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DE102005008310A1 - Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle - Google Patents

Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle Download PDF

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DE102005008310A1
DE102005008310A1 DE102005008310A DE102005008310A DE102005008310A1 DE 102005008310 A1 DE102005008310 A1 DE 102005008310A1 DE 102005008310 A DE102005008310 A DE 102005008310A DE 102005008310 A DE102005008310 A DE 102005008310A DE 102005008310 A1 DE102005008310 A1 DE 102005008310A1
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DE
Germany
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alkyl
cycloalkyl
alkoxy
group
hydroxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE102005008310A
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English (en)
Inventor
Andrea Wagenfeld
Gerhard Siemeister
Bernhard Lindenthal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Priority to PCT/EP2006/001540 priority patent/WO2006087230A1/de
Priority to US11/355,201 priority patent/US20060252748A1/en
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von CDKI II Inhibitoren der allgemeinen Formel I und II für die Entwicklung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von CDK II Inhibitoren als Arzneimittel für die Fertilitätskontrolle.
  • Zur Kontrolle der Fertilität stehen der Frau das breite Spektrum der "klassischen Pille" als Kontrazeptivum zur Verfügung, für den Mann jedoch ist heutzutage nur das Kondom oder die Sterilisation zugelassen.
  • Die regelmäßige Einnahme der Pille führt zur Ovulationshemmung bei der Frau, da es durch die tägliche Einnahme von Hormonen zu einer Unterdrückung der endogenen Steroidhormonproduktion im Ovar kommt. Ein Nachteil dieser regelmäßigen Einnahme besteht darin, dass ein natürlicher Zyklus somit bei der Frau nicht mehr vorhanden ist. Zudem können im Zusammenhang mit der Einnahme eines hormonellen Präparates bei Patientinnen mit Risikopotential Nebenwirkungen wie beispielsweise Brustspannungen und Gewichtszunahme auftreten.
  • Es besteht daher ein Bedarf an der Entwicklung von neuen zuverlässigen Mitteln sowohl für die weibliche als auch männliche Fertilitätskontrolle. Hierbei sollte die durch die Substanzgabe hervorgerufene Infertilität vollständig reversibel und wirksam sein. Die Unfruchtbarkeit sollte relativ schnell einsetzen und möglichst lang anhaltend sein. Eine derartige Verhütungsmethode sollte möglichst geringe Nebenwirkungen haben. Um die Nachteile der bekannten hormonellen Ansätze zu überwinden, sollte es sich hierbei um einen nicht-hormonellen Ansatz handeln.
  • Ein möglicher Ansatzpunkt für ein gemeinsames Konzept zur Fertilitätskontrolle von Frauen und Männern könnte die Beeinflussung der Reifung der weiblichen Eizellen (Oogenese) und die der Spermien (Spermatogenese) darstellen. Oogenese und Spermatogenese sind Prozesse an deren Regulation das Enzym Cyclin abhängige Kinase II (cyclin dependent kinase = CDK II) beteiligt ist.
  • CDK 2 ist eine Enzymkinase, deren Funktion bei der mitotischen und meiotischen Teilung von Zellen beschrieben ist und die in spezifischen Phasen des Zellzyklus aktiviert wird.
  • Vor einiger Zeit konnte gezeigt werden, dass CDK II knock-out Mäuse, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren verhaltensunauffällig waren und auch keine anatomischen Besonderheiten zeigten, vollständige infertil waren. Diese Infertilität wurde wahrscheinlich durch eine offensichtliche Atrophie der Gonaden verursacht. Männliche CDK II–/– Mäuse zeigten keine runden Spermatiden in den Tubuli seminiferi. Postmeiotische Zellen (Spermatozyten, Spermatiden und Spermatozoa) waren nicht mehr vorhanden. Erwachsene weibliche Tiere zeigen ein atrophisches Ovar ohne Eizellen und Follikel. (Ortega et al., Nature Genetics, 2003); Berthet et al.; Current Biology, 2003).
    •
  • Der Stand der Technik weist daraufhin, dass es in den CDK II–/– Tieren durch das Ausschalten des CDK II Gens zu einer generellen Atrophie und irreversiblen Schädigungen der Gonaden kommt. Dieser stark gewebszerstörende Effekt stellt keine vielversprechende Basis dar, um einen Ansatz zur Fertilitätskontrolle auf der Inhibition der CDK II aufzubauen.
  • Dementsprechend ist bisher nicht bekannt, ob ein Inhibitor der CDK II eine spezifische Wirkung auf die Reifung der Keimzellen haben könnte. Das Erzielen eines solchen Effekts würde voraussetzen, dass ein potentieller CDK II Inhibitor die Zellmembran passieren kann, um in der Zelle durch spezifische CDK II Inhibition die Reifung der Gameten zu verhindern. Gleichzeitig wäre zu erwarten, dass strukturell ähnliche Kinasen ebenfalls inhibiert werden und somit starke Nebenwirkungen auftreten.
  • Jedoch könnte ein selektiver Inhibitor der CDK II Verwendung finden als Arzneimittel zur Fertilitätskontrolle für Frauen und Männer.
  • Obwohl die Verwendung von CDK II Inhibitoren für die Kontrazeption in bezug auf die männlichen Fertilität in einer Vielzahl von Anwendungen generisch in verschiedensten Patentanmeldungen offenbart ist (US20030078252, US20020119963, WO02010141, WO02018346, US20030199525), fehlt bisher jeglicher Hinweis der biologischen Wirkung in vitro und in vivo.
