 去除一个 氢原子衍生的环状烷基基团， 其中包括例如 "3-7元环烷基"、 "3-6元环 烷基"、 "4-6元环烷基"" 5-7元环烷基"、 "5-6元环烷基", 其实例包括但 不限于： 环丙烷基、 环丁烷基、 环戊烷基、 环己烷基、 环庚烷基、 环 辛烷基等。 本发明所述的 "3-8元杂环烷基"是指含有一至多个杂原子的 3-8元 环状基团， 所述"杂原子"是指氮原子、 氧原子、 硫原子等。 优选 3-7元 杂环基、 3-6元杂环基， 更优选 5-7元杂环基、 5-6元杂环基。 具体实 例包括但不仅限于 2,5-二氢噻吩基、 4,5-二氢吡唑基、 3,4-二氢 -2 -吡 喃基、 5,6-二氢 -4/ -1 ,3-噁嗪基、 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁烷基、 硫杂 环丁烷基、 四氢呋喃基、 四氢吡咯基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 四氢呋 喃基、 1,4-二氧杂环己烷基、 1，3-二氧杂环己烷基、 1 ,3-二硫杂环己烷基、 吗啉基、 哌嗪基等。
"4-7元杂芳基"是指含有 4-7个环原子（其中至少含有一个杂原子） 构成的芳香性基团， 包括" 5-7 元杂芳基"、 "5-6 元杂芳基"， 其具体实 例包括但不限于例如呋喃、 吡咯、 噻吩、 咪唑、 噁唑、 异噁唑、 噻唑、 吡啶、 吡。秦， 嘧咬、 达。秦等。
"6-12元二环结构"是指含有 6- 12个环原子构成的二环基团 （可以 不含有或者含有一个及一个以上的杂原子）， 包括" 7-10元二环结构"、 "8-10元二环结构"、 "6-9元螺环结构"、 "6-8元并环结构"、 "6-8元桥 环结构 "等。 其具体实例包括但不限于二环 [3. 1.0]己烷基、 二环 [4.1.0] 庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、 二环 [4.2.0]辛烷基、 八氢并环戊二烯基、八氢 茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环 [3.1.0] 己 -2-婦基、 双环 [4.1.0]庚 -3-烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0] 辛 -3-烯基、 l ,2，3，3a-四氢并环戊二烯基、 2,3，3a,4，7，7a-六氢 -1/7-茚基、 1,2,3,4,4α,5,6,8α-八 氢化萘基 、 1,2,4α,5,6,8 - 六 氢化萘基 、 1 ,2,3,4,5,6，7,8,9, 10-十氢菲基、 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊烷并四氢吡 咯基、 氮杂环丁烷并咪唑烷基、 3-氧杂双环并 [3.1.0]己烷基、 六氢呋喃
[3,4-b][ l，4]二噁英基、六氢 -2/ -环戊烷并 [b][l ,4]二噁英基、
,ΝΗ ΗΝ、 ,ΝΗ ΗΝ ΗΝ、 ΗΝ、
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Figure imgf000013_0001
以及芳香性的二环结构， 包括但不限于苯并呋喃 基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒 嗪基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 酚嗪基、 喋啶基、 嘌呤基、 萘 啶基、 1 ,3-二氢苯并呋喃基、苯并 [ [ 1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、 色满基、 1 ,2,3,4-四氢吡咯并 [3,4-c]吡咯基、 5,6-二氢咪唑 [1.2- ]吡嗪 -7(8Λ 基、 5,6-二氢 -1 ,7-萘啶 -7(8 )-基、 5//-吡咯 [3.4-b]吡啶 -6(7 )-基、 7,8-二氢吡啶 [4. 嘧啶 -6(5/ )-基、 2,3,6,7-四氢 吡唑 [4.3-cj吡啶 -5(4 /)-基、 6,7-二氢噻唑 [5.4-c]吡啶 -5(4//)-基等。
术语" 7-10元二环结构"、 "8-10元二环结构"指上述实例中的含有 7 至 10个、 8至 10个碳原子的具体实例。
本发明所述" 6-9元螺环基"是指一类至少有两个环共享一个原子形 成的 6-9元稠环结构。 其具体实施例包括但不仅限于： 螺 [3.3]庚烷基、 螺 [3.4]辛烷基、螺 [3.5]壬烷基、螺 [4.4]壬烷基、螺 [3.4]辛 -6-烯基、螺 [3.5] 壬 -6-烯基、 螺 [4.4]壬 -6-烯基、 螺 [4.4]壬 -2，7-二烯基、 2-氧杂螺 [3.3]庚 烷基、 6-氧杂螺 [2.5]辛烷基、 4-氧杂 -7-氨基螺 [2.5]辛烷基、 2-氨基螺 [3.3] 庚烷基、 2-氧杂 -6-氨基螺 [3.3]庚烷基、 2-氨基螺 [3.4]辛烷基、 6-氧杂 -2- 氨基螺 [3.4]辛烷基、 2-氧杂 -6-氨基螺 [3.4]辛烷基、 2-氧杂螺 [3.4]辛烷基、 5-氧杂螺 [3.5]壬烷基、 7-氨基螺 [3.5]壬烷基、 2-氨基螺 [4.4]壬烷基、 2- 氧杂 -7-氨基螺 [4.4]壬烷基、 2-氧杂螺 [4.4]壬烷基、 1，7-二氧杂螺 [4.4]壬 烷基、 1 ,4,7-三氧杂螺 [4.4]壬烷基、 6-氨基螺 [3.4]辛 -7-烯基、 2-氧杂 -6- 氨基螺 [3.4]辛 -7-烯基、 7-氨基螺 [3.5]壬 -5-烯基、 2-氨基螺 [4.4]壬 -7-烯 基等。
本发明所述" 6 - 8元并环结构"是指由两个或两个以上环状结构彼此 共用两个相邻的原子所形成的 6-8元环状基团，其具体实施例包括但不 仅限于： 二环 [3.1.0]己烷基、 二环 [4.1.0]庚烷基、 二环 [2.2.0]己烷基、 二环 [3.2.0]庚烷基、二环 [4.2.0]辛烷基、双环 [3. 1.0]己 -2-烯基、汉环 [4. 1.0] 庚 -3-烯基、 双环 [3.2.0]庚 -3-烯基、 双环 [4.2.0]辛 -3-烯基、 苯并呋喃基、 苯并异呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 苯并噁唑基、 苯并咪唑基、 吲 唑基、 苯并三唑基、 喹啉基、 异喹啉基、 吖啶基、 菲啶基、 苯并哒嗪 基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩并 [2,3-b]噻吩基、噻吩并 [3,2-b] 噻吩基、 苯并 [b]噻吩基、 苯并 [0]噻唑基、 环丁烷并四氢吡咯基、 环戊 烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、 3-氧杂欢环并 [3.1.0]己烷基、 六氢呋喃 [3,4-b][l,4]二噁英基、 六氢 -2 -环戊烷并 [b][l,4]二噁英基等。
本发明所述" 6-8元桥环结构 "是指由两个或两个以上环状结构彼此 共用两个不相邻的原子所形成的 6-8元环
Figure imgf000014_0001
本发明特别优选的化合物包括:
Figure imgf000014_0002
o/u/〇 ssssosld 26680ΗοίM
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
下述反应方案中描迷的方法和 /或本领 域普通技术人员已知的其它方法来合成， 但不仅限于以下方法。
为方便起见， 本发明使用众所周知的缩写代表多种化学化合物， 包括但不限于
DMF: N, V-二甲基甲酰胺； THF: 四氢呋喃； DIEA: TV,Y -二异丙 基乙胺； DMA: 二甲胺； m-CPBA: 间氯过氧苯甲酸； LAH: 四氢铝 锂等。
反应方案 1:
Figure imgf000017_0001
反应步骤：
步骤 1: 中间体 1的制备
干燥的反应瓶中， 加入原料 1 ( 1 当量）， 加入极性溶剂 （如 DMF, DMA) 溶解， 加入原料 2 ( 1 当量）， 碱 （如碳酸钾）（2 当量）， 加热 反应数小时， 冷却至室温， 将反应液倒入水水中， 过滤， 滤饼用冰水 洗涤， 真空干燥得中间体 1。
步骤 2: 中间体 2的制备
干燥的反应瓶中， 加入中间体 1(1 当量）， 加入四氢呋喃溶解， -78 °C下分批加入四氢铝锂 （3-5 当量）， 滴加完毕后待温度升至室温， 加 入饱和的氯化铵水溶液， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加入水， 萃 取， 浓缩有机相， 柱层析， 得中间体 2。
步骤 3: 中间体 3的制备
干燥的反应瓶中， 加入中间体 2 ( 1 当量）， 二氯甲烷溶解， 加入 二氧化锰 （ 20-40 当量）， 室温下搅拌反应过夜， 过滤， 用有机溶剂洗 涤滤饼， 旋干有机相， 得中间体 3， 直接用于下一步反应。
步骤 4: 中间体 4的制备
干燥反应瓶中， 中间体 3 ( 1 当量） 用极性溶剂 （如曱醇） 溶解， 加入原料 3 ( 1.5-3当量）， 乙酸（最少 1.5当量）， 室温下搅拌反应数小 时， 加入硼氢化钠 （2-5 当量）， 反应数小时， 淬灭， 有机溶剂萃取， 浓缩有机相， 柱层析， 得中间体 4。 也可以将亚胺后处理之后溶于四氢 呋喃， 用四氢锂铝还原。
步骤 5.· 中间体 5的制备
干燥的反应器中， 加入中间体 4 ( 1 当量）， 加入适当溶剂 （如四 氢呋喃， 二氯甲烷） 溶解， 加入碱 （如 DIEA ) ( 3 当量）， 冰水浴下加 入原料 4 ( 0.5-1.5 当量）， 滴加完毕后继续反应， 然后淬灭， 用有机溶 剂萃取， 柱层析， 得中间体 5。
步骤 6: 中间体 6的制备
干燥的反应瓶中， 加入中间体 5 ( 1 当量）， 加入适当溶剂 （如二 氯曱烷）溶解， 冰水浴下， 加入间氯过氧苯甲酸（ 1.5-3当量）， 升至室 温继续反应， 淬灭， 用有机溶剂萃取， 浓缩得中间体 6 直接用于下一 步反应。
步骤 7: 中间体 7的制备
干燥的反应瓶中， 加入中间体 6 ( 1 当量）， 加入适当溶剂 （如叔 戊醇）溶解， 加入原料 5 ( 1-1.5当量）， 浓盐酸或三氟醋酸（0.5-1.5当 量）， 回流反应， 冷却至室温后淬灭， 用有机溶剂萃取， 浓缩， 柱层析， 得中间体 7。
步骤 8: 中间体 8的制备
将中间体 7(1 当量)加入适当溶剂 （如二氯曱烷） 溶解， 加入溶剂 量三氟乙酸， 或者通入盐酸气， 室温或冷却下搅拌反应至中间体 7 消 失。 浓缩， 得中间体 8 , 直接用于下步反应。
步骤 9: 式 I化合物的制备
将中间体 8(1 当量)溶于适当的溶剂（如四氢呋喃，二氯甲烷， 丙酮， DMF, 或者为混合溶剂）， 加入 2-3 当量的碱 (如 DIEA), 冷却下（-20度 到 -10度)， 緩慢滴入原料 4 (0.9-1.1 当量)搅拌反应至中间体 8消失。 淬 灭反应， 浓缩， 柱层析或者中低压制备液相纯化得式 I化合物。 反应方案 2:
Figure imgf000019_0001
步骤 1 : 中间体 1的制备
干燥的反应瓶中， 加入原料 1 ( 1 当量）， 加入适当溶剂 （如二氯甲 烷）溶解， 加入原料 2 ( 1.5当量）， 无氷醋酸铜 （2当量）， 吡啶（2当 量）， 在室温下反应过夜， 过滤， 滤液浓缩后硅胶柱层析得中间体 1。
步骤 2: 式 I化合物的制备
将中间体 1(1 当量)溶于适当的溶剂（如叔戊醇）， 加入原料 3 ( 1-1.5 当量）， 最后加入数滴浓盐酸， 加热回流至中间体 2消失。 冷却， 浓缩， 制备液相纯化得式 I化合物。
反应方案中的 X、 W、 、 R2、 R3、 L2、 a、 b、 c、 d、 e、 p、 q、 ^：、 环 A和环 B如前文所述。 本发明式 （ I ) 化合物、 其氘代物或其立体异构体可以以游离的 形式或其药学上可接受的盐的形式使用。 本发明式 （ I ) 化合物显碱 性， 可以与无机酸或有机酸形成酸式盐。 如盐酸盐、 氢氟酸盐、 盐酸 盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 硫酸盐、 三氟乙酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸 盐、 三氟曱磺酸盐、 乙磺酸盐、 碳酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 亚磷酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 醋酸盐、 苯甲酸盐、 乙磺酸盐、 富 马酸盐、 草酸盐、 葡萄糖酸盐、 羟基乙酸盐、 羟乙磺酸、 乳酸盐、 乳 糖酸盐、 乳糖酸盐、 苹果酸盐、 曱磺酸盐、 琥珀酸盐、 对甲苯磺酸盐、 甘氨酸盐、 三甲基甘氨酸盐、 精氨酸盐、 鸟氨酸盐、 谷氨酸盐、 天冬 氨酸盐等。
本发明式 （ I ) 化合物或其氘代物、 其药学上可接受的盐由于存 在不对称碳原子， 可以以一种旋光异构体形式存在， 因此， 本发明还 包括这些旋光异构体及其混合物。
本发明式 （ I )化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体可以与一种或多种可药用载体组成药物组合物。 在一个实施 方案中， 本发明提供了药物组合物， 所述组合物含有如前所迷的本发 明化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体和可药用 载体。 在另一个实施方案中， 本发明提供了药物组合物， 所述组合物 含有如前所述的本发明化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其 立体异构体， 以及选自抗肿瘤剂、 免疫抑制剂和 /或抗炎药的第二治疗 剂。 所述药物组合物可以制成临床上使用的常规制剂， 可以口服或肠 胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。 如片剂、 颗粒、 胶嚢、 粉末、 注射剂、 吸入剂、 舌下给药制剂、 糖浆、 凝胶、 油膏、 栓剂、 洗剂、 鼻腔滴剂、 喷雾剂、 透皮制剂等。 这些制剂可以通过常规方法， 添加可药用载体如赋形剂、 粘合剂、 增湿剂、 崩解剂、 增稠剂等制备 而成。
本发明式 （ I ) 化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体具有较好的 BTK激酶抑制作用， 是较好具有优良的抗肿瘤作 用以及自身免疫疾病治疗作用的药物。 同时本发明式 （ I ) 化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗 B 细胞相 关的血癌 （例如 B 细胞慢性淋巴细胞癌、 非霍奇金淋巴瘤）， 以及自 身免疫性疾病 （例如类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮等） 中起着重 要作用。
本发明式（ I )化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立 体异构体是一种激酶抑制剂， 特别是 Btk 抑制剂。 这些抑制剂可以用 于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病， 包括响应 Btk 抑制和 /或 B细胞增殖的抑制的疾病。 不希望束縛于任何特定的理论， 相信本发明化合物与 Btk的相互作用导致 Btk活性的抑制，并因此得到 这些化合物药学应用。 因此， 本发明包括用于治疗具有响应 Btk 活性 的抑制和 /或抑制 B细胞增殖的疾病的哺乳动物， 例如人的方法， 该方 法包括： 向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文 中描述的本发明化合物。 可以在实险上例如通过测定化合物的血液浓 度， 或理论上通过计算生物利用度， 确定有效浓度。 除了 Btk之外， 还可能受到影响的其它激酶包括但不限于， 其它酪氨酸激酶和丝氨酸 / 苏氨酸激酶。
激酶在控制基本细胞过程如增殖、 分化和死亡 （细胞凋亡） 的信 号传导路径方面起着显著的作用。 异常的激酶活性已经暗示于各种疾 病中， 所述的疾病包括多种癌症、 自身免疫和 /或炎性疾病和急性炎性 反应。 激酶在关键细胞信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激 酶和信号传导路径的新药物的显著机会。
本发明一个实施方案包括使用本发明化合物或药物组合物治疗具 有自身免疫和 /或炎性疾病或响应 Btk活性和 /或 B细胞增殖的抑制的急 性炎性反应的患者的方法。
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫和 /或炎性 疾病包括但不限于： 银屑病， 变态反应， 局限性肠炎， 肠易激综合征， 舍格伦病， 组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应， 哮喘， 系统性红斑狼疮 （和相关的肾小球肾炎）， 皮肌炎， 多发性硬化， 硬皮 病， 血管炎（ ANCA-相关的和其它的血管炎）， 自身免疫溶血性和血小 板减少性 症状， 古德帕斯综合征 （和相关的肾小球肾炎和肺出血）， 动脉粥样硬化， 类风湿性关节炎， 慢性的特发性血小板减少性紫癜 ( ITP ), 艾迪生病， 帕金森病， 阿尔茨海默病， 糖尿病， 脓毒 性休克 和重症几无力。
在本发明治疗方法中， 可以将本文中提供的至少一种本发明化合 物与抗炎药组合给药。 抗炎药包括但不限于： NSAID , 非特异性和 COX-2 特异性环氧合酶酶抑制剂， 金化合物， 皮质类固醇类， 甲氨蝶 呤， 肿瘤坏死因子受体 （TNF ) 受体拮抗剂， 免疫抑制剂和甲氨蝶呤。
NSAID的实例包括但不限于， 布洛芬， 氟比洛芬， 萘普生和萘普 生钠， 双氯芬酸， 双氯芬酸钠和米索前列醇的组合， 舒林酸， 苯曙丙 酸， 二氟尼柳， 吡罗昔康， 吲哚美辛， 依托度酸， 非诺洛芬钙， 酮洛 芬， 萘丁美酮钠， 柳氮磺吡啶， 托美丁钠和羟氯喹。 NSAID的实例还 包括 COX-2特异性抑制剂如塞来考昔， 伐地考昔， 芦米考昔和 /或艾托 考昔。
在一个实施方案中， 抗炎药是水杨酸酯或盐。 水杨酸酯或盐包括 但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林， 水杨酸钠以及水杨酸胆碱和水杨 酸镁。
抗炎药还可以是皮质类固醇类。 例如， 皮质类固醇类可以是可的 松， 地塞米松， 甲泼尼龙， 泼尼松龙， 泼尼松龙磷酸钠， 或泼尼松。
在另外的实施方案中， 抗炎药是金化合物如金硫丁二钠或金诺芬。 本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂 如曱氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。
在本发明的其它实施方案中， 所述至少一种抗炎化合物是抗单克 隆抗体 （如依库珠单抗或培克珠单抗）， TNF 拮抗剂如依那西普 ( entanercept )或英利昔单抗， 所述英利昔单抗是一种抗 TNFa单克隆 抗体。
在本发明的其它实施方案中， 所述至少一种抗炎药是免疫抑制剂 化合物如选自甲氨蝶呤， 来氟米特， 环胞素， 他克莫司， 硫唑嘌呤和 吗替麦考盼酯中的免疫抑制剂化合物的组合。
表达 Btk的 B细胞和 B细胞前体已经暗示于 B细胞恶性的病理学 中， B细胞恶性包括但不限于 B细胞淋巴瘤， 淋巴瘤 （包括霍奇金和 非霍奇金淋巴瘤）， 毛细胞淋巴瘤， 多发性骨髓瘤， 慢性的和急性的髓 细胞源性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。
已经表明 Btk是在 B-系淋巴样细胞中 Fas/APO-l(CD-95)死亡诱导 信号传导复合物 (DISC)的抑制剂。 白血病 /淋巴瘤细胞的命运可能在于 由 DISC活化的半胱天冬蛋白酶的反向前细胞凋亡作用和包括 Btk和 / 或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡 (Vassilev 等， Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656) 。
