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DE10012549A1 - Arzneimittel gegen virale Erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel gegen virale Erkrankungen

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Publication number
DE10012549A1
DE10012549A1 DE10012549A DE10012549A DE10012549A1 DE 10012549 A1 DE10012549 A1 DE 10012549A1 DE 10012549 A DE10012549 A DE 10012549A DE 10012549 A DE10012549 A DE 10012549A DE 10012549 A1 DE10012549 A1 DE 10012549A1
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DE
Germany
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formula
alkyl
substituted
compounds
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10012549A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Niewoehner
Juergen Stoltefus
Siegfried Goldmann
Thomas Kraemer
Karl-Heinz Schlemmer
Joerg Keldenich
Arnold Paessens
Erwin Graef
Olaf Weber
Karl Deres
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10012549A priority Critical patent/DE10012549A1/de
Priority to AU2001244188A priority patent/AU2001244188A1/en
Priority to PCT/EP2001/002445 priority patent/WO2001068647A1/de
Publication of DE10012549A1 publication Critical patent/DE10012549A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Dihydropyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Virus-Infektionen. Auch Kombinationen der erfindungsgemäßen antiviral wirksamen Dihydropyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln eignen sich zur Bekämpfung von HBV-Infektionen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Dihydro­ pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel enthaltend diese Dihydropyrimidine insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B- Virus-Infektionen. Die Erfindung betrifft auch Kombinationen dieser Dihydro­ pyrimidine mit anderen antiviralen Mitteln und gegebenenfalls Immunmodulatoren sowie Arzneimittel enthaltend diese Kombinationen, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen wie Hepatitis B.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine peristent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B-Virus mit­ verursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepato­ zelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis-Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner­ wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie erfolgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der EP-PS 103 796 sind Dihydropyrimidine bekannt, denen eine den Kreislauf beeinflussende Wirkung zugeschrieben wird. Die WO 99/54312, 99/54326 und 99/54329 betreffen Dihydropyrimidine, die sich zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis eignen.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1- C4-Alkoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschie­ dene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Imidazolyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R7 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy oder C1-C6- Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- unter­ brochen sein kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-substituiertes C1-C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, die ihrerseits durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein können,
oder
C1-C6-Acyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl oder
C6-C10-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
R5 Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl, die bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, C1-C6- Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-C1-C6-alkylamino substituiert sein können, und
R6 einen 5- bis 7-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, bei dem über zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino oder C1-C6-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1- C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Heterokettenglied aus der Reihe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C2-C4-Alkoxy oder C1-C4- Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO- oder -S- unterbrochen sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschie­ den, durch Hydroxy, C1-C4-Alkyl oder Hydroxy-substituiertes C1-C4- Alkyl substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder C3-C6-Cycloalkyl, Formyl, Acetyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder Thiazolyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, und
R6 einen 5- bis 6-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebe­ nenfalls durch Amino oder C1-C4-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als Heteroketten­ glied enthält und/oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Propoxy oder C1-C4-Alkyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
a Null oder 1 und
Y O, S oder NR10 bedeuten, worin
R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder Thiazolyl,
R6 einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder C1-C4-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 Methyl oder Ethyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2- Methoxyethyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert sind,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Methyl oder Ethyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluor­ methyl substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
Y O oder NR10 und
R10 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder Thiazolyl, und
R6 einen 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol- oder 1,3,4-Thiadiazol-Ring, die je­ weils durch Amino oder Methyl substituiert sein können,
bedeuten,
sowie deren Salze.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Iod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.
C1-C6-Alkyl und C1-C4-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen.
C1-C6-Alkoxy und C1-C4-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
C1-C6-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl und n-Hexanoyl. Bevorzugt sind Formyl und Acetyl.
C1-C6-Alkoxycarbonyl und C1-C4-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver­ zweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
C1-C6-Acyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom verknüpft ist, wie beispielsweise Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, i-Butyroxy, Pivaloyloxy und n-Hexanoyloxy.
C1-C6-Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n- Hexylthio.
Mono- und Di-C1-C6-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino­ gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleichen oder verschie­ denen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 Kohlen­ stoffatomen wie beispielsweise Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Iso­ propylamino, tert.-Butylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethyl­ amino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N,N-Diisopropylamino und N-Ethyl-N-n-pentylamino.
C3-C8-Cycloalkyl und C3-C6-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cyclooctyl. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
C6-C10-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Phenyl.
5- bis 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 6-glie­ drigen aromatischen Ring, der 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Pyrimidinyl.
Ein 5- bis 7-gliedriger, teilweise ungesättigter oder aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S enthält, über ein Ringkohlenstoffatom (mit dem Dihydropyrimidinring) verknüpft ist und der aromatisch sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazinyl, Dihydro­ oxazinyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Dihydrooxazolyl, Dihydro­ isoxazolyl, Dihydrodioxazinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydropyridinyl, Azepinyl, Diazepinyl. Bevorzugt sind Thienyl, Pyridyl, Triazolyl, 5,6-Dihydro-1,4,2-dioxazinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, 4,5-Dihydro-1,3-oxazolyl und 4,5-Dihydro-1,3-thiazolyl.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon­ säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon­ säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutions­ muster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereome­ ren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können beispielsweise hergestellt werden, indem man
  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    worin
    R1 bis R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit β-Ketoestern der Formel
    worin
    R4 die oben angegebene Bedeutung hat und
    X für eine Cyano- oder Trimethylsilyl-Gruppe steht,
    mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel zu Verbindungen der Formel
    umsetzt,
    diese dann mit Amidinen der Formel
    worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
    oder mit deren Salzen (z. B. Hydrochloriden oder Acetaten)
    mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organi­ scher Lösemittel zu Verbindungen der Formel
    reagieren läßt,
    anschließend die Ester-Gruppierung mit einer Base oder mit Fluorid-Ionen gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel zu Carbonsäuren der Formel
    spaltet,
    diese sodann mittels N,N'-Carbonyldiimidazol mit oder ohne Basenzusatz gegebe­ nenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel in Imidazolide der Formel
    überführt,
    nachfolgend mit Verbindungen der Formel
    Z-A-NH2 (IX),
    worin
    Z für Hydroxy oder einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R11 Wasserstoff, Amino oder C1-C6-Alkyl und
    L O, S oder NH bedeuten und
    A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
    mit oder ohne Basenzusatz gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 120°C, zu Verbindungen der Formel
    umsetzt
    und diese abschließend in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie beispiels­ weise Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, cyclisiert, oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel
    worin R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel (II) und Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, umsetzt oder
  • 3. [C] Verbindungen der Formel (XI) mit Aldehyden der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst, mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, in Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R4 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    überführt und diese dann mit Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen (wie z. B. Hydrochloriden oder Acetaten) mit oder ohne Basen- oder Säurezusatz, gegebenenfalls in Gegenwart inerter organischer Lösemittel, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 150°C, umsetzt oder auch
  • 4. [D] sofern R4 in Formel (I) für eine durch NR8R9-substituierte Methylgruppe steht, Verbindungen der Formel
    (die über die Verfahrensvarianten [A], [B] oder [C] hergestellt werden können),
    worin R1 bis R3, R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Bromierungsmittel, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel in Verbindungen der Formel
    überführt und diese dann mit Verbindungen der Formel
    worin R8 und R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit oder ohne Hilfsbase gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösemittel umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Schemata beispielhaft erläutert werden:
Methode A
DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
TBAF = Tetrabutylammoniumfluorid
CDI = N,N'-Carbonyldiimidazol
Methode B
Methode C
Methode D
Für alle Verfahrensvarianten [A], [B], [C] und [D] kommen alle unter Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösemittel in Frage. Hierzu gehören beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Trichlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösemittel wie Nitro­ methan, Eisessig, Ethylacetat, Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid und deren Mischungen. Bevorzugt sind bei den Verfahrensvarianten [A] (II) -< (IV) -< (VI), [B] und [C] Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol. Bei der Verfahrensvariante [D] sind Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan bevorzugt.