  • Überraschender Weise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00020001
    in der
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe – COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder – NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder
    R2 für die Gruppe,
    Figure 00030001
    steht,
    X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH-, -N(C1-C3-Alkyl) oder für -OC3-C10-Cycloalkyl welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann,
    steht
    oder
    X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4, – COR7 oder für
    Figure 00040001
    stehen,
    oder
    A und B gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O oder =SO2 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C10-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2R7, C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe – SO2NR3R4 substituiert sein kann,
    oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder – NR3R4
    oder
    R3 und R4 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht,
    R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für einen Heteroaryl oder C3-C10-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat,
    R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl mit der oben angegebenen Bedeutung, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
    C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy,
    C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
    R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, und
    n für 0 – 6 steht, bedeuten,
    sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Enantiomeren und Salze, die CDK II in vivo und in vitro inhibieren und so die Nachteile der bekannten Arzneimittel überwinden und für die Herstellung eines Arzneimittels zur nicht-hormonellen Kontrazeption eingesetzt werden können.
  • Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, zu verstehen.
  • Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder Hexyloxy zu verstehen.
  • Unter Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio oder Hexylthio zu verstehen.
  • Unter Cycloalkyl sind im allgemeinen monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Norbornyl, Adamantanyl, etc. zu verstehen.
  • Unter den Ringsystemen, bei denen gegebenenfalls ein- oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind zum Beispiel Cycloalkenyle wie Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
  • Falls A und B, R3 und R4, X und R2, jeweils unabhängig voneinander, gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff-Atome, Sauerstoff-Atome und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann, und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann, und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, sind aber auch die unter Heteroarylrest bzw. Heterocycloalkyl und Heterocycloalkenyl genannten Definitionen zu verstehen.
  • Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
  • Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt, wobei beispielsweise folgenden Reste gemeint sind: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
  • Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 – 6, bevorzugt 2 – 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl, etc.
  • Der Arylrest umfasst jeweils 3-12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
  • Der Heteroarylrest umfasst jeweils 3 – 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt:
    Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder
    Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.
  • Heterocycloalkyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält.
  • Als Heterocycloalkyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.
  • Heterocycloalkenyl steht für einen 3-12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der teilgesättigt ist.
  • Als Heterocycloalkenyle seien z. B. genannt: Pyran, Thiin, Dihydroazet, etc.
  • Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
  • Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
  • Besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe – COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht,
    R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder
    R2 für die Gruppe
    Figure 00100001
    steht,
    X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH-, -N(C1-C3-Alkyl) oder für -OC3-C10-Cycloalkyl welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann,
    steht,
    oder
    X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)n-CH(OH)CH2N-R3R4, -CH2P(O)OR3OR4, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH-(OH)-CH3 oder für
    Figure 00120001
    stehen, oder
    A und B gemeinsam eine Gruppe
    Figure 00130001
    bilden können,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für
    gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -SO2NR3R4 substituiert sein kann,
    oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder -NR3R4 oder für
    Figure 00140001
    stehen, welche gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
    R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für die Gruppe
    Figure 00140002
    R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -NR3R4, oder die Gruppe
    Figure 00140003
    R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cyclolkyl oder für die Gruppe
    Figure 00150001
    stehen und
    n für 0 – 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
  • Als ganz besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
    R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder für die Gruppe -(CH2)nR5 steht,
    R2 für -CH(CH3)-(CH2)n-R5, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)2R7, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C2H5)-(CH2)n-R5, -CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH)(CH3)2, -CH(CH(OH)CH3)OCH3, -CH(C2H5)CO-R5, C2-C4-Alkinyl, -(CH2)n-COR5, -(CH2)n-CO-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(OH)(CH3)-Phenyl, -CH(CH3)-C(CH3)-R5, -CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)-R5, -CH(OCH3)-CH2-R5, -CH2-CH(OH)-R5, -CH(OCH3)-CHR5-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAC)2, -(CH2)n-R6, -(CH2)n-(CF2)n-CF3, -CH(CH2)n-R5)n, -CH(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-Phenyl, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH2)nR5, -CH(CH2OH)-CH(OH)-Phenyl, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, -(CH2)n-C≡C-C(CH3)=CH-COR5, -CH(Ph)-(CH2)nR5, -(CH2)n-COR5, -(CH2)nPO3(R5)2, -(CH2)n-COR5, -CH((CH2)nOR5)CO-R5, -(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, -(CH2)nNH-COR5, -CH(CH2)nR5-(CH2)nC3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder der Gruppe -COONH(CH2)nCH3 oder -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-O-(CH2)n-R5, -(CH2)nNR3R4, -CH(C3H7)-(CH2)nOC(O)-(CH2)n-CH3, -(CH2)n-R5, -C(CH3)2-(CH2)n-R5, -C(CH2)n(CH3)-(CH2)nR5, -C(CH2)n(CH2)nR5, -CH(t-Butyl)-(CH2)nR5, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NH-Ph, -CH((CH2)n(C3H7))-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NH-Ph(OR5)3, -NR3R4, -NH-(CH2)n-NR3R4, R5-(CH2)n-C*H-CH(R5)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-C1-C6-Alkyl oder -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CH-((CH2)nR5)2,
    oder für C3-C10-Cycloalkyl steht, welches mit der Gruppe
    Figure 00160001
    substituiert ist, oder für die Gruppe
    Figure 00170001
    X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH, -N(C1-C3-Alkyl) oder
    Figure 00170002
    steht, oder
    R2 für die Gruppe
    Figure 00180001
    steht,
    oder
    X und R2 gemeinsam eine Gruppe
    Figure 00180002
    bilden,
    A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH(OH)-CH3, -COOH, -CH((CH2)nR5)2, -(CH2)nR5, -COO-C1-C6-Alkyl, -CONR3R4 oder für
    Figure 00190001
    stehen, oder
    A und B gemeinsam eine Gruppe
    Figure 00200001
    bilden können,
    R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl,
    gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für
    gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe – SO2NR3R4 substituiert sein kann,
    oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder – NR3R4 oder für
    Figure 00210001
    stehen, welche gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können,
    R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht,
    R6 für die Gruppe
    Figure 00210002
    steht,
    R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, -(CH2)nOH, -NR3R4 oder die Gruppe
    Figure 00220001
    steht,
    R8, R9 und R10 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -(CH2)n-COOH stehen, und
    n für 0 – 6 stehen,
    bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereoisomeren, Enantiomeren und Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren CDK II und beeinflussen so die Reifung der männlichen und weiblichen Keimzellen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und IIa, zur Herstellung eines Arzneimittels für die selektive Modulation der Keimzellenreifung.
  • Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen. (1)
  • Die Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Serin/Threonin-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Cyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluss ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig.
  • Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen eine Rolle bei der Meiose und somit bei der Reifung der Gameten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Kontrazeption.
  • In der vorliegenden Erfindung konnte auch gezeigt werden, dass die beschriebenen Inhibitoren der CDK II einen Einfluss auf die Spermienkonzentration haben, wenn die Substanzen über einen Zeitraum von 21 Tagen mit verabreicht werden (2).
  • Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass sich das Gewicht des Nebenhoden verringert, wenn die Substanz in einer Konzentration von 25 mg/kg täglich verabreicht wird ( 3). Die 4 zeigt mikroskopische Aufnahmen des Mäusehoden. Während der Hoden der Kontrolltiere (4a) keine morphologischen Besonderheiten aufweist, zeigt der Hoden, der mit Testsubstanz behandelten Tiere (4b), ein physiologisch gestörtes Epithelium. 4c zeigt, dass im Nebenhodenschwanz der Tiere der Testsubstanzgruppe-Gruppe Spermatiden vorzeitig vom testikulären tubulären Lumen abgegeben wurden und im Nebenhodenschwanz gesammelt wurden. Daraus lässt sich ableiten, dass CDK II essentiell für den Abschluss der 1. meitotischen Reifeteilung bei männlichen Mäusen ist.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und IIa zur Herstellung eines Arzneimittels für die Reduzierung der Spermienreifung.
  • In der vorliegenden Erfindung konnte auch gezeigt werden, dass die Gabe von CDK II Inhibitoren dazuführt, dass die spontane meiotische Reifung von Maus-Eizellen inhibiert wird, wenn die Testsubstanzen in einer Konzentration von 1 μM verabreicht werden (5).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und IIa zur Herstellung eines Arzneimittels für Hemmung der Eizellenreifung in vitro und in vivo.
  • Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass die beschriebenen Substanzen einen Einfluss auf die Fertilität der weiblichen Ratte haben. Durch Substanzgabe verringert sich die Implantationsrate (6).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, II und IIa zur Herstellung eines Arzneimittels Beeinflussung der Implantationsrate.
  • Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel für die nicht hormonelle Kontrazeption, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I, II und IIa enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
  • Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
  • Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
  • Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
  • Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Es ist ebenfalls möglich, alle hier beschriebenen Umsetzungen in Parallel-Reaktoren oder mittels kombinatorischer Arbeitstechniken durchzuführen.
  • Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
  • Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I, II und IIa mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuss einer Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden allgemeinen Verfahrenschemata herstellen: Schema 1
    Figure 00260001
    Schema 2
    Figure 00260002
    Schema 3
    Figure 00270001
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 5-Brom-N2-(4-difluorormethylthiophenyl)-N4-2-propynyl-2,4-pyrimidindiamin (erfolgt nach Verfahrensschema 1) (Verbindung 23).
  • 245 mg (1 mmol) 2-Chlor-4-2-propynylaminopyrimidin werden in 2 ml Acetonitril gelöst und eine Suspension von 4-(Difluormethylthio)-anilinhydrochlorid [hergestellt aus 352 mg (2 mmol) 4-(Difluormethylthio)-Anilin, 1 ml Acetonitril and 0,5 ml wässrige HCl(4M in Dioxan)] wird bei Raumtemperatur hinzugegeben. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht unter N2- Atmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch filtriert, die verbleibende feste Phase wird mit H2O gewaschen und getrocknet. Eine Ausbeute von 328 mg (85%) des Produktes ist zu erwarten, der Schmelzpunkt ist >235°C.
  • Figure 00280001
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 5-Brom-N-(3-(oxiranylmethoxy)phenyl)-2-(2-propynyloxy)-2-pyrimidinamin (Verbindung 51) und erfolgt nach Verfahrensschema 2.