还发现 Btk抑制剂可以用作化学敏化剂， 因此可以用于与其它化 学治疗药组合， 所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药， 如抗肿 瘤剂、 免疫抑制剂等。 可以与化学敏化抑制剂组合使用的其它化学治 疗药的实例包括但不仅限于拓朴异构酶 I抑制剂（喜树碱或托泊替康）， 拓朴异构酶 II抑制剂（如道诺霉素和依托泊苷），烷化剂（如环磷酰胺， 美法仑和 BCNU ), 微管蛋白导向的药剂 （如泰素和长春碱）和生物制 剂 （例如抗体如抗 CD20抗体， IDEC8, 免疫毒素和细胞因子）。
Btk 活性已经与一些表达由部分染色体 9 和 22 的易位导致的 bcr-abl 融合基因的白血病相关。 这种异常通常在慢性髓细胞源性白血 病中观察到。 Btk本质上由 bcr-abl激酶磷酸化， 这引发在 bcr-abl细胞 中防止细胞凋亡的下游生存信号（N.Feldhahn 等， J. Exp. Med. 2005, 201(11), 1837-1852) 。
本发明化合物与最接近的现有技术相比， 具有以下优点：
( 1 )本发明式（I )化合物、 其药学上可接受的盐或其氘代物具有 较好的 BTK激酶抑制作用； ( 2 )本发明式（I )化合物、 其药学上可接受的盐或其氘代物副作 用小， 安全窗口大；
( 3 )本发明化合物制备工艺简单， 质量稳定， 易于进行大规模工 业生产。
以下通过药理实验进一步阐述本发明化合物有益效果， 但不应将 此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
试验例 本发明化合物的药理活性试验
I 本发明化合物的体外抗布鲁顿酪氨酸激晦 ίΒΤΚ)活性测定
供试品：
本发明化合物： 自制， 其化学名称和结构式与制备方法见各化合 物的制备实施例。
对照化合物： CC-292 , 按照 WO2009158571A1 制得。
实脸方法：
1. 试验材料
HTRFR KinEASE™ -TK: 购自 Cisbio, 批号 62TK0PEB; BTK: 购自 Carna, Cat.No.08-080 ; ATP : 购自 Sigma, Cat. No. A7699, CAS No.34369-07-8 ; MgCl2： 购自 Sigma , CAS No. 7786-30-3, Lot. No. 101M8701 V； DMSO： 购 自 Sigma, CAS No.67-68-5, Lot. No. STBC0365V; 96孔板: 购自 Thermo, Cat. No. 249944, Lot. No. 1057825 ; 384孔板: 购自 Greiner, Cat. No. 784075, Lot. No. El 1 12Φ6Υ»
2. 试验用试剂配制
① 1 χ Kinase buffer ( 5 mM MgCl2, lmM DTT, 50nM SEB );② DTT 将 DTT原液用灭菌注射用水稀释到 l OOmM作为储备液备用；③ ATP 用 灭菌注射用水配制 5mM 的储备液备用； ④ 10mM 化合物溶液： 采用 100% DMSO将化合物溶解配制成 10mM的化合物储备液备用。
3.酶反应阶段
①将 10mM的化合物溶液用 100%DMSO稀释 20倍， 再稀释 2倍后进 行一系列的 3倍稀释， 共 10个浓度梯度， 再用 1 X激酶緩沖液 （ kinase buffer ) 将每个浓度的溶液稀释 100倍作为试验用化合物浓度， 4μ17孔。 ②配制 5χ酶溶液 ( Enzyme solution ) ： 将酶加入 1 χ激酶緩沖液， 2\xLI 孔。 ③ 25 °C 条件下孵育 30min。 ④配制 5 χΤΚ底物 -生物素 ( Substrate-biotin ) ： 将 TK底物 -生物素加入 l x激酶緩冲液中， 2μ!7孔； ⑤配制 5χΑΤΡ: 将 ATP加入 1 χ激酶基本緩冲液（kinase base buffer )中， 2μΙ7孔； ⑥在 25 °C条件下孵育 40min。
4. 检测反应阶段
①配制 4χ链霉抗生物素蛋白 （ Streptavidin ) -XL665 : 将链霉抗生 物素蛋白 -XL665加入 HTRF®检测緩沖液 （Detection buffer ) 中， 5μ17 孔。②每孔再加入 5μί TK Antibody-Cryptate。③ 25 °C条件下孵育 60 min。
5. 数据读取
检测反应阶段完成后， 用酶标仪分别检测检测样品在 615nm 和 665nm处的荧光值。
6. 曲线拟合得出 IC50
采用 GraphPad 5.0 软件进行曲线拟合， 拟合方程为 Y=Bottom + (Top-Bottom)/( l + 10A((LogIC50-X)*HillSlope)) , 得出 IC50值。
实验结果： 本发明化合物（化合物 1 -24 )对体外抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK)的 IC50 < 0.2μΜ。 部分化合物的 IC50如下 、 '„： 表 1
化合物
CC-292 16.0
化合物 1 2.5
化合物 2 1.35
化合物 3 0.91
化合物 4 2.46
化合物 5 1.05
化合物 6 0.62
化合物 7 0.52
化合物 8 1.26
化合物 11 1.06
化合物 12 0.97
化合物 13 13.05
化合物 14 1.72
化合物 16 11.83
化合物 18 1.09
化合物 19 7.34
化合物 20 1.96
实验结论： 由表 1可见本发明化合物对 BTK激酶有较强的抑制活性。
Π 本发明化合物对大鼠脾细胞 BTK酶占有率测定实验
为了测定细胞或组织溶解产物中未被化合物占用 BTK的量， 使用 ELISA方案， 其利用一种只结合未被化合物占用 BTK的生物素化探针 化合物,评价化合物在不同浓度下， 在脾细胞中对 BTK 酶的占有率情 况， 计算0 /oBTK占有率 （ BTK Occupancy )。
1、 实验材料
小鼠抗 BTK抗体 (Becton Dickinson);山羊抗小鼠 HRP抗体 (Becton Dickinson); 细胞裂解液 (Cell Signaling); 布鲁顿酪氨酸激酶 （ BTK ) (Carna); 链霉亲和素包被的 96孔板 (Thermo); 大鼠淋巴细胞分离试剂 盒 (LTS 1083PK , 天津市灏洋生物制品科技有限责任公司）； 酶标仪 (victor4, PE) ； 离心机 (5804R, Eppendorf); 显微镜 (CX31RTSF, 奥林巴 斯）； MACS分选器 (midiMACS separation unit, MACS)。
2、 实猃步骤
(1)试剂配制
探针化合物溶液（Probe ): 称取样品化合物 lmg， 配制浓度为 ImM 的储备液， 使用时用样品稀鋒液稀释； 样品稀释液（ Sample diluents )： 含 1 %牛血清白蛋白和 0.1 % Tween-20 的 PBS ; 洗涤液 （Washing solution ): 含 0.05 % Tween-20的 PBS。
(2) 大鼠脾脏单细胞制备
将脾脏用 lmL的 PBS緩冲液沖洗（在脾脏的一端剪个小口， 用注 射器在脾脏另一端注入 1ml预冷 PBS冲洗），然后转移至 200 目无菌滤 网， 用手术剪剪碎， 再用注射器研磨， 注意边研磨边加预冷的 PBS緩 冲液冲洗， 共计用 5ml的 PBS緩冲液冲洗。 4°C , 400g离心 3min， 去 上清， 加入 20ml细胞洗涤液 PBS , 4°C， 600Rpm, 离心 lOmin, 洗涤 3次。
(3) 化合物与细胞作用
将细胞计数后， 用 PBS 将细胞浓度稀释到 3 l07Cells/ml, 90μ1/ 孔。 加入化合物 ΙΟμΙ/孔， 37°C孵育 lh。 20。C , 400g离心 20min, 弃掉 上清。
(4) 裂解细胞
将蛋白酶抑制剂 PMSF加入到细胞裂解液（ cell lysis buffer )中（注 意 PMSF在裂解液使用前加入；)。将裂解液加入每管富集的细胞中混匀， 根据裂解液说明书操作， 冰上裂解 5min， 14000g离心 10min。 取上清 ΙΟΟμΙ加入 96孔板中。
(5)ΒΤΚ测定实验步骤
每孔加入 lOOul标准品或样品与 ΙΟμΙ 探针化合物溶液 （终浓度为
ΙμΜ) 混合， 28°C震荡孵育 lh。 孵育后， 取 ΙΟΟμΙ加入到链霉亲和素 包被的 ELISA 板上 ( Streptavidin-coatd ELISA plate), 28°C震荡孵育 lh。 用洗涤液 （ Washing sol ution ) 洗板 5次。 向每孔中加入 ΙΟΟμΙ 纯 化的小鼠抗人 ΒΤΚ 抗体 ( Purified mouse anti-human BTK antibody ) ( 1:1000倍稀释）。 28°C震荡孵育 lh。 用洗涤液洗板 5次。 向每孔中加 入 ΙΟΟμΙ HRP标记的山羊抗小鼠抗体（HRP goat anti-mouse Ig)( 1:1000 稀释）。 28°C震荡孵育 lh。 用洗涤液洗板 5次后向每孔加入 ΙΟΟμΙ底物 ΤΜΒ溶液， 28°C孵育 15min。 每孔加入 50μ11M ¾S04终止反应。
3、 检测指标及检测方法
反应终止后， 检测 450nm处的 OD值。 根据 OD值， 使用酶标仪 中 A4参数逻辑曲线计算各样品中 BTK的量。
4、 数据处理及结果
*%BTK占有率 = (对照组 BTK量-化合物组 BTK量） /对照组 BTK 量 χ100%
**变异系数 CV=S/x 100%
实验结果如表 2所示：
表 2 本发明化合物对大鼠脾细胞 BTK占有率实验结果
%BTK占有率
化合物
50nM 200nM
化合物 22 54.57 84.64 化合物 23 34.22 59.49 化合物 24 25.59 68.09 实验结论： 由表 2可见， 本发明化合物在大鼠脾细胞中的 BTK占 有率较高， 体现出较好的药效。
4、 具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进 一步的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以 下实施例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基) -6-甲基 -7-氧代 -5,6,7,8-四氢 嘧啶并【4,5-ΑΠ嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 V-甲基吡啶 -2-甲酰胺 (化合物 1) 的制备
Figure imgf000027_0001
( 1 ) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱硫基)嘧啶 -5-甲酸乙酯的制 oc
Figure imgf000027_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-氯 -2- (曱硫基)嘧啶 -5-甲酸乙酯 （6.99 g, 30.04 mmol ), 加入 100 mL DMF溶解， 加入 3-氨基苯基氨基曱酸叔丁 II ( 6.26 g, 30.05 mmol ), 碳酸钾 （ 8.293 g， 60 mmol ), 75 °C下反应 16小时， 冷却至室温， 将反应液倒入水水 500 mL中，析出固体， 过滤， 滤饼用水水洗涤， 真空干燥得白色固体 11.7 g， 收率为 96.3%。
(2) 3-(5- (羟曱基) -2-(曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯 的制备
Figure imgf000028_0001
千燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (甲硫基) 嘧啶 -5-曱酸乙酯 （7.0 g, 17.31 mmol ), 加入四氢呋喃 100 mL溶解， -78 °C下滴加 2.5 M 的四氢铝锂的四氢呋喃溶液 （ 16.62 mL , 41.55 mmol ), 滴加完毕后待温度升至室温， 加入饱和的氯化铵水溶液 30 mL 淬灭， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加入水， 并用二氯甲烷萃取， 浓缩滤液， 过硅胶柱， 乙酸乙酯： 石油醚 =1 :2 , 过得白色固体 4.3 g, 收率为 68.5%。
(3) 3-(5-甲酰基 -2- (甲疏基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁醋的 制备
Figure imgf000028_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(5- (羟甲基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯 基氨基曱酸叔丁酯（4.3 g, 11.86 mmol ), lOO mL二氯甲烷溶解， 加入 二氧化锰（10.31 g, 118.6 mmol ), 室温下搅拌反应 18小时， 过滤， 用 二氯甲烷洗涤滤饼， 旋干有机相， 得灰色固体粗品 3.7 g, 直接用于下 一步反应。
(4) 3-(5-((甲氨基)甲基) -2-(甲碗基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔 丁酯的制备
Figure imgf000028_0003
干燥反应瓶中 , 加入 3-(5-甲酰基 -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基曱酸叔丁酯的粗品 3.7 g, 用 100 mL甲醇溶解， 同时加入醋酸钠（4.1 g, 50 mmol ), 甲胺盐酸盐 （ 3.376 g, 50 mmol ), 室温下搅拌反应 16 小时， 加入硼氢化钠 （ 0.757 g, 20 mmol ), 反应半小时， 加入饱和碳 酸氢钠水溶液 50 mL和二氯甲烷 100 mL,分液，水相用二氯甲烷萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱（纯乙酸乙酯）得黄色固体 2.62 g, 两步的收率 为 58.9%。
(5) 3-(3-曱基 -7- (曱硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )- 基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制
Figure imgf000029_0001
干燥的反应器中，加入 3-(5-((甲氨基）曱基) -2-(曱硫基)嘧啶 -4-基氨 基)苯基氨基甲酸叔丁酯 （2.62 g, 6.98 mmol ), 加入四氢呋喃 100 mL 溶解， 加入 DIEA ( 4 mL， 23 mmol ), 水水浴下滴加 0.2 M的三光气的 四氢呋喃溶液 ( 12 mL, 2.4 mmol ), 滴加完毕后反应 10 min, 加入饱 和碳酸氢钠溶液， 用二氯曱烷萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱， 乙酸乙 酯： 石油醚 =2: 1,得白色固体 1.9 g, 收率为 67.8%。
(6) 3-(3-曱基 -7-(曱磺酰基）-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 - 1 (2/ )-基)苯基氨基甲酸叔丁
Figure imgf000029_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-曱基 -7- (甲硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶 并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 ( 1.9 g， 4.73 mmol ), 二 氯甲烷 50 mL, ；水水浴下， 加入 85%间氯过氧苯甲酸（2.89 g, 14.2 mmol ), 反应升至室温， 室温下反应 4小时， 加入碳酸氢钠水溶液， 用 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体粗品 2.3 g， 直接用于下一步反应。
(7) 3-(3-曱基 -7-(4-(2-(曱基氨基曱酰基) p比啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000030_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-甲基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-d]嘧啶 -1 (2H)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的粗品 2.3 g，特戊醇 50 mL, 4-(4-氨基苯氧基) -N-曱基吡啶甲酰胺 （ 1.38 g， 5.67 mmol ), 三氟 醋酸 （ 0.539 g, 4.73 mmol ), 110 °C下反应 16小时， 冷却至室温后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯曱烷萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱（纯 乙酸乙酯）得黄色固体 1.13 g， 上述两步的收率为 40.0%。
(8) 4-(4-(8-(3-氨基苯基) -6-甲基 -7-氧代 -5,6，7,8-四氢嘧啶并 [4,5-ί ] 嘧啶 -2-基氨基)苯氧基) -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000030_0002
干燥的反应瓶中，加入 3 -(3 -曱基 -7-(4-(2-(曱基氨基曱酰基)吡啶 -4- 基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基 曱酸叔丁酯 （ 298 mg, 0.5 mmol ), 二氯曱烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL， 冰水浴下搅拌 3小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
(9) 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基) -6-曱基 -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基) -N-甲基 p比啶 -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000030_0003
上一步反应粗品， 加入四氢呋喃 20 mL, 用 DIEA调 pH至 9-10 , - 10 °C下滴加入丙烯酰氯（45 mg， 0.5 mmol ), 滴加完毕后反应 2小时， 停止反应后， 加入曱醇淬灭， 拌样， 制备液相纯化得黄色粉末状固体， 用甲醇洗涤， 干燥， 得黄色粉末状固体 56 mg, 两步收率为 20.4%。
分子式： C29H26N804 分子量： 550.21 质谱 (m/e): 551.3 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, δρρπι): δ 10.26 (1Η, s)， 9.57 (1Η, s), 8.75 (IH, q), 8.45 (IH, d)， 8.19 (IH, s), 7.66-7.59 (2H， m), 7.42 (IH, t), 7.37 (2H, d), 7.28 (IH, d), 7.02 (IH, dd), 6.98 (IH, d), 6,77 (2H, d), 6.31 (IH, dd), 6.12 (IH, d), 5.63 (IH, d), 4.49 (2H， s)， 2.96 (3H， s)， 2.77 (3H, d).
