DE60316581T2

DE60316581T2 - 6-alkoxypyridopyrimidine als inhibitoren der p-38-map-kinase

Info

Publication number: DE60316581T2
Application number: DE60316581T
Authority: DE
Inventors: David Michael San Jose GOLDSTEIN; Julie Anne San Mateo LIM
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-08-06
Filing date: 2003-07-29
Publication date: 2008-07-03
Anticipated expiration: 2023-07-30
Also published as: CA2492112A1; CN100432073C; JP4252534B2; US7196097B2; US6965030B2; ATE374201T1; US7320987B2; BR0313297A; WO2004014907A1; RU2005106202A; JP2006507236A; AR040787A1; ES2293064T3; EP1539755B1; DE60316581D1; MXPA05001332A; US20070167484A1; RU2324695C2; US7105525B2; US20040038999A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridopyrimidine und Derivate davon. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung 2,6-disubstituierte 7-Oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidine, pharmazeutische Formulierungen, welche diese umfassen, und Verfahren zu deren Verwendung bereit.
Mitogen-aktivierte Protein Kinasen (MAP) sind eine Familie von Prolin-gerichteten Serin/Threoninkinasen, die ihre Substrate durch duale Phosphorylierung aktivieren. Die Kinasen werden durch eine Vielfalt von Signalen, einschließlich Ernährungsstress und osmotischem Stress, UV-Licht, Wachstumsfaktoren, Endotoxin und entzündlicher Cytokine aktiviert. Eine Gruppe von MAP-Kinasen ist die p38-Kinasegruppe, die verschiedene Isoformen einschließt (z. B. p38α, p39β, p38γ und p38δ). Die p38-Kinasen sind für die Phosphorylierung und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, sowie anderer Kinasen verantwortlich und werden durch physikalischen oder chemischen Stress, proentzündliche Cytokine und bakterielle Lipopolysaccharide aktiviert.
Wichtiger ist, dass von den Produkten der p38-Phosphorylierung gezeigt worden ist, dass sie die Produktion von entzündlichen Cytokinen, einschließlich TNF und IL-1, und Cyclooxygenase-2 vermitteln. Jedes dieser Cytokine ist mit zahlreichen Erkrankungszuständen und -bedingungen in Verbindung gebracht worden. Zum Beispiel ist TNF-α ein Cytokin, das in erster Linie durch aktivierte Monocyten und Makrophagen hergestellt wird. Seine übermäßige oder unregulierte Produktion ist damit in Verbindung gebracht worden, dass sie eine ursächliche Rolle bei der Pathogenese von rheumatoider Arthritis spielt. Vor kurzem ist gezeigt worden, dass die Inhibierung der TNF-Produktion eine breite Anwendbarkeit bei der Behandlung von Entzündung, bei entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose und Asthma aufweist.
TNF ist ebenfalls mit Virusinfektionen, unter anderem wie bei HIV, Influenzavirus und Herpesvirus, einschließlich Herpes simplex Virustyp-1 (HSV-1), Herpes simplex Virustyp-2 (HSV-2), Cytomegalovirus (CMV), Varicella-Zoster Virus (VZV), Epstein-Barr Virus, menschlichem Herpes Virus-6 (HHV-6), menschlichem Herpes Virus-7 (HHV-7), menschlichem Herpes Virus-8 (HHV-8), Pseudowut und Rhinotracheitis in Verbindung gebracht worden.
Gleichermaßen wird IL-1 durch aktivierte Monocyten und Makrophagen produziert und spielt eine Rolle bei vielen pathophysiologischen Reaktionen, einschließlich rheumatoider Arthritis, Fieber und Verringerung der Knochenresorption.
Zusätzlich ist die Beteiligung von p38 bei Schlaganfall, Alzheimer Krankheit, Osteoarthritis, Lungenverletzung, septischem Schock, Angiogenese, Dermatitis, Psoriasis und atopischer Dermatitis in Verbindung gebracht worden. J. Exp. Opin. Ther. Patents, (2000), Bd. 10 (1).
Die Inhibierung dieser Cytokine durch Inhibierung der p38-Kinase ist beim Kontrollieren, dem Verringern und dem Lindern von vielen dieser Erkrankungszustände von Nutzen.
Bestimmte 6-Aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one, -7-imine und -7-thione werden als Inhibitoren von durch Tyrosin-Proteinkinase vermittelter zellulärer Proliferation in WO 96/34867 offenbart. Andere 6-Aryl-pyrido[2,3-d]pyrimidine und -naphthyridine werden ebenfalls als Inhibitoren von Tyrosinkinase in WO 96/15128 offenbart. 6-Alkyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one werden als Inhibitoren von Cyclin-abhängigen Kinasen in WO 98/33798 offenbart. Bestimmte 4-Amino-pyridopyrimidine werden als Inhibitoren von Dihydrofolatreduktase in EP 0278 686 offenbart. Verbindungen, die Inhibitoren der p38-Kinase sind, werden in den folgenden Patenten und Patentanmeldungen für die US Pat. Nr. 6,316,464, U. S. Pat. Nr. 6,415,804, US Pat. Nr. 6,506,749 , US Pat. Nr. 6,518,276 B2 , US-Anmeldung Seriennr. 09/693,364 ( WO 01/29042 ) und US-Anmeldung Serienar. 10/073,845 ( WO 02/64594 ) offenbart.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform (i) stellt Verbindungen, dargestellt durch Formel I bereit:
Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Hydrate davon, wobei:
Z für N oder CH steht;
X¹ für O, S, C=O oder NR⁴ (wobei R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl steht), steht;
R¹ für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder -CH₂-Alkenyl steht;
R² für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Cyanoalkyl, Alkylen-C(O)-R²¹ (wobei R²¹ für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acyl oder NR²²-Y-R²³ (wobei Y für -C(O), -C(O)O-, -C(O)NR²⁴, S(O)₂ oder S(O)₂NR²⁵ steht; R²², R²⁴ und R²⁵ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind; und R²³ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht) steht; und
R³ für Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder -Heterocycloamino-SO₂-R¹² (wobei R¹² für Halogenalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl steht) steht,
wobei
„Acyl" einen Rest -C(O)R bedeutet, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht;
„Alkenyl" einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, bedeutet;
„Alkyl" einen geradkettigen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
„Alkylen" einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
„Aryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, -SO₂NR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind), Y-C(O)-R (wobei Y abwesend oder ein Alkylenrest ist und R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), Heteroalkyl, Heteroalkyloxy, Heteroalkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Heteroalkylsulfonylamino, Sulfonamido, Methylendioxy, Ethylendioxy, Heterocyclyl und/oder Heterocyclylalkyl;
„Cycloalkyl" sich auf einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffringatomen bezieht;
„Cycloalkylalkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b Cycloalkyl ist;
„Halogenalkyl" ein mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei „Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, substituiertes Alkyl ist;
„Heteroalkyl" für Alkyl steht, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt wurden, unabhängig ausgewählt aus -OR^a, N(O)_mR^bR^c (wobei m gleich 0 oder 1 ist) und -S(O)R^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroalkylrests durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei R^a für Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dialkylaminosulfonyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkylsulfonyl oder Alkoxyalkylsulfonyl sind, jedoch vorausgesetzt, dass wenn m gleich 1 ist, R^b und R^c dann beide unabhängig aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und wenn n gleich 0 ist, R^d für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R^d für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht;
„Heteroaryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen bedeutet mit mindestens einem aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroarylrests durch einen aromatischen Ring erfolgen wird, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano;
„Heteroaralkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b Heteroaryl ist;
„Heterocyclyl" einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen bedeutet, in welchem 1 oder 2 Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) sind, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei 1 oder 2 C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt werden, welches Heterocyclyl gegebenenfalls unabhängig substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkyl, -(X)_n-C(O)R (wobei X für O oder NR' steht, n gleich 0 oder 1 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy (wenn n gleich 0 ist), Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R' für H oder Alkyl steht), -Alkylen-C(O)R^a (wobei R^a für Alkyl, OR oder NR'R'' steht und R für Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl steht und R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind) oder -S(O)_nR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) so dass, wenn n gleich 0 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Heteroalkyl steht.
Spezifischer stellt die vorliegende Erfindung bereit:

(ii) Verbindungen der Formel I wie in (i) definiert, mit der Ausnahme, das R¹ für Alkenylen anstatt für -CH₂-Alkenyl steht und R³ ebenfalls zusätzlich H ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon ist; oder
(iii) die Verbindungen (i) oder (ii), wobei Z für N steht, X¹ für O steht, R¹ für Alkyl steht, R² für H oder Alkyl steht und R³ für Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht;
(iv) die Verbindungen (iii), wobei Heteroalkyl für Alkoxyalkyl steht und Heterocyclyl ein gesättigter nicht-aromatischer cyclischer Rest mit 6 Ringatomen ist, in welchem ein Ringatom nicht C sondern entweder O oder N ist, am N gegebenenfalls substituiert mit Alkyl-SO₂- oder Alkoxycarbonyl-; oder
(v) die Verbindungen (i) oder (ii), wobei X¹ für -O- steht; oder
(vi) die Verbindungen (i), (ii) oder (v), wobei R¹ für Alkyl oder Cycloalkyl steht; oder
(vii) die Verbindungen (i), (ii), (v) oder (vi), wobei R³ für Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht; oder
(viii) die Verbindungen (i), (ii), (v) oder (vi)–(vii), wobei R³ für Cycloalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht; oder
(ix) die Verbindungen (i), (ii), (v) oder (vi)–(viii), wobei R³ gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist; oder
(x) die Verbindungen (i), (ii), (v) oder (vi)–(ix) wobei R³ für Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl steht; oder
(xi) die Verbindungen (i), (ii), (v) oder (vi)–(x), wobei R² für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heteroalkyl steht; oder
(xii) die Verbindungen (I), (ii), (v) oder (vi)–(xi), wobei R² für Alkyl oder Hydroxyalkyl steht; oder
(xiii) Verbindungen nach (i) oder (ii), mit der Formel (I'')
wobei R¹ für Alkyl steht; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Heteroalkyl; und R³ für Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; oder
(xiv) die Verbindungen (xiii), wobei R³ ausgewählt ist aus (1-Hydroxy-2-methyl)-prop-2-yl, 1-Hydroxypentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (S)-2-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxyethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-(Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl; oder
(xv) die Verbindungen (xiv), wobei: R¹ für Ethyl steht; R² für Methyl steht; und R³ ausgewählt ist aus (1-Hydroxy-2-methyl)-prop-2-yl, 1-Hydroxypentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (S)-2- Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxyethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-(Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl; oder
(xvi) die Verbindungen (xiii), mit der Formel
wobei: X für -O-, -C(=O)-, N(R^12a)- oder -CH(R^12b)- steht; R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R^12b ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Oxo (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); und R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist von jedem anderen R¹⁵ aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; q gleich 0 oder 1 ist; und r gleich 0, 1 oder 2 ist; oder
(xvii) die Verbindungen (xvi), wobei X für N(R^12a)- steht und R^12a für S(O)₂(C_1-4-Alkyl) steht.

Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt eine pharmazeutische Formulierung, welche eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten dafür umfasst, bereit.