Die Reaktionstemperaturen können innnerhalb eines weiten Bereichs variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise jedoch im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durch­ geführt werden; im allgemeinen arbeitet man unter Normaldruck.
Die Umsetzungen können mit oder ohne Basen- bzw. Säurezusatz durchgeführt werden; es hat sich jedoch insbesondere bei den Verfahrensvarianten [A] (II) -< (IV) -< (VI), [B] und [C] gezeigt, dass Umsetzungen im Sinne der Erfindung vorzugsweise in Gegenwart von schwächeren Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Ameisensäure, oder in Gegenwart von schwächeren Basen, wie z. B. Natriumacetat, oder mit einer Kombination von beiden, wie z. B. Piperidinacetat, stattfinden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aldehyde (II) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. T. D. Harns und G. P. Roth, J. Org. Chem. 44, 146 (1979); DE-OS 21 65 260 und 24 01 665; Mijano et al., Chem. Abstr. 59, 13 929 c (1963); E. Adler und H.-D. Becker, Chem. Scand. 15, 849 (1961); E. P. Papadopoulos, M. Mardin und Ch. Issidoridis, J. Org. Chem. Soc. 78, 2543 (1956)].
Die als Ausgangsstoffe verwendeten β-Ketocarbonsäureester (III) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. D. Borrmann, "Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen", in "Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl), Bd. VII/4, 230ff (1968); Y. Oikawa, K. Sugano und O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)].
Die Verbindungen (V) sind teilweise bekannt bzw. können wie in WO-A-99/54326 und WO-A-99/54329 beschrieben hergestellt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen (XI) sind bekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden [z. B. Chem. Ber. 90, 2683 (1957); J. Org. Chem. 58, 4474 (1993)].
Die Verbindungen (IX) und (XV) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) HBV-Polymerase-Inhibitoren und gegebenenfalls C) Immunmodulatoren.
Als Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise genannt werden:
die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis-B- Viren. Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von chronischen Hepatitis-B-Infektionen und die Behandlung von akuten und chronischen Hepatitis-B-Virusinfektionen.
Als HBV-Polymerase-Inhibitoren B im Sinne der Erfindung werden solche Stoffe bezeichnet, die im nachfolgend beschriebenen endogenen Polymerase-Assay, das von Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992) publiziert worden ist, zu einer Hemmung der Bildung eines HBV-DNA- Doppelstranges derart führen, dass sich maximal 50% der Aktivität des Nullwerts ergeben:
HBV-Virionen aus Kulturüberständen bauen in vitro Nucleosid-5'-triphosphate in den Plusstrang der HBV-DNA ein. Unter Verwendung von Agarosegel- Elektrophorese wird der Einbau von [α-32P]-Deoxynucleosid-5'-triphosphat in das virale 3.2-kb DNA-Produkt in An- und Abwesenheit einer Substanz mit potentiell HBV-Polymerase-hemmenden Eigenschaften beobachtet. HBV-Virionen werden aus dem Zellkultur-Überstand von HepG2.2.15-Zellen durch Fällung mit Polyethylenglykol gewonnen und aufkonzentriert. 1 Volumenteil geklärter Zellkulturüberstand wird mit ¼ Volumenteil einer wässrigen Lösung enthaltend 50 Gew.-% Polyethylenglykol 8000 und 0.6 M Kochsalz gemischt. Die Virionen werden durch Zentrifugieren bei 2,500 × g/15 Minuten sedimentiert. Die Sedimente werden in 2 ml Puffer enthaltend 0.05 M Tris-HCl (pH 7.5) resuspendiert und gegen den gleichen Puffer enthaltend 100 mM Kaliumchlorid dialysiert. Die Proben können bei -80°C eingefroren werden. Jeder Reaktionsansatz (100 µl) enthält mindestens 105 HBV-Virionen; 50 mM Tris-HCl (pH 7.5); 300 mM Kaliumchlorid; 50 mM Magnesiumchlorid; 0.1% ®Nonident P-40 (nichtionisches Detergens der Fa. Boehringer Mannheim); je 10 µM dATP, dGTP und dTTP; 10 µCi[32P]dCTP (3000 Ci/mmol; Endkonzentration 33 nM) und 1 µM des potentiellen Polymerase- Inhibitors in seiner triphosphorylierten Form. Die Proben werden bei 37°C eine Stunde lang inkubiert, und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 50 mM EDTA gestoppt. Eine 10%ige Gewichtsvolumen-SDS-Lösung (enthaltend 10 g SDS pro 90 ml Wasser) wird bis zu einer Endkonzentration von 1 Vol.-% (bezogen auf Gesamtvolumen) zugegeben, und Proteinase K wird bis zu einer Endkonzentration von 1 mg/ml zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für eine Stunde werden Proben mit demselben Volumen Phenol/Chloroform/Isoamylalkohol (Volumen-Verhältnis 25 : 24 : 1) extrahiert, und aus der wässrigen Phase wird die DNA mit Ethanol gefällt. Das DNA-Pellet wird in 10 µl Gelpuffer (Lösung von 10.8 g Tris, 5.5 g Borsäure und 0.75 g EDTA in 1 Liter Wasser (= TBE-Puffer)) resuspendiert und durch Elektrophorese in einem Agarosegel getrennt. Das Gel wird entweder getrocknet oder die darin enthaltenen Nukleinsäuren mittels Southern-Transfertechnik auf eine Membran übertragen. Danach wird die Menge des gebildeten und markierten DNA- Doppelstranges im Verhältnis zur Negativkontrolle (= Endo-Pol-Reaktion ohne Substanz oder mit Kontrollsubstanz ohne Wirkung) bestimmt. Ein HBV-Polymerase- Inhibitor liegt dann vor, wenn maximal 50% der Aktivität der Negativkontrolle vorliegen.