实施例 2 W3-r -(4-(2-甲氧基乙氧基）笨氨基 )-3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4,5-cH嘧啶 -1(2 -基)苯基)丙烯酰胺 (化合物 2)的制备
Figure imgf000031_0001
( 1 ) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)笨氨基 )-2- (甲硫基)嘧啶 -5-甲酸乙酯的
Figure imgf000031_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-氯 -2-甲硫基嘧啶 -5-曱酸乙酯 （35.0 g， 150 mmol ), 加入 500 mL DMA溶解， 加入 3-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯 ( 31.2 g, 150 mmol ), 碳酸钾 （41.4 g, 300 mmol ), 75 °C下反应 16 小时， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 500 mL中， 过滤， 滤饼用冰水 洗涤， 真空干燥得白色固体 40.0 g, 收率为 66%。
( 2 ) 3-(5- (羟甲基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯 的制备
Figure imgf000032_0001
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱硫基) 嘧啶 -5-曱酸乙酯（40.0 g， 99 mmol ), 加入四氢呋喃 300 mL溶解， -78 °C下分批加入四氢铝锂（ 11.4 g, 300 mmol ), 滴加完毕后待温度升至 室温， 加入饱和的氯化铵水溶液， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加 入水， 并用二氯曱烷萃取， 过硅胶柱， PE:EA=2: 1， 得白色固体 20.0 g, 收率为 55.8%。
( 3 )3-(5-曱酰基 -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯的 制备
Figure imgf000032_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(5- (羟曱基) -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯 基氨基曱酸叔丁酯（20.0 g, 55.2 mmol ), 800 mL二氯曱烷溶解， 加入 二氧化锰（144 g, 1.66 mol ), 室温下搅拌反应 24小时， 过滤， 用二氯 甲烷洗涤滤饼， 旋干有机相， 得灰色固体粗品 17.0 g, 直接用于下一步 反应。
( 4 ) 3-(5-((曱氨基)曱基) -2-(曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸 叔丁酯的制备
Figure imgf000032_0003
干燥反应瓶中，加入 3-(5-甲酰基 -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基曱酸叔丁酯 （2.50 g， 6.94 mmol ), 用 100 mL曱醇溶解， 同时加入 醋酸钠 （ 1.39g， 16.9 mmol), 曱胺盐酸盐 （ 1.14g， 16.9 mmol), 室温 下搅拌反应 12小时， 加入硼氢化钠（0.53 g, 14 mmol), 反应 12小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 50 mL和二氯甲烷， 分液， 水相用二氯甲烷 萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱 (PE:EA=1:2)得淡黄色固体 2.38 g, 收率 为 91.4%。
( 5 ) 3-(3-甲基 -7- (曱硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- ^嘧啶 - 1 (2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁
Figure imgf000033_0001
干燥的反应器中，加入 3-(5- ((曱氨基）曱基) -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨 基)苯基氨基曱酸叔丁酯 （2.1 g, 5.59 mmol), 加入四氢呋喃 40mL溶 解， 加入 DIEA (2.17g, 16.8 mmol), 水水浴下滴加三光气 （ 0.83 g, 2.80 mmol)的四氢呋喃溶液， 滴加完毕后继续反应 2h， 然后加入饱和 碳酸氢钠溶液， 用二氯曱烷萃取， 过硅胶柱（乙酸乙酯： 石油醚 =2:1 ), 得白色固体 1.85 g, 收率为 82.5%。
(6) 3-(3-甲基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5- 嘧啶
- 1 (2 /)-基)苯基氨基曱酸叔丁
Figure imgf000033_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-曱基 -7- (曱硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶 并 [4,5-t ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 ( 1.0 g, 2.49 mmol), 二 氯曱烷 30mL, 水水浴下， 加入间氯过氧苯曱酸（ 1.29 g, 7.47 mmol )， 反应升至室温， 室温下反应 2 小时， 停止反应， 然后加入饱和碳酸氢 钠水溶液， 用二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥， 浓缩得到淡黄色固体直接用于下一步反应。
( 7 )3-(7-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基 -2-氧代 -3 ,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2( 1//)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000034_0001
干燥的反应瓶中， 加入上步得到的 3-(3-甲基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2H 基)笨基氨基曱酸叔丁酯的粗品， 叔 戊醇 40mL, 4-(2-曱氧基乙氧基)苯胺（0.50g， 2.99 mmol ), 三氟醋酸 (0.28 g， 2.46 mmol), 110 °C油浴中回流反应 12小时， 停止反应， 冷 却至室温后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯甲烷萃取， 过硅胶柱 (PE:EA=1:2)得淡黄色固体 0.88 g, 上述两步的收率为 67.9%。
( 8) 1-(3-氨基苯基) -7-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基 )-3-甲基 -3,4-二 氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1 -酮的制备
Figure imgf000034_0002
千燥的反应瓶中， 加入 3-(7-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基 -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1 )_基)苯基氨基甲酸叔丁酯（0.88 mmol), 用 30.0 mL二氯甲烷溶解， 在冰浴的条件下滴加三氟乙酸 15.0 mL， 滴加完毕， 室温继续搅拌， 在 TLC检测下原料反应完全后， 停止 反应， 然后减压浓缩， 所得产物直接用于下一步反应。
( 9 ) TV-(3-(7-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯氨基 )-3-甲基 -2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基）丙烯酰胺的制备
Figure imgf000034_0003
干燥的反应瓶中加入上步得到的 1 -(3-氨基苯基) -7-(4-(2-曱氧基乙 氧基)苯氨基 )-3-甲基 -3,4-二氢嘧啶并 嘧啶 -2(1 /)-酮，加入四氢呋 喃 30mL, 用 DIEA调 pH至 9-10， -10 °C下滴加入丙烯酰氯（ 0.31 g，
3.43 mmol), 滴加完毕后继续反应 0.5小时， 停止反应后， 加入曱醇淬 灭， 拌样， 制备液相纯化（甲醇 /水 =40%)得黄色粉末状固体， 用甲醇 洗涤， 得白色固体 150 mg, 两步收率为 18.7%。
分子式： C25H26N604 分子量： 474.20 质 (m/e): 474.9 JH-NMR(^-DMSO, 400 ΜΗζ,δρριη): δ 10.29 (IH, s), 9.23 (IH, s), 8.13 (IH, s), 7.74 (IH, d), 7.62 (IH, s), 7.43 (IH, t), 7.15 (2H, d), 6.96 (IH d), 6.51 (2H, d), 6.42 (IH, dd), 6.23 (IH, dd), 5.74 (IH, dd), 4.45 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.58 (2H, t)， 3.28 (3H, s), 2.96 (3H, s).
实施例 3 4- -f8-(3-丙烯酰氨基 )-6-环丙基 -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧 啶并『4,5-</]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 WV-甲基吡啶 -2-甲酰胺 (化合物 3)的 制备
Figure imgf000035_0001
( 1 ) 3-(5- ((环丙基亚氨基）甲基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000035_0002
千燥反应瓶中，加入 3-(5-甲酰基 -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基甲酸叔丁酯 (7.2 g， 20.0 mmol), 加入: 100 mL曱醇溶解， 同时加入环 丙胺 (5.71 g, 0.1 mol)和 1 mL水乙酸， 室温下搅拌反应 16小时， 旋千 溶剂直接用于下一步。
( 2 ) 3-(5- ((环丙基氨基）曱基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基 甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000036_0001
向上一步反应体系中加入 200 mL干燥的四氢呋喃， -78。C下分批 加入四氢锂铝粉末 (3.8 g， 0.1 mol), 滴加完毕后待温度升至室温继续反 应 5小时， 加入饱和的氯化铵水溶液淬灭， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加入水， 并用二氯曱烷萃取， 浓缩滤液， 过硅胶柱 (石油醚一石油 醚： 乙酸乙酯 =1 : 1), 得到浅黄色固体 4.2 g, 两步合计收率 52.5%。
( 3 ) 3-(3-环丙基 -7- (甲硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-^]嘧啶 - 1 (2/ )-基)苯基氨基曱酸叔丁
Figure imgf000036_0002
干燥的反应器中，加入 3-(5- ((环丙基氨基)甲基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4- 基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (4.02 g, 10.0 mmol),加入四氢呋喃 100 mL 溶解，加入 DIEA (4.96 mL, 28.5 mmol),冰水浴下滴加三光气（1.04 g, 3.5 mmol)的四氢呋喃溶液 10 mL， 滴加完毕后反应 1小时， 加入饱和碳酸 氢钠溶液， 二氯曱烷萃取， 有机相浓缩， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1.5: 1), 得白色固体 3.03 g, 收率为 70.9%。
( 4 ) 3-(3-环丙基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 - 1 (2 /)-基)苯基氨基甲酸叔丁
Figure imgf000036_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并[4，5- 嘧啶-1(2//)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯(2.13 g, 4.98 mmol), 二 氯甲烷 30 mL, 水水浴下， 加入间氯过氧苯甲酸 (2.59 g, 15.0 mmol), 反应升至室温， 室温下反应 0.5小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯 甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩 得白色固体粗品 2.3 g, 直接用于下一步反应。
( 5 ) 3-(3-环丙基 -7-(4-(2- (曱基氨基曱酰基) p比啶 -4-基氧基）苯氨 基) -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 的制备
Figure imgf000037_0001
干燥的反应瓶中， 3-(3-环丙基 -7- (曱磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶 并 [4,5-ί/]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的粗品 2.3 g， 叔戊醇 50 mL, 4-(4-氨基苯氧基) -TV-曱基吡啶 -2-曱酰胺 (1.34 g, 5.5 mmol), 三氟醋 酸 (0.57 g, 5.0 mmol), 110°C下反应 24小时， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚 一乙酸乙酯)得黄色固体 1.42 g, 上述两步的收率为 45.8%。
( 6 ) 4-(4-(8-(3-氨基苯基） -6-环丙基 -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -2-基氨基)苯 )- 曱基吡啶 -2-曱酰胺的制备
Figure imgf000037_0002
干燥的反应瓶中 , 加入 3-(3-环丙基 -7-(4-(2- (甲基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5-^]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨 基曱酸叔丁酯 (0.311 g, 0.5 mmol), 二氯曱烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL, 水水浴下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( 7) 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基) -6-环丙基 -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4,5-ί]嘧啶 -2-基氨基)苯 曱基吡啶 -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0003
上一步反应体系中加入四氢呋喃 20 mL, 用 DIEA调 pH至 9-10, -10 °C下滴加入丙烯酰氯 (45 mg, 0.5 mmol), 滴加完毕后反应 2小时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 制备液相纯化（曱醇 /水 =60% )得黄色粉 末状固体， 用甲醇洗涤， 干燥， 得黄色粉末状固体 71 mg， 两步收率为 24.6%。
分子式： C31H28Ns04 分子量： 576.22 质谱 (m/e): 576.9 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz, Sppm): δ 10.25 (IH, s), 9.59 (IH, s), 8.76 (1H， q), 8.45 (IH, d), 8.21 (IH, s)， 7.67-7.60 (2H, m), 7.49-7.35 (3H, m), 7.28 (IH, d), 7.03 (IH, dd), 6.98 (IH, dt), 6.78 (2H, d), 6.32 (IH, dd), 6.13 (IH, dd), 5.64 (IH, dd), 4.46 (2H, s)， 2.77 (3H, d), 2.72-2.63 (IH, m), 0.80-0.73 (2H, m), 0.72-0.66 (2H, m).
实施例 4 4-f4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基) -6-(2-甲氧基乙基) -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 i4,5- 嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 WV-曱基吡啶 -2-甲跣 (化合物 4)的制备
Figure imgf000038_0001
( 1 ) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱硫基)嘧啶 -5-曱酸乙酯的 制备
Figure imgf000039_0001
干燥的反应瓶中， 加入 4-氯 -2-曱硫基嘧啶 -5-曱酸乙酯 （35.0 g, 150 mmol ), 加入 500 mL DMA溶解， 加入 3-氨基苯基氨基曱酸叔丁酯 ( 31.2 g, 150 mmol ), 碳酸钾 （41.4 g, 300 mmol ), 75 °C下反应 16 小时， 冷却至室温， 将反应液倒入冰水 500 mL中， 过滤， 滤饼用冰水 洗涤， 真空干燥得白色固体 40.0 g, 收率为 66%。
( 2 ) 3-(5- (羟曱基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯 的制备
Figure imgf000039_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱硫基) 嘧啶 -5-曱酸乙酯（40.0 g, 99 mmol ), 加入四氢呋喃 300 mL溶解， -78 °C下分批加入四氢铝锂 （ 11.4 g， 300 mmol ), 滴加完毕后待温度升至 室温， 加入饱和的氯化铵水溶液， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加 入水， 并用二氯甲烷萃取， 过硅胶柱， PE:EA=2: 1 , 得白色固体 20.0 g， 收率为 55.8%。
( 3 )3-(5-曱酰基 -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯的 制备
Figure imgf000039_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(5- (羟曱基) -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯 基氨基曱酸叔丁酯（20.0 g, 55.2 mmol ), 800 mL二氯甲烷溶解， 加入 二氧化锰（ 144 g, 1.66 mol ), 室温下搅拌反应 24小时， 过滤， 用二氯 甲烷洗涤滤饼， 旋干有机相， 得灰色固体粗品 17.0 g, 直接用于下一步 反应。
( 4 ) 3-(5-((2-甲氧基乙氨基）甲基) -2- (甲硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基 氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000040_0001
干燥反应瓶中，加入 3-(5-曱酰基 -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基曱酸叔丁酯 （2.50 g, 6.94 mmol ), 用 80 mL甲醇溶解， 同时加入醋 酸 8滴， 曱氧基乙胺（2.09 g， 27.8 mmol ), 室温下搅拌反应 12小时， 加入硼氢化钠 （ 1.06 g, 28 mmol ), 反应 48小时， 加入饱和碳酸氢钠 水溶液和二氯甲烷， 分液， 水相用二氯甲烷萃取， 浓缩有机相， 过硅 胶柱 (PE:EA=2: 1)得淡黄色固体 1.74 g， 收率为 59.8 %。
( 5 )3-(3-(2-甲氧基乙基) -7- (曱硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ] 嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸
Figure imgf000040_0002
干燥的反应器中， 加入 3-(5-((2-曱氧基乙氨基)甲基) -2- (甲硫基)嘧 啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯（ 1.40 g， 3.34 mmol ), 加入四氢呋喃 40 mL溶解，加入 DIEA( 1.30 g, 10.1 mmol )，水水浴下滴加三光气（ 0.50 g， 1.68 mmol ) 的四氢呋喃溶液， 滴加完毕后继续反应 1.5 h， 然后加 入饱和碳酸氢钠溶液， 用二氯甲烷萃取， 过硅胶柱， 乙酸乙酯： 石油 醚 =2: 1， 得白色固体 0.95 g， 收率为 63.8%。
( 6 ) 3-(3-(2-曱氧基乙基) -7- (曱磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1 (2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000041_0001
干燥的反应瓶中，加入 3 -(3 -(2-甲氧基乙基) -7-(甲疏基) -2-氧代 -3 ,4- 二氢嘧啶并 [4,5-^]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 ( 0.95 g， 2.13 mmol ), 二氯甲烷 30 mL， ；水水浴下， 加入间氯过氧苯曱酸（ 1.10 g, 6.37 mmol ), 反应升至室温， 室温下反应 3小时， 停止反应， 然后加入 饱和碳酸氢钠水溶液， 用二氯曱烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水 洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得到淡黄色固体（粗品） 1 g直接用于下 一步反应。
( 7 )3-(3-(2-甲氧基乙基) -7-(4-(2-(曱基氨基曱酰基)吡啶 -4-基氧基) 苯氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5 ^嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基甲酸叔 丁酯的制备
Figure imgf000041_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-(2-甲氧基乙基) -7- (曱磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2H)-基)笨基氨基甲酸叔丁酯的粗品 （ 1.0 g ), 叔戊醇 40 mL , 4-(4-氨基苯氧基) 甲基吡啶 -2-甲酰胺（0.56 g, 2.30 mmol ), 三氟醋酸（0.24 g， 2.1 1 mmol ), 110 °C油浴中回流反应 24 小时， 停止反应， 冷却至室温后， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯 甲烷萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱（ 100%乙酸乙酯）得淡黄色固体 0.38 g, 上述两步的收率为 27.7%。
( 8 ) 4-(4-(8-(3-氨基苯基) -6-(2-甲氧基乙基) -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧 啶并 [4,5- ]嘧啶 -2-基氨 -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000041_0003
干燥的反应瓶中，加入 3-(3-(2-甲氧基乙基) -7-(4-(2-(甲基氨基甲酰 基) p比啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )-基) 苯基氨基甲酸叔丁酯（0.38 g, 0.59 mmol ), 用 30.0 mL二氯甲烷溶解， 在冰浴的条件下滴加三氟乙酸 15.0 mL， 滴加完毕， 室温继续搅拌， 在 TLC 检测下原料反应完全后， 停止反应， 然后减压浓缩， 所得产物直 接用于下一步反应。
( 9 ) 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基 )-6-(2-曱氧基乙基 )-7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶 -2-基氨基）苯氧基) 甲基吡啶 -2-甲酰
Figure imgf000042_0001
干燥的反应瓶中加入上步得到的 4-(4-(8-(3-氨基苯基) -6-(2-甲氧基 乙基) -7-氧代 -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4，5- 嘧啶 -2-基氨基)笨氧基) 甲基 吡啶 -2-曱酰胺， 加入四氢呋喃 30 mL， 用 DIEA调 PH至 9-10， -10 °C 下滴加入丙烯酰氯 （0.1 1 g， 1.22 mmol ), 滴加完毕后继续反应 0.5小 时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 拌样， 制备色谱纯化（甲醇 /水 =55% ) 得黄色粉末状固体， 用甲醇洗涤， 得白色固体 105 mg， 两步收率为 30.5%。
分子式： C31H30N8O5 分子量： 594.23 质谱 (m/e): 594.9 'H-NMR^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.24 (IH, s), 9.60 (IH, s), 8.75 ( I H, q), 8.45 ( 1H， d), 8.20 ( 1H， s), 7.68-7.61 (2H, m), 7.43 (1H， t), 7.39 (2H, d), 7.29 (IH, d), 7.02 (IH, dd), 6.99 ( IH, d), 6.79 (2H, d), 6.32 (IH, dd), 6.13 (IH, d), 5.64 (IH, d), 4.58 (2H, s), 3.57 (4H, s), 3.29 (3H, s), 2.77 (3H, d).