Verbindungen der Formel I und deren zuvor erwähnten Salze sind Inhibitoren von Proteinkinasen und zeigen eine wirksame Aktivität gegen p38 in vivo. Sie sind ebenfalls selektiv gegen die p38-Kinase relativ zu Cyclin-abhängigen Kinasen und Tyrosinkinasen. Daher können erfindungsgemäße Verbindungen zur Behandlung von durch die pro entzündlichen Cytokine, wie TNF und IL-1, vermittelten Erkrankungen verwendet werden. Somit stellt eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von p38 vermittelten Erkrankungen oder Zuständen bereit, bei denen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der einer derartigen Behandlung bedarf, verabreicht wird. Wenn nicht anderweitig angegeben, weisen die folgenden Begriffe, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Bedeutungen auf:
„Acyl" bedeutet einen Rest -C(O)R, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Phenylalkyl wie hier definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen Formyl, Acetyl, Cyclohexylcarbonyl, Cyclohexylmethylcarbonyl, Benzoyl, Benzylcarbonyl und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Acylamino" beutet einen Rest -NR'C(O)R, wobei R' für Wasserstoff oder Alkyl steht, und R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht, wobei Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Phenylalkyl wie hier definiert sind. Repräsentative Beispiele schließen Formylamino, Acetylamino, Cylcohexylcarbonylamino, Cyclohexylmethylcarbonylamino, Benzoylamino, Benzylcarbonylamino und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Alkenyl" bedeutet einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, z. B. Ethenyl, Propenyl und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind. Somit schließt, wenn diese Bezugnahme hier auf den Rest -CH₂-R gemacht wird, wobei R ein Alkenylrest wie hier definiert ist, diese Bezugnahme ohne Beschränkung Reste, wie (-CH₂-CH=CH₂), (-CH₂-CH=CH-CH₃) und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Alkoxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R für ein Alkyl wie hier definiert steht, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Alkyl" bedeutet einen geradkettigen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind. Vorzugsweise ist der Alkylrest ein geradkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigtes Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt ein geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigtes Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen.
„Alkylen" bedeutet einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen z. B. Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Alkylthio" bedeutet einen Rest -SR, wobei R für ein Alkyl, wie vorstehend definiert, steht, z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Aryl" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise ein, zwei oder drei Substituenten, vorzugsweise ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, -SO₂NR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind), Y-C(O)-R (wobei Y abwesend oder ein Alkylenrest ist und R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), Heteroalkyl, Heteroalkyloxy, Heteroalkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Heteroalkylsulfonylamino, Sulfonamido, Methylendioxy, Ethylendioxy, Heterocyclyl und/oder Heterocyclylalkyl. Spezifischer schließt der Begriff Aryl Phenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und die Derivate davon oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Aryloxy” bedeutet einen Rest -OR, wobei R für ein Aryl, wie hier definiert, steht, z. B. Phenoxy, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Aryloxycarbonyl" bedeutet einen Rest R-C(=O)-, wobei R für Aryloxy steht, z. B. Phenoxycarbonyl, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl und dergleichen, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a für einen Alkylenrest steht und R^b für einen Cycloalkylrest steht, wie hier definiert, z. B. Cyclohexylmethyl und dergleichen, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Substituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei (vorzugsweise ein) Ringwasserstoffatome unabhängig durch Cyano oder -Y-C(O)R ersetzt wurden (wobei Y abwesend oder ein Alkylenrest ist und R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht) oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Dialkylamino" bedeutet einen Rest -NRR', wobei R und R' unabhängig einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wie hier definiert, darstellen. Repräsentative Beispiele schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Di-(1-methylethyl)amino, (Methyl)(hydroxymethyl)amino, (Cyclohexyl)(methyl)amino, (Cyclohexyl)(ethyl)amino, (Cyclohexyl)(propyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(methyl)amino, (Cyclohexylmethyl)(ethyl)amino und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor und Chlor.
„Halogenalkyl” bedeutet ein Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder unterschiedlichen Halogenatomen, z. B. -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ und dergleichen, substituiert ist oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt wurden, unabhängig ausgewählt aus -N(O)_mR^bR^c (wobei m gleich 0 oder 1 ist) und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroalkylrests durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei R^a für Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Dialkylaminosulfonyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkylsulfonyl oder Alkoxyalkylsulfonyl sind, jedoch vorausgesetzt, dass wenn m gleich 1 ist, R^b und R^c dann beide unabhängig aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und wenn n gleich 0 ist, R^d für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R^d für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht. Vorzugsweise steht Heteroalkyl für Alkyl, wie definiert, welches mit -OR^a substituiert ist, wobei R^a für Alkyl steht. Repräsentative Beispiele schließen 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-Hydroxymethylethyl, 3-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2-Hydroxy-1-methylpropyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 2-Methylsulfonylethyl, Aminosulfonylmethyl, Aminosulfonylethyl, Aminosulfonylpropyl, Methylaminosulfonylmethyl, Methylaminosulfonylethyl, Methylaminosulfonylpropyl und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroalkylcarbonyl" bedeutet den Rest R^a-C(=O)-, wobei R^a für einen Heteroalkylrest steht. Repräsentative Beispiele schließen Acetyloxymethylcarbonyl, Aminomethylcarbonyl, 4-Acetyloxy-2,2-dimethyl-butan-2-oyl, 2-Amino-4-methyl-pentan-2-oyl und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heteroalkyloxy" bedeutet den Rest R^a-O-, wobei R^a für einen Heteroalkylrest steht. Repräsentative Beispiele schließen Me-C(=O)-O-CH₂-O- und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heteroalkyloxycarbonyl" bedeutet den Rest R^a-C(=O), wobei R^a für einen Heteroalkyloxyrest steht. Repräsentative Beispiele schließen 1-Acetyloxy-methoxycarbonyl (Me-C(=O)-O-CH₂-O-C(=O)-) und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring erfolgen wird. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein oder mehreren Substituenten, vorzugsweise ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano. Spezifischer schließt der Begriff Heteroaryl Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl, Imidazo[1,2-a]-pyridinyl, Imidazo[2,1-b]thiazolyl und die Derivate davon oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Heteroaralkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b ein Heteroarylrest ist, z. B. Pyridin-3-ylmethyl, Imidazolylethyl, Pyridinylethyl, 3-(Benzofuran-2-yl)propyl und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome im Cycloalkylrest durch einen Heteroalkylrest ersetzt wurden, mit der Bedeutung, dass der Heteroalkylrest am Cycloalkylrest über eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung angebunden ist. Repräsentative Beispiele schließen 1-Hydroxymethylcyclopentyl, 2-Hydroxymethylcyclohexyl und dergleichen oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heterosubstituiertes Cycloalkyl” bedeutet einen Cycloalkylrest wie hier definiert, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome im Cycloalkylrest durch einen Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Oxo (C=O), Imino, Hydroximino (=NOH), NR'SO₂R^d (wobei R' für Wasserstoff oder Alkyl steht und R^d für Alkyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), -X-Y-C(O)R (wobei X für O oder NR' steht, Y für Alkylen steht oder abwesend ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R' für H oder Alkyl steht) oder -S(O)_nR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) so dass, wenn n gleich 0 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl steht, und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht. Repräsentative Beispiele schließen 2-, 3- oder 4-Hydroxycyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Aminocyclohexyl, 2-, 3- oder 4-Methansulfonamido-cyclohexyl und dergleichen, vorzugsweise 4-Hydroxycyclohexyl, 3,5-Dihydroxy-cyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl oder 4-Methansulfonamido-cyclohexyl oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, sind aber nicht darauf beschränkt.
„Heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest R^aR^b-, wobei R^a für einen heterosubstituierten Cycloalkylrest steht und R^b für einen Alkylenrest steht, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heterocycloamino" bedeutet einen gesättigten einwertigen cyclischen Rest mit 4 bis 8 Ringatomen, wobei ein Ringatom N ist und die verbleibenden Ringatome C sind. Repräsentative Beispiele schließen Piperidin und Pyrrolidin oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8, vorzugsweise 6 Ringatomen, bei welchem ein oder zwei, vorzugsweise ein, Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O, oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), vorzugsweise N oder O, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt werden können. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkyl, -(X)_n-C(O)R (wobei X für O oder NR' steht, n gleich 0 oder 1 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy (wenn n gleich 0 ist), Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und R' für H oder Alkyl steht), -Alkylen-C(O)R^a (wobei R^a für Alkyl, OR oder NR'R'' steht, und R für Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl steht, und R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind) oder -S(O)_nR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) so dass, wenn n gleich 0 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Heteroalkyl, vorzugsweise Alkylsulfoxy oder Alkoxycarbonyl steht. Spezifischer schließt der Begriff Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, 2-Oxo-piperidinyl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, 4-(1,1-Dioxo-tetrahydro-2H-thiopyranyl), Pyrrolinyl, Imidazolinyl, N-Methansulfonyl-piperidin-4-yl, und die Derivate davon oder diejenigen Reste ein, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, ist aber nicht darauf beschränkt.
„Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b ein Heterocyclylrest ist, wie vorstehend definiert, z. B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 2- oder 3-Piperidinylmethyl, 3-(4-Methyl-piperazin-1-yl)propyl und dergleichen, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, welcher mit einem oder mehreren, vorzugsweise einer, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, unter der Voraussetzung, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Repräsentative Beispiele schließen Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethylethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 1,5-Dihydroxy-pent-3-yl und 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, vorzugsweise 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Demgemäß wird der Begriff „Hydroxyalkyl", wie hier verwendet, verwendet, um eine Untergruppe von Heteroalkylresten oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, zu definieren.
„Abgangsgruppe” hat die in der synthetischen organischen Chemie herkömmliche damit in Verbindung gebrachte Bedeutung, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die in der Lage ist, durch ein Nucleophil verdrängt zu werden und Halogen (wie Chlor, Brom und Jod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z. B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z. B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind, einschließt.
„Monoalkylamino" bedeutet einen Rest -NHR, wobei R für einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylrest, wie vorstehend definiert, steht, z. B. Methylamino, (1-Methylethyl)amino, Hydroxymethylamino, Cyclohexylamino, Cyclohexylmethylamino, Cyclohexylethylamino und dergleichen, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, welcher gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Methylendioxy, Ethylendioxy und Acyl substituiert ist, oder diejenigen Reste, welche hier spezifisch beispielhaft dargestellt sind.
„Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung eines Arzneimittels nützlich ist, der allgemein sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und schließt Exzipienten ein, die für die veterinäre Verwendung, sowie für die pharmazeutische Verwendung am Menschen verträglich sind. Ein „pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehr als einen derartigen Exzipienten ein.
„Pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist, und das die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung besitzt. Derartige Salze schließen ein: (1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phophorsäure und dergleichen gebildet werden; oder die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Hexansäure, Cyclopentanpropansäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethan-disulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropansäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen gebildet werden; oder (2) Salze, die gebildet werden, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder es an eine organische Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen koordinativ anlagert.
„Schutzgruppe" bezieht sich auf eine Gruppierung von Atomen, die wenn sie an eine reaktive Gruppe in einem Molekül gebunden ist, jene Reaktivität maskiert, verringert oder vermeidet. Beispiele für Schutzgruppen können in T. W. Green und P. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2. Aufl. 1991) und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8 (John Wiley und Sons, 1971–1996) gefunden werden. Repräsentative Aminoschutzgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl (CBZ), tert-Butoxycarbonyl (Boc), Trimethylsilyl (TMS), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl (SES), Trityl und substituierte Tritylreste, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), Nitro-veratryloxycarbonyl (NVOC) und dergleichen ein. Repräsentative Hydroxyschutzgruppen schließen jene ein, bei denen die Hydroxygruppe entweder acyliert oder alkyliert ist, wie bei Benzyl- und Tritylether, sowie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether und Allylether.