Bevorzugte HBV-Polymerase-Inhibitoren B) umfassen beispielsweise
3TC = Lamivudin = 4-Amino-1-[(2R-cis)-2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin-2(1H)-on, vgl. EP-PS 382 526 (= US-PS 5 047 407) und WO 91/11186 (= US-PS 5 204 466);
Adefovir Dipivoxil = 9-{2-[[Bis[(Pivaloyloxy)-methoxy]-phosphinyl]-methoxy]-ethyl}-adenin, vgl. EP-PS 481 214 (= US-PS 5 663 159 und 5 792 756), US-PS 4 724 233 und 4 808 716;
BMS 200 475 = [1S-(1.α,3.α,4.β)]-2-Amino-1.9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2- methylen-cyclopentyl]-6H-purin-6-on, vgl. EP-PS 481 754 (= US-PS 5 206 244 und 5 340 816), WO 98/09964 und 99/41275;
Abacavir = (-)-(1S-cis)-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol, vgl. EP-PS 349 242 (= US-PS 5 049 671) und EP-PS 434 450 (= US-PS 5 034 394);
FTC = (2R-cis)-4-Amino-5-fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1.3-oxathiolan-5-yl]-pyrimidin- 2(1H)-on, vgl. WO 92/14743 (= US-PS 5 204 466, 5 210 085, 5 539 116, 5 700 937, 5 728 575, 5 814 639, 5 827 727, 5 852 027, 5 892 025, 5 914 331, 5 914 400) und WO 92/18517;
β-L-FDDC = 5-(6-Amino-2-fluor-9H-purin-9-yl)-tetrahydro-2-furanmethanol, vgl. WO 94/27616 (= US-PS 5 627 160, 5 561 120, 5 631 239 und 5 830 881);
L-FMAU = 1-(2-Deoxy-2-fluor-β-L-arabinofuranosyl)-5-methyl-pyrimidin-2.4(1H, 3H)-dion, vgl. WO 99/05157, WO 99/05158 und US-PS 5 753 789.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia) und B) Lamivudin.
Andere bevorzugte HBV-antivirale Mittel B umfassen z. B. Phenylpropenamide der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3 bis R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe­ nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluormethyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salze.
Diese Phenylpropenamide und Verfahren zu ihrer Herstellung sind aus der WO 98/33501 bekannt, auf die hiermit zum Zwecke der Offenbarung Bezug genommen wird. AT-61 ist die Verbindung der obigen Formel, worin X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
Bevorzugte Immunmodulatoren C) umfassen beispielsweise sämtliche Interferone wie α-, β- und γ-Interferone, insbesondere auch α-2a- und α-2b-Interferone, Interleukine wie Interleukin-2, Polypeptide wie Thymosin-α-1 und Thymoctonan, Imidazochinolin­ derivate wie ®Levamisole, Immunglobuline und therapeutische Vaccine.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Kombinationen von A) obigen Dihydropyrimidinen (I) bzw. (Ia), B) Lamivudin und gegebenbenfalls C) Interferon.
Testbeschreibung
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen das Hepatitis- B-Virus wurde in Anlehnung an die von M. A. Seils et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra­ tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachs­ tumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum verdünnt (Volumen 25 µl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2 Gew.-% fötales Kälberserum. Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel­ ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisver­ fahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zytotoxische Ver­ änderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände und/oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermittelt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Vergleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder veränderte Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität (Tox.-50) bedeuten, dass 50% der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufweisen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Es konnten keine zytotoxischen Veränderungen bei Konzentrationen der erfin­ dungsgemäßen Verbindungen von < 10 µM festgestellt werden.
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder lysierten Zellen auf die Nylon-Membran der Blot-Apparatur (s. o.) wurden die intra- oder extrazellulären Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1.5 M NaCl/0.5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0.5 M Tris HCl, pH 7.5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten Hepatitis-B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Hersteller­ angabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wur­ den.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgten in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea­ genz, 0.1 Gew.-% N-Lauroylsarcosin, 0.02 Gew.-% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV- spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach Herstellerangaben:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Hersteller­ angabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG-Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und wei­ tere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis-B-spezifischen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC50, inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die intra- oder extrazelluläre Hepatitis-B-spezifische Bande durch die erfindungs­ gemäße Verbindung um 50% reduziert wurde.
Die Ergebnisse sind für einige erfindungsgemäße Verbindungen in der folgenden Tabelle beispielhaft aufgeführt:
Tabelle
Die Behandlung der Hepatits-B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion intra- und/oder extrazellulärer viraler DNA.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis-B-Viren (HBV) wirksam, indem sie eine außerordentlich starke Reduktion intra- und/oder extrazellulärer HBV-DNA verursachen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeignet. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unterschiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis-B- Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepatozellulären Karzinom.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) bzw. eine erfindungsgemäße Kombination. enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen (I) bzw. (Ia) bzw. aus einer erfindungsgemäßen Kombination bestehen.
Die Wirkstoffe (I) bzw. (Ia) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin­ dungen (I) bzw. (Ia) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Das Mengenverhältnis der Komponenten A und B der erfindungsgemäßen Kombi­ nationen kann innerhalb weiter Grenzen schwanken; vorzugsweise beträgt es 5 bis 500 mg A/10 bis 1000 mg B, insbesondere 10 bis 200 mg A/20 bis 400 mg B.