实施例 5 4-(4-ί8- -丙烯酰氨基) -7-氧代 -6- (四氢 -2 吡喃 -4- 基) -5,6,7,8-四氢嘧啶并『4,5-^]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 WV-甲基吡啶 -2-甲 跣胺 (化合物 5)的制备
Figure imgf000043_0001
( 1 ) 3-(2- (甲硫基) -5- ((四氢 -2//-吡喃 -4-基亚氨基）甲基)嘧啶 -4-基 氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的
Figure imgf000043_0002
干燥反应瓶中， 加入 3-(5-甲酰基 -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基甲酸叔丁酯 (7.2 g， 20.0 mmol)， 加入 100 mL甲醇溶解， 同时加入四 氢 -2 /-吡喃 -4-胺盐酸盐（13.76 g, 0.1 mol)和乙酸钠 (8.2 g， 0.1 mol), 室温 下搅拌反应 24小时， 旋千溶剂直接用于下一步。
( 2 ) 3-(2- (甲硫基) -5- ((四氢 -2/ -吡喃 -4-基氨基）甲基)嘧啶 -4-基氨 基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000043_0003
向上一步反应体系中加入 200 mL干燥的四氢呋喃， -78°C下分批 加入四氢锂铝固体 (3.8 g, 0.1 mol), 滴加完毕后待温度升至室温继续反 应 5小时， 加入饱和的氯化铵水溶液淬灭， 室温下搅拌半小时， 过滤， 滤液加入水， 并用二氯甲烷萃取， 浓缩滤液， 过硅胶柱 (石油醚一石油 醚： 乙酸乙酯 =1 : 1), 得到浅黄色固体 4.2 g， 两步合计收率 47.2%。 ( 3 ) 3-(7- (曱硫基) -2-氧代 -3- (四氢 -2 -吡喃 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶- 1 (2 / 基)苯基氨 备
Figure imgf000044_0001
干燥的反应器中， 加入 3-(2- (曱硫基) -5- ((四氢 -2//-吡喃 -4-基氨基) 甲基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (4.46 g， 10.0 mmol), 加入四 氢呋喃 lOO mL溶解， 力口入 DIEA (4.96 mL, 28.5 mmol), ；水水浴下滴加 三光气（1.04 g, 3.5 mmol)的四氢呋喃溶液 10 mL, 滴加完毕后反应 1小 时，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯曱烷萃取，有机相浓缩， 过硅胶柱 (石 油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1), 得白色固体 2.97 g, 收率为 63%。
( 4 ) 3-(7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3- (四氢 -2//-吡喃 -4-基) -3,4-二氢嘧啶 并 [4，5- ]嘧啶 -1(2 /)-基)苯基 制备
Figure imgf000044_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(7- (甲硫基) -2-氧代 -3- (四氢 -2/ -吡喃 -4- 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ]嘧啶 -1(2/ )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (2.36 g, 5.0 mmol), 二氯甲烷 30 mL, 冰水浴下， 加入间氯过氧苯甲酸 (2.59 g, 15.0 mmol), 反应升至室温， 室温下反应 0.5小时， 加入饱和碳酸氢钠 水溶液， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥， 浓缩得白色固体粗品 2.5 g， 直接用于下一步反应。
( 5 ) 3-(7-(4-(2- (曱基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3- (四氢 -2/ -吡喃 -4-基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基 曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000044_0003
干燥的反应瓶中， 3-(7- (曱磺酰基） -2-氧代 -3- (四氢 -2 -吡喃 -4- 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-t ]嘧啶 -1(2/ )-基）苯基氨基曱酸叔丁酯的粗品 2.5 g,叔戊醇 50 mL，4-(4-氨基苯氧基) -N-曱基吡啶 -2-甲酰胺（1.34 g, 5.5 mmol) , 三氟醋酸 (0.57 g, 5.0 mmol) , 110。C下反应 48小时， 浓缩， 过 硅胶柱（100%石油酸一 100%乙酸乙酯)得黄色固体 1.8 g, 上述两步的收 率为 54°/。。
( 6 ) 4-(4-(8-(3-氨基苯基) -7-氧代 -6- (四氢 -2/ -吡喃 -4-基) -5,6，7,8- 四氢嘧啶并 [4，5- 嘧啶 -2- 啶 -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000045_0001
干燥的反应瓶中，加入 3-(7-(4-(2- (甲基氨基曱酰基)吡啶 -4-基氧基) 苯氨基）-2-氧代 -3- (四氢 -2H-吡喃 -4-基）-3 ,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.333 g, 0.5 mmol) , 二氯甲烷 5 mL和 三氟醋酸 5 mL, 冰水浴下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反 应。
( 7 )4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基) -7-氧代 -6- (四氢 -2 -吡喃 -4-基) -5,6,7,8- 四氢嘧啶并 [4，5-ί ]嘧啶 -2- 啶 -2-甲酰胺的制备
Figure imgf000045_0002
上一步反应体系中加入四氢呋喃 20 mL， 用 DIEA调 pH至 9-10， -10。C下滴加入丙浠酰氯 (45 mg, 0.5 mmol) , 滴加完毕后反应 2小时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 制备液相纯化（甲醇： 水 =65%)得黄色粉 固体， 用甲醇洗涤， 干燥， 得黄色粉末状固体 62 mg, 两步收率为
Figure imgf000045_0003
分子式： C33H32N805 分子量： 620.25 质谱 (m/e): 620.9 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.24 (1H, s), 9.60 (1H, s), 8.76 ( 1H, q), 8.46 (1H, m), 8.23 ( 1 H, s), 7.72-7.57 (2H, m), 7.50-7.22 (4H, m), 7.03 (2H, m), 6.88-6.74 (2H, m), 6.32 (1H, dd), 6.13 (1 H, d), 5.64 (1H, d), 4.52-4.33 (3H, m), 3.95 (2H, m), 3.46-3.36 (2H, m), 2.78 (3H, d), 2.03-1.82 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m).
实施例 6 iV-(3-i3-环丙基 -7-(6-(2-甲氧基乙氧基）吡啶 -3-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并『4,5- 嘧啶 -1(2^ -基)苯基）丙烯酰胺 (化合 物 6)的制备
Figure imgf000046_0001
(1) 3-(3-环丙基 -7-(6-(2-曱氧基乙氧基）吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶 -1(2H)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000046_0002
千燥反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (曱磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5- ]嘧啶 -1 (2H 基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.919 g, 2.0 mmol), 叔 戊醇 30 mL, 6-(2-曱氧基乙氧基)吡啶 -3-胺 (0.37 g, 2.2 mmol), 三氟醋 酸 (0.228 g, 2.0 mmol), 110°C下反应 12小时， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚 一石油醚： 乙酸乙酯 =1 :2)得黄色固体 0.67 g， 收率为 61%。
(2) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-(2-曱氧基乙氧基）吡啶 -3-基氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ] -2(1//)-酮的制备
Figure imgf000046_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 -3- 基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基甲酸叔 丁酯 (0.67 g, 1.22 mmol), 二氯甲烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL, 水水浴下 搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
(3) N-(3-(3-环丙基 -7-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基）丙烯酰胺的制备
Figure imgf000047_0001
将上一步得到的粗品溶于 15 mL四氢呋喃溶解，用 DIEA调 pH至 9-10, 水水浴下滴加入丙烯酰氯 (110 mg, 1.22 mmol), 滴加完毕后反应 1小时， 停止反应后， 加入曱醇淬灭， 过硅胶柱（100%乙酸乙酯)得黄色 粉末状固体， 用甲醇洗涤， 干燥， 得黄色粉末状固体 210 mg, 两步收 率为 34.4%。
分子式： C26H27N704 分子量： 501.21 质谱 （m/e ): 501.9 !H-NMR -DMSO, 400 MHz, Sppm): 10.31 (IH, s), 9.31 (IH, s), 8.15 (IH, s), 7.97 (IH, s), 7.70-7.56 (3H, m), 7.41 (1H， t), 6.95 (IH, d), 6.41 (IH, dd), 6.38-6.28 (IH, m), 6.23 (IH, dd), 5.74 (IH, dd), 4.42 (2H, s) 4.20 (2H, t), 3.57 (2H, t)， 3.25 (3H， s), 2.70-2.61 (IH, m), 0.80-0.71 (2H, m), 0.70-0.63 (2H, m).
实施例 7 iV-(3-(3-环丙基 -7-ί6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢 -1(2^ -基)苯基)丙烯酰胺 (化合物 7)的制备
Figure imgf000047_0002
(1) 3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶 并 [4，5- 嘧啶 -1(2 /)-基)苯基 备
Figure imgf000047_0003
干燥反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (曱基磺酰基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4，5- ]嘧啶 -1(2/ )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.919 g, 2.0 mmol), 叔戊醇 30 mL， 6-甲氧基 -3-氨基吡啶 (0.273 g, 2.2 mmol),三氟醋酸 (0.228 g, 2.0 mmol) , 110°C下反应 12小时， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 : 1 )得黄色固体 0.4 g, 收率为 39.7%。
(2) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1//)-酮
Figure imgf000048_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.4 g, 0.794 mmol), 二氯甲烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL, ；水水浴下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
(3) N-(3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5- 嘧啶 -1 (2 />基)苯
Figure imgf000048_0002
将上一步得到的粗品用 15 mL四氢呋喃溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10 , 冰水浴下滴加入丙烯酰氯 (72 mg, 0.794 mmol), 滴加完毕后反应 1小时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 过硅胶柱（100%石油醚一石油瞇： 乙酸乙酯 =1 :2)得类白色粉末状固体， 用甲醇洗涤， 干燥， 得类白色粉 末状固体 1 12 mg， 两步收率为 30.9%。
分子式： C24H23N703 分子量： 457. 19 质谱（m/e ): 457.9 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): 10.31 ( 1H， s)， 9.29 (IH, s),
8.15 (IH, s), 7.99 (IH, s), 7.70-7.56 (3H, m), 7.41 (IH, t), 6.94 (IH, d)， 6.41 ( IH, dd), 6.37-6.28 (IH, m), 6.23 (1H， d), 5.74 (IH, d), 4.42 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.69-2.61 (I H, m), 0.80-0.71 (2H, m), 0.70-0.63 (2H, m).
实施例 8 V-i3-i3-环丙基 (二甲氨基)吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4,5-^]嘧啶 -Ii2 基)苯基)丙烯酰胺 (化合物 8)的制备
Figure imgf000049_0001
(1) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)笨氨基 )-2- (甲磺酰基)嘧啶 -5-甲酸乙酉 的制备
Figure imgf000049_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱硫基) 嘧啶 -5-甲酸乙酯 (6 g， 14.8 mmol) , 二氯甲烷 300 mL, 水水浴下， 加入 间氯过氧苯甲酸 (7.66 g, 44.4 mmol) , 反应升至室温， 室温下反应 1小 时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体粗品 6.3 g, 直接 用于下一步反应。
(2) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)笨氨基 )-2-(6- (二甲氨基) p比啶 -3-基氨基) 嘧啶 -5-甲酸乙酯的制备
Figure imgf000049_0003
干燥的反应瓶中，加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (甲磺酰基) 嘧啶 -5-甲酸乙酯的粗品 6.3 g， 叔戊醇 200 mL, N2,?^-二曱基吡啶 -2,5- 二胺 (2.23 g, 16.3 mmol), 三氟醋酸（1.69 g， 14.8 mmol), 110°C下反应 16小时， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =2: 1)得黄色固体 3.1 g, 上述两步的收率为 42.4%。
(3) 3-(2-(6- (二曱氨基) p比啶 -3-基氨基 )-5- (羟曱基)嘧啶 -4-基氨基)苯 基氨基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000050_0001
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2-(6- (二甲 氨基)吡啶 -3-基氨基)嘧啶 -5-甲酸乙酯 (3.1 g, 6.28 mmol), 加入四氢呋喃 lOO mL溶解， -78 下分批加入四氢锂铝固体（1.19 g, 31.3 mmol), 温 度緩慢升至室温后继续反应 5 小时， 加入十水硫酸钠固体淬灭， 充分 搅拌后过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 浓缩滤液， 过硅胶柱 (石油醚一石 油瞇： 乙酸乙酯 =1.5: 1)， 得到浅黄色固体 2.4 g, 收率 84.7%。
(4) 3-(2-(6- (二曱氨基) p比啶 -3-基氨基 )-5-曱酰基嘧啶 -4-基氨基)笨 基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000050_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(2-(6- (二曱氨基)吡啶 -3-基氨基 )-5- (羟甲 基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (2.4 g, 5.32 mmol), 100 mL二氯 甲烷溶解， 加入二氧化锰 (9.26 g， 107 mmol), 升温至 35°C反应 18小 时， 过滤， 用二氯甲烷洗涤滤饼， 旋干有机相， 得黄色粗品 2.4 g， 直 接用于下一步反应。
(5) 3-(5- ((环丙基亚氛基）曱基) -2-(6- (二曱氨基) p比啶 -3-基氨基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔
Figure imgf000050_0003
干燥反应瓶中，加入 3-(2-(6- (二甲氨基)吡啶 -3-基氨基 )-5-甲酰基嘧 啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的粗品 2.4 g，加入 100 mL曱醇溶解， 同时加入环丙胺（1.43 g, 25 mmol)和数滴冰乙酸， 室温下搅拌反应 48 小时， 旋干溶剂直接用于下一步。
(6) 3-(5- ((环丙基氨基）曱基) -2-(6- (二曱氨基) p比啶 -3-基氨基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸
Figure imgf000051_0001
向上一步反应体系中加入 100 mL干燥的四氢呋喃， -78。C下分批 加入四氢锂铝固体（1.01 g, 26.6 mmol), 滴加完毕后待温度升至室温继 续反应 6 小时， 加入十水石克酸钠固体淬灭， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗 涤， 浓缩滤液， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 :3) , 得到浅黄 色固体 1.4 g, 以上三步合计收率 53.6%。
(7) 3-(3-环丙基 -7-(6- (二甲氨基)吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3，4-二氢嘧 啶并 [4,5- 嘧啶- 1 (2 )-基)苯 的制备
Figure imgf000051_0002
干燥的反应器中， 加入 3-(5- ((环丙基氨基）甲基) -2-(6- (二甲氨基) 吡啶 -3-基氨基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯（1.4 g, 2.85 mmol), 加入四氢呋喃 20 mL溶解， 加入 DIEA (1.5 mL, 8.6 mmol) , 冰水浴下滴 加三光气 (0.423 g, 1.43 mmol)的四氢呋喃溶液 5 mL, 滴加完毕后反应 1 小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 二氯甲烷萃取， 有机相浓缩， 过硅胶 柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 :5) ,得白色固体 0.83 g,收率为 56.5%。
(8) 1 -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6- (二甲氨基) p比啶 -3-基氨基 )-3,4- 二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2( 1 -酮的制备
Figure imgf000051_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6- (二甲氨基）吡啶 -3-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-^]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.83 g, 1.61 mmol) , 二氯曱烷 10 mL和三氟醋酸 10 mL, 冰水浴下搅 拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
(9) N-(3-(3-环丙基 -7-(6- (二甲氨基）吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二 氢嘧啶并 [4,5-t ]嘧啶 -1(2//)- 制备
Figure imgf000052_0001
将上步得到的粗品用 20 mL四氢呋喃溶解，用 DIEA调 pH至 9-10 , 水水浴下滴加入丙烯酰氯（146 mg， 1.61 mmol), 滴加完毕后反应 0.5小 时， 停止反应后， 加入曱醇淬灭， 拌样过硅胶柱（乙酸乙酯)得到粗品黄 色粉末 330 mg, 制备液相纯化（曱醇： 水 =70%)得黄色粉末状固体， 用 乙酸乙酯 /乙醚混合溶剂重结晶，得黄色固体 91 mg ,两步收率为 11.8%。
分子式： C25H26N802 分子量： 470.22 质谱（m/e ): 471.2 lH^MR(CDCl3, 400 MHz, 5ppm): 7.99 (IH, s)， 7.94 (IH, s), 7.72 (IH, s), 7.61 ( IH, s), 7.51 -7.37 (3H, m), 7.00 (IH, d), 6.64 ( IH, s), 6.39 (IH, dd), 6.32-6.24 (IH, m), 6.19 (I H, dd), 5.74 (I H, d), 4.41 (2H, s), 3.00 (6H, s), 2.74-2.65 (I H, m), 0.93-0.85 (2H, m), 0.79-0.72 (2H, m).