„Behandeln" oder „Behandlung" einer Erkrankung schließen ein: (1) das Vermeiden der Erkrankung, d. h. Verursachen, dass die klinischen Symptome der Erkrankung sich in einem Säuger, welcher der Erkrankung ausgesetzt oder für sie prädisponiert ist, der aber noch keine Symptome der Erkrankung erfährt oder zeigt, nicht entwickeln; (2) Hemmen der Erkrankung, d. h. zum Stillstand bringen oder Verringern der Entwicklung der Erkrankung oder seiner klinischen Symptome; oder (3) Lindern der Erkrankung, d. h. Verursachen, dass die Erkrankung oder seine klinischen Symptome eine Rückbildung erfährt/erfahren.
„Eine therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge einer Verbindung, die, wenn an einen Säuger zur Behandlung einer Erkrankung verabreicht, ausreichend ist, eine derartige Behandlung, für die Erkrankung zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird abhängig von der Verbindung, der Erkrankung und seinem Schweregrad und dem Alter, Gewicht usw. des zu behandelnden Säugers abhängen.
Eine erfindungsgemäße Ausführungsform stellte eine Verbindung der Formel I bereit:
Formel I wobei R¹, R², Z und X¹ wir vorstehend definiert sind.
Vorzugsweise steht Z für N.
Vorzugsweise steht X¹ für O, S oder C=O, stärker bevorzugt O.
Vorzugsweise steht R¹ für Alkyl. Stärker bevorzugt, steht für R¹ für Ethyl.
Vorzugsweise steht für R² Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heteroalkyl, stärker bevorzugt Methyl oder Hydroxyalkyl.
Vorzugsweise steht R³ für Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl. Stärker bevorzugt steht R³ für Cycloalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl oder Heterocyclyl. Wenn R³ für Heteroalkyl steht, sind besonders bevorzugte Beispiele für Heteroalkylreste von R³ Hydroxyalkyl und/oder Alkoxyalkyl, z. B. (1-Hydroxy-2-methyl)-prop-2-yl, 1-Hydroxy-pentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (S)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxymethyl-cyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl und 3-Methoxy-1-(2-methoxyethyl)propyl. Besonders bevorzugte Beispiele für den Hetererocyclylrest R³ schließen Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl ein. Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die vorstehenden Verbindungen der Formel (I), bei welchen R³ ausgewählt ist aus 4-Hydroxycyclohexyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, Cyclopentyl, (S)-(2-Hydroxy-1,2-dimethyl)propyl, 2,2-Diethoxyethyl, 2,2-Dimethoxyethyl, 3-Hydroxypyridin-2-yl, (S)-(1-Hydroxymethyl-2-methyl)propyl, 4-(2-(N,N-Diethylamino)ethoxy)phenyl, Benzyl, Phenyl, Butyl, Dodecyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Methylbutyl, 2-Methylpropyl, (2-Hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, 2,3,-Dihydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, Hexyl, Pyridin-2-yl, 2-Morpholinoethyl, 2-(Piperidin-1-yl)ethyl, Cyclohexylmethyl, 1-(Hydroxymethyl)butyl, 4-Fluorphenyl, Cyclopropylmethyl, 2-Methoxyethyl, 3-(N,N-Dimethylamino)propyl, Isopropyl, Methyl, 3-Furylmethyl, 1-Oxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl, 1-Phenylpropyl, Phenethyl, 4-(2-Hydroxyethyl)phenyl, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propyl, 4-Hydroxybutyl, 3-Morpholinopropyl, 3-(2-Pyrrolidinon-1-yl)propyl, 2-Acetamidoethyl, 2-(Pyridin-2-yl)ethyl, Pentyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propyl, Ethyl, 5-Methylpyridin-2-yl, Propyl, Methyl, Cyclopropyl, (1-Hydroxymethyl-3-methylthio)propyl, (1-Hydroxymethyl)cyclopentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Ethoxy-3-oxo-propyl, 3-Methoxypropyl, Cylcobutyl, 1-(Oxo-ethoxymethyl)piperidin-4-yl, 4-Methoxycyclohexyl, 3,5-Dihydroxy-cyclohexyl, 2-Cyclohexylethyl, (2-Methylthiazol-5-yl)methyl, Imidazo[2,1-b]thiazol-6-ylmethyl, 4-Phenylbutyl, 2-(4-Aminophenyl)ethyl, Pyridin-3-yl, Tetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und (1-Hydroxymethyl)butyl. Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind Verbindungen mit der Formel (I''),
wobei R¹ für Alkyl, stärker bevorzugt für Ethyl, steht; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Heteroalkyl (stärker bevorzugt Methyl oder Hydroxyalkyl) und R³ für Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht. Noch stärker bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I''), wie unmittelbar vorstehend definiert, wobei R¹ und R² ausgwählt sind aus jenen unmittelbar vorstehend zitierten Resten, und R³ ausgewählt ist aus (1-Hydroxy-2-methyl)prop-2-yl, 1-Hydroxy-pentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (S)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxymethyl-cyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxy-ethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-(Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl. Noch stärker bevorzugt werden Verbindungen, wobei R¹ für Ethyl steht, R² für Methyl steht, und R³ für (1-Hydroxy-2-methyl)-prop-2-yl, 1-Hydroxy pentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethyl-propyl, (S)-2-Hydroxy-1-methyl-ethyl, 1-Hydroxymethyl-cyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methyl-propyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxy-ethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl steht.
Noch eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind jene mit der Formel
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, X für -O-, -C(=O)-, -N(R^12a)-, oder -CH(R^12b)- steht; R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R^12b ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Oxo (=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁵ bei jedem Auftreten unabhängig ausgwählt ist von jedem anderen R¹⁵ aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; q gleich 0 oder 1 ist; und r gleich 0, 1 oder 2 ist.
Innerhalb dieser Gruppe von bevorzugten Verbindungen werden jene Verbindungen stärker bevorzugt, wobei X für -N(R^12a)- steht und R^12a für -S(O)₂(C_1-4-Alkyl) steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in unsolvatisierten Formen, sowie in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen, existieren. Im Allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierter Formen gleichwertig zu den unsolvatisierten Formen und sollen in den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung einbezogen werden. Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Verbindungen schließen die erfindungsgmemäßen Verbindungen alle tautomeren Formen ein. Überdies schließt die vorliegende Erfindung ebenfalls alle pharmazeutisch verträglichen Salze jener Verbindungen zusammen mit allen Stereoisomeren ein, egal ob in einer reinen chiralen Form oder als ein racemischen Gemisch oder in einer anderen Form des Gemisches.
Die Verbindungen der Formel I sind weiter in der Lage, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden. Alle diese Formen sind innnerhalb des Geltungsbereiches der vorliegenden Erfindung.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I schließen Salze, abgeleitet von anorganischen Säuren, wie Salz-, Salpeter-, Phosphor-, Schwefel-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphorigsäure und dergleichen, sowie die Salze, die von organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, Phenyl-substituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren usw., ein. Derartige Salze schließen somit Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Acetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Malest, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Malest, Tartrat, Methansulfonat und dergleichen ein. Es werden ebenfalls Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dergleichen, und Gluconat, Galacturonat (siehe zum Beispiel Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1–19) betrachtet.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen können durch das in Kontakt Bringen der freien Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt werden, um das Salz auf die herkömmliche Art zu produzieren. Die freie Basenform kann durch in Kontakt Bringen der Salzform mit einer Base und dem Isolieren der freien Base auf die herkömmliche Weise regeneriert werden. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen ein wenig in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie der Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, ansonsten sind die Salze für die Zwecke der vorliegenden Erfindung gleichwertig zu ihren jeweils freien Basen.
Während die erfindungsgemäßen Formen hier zurzeit bevorzugte Ausführungsformen ausmachen, sind viele andere möglich. Es sollen hier nicht alle möglichen gleichwertigen Formen oder Konsequenzen der Erfindung erwähnt werden. Es ist selbstverständlich, dass die hier verwendeten Begriffe vielmehr lediglich beschreibend als beschränkend verwendet werden, und dass verschiedene Änderungen gemacht werden können, ohne vom Geist oder dem Geltungsbereich der Erfindung abzuweichen.
Die folgenden Abkürzungen werden in den Verfahren zur Herstellung und in den Beispielen hier zur Erleichterung der Bezugnahme verwendet:

EtOH: = Ethanol
MeOH: = Methanol
DCE: = Dichlorethan
DCM: = Dichlormethan
EtOAc: = Ethylacetat
ges.: = gesättigt
THF: = Tetrahydrofuran
SCHMP. oder Schmp.: = Schmelzpunkt

Die erfindungsgmemäßen Verbindungen können durch eine Vielfalt von Verfahren hergestellt werden. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I', wobei Z für N steht, in den nachstehenden Schemata 1 und 4 gezeigt. Ein Verfahren zum Erzeugen von Verbindungen der Formel I, wobei R² für eine Aminogruppe steht, wird in Schema 2 gezeigt. Verfahren zum Erzeugen von Verbindungen der Formel I'', wobei Z für CH steht, werden in den Schemata 3 und 3A gezeigt.
Es sollte ersichtlich sein, dass obwohl die Schemata häufig die exakten Strukturen anzeigen, erfindungsgemäße Verfahren weitverbreitet analoge Verbindungen der Formel I anwenden, in Anbetracht geeigneter Berücksichtigung von Schutz und Entfernen von Schutz von reaktiven funktionellen Gruppen durch Standardverfahren auf dem Fachgebiet der organischen Chemie. Zum Beispiel müssen Hydroxygruppen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, manchmal während chemischen Umsetzungen an anderen Stellen im Molekül in Ether oder Ester umgewandelt werden. Die Hydroxyschutzgruppe wird dann entfernt, um die freie Hydroxygruppe bereitzustellen. Gleichermaßen können Aminogruppen und Carbonsäuregruppen derivatisiert werden, um sie gegen unerwünschte Nebenreaktionen zu schützen. Typische Schutzgruppen und Verfahren, sie zu binden und sie abzuspalten, werden vollständig in den vorstehenden aufgenommenen Bezugnahmen von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley & Sons, New York, 1999, und Harrison und Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Bde. 1–8 (John Wiley und Sons, 1971–1996) beschrieben.
Schema 1
Behandlung einer Verbindung der Formel Ia mit einem primären Amin (R²-NH₂) stellt eine Verbindung der Formel Ib bereit. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, welches unter den Umsetzungsbedingungen inert ist, vorzugsweise in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders DCM, in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff, oder in einem offenkettigem oder cyclischen Ether, wie THF, in einem Formamid oder in einem Niederalkanol. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei etwa –20°C bis etwa 120°C ausgeführt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel Ib stellt einen Alkohol der Formel Ic bereit. Diese Reduktion wird typischerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf eine Fachleuten wohlbekannte Weise (z. B. in einem Lösungsmittel, welches unter Bedingungen der Reduktion inert ist, vorzugsweise in einem offenkettigem oder cyclischen Ether, besonders THF, bei etwa –20°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur) ausgeführt.