Die gegebenenfalls mitzuverwendende Komponente C kann in Mengen von vorzugs­ weise 1 bis 10 Millionen, insbesondere 2 bis 7 Millionen I.E. (internationale Einheiten), etwa dreimal wöchentlich über einen Zeitraum bis zu einem Jahr angewandt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kombinationen sollen in den oben auf­ geführten pharmazeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Gesamtmischung vor­ handen sein.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann auf übliche Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen, erfolgen.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge­ wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirk­ stoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die oben definierten Verbindungen und Kombinationen zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der oben definierten Verbindungen oder Kombinationen und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische(n) Wirkstoff(e).
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der oben definierten Verbin­ dungen und Kombinationen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe der oben beschriebenen Erkrankungen, vorzugsweise von Viruser­ krankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Beispiele
Abkürzungen: DMSO = Dimethylsulfoxid, THF = Tetrahydrofuran
Die Prozentangaben der folgenden Beispiele beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Gewicht. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln in Lösungsmittelgemischen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1
3-Fluorpyridin-N-oxid
Zu einer Lösung von 11,10 g (114,324 mmol) 3-Fluorpyridin in 74,00 ml Essigsäure gibt man 22,20 ml H2O2 (30%ig) und läßt 7 Stunden bei 100°C Badtemperatur rühren. Danach wird bis auf 30 ml eingeengt, 30 ml Wasser zugefügt und wieder auf 30 ml eingeengt. Die Lösung wird mit Dichlormethan verrührt, durch Zugabe von K2CO3 basisch gestellt, getrennt, die wässrige Phase zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 11,5 g (88,9%).
Fp.: 66-68°C.
Beispiel 2
2-Cyano-3-fluorpyridin
5,20 g (45,980 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Unter Argon werden 13,70 g (138,092 mmol) Trimethylsilylnitril zugegeben und langsam 12,80 ml Triethylamin zulaufen gelassen. Die Lösung wird 7 Stunden unter Rückfluß und danach über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen mit einer Wasserstrahlpumpe wird in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit 50 ml 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute (roh): 5,3 g (Öl; wird beim Stehenlassen fest).
Säulenchromatographie: Methylenchlorid bis Methylenchlorid/Essigsäureethylester (10 : 1).
Beispiel 3
2-Amidino-3-fluorpyridin-Hydrochlorid
Eine Lösung von 10,30 g (84,355 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 30 ml Methanol wird mit einer Natriummethylat-Lösung aus 0,40 g (17,391 mmol) Natrium und 65 ml Methanol versetzt und 72 Stunden bei 20°C gerührt. 5,44 g (101,682 mmol) Ammoniumchlorid (pulverisiert) und 17,39 mmol (1,04 ml) Essigsäure werden zugegeben, 28 Stunden bei 40°C nachgerührt und abgekühlt. Es wird vom nicht löslichen Salz abgesaugt (1,78 g), eingeengt, mit Aceton aufgenommen und nochmals eingeengt, anschließend mit Aceton verrührt, abgesaugt und gewaschen.
Ausbeute: 10,6 g.
Fp.: ≈ 150°C (Zersetzung).
Beispiel 4
2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin
Methode 1
Eine Lösung von 26 g (0,158 mol) 3,5-Dichlor-pyridin-1-oxid (Johnson et al., J. Chem. Soc. B, 1967, 1211) in 80 ml Dichlormethan wird nacheinander mit 21,8 ml (0,174 mol) Trimethylsilylcyanid und 14,6 ml (0,158 mol) Dimethylcarbamidsäure­ chlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 100 ml einer 10%igen wässrigen NaHCO3-Lösung versetzt und 10 Minuten intensiv ge­ rührt. Nach Trennung der Phasen wird einmal mit Dichlormethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan an Kieselgel chromatographiert und aus wenig Methanol umkristallisiert.
Man erhält 11 g (40,2%) 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin (Fp.: 102°C).
Methode 2
Analog R. Troschuetz et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815-1821 (1996) werden 150 ml Diethylenglykoldimethylether, 47,68 g (0,261 mol) 2,3,5-Trichlorpyridin, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphoniumbromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75,0 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid unter Stickstoff zusammen­ gegeben und 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Anschließend werden weitere 100 ml Diethylenglykoldimethylether, 2,0 g (0,005 mol) Tetraphenylphosphonium­ bromid, 4,0 g (0,024 mol) feingepulvertes Kaliumiodid und 75 g (0,838 mol) Kupfer(I)cyanid hinzugegeben, und man rührt weitere 89 Stunden bei Rückfluß­ temperatur. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat destillativ weitgehend von Diethylenglykoldimethylether befreit. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und mit einer wässrigen Lösung von Mohr'schem Salz- und dann mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen (Peroxidtest). Dann wird mit Wasser Diethylenglykoldimethylether-frei gewaschen. Man filtriert über ®Cellit, trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat und engt die Lösung ein.
Man erhält 18,0 g (40,0%) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin.
Beispiel 5
2-Cyano-3,5-difluorpyridin
50 g (0,29 mol) 2-Cyano-3,5-dichlorpyridin aus Beispiel 4, 33,6 g (0,58 mol) Kaliumfluorid und 10 g Polyethylengykol 8000 werden mit 125 ml DMSO versetzt und 30 Minuten auf 160°C erhitzt. Nach Abkühlung wird das Produkt zusammen mit dem DMSO im Hochvakuum abdestilliert, das Destillat auf Wasser gegeben, mit Toluol extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wird in Form der Toluollösung weiter umgesetzt.
Rf-Wert: 0,43 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 7 : 3).
Beispiel 6
3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid
Zu einer auf 0 bis 5°C gekühlten Suspension von 33,4 g (0,624 mol) Ammonium­ chlorid in 1 l Toluol werden 328 ml Trimethylaluminium (2 M in Hexan, 0,624 mol) getropft; die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methanentwicklung beendet ist. Danach wird die toluolische Lösung von 2-Cyano-3,5-dichlor-pyridin aus Beispiel 5 zugetropft und anschließend über Nacht bei 80°C nachgerührt. Nach Kühlung auf 0 bis -5°C wird Methanol bis zum Ende der Gasentwicklung zugetropft, die Salze abgesaugt und zweimal mit wenig Methanol gewaschen. Das Lösungs­ mittel wird abgezogen, der Rückstand in 500 ml Dichlormethan/Methanol (9 : 1) gelöst und nochmals von anorganischen Salzen abgesaugt. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleiben 23,6 g (39,1%) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid- Hydrochlorid (Fp.: 183°C).