  • 1,55 g (4.9 mmol) der Verbindung 20 werden in 5,5 ml Epibromhydrin gelöst, 1,38 g K2CO und 65 mg Tetrabutylammoniumbromid werden dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wird das resultierende Präzipitat gesammelt und vom Ethanol umkristallisiert. Die Produktausbeute beträgt 1,15 g (62%) als weißes Pulver, der Schmelzpunkt liegt bei 173°C
    Figure 00290001
  • Die Substanz 40 wird analog zu Beispiel 2 hergestellt
    Figure 00290002
  • Beispiel 3
  • Herstellung 1-(4-((5-Brom-4-(2-propynyloxy)-pyrimidin-2-yl)-amino)phenoxy)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-2-propanol (Verbindung 41).
  • Zu einer Lösung von 19 mg (0.05 mM) der Substanz 51 in N,N'-Dimethylpropylharnstoff (DMPU) werden 0.2 ml einer 0.5 M 4-Phenylpiperazin-Lösung in DMPU gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei einer Temperatur von 80°C gehalten. Nach dem Abkühlen werden 3,5 ml tertiärer Butylmethylether hinzugegeben und die organische Phase wird 5 mal mit 1,5 ml H2O extrahiert und anschließend im Vakuum evaporiert. Der verbleibende Rest wird an 1,7g (15 μM) Lichrosphere Si60 (Gradient: Dichloromethan/Hexan 1:1 zu DCM und dann Dichloromethan/Methanol 99:1 bis 93:7) chromatographiert. Eine Produktausbeute von 17 mg (64%) wird erreicht.
  • Figure 00300001
  • In analoger Verfahrensweise werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00310001
    Figure 00320001
  • Folgende Verbindungen wurden analog zu den beschriebenen Syntheseverfahren gemäß Schema 1 oder 2 hergestellt:
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
    Figure 00490001
    Figure 00500001
    Figure 00510001
    Figure 00520001
  • Die mit *) gekennzeichneten Verbindungen Nr. 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 und 204 können über die unter Beispiel Nr. 295 beschriebene Verfahrensvariante hergestellt werden.
  • Beispiel 258
  • Herstellung von 4-(5-Brom-4-morpholin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)-phenylsulfonamid
    Figure 00520002
  • 202 mg (0.60 mmol) der Verbindung Beispiel Nr. 122 werden mit 1 ml Wasser sowie 0.2 g (1.2 mmol) Brom versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden werden erneut 0.2 g (1.2 mmol) Brom zugegeben und weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird mittels Unterdruck evaporiert und der verbleibende Rückstand chromatographisch (Flashmaster II, DCM/MeOH 7:3) gereinigt. Die Ausbeute beträgt 17 mg (0.04 mmol, 7%) des Produktes als weißen Feststoff.
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Analog zu Herstellungsbeispiel 1 wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00540002
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • Gemäß nachfolgender Herstellungsvariante werden auch die folgenden Verbindungen synthetisiert:
    Figure 00560002
  • 30 mg (0,0678 mMol) der Verbindung Nr. 277 werden in 1 ml Methanol/Tetrahydrofuran 1:1 gelöst. Nach Zugabe von 10 mg Natriumborhydrid wird 2 Stunden nachgerührt.
  • Dann wird unter Kühlung mit 3-4 Tropfen Eisessig gequencht und eingeengt. Nachfolgend wird das Rohprodukt mit wenig Wasser aufgenommen, abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 21 mg (70% der Theorie) der gewünschten Verbindung.
  • Figure 00570001
  • Beispiel 290
  • Herstellung der Oximether-Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
  • Die Herstellung der Oximether erfolgt nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema:
    Figure 00580001
    R8 und R9 haben die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen. Herstellung von Beispiel 290
    Figure 00580002
  • 50 mg (0,12 mMol) der Verbindung Nr. 282, 34 mg Hydroxylammoniumchlorid und 150 mg pulversiertes KOH werden 2 Stunden in 2 ml Ethanol unter Rückfluss gekocht. Danach wird auf Eiswasser gegossen und mit Eisessig angesäuert, 3 mal mit Dichlormethan/Isopropanol 4:1 extrahiert, getrocknet und mit Magnesiumsulfat eingeengt. Der Rückstand wird mit Acetonitril aufgeschlemmt, absaugt und bei 60 °C getrocknet. Ausbeute: 28 mg (54% der Theorie) der gewünschten Verbindung.
    Masse: ESI
    MH+ 429 (29%)
    371 (61 %)
    289 (91 %)
  • In analoger Verfahrensweise wurden auch folgende Verbindungen hergestellt:
    Figure 00590001
  • Beispiel 294
  • Reduktive Aminierung
    Figure 00600001
  • 50 mg (0,12 mMol) der Verbindung Nr. 282 und 7,5 mg (0,132 mMol) Cyclopropylamin werden in 2 ml 1,2-Dichlorethan gelöst. Nach Zugabe von 9,1 mg (0,144 mMol) Natriumcyanoborhydrid lässt man 12 Stunden nachrühren. Dann wird mit Dichlormethan/Isopropanol 4:1 verdünnt, 2 mal mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 95:5 chromatographiert. Ausbeute : 18 mg (33 % der Theorie) der gewünschten Verbindung.
  • Figure 00600002
  • In analoger Verfahrensweise werden auch die Verbindungen Nr. 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 und 204 hergestellt.