Die Oxidation eines Alkohols der Formel Ic stellt ein Carboxaldehyd der Formel Id bereit. Die Oxidation wird typischerweise mit Mangandioxid ausgeführt, obwohl zahlreiche andere Verfahren ebenfalls angewendet werden können (siehe zum Beispiel ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. AUFL., March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Abhängig vom angewendeten Oxidadionsmittel wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den bestimmten Oxidationsbedingungen inert ist, ausgeführt, vorzugsweise in einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders DCM, oder in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff. Geeigneterweise wird die Oxidation bei etwa 0°C bis etwa 60°C ausgeführt.
Die Umsetzung eines Carboxaldehyds der Formel Id mit einem Ester, R¹-X¹CH₂-CO₂R' (wobei R' für einen Alkylrest steht und R¹ und X¹ jene vorstehend definierten sind) in Gegenwart einer Base stellt eine Verbindung der Formel Ie bereit. Jedwede relativ nicht-nucleophile Base, einschließlich Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonaten, wie Kaliumbicarbonat, Lithiumbicarbonat und Natriumbicarbonat; Kalium-tert-butoxid, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumhexamethyldisilazan, LDA, Natriumhydrid oder Amine, wie sekundäre und tertiäre Amine; und an Harz-gebundene Amine, wie 1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin, kann verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, welches relativ polar ist, aber unter den Umsetzungsbedingungen inert ist, vorzugsweise in einem Amid, wie Dimethylformamid, N-substituiertes Pyrrolidinon, besonders 1-Methyl-2-pyrrolidinon, und bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C ausgeführt.
Die Oxidation von Ie mit einem Oxidationsmittel, z. B. einer Persäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure (d. h. MCPBA) oder Oxone^®, stellt ein Sulfon (If) bereit, welches in eine Vielfalt von Zielverbindungen umgewandelt werden kann. Typischerweise wird die Oxidation von Ie in einem Lösungsmittel, welches unter den Bedingungen der Oxidation inert ist, ausgeführt. Zum Beispiel ist, wenn MCPBA als das Oxidationsmittel verwendet wird, das Lösungsmittel vorzugsweise ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff, besonders Chloroform. Wenn Oxone^® als das Oxidationsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel vorzugsweise MeOH, wässriges Ethanol oder wässriges THF. Die Umsetzungstemperatur hängt vom verwendeten Lösungsmittel ab. Für ein organisches Lösungsmittel ist die Umsetzungstemperatur im Allgemeinen bei etwa –20°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Wenn Wasser als das Lösungsmittel verwendet wird, ist die Umsetzungstemperatur im Allgemeinen von etwa 0°C bis etwa 50°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Alternativ dazu kann die Oxidation unter katalytischen Bedingungen mit auf Rhenium/Peroxid beruhenden Reagenzien ausgeführt werden, siehe („Oxidation of Sulfoxides by Hydrogen Peroxide Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)", Lahti, David W.; Espenson, James H, Inorg. Chem. (2000) 39 (10) S. 2164–2167; „Rhenium oxo complexes in catalytic oxidations, Catal. Today (2000) 55 (4), S. 317–363 und „A Simple ad Efficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides", Coperet, Christophe; Adolfsson, Hans; Khuong, Tinh-Alfredo V.; Yudin, Andrei K.; Sharpless, K. Barry, J. Org. Chem. (1998) 63 (5), S. 1740–1741). Umsetzen der Verbindung If mit einem Amin (R³-NH₂) stellt die Verbindungen der Formel I' bereit. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 200°C, stärker bevorzugt etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C, ausgeführt. Alternativ dazu kann in einigen Fällen das Sulfid Ie oder das entsprechende Sulfoxid, statt dem Sulfon If, direkt mit einem Amin (R³-NH₂) umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel I' bereitzustellen.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie, If oder dem entsprechenden Sulfoxid mit einem Amin (R³-NH₂) und gegebenenfalls Umsetzen des so erhaltenen Produkts mit R²-L bereit, wobei R² für Alkyl steht und L eine Abgangsgruppe ist.
Schema 2
Verbindungen der Formel I, wobei R² für Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder NR²²-Y-R²³ steht, können, wie in Schema 2 gezeigt, aus dem entsprechenden 2-Alkylthio-8-amino-[2,3-d]pyridopyrimidin-7(8H)-on (IV, Z = N) oder 7-Alkylthio-1-amino-1,6-naphthyridin-2-on (IV, Z = CH), gezeigt in Schema 2, durch Aminierung mit O-Diphenylphosphinylhydroxylamin (siehe Colvin, E. W.; Kirby, G. W.; Wilson, A. C. Tetrahedron Lett. (1982), 23, 3835 für die Herstellung und Klottzer, W.; Stadlwieser, J.; Raneburger, J. Org. Synth. (1986), 64, S. 96–103 für Beispiele) hergestellt werden. Das so erhaltene Amin kann dann auf eine Vielfalt von unterschiedlichen Weisen substituiert werden. Mono- oder Dialkylierung ist über die schrittweise reduktive Alkylierungen (unter Verwendung von substituierten Aldehyden) möglich. Alternativ dazu kann das Amin mit Acylhalogeniden, Halogenformiaten oder Halocarbonaten acyliert werden. Das Amin kann ebenfalls mit Sulfonylhalogeniden sulfonyliert werden. Schließlich stellt eine Verdrängung des Sulfids (oder des entsprechenden Sulfoxids oder Sulfons) mit einem Amin R³NH₂ wie zuvor für Verbindung Ie in Schema 1 beschrieben, Verbindungen der Formel I (Verbindungen der Formel I, wobei Z für CH steht und R² = NA) bereit.
Schema 3
Ethyl-2,4-dichlorpyridin-5-carboxylat wird mit einem Amin R²NH₂ behandelt, um den Ester 3g bereitzustellen. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel ausgeführt, welches unter den Umsetzungsbedingungen inert ist, vorzugsweise in Acetonitril, in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff oder in einem offenkettigen oder cyclischen Ether, wie THF, in einem Formamid oder in einem Niederalkanol, ausgeführt. Geeigneterweise wird die Umsetzung bei etwa –20°C bis etwa 120°C ausgeführt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel 3g stellt einen Alkohol bereit. Diese Reduktion wird typischerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf eine Fachleuten wohlbekannte Weise (z. B. in einem Lösungsmittel, welches unter Bedingungen der Reduktion inert ist, vorzugsweise in einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders THF, bei etwa –20°C bis etwa 70°C, vorzugsweise bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur) ausgeführt.
Die Oxidation des Alkohols stellt ein Carboxaldehyd der Formel 3h bereit. Die Oxidation wird typischerweise mit Mangandioxid ausgeführt, obwohl zahlreiche andere Verfahren ebenfalls angewendet werden können (siehe zum Beispiel ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. AUFL., March, John Wiley & Sons, New York (1992)). Abhängig vom angewendeten Oxidadionsmittel wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, welches unter den bestimmten Oxidationsbedingungen inert ist, ausgeführt, vorzugsweise in einem halogenierten aliphatischem Kohlenwasserstoff, besonders DCM, oder in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoff. Geeigneterweise wird die Oxidation bei etwa 0°C bis etwa 60°C ausgeführt. Umsetzung eines Carboxaldehyds der Formel 3h mit einem Ester, R¹-X¹CH₂-CO₂R' (wobei R' für einen Alkylrest steht und R¹ und X¹ jene vorstehend definierten sind) in Gegenwart einer Base stellt eine Verbindung der Formel 3i bereit. Jedwede relativ nicht-nucleophile Base, einschließlich Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat und Natriumcarbonat; Bicarbonate, wie Kaliumbicarbonat, Lithiumbicarbonat und Natriumbicarbonat; Kalium-tert-butoxid, Natriumhexamethyldisilazan, Kaliumhexamethyldisilazan, Lithiumhexamethyldisilazan, LDA, Natriumhydrid oder Amine, wie sekundäre und tertiäre Amine; und an Harz-gebundene Amine, wie 1,3,4,6,7,8-Hexahydro-2H-pyrimido[1,2-a]pyrimidin kann verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel, welches relativ polar ist, aber unter den Umsetzungsbedingungen inert ist, vorzugsweise einem Amid, wie Dimethylformamid, N-substituiertes Pyrrolidinon, besonders 1-Methyl-2-pyrrolidinon, und bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 150°C ausgeführt.
Verdrängung des Chlorids mit einem Amin R³NH₂ wie zuvor für Verbindung Ie in Schema 1 beschrieben (vorzugsweise rein bei 150–160°C) stellt Verbindungen der Formel I'' (Verbindungen der Formel I, wobei Z für CH steht) bereit.
Schema 3A
4-Amino-3,6-dibrompyridin (Den Hertog et. al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 64 85–100 (1945)), wird mit Natriummethylthiolat behandelt, um 4-Amino-3-brom-6-methylthio-pyridin zu geben (Schritt a, siehe Windscheif, P; Voegtle, F.; Synthesis, 87092 (1994)). Das Methylthiopyridin wird in einer Heckumsetzung unter Palladiumkatalyse (z. B. Palladiumacetat) in Gegenwart einer Base (z. B. Kaliumacetat oder Tributylamin) mit dem Vinylester 3a gekoppelt, um eine Verbindung der Formel 3b (siehe Dong, Y.; Busacca, C. A. J. Org. Chem., 62, 6464–65 (1997) zu geben. Ringschluss unter basischen Bedingungen gibt ein 1,6-Naphthyridon der Formel 3c. Alkylierung von 3c mit einem Alkylhalogenid (oder jedwedes andere Alkylierungsmittel R³-X wobei X eine Abgangsgruppe ist) gibt ein 1-alkyliertes Naphthyridon der Formel 3d. Oxidation von 3d und Verdrängung des Sulfons mit einem Amin R³NH₂ wie zuvor für Verbindung Ie in Schema 1 beschrieben, stellt Verbindungen der Formel I'' (Verbindungen der Formel I, wobei Z für CH steht) bereit. Ein alternativer Weg wird in Schema 3A gezeigt.
Schema 4
Verbindungen der Formel (4d) können mit Ethylethoxyacetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, durch die Zugabe von Kalium-t-butoxid umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (4h) bereitzustellen. Die Verbindungen (4h) können in die entsprechenden Sulfonylverbindungen (4i) durch Umsetzung mit einem Oxidans oder einer Persäure, wie Chlorperbenzoesäure, in einem Lösungsmittel, wie DCM, umgewandelt werden. Verbindungen (4i) können durch Umsetzung mit dem gewünschten Amin R³-NH₂, in einem Lösungsmittel, wie DCM, in Verbindungen der Formel (I'') umgewandelt werden.
Ein Fachmann wird verstehen, dass bestimmte Modifikationen der vorstehenden Schemata in Betracht gezogen werden und innerhab des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung sind.
Zum Beispiel werden bestimmte Schritte die Verwendung von Schutzgruppen für funktionelle Gruppen, die mit bestimmten Umsetzungsbedingungen nicht kompatibel sind, einbinden.