1H-NMR (DMSO-D6):
8,3-8,45 (m, 1H) ppm; 8,8 (d, J = 2 Hz, 1H) ppm; 9,7 (s, breit, 4H) ppm.
Beispiel 7
2-Thiazolcarboximidamid-Hydrochlorid
Zu einer aus 4,5 g Natrium (0,2 mol) und 220 ml Methanol hergestellten Methanolat- Lösung werden 22,9 g (0,21 mol) 2-Cyano-thiazol (J. Chem. Soc. C, 1967, S. 17) gegeben und zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wird von anorganischen Salzen abgesaugt, eingeengt, mit wenig Aceton kristallisiert und das Produkt ab­ gesaugt. Man erhält 17,4 g (51%) 2-Amidino-thiazol-Hydrochlorid.
Fp.: 188°C (Zersetzung).
Rf-Wert: 0,26 (Essigsäureethylester/Methanol/Wasser/konz. Ammoniak = 6 : 3 : 0,5 : 0,05).
Beispiel 8
2-Cyanoethyl-(E/Z)-2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-propenoat
Eine Lösung von 30 g (189,2 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd und 29,36 g (189,2 mmol) 2-Cyanoethyl-3-oxobutanoat in 50 ml Isopropanol wird mit 1,3 ml Piperidin und 1,2 ml Eisessig versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand über Kieselgel mit Cyclohexan/Essig­ säureethylester als Eluens (50 : 1; 30 : 1; 2 : 1) chromatographiert. Das Produkt wird als cis/trans-Gemisch weiter eingesetzt.
Ausbeute: 38 g (67,9%).
Rf-Wert = 0,18 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 4 : 1).
Beispiel 9
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(E/Z)-2-acetyl-3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-propenoat
Darstellung analog Beispiel 8 aus 13,5 g (66,7 mmol) 2-(Trimethylsilyl)ethyl-3- oxobutanoat und 10,58 g (66,7 mmol) 2-Chlor-4-fluor-benzaldehyd.
Ausbeute 20,4 g (89,2%).
Rf-Wert = 0,35 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4 : 1).
Beispiel 10
2-(Trimethylsilyl)ethyl-(E/Z)-3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-methoxy-propanoyl)-2-propenoat
Darstellung analog Beispiel 8 aus 11,3 g (46 mmol) 2-(Trimethylsilyl)-ethyl-5- methoxy-3-oxo-pentanoat und 7,29 g (46 mmol) 3-Chlor-4-fluor-benzaldehyd.
Ausbeute: 11,6 g (65,2%).
Rf-Wert = 0,31 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4 : 1).
Beispiel 11
(E/Z)-3-(1,3-Benzothiazol-2-yl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-3-buten-2-on
Darstellung analog Beispiel 8 aus 1,21 g (6,3 mmol) 1-Benzothiazol-2-yl-propan-2- on (Lit.: Chem. Ber. 90 (1957), 2683-2687) und 1,0 g (6,3 mmol) 2-Chlor-4-fluor- benzaldehyd.
Ausbeute: 1,23 g (58,84%).
Rf-Wert = 0,57 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4 : 1).
Fp.: 90°C .
Beispiel 12
(E/Z)-4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-3-(2-thienyl)-3-buten-2-on
Darstellung analog Beispiel 8 aus 500 mg (3,6 mmol) 1-Thiophen-2-yl-propan-2-on und 570 mg (3,6 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd.
Ausbeute: 260 mg (25,74%).
Rf-Wert = 0,6 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 4 : 1).
Beispiel 13
2-(Trimethylsilyl)-ethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyri-dinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
5 g (14,6 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 9 und 2,82 g (14,6 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 6 werden zu­ sammen mit 1,44 g (17,5 mmol) Natriumacetat 3 Stunden in 100 ml Isopropanol unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essig­ säureethylester (4 : 1; 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 3,98 g (56,6%).
Fp.: 116°C.
Beispiel 14
2-Cyanoethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Darstellung analog Beispiel 13 aus 12,3 g (41,7 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 8 und 7,32 g (41,7 mmol) 3-Fluor-2-pyridinimidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3.
Ausbeute: 2,2 g (12,7%).
Fp.: 208°C.
Beispiel 15
2-Cyanoethyl-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Darstellung analog Beispiel 13 aus 12,42 (42 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 8 und 6,87 g (42 mmol) 2-Thiazolcarboximdamid-Hydrochlorid aus Beispiel 7.
Ausbeute: 5,2 g (30,6%).
Rf-Wert = 0,28 (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1).
Beispiel 16
2-(Trimethylsilyl)-ethyl-4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-(2-methoxyethyl)-1,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat
Darstellung analog Beispiel 13 aus 2,0 g (5,17 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 10 und 1,0 g (5,17 mmol) 3,5-Difluor-2-pyridincarboximidamid-Hydro­ chlorid aus Beispiel 6.
Ausbeute: 1,46 g (53,7%).
Rf-Wert = 0,77 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel 17
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarbonsäure
6,7 g (16,55 mmol) des Cyanoethylesters aus Beispiel 15 und 33,1 ml (33,1 mmol) 1 n Natronlauge werden in 300 ml THF 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 2 n Salzsäure neutralisiert und zweimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natrium­ sulfat wird eingedampft und der Rückstand ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 4,8 g (82,44%).
Rf-Wert = 0,27 (Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel 18
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarbonsäure
Darstellung analog Beispiel 17 aus 3,25 g (7,8 mmol) des Cyanoethylesters aus Beispiel 14.
Ausbeute: 1,78 g (62,84%).
Fp.: 180°C (Zersetzung).
Beispiel 19
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarbonsäure
8,2 g (17 mmol) des Trimethylsilylethylesters aus Beispiel 13 und 4,89 g (18,7 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid werden in 210 ml THF über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Der Ansatz wird eingedampft. Durch Flashchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (20 : 1; 10 : 1) werden zunächst 1,8 g der Ausgangssubstanz und danach mit Methylenchlorid/Methanol (30 : 1) das Produkt eluiert.