实施例 9 4-(4-(8-(3-丙烯跣氨基苯基) -7-氧代 -6- - (吡咯烷 -1-基) 乙基) -5,6,7,8-四氢嘧啶并【4,5-^1嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 V-甲基吡啶 -2- 曱酰胺 (化合物 9)的制备
Figure imgf000053_0001
( 1 ) 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱磺酰基)嘧啶 -5-甲酸乙 的制备
Figure imgf000053_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (甲硫基) 嘧啶 -5-甲酸乙酯 (6 g, 14.8 mmol)， 二氯甲烷 300 mL， 冰水浴下， 加入 间氯过氧苯甲酸 (7.66 g, 44.4 mmol), 反应升至室温， 室温下反应 1 小 时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭， 二氯甲烷萃取， 合并有机相， 用 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体粗品 6.3 g， 直接 用于下一步反应。 ( 2 )4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2-(4-(2- (曱基氨基曱酰基) p比啶 -4-基氧基)苯氨基)嘧啶 - -甲酸乙酯的制备
Figure imgf000054_0001
干燥的反应瓶中，加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2- (曱磺酰基) 嘧啶 -5-曱酸乙酯的粗品 6.3 g, 叔戊醇 200 mL, 4-(4-氨基苯氧基) 甲 基吡啶 -2-甲酰胺 (3.97 g, 16.3 mmol), 三氟醋酸（1.69 g， 14.8 mmol), 110°C下反应 12小时，浓缩，过硅胶柱 (石油醚一石油醚：乙酸乙酯 =1 :2) 得黄色固体 3.85 g, 上述两步的收率为 43.4%。
( 3 ) 3-(5- (羟曱基) -2-(4-(2- (曱基氨基甲酰基) p比啶 -4-基氧基)笨氨 基)嘧啶 -4-基氨基)苯基
Figure imgf000054_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-(3- (叔丁氧羰基氨基)苯氨基 )-2-(4-(2- (甲 基氨基甲酰基）吡啶 -4-基氧基）笨氨基）嘧啶 -5-甲酸乙酯 (3.85 g, 6.42 mmol), 加入四氢呋喃 100 mL溶解， -78°C下分批加入四氢锂铝固体 (1.22 g, 32.1 mmol), 温度緩慢升至室温后继续反应 3小时， 加入十水 硫酸钠固体淬灭， 充分搅拌后过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗涤， 浓缩滤液， 过硅胶柱（100%乙酸乙酯）， 得到类白色固体 2.8 g, 收率 78.2%。
( 4 ) 3-(5-曱酰基 -2-(4-(2- (曱基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基) 嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基
Figure imgf000054_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(5- (羟曱基) -2-(4-(2- (曱基氨基曱酰基)吡 啶 -4-基氧基)苯氨基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (2.8 g, 5.02 mmol), 100 mL二氯甲烷溶解， 加入二氧化锰 (8.73 g， 100.5 mmol), 升温至 35°C反应 48小时， 过滤， 用二氯甲烷洗涤滤饼， 旋干有机相， 得浅黄色粗品 2.8 g， 直接用于下一步反应。
( 5 ) 3-(2-(4-(2- (甲基氨基曱酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-5-((2-(P比 咯烷 -1-基）乙基亚氨基）甲基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制 备
Figure imgf000055_0001
干燥反应瓶中，加入 3-(5-甲酰基 -2-(4-(2- (甲基氨基甲酰基)吡啶 -4- 基氧基)苯氨基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的粗品 2.8 g, 加入 100 mL甲醇溶解， 同时加入 2- (吡咯烷 -1-基）乙胺 (2.86 g, 25 mmol)和数 滴水乙酸， 室温下搅拌反应 48小时， 旋干溶剂直接用于下一步。
( 6 ) 3-(2-(4-(2- (甲基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-5-((2- (吡 咯烷- 1 -基）乙氨基)曱基 -4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000055_0002
向上一步反应体系中加入 100 mL干燥的四氢呋喃， -78°C下分批 加入四氢锂铝固体 (0.954 g, 25.1 mmol), 滴加完毕后待温度升至室温继 续反应 4 小时， 加入十水硫酸钠固体淬灭， 过滤， 滤饼用乙酸乙酯洗 涤， 浓缩滤液， 过硅胶柱（乙酸乙酯： 甲醇 =100: 1)， 得到浅黄色固体 1.1 g, 以上三步合计收率 33.5%。
( 7 ) 3-(7-(4-(2- (甲基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3-(2- (吡咯烷 -1-基）乙基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-if]嘧啶 -1(2 )-基）苯基氨 基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000056_0001
干燥的反应器中，加入 3-(2-(4-(2- (甲基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基) 苯氨基 )-5-((2- (吡咯烷 -1-基）乙氨基）甲基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨基甲酸 叔丁酯（1.1 g, 1.68 mmol)， 加入四氢呋喃 15 mL溶解， 加入 DIEA (650 mg, 5.03 mmol), ；水水浴下滴加三光气 (0.249 g, 0.84 mmol)的四氢呋喃 溶液 5 mL, 滴加完毕后反应 1小时， 加入甲醇， 浓缩， 过硅胶柱（乙酸 乙酯）， 得白色固体 0.33 g, 收率为 28.9%。
( 8 ) 4-(4-(8-(3-氨基苯基 )-7-氧代 -6-(2-(吡咯烷小基）乙 基) -5，6,7，8-四氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基) 甲基吡啶 -2-甲 酰胺的制备
Figure imgf000056_0002
干燥的反应瓶中，加入 3-(7-(4-(2- (甲基氨基曱酰基)吡啶 -4-基氧基) 苯氨基 )-2-氧代 -3-(2-(P比咯烷 -1 -基）乙基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ]嘧啶 - 1(2//)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.33 g, 0.485 mmol), 二氯甲烷 5 mL和 三氟醋酸 5mL, 水水浴下搅拌 2小时， 浓缩旋千溶剂， 直接用于下一 步反应。
( 9 ) 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基) -7-氧代 -6-(2- (吡咯烷 - 1 -基）乙 基) -5，6,7，8-四氢嘧啶并 [4,5- ^嘧啶 -2-基氨基）苯氧基) 甲基吡啶 -2-甲 酰胺的制备
Figure imgf000056_0003
将上步得到的粗品用 5 mL四氢呋喃溶解，用 DIEA调 pH至 9-10, ；氷水浴下滴加入丙烯酰氯 (44 mg, 0.486 mmol), 滴加完毕后反应 0.5小 时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 高压制备液相純化（乙腈： 水 =60%) 得黄色粉末状固体 11 mg, 两步收率为 3.6%。
分子式： C34H35N904 分子量： 633.28 质谱（M+H ): 634.3
^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.25 (IH, s), 9.60 (IH, s), 8.76 (IH, q), 8.46 (1H， d), 8.20 (IH, s), 7.68 (IH, s), 7.62 (IH, d), 7.43 (IH, t), 7.41-7.35 (2H， m), 7.29 (IH, d), 7.03 (1H， dd), 6.99 (1H， d)， 6.79 (2H, d), 6.33 (IH, dd), 6.13 (IH, dd), 5.64 (IH, dd), 4.58 (2H, s), 2.77 (3H, d), 2.69-2.62 (4H, m), 2.34-2.29 (4H, m), 1.76-1.68 (4H, m), 1.49-1.40 (4H m).
实施例 10 4-ί4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基 V7-氧代 -6-ί2-ί2-氧代吡咯 烷 -1-基）乙基) -5,6,7,8-四氢嘧啶并『4,5-rf]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基 )- V-曱
-2-甲酰胺 (化合物 10)的制备
Figure imgf000057_0001
( 1 ) 2-(2-氧代吡咯烷 -1-基） 备
Figure imgf000057_0002
干燥反应瓶中， 加入 20 mL无水乙腈， N,N-二甲基甲酰胺 (0.876 g, 12 mmol), 维持 0。C, 向体系中緩慢加入三氯氧磷 (1.69 g, 11 mmol), 继续搅拌 1 小时， 分批加入 2-(2-氧代吡咯烷小基）乙酰胺 (1.42 g, 10 mmol),升温至 50 °C反应 3小时，冷却至 0°C,緩慢加入吡啶 (1.74 g, 22 mmol), 搅拌 20分钟后加入 l mL浓盐酸， 向反应液中加水， 分出有机 相， 水相二氯曱烷萃取三次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓缩， 得到黄色粗品 1.4 g, 直接用于下一步反应。
( 2 ) 1-(2-氨基乙基)吡咯 -2-酮盐酸盐的制备
Figure imgf000058_0001
向上一步得到的粗品 1.4 g中加入 10 mL甲醇， 加入 1 g雷尼镍， 之后緩慢滴加含有硼氢化钠 (0.76 g, 20 mmol)的 8 M氢氧化钠水溶液 (2.5 mL, 20 mmol), 室温下反应 2小时， 过滤， 滤饼用少许甲醇洗涤一 次， 滤液浓缩， 得到的白色固体加入到 20 mL乙醚中， 滴加盐酸的异 丙醇溶液， 调 pH至 5左右， 过滤， 滤饼干燥， 得到的产品直接用于下 一步反应。
( 3 ) 3-(2- (甲硫基) -5-((2-(2-氧代吡咯烷 -1-基）乙基亚氨基）曱基) 嘧啶 -4-基氨基)苯基甲酸叔
Figure imgf000058_0002
千燥反应瓶中 , 加入 3-(5-曱酰基 -2- (曱硫基)嘧啶 -4-基氨基)苯基氨 基甲酸叔丁酯 (3.6 g, 10.0 mmol), 加入 50 mL甲醇溶解， 同时加入上一 步得到的粗品和乙酸钠 (0.82 g, 10.0 mmol), 室温下搅拌反应 48小时， 旋干溶剂直接用于下一步。
( 4 ) 3-(2-(曱硫基) -5-((2-(2-氧代吡咯烷- 1 -基）乙氨基）甲基)嘧啶 -4- 基氨基)苯基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000059_0001
向上一步反应体系中加入 50 mL干燥的四氢呋喃， 水水浴下分批 加入硼氢化钠（1.9 g, 50 mmol), 室温反应 12小时后， 继续补加硼氢化 钠 (3.8 g， 0. 1 mol)， 继续反应 72小时， 加入 50 mL甲醇， 浓缩， 过硅 胶柱（100%乙酸乙酯）， 得到浅黄色固体 1.6 g, 四步合计收率 33.9%。
( 5 ) 3-(7- (甲硫基) -2-氧代 -3-(2-(2-氧代 p比咯烷 -1 -基）乙基) -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 - 1(2//)-基) 制备
Figure imgf000059_0002
干燥的反应器中， 加入 3-(2- (甲硫基) -5-((2-(2-氧代吡咯烷 -1-基）乙 氨基）甲基)嘧啶 -4-基氨基)苯基甲酸叔丁酯（1.6 g, 3.39 mmol),加入四氢 呋喃 30 mL溶解， 加入 DIEA (1.31 g, 10.1 mmol), 冰水浴下滴加三光 气 (0.505 g， 1.7 mmol)的四氢呋喃溶液 10 mL, 滴加完毕后反应 1小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液， 二氯甲烷萃取， 浓缩有机相， 过硅胶柱（100% 乙酸乙酯）， 得浅黄色固体 1.03 g, 收率为 61.1 %。
( 6 ) 3-(7- (甲基磺酰基 )-2-氧代 -3-(2-(2-氧代吡咯垸 -1-基）乙基) -3,4- 二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶 -1(2/ -基)笨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000059_0003
干燥的反应瓶中，加入 3-(7- (曱硫基) -2-氧代 -3-(2-(2-氧代吡咯烷 -1- 基）乙基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 - 1(2A 基)苯基甲酸叔丁酯（1.03 g, 2.07 mmol), 二氯甲烷 20 mL， ；水水浴下， 加入间氯过氧苯曱酸 (1.07 g, 6.2 mmol), 反应 2小时， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 二氯曱烷萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩得白色固体 粗品 1.1 g, 直接用于下一步反应。
( 7 ) 3-(7-(4-(2- (曱基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基)苯氨基 )-2-氧代 -3-(2-(2-氧代吡咯烷 - 1-基）乙基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2//)-基) 苯基氨基甲酸叔丁酯的
Figure imgf000060_0001
千燥的反应瓶中， 加入上步的得到的粗品 1.1 g, 叔戊醇 20 mL, 4-(4-氨基苯氧基; V-曱基吡啶 -2-甲酰胺 (0.553 g, 2.27 mmol), 三氟醋酸 (0.236 g, 2.07 mmol), 110°C下反应 12小时， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯甲 烷:甲醇 =30: 1 )得黄色固体 0.35 g, 上述两步的收率为 24.3%。
( 8 ) 4-(4-(8-(3-氨基苯基) -7-氧代 -6-(2-(2-氧代吡咯烷 -1-基）乙 基) -5,6，7，8-四氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -2-基氨基)苯氧基) 曱基吡啶 -2-甲 酰胺的制备
Figure imgf000060_0002
千燥的反应瓶中，加入 3-(7-(4-(2- (曱基氨基甲酰基)吡啶 -4-基氧基) 苯氨基 )-2-氧代 -3-(2-(2-氧代吡咯烷 - 1-基）乙基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d] 嘧啶 -1(2/ )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.35 g, 0.504 mmol), 二氯甲烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL， 水水浴下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下 一步反应。
( 9 ) 4-(4-(8-(3-丙烯酰氨基苯基) -7-氧代 -6-(2-(2-氧代吡咯烷 - 1-基) 乙基) -5,6,7,8-四氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -2-基氨基）苯氧基) 甲基吡啶 -2- 甲酰胺的制备 将上步得到的粗品溶于 N-甲基吡咯烷酮 10 mL，用 DIEA调 pH至 9-10, -10。C下滴加入丙烯酰氯 (46 mg, 0.508 mmol), 滴加完毕后反应 1小时， 继续补加丙烯酰氯 (46 mg, 0.508 mmol), LC-MS显示反应完全 后， 加入甲醇淬灭， 浓缩体系， 过硅胶柱 (二氯甲烷:甲醇 =30:1)得黄色 固体， 用甲醇洗涤， 干燥，得黄色粉末状固体 85 mg, 两步收率为 26%。
分子式： C34H33N905 分子量： 647.26 质谱 （M+H): 648.3
^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.25 (IH, s), 9.60 (IH, s), 8.76 (IH, q), 8.45 (IH, d), 8.21 (IH, s), 7.68-7.60 (2H, m)， 7.43 (IH, t), 7.41-7.34 (2H, m), 7.29 (IH, d), 7.02 (IH, dd), 6.94 (IH, d), 6.78 (2H, d), 6.32 (IH, dd), 6.12 (IH, dd), 5.63 (IH, dd), 4.57 (2H, s), 3.56 (2H, t)， 3.46 (2H, t), 3.39 (2H, t), 2.77 (3H, d), 2.16 (2H, t), 1.85 (2H, quintet).
实施例 11 7Υ-ί3-ί3-环丙基 甲基 -1 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4,5-<f嘧啶 -1(2^-基)苯基)丙烯酰胺 (化合物 11)的制备
Figure imgf000061_0001
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7-(l-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯的制备
Figure imgf000061_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 （0.46 g, l.Ommol) 和 1-甲基 吡唑 -4胺（117mg, 1.20 mmol), 用 20mL叔戊醇溶解， 加入三氟醋酸（0.114 g, l.Ommol), 100°C油浴中回流反应 4小时， 停 止反应， 冷却至室温后， 减压浓缩柱层析 （PE:EA=1:2)得到 0.4 g淡 黄色固体， 收率为 83.9 %。
(2) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -4-基氨基 )-3，4- 二氢嘧啶并 [4,5-ί]嘧啶 -2(1/ -酮的制备
Figure imgf000062_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -4-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.40g, 0.839 mmol), 用 20.0 mL二氯甲烷溶解， 在冰浴下滴加三氟 乙酸 10.0 mL, 滴加完毕， 室温继续搅拌， 在 TLC检测下原料反应完 全后， 停止反应， 然后减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步反应。
( 3 )V-(3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- 嘧啶 - 1 (2 )-基) 备
Figure imgf000062_0002
干燥的反应瓶中加入上步得到的粗品， 加入四氢呋喃 15 mL, 用 DIEA调 pH至 9-10， 0 °C下滴加入丙烯酰氯 （ 152 mg， 1.678 mmol), 滴加完毕后继续反应 15 min, 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 硅胶柱层 析 （ 100%EA), 得淡黄色粉末状固体， 用曱醇和乙醚洗固体得到白色 固体 120mg, 两步收率为 33.2%。
分子式： C22H22N802 分子量： 430.2 质谱 （M+H): 431.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.34 (IH, s), 9.36 (IH，s), 8.12 (IH, s), 7.78 (IH, d), 7.62 (IH, s), 7.50 (IH, t), 7.05-6.95 (2H, m)， 6.61 (IH, br), 6.42 (IH, dd), 6.24 (IH, dd), 5.75 (IH, dd), 4.42 (2H, s), 3.46 (3H, s), 2.67 (1H, m), 0.79-0.72 (2H, m), 0.72-0.64 (2H, m).