Diese Verfahren sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze der basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren können als Medikamente verwendet werden, z. B. in Form von pharmazeutischen Formulierungen. Die pharmazeutischen Formulierungen können enteral verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z. B. in Form von Nasensprays, oder rektal, z. B. in Form von Zäpfchen. Allerdings können sie ebenfalls parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorher erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze können mit pharmazeutisch inerten, organischen oder anorganischen Trägern für die Produktion von pharmazeutischen Formulierungen verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können zum Beispiel als derartige Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Beschaffenheit der Wirkstoffe werden jedoch gewöhnlich im Falle von Weichgelatinekapseln keine Träger benötigt. Geeignete Träger für die Produktion von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind zum Beispiel natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können ebenfalls Konservierungsmittel, Löslichkeitshilfen, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls therapeutisch wertvolle Substanzen, verschieden von den Verbindungen der Formel I und ihrer vorher erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze, enthalten.
Medikamente, welche eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure in Assoziation mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, so wie es ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Medikaments ist, welches das in eine galenischen Verabreichungsform Bringen von einer oder mehrerer dieser Verbindungen oder Salze und, auf Wunsch einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger umfasst.
Wie früher erwähnt, können die Verbindungen der Formel 1 und ihre vorher erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze in Übereinstimmung mit der Erfindung als therapeutische Wirkstoffe verwendet werden, besonders als entzündungshemmende Mittel oder für die Vermeidung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation. Die Dosierung kann innerhalb breiter Beschränkungen variieren und wird natürlich an die individuellen Bedürfnisse in jedem bestimmten Fall angepasst werden. Im Allgemeinen sollte im Fall der Verabreichung an Erwachsene eine zweckmäßige Dosierung etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg, sein. Die tägliche Dosierung kann als eine Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden und zusätzlich kann die obere früher angegebene Beschränkung für die Dosierung überschritten werden, wenn festgestellt wird, dass dies angezeigt ist.
Schließlich ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihre vorher erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze für die Produktion von Medikamenten, besonders zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen bronchopulmonaren, dermatologischen und kardiovaskulären Störungen, zur Behandlung von Asthma, Störungen des Zentralnervensystem oder diabetischen Komplikationen oder für die Vermeidung von Transplantatabstoßung nach Tranplantationsoperationen ebenfalls ein erfindungsgemäßer Gegenstand.
Verbindungen der Formel I würden für die Behandlung von jedweder Störung oder jedweden Erkrankungszustand bei einem Menschen oder einem anderen Säuger, der durch übermäßige oder unregulierte Produktion von TNF oder p38-Kinase durch einen deratigen Säuger verschlimmert oder verusacht wird, nützlich sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch Cytokin vermittelten Erkrankung, welches das Verabreichen einer wirksamen mit Cytokin interferierenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Tautomers davon, umfasst, bereit.
Verbindungen der Formel I würden für die Behandlung einer Entzündung bei einem Patienten und für die Verwendung als Antipyretika bei der Behandlung von Fieber nützlich sein, sind aber nicht darauf beschränkt. Erfindungsgemäße Verbindungen würden für die Behandlung von Arthritis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien (z. B. Spondylitis ankylosans), Gichtarthritis, Arthritis Psoriatica, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematosus, juveniler Arthritis und andere arthritische Zustände, nützlich sein. Derartige Verbindungen würden für die Behandlung von Lungenstörungen oder Lungenentzündung, einschließlich Schocklunge, Lungensarkoidose, Asthma, Silicose und chronischer entzündlicher Lungenerkrankung nützlich sein. Die Verbindungen sind ebenfalls für die Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen, einschließlich Sepsis, septischem Schock, gram negativer Sepsis, Malaria, Meningitis, Kachexie, die sekundär zu Infektion oder Malignität ist, Kachexie, die sekundär zum erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) ist, AIDS, ARC (AIDS-verwandter Komplex), Pneumonia und Herpesvirus nützlich. Die Verbindungen sind ebenfalls für die Behandlung von Knochenresorptionserkrankungen, wie Osteoporose, endotoxischen Schock, toxischem Schocksyndrom, Reperfusionsverletzung, Autoimmunerkrankung, einschließlich Transplantat-Wirt-Reaktion und Allotransplantatabstoßungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Atherosklerosen, Thrombose, Stauungsherzinsuffizienz, und Reperfusionsverletzung des Herzens, renaler Reperfusionsverletzung, Lebererkrankungen und Nephritis und Myalgien aufgrund von Infektion nützlich.
Die Verbindungen sind ebenfalls für die Behandlung von Alzheimer Krankheit, Influenza, Multipler Sklerose, Krebs, systemischem Lupus erthrematosis (SLE), mit der Haut in Beziehung stehenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen, Dermatitis, Keloidbildung und Narbengewebsbildung, nützlich. Zusätzlich sind erfindungsgemäße Verbindungen bei der Behandlung von gastrointestinalen Zuständen, wie entzündlicher Darmerkrankung, Crohn Krankheit, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa, nützlich. Die Verbindungen sind ebenfalls für die Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, ocularer Photophobie und von akuter Verletzung des Augengewebes nützlich. Die Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung von Angiogenese, einschließlich Neoplasie; Metastasierung; ophthalmologischen Zuständen, wie Hornhaut-Transplantatabstoßung, okulärer Gefäßneubildung, retinaler Gefäßneubildung, einschließlich Gefäßneubildung nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; ulcerativer Erkrankungen, wie Magengeschwür; pathologischer, aber nicht maligner Zustände, wie Hämangiome, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrome des Nasenrachenraums und avaskulärer Nekrose von Knochen; diabetischer Nephropathie und Kardiomyopathie; und Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose, verwendet werden. Die Verbindungen können weiters zur Vermeidung der Produktion von Cyclooxygenase-2 verwendet werden. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthritis Psoriatica, Crohn Krankheit, Reizdarmsyndrom, entzündlicher Darmerkrankung, Psoriasis, Schocklunge, Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Alzheimer Krankheit oder onkologischen Störungen nützlich.
Außer dass sie für die Behandlung von Menschen nützlich sind, sind sie auch für die tierärztliche Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren, einschließlich Säugern, Nagern und dergleichen, nützlich. Stärker bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
Die vorliegenden Verbindungen können ebenfalls bei Co-Therapien, teilweise oder vollständig, an Stelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln, wie zusammen mit Steroiden, Inhibitoren für Cyclooxygenase-2, NSAIDs, DMARDS, Immunosuppressiva, Inhibitoren für 5-Lipoxygenase, LTB4-Antagonisten und Inhibitoren für LTA4-Hydrolase verwendet werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff „TNF vermittelte Störung" auf jedwede und alle Störungen und Erkrankungszustände, bei welchen TNF eine Rolle spielt, entweder durch Kontrolle von TNF selbst, oder in dem TNF veranlasst, dass ein anderes Monokin, wie IL-1, IL-6 oder IL-8, aber nicht darauf beschränkt, freigesetzt wird. Ein Erkrankungszustand, bei welchem beispielsweie IL-1 eine Hauptkomponente darstellt, und dessen Produktion oder Wirkung sich als Antwort auf TNF verschlimmert oder sezerniert, würde daher als eine durch TNF vermittelte Störung betrachtet werden.
Wie hier verwendet bezieht sich der Begriff "p38 vermittelte Störung" auf jedwede und alle Störungen und Erkrankungszustände, bei welchen p38 eine Rolle spielt, entweder durch die Kontrolle von p38 selbst, oder indem p38 veranlasst, dass ein anderer Faktor, wie IL-1, IL-6 oder IL-8, aber nicht darauf beschränkt, freigesetzt wird. Ein Erkrankungszustand, bei welchem beispielsweie IL-1 eine Hauptkomponente darstellt, und dessen Produktion oder Wirkung sich als Antwort auf p38 verschlimmert oder sezerniert, würde daher als eine durch p38 vermittelte Störung betrachtet werden.
Da TNF-β eine innige strukturelle Homologie mit TNF-α (ebenfalls bekannt als Cachectin) aufweist, und da jedes ähnliche biologische Reaktionen induziert und an den gleichen zellulären Rezeptor bindet, werden sowohl die Synthese von TNF-α als auch TNF-β durch die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert, und beziehen sich hier somit kollektiv auf „TNF", außer es ist anderweitig spezifisch geschildert.
BEISPIELE
Wenn nicht anderweitig angegeben, sind alle Temperaturen einschließlich der Schmelzpunkte (d. h. Schmp.) in Grad Celsius (°C).
HERSTELLUNG 1
4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
Schritt A: Herstellung von Ethyl-4-methylamino-2-methyl-thiopyrimidin-5-carboxylat
Zu einer Lösung aus Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (Aldrich, 20 g, 86 mmol) in 250 ml DCM bei 0°C wurde langsam eine Lösung aus Methylamin in EtOH (33%, 35 ml, 281 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde Wasser (150 ml) zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingedampft, um 19 g des Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylats als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt B: Herstellung von 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol
Lithiumaluminumhydrid (8,2 g, 215 mmol) wurde in trockenem THF (300 ml) bei 5°C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung aus Ethyl-4-methylamino-2-methylthio-pyrimidin-5-carboxylat (46 g, 215 mmol) in trockenem THF (450 ml) behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 15 Minuten lang gerührt und dann wurde Wasser (18 ml) tropfenweise vorsichtig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde eine wässrige Lösung aus Natriumhydroxid (15%, 8,5 ml) tropfenweise zugegeben, gefolgt von Wasser (25,5 ml). Die so erhaltene Suspension wurde 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde mit THF (2 ×, 100 ml) gewaschen und das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc/Hexan – 1/2 (200 ml) suspendiert, und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 32,7 g 4-Methylamino-2-methylthiopurimidin-5-methanol als einen gelben Feststoff bereitzustellen.
Schritt C: Herstellung von 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol (20 g, 108 mmol) und 11 DCM wurden unter Rühren vereinigt und mit Mangandioxid (87 g, 1 mol) behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde 24 Stunden lang gerührt und dann durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit DCM (100 ml) gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden unter verringertem Druck eingedampft, um 15,8 g des 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyds als einen weißen Feststoff zu geben.
HERSTELLUNG 2
4-(Cyclopropylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-5-carboxaldehyd
4-Cyclopropylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt (Schritte A bis C), wobei von Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (Aldrich Chemical Co.) und Cyclopropylamin (Aldrich Chemical Co.) ausgegangen wurde.
HERSTELLUNG 3
4-[(4-Fluorphenyl)amino]-2-(methylthio)pyrimidin-5-carboxaldehyd
4-[(4-Fluorphenyl)amino]-2-(methylthio)pyrimidin-5-carbaldehyd wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt (Schritte A bis C), wobei von Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (Aldrich Chemical Co.) und 4-Fluoranilin (Aldrich Chemical Co.) ausgegangen wurde.
HERSTELLUNG 4
4-(Ethylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-5-carboxaldehyd
Schritt A: Herstellung von Ethyl-4-ethylamino-2-methyl-thiopyrimidin-5-carboxylat
Zu einer Lösung aus 25 g (107 mmol) Ethyl-4-chlor-2-methylthio-5-pyrimidincarboxylat in 250 ml THF wurden 47 ml (337 mmol) Triethylamin und 43 ml 70% Ethylaminlösung (668 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und zur Trockene eingedampft. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus EtOAc/Wasser gelöst, zwei Mal mit 10% NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und zur Trockene eingedampft, um das vorstehend betitelte Produkt als einen Feststoff zu geben. Ausbeute 24,1 g.