  • Beispiel 295 und 296
  • In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 1 werden auch die folgenden zwei Verbindungen hergestellt:
    Figure 00610001
    Herstellung der Sulfonamide der allgemeinen Formel I
    Figure 00620001
  • 0.2 mMol Sulfonsäurefluorid werden im Reaktor eines Synthesizers vorgelegt und 1.0 ml Lösungsmittel, vorzugsweise 2-Butanol, werden hinzugegeben. Nacheinander werden über eine Pipette 0.2 ml (0.2 mMol) von DMAP – gelöst in einem Lösungsmittel, beispielsweise DMSO oder 2-Butanol – und 0.2 ml (0.2 mMol) des Amins, gelöst in 2-Butanol, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird anschließend für 20 Stunden bei 80°C gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Rohprodukt abpipettiert und der Reaktor mit 1.0 ml THF nachgewaschen. Die Lösung des Rohproduktes wird dann eingeengt und mittels HPLC gereinigt.
  • Es wurden die nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
    Figure 00630001
    Figure 00640001
    Figure 00650001
    Figure 00660001
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
    Figure 00710001
    Figure 00720001
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    • *) hergestellt nach dem unter "Sulfonamide" beschriebenen Verfahren
  • Herstellung der Pyrimidin-Sulfonylfluoride der allgemeinen Formel I
  • Die Herstellung der Pyrimidin-Sulfonsäurefluoride erfolgt analog zur Herstellung der Sulfonsäureamide.
  • Figure 00740002
  • Figure 00750001
  • In analoger Verfahrensweise zu den oben beschriebenen Beispielen wurden auch die folgenden para-Verbindungen hergestellt:
    Figure 00760001
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
  • Trennung von Diastereomerengemischen der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Trennung am Beispiel des Diastereomerengemisches der Verbindung Nr. 274
    Figure 00830001
  • Das Diastereomerengemisch wurde in die beiden korrespondierenden Racemate (A und B) mittels HPLC getrennt. Bedingungen:
    Säule: Kromasil C18(5μm) 150 × 4,6mm
    Eluent: 25% Acetonitril/Wasser mit 1 ml NH3/l;
    Fluß: 1,0 ml/min
    Detektion: PDA 300nm
    Retentionszeiten: Racemate A – 11,6 min
    Racemate B – 12,4 min
  • Figure 00840001
  • Nachfolgend wurden die Racemate A und B jeweils mittels chiraler HPLC getrennt. Bedingungen:
    Säule: Chiralpak AD(10μm) 250 × 4,6mm
    Eluent: Hexan/Ethanol 80:20
    Fluß: 1,0 ml/min
    Detektion: PDA 300nm
    Retentionszeiten: Enantiomer A1 – 16,6 min
    Enantiomer A2 – 19,6 min
    Enantiomer B1 – 16,0 min
    Enantiomer B2 – 17,8 min
  • Die Herstellung, der für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I vorzugsweise verwendeten Zwischenstufen, ist in der WO 02/096888 beschrieben.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen zur Fertilitätskontrolle, die unter das Schutzrecht DE 4029650 fallen und deren Wirkung im fungiziden Bereich liegt und die in der WO als CDK-Inhibitoren beschrieben sind. Eine Verwendung dieser Verbindung zur Fertilitätskontrolle ist bisher nicht beschrieben.
  • Figure 00850001
  • Die Erfindung betrifft somit weiterhin die Verwendung von pharmazeutischen Mitteln für die Fertilitätskontrolle, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der
    R1 für Halogen oder C1-C3-Alkyl steht
    X für Sauerstoff oder -NH steht,
    A für Wasserstoff steht
    B für Hydroxy, -CO-Alkyl-R7, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -S-CF3, oder – CH-(OH)-CH3, steht, oder
    A und B unabhängig voneinander eine Gruppe
    Figure 00860001
    R2 ,R3, R4, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Herstellung eines Arzneimittels für die nicht-hormonelle Krontrazeption eingesetzt werden.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem die Verwendung von solchen Verbindungen zur Fertilitätskontrolle, die unter das Schutzrecht US 6,515,004 und ebenfalls unter den Schutzbereich der Anmeldung WO 01/44242 fallen und deren Wirkung als Inhibitoren der CDK abhängigen Kinasen bekannt ist, deren Verwendung als Mittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur nicht hormonellen Kontrazeption jedoch bisher nicht offenbart ist.
  • Figure 00870001
  • Die Erfindung betrifft somit weiterhin die Verwendung umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00870002
    in der
    R1 für eine C1-C10-Alkylgruppe steht,
    R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht,
    X für NR2 oder CHNR2R3 steht,
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    n = 0, 1, 2, 3 ist, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur nicht-hormonellen Kontrazeption.
  • Als besonders wirksam haben sich die Verbindungen herausgestellt, in denen
    R1 für eine C1-C10-Alkylgruppe steht,
    R2 für Wasserstoff steht,
    X für NR2 oder CHNR2R3 steht,
    R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl steht, und
    n = 2 ist, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
  • Als ganz besonders wirksam hat sich die Verbind der Formel IIa herausgestellt,
    Figure 00880001
    sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze und in der R2 für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl steht.
    •
  • Biologische Beispiele
  • 1. Einfluss von CDK II Inhibitoren auf die Spermatogenese bei Mäusen.
  • Die Versuche werden an adulten männlichen Mäusen (Mäusestamm C57BL/6) mit einem Gewicht von 25 – 30g durchgeführt.