实施例 12 iV-i3-(3-环丙基 7-(1-甲基 -1 吡唑 -5-基氨基 )-2-氧代 - -二氢嘧啶并【4,5-^1嘧啶 -lG -基)苯基)丙烯酰胺 f化合物 12)的制备
Figure imgf000063_0001
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- 嘧啶- 1 (2/ )-基) 酯的制备
Figure imgf000063_0002
干燥的反应瓶中， 加入 1-曱基 -5-氨基吡唑（ 117 mg, 1.20 mmol), 用 20 mL四氢呋喃溶解， 加入钠氢（80 mg, 2.0 mmol )在 50°C油浴中 搅拌 1小时， 再加入 3-(3-环丙基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯（0.46 g, l.Ommol)在 100°C 油浴中回流反应 4 小时， 停止反应， 冷却至室温后， 减压浓缩柱层析 (PE:EA=1:3 )得到 102 mg淡黄色固体， 收率为 21.4 %。
( 2 ) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -5-基氨基 )-3,4- 二氢嘧啶并 [4,5-ί/]嘧啶 -2(1 /
Figure imgf000063_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -5-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 ( 102 mg, 0.214 mmol), 用 10.0 mL二氯甲烷溶解， 在冰浴的条件下 滴加三氟乙酸 5.0 mL， 滴加完毕， 室温继续搅拌， 在 TLC检测下原料 反应完全后， 停止反应， 然后减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步 反应。
( 3 )N-(3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2//)-基) 制备
Figure imgf000064_0001
干燥的反应瓶中加入上步得到的粗品， 加入四氢呋喃 8 mL， 用 DIEA调 pH至 9-10， 0 °C下滴加入丙烯酰氯 （ 39 mg， 0.428 mmol ), 滴加完毕后继续反应 15 mm, 停止反应后， 加入曱醇淬灭， 硅胶柱层 析 （ 100%EA ) 得白色粉末状固体 20 mg, 两步收率为 21.7 %。
分子式： C22H22N802 分子量： 430.2 质谱 （M+H ): 431.2
Figure imgf000064_0002
400 MHz, 5ppm): δ 10.25 (IH, s), 9.18 (IH, br), 8.16 (IH, s), 7.66-7.56 (2H, m), 7.37 (IH, t), 7.00 (IH, br), 6.93 (IH, d), 6.42 (IH, dd), 6.23 (IH, d), 5.75 (IH, d), 5.66 (IH, s), 4.43 (2H, s), 3.53 (3H, s), 2.66 (IH, m), 0.79-0.72 (2H, m), 0.70-0.62 (2H, m).
实施例 13 jV-(3-(3-环丙基 -7- (异噻唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并【4,5- 嘧啶 -K2^ -基)苯基)丙烯酰胺 ί化合物 13)的制备
Figure imgf000064_0003
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7- (异噻唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1 (2/ )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000065_0001
干燥反应瓶中， 加入 5-氨基异噁唑 (0,504 g, 6.0 mmol) ， 干燥的四 氢呋喃 10 mL， 室温下加入氢化钠 (60%, 0.48 g, 12.0 mmol), 氮气保护， 搅拌十分钟后， 升温至 50°C反应 1小时， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲基磺 酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁 酯（1.38 g, 3.0 mmol)， 80°C下反应 2小时， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯甲烷 一二氯曱烷： 甲醇 =50: 1 )得黄色固体 0.483 g, 收率为 34.8%。
( 2 ) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7- (异噻唑 -5-基氨基 )-3,4-二氢嘧啶 并 [4,5-c ]嘧啶 -2(1 )-酮的制
Figure imgf000065_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (异噻唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ]嘧啶 -1(2 )-基）苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.483 g, 1.04 mmol), 二氯甲烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL， ；水水浴下搅拌 1小时， 旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 ) N-(3-(3-环丙基 -7- (异噻唑 -5-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-α]嘧啶- 1 (2/ )-基)苯基）丙
Figure imgf000065_0003
将上一步得到的粗品用 5 mL 四氢呋喃溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10 , 水水浴下滴加入丙烯酰氯（113 mg, 1.25 mmol), 滴加完毕后反应 10分钟， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 制备液相纯化（甲醇： 水 =50%) 得白色固体 75 mg， 两步收率为 17.3%。
分子式： C21H19N703 分子量： 417.2 质谱（M+H ): 472.2 ^-NM^^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 11.13 (1H, s)， 10.27 (1H, s), 8.28 (IH, s)， 7.99 (IH, d), 7.67 (IH, d), 7.62 (IH, m)， 7.44 (IH, t), 6.99 (IH, d), 6.41 (1H， dd), 6.23 (IH, dd), 5.75 (IH, dd), 5.12 (IH, s), 4.49 (2H, s), 2.72-2.62 (IH, m), 0.80-0.73 (2H, m), 0.72-0.63 (2H, m).
实施例 14 7V-i3-(3-环丙基 1-7- (异噁唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并【4,5- ^嘧啶 -U2^ -基)苯基)丙烯酰胺 f化合物 14)的制备
Figure imgf000066_0001
4-硝基异噁唑的制备
Figure imgf000066_0002
干燥的反应瓶中， 加入异噁唑（5.01 g, 72.5 mmol )和三氟乙酸酐 ( 53.3 g, 253.8 mmol ), 在水浴下分批慢慢加入硝酸铵（ 8.99 g, 112.4 mmol ), 加完室温搅拌 4h , 然后向体系加入水， 二氯甲烷萃取水相， 干燥并浓缩有机相柱层析 (PE:EA=5: 1)純化得到淡黄色固体 1.05 g， 收 率为 12.7%。
( 2 )异噁唑 -4-胺的制备
Figure imgf000066_0003
干燥的反应瓶中， 加入 4-硝基异噁唑（1.05 g， 9.20 mmol )和氯 化铵（9.84 g, 184 mmol )加入水 70 mL, 冰浴下慢慢加入锌粉（ 5.98 g, 91.4 mmol ), 加完毕后 0°C搅拌过夜， 过滤掉锌粉， 用 EA萃取氷相， 干燥并浓缩有机相得到 0.4 g暗红色油状物， 收率为 51.7%。
( 3 ) 3-(3-环丙基 -7- (甲基磺酰基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧 啶- 1 (2 )-基)笨基氨基曱酸叔丁酯的制备 P T/CN2013/001555
Figure imgf000067_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲硫基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (5.0 g, 11.7 mmol), 二氯甲烷和曱醇各 50 mL, 水水浴下加入间氯过氧苯甲酸（6.04 g, 35.1 mmol ), 加完升至室温反应 2 小时， 停止反应， 减压浓缩， 柱层析 (PE:EA=1:2) 得到 4.01 g淡黄色固体, 收率为 74.6%。
(4 ) 3-(3-环丙基 -7- (异噁唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并
[4,5- 嘧啶- 1 (2 )-基)苯基氨 备
Figure imgf000067_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲基磺酰基 )-2-氧代 -3,4-二 氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯（ 0.46 g, l.Ommol ) 和异噁唑 -4-胺 （ 101 mg, 1.20 mmol), 用 20 mL叔戊醇溶解， 然后加 入三氟醋酸（0.114 g, l.Ommol), 100 °C油浴中回流反应 12小时， 停 止反应， 冷却至室温后， 减压浓缩柱层析（PE:EA=1:2)得到 0.24g淡 黄色固体， 收率为 51.8%。
( 5 ) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7- (异噁唑 -4-基氨基 )-3,4-二氢嘧啶 并 [4,5-c ]嘧啶 -2(1/)-酮的制备
Figure imgf000067_0003
千燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (异噁唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.24 g, 0.518 mmol), 用 20.0 mL二氯甲烷溶解， 在;水浴的条件下滴加三氟乙 酸 10.0 mL, 滴加完毕， 室温搅拌， 在 TLC检测下原料反应完全后， 停止反应， 然后减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步反应。
( 6 ) N-(3-(3-环丙基 1-7- (异噁唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-c ]嘧啶- 1 (2//)-基)苯基）丙
Figure imgf000068_0001
干燥的反应瓶中加入上步得到的粗品， 加入四氢呋喃 20 mL, 用 DIEA调 pH至 9-10, 0 °C下滴加入丙烯酰氯（ 94 mg, 1.04 mmol ), 滴 加完毕后继续反应 15 min, 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 拌样， 制备 液相纯化（甲醇 /水 =45% )得淡黄色粉末状固体 120 mg, 两步收率为 55.4%。
分子式： C21H19N703 分子量： 417.2 质谱（M+H ): 418.2 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, : δ 10.33 (IH, s), 9.60 (IH, br), 8.30-8.15 (2H, m), 7.72 (IH, br), 7.67 (IH, d), 7.60-7.51 (IH, m), 7.48 (IH t), 7.00 (IH, d), 6.41 (IH, dd), 6.23 (IH, dd), 5.75 (IH, dd), 4.45 (2H, s),
2.67 (IH, m), 0.80-0.71 (2H, m), 0.71-0.65 (2H， m).
实施例 15 A^3-(3-环丙基 -7- 6-曱氧基吡啶 -3-基)（甲基)氨基) -2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 i4,5-dl嘧啶 -K2iy)-基)苯基）丙烯酜胺 (化合物 15) 的制备
Figure imgf000068_0002
( 1 ) 6-甲氧基 -N-曱基吡啶 -3-胺的制备
干燥反应瓶中， 加入 10 mL 无水四氢呋喃和二异丙基胺（1.01 g, 10.0 mmol), -78。C下滴加正丁基锂的己烷溶液 （2.4 M, 4.16 mL, 10.0 mmol),搅拌十分钟后，冰水浴继续搅拌二十分钟，再次降温至 -78。C ， 加入 6-曱氧基 -3-氨基吡啶（1.24 g， 10.0 mmol)的四氢呋喃溶液 10 mL, 升温至 0。C反应 1小时， 再次降温至 -78 。C, 滴加碘曱烷（1.42 g， 10.0 mmol), 保持 -78 °C反应 2小时， 之后緩慢升至室温继续反应 18小时， 加入饱和氯化铵溶液淬灭反应， 乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 干 燥， 浓缩， 过硅胶柱 (石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1)得椋红色油状 物 0.31 g, 收率为 22.5%。
( 2 ) 3-(3-环丙基 -7-((6-甲氧基吡啶 -3-基 )(甲基)氨基) -2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4，5-d]嘧啶 -1(2 丁酯的制备
Figure imgf000069_0001
干燥反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (曱基磺酰基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.937 g, 2.04 mmol), 叔戊醇 20 mL， 6-甲氧基 曱基吡啶 -3-胺 (0.31 g, 2.25 mmol), 三氟醋 酸 (0.233 g, 2.04 mmol), 110 °C下反应 12小时， 浓缩， 过硅胶柱 (石油 醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 :2)得深红色油状物 0.39 g, 收率为 37%。
( 3 ) 1 -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-((6-甲氧基吡啶 -3-基)（甲基)氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d] -2(1 )-酮的制备
Figure imgf000069_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-((6-甲氧基吡啶 -3-基 )（曱基) 氨基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2/ )-基)苯基氨基曱酸叔丁 酯 (0.39 g, 0.754 mmol), 二氯曱烷 5 mL和三氟醋酸 5 mL, 冰水浴下搅 拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( ) ΛΚ3-(3-环丙基 -7-((6-甲氧基吡啶 -3-基)（曱基)氨基) -2-氧代
-3,4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 - -基)笨基）丙烯酰胺的制备
Figure imgf000069_0003
将上一步得到的粗品用 10 mL四氢呋喃溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10, 水水浴下滴加入丙烯酰氯 (82 mg, 0.905 mmol), 滴加完毕后反应 1小时， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 过硅胶柱（100%石油醚一石油醚： 乙酸乙酯 =1 :3)得浅黄色固体 70 mg， 两步收率为 19.6%。
分子式： C25H25N703 分子量： 471.2 质谱 （M+H ): 472.2 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz, 6ppm): δ 10.19 (IH, s), 8.09 (IH, s), 7.92 (IH, d), 7.57 (1H， t), 7.53 (IH, d), 7.46 (IH, dd), 7.29 (IH, t), 6.85 (IH, d), 6.53 (IH, d), 6.42 (IH, dd), 6.23 (IH, dd), 5.75 (IH, dd), 4.39 (2H s), 3.77 (3H, s), 3.16 (3H, s), 2.70-2.61 (IH, m), 0.78-0.71 (2H, m), 0.68-0.61 (2H, m).
实施例 16 V-O- -环丙基 -7-(5-甲氧基吡啶 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4,5-rfl嘧啶 -1(2^)-基)苯基)丙烯酰胺 ί化合物 16)的制备
Figure imgf000070_0001
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7-(5-甲氧基吡啶 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶 并 [4,5- ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure imgf000070_0002
干燥反应瓶中， 加入 5-曱氧基吡啶 -2-胺 (0.149 g, 1.2 mmol) ， 干 燥的四氢呋喃 10 mL， 室温下加入氢化钠（60%, 96 mg, 2.4 mmol)， 氮气 保护， 升温至 60。C反应 1 小时， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲基磺酰基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.551 g, 1.2 mmol), 80°C下反应 2小时， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯曱烷一二氯甲 烷： 甲醇 =100: 1)得黄色固体 0.23 g, 进一步制备液相纯化（甲醇： 水 =60%)得白色固体 0.14 g， 收率为 23.2%。
( 2 )1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(5-曱氧基吡啶 -2-基氨基 )-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-0嘧啶 -2(1/ )-
Figure imgf000071_0001
千燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(5-甲氧基吡啶 -2-基氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.14 g, 0.278 mmol) , 二氯曱烷 4 mL和三氟醋酸 3 mL, 冰水浴下搅拌 1小时， 旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 )N-(3-(3-环丙基 -7-(5-曱氧基吡啶 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-d]嘧啶- 1 (2 )-基)苯
Figure imgf000071_0002
将上一步得到的粗品用 5 mL四氢呋喃溶解， 用 DIEA调 pH至
9-10, 水水浴下滴加入丙烯酰氯 (30 mg, 0.334 mmol)， 滴加完毕后反应 10分钟， 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 旋干反应液得到黄色粗品， 甲 醇洗涤， 过滤， 滤饼干燥得到浅黄色固体 45 mg， 两步收率为 35.3%。
分子式： C24H23N703 分子量： 457.2 质谱（M+H ): 458.2 'H-NMR^-DMSO, 400 MHz, 6ppm): δ 10.30 (IH, s), 9.39 (IH, s),
8.20 ( IH, s), 7.85 (IH, d), 7.75 (IH, d)， 7.60 ( IH, s), 7.46 (IH, t), 7.22 (IH, d), 6.98 (IH, d), 6.77 (IH, dd), 6.41 (IH, dd), 6.23 (IH, dd), 5.74 (IH, dd), 4.46 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.72-2.63 (IH, m), 0.81 -0.72 (2H, m), 0.72-0.65 (2H, m).
实施例 17 ； V-(3-(3-环丙基 -7- (噁唑 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 i4,5-ffl嘧啶 -1 (2 -基)苯基)丙烯酰胺 (化合物 17)的制备
Figure imgf000072_0001
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7- (噁唑 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί ] 嘧啶 - 1(2 / 基)苯基氨基甲酸
Figure imgf000072_0002
将 168 mg (2 mmol) 2-氨基噁唑溶于 20 mL四氢呋喃中， 加入 80 mg(2mmol)60o/ 々NaH， 50°C搅拌 1.5h， 加入 459 mg ( 1 mmol ) sm, 80°C反应 5h, 旋千， 柱层析（DCM:MeOH=20: 1 ), 制备液相纯化得 白色固体 55 mg, 收率 11.9%
( 2 ) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7- (噁唑 -2-基氨基 )-3 ,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1/7)-酮的制备
Figure imgf000072_0003
将 55 mg (0.12 mmol) 3-(3-环丙基 -7- (噁唑 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -1(2/)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯溶于 3 mL DCM 中， 加入 2 mL三氟乙酸， 室温反应 4 h, TLC监测反应结束， 旋干溶 剂， 直接用于下步反应。
( 3 ) AK3-(3-环丙基 -7- (噁唑 -2-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί/]嘧啶- 1 (2/)-基)苯基)丙烯酰胺的制备
Figure imgf000073_0001
将上步反应产物溶于 5 mL THF中，加入 65 mg ( 0.5 mmol ) DIEA, 水浴下加入 11 mg ( 0.12 mmol )丙烯酰氯， 反应 0.5 h完毕。 旋干溶剂， 制备液相纯化得白色固体 7 mg， 以上两步收率 14%。
分子式： C21H19N703分子量： 417.2 质谱 (M+H): 418.2
^-NMRCDMSO-^, 400 MHz, 6ppm): δ 10.22 (IH, s), 10.19 (IH, s), 8.18 (IH, s), 7.63 (1H， d), 7.58 (IH, s), 7.53 (IH, s), 7.35 (IH, t), 6.96-6.91 (2H, m), 6.42 (IH, dd), 6.24 (IH, d), 5.75 (IH, d), 4.45 (2H, s), 2.69-2.61 (IH, m), 0.79-0.71 (2H, m), 0.69-0.63 (2H, m).