Ausbeute: 5 g (7,7%).
Rf-Wert = 0,31 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel 20
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-(2-methoxy-ethyl)-1,4-dihydro-5-pyrimidincarbonsäure
Darstellung analog Beispiel 19 aus 8,35 g (15,87 mmol) des Trimethylsilyl­ ethylesters aus Beispiel 16 und 4,56 g (17,4 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid.
Ausbeute: 4,3 g (63, 64).
Beispiel 21
[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-(1H-imidazol-1-yl)-methanon
2,3 g (6,5 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 17 und 1,27 g (7,85 mmol) Carbonyl­ diimidazol werden in 100 ml THF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der An­ satz wird eingedampft, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge­ waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird eingedampft und ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2,5 g (95,2%).
Fp.: 110°C.
Beispiel 22
[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-(1H-imidazol-1-yl)-methanon
Darstellung analog Beispiel 21 aus 1,78 g (4,9 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 18 und 0,95 g (5,87 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 1,44 g (71,14%).
Rf-Wert = 0,44 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel 23
[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-(1H-imidazol-1-yl)-methanon
Darstellung analog Beispiel 21 aus 1,35 g (3,5 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 19 und 0,69 g (4,2 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 0,85 g (55,7%).
Rf-Wert = 0,38 (Methylenchlorid/Methanol = 10 : 1).
Beispiel 24
[4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-(2-methoxy- ethyl)-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-(1H-imidazol-1-yl)-methanon
Darstellung analog Beispiel 21 aus 4,8 g (11,2 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 20 und 2,19 g (13,5 mmol) Carbonyldiimidazol.
Ausbeute: 4,68 g (87,2%).
Rf-Wert = 0,4 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel 25
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(2-thiazolyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5- pyrimidincarbohydrazid
0,25 g (0,62 mmol) des Imidazolids aus Beispiel 21 und 0,31 g (6,2 mmol) Hydrazin­ hydrat werden in 20 ml Acetonitril über Nacht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Dichlormethan und 20 ml verdünnte Salzsäure zugegeben und 10 Minuten verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kiesel­ gel mit Petrolether/Essigsäureethylester (4 : 1) (Abtrennung eines Nebenproduktes), dann Dichlormethan/Methanol (30 : 1) (Produkt) gereinigt.
Ausbeute: 128 mg (56,2%).
Rf-Wert = 0,35 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Fp.: 100°C.
Analog Beispiel 25 werden die in der Tabelle 1 zusammengestellten Carbonsäure­ hydrazide bzw. -amide aus den entsprechenden Imidazoliden aus den Beispielen 21 bis 24 und den entsprechenden Hydrazinen bzw. Aminen erhalten.
Tabelle 1
B. Herstellungsbeispiele
Beispiel I
3-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin
50 mg (0,12 mmol) des Carbonsäureamids aus Beispiel 27 und 1 ml Phosphoroxy­ trichlorid werden 5 Stunden bei 50°C gerührt. Es wird gesättigte wässrige NaHCO3- Lösung zugegeben und zweimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Produkt wird durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100 : 1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 20 mg (41,8%).
Fp.: 195°C.
In analoger Weise werden die Dioxazine der Tabelle 2 hergestellt.
Tabelle 2
Beispiel V
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-5-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)- 2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
100 mg (0,273 mmol) des Carbonsäurehydazids aus Beispiel 28 und 40 mg (0,3 mmol) Ethylacetimidat-Hydrochlorid werden in 5 ml Pyridin 4 Stunden unter Rück­ fluß gekocht. Es wird eingedampft, der Rückstand wird in Essigsäureethylester auf­ genommen und mit 1 n Salzsäure und danach mit gesättigter wässriger Natrium­ hydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 100 mg (93,8%).
Rf = 0,7 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
In analoger Weise werden die in Tabelle 3 zusammengestellten 5-Methyl-oxadiazole hergestellt. Die Enantiomeren werden durch chromatographische Trennung der Racemate an chiralen stationären Polyamid-Kieselgel-Phasen, wie sie in EP-A 379 917 beschrieben sind, mit n-Heptan/Toluol-Gemischen als Elutionsmittel erhalten.
Tabelle 3
Beispiel VIII
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
20 mg (0,051 mmol) des Carbonsäurehydrazids aus Beispiel 29 und 28,8 mg (0,2 mmol) Phosphorpentoxid werden 48 Stunden bei Raumtemperatur in 5 ml Dichlor­ methan gerührt. Es wird mit Wasser ausgeschüttelt, und die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash­ chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 12 mg (62,9%).
Rf-Wert = 0,61 (Dichlormethan/Methanol = 20 : 1).
Beispiel IX
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung aus dem Carbonsäurehydrazid aus Beispiel 29 und Phosphorpentasulfid in analoger Weise wie Beispiel VIII.
Ausbeute: 77,6%.
Rf-Wert = 0,52 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel X
5-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amin
45 mg (0,11 mmol) des Carbonsäurehydrazides aus Beispiel 31 und 169 mg (1,1 mmol) Phosphoroxytrichlorid werden über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird auf Eiswasser gegossen, mit 1 n Natronlauge schwach alkalisch gestellt und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die orga­ nische Phase eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (100 : 1, dann 50 : 1), gereinigt.
Ausbeute: 6 mg (14%).
Rf-Wert = 0,48 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
In analoger Weise werden die in Tabelle 4 zusammengestellten Oxa- bzw. Thia­ diazole hergestellt. Die Enantiomeren werden durch chromatographische Trennung an chiralen stationären Polyamid-Kieselgel-Phasen, wie sie in EP-A 379 917 beschrieben sind, mit n-Heptan/Toluol-Gemischen als Elutionsmittel erhalten.
Tabelle 4
Beispiel XVI
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-(1,3-thiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
100 mg (0,253 mmol) des Carbonsäureamids aus Beispiel 33 und 1,94 g (12,7 mmol) Phosphoroxytrichlorid werden in 10 ml 1,2-Dichlorethan über Nacht bei 60°C gerührt. Der Ansatz wird eingedampft, der Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, und die organische Phase wird eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash­ chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (50 : 1) als Eluens ge­ reinigt.
Ausbeute: 85 mg (89,0%).
Fp.: 203°C.