Schritt B: Herstellung von 4-Ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol
Eine Lösung aus dem Ethyl-4-ethylamino-2-methylthio-pyrimidincarboxylat (24,1 g, 100 mmol) in THF (250 ml) wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde über eine Stunde hinweg in kleinen Portionen vorsichtig Lithiumaluminiumhydrid (4,3 g, 113 mmol) gegeben. Eine Stunde nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde langsam Wasser (4,3 ml) zugegeben, dann wurde dazu eine Lösung aus NaOH (4,3 ml, 15%), dann weitere 13 ml Wasser gegeben und dann wurde das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert und der Filterrückstand zwei Mal mit 100 ml THF gewaschen. Diese Lösung wurde unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 150 ml Et₂O gerührt, filtriert und getrocknet. Ausbeute 19,1 g.
Schritt C: Herstellung von 4-Ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Ethylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol (19,1 g, 96 mmol) in 1000 ml DCM wurden 87 g Mangandioxid gegeben. Die so erhaltene Suspension wurde 20 Stunden lang gerührt und durch Celite filtriert. Der Rückstand wurde zwei Mal mit 100 ml DCM gewaschen, und das vereinigte Filtrat und die Waschungen wurden unter verringertem Druck eingedampft, um das Produkt als einen Feststoff zu geben. Ausbeute 12,8 g.
HERSTELLUNG 5
4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carbaldehyd
Schritt A: Herstellung von 3,3-Diethoxy-2-formylpropionitril-Kaliumsalz (H-5A))
Zu einer gerührten Lösung aus 3,3-Diethoxypropannitril (283,80 g, 1,98 mol) und Methylformiat (148,80 g, 2,48 mol) in wasserfreiem THF (1,1 l) bei 10°C wurde 1,0 M Kalium-tert-butoxid in THF (2,2 l, 2,2 mol) gegeben. Die Temperatur wurde während der 45 Minuten langen Zugabe im Bereich von 10°C bis 15°C gehalten. Nach der Zugabe wurde die so erhaltene Aufschlämmung 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Hexan (400 ml) wurde dann zugegeben, und das Rühren wurde weitere 20 min lang fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde filtriert und der Kuchen mit 1/1 Hexan/THF gewaschen und über Nacht bei 60°C in einem Vakuumofen getrocknet, um 302,5 Gramm (73,0%) der vorstehenden Verbindung H-5A als ein blassbraunes Pulver zu erbringen. ¹H-NMR (CD₃OD) war mit der gewünschten Struktur konsistent.
Schritt B: Herstellung von 4 Amino-2-sulfanylpyrimidin-5-carbaldehyd (H-5B)
Eine Aufschlämmung aus Thioharnstoff (92,8 g, 1,22 mol) in EtOH (90 ml) wurde unter Rückfluss erhitzt und heftig gerührt. Zu dieser Aufschlämmung wurde eine Suspension aus 3,3-Diethoxy-2-formylpropionitril-Kaliumssalz (H-5A) (222,20 g, 1,06 mol) in 25% Natriummethoxid/MeOH (85,5 ml, 0,37 mol) und EtOH (285 ml) in fünf Aliquoten über einen Zeitraum von 10 Minuten hinweg gegeben, während die Rückflussbedingungen beibehalten wurden (alternativ dazu kann die letztere Aufschlämmung auf 50°C erhitzt werden, um eine homogene Lösung für die Zugabe zu geben). Eine weitere Portion EtOH (150 ml) wurde zugegeben, um das Rühren zu erleichtern. Die Farbe der dicken Aufschlämmung wurde nach der Zugabe hellgelb, und die dicke Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde lang unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde dann gekühlt und auf einem Rotationseindampfer bis nahe zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (940 ml) gelöst. Das Rohprodukt wurde aus der Lösung durch die Zugabe von 30% Essigsäure (280 ml) gefällt und über Filtration unter Verwendung eines mittelstark-gesinterten Glasfiltrationstrichters isoliert. Der Kuchen wurde mit Wasser (800 ml) gewaschen. 30 Minuten lange Reinigung durch Verreiben in heißem Wasser (1 l), gefolgt von Kühlen und Filtration gaben 118,9 Gramm (72,3%) des Produkts als einen hellgelben Feststoff, nachdem über Nacht in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet wurde (anschließende Herstellungen haben demonstriert, dass dieses Verreiben unnötig ist). Eine HPLC gab die Reinheit als 98,67% an. ¹H-NMR (DMSO-d₆) war mit der vorstehenden gewünschten Struktur (H-5B) konsistent.
Schritt C: Herstellung von 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carbaldehyd
Zu einer Lösung aus 4-Amino-2-sulfanyl-pyrimidin-5-carbaldehyd (H-5B) (100,00 g, 644,4 mmol) und 325 Mesh Kaliumcarbonat (178,10 g, 1,29 mol) in Aceton (1,5 l) wurde Jodmethan (128,10 g, 902,2 mmol) tropfenweise über 20 Minuten hinweg unter leichtem Kühlen gegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über das Wochenende gerührt. DC zeigte zurückgebliebenes Produkt (H-5B) aus Schritt B an, und dann wurde ein zusätzliches Aliquot Jodmethan (8 ml) zugegeben und das Rühren über Nacht fortgesetzt. DC zeigte wieder ein wenig zurückgebliebenes Produkt aus Schritt B (H-5B) an, und eine weitere Portion Jodmethan (8 ml) wurde zugegeben, und das Rühren wurde für einen Zeitraum von weiteren 24 Std. fortgesetzt. Eine HPLC zeigte 95,9% S-alkyliertes Produkt und 3,7% Verbindung (H-5B) an. Das Umsetzungsgemisch wurde bis nahe zur Trockene auf einem Rotationseindampfer ausgetrieben. Wasser (1 l) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (200 ml) gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht in einem Vakuumofen bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute war 103,37 Gramm (94,8%).
HPLC zeigte 95,8% Herstellung 5 und 4,2% der Verbindung (H-5B) an.
HERSTELLUNG 6
4-Amino-2-n-butylthiopyrimidin-5-carbaldehyd
4-Amino-2-(n-butylthio)pyrimidin-5-carbaldehyd wurde wie für Herstellung 5 (Schritte A bis C) beschrieben hergestellt, wobei Jodbutan (Aldrich Chemical Co.) mit Jodmethan (Aldrich Chemical Co.) in Schritt C substituiert wurde.
BEISPIEL 1
6-Ethoxy-2[3-methoxy-1-(2-methoxy-ethyl)-propylamino]-8,8a-dihydro-4aH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Schritt A: 2-Butylsulfanyl-6-ethoxy-8,8a-dihydro-4aH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
4-Amino-2-butylsulfanyl-4,5-dihydro-pyrimidin-5-carbaldehyd (3 g, 14,2 mmol, beschafft durch maßstäbliche Vergrößerung) und Ethylethoxyacetat (2,34 g, 2,4 ml, 17,75 mmol) wurden in 80 ml Toluol bei 0–5°C unter Stickstoff gerührt. Kalium-t-butoxid (1,75 g, 15,6 mmol) wurde allmählich zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur und dann 48 Std. lang bei 65°C gerührt. Zusätzliche 20 ml Toluol und 2,4 ml Ethylethoxyacetat wurden zugegeben, und die Umsetzung wurde über das Wochenende bei 65°C gehalten. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und mit EtOAc verrieben, um das zurückgebliebene Ausgangsaldehyd zu entfernen. Der zurückgebliebene Rückstand wurde weiter mit Chloroform verrieben, um zusätzliche Verunreinigungen zu entfernen. 3,66 g 2-Butylsulfanyl-6-ethoxy-8,8a-dihydro-4aH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1A) mit einer Reinheit von mehr als 80%, wie durch MS/HPLC und NMR beurteilt wurde, wurden gesammelt.
Schritt B: 2-(Butan-1-sulfonyl)-6-ethoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Eine Lösung aus Verbindung (1A) (3 g, 10,7 mmol), suspendiert in 40 ml DCM, wurde in einem Eisbad auf 0–5°C gekühlt, und meta-Chlorperbenzoesäure (5,5 g, 32,3 mmol) wurde allmählich zugegeben. Man ließ dieses Gemisch bei Umgebungstemperatur über Nacht rühren und dann wurde es im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verrieben und durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit CH₂Cl₂:MeOH:Aceton (96:2:2) eluiert wurde, um 1 g 2-(Butan-1-sulfonyl)-6-ethoxy-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (3B) zu erbringen.
Schritt C: 6-Ethoxy-2[3-methoxy-1(2-methoxy-ethyl)-propylamino]-8,8a-dihydro-4aH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Eine Lösung aus Verbindung 3B (50 mg, 0,16 mmol) und 3-Methoxy-1-(2-methoxy-ethyl)-propylamin (140 mg, 0,96 mmol) in 1 ml DCE wurde 72 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf einer Supelco 2 g/12 ml Silicasäule direkt mit einem Gradientenlösungsmittel von CH₂Cl₂ zu einem Endgemisch des Lösungsmittels von CH₂Cl₂:MeOH:Aceton (94:3:3) chromatographiert. Zwei zusätzliche Chromatographien wurden benötigt, um 24 mg 6-Ethoxy-2[3-methoxy-1(2-methoxy-ethyl)-propylamino]-8,8a-dihydro-4aH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (Beispiel 1) mit 86% Reinheit bereitzustellen, wie durch MS/HPLC beurteilt wurde. M⁺ + 337.
BEISPIEL 2
6-Methoxy-8-methyl-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Schritt A:
4-Methylamino-2-methylthio-5-pyrimidincarboxaldehyd (2 g, 10,9 mmol), Methylmethoxyacetat (1,6 ml, 16,4 mmol), Kaliumcarbonat (2,26 g, 16,4 mmol) und NMP (40 ml) wurden 66 Std. lang bei 120°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser (300 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 20–50% Aceton/Hexan eluiert wurde, um 502 mg von Verbindung (2A) zu ergeben.
Schritt B:
Ein Gemisch aus Verbindung (2A) (450 mg, 1,90 mmol), 72% mCPBA (1,36 g, 5,69 mmol), und Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt. Eine wässrige Lösung aus Natriumbisulfit (10%, 100 ml) wurde zu dem Umsetzungsgemisch gegeben und vor der Extraktion mit EtOAc (200 ml) 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit ges. wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei mit 0–3% MeOH/DCM eluiert wurde, um 235 mg der vorstehend betitelten Verbindung (2B) zu ergeben.
Schritt C: Beispiel 2
Ein Gemisch aus Verbindung (2B) (50 mg, 0,186 mmol), 4-Aminotetrahydropyran (38 mg, 0,371 mmol), und NMP (1 ml) wurde 66 Std. lang bei 80°C gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Flash-Chromatographie (1–5% MeOH/DCM) gereinigt, um 47 mg (4a) zu ergeben. Die freie Base wurde in MeOH gelöst, mit 1 äq. 1 N HCl/Et₂O behandelt und im Vakuum konzentriert, um das vorstehend betitelte Beispiel 2 als das Hydrochloridsalz (44 mg) zu ergeben.
BEISPIEL 3
6-Ethoxy-8-methyl-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Schritt A:
4-Methylamino-2-methylthio-5-pyrimidincarboxaldehyd (3 g, 16,4 mmol), Ethylethoxyacetat (3,3 ml, 24,6 mmol), Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,6 mmol) und NMP (50 ml) wurden bei 120°C 18 Std. lang gerührt. Die Umsetzungstemperatur wurde 66 Std. lang auf 80°C gesenkt, dann wurde wieder nach einer zweiten Zugabe von Ethylethoxyacetat und Kaliumcarbonat in den vorstehenden Mengen 18 Std. lang auf 120°C zurückgekehrt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (300 ml) gegossen und 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 2,14 g von Verbindung (3A) zu geben.