  • Die Tiere werden in Makrolonkäfigen in kontrolliert belichteten Räumen (12 Std. Dunkelheit, 12 Std Helligkeit mit einer 30 minütigen Dämmerungsphase) gehalten und mit einer Standarddiät (paletttiertes SNIFF Ratte Maus Haltung, 10mm Durchmesser) ernährt und mit Leitungswasser ad libitum versorgt.
  • 1.1 Formulierung und Applikation der Prüfsubstanzen:
  • Die Testsubstanzen werden in Dimethylsulfoxyd + 0,9%iger Kochsalzlösung (1 + 1 v/v) gelöst.
  • Insgesamt werden je Testsubstanz 12 Tiere behandelt. Dabei werden sie in 3 Gruppen aufgeteilt, die jeweils verschiedene Mengen von Testsubstanzen erhielten.
  • Figure 00890001
  • Die Testsubstanz wird über einen Zeitraum von 21 Tagen über eine miniosmotische Pumpe (Firma Alza, Palo Alto, USA), Model 2002 (Pumpvolumen 0,5μl/Stunde), subkutan verabreicht. Die Pumpen müssen nach 14 Tagen ausgewechselt und gegen neue getauscht werden. Sie gewährleisten eine kontinuierliche Gabe der Prüfsubstanz.
  • 1.2 Versuchsansatz:
  • Die miniosmotischen Pumpen werden einen Tag vor der Implantation mit den Testsubstanzen über Nacht in 0,9%iger Kochsalzlösung bei 37°C aufbewahrt. Dieser Schritt ist wichtig um ein gleichmäßiges Fördervolumen zu gewährleisten.
  • Die Tiere werden mit Diethylether narkotisiert. Das Rückenfell wird mit 70% Ethanol desinfiziert und mit einer Schere eröffnet. Mit einer spitzen Pinzette wird eine Tasche zwischen Fell und Rückenmuskulatur geformt in der die miniosmotische Pumpe implantiert wird. Die Wunde wird mit Michelklammern verschlossen.
  • An Tag 21 werden die Tiere mit Diethylether narkotisiert, der Bauchraum eröffnet und durch Punktion der Körperhohlvene entblutet. Das durch Zentrifugation gewonnene Blutserum wird zur Bestimmung von LH, FSH und Testosteron verwendet.
  • Bei der Autopsie werden Thymus, Milz, Hoden, Nebenhoden, Samenblase, Prostata, Leber und Nieren herauspräpariert und die Gewichte ermittelt. Die Organe werden histologisch aufgearbeitet (formalinfixiert und in Paraffin eingebettet). Die Hodenschnitte werden mit Hämatoxylin/Eosin gefärbt. An ausgewählten Hodenschnitten wird zusätzlich eine Apoptosefärbung (Protokoll nach Herstellerangaben, Roche, Kit: In situ cell death-detection Kit AP, Cat. 1684809) durchgeführt.
  • Für die Bestimmung der Spermienmotilität wird der distale Teil eines Nebenhodens entnommen (Cauda epididymidis), angeschnitten und für 5 Minuten in 500μl 37°C warmen Dulbeccos-PBS Puffer übertragen. Danach werden die Gewebeteile entfernt und die Motilität der im Puffer befindlichen Spermien mikroskopisch überprüft.
  • Für die Überprüfung der Spermienmorphologie werden 20μl der Spermiensuspension auf einen Objektträger aufgetropft, über Nacht getrocknet. Am nächsten Tag erfolgt eine HE-Färbung der Spermienausstriche.
  • Für die Bestimmung der Spermienkonzentration wird eine 1:20 Verdünnung (10μl Stammsuspension + 190μl dest. Wasser) hergestellt. Zum Zählen der Spermien in der Neugebauer Zählkammer werden 10μl Suspension eingesetzt.
  • 2. Hemmung der spontan meiotischen Reifung von Maus Eizellen
  • Eizellen befinden sich vor dem sogenannten LH-Peak (Lutenisierendes Hormon), welches die ovulationsauslösenden Vorgänge injiziert, in einem Zustand des meiotischen Arrestes, was durch die Sichtbarkeit des germinalen Vesikels (GV) erkennbar ist. Werden diese Eizellen aus den sie umgebenden Follikeln isoliert, setzt eine spontane meiotische Reifung ein, da nun inhibitorische Faktoren des Follikels fehlen, die sonst diesen meiotischen Arrest aufrechterhalten. Optisch ist die meiotische Reifung durch das Verschwinden des GV, dem sogenannten Germinal Vesicle Breakdown (GVB) und im eitern Verlauf dem Ausstoßen des ersten Polar Bodys (PB) gekennzeichnet.
  • In juvenilen Mäusen wird die Eizellreifung durch Injektion von 10 IU PMSG (Pregnant Mare Serum Gonadotropin, i. p.) induziert. Nach 48 Stunden werden die Eizellen aus antralen Follikeln isoliert. In Medium, welches keine spezifischen Inhibitoren der Meiose vorhanden sind, beginnt die spontane meiotische Reifung zum GVB und PB Stadium. Messparameter ist der Einfluss von Testsubstanzen auf die spontane meiotische Reifung.