Beispiel XVII
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-6-methyl-2-(3,5-difluorpyridin-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung aus dem Carbonsäureamid aus Beispiel 44 analog Beispiel XVI.
Ausbeute: 29,0%.
Rf-Wert = 0,69 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
Beispiel XVIII
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-6-methyl-5-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(3-fluorpyridin-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
1,5 g (10,7 mmol) 1-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-propan-2-on [Lit.: Monatshefte Chemie 113 (1982), 781-792], 1,7 g (10,7 mmol) 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 1,88 g (10,7 mmol) 3-Fluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3 werden zusammen mit 0,88 g (10,7 mmol) Natriumacetat 5 Stunden in 60 ml Iso­ propanol am Rückfluß gekocht. Danach werden zu dem Ansatz 17 ml 1 n Salzsäure und 100 ml Essigsäureethylester gegeben, und die organische Phase wird abgetrennt. Die organische Phase wird noch einmal mit 17 ml 1 n Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten wässrigen Phasen werden zweimal mit je 30 ml Diethylether gewaschen, mit 40%-iger Natronlauge alkalisch gestellt und mit 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Nach Trocknen der Essigesterphase mit Natriumsulfat wird einge­ dampft und der Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel mit Cyclo­ hexan/Essigsäureethylester (1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 400 mg (9,3%).
Rf-Wert = 0,20 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
In analoger Weise werden die in Tabelle 5 zusammengestellten Oxadiazole aus den entsprechenden Carboximidamiden der Beispiele 6 und 7 hergestellt.
Tabelle 5
Beispiel XXI
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3-fluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung analog Beispiel XVIII aus 1-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-propan-2- on (Lit.: Monatshefte Chemie 113 (1982), 793-804), 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 3-Fluor-2-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 3.
Ausbeute: 11,6%.
Rf-Wert = 0,16 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel XXII
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-6-methyl-5-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung analog Beispiel XXI mit 2-Thiazolcarboximidamid aus Beispiel 7.
Ausbeute: 17,9%.
Rf-Wert = 0,38 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel XXIII
2-[4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidinyl]-1,3-benzothiazol
100 mg (0,3 mmol) der Benzylidenverbindung aus Beispiel 11, 88 mg (0,45 mmol) 3,5-Difluor-pyridincarboximidamid-Hydrochchlorid aus Beispiel 6 und 30 mg (0,36 mmol) Natriumacetat werden 5 Stunden in 10 ml Isopropanol unter Rückfluß gekocht. Es wird eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (10 : 1; 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 100 mg (70,4%).
Rf-Wert = 0,46 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1).
Beispiel XXIV
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5-(2-thienyl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung analog Beispiel XXIII aus der Benzylidenverbindung des Beispiels 12 und 3,5-Difluor-pyridincarboximidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 6.
Ausbeute: 28,1%.
Rf-Wert = 0,5 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 2 : 1).
Beispiel XXV
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-5-(2-pyridinyl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung analog Beispiel XVIII aus 2-Pyridylaceton (Lit.: J. Org. Chem. 58, 16 (1993), 4474-4478), 2-Chlor-4-fluorbenzaldehyd und 3,5-Difluor-pyridinimidamid- Hydrochlorid aus Beispiel 6.
Beispiel XXVI
6-(Brommethyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
0,5 g (1,23 mmol) des Oxadiazols aus Beispiel XII werden in 10 ml Dichlormethan unter Rückfluß gekocht, und in der Siedehitze werden 0,24 g (1,35 mmol) N- Bromsuccinimid zugegeben. Nach 30 Minuten wird auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (9 : 1, 4 : 1, 1 : 1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 306 mg (51,2%).
Rf-Wert = 0,5 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel XXVII
6-(Brommethyl)-4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(1,3-thiazol-2-yl)-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
Herstellung analog Beispiel XXVI aus dem Oxadiazol des Beispiels VIII.
Ausbeute: 42,5%.
Rf-Wert = 0,59 (Cyclohexan/Essigsäureethylester = 1 : 1).
Beispiel XXVIII
4-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-[(4-methylpiperazino)-methyl]-5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1,4-dihydropyrimidin
20 mg (0,041 mmol) der Brommethylverbindung XXVI und 9 mg (0,092 mmol) 1- Methylpiperazin werden in 5 ml Dichlormethan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlor­ methan/Methanol (5 : 1) als Eluens gereinigt.
Ausbeute: 17 mg (53,1%).
Rf = 0,45 (Dichlormethan/Methanol = 10 : 1).
In analoger Weise werden die in Tabelle 6 zusammengestellten Verbindungen aus den beiden Brommethylverbindungen XXVI und XXVII und den entsprechenden Aminen hergestellt.
Tabelle 6

Claims (24)

1. Verbindungen der Formel
bzw. deren isomerer Form
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6- Alkyl, C1-C4-Alkoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu . 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder zwei gleiche oder verschiedene Heterokettenglieder aus der Gruppe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder ver­ schieden, durch Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Imidazolyl, Tetrazolyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R7 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl steht und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C4-Alkoxy oder C1- C6-Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy, Trifluor­ methyl oder Phenyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 2 bis 10 Koh­ lenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO-, -S-, -SO- oder -SO2- unterbrochen sein kann und der gegebe­ nenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C1-C6-Alkyl, Hydroxy-substituiertes C1-C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl, die ihrerseits durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein können,
oder
C1-C6-Acyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl oder
C6-C10-Aryl oder 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
R5 Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl oder Thienyl, die bis zu dreifach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluor­ methyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Acyloxy, Amino, Nitro, Mono- oder Di-C1-C6-alkylamino substituiert sein können, und
R6 einen 5- bis 7-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, bei dem über zwei benachbarte Ringkohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann und der gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Amino oder C1-C6-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, C1-C4-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Nitro,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Heterokettenglied aus der Reihe O, S und NR7 enthält und der gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Imidazolyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R7 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, C2-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl bedeuten, die ihrerseits durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sein können,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen mono- oder bicyclischen Ring mit 3 bis 7 Koh­ lenstoffatomen bilden, in dem die Kohlenstoffkette ein- oder zweifach, gleich oder verschieden, durch -O-, -NR10-, -CO- oder -S- unterbrochen sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, C1- C4-Alkyl oder Hydroxy-substituiertes C1-C4-Alkyl substituiert ist,
wobei
R10 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, das durch Hydroxy oder Phenyl substituiert sein kann, oder C3-C6-Cycloalkyl, Formyl, Acetyl oder C1-C4-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, die ihrerseits durch Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein können, bedeutet,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder Thiazolyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder C1-C4- Alkyl substituiert sein kann, und
R6 einen 5- bis 6-gliedrigen, teilweise ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder C1-C4-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom als Heterokettenglied enthält und/oder gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-C3-Alkoxy oder einen Rest der Formel -NR8R9 substituiert ist,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Propoxy oder C1-C4-Alkyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind,
oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
a Null oder 1 und
Y O, S oder NR10 bedeuten, worin
R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert sein kann, oder Thiazolyl,
R6 einen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe N, O und/oder S, der gegebenenfalls durch Amino oder C1-C4-Alkyl substituiert ist,
bedeuten,
sowie deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1,
worin
R1 bis R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor oder Chlor,
R4 Methyl oder Ethyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, 2-Methoxyethyl oder einen Rest der Formel -NR8R9 substi­ tuiert sind,
worin
R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Ethoxy, Methyl oder Ethyl bedeuten, die ihrerseits gegebenenfalls durch Hydroxy oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R8 und R9 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Rest der Formel
bilden,
worin
Y O oder NR10 und
R10 Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R5 Pyridyl, das bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder Thiazolyl, und
R6 einen 1,2,4-Oxadiazol-, 1,3,4-Oxadiazol- oder 1,3,4-Thiadiazol-Ring, die jeweils durch Amino oder Methyl substituiert sein können,
bedeuten,
sowie deren Salze.