实施例 18 iV-i3-(3-环丙基 -7-ί6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代
-3,4-二氢嘧啶并【4,5-^1嘧啶 -Κ2Η)-基)苯基) -4- (二甲氨基)丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000073_0002
( 1 )1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- ^嘧啶 -2(1/ )-酮
Figure imgf000073_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5- ^嘧啶 -1(2 /)-基）苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.504 g, 1.0 mmol), 二氯甲烷 15 mL和三氟醋酸 10 mL, 水水浴下搅拌 1小 时， 旋干， 直接用于下一步反应。
( 2 ) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制
Figure imgf000074_0001
千燥的反应瓶中， 加入 4-溴巴豆酸 （0.165 g, 1.0 mmol), 二氯甲烷 10 mL, 滴加数滴 DMF, 室温下加入草酰氯 (0.191 g， 1.5 mmol), 室温 下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 ) 4-溴 - (3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )- -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000074_0002
将第一步得到的 1 -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ί/]嘧啶 -2(1//)-酮粗品用 10 mL四氢呋喃和 5 mL NMP溶解， 加入 3 mL DIEA, 冰水浴下滴加入第二步反应所得 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液 5 mL， 滴加完毕后反应 30分钟， 直接用于 下一步反应。
( 4 ) ΛΚ3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4，5- 嘧啶 -1(2Η)-基) -4- (二甲氨基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000074_0003
称取二曱胺的盐酸盐 (0.816 g, 10.0 mmol)加入到上步的反应体系 中， 室温下反应 48小时， 减压蒸出大部分溶剂， 加入 100 mL乙酸乙 酯， 饱和食盐水洗涤三次， 有机相干燥， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯曱烷一 二氯甲烷： 甲醇 =15:1)得到浅黄色固体 115 mg, 总体收率 22.3%。
分子式： C27¾。N803 分子量： 514.2 质谱 （M+H ): 515.3 ^-NMR^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.51 (IH, s), 9.32 (IH, s), 8.16 (IH, s), 8.01 (IH, s), 7.71 (IH, d), 7.67-7.58 (2H, m), 7.43 (IH, t), 6.97 (IH, d), 6.74 (IH, dt), 6.44 (IH, d), 6.39-6.28 (IH, m), 4.43 (2H, s), 3.85-3.76 (2H, m), 3.71 (3H, s), 2.73-2.62 (7H, m), 0.80-0.72 (2H, m)， 0.72-0.63 (2H, m). 实施例 19 7V-i3-i3-环丙基 -7-ί6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4,5- 嘧啶 - 2H 基)苯基) -4-吗啉丁 -2-烯跣胺 (化合物
Figure imgf000075_0001
( 1 ) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -2(1/ )-
Figure imgf000075_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.504 g, 1.0 mmol), 二氯甲烷 15 mL和三氟醋酸 10 mL, 水水浴下搅拌 1小 时， 旋千， 直接用于下一步反应。
( 2 ) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制
Figure imgf000075_0003
干燥的反应瓶中， 加入 4-溴巴豆酸 （0.165 g, 1.0 mmol), 二氯甲烷 10 mL, 滴加数滴 DMF， 室温下加入草酰氯 (0.191 g, 1.5 mmol)， 室温 下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 ) 4-溴 -N-(3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4,5 嘧啶 -1(2/ )-基)苯基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000076_0001
将第一步得到的 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1/ )-酮粗品用 10 mL四氢呋喃和 5 mL NMP溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10, ；水水浴下滴加入第二步反应所得 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液 5 mL, 滴加完毕后反应 30分钟， 直接 用于下一步反应。
( 4 )N-(3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-ί]嘧啶 -1(2H)-基)苯 -4-吗啉丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000076_0002
称取吗啉 (0.261 g, 3.0 mmol)加入到上步的反应体系中， 室温下反 应 24小时， 减压蒸出大部分溶剂， 加入 100 mL乙酸乙酯， 饱和食盐 水洗涤三次， 有机相干燥， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯甲烷一二氯甲烷： 甲 醇 =25:1)得到浅黄色固体 270 mg， 总体收率 48.5%。
分子式： C29H32N804 分子量： 556.3 质谱（M+H): 557.3
1H-NMR ( 6-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.18 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.68-7.58 (3H， m), 7.40 (1H, t), 6.93 (1H， d), 6.75-6.63 (1H, m), 6.40-6.29 (1H, m), 6.26 (1H, d), 4.43 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.57 (4H, t), 3.10 (2H, d), 2.71-2.63 (1H, m), 2.40-2.33 (4H, m), 0.80-0.72 (2H, m), 0.72-0.64 (2H, m).
实施例 20 7ν-ί3- -环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 i4,5- 嘧啶 -K2H)-基)苯基 4- (吡咯烷 -1-基)丁 -2-烯酰 胺 (化合物 20)的制备
Figure imgf000077_0001
( 1 ) 1 -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶- -基氨基) -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-ί ]嘧啶 -2(1//)-酮
Figure imgf000077_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2- 氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5-^]嘧啶 -1(2/ )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.504 g, 1.0 mmol), 二氯曱烷 15 mL和三氟醋酸 10 mL, 水水浴下搅拌 1小 时， 旋干， 直接用于下一步反应。
( 2 ) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制
Figure imgf000077_0003
干燥的反应瓶中， 加入 4-溴巴豆酸 （0.165 g, 1.0 mmol)， 二氯甲烷 10 mL, 滴加数滴 DMF, 室温下加入草酰氯 (0.191 g, 1.5 mmol), 室温 下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 ) 4-溴 -ΛΚ3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4,5-J]嘧啶 -1(2 /)-基)苯基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000077_0004
将第一步得到的 1 -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1/ )-酮粗品用 10 mL四氢呋喃和 5 mL NMP溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10 , ；水水浴下滴加入第二步反应所得 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液 5 mL， 滴加完毕后反应 30分钟， 直接 用于下一步反应。
( 4 )N-(3-(3-环雨基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5- 嘧啶 -1 (2H)-基)苯 -4- (吡咯烷 -1 -基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000078_0001
称取吡咯烷 (0.213 g, 3.0 mmol)加入到上步的反应体系中， 室温下 反应 24小时， 减压蒸出大部分溶剂， 加入 100 mL乙酸乙酯， 饱和食 盐水洗涤三次， 有机相干燥， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯甲烷一二氯甲烷： 甲醇 =10: 1 )得到黄色固体 220 mg, 总体收率 40.7%。
分子式： C29H32N803 分子量： 540.3 质谱 （M+H ): 541.3 ^-NMR^-DMSO+DsO, 400 MHz, 5ppm): δδ. 15 (】Η， s)， 7.99 (1 Η, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.40 (1H, t), 6.93 (1H, d), 6.74 (1H, dt), 6.38-6.23 (2H, m), 4.42 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.38-3.30 (2H, m), 2.69-2.62 (1H, m), 2.62-2.55 (4H, m), 1.76-1.68 (4H， m), 0.79-0.72 (2H, m), 0.69-0.63 (2H, m).
实施例 21 N-(3-(3-环丙基 -7-f6-曱氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4，5-f l嘧啶 基)苯基) -4- (哌嗪 -1-基)丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000078_0002
( 1 ) l -(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- ]嘧啶 -2(1//)-酮的制备
Figure imgf000079_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2- 氧代 -3 ,4-二氢嘧啶并 [4,5-ii]嘧啶 -1(2//)-基）苯基氨基甲酸叔丁酯 (0.504 g, 1.0 mmol), 二氯曱烷 15 mL和三氟醋酸 10 mL, 水水浴下搅拌 1小 时， 旋千， 直接用于下一步反应。
( 2 ) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制
Figure imgf000079_0002
干燥的反应瓶中， 加入 4-溴巴豆酸 （0.165 g, 1.0 mmol), 二氯甲烷 10 mL, 滴加数滴 DMF , 室温下加入草酰氯 (0.191 g, 1.5 mmol), 室温 下搅拌 1小时， 浓缩旋干， 直接用于下一步反应。
( 3 ) 4-溴 -N-(3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4- 二氢嘧啶并 [4,5-t ]嘧啶 -1(2/ -基)苯基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000079_0003
将第一步得到的 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨 基) -3,4-二氢嘧啶并 [4，5-ί ]嘧啶 -2(1//)-酮粗品用 10 mL四氢呋喃和 5 mL NMP溶解， 用 DIEA调 pH至 9-10 , 冰水浴下滴加入第二步反应所得 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液 5 mL, 滴加完毕后反应 30分钟， 直接 用于下一步反应。
( 4 )4-(4-(3-(3-环丙基 -7-(6-甲氧基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 基)苯氨基 )-4-氧代丁 -2-烯基)哌嗪 -1-曱酸叔丁 酯的制备
Figure imgf000079_0004
称取哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 （0.558 g, 3.0 mmol)加入到上步的反应体 系中， 室温下反应 24小时， 减压蒸出大部分溶剂， 加入 100 mL乙酸 乙酯， 饱和食盐水洗涤三次， 有机相干燥， 浓缩， 过硅胶柱 (二氯曱烷 一二氯曱烷：曱醇 =25： 1 )得到浅黄色固体 490 mg，三步合计收率 74.7%。
( 5 )N-(3-(3-环丙基 -7-(6-甲氡基吡啶 -3-基氨基 )-2-氧代 -3，4-二氢嘧 啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2//)-基) -4- (哌嗪 -1 -基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000080_0001
千燥的反应瓶中， 加入 4-(4-(3-(3-环丙基 -7-(6-曱氧基吡啶 -3-基氨 基) -2-氧代 -3，4-二氢嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 /)-基)苯氨基 )-4-氧代丁 -2-烯 基)哌嗪 - 1 -甲酸叔丁酯 (0.49 g, 0.747 mmol) , 二氯甲烷 10 mL和三氟醋 酸 15 mL, 室温下搅拌 1小时， 用氢氧化钠水溶液调节 pH至弱碱性， 浓缩旋干， 得到的粗品用甲醇洗涤， 过滤， 滤饼干燥， 得到类白色固 体 0.21 g， 收率 50.5%。
分子式： C29H33N903 分子量： 555.3 质谱 （M+H ): 556.3 ]H-NMR(6 -DMSO, 400 MHz, 6ppm): δ 10.17 (1Η， s), 9.30 (1 Η, s)， 8. 16 (1H, s), 8.01 ( 1H, s), 7.68-7.58 (3H, m), 7.39 (1H， t)， 6.93 (1H} d), 6.70 (1 H, dt), 6.34 (1H, d), 6.24 ( 1 H, d), 4.43 (2H, s), 3.71 (3H, s)， 3.05 (2H, d), 2.72-2.63 (5H, m)， 2.32-2.24 (4H, m), 0.80-0.71 (2H, m), 0.71-0.64 (2H, m).
实施例 22 7V-i3-i3-环丙基 -7-(l-甲基 -li -吡唑 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 ί4,5-^Ί嘧啶 -U2H)-基)苯基)丙烯跣胺 (化合物 22)的制备
Figure imgf000080_0002
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7- (甲磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5-i ]嘧啶 - 1 (2//>基)苯基氨基曱酸叔丁
Figure imgf000081_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲疏基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (9.0 g, 21.05 mmol), 用二氯甲烷 lOOmL 和甲醇各 50 mL， 冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸 ( 10.89 g, 63.15 mmol), 室温反应 2.5小时， 停止反应， 然后减压浓 缩柱层析 （PE:EA=1:2) 得到 9.05 g白色固体， 收率为 93.6%。
( 2 ) 3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -3-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5-ί ]嘧啶- 1 (2/)-基)苯 的制备
Figure imgf000081_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (曱基磺酰基 )-2-氧代 -3,4-二 氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -1(2//)-基)苯基氨基曱酸叔丁酯（0.46 g, l.Ommol) 和 1_曱基 吡唑 _3胺（ 117mg， 1.20 mmol), 用 40 mL叔戊醇溶解， 然后加入三氟醋酸（0.114g, l.Ommol), 100 °C油浴中回流反应 12小 时， 停止反应， 冷却至室温后， 减压浓缩柱层析（PE:EA=1:2)得到 190 mg淡黄色固体， 收率为 39.9%。
( 3 ) 1-(3-氨基笨基) -3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -3-基氨基 )-3,4- 二氢嘧啶并 [4,5-^]嘧啶 -2(1//-酮的制备
Figure imgf000081_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 吡唑 -3-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5- ^嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 (0.19g, 0.399 mmol), 用 15.0 mL二氯甲烷溶解， 在水浴的条件下滴 加三氟乙酸 7.0mL, 滴加完毕， 室温继续搅拌 1.5h, 停止反应， 然后 减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步反应。
( 4 )/^-(3-(3-环丙基-7-(1-甲基-1 /-吡唑-3-基氨基)-2-氧代-3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- 嘧啶- 1 (2H)-基) 备
Figure imgf000082_0001
干燥的反应瓶中加入上一步得到的粗品， 加入四氢呋喃〗5 mL, 用
DIEA调 pH至 9-10, 0 °C下滴加入丙烯酰氯 （ 72 mg, 0.798 mmol ), 滴加完毕后继续反应 15 min, 停止反应后， 加入甲醇淬灭， 然后減压 浓缩柱层析 （DCM:MeOH=50: 1 ) 得淡黄色固体， 然后用少量二氯甲 烷和曱醇溶解， 加入大量乙醚析出固体， 抽滤得到 60 mg白色固体， 收率为 34.9 %。
分子式： C22H22N802 分子量： 430.2 质谱 （M+H ): 431.2 ^-NMRC^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.23 (IH, s), 9.47 (IH, s), 8.12 (IH, s), 7.70 (IH, d), 7.55 (IH, t), 7.40 (IH, t), 7.09 (IH, s), 6.95 (1H， d), 6.41 (IH, dd), 6.23 (IH, dd), 5.74 (IH, dd), 5.55-5.45 (IH, m), 4.41 (2H, s), 3.58 (3H, s), 2.70-2.62 (IH, m), 0.80-0.71 (2H, m), 0.70-0.63 (2H, m).
实施例 23 V-i3- -环丙基 -7-il-甲基 -I -吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并【4，5-f/1嘧啶 -l(2Jy)-基)苯基 4 二甲氨基）丁 -2-烯酰胺
Figure imgf000082_0002
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7-(l-曱基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4,5- 嘧啶- 1 (2//)-基)苯 的制备
Figure imgf000083_0001
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (甲磧酰基) -2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 /)-基)苯基氨基甲酸叔丁酯 (3.15 g, 6.86 mmol ) 和 1-曱基 吡唑 -4胺（ 799 mg, 8.23 mmol ), 用 100 mL叔戊醇溶解， 加入三氟醋酸 （ 0.782 g, 6.86 mmol), 100°C油浴中回流反应 5小时， 停止反应， 冷却至室温， 减压浓缩柱层析（PE:EA=1:2)得到 3.20g淡 黄色固体， 收率为 97.9%。
( 2 ) 1-(3-氨基笨基) -3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-3,4- 二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 -2(1 ·酮的制备
Figure imgf000083_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5- 嘧啶 -1(2 )-基）苯基氨基甲酸叔丁酯 ( 0.953 g, 2.0 mmol ), 用 30.0 mL二氯甲烷溶解， 在水浴下滴加三氟 乙酸 12.0 mL， 滴加完毕， 室温继续搅拌 lh,停止反应， 然后减压浓缩， 所得油状物直接用于第四步反应。
(3) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制备
、ci
千燥的反应瓶中加入 4-溴巴豆酸（ 330 mg, 2.0 mmol ), 用二氯甲 烷 30mL溶解， 在冰浴下滴加草酰氯（381 mg, 3.0 mmol), 滴加完毕 后室温反应 l h, 停止反应后， 减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步 反应。
( 4 ) 4-溴 - -(3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4，5-ί]嘧啶 -1(2//)-基)苯基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000084_0001
干燥的反应瓶中， 加入 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(1-曱基 吡 唑 -4-基氨基 )-3，4-二氢嘧啶并 [4,5-tf]嘧啶 -2(1/ )-酮粗品用 30 mL四氢呋 喃和 8 mL NMP溶解， 然后用 DIEA调体系 pH至碱性， 在冰浴条件下 滴加 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液， 滴加完后继续冰浴搅拌 1 h, 停 止反应， 所得体系直接用于下一步反应。
( 5 )vV-(3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 -1 7-吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶并 [4,5- ]嘧啶- 1 (2 /)-基)苯基) -4- (二曱氨基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000084_0002
取 10 mL二甲胺水溶液， 用 20 mL二氯甲烷萃取一遍， 并且干燥 有机相， 然后取第四步反应体系的一半， 向其中加入二曱胺的二氯曱 烷溶液 2 mL, 然后加入催化量的捵化鉀， 避光水浴的条件下反应 48 h, 减压浓缩柱层析（DCM:MeOH=5: 1 )得到浅黄色固体， 再将其用少量 曱醇溶解， 加入大量乙醚析出固体， 抽滤得到淡黄色固体 65 mg。
分子式： C25H29N902 分子量： 487.2 质谱 （M+H ): 488.2
^-NMR^-DMSO, 400 MHz, 5ppm): δ 10.93 (IH, s)， 9.35 (IH, s)， 8.11 (IH, s), 7.89 (IH, m), 7.67 (IH, s), 7.49 (1H， t ), 7.15-6.90 (2H, m), 6.80 (IH, dt), 6.72-6.50 (2H, m), 4.41 (2H, s), 3.93-3.76 (2H, m), 3.46 (3H s), 2.80-2.62 (7H, m), 0.85-0.64 (4H, m).