  • 3. Messung der Fertilität der weiblichen Ratte
  • Weibliche Ratten besitzen einen stabilen vier Tage Zyklus. Die Zyklus Stadien können anhand von Vaginalabstrichen bestimmt werden. Werden die Tiere im Östrus Stadium mit einem männlichen Tier angepaart, kommt es in den meisten Fällen zu einer Schwangerschaft mit 10-17 Implantationsstellen.
  • Substanzen können deshalb auf ihren Einfluss auf die Fertilität getestet werden, indem man die Testsubstanz den weiblichen Ratten zu unterschiedlichen Zeitpunkten des Zyklus appliziert, sie im Östrus anpaart und z.B. am Tag 16 nach der Anpaarung die Anzahl der Implantationsstellen zählt.
  • Testsubstanzen werden beispielsweise in einer Dosis von 50 mg/kg über 4 Tage, beginnend im Diestrus Stadium, einmal täglich p. o. appliziert, wobei die Tiere im Östrus Stadium angepaart wurden. Hierbei ergab sich eine Reduktion der Implantationsstellen, festgestellt bei der Autopsie am Tag 16 nach der Anpaarung, von 35% gegenüber der Vehikel Kontrolle (8,2 ± 6,1 versus 12,8 ± 1,3; bei n=6).
  • Testsubstanzen werden beispielsweise in einer Dosis von 50 mg/kg über 2 Tage, beginnend im Diestrus Stadium, zweimal täglich p. o. appliziert, wobei die Tiere im Östrus Stadium angepaart wurden. Hierbei Ergab sich eine Reduktion der Implantationsstellen, festgestellt bei der Autopsie am Tag 16 nach der Anpaarung, von 56% gegenüber der Vehikel Kontrolle (6,0 ± 3,5 versus 13,7 ± 1,5; bei n=6).
  • 4. CDK 2/CycE Kinase Assay
  • Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
  • CDK2/CycE (50 ng/Messpunkt) wird für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 – 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCl pH8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Messpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Messpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Mespunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz werden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C werden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wird durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt.
  • Abbildungen:
  • 1 zeigt eine graphische Darstellung der Spermienkonzentration.
  • 2. zeigt eine graphische Darstellung der Organgewichte
  • 3 zeigt eine mikroskopische Aufnahme der Mäuse-Hoden:
    • a. Histologischer Schnitt durch einen Mäusehoden einer mit Vehikel behandelten Maus (20er Objektiv)
    • b. 25 mg/kg/d Testsubstanz (20er Objektiv), Sterne weisen auf die testikulären Tubuli hin, die eine physiologisch gestörtes Epithelium aufweisen. Postmeiotische Spermienstadien scheinen nicht vorhanden.
    • c. Maus Cauda Epididymis (Nebenhodenschwanz), 25 mg/kg/d Testsubstanz (10er Objektiv). Die Pfeile weisen auf die Spermatiden hin, die frühzeitig vom testikulären tubulären Lumen abgegeben wurden und im Nebenhodenschwanz angesammelt wurden.
  • 4 zeigt den Einfluss einer Testsubstanz auf die spontane Reifung der Eizellen (Maus). Hierbei wurde die Testsubstanz in einer Konzentration von 0,1, 1 und 10 mM verabreicht, als Vehikel wurde Ethanol benutzt, n = 8-10
  • 5 zeigt den Einfluss einer Testsubstanz auf die Fertilität von weibliche Ratten. 50 m/kg wurden zweimal täglich appliziert. Als Vehikel wurde HP-β-CD (pH 5) eingesetzt.

Claims (13)

  1. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
    Figure 00940001
    in der R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe – COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder R2 für die Gruppe,
    Figure 00950001
    steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH-, -N(C1-C3-Alkyl) oder für -OC3-C10-Cycloalkyl welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann, steht, oder X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -SR7, -S(O)R7, -SO2R7, -NHSO2R7, -CH(OH)R7, -CR7(OH)-R7, C1-C6-AlkylP(O)OR3OR4, – COR7 oder für
    Figure 00960001
    stehen, oder A und B gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O oder =SO2 Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können und der C3-C10-Cycloalkyl-Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, – N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2R7, C1-C6-Alkanoyl, – CONR3R4, -COR5 , C1-C6-AlkylOAc, Phenyl, oder mit der Gruppe R6 substituiert sein kann, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -SO2NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder – NR3R4 oder R3 und R4 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden der gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, steht, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht, R6 für einen Heteroaryl oder C3-C10-Cycloalkyl-Ring steht, wobei der Ring die oben angegebene Bedeutung hat, R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl mit der oben angegebenen Bedeutung, oder für die Gruppe -NR3R4 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Phenyl, -NR3R4 oder Phenyl, welches selbst, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht, oder für Phenyl steht, welches selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy, Halo-C1-C6-Alkyl, Halo-C1-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5, C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)n-R5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, stehen, und n für 0 – 6 steht, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Kontrazeption.