5. Verbindungen der Beispiele VI, XIIa, XV, XIX, XX und XXXIII.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, wonach man
  • 1. [A] Verbindungen der Formel
    worin
    R1 bis R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Z für Hydroxy oder einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R11 Wasserstoff, Amino oder C1-C6-Alkyl und
    L O, S oder NH bedeuten und
    A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels cyclisiert oder
  • 1. [B] Verbindungen der Formel
    worin R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel
    worin
    R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    und Amidinen der Formel
    worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
    oder deren Salzen umsetzt oder
  • 2. [C] Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Amidinen der Formel
    worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
    oder deren Salzen umsetzt oder
  • 3. [D] sofern R4 für eine NR8R9-substituierte Methylgruppe steht, worin R8 und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3 und R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    mit Verbindungen der Formel
    worin R8 und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5, wonach man
  • 1. [A] Aldehyde der Formel
    worin R1 bis R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutun­ gen besitzen,
    mit β-Ketoestern der Formel
    worin
    R4 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat und
    X für eine Cyano- oder Trimethylsilyl-Gruppe steht,
    zu Verbindungen der Formel
    umsetzt,
    diese dann mit Amidinen der Formel
    worin R5 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebene Bedeutung hat,
    oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel
    reagieren läßt,
    anschließend die Ester-Gruppierung mit einer Base bzw. mit Fluorid- Ionen zu Carbonsäuren der Formel
    spaltet,
    diese sodann mittels N,N'-Carbonyldiimidazol in Imidazolide der Formel
    überführt,
    nachfolgend mit Verbindungen der Formel
    Z-A-NH2 (IX),
    worin
    Z für Hydroxy oder einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R11 Wasserstoff, Amino oder C1-C6-Alkyl und
    L O, S oder NH bedeuten und
    A für eine Gruppe der Reihe -NH-, -CH2CH2- oder -CH2CH2O- steht,
    zu Verbindungen der Formel
    umsetzt und diese abschließend in Gegenwart eines Dehydratisie­ rungsmittels cyclisiert oder
  • 2. [B] Verbindungen der Formel
    worin R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in einem einstufigen Verfahren mit Aldehyden der Formel (II) und Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen umsetzt oder
  • 3. [C] Verbindungen der Formel (XI) mit Aldehyden der Formel (II) in einem zweistufigen Verfahren zunächst in Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R4 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    überführt und diese dann mit Amidinen der Formel (V) oder deren Salzen umsetzt oder auch
  • 4. [D] sofern R4 für eine NR8R9-substituierte Methylgruppe steht, worin R8 und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
    Verbindungen der Formel
    worin R1 bis R3, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 ange­ gebenen Bedeutungen besitzen,
    mit einem Bromierungsmittel in Verbindungen der Formel
    überführt und diese dann mit Verbindungen der Formel
    worin R8 und R9 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt.
8. Verbindungen der Formel
worin R1 bis R3, R5 und R6 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen besitzen.
9. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
10. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 5 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
11. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
12. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B-Infektionen.
13. Kombinationen
  • A) mindestens eines Dihydropyrimidins nach Ansprüchen 1 bis 5.
  • B) mindestens eines von A verschiedenen HBV-antiviralen Mittels und gegebenenfalls
  • C) mindestens eines Immunmodulators.
14. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B ein HBV- Polymerase-Inhibitor ist.
15. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B Lamivudin ist.
16. Kombinationen nach Anspruch 13, worin die Komponente B aus den Verbindungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen Ring mit 5 bis 6 Ringatomen, die Kohlenstoff und/oder Sauerstoff umfassen, bilden,
R3-R12 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkyl, gegebe­ nenfalls substituiertes C1-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano oder Trifluor­ methyl,
R13 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C7-Acyl oder Aralkyl und
X Halogen oder gegebenenfalls substituiertes C1-C4-Alkyl
bedeuten,
und deren Salzen ausgewählt ist.
17. Kombinationen nach Anspruch 16, worin
X Chlor, A 1-Piperidinyl und Y und Z jeweils Phenyl bedeuten.
18. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 17, worin der Immunmodulator C Interferone enthält.
19. Kombinationen von A) Dihydropyrimidin nach Ansprüchen 1 bis 5, B) Lamivudin und gegebenenfalls C) Interferon.
20. Verfahren zur Herstellung der Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A, B und gegebenenfalls C in geeigneter Weise kombiniert oder herrichtet.
21. Kombinationen nach Ansprüchen 13 bis 19 zur Bekämpfung von Er­ krankungen.
22. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Kombination gemäß Ansprüchen 13 bis 19 und gegebenenfalls einen oder mehrere weitere pharmazeutische Wirk­ stoffe.
23. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
24. Verwendung von Kombinationen der Ansprüche 13 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis-B- Infektionen.
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