实施例 24 7V-(3-(3-环丙基 -7-(l-甲基 -li -吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代
-3,4-二氢嘧啶【4,5- 嘧啶 -lO^ 基)苯基) -4- (吡咯烷 -1-基）丁 -2-烯酰胺 ί化合物 24)的制备
Figure imgf000085_0001
( 1 ) 3-(3-环丙基 -7-(l-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧 啶并 [4，5- 嘧啶 - 1 (2 / 基)苯 的制备
Figure imgf000085_0002
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7- (曱磺酰基) -2-氧代 -3,4-二氢 π密啶并 [4,5-d]嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基甲酸叔丁酯（3.15g, 6.86 mmol ) 和 1-甲基 吡唑 -4胺（ 799 mg， 8.23 mmol ), 用 100 mL叔戊醇溶解, 加入三氟醋酸（0.782 g, 6.86 mmol), 100°C油浴中回流反应 5小时， 停止反应， 冷却至室温， 减压浓缩柱层析（PE:EA=1:2)得到 3.20g淡 黄色固体， 收率为 97.9%。
(2) 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-3,4- 二氢嘧啶并 [4，5-tJ嘧啶 -2(1 /)-
Figure imgf000085_0003
干燥的反应瓶中， 加入 3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨 基) -2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- ^嘧啶 -1(2 )-基)苯基氨基曱酸叔丁酯 ( 0.953 g, 2.0 mmol ), 用 30.0 mL二氯曱烷溶解， 在;水浴下滴加三氟 乙酸 12.0 mL， 滴加完毕， 室温继续搅拌 lh,停止反应， 然后减压浓缩， 所得油状物直接用于第四步反应。
(3) 4-溴丁 -2-烯酰氯的制备
Figure imgf000086_0001
干燥的反应瓶中加入 4-溴巴豆酸（ 330 mg, 2.0 mmol ), 用二氯甲 烷 30mL溶解， 在;水浴下滴加草酰氯（381 mg, 3.0 mmol), 滴加完毕 后室温反应 l h， 停止反应后， 减压浓缩， 所得油状物直接用于下一步 反应。
( 4 ) 4-渙 - (3-(3-环丙基 -7-(1-甲基 吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢嘧啶并 [4,5- 嘧啶 - -基)苯基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000086_0002
干燥的反应瓶中， 加入 1-(3-氨基苯基) -3-环丙基 -7-(1-甲基 吡 唑 -4-基氨基 )-3,4-二氢嘧啶并 [4,5-ύ?]嘧啶 -2(1//)-酮粗品用 30 mL四氢呋 喃和 8mLNMP溶解， 然后用 DIEA调体系 pH至碱性， 在冰浴条件下 滴加 4-溴丁 -2-烯酰氯的四氢呋喃溶液， 滴加完后继续冰浴搅拌 1 h， 停 止反应， 所得体系直接用于下一步反应。
( 5 )N-(3-(3-环丙基 -7-(1-曱基 -1 7-吡唑 -4-基氨基 )-2-氧代 -3,4-二氢 嘧啶 [4,5- ]嘧啶 -1(2/)-基) -4- (吡咯烷 -1-基)丁 -2-烯酰胺的制备
Figure imgf000086_0003
取第四步反应体系的一半，向其中加入吡咯烷（213 mg, 3.0 mmol), 加入催化量的碘化钾， 避光水浴的条件下反应 48 h, 减压浓缩柱层析 (DCM:MeOH=5: 1 )得到浅黄色固体， 再将其用少量曱醇溶解， 加入 大量乙醚析出固体， 抽滤得到淡黄色固体 165 mg, 然后进一步用高压 制备液相纯化 （乙腈 /水 =35%) 得到 11 mg白色固体。
分子式： C27H31N902 分子量： 513.3 质谱（M+H): 514.3
Figure imgf000086_0004
400 MHz, 5ppm): δ 10.43 (1Η, s), 9.35 (1H, s), 8.12 (1H, s)， 7.87-7.45 (3H, m), 7.09-6.95 (2H, m), 6.75 (1H, dt), 6.66-6.50 (1H, m), 6.38 (1H, d), 4.42 (2H, s), 3.85-3.65 (2H， m), 3.47 (3H, s), 3.15-2.87 (4H, m), 2.71 -2.62 (1H， m), 1.92-1.80 (4H, m), 0.80-0.64 (4H, m).
使用类似于上述的制备方法， 还制备了以下化合物：
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
£I6680/ 0Z OAV

Claims

权 利 要 求
1. 通式（I )所示的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其 立体异构体：
Figure imgf000093_0001
其中， X和 W分别独立的表示 C-Ra， CO或 N-Rb，
且 X和 W不同时为 C=0,
Ra表示氢原子， 鹵素原子， -CN， -CF3 , 被 1-2 个相同或不同的 Qi取代或未被取代的 C1-4烷基、 C1-4烷氧基 QM亚烷基、 氨基、 环 烷基 QM亚烷基、 苯基 QM亚烷基、 萘基 CG_4亚烷基、 5-10元杂芳基 C0-4亚烷基或 -OH,
Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1 -2个相同或不同的（^取代或未 被取代的（31-4烷基、 CM烷氧基 C( 亚烷基， C3-6环烷基 C(M亚烷基， 苯基 CG-4亚烷基， 萘基 C(M亚烷基或 5- 10元杂芳基 Co.4亚烷基，
Qi表示 d- ^氧基， C1-3烷氧羰基， 氨基曱酰基， C1-3烷基氨基甲 酰基， 3-8元环烷基或含有选自 N或 0的杂原子的 3-8元杂环基；
R2表示氢原子， 卤素原子， -CF3， CM烷基， 〇1-4烷氧基， 氨基或
-OH;
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 3-8元环烷基， 含有选 N、 0 和 S的杂原子的 3-8元杂环烷基， 4-7元杂芳基或 6-12元二环结构；
L]和 L2分别独立的表示共价键， -NH -， -N d.3烷基) -0-， -S(0)m -, -N(Ci-3 烷基） C(0)-， -C(0)N(C1-3 烷基） -， -N(Ci-3 烷基） S(0)2-或- S O^N Cw烷基) -;
a表示共价键， 或未被取代或被 CM烷基取代的亚氨基；
b表示 -CO-或 -S02-;
c表示未被取代或被一或两个甲基或三氟甲基取代的 1,3-亚丙二烯 基、 1 , 1 -或 1 ,2-亚乙烯基， 亚乙炔基， 或者未被取代或被一至四个曱基 或三氟曱基取代的 1 ,3-丁二烯 -1 ,4-亚基；
d表示共价键或 C1-6亚烷基；
e表示氢原子， C1-4烷氧基， 氨基， 3-7元环烷基， 6-12元二环结 构， CM烷基氨基或二 - ( CM烷基）氨基， 其中烷基部分可相同或不同；
1^和 R3分别独立的表示氢原子， 鹵素原子， 氰基， 硝基， C2_4烯 基， C2_4炔基或 -L3-R4，
表示共价键， -NH-, -N(Ci-3烷基) -, -0-, -0-Ci.3亚烷基-, -S-Ci.3 亚烷基-, -S(0)m -, -C(O)-, -NHC(O)-, -N(C1-3烷基) C(O)-, -C(0)NH -， -C(0)N(C1-3 烷基） - , -NHS(0)2-， -N(C1-3 烷基） S(0)2-， -S(0)2NH- , -S(0)2N(Ci-3烷基) -, -OC(O)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， d.4烷基， -N(d.3烷基 )2， -NHC(0)0-(CM烷基), -OH, -0(C1-4烷基）， -S(0)2(C1-3烷基）， 3-7元环烷基， 苯基或 5-6元杂 芳基；
上述 c1-3烷基和 CM烷基中的烷基部分、 环烷基、 杂芳基可以进 一步被 1-4个相同或不同的 Q2取代，
(^表示卤素原子、 d_3烷基、 氨基、 烷基氨基、 二 - ( Cw烷基） 氨基、 羟基、 烷氧基、 d.3烷氧羰基、 氨基曱酰基、 d.3烷基氨基 甲酰基、 二- ( d-3烷基） 氨基甲酰基或 3-6元环烷基， 其中 Q2可以相 同或不同；
所述环烷基和二环结构上的碳原子可以被 1-4个相同或不同的 N、 NH、 N(C1-3烷基）、 0、 S(0)m、 C(O)替换；
所述杂芳基可以含有 1 -4个杂原子，所述的杂原子分别独立的选自 N、 0或 S;
- 表示单键或双键；
m表示 0 , 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0， 1 , 2 , 3或 4。
2. 如权利要求 1 所述的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体：
其中， X表示 C-Ra或 N-Rb,
Ra表示氢原子， 卤素原子， -CF3 , 甲基， 乙基， 甲氧基， 甲氧基 乙基， 氨基， 环丙基， 苯基， 苄基， 萘基， 吡咯基， 呋喃基或吡啶基， Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1-2个相同或不同的（^取代或未 被取代的 烷基、 d-3烷氧基 CG-3亚烷基， C3-6环烷基 Co-3亚烷基， 苯基， 苄基， 萘基， 吡咯基， 四氢吡喃基， 呋喃基或吡啶基，
表示 烷氧基， 烷氧羰基或含有选自 N或 0的杂原子的
5- 7元杂环基；
W表示 c=o;
R2表示氢原子或氨基；
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 5-6元环烷基， 含有选自 N、 0 和 S的杂原子的 5-6元杂环烷基， 5-6元杂芳基或 8-10元二环结构；
L P L2分别独立的表示共价键， -NH-, -N(CH3)-, -0-， -S(0)M -, -N(CH3)C(0)-, -C(0)N(CH3)-, -N(CH3)S(0)2-或 - S(0)2N(CH3)-;
a表示共价键， 或未被取代或被 CH3取代的亚氨基；
b表示 -CO-或 -S02-;
c 表示未被取代或被一或两个曱基取代的 1,2-亚乙烯基或亚乙炔 基；
d表示共价键或亚甲基；
e表示氢原子， 甲氧基， 氨基， 哌啶基， 吗啉基， 6-9元螺环结构，
6- 8元并环结构， 6-8元桥环结构， 甲基氨基，哌嗪，吡咯烷基或二 -(甲 基） 氨基；
1^和13分别独立的表示氢原子， 卤素原子， 硝基或 -L3-R4,
L3表示共价键， -NH-, -N(C1-3烷基) -, -0-, -0-C1-3亚烷基-， -S-C1-3 亚烷基-, -S(0)M -, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHS(0)2-， - S(0)2NH -，
-OC(O)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， C1-4烷基， -N(C1-3烷基 )2, -NHC(0)0-(C1-4烷基)，
-OH, -O CM烷基）, -S O Cw烷基）， 5-6元环烷基， 苯基或 5-6元杂 芳基；
上述 d_3烷基中的烷基部分、 环烷基、 杂芳基、 螺环结构、 并环 结构和桥环结构可以进一步被 1-4个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示！ ¾素原子、 d.3烷基、 氨基、 烷基氨基、 二 -(Cw烷基） 氨基、 羟基、 烷氧基、 d_3烷氧羰基、 氨基甲酰基、 d.3烷基氨基 曱酰基、 二- (C1-3烷基）氨基曱酰基或 5-6元环烷基， 其中 Q2可以相 同或不同；
所述环烷基和二环结构上的碳原子可以被 1-4个相同或不同的 N、 NH、 N(Ci-3烷基）、 0、 S(0)m、 C(O)替换；
所述螺环结构、并环结构和桥环结构可以含有 1-4个杂原子， 所述 的杂原子分别独立地选自 N、 0或 S;
-表示单键或双键；
m表示 0， 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0， 1 , 2, 3或 4。
3. 如权利要求 2所述的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体：
其中， X表示 CH或 N-Rb，
Rb不存在， 或者表示氢原子， 被 1-2个相同或不同的（^取代或未 被取代的甲基、 乙基、 环丙烷基、 环戊烷基或四氢吡喃基，
Q!表示 d.3烷氧基或含有选自 N或 0的杂原子的 5-6元杂环基；
W表示 00;
R2表示氢原子或氨基；
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 含有 N杂原子的 5-6元杂环烷 基或 5-6元杂芳基；
和 L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(C¾)-;
a表示共价键或亚氨基；
b表示 -C0-;
c表示 1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚曱基；
e表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基，哌嗪， 吡咯烷基或二- (曱基)氨基； 表示氢原子， 卤素原子， 未被取代或被 1-4个相同或不同的卤 素原子取代的甲基、 甲氧基， 甲基氨基或二- (甲基）氨基；
R3表示氢原子， 卤素原子或 -L3-R4,
L3表示共价键， -NH-, -N(C1-3烷基) -, -0-, -0-C1-3亚烷基-, -S-Ci.3 亚烷基， -S(0)m-， -C(0)-， -NHC(O)-, -C(0)NH-, -0C(0)-或 -C(0)0-，
R4表示氢原子， 甲基， 乙基， -N(Cw烷基 )2， -NHC(0)0-C3H7, -0(CH3)， -0(CH2CH3), -0(C(CH3)3)， -S(0)2-C3H7, 环戊烷基， 环己烷 基， 吡咯烷基， 四氢呋喃基， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪基， 苯基， 吡咯 基， 咪唑基， 噻唑基， 噁唑基， 噻二唑基， 吡啶基或嘧啶基；
所述环戊烷基、 环己烷基、 吡咯烷基、 四氢呋喃基、 哌啶基、 吗 啉基、 哌嗪基， 苯基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 嘧啶基可以进一步被 1-2个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示 素原子、 甲基、 氨基、 甲基氨基、 二甲基氨基、 羟基、 甲氧基、 甲氧羰基、 氨基甲酰基、 曱基氨基甲酰基或二- (曱基）氨基 甲酰基；
表示单键或双键；
m表示 0， 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0, 1或 2。
4. 如权利要求 3所述的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体：
其中， X表示 CH或 N-Rb，
Rb不存在， 或者表示氢原子， 环丙烷基， 四氢吡喃基， 被 1个（^ 取代或未被取代的甲基或乙基，
表示甲氧基， 吡咯烷酮基或吡咯烷基；
W表示 c=o;
R2表示氢原子；
环 A和环 B分别独立的表示苯基， 吡唑基， 咪唑基， 异噁唑基， 噁唑基， 吡啶基或哌啶基；
L]和 L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(CH3);
a表示共价键或亚氨基；
b表示 -CO-;
c表示 1，2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚曱基；
e 表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪， 吡咯烷基或二- (甲基） 氨基；
表示氢原子， 氟原子， 氯原子， 三氟甲基， 甲氧基或三氟甲氧 基；
R3表示氢原子， 氟原子， 氯原子或 -L R4,
L3表示共价键， -NH-, -N(C3H7) -, -0-, -0-CH2CH2-或 -S(0)m -, R4表示氢原子， 甲基， 乙基， 二甲基氨基， -NHC(0)0-C3H7，
-0(CH3), -0(C(CH3)3), -S(0)2-C3H7, 吗啉基， 苯基， 吡咯基， 咪唑基， 噻唑基， 噁唑基， 噻二唑基或吡啶基， 所述苯基、 吡咯基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基、 噻二唑基、 吡啶 基可以进一步被 1-2个相同或不同的 Q2取代，
Q2表示氨基甲酰基、 甲基氨基甲酰基或二- (甲基）氨基甲酰基； -表示单键或双键；
m表示 0， 1或 2;
p和 q分别独立的表示 0或 1 。
5. 如权利要求 4所述的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐 或其立体异构体：
其中， X表示 N-Rb，
基， 环丙烷基， 四氢吡喃基，
Figure imgf000098_0001
W表示 C=0;
R2表示氢原子；
环 A表示苯基；
环 B表示苯基， 吡啶基， 吡唑基， 咪唑基， 异噁唑基或噁唑基； 表示共价键；
L2分别独立的表示共价键， -NH-或 -N(CH3);
a表示亚氨基；
b表示 -CO-;
c表示 1,2-亚乙烯基；
d表示共价键或亚甲基；
e 表示氢原子， 哌啶基， 吗啉基， 哌嗪， 吡咯烷基或二- (甲基） 氨基；
表示氢原子；
R3表示 -L3-R4， L3表示共价键， 0或 -0-CH2CH2-， R4表示 -0(CH3)， 二甲基氨基， 吗啉基或吡啶基， 所述吡啶基可以进一步被 1-2个相同或 不同的 Q2取代， Q2表示氨基甲酰基、 甲基氨基曱酰基或二 -（甲基） 氨基甲酰基；
- ^表示单键；
p表示 0; q表示 1。
6. 选自下列的化合物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体 异构体：
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
7. 制备权利要求 1-6任一项所述的化合物、 其氘代物、 其药学上 可接受的盐或其立体异构体的方法， 其特征在于， 所述方法包括将式 ( III ) 所示化合物与式 （IV ) 所示化合物反应制备得到式 （ II ) 所示 化合物
其
Figure imgf000100_0002
q如权 利要求 1所定义。
8. 药物组合物， 所述组合物含有权利要求 1-6任一项所述的化合 物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体和可药用载体。
9. 药物组合物， 所述组合物含有权利要求 1-6任一项所述的化合 物、 其氘代物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体， 以及选自抗肿 瘤剂、 免疫抑制剂和 /或抗炎药的第二治疗剂。
10. 权利要求 8-9任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物 为药学上可接受的任一剂型。
11. 如权利要求 1-6任一项所述的化合物、 其药学上可接受的盐或 其立体异构体或者如权利要求 8-10任一项所述的药物组合物在制备用 于预防和 /或治疗 B细胞相关的血癌的药物中的应用。
12. 如权利要求 1-6任一项所述的化合物、 其氘代物、 其药学上可 接受的盐或其立体异构体或者如权利要求 8-10任一项所述的药物组合 物在制备用于预防和 /或治疗 B 细胞炎性和 /或自身免疫性疾病的药物 中的应用。
13. 预防和 /或治疗个体中 B细胞相关的血癌的方法， 所迷方法包 括给所迷个体施用如权利要求 1 -6任一项所述的化合物、其药学上可接 受的盐或其立体异构体或者如权利要求 8- 10 任一项所迷的药物组合 物。
14. 预防和 /或治疗个体中 B细胞相关的炎性和 /或自身免疫性疾病 的方法，所述方法包括给所述个体施用如权利要求 1 -6任一项所述的化 合物、 其药学上可接受的盐或其立体异构体或者如权利要求 8-10任一 项所述的药物组合物。
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