Schritt B:
Ein Gemisch aus Verbindung (3A) (2 g, 7,96 mmol), 72% mCPBA (5,7 g, 23,9 mmol) und Methylenchlorid (100 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Eine wässrige Lösung aus Natriumbisulfit (10%, 100 ml) wurde in das Umsetzungsgemisch gegeben und vor der Extraktion mit EtOAc (200 ml) 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert um 1,45 von Verbindung (3B) zu ergeben.
Schritt C: Beispiel 3
Ein Gemisch aus (3B) (100 mg, 0,353 mmol), Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat (0,12 ml, 0,706 mmol) und NMP (3 ml) wurde bei 120°C 18 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser und EtOAc aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH und DCM gelöst, mit 1 N HCl/Et₂O (0,35 ml) behandelt und im Vakuum konzentriert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 56 mg des Hydrochloridsalzes von Beispiel 3 zu ergeben.
BEISPIEL 4
6-Ethoxy-8-methyl-2-(piperidin-4-ylamino)-3H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Schritt A: Herstellung von 6-(2,6-Difluorphenoxy)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Zu einem Gemisch aus 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd (Herstellung 1) (4,8 g, 26,2 mmol) und Methyl-2,6-difluorphenoxyacetat (hergestellt wie in Herstellung 4, unter Verwendung von 2,6-Difluorphenol, 5,9 g, 32 mmol) in 50 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde Kaliumcarbonat (6,0 g, 43,5 mmol) gegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde auf 120°C erhitzt und nach 12 Stunden wurden zusätzliches Phenoxyacetat (2 ×, 2,0 g, 10,8 mmol) und Kaliumcarbonat (2,0 g, 15 mmol) zugegeben. Nach 6 Stunden langem Rühren bei 120°C wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, und Wasser (70 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser (2 ×), EtOAc und Ether gewaschen. Der Feststoff wurde dann getrocknet, wobei 7,0 g des vorstehend betitelten Sulfids erbracht wurden (Massenspek. M + 1 = 336, Schmp. = 247–250,7°C).
Schritt B: Herstellung von 6-(2,6-Difluorphenoxy)-8-methyl-2-(methylsulfonylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Verbindung 4A (7,0 g, 20,8 mmol) wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und 3-Chlorperbenzoesäure (77%, 11,5 g, 51,5 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt, filtriert und dann mit wässriger Natriumsulfitlösung (2 ×, 75 ml) gewaschen, gefolgt von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 ×, 75 ml). Die organische Lösung wurde dann getrocknet (Salzlösung, Na₂SO₄) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether 1 Stunde lang gerührt und filtriert, um 5,5 g des vorstehend betitelten Sulfons 4B (Massenspek. M + 1 = 368, Schmp. = 215,2–216,4°C) zu ergeben.
Schritt C: Herstellung von Ethyl-4-{[6-(2,6-difluorphenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-carboxylat
Ein Gemisch aus Verbindung 4B (1,0 g, 2,7 mmol) und Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat (0,93 ml, 5,4 mmol) in 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde bei 100°C 1 Stunde lang gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Umsetzungsaufschlämmung wurde in 20 ml destilliertes Wasser gegeben, und der gelbe Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und anschließend im Vakuum getrocknet, um 1,28 g von Verbindung 4C zu erbringen. Etwa 80 mg von diesem Produkt wurden in MeOH (1–2 ml) gelöst und dann mit Salzsäure in Ether (1 M) behandelt. Eindampfen der organischen Stoffe, gefolgt von Zugabe von Ether (1–2 ml) erbrachten einen Feststoff. Isolierung dieses Feststoffes durch Filtration und Trocknen stellten 66 mg von Verbindung 4C als das Hydrochloridsalz (Schmp. = 197–204°C) bereit.
Schritt D: 6-Ethoxy-8-methyl-2-{[(1-methansulfonyl)piperidin-4-yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on (Beispiel 4)
Ein Gemisch aus Ethyl-4-{[6-(2,6-difluorphenoxy)-8-methyl-7-oxo-7,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yl]amino}piperidin-1-carboxylat aus Schritt C (1,2 g, 2,52 mmol) und Kaliumhydroxid (2,83 g, 50,4 mmol) in 20 ml EtOH wurde 48 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann wurde das Umsetzungslösungsmittel unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und in einem Eisbad vor dem Ansäuern durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter HCl abgekühlt. Die saure wässrige Lösung wurde dann mit DCM (2 ×) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumhydroxid erneut alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde dann mit DCM (2 ×) extrahiert. Die organischen Extrakte aus der alkalischen wässrigen Lösung wurden vereinigt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und im Vakuum getrocknet, um 92 mg des Rohprodukts zu ergeben.
Alternativ dazu wurde Beispiel 4 aus einem Gemisch aus der freien Base von Beispiel 3 (hergestellt wie vorstehend beschrieben, 358 mg, 0,954 mmol), Kaliumhydroxid (1,07 g, 19,1 mmol) und EtOH (10 ml), welches 5 Tage lang unter Rückfluss erhitzt wurde, hergestellt. Das Umsetzungsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 2 N HCl angesäuert und mit DCM extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und erneut mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte aus der alkalischen Lösung wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 24 mg von Beispiel 4 zu ergeben. Eine Portion von Beispiel 4 (3 mg) wurde in MeOH gelöst, mit 1 äq. 1 N HCl/Et₂O behandelt und im Vakuum konzentriert, um 4 mg des Hydrochloridsalzes von Beispiel 4 zu ergeben.
BEISPIEL 5
6-Ethoxy-8-methyl-2-{[(1-methansulfonyl)piperidin-4-yl]amino}pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-on
Das rohe Piperidinprodukt aus Beispiel 4 (0,92 g, 0,237 mmol) wurde mit Natriumcarbonat (0,050 g, 0,475 mmol) und Methansulfonylchlorid (0,022 ml; 0,285 mmol) in 5 ml DCM aufgenommen und bei Raumtemperatur 17 Stunden lang gerührt. Ein zusätzliches Aliquot von Methansulfonylchlorid (0,040 ml) und Natriumcarbonat (50 mg) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Ein letztes Aliquot Methansulfonylchlorid (0,080 ml) und Natriumcarbonat (150 mg) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das gesamte Ausgangsmaterial wurde aufgebraucht, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl konzentriert. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (SiO₂, CH₂Cl₂/MeOH-Gradient von 0,5/99,5 bis 3/97). Die Säulenfraktionen wurden vereinigt und unter verringertem Druck konzentriert, um das gewünschte Produkt (25 mg) bereitzustellen. Das Produkt wurde in EtOAc (1–2 ml) gelöst und dann mit Salzsäure in Ether (1 M, 1 äq.) behandelt. Isolierung des Feststoffes durch Spülen mit Ether, Filtration und Trocknen im Vakuum stellten 19 mg von Beispiel 5 als das Hydrochloridsalz (Schmp. = 219,56–221,2°C) bereit.
Ein Gemisch aus Beispiel 4 (21 mg, 0,069 mmol), Natriumcarbonat (15 mg, 0,138 mmol), Methansulfonylchlorid (0,06 ml) und DCM (10 ml) wurde 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der trockene Rückstand wurde in MeOH gelöst, mit 1 N HCl/Et₂O behandelt und im Vakuum konzentriert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden mit Et₂O gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 15 mg von Beispiel 5 als das Hydrochloridsalz zu ergeben.
BEISPIEL 6
Dieses Beispiel veranschaulicht einen in-vitro-p38-(MAP)-Kinaseassay, welcher für die Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich ist.
Der Inhibierungsaktivität für die p-38-MAP-Kinase von erfindungsgemäßen Verrbindungen in vitro wurde durch Messen der Übertragung des γ-Phosphats von γ-³³P-ATP durch die p-38-Kinase auf das Myelin-Basic-Protein (MBP), unter Verwendung einer kleinen Modifikation des in Ahn et al., J. Biol. Chem., 266: 4220–4227 (1991) beschriebenen Verfahrens gemessen.
Die phosphorylierte Form der rekombinanten p38-MAP-Kinase wurde mit SEK-1 und MEKK in E. coli (siehe Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem. 272: 11057–11062 (1997)) coexprimiert und dann durch Affinitätschromatographie unter Verwendung einer Nickelsäule gereinigt.
Die phosphorylierte p38-MAP-Kinase wurde in Kinasepuffer (20 mM 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, pH 7,2, 25 mM (3-Glycerolphosphat, 5 mM Ethylenglycolbis(beta-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1 mM Natrium-ortho-vanadat, 1 mM Dithiothreitol, 40 mM Magnesiumchlorid) verdünnt. Die in DMSO gelöste Testverbindung oder nur DMSO (Kontrolle) wurde zugegeben, und die Proben wurde 10 min lang bei 30°C inkubiert. Die Kinaseumsetzung wurde durch die Zugabe eines Substratcocktails, welcher MBP und γ-³³P-ATP enthält, initiiert. Nach zusätzlichem 20 min langem Inkubieren bei 30°C wurde die Umsetzung durch Zugabe von 0,75% Phosphorsäure beendet. Das phosphorylierte MBP wurde dann von dem zurückgebliebenen γ-³³P-ATP unter Verwendung einer Phosphocelluosemembran (Millipore, Bedfrod, MA) getrennt und unter Verwendung eines Szintillationszählers (Packard, Meriden, CT) quantifiziert.
Der IC₅₀-Wert wurde als die Konzentration der Testverbindung, die der halbmaximalen Verringerung in der Absorption bei 450 nm entspricht, definiert.
Tabelle 1. Repräsentative Verbindungen der Formel I.
BEISPIEL 7
Dieses Beispiel veranschaulicht einen in vitro Assay zur Bewertung der Inhibition der LPS-induzierten TNF-α Produktion in THP1-Zellen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Freisetzung von TNF-α zu hemmen, wurde unter Verwendung einer kleinen Modifikation der in Blifeld, et al. Transplantation, 51: 498–503 (1991) beschriebenen Verfahren bestimmt.
(a) Induktion der TNF-Biosynthese:
THP-1-Zellen wurde in Kulturmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD), welches 15% fötales Rinderserum 0,02 mM 2-Mercaptoethanol enthält] bei einer Konzentration von 2,5 × 10⁶ Zellen/ml suspendiert und dann in eine Platte mit 96 Vertiefungen (0,2 ml Aliquote in jede Vertiefung) plattiert. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit dem Kulturmedium verdünnt, so dass die Endkonzentration von DMSO 5% war. Zwanzig fünf μl-Aliquote der Testlösung oder nur Medium mit DMSO (Kontrolle) wurden zu jeder Vertiefung gegeben. Die Zellen wurden 30 min lang bei 37°C inkubiert. LPS (Sigma, St. Louis, MO) wurde in die Vertiefungen bei einer Konzentration von 0,5 μg/ml gegeben, und die Zellen wurden zusätzliche 2 Std. lang inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurden die Kulturüberstände gesammelt, und die Menge von vorliegendem TNF-α wurde unter Verwendung eines ELISA-Assays, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
(b) ELISA Assay:
Die Menge an vorliegendem menschlichen TNF-α wurde durch einen bestimmten Trapping-ELISA-Assay unter Verwendung von zwei Anti-TNF-α-Antikörpern (2TNF-H12 und 2TNF-H34), beschrieben in Reimund, J. M., et al. GUT. Vol. 39 (5), 684–689 (1996), bestimmt.
Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen wurde mit 50 μl des Antikörpers 2TNF-H12 in PBS (10 μg/ml) pro Vertiefung beschichtet und in einer befeuchteten Kammer bei 4°C über Nacht inkubiert. Die Platten wurden mit PBS und dann 1 Stunde lang mit 5% fettfreier Trockenmilch in PBS bei Raumtemperatur blockiert und mit 0,1% BSA (Rinderserumalbumin) in PBS gewaschen.
TNF-Standards wurden aus einer Stammlösung von menschlichem rekombinanten TNF-α (R & D Systems, Minneapolis, MN) hergestellt. Die Konzentration der Standards im Assay begann bei 10 ng/ml, gefolgt von 6 halblogarithmischen seriellen Verdünnungen.
Zwanzig fünf μl-Aliquote der vostehenden Kulturüberstände oder die TNF-Standards oder nur Medium (Kontrolle) wurden mit 25 μl Aliquoten von biotinyliertem monoclonalem Antikörper 2TNF-H34 (2 μg/ml in PBS, welches 0,1% BSA enthält) gemischt und dann zu jeder Vertiefung gegeben. Die Proben wurden 2 Std. lang unter sanften Schütteln bei Raumtemperatur inkubiert und dann 3 Mal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. 50 μl einer Peroxidase-Streptavidin-Lösung (Zymed, S. San Francisco, CA), welche 0,416 μg/ml Peroxidase-Streptavidin und 0,1% BSA in PBS enthält, wurde zu jeder Vertiefung gegeben. Die Proben wurden eine zusätzliche Std. lang bei Raumtemperatur inkubiert und dann 4 Mal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. Fünfzig μl O-Phenylendiaminlösung (1 μg/ml O-Phenylen-diamin und 0,03% Wasserstoffperoxid in 0,2 M Citratpuffer pH 4,5) wurden zu jeder Vertiefung gegeben, und die Proben wurden im Dunkeln 30 min lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die optische Dichte der Probe und der Referenz wurden bei 450 nm bzw. 650 nm abgelesen. Die TNFα-Spiegel wurden aus dem Graphen, welcher die optische Dichte bei 450 nm mit der verwendeten Konzentration in Beziehung stellt, bestimmt.
Der IC₅₀-Wert wurde als die Konzentration der Testverbindung, die der halbmaximalen Verringerung in der Absorption bei 450 nm entspricht, definiert.
BEISPIEL 8
Dieses Beispiel veranschaulicht einen in vivo Assay zur Bewertung der Inhibition der LPS-induzierten TNF-α Produktion bei Mäusen (oder Ratten).
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die Freisetzung von TNF-α in vivo zu hemmen, wurde unter Verwendung einer kleinen Modifikation der in Zanetti, et. al., J Immunol., 148: 1890 (1992) und Sekut, et. al., J Lab. Clin. Med., 124: 813 (1994) beschriebenen Verfahren, bestimmt.
Weibliche BALG/c Mäuse, welche 18–21 Gramm wiegen (Charles River, Hollister, CA) werden eine Woche lang akklimatisiert. Jeweils 8 Mäuse enthaltende Gruppen werden oral entweder mit den Testverbindungen, welche in einem wässrigen Vehikel, das 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethyl-cellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol enthält, (CMC-Vehikel), suspendiert oder gelöst sind, oder nur mit Vehikel (Kontrollgruppe) dosiert. Nach 30 min wird den Mäusen intraperitoneal 20 μg LPS (Sigma, St. Louis, MO) injiziiert. Nach 1,5 Std. werden die Mäuse durch CO₂-Inhalation eingeschläfert und Blut wurde durch Herzpunktion geerntet. Das Blut wird durch eine 5 min lange Zentrifugation bei 15.600 × g geklärt, und die Sera werden in saubere Röhrchen übertragen und bei –20°C eingefroren, bis sie auf TNF-α durch einen ELISA-Assay (Biosource International, Camarillo, CA) nach dem Protokoll des Herstellers analysiert werden.

Claims

Verbindung der Formel I:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon, wobei: Z für N oder CH steht; X¹ für O, NR⁴ (wobei R⁴ für Wasserstoff oder Alkyl steht), S oder C=O steht; R¹ für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder -CH₂-Alkenyl steht; R² für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Cyanoalkyl, Alkylen-C(O)-R²¹ (wobei R²¹ für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acyl oder NR²²-Y-R²³ (wobei Y für -C(O)O-, -C(O)NR²⁴, S(O)₂ oder S(O)₂NR²⁵ steht; R²², R²⁴ und R²⁵ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind; und R²³ für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heteroalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht) steht; und R³ für Alkyl, Halogenalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl oder -Heterocycloamino-SO₂-R¹² (wobei R¹² für Halogenalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Heteroaralkyl steht), wobei „Acyl" einen Rest -C(O)R bedeutet, wobei R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl steht; „Alkenyl” einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, bedeutet; „Alkyl" einen geradkettigen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet; „Alkylen" einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; „Aryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, welcher gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, -SO₂NR'R'' (wobei R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind), Y-C(O)-R (wobei Y abwesend oder ein Alkylenrest ist und R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht), Heteroalkyl, Heteroalkyloxy, Heteroalkylamino, Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonylamino, Heteroalkylsulfonylamino, Sulfonamido, Methylendioxy, Ethylendioxy, Heterocyclyl und/oder Heterocyclylalkyl; „Cycloalkyl" sich auf einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffringatomen bezieht; „Cycloalkylalkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b Cycloalkyl ist; „Halogenalkyl" ein mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei „Halogen" für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht, substituiertes Alkyl ist; „Heteroalkyl" für Alkyl steht, wobei ein, zwei oder drei Wasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt wurden unabhängig ausgewählt aus -OR^a, N(O)mR^bR^c (wobei m gleich 0 oder 1 ist) und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroalkylrests durch ein Kohlenstoffatom erfolgt, wobei R^a für Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht; R^b und R^c unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Mono- oder Di-Alkylaminosulfonyl, Aminoalkyl, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkylsulfonyl oder Alkoxyalkylsulfonyl sind, jedoch vorausgesetzt, dass wenn m gleich 1 ist, R^b und R^c dann beide unabhängig aus Alkyl, Cycloalkyl und Cycloalkylalkyl ausgewählt sind; und wenn n gleich 0 ist, R^d für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R^d für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino oder Dialkylamino steht; „Heteroaryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen bedeutet mit mindestens einem aromatischen Ring, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome enthält, ausgewählt aus N, O oder S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, mit der Bedeutung, dass der Anbindungspunkt des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring erfolgen wird, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein oder mehr Substituenten ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano; „Heteroaralkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest und R^b Heteroaryl ist; „Heterocyclyl" einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen bedeutet, in welchem 1 oder 2 Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) sind, wobei die verbleibenden Ringatome C sind, wobei 1 oder 2 C-Atome gegebenenfalls durch einen Carbonylrest ersetzt werden, welches Heterocyclyl gegebenenfalls unabhängig substituiert sein kann mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Aralkyl, -(X)_n-C(O)R (wobei X für O oder NR' steht, n gleich 0 oder 1 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxy (wenn n gleich 0 ist), Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht und R' für H oder Alkyl steht), -Alkylen-C(O)R^a (wobei R^a für Alkyl, OR oder NR'R'' steht und R für Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl steht und R' und R'' unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind) oder -S(O)_nR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) so dass, wenn n gleich 0 ist, R für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl steht und wenn n gleich 1 oder 2 ist, R für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Heteroalkyl steht.
Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, mit der Ausnahme, das R¹ für Alkenylen anstatt für -CH₂-Alkenyl steht und R³ ebenfalls zusätzlich H ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat davon ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Z für N steht, X¹ für O steht, R¹ für Alkyl steht, R² für H oder Alkyl steht und R³ für Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei Heteroalkyl für Alkoxyalkyl steht und Heterocyclyl ein gesättigter nicht-aromatischer cyclischer Rest mit 6 Ringatomen ist, in welchem ein Ringatom nicht C sondern entweder O oder N ist, am N gegebenenfalls substituiert mit Alkyl-SO₂- oder Alkoxycarbonyl-.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei X¹ für -O- steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 5, wobei R¹ für Alkyl oder Cycloalkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6, wobei R³ für Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 bis 7, wobei R³ für Cycloalkyl, mit Heteroalkyl substituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 bis 8, wobei R³ gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 bis 9, wobei R³ für Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 bis 10, wobei R² für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl oder Heteroalkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 5 oder 6 bis 11, wobei R² für Alkyl oder Hydroxyalkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, mit der Formel (I'')
wobei R¹ für Alkyl steht; R² ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl und Heteroalkyl; und R³ für Heteroalkyl oder Heterocyclyl steht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei R³ ausgewählt ist aus (1-Hydroxy-2-methyl)prop-2-yl, 1-Hydroxypentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (S)-2-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxyethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei: R¹ für Ethyl steht; R² für Methyl steht; und R³ ausgewählt ist aus (1-Hydroxy-2-methyl)-prop-2-yl, 1-Hydroxypentan-2-yl, (S)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (R)-2-Hydroxy-1,2-dimethylpropyl, (S)-2-Hydroxy-1-methylethyl, 1-Hydroxymethylcyclopentan-1-yl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 3-Methoxy-1-(2-methoxyethyl)propyl, Tetrahydro-2H-pyran-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-Carboxyethyl)piperidin-4-yl, 1,1-Dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl und Morpholinyl.
Verbindung nach Anspruch 13, mit der Formel
wobei: X für -O-, -C(=O)-, N(R^12a)- oder -CH(R^12b)- steht; R^12a ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R^12b ausgewählt ist aus Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); R¹⁴ ausgewählt ist aus C_1-4-Alkyl, Oxo(=O), -OR¹⁵, -C(=O)R¹⁵, -C(O)₂R¹⁵ und -S(O)₂(C_1-4-Alkyl); und R¹⁵ bei jedem Vorkommen unabhängig ausgewählt ist von jedem anderen R¹⁵ aus Wasserstoff und C_1-4-Alkyl; q gleich 0 oder 1 ist; und r gleich 0, 1 oder 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 16 oder ein Isomer oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei X für N(R^12a)- steht und R^12a für -S(O)₂(C_1-4-Alkyl) steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 als therapeutisch wirksame Mittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in einem der Ansprüche 1 bis 17 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel „Ie" mit der Bedeutung von R¹, X¹, R² und R³ wie in Anspruch 3, und wobei R Alkyl darstellt
oder sein entsprechendes Sulfoxid mit R³-NH₂ behandelt wird und gegebenenfalls Umsetzen des erhaltenen Produkts mit R²-L, wobei R² für Alkyl steht und „L" eine Abgangsgruppe ist.
Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17.
Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer p38 vermittelten Störung.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die p38 vermittelte Störung rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthritis Psoriatica, Crohn Krankheit, Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, akutes Lungenversagen, Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung ist.
Verwendung von Anspruch 21, wobei die p38 vermittelte Störung Alzheimer Krankheit ist.