  2. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 in der R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, Nitro oder für die Gruppe -COR5, -OCF3, -(CH2)nR5, -S-CF3 oder -SO2CF3 steht, R2 für C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, Amino, Cyano, C1-C6-Alkyl, -NH-(CH2)n C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkoxy-C1-C6-Alkyl, -NHC1-C6-Alkyl, -N(C1-C6-Alkyl)2, -SO(C1-C6-Alkyl), -SO2(C1-C6-Alkyl), C1-C6-Alkanoyl, -CONR3R4, -COR5 , C1-C6-AlkylOAc, Carboxy, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl, -(CH2)n-Heteroaryl, Phenyl-(CH2)nR5, -(CH2)nPO3(R5)2 oder mit der Gruppe -R6 oder -NR3R4 substituiertes C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl oder C3-C10-Cycloalkyl steht und das Phenyl, C3-C10-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -(CH2)n-Aryl und -(CH2)n-Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Heteroaryl, Benzoxy oder mit der Gruppe -CF3 oder -OCF3 substituiert sein kann, und der Ring des C3-C10-Cycloalkyls und das C1-C10-Alkyl gegebenenfalls durch ein- oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefel-Atome unterbrochen sein kann und/oder durch ein oder mehrere =C=O Gruppen im Ring unterbrochen sein kann und/oder gegebenenfalls ein oder mehrere mögliche Doppelbindungen im Ring enthalten sein können, oder R2 für die Gruppe
    Figure 01000001
    steht, X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH-, -N(C1-C3-Alkyl) oder für -OC3-C10-Cycloalkyl welches ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit einem Heteroaromaten substituiert sein kann, steht, oder X und R2 gemeinsam einen C3-C10-Cycloalkyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halaogen substituiert sein kann, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, – CH2P(O)OR3OR4, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH-(OH)-CH3 oder für
    Figure 01010001
    stehen, oder A und B gemeinsam eine Gruppe
    Figure 01020001
    bilden können, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe -SO2NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder – NR3R4 oder für
    Figure 01030001
    stehen, welche gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht, R6 für die Gruppe
    Figure 01030002
    R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, -C2H4OH, -NR3R4, oder die Gruppe
    Figure 01030003
    R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cyclolkyl oder für die Gruppe
    Figure 01040001
    stehen und n für 0 – 6 steht, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
  3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2, in der R1 für Wasserstoff, Halogen, C1-C3-Alkyl oder für die Gruppe -(CH2)nR5 steht, R2 für -CH(CH3)-(CH2)n R5, -CH-(CH2OH)2, -(CH2)nR7, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C2H5)-(CH2)n-R5, -CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH)(CH3)2, -CH(CH(OH)CH3)OCH3, -CH(C2H5)CO-R5, C2-C4-Alkinyl, -(CH2)n-COR5, -(CH2)n-CO-C1-C6-Alkyl, -(CH2)n-C(OH)(CH3)-Fhenyl, -CH(CH3)-C(CH3)-R5, -CH(CH3)-C(CH3)(C2H5)-R5, -CN(OCH3)-CH2-R5, -CH2-CH(OH)-R5, -CH(OCH3)-CHR5-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAC)2, -(CH2)n-R6, -(CH2)n-(CF2)n-CF3, -CH(CH2)n-R5)2, -CH(CH3)-CO-NH2, -CH(CH2OH)-Phenyl, -CH(CH2OH)-CH(OH)-(CH2)nR5, -CH(CH2OH)-CH(OH)-Phenyl, -CH(CH2OH)-C2H4-R5, -(CH2)n-C≡C-C(CH3)=CH-COR5, -CH(Ph)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-COR5, -(CH2)nPO3(R5)2, -(CH2)n-COR5, -CH((CH2)nOR5)CO-R5, -(CH2)nCONHCH((CH2)nR5)2, -(CH2)nNH-COR5, -CH(CH2)nR5-(CH2)nC3-C10-Cycloalkyl, -(CH2)n-C3-C10-Cycloalkyl, C3-C10-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder der Gruppe -COONH(CH2)nCH3 oder -NR3R4 substituiertes C1-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, -(CN2)n-O-(CH2)n-R5, -(CN2)n-NR3R4, -CN(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-(CH2)n-CH3, -(CH2)n-R5, -C(CH3)2-(CH2)n-R5, -C(CH2)n(CH3)-(CH2)nR5, -C(CH2)n-(CH2)nR5, -CH(t-Butyl)-(CH2)n-R5, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(O)-NH-Ph, -CH((CH2)n(C3H7))-(CH2)nR5, -CH(C3H7)-(CH2)nOC(O)-NH-Ph(OR5)3, -NR3R4, -NH-(CH2)-NR3R4, R5-(CH2)n-C*N-CH(R5)-(CH2)n-R5, -(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-CO-R5, -OC(O)NH-C1-C6-Alkyl oder -(CH2)nCO-NH-(CH2)nCH-((CH2)nR5)2, oder für C3-C10-Cycloalkyl steht, welches mit der Gruppe
    Figure 01050001
    substituiert ist, oder für die Gruppe
    Figure 01060001
    X für Sauerstoff oder für die Gruppe -NH-, -N(C1-C3-Alkyl) oder
    Figure 01060002
    steht, oder R2 für die Gruppe
    Figure 01070001
    steht, oder X und R2 gemeinsam eine Gruppe
    Figure 01070002
    bilden, A und B jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder für die Gruppe -S-CH3, -SO2-C2H4-OH, -CO-CH3, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -CH2PO(OC2H5)2, -S-CF3, -SO-CH3, -SO2CF3, -SO2-(CH2)n-N-R3R4, -SO2-NR3R4, -SO2R7, -CH(OH)-CH3, -COOH, -CH((CH2)nR5)2, -(CH2)nR5, -COO-C1-C6-Alkyl, -CONR3R4 oder für
    Figure 01080001
    stehen, oder A und B gemeinsam eine Gruppe
    Figure 01090001
    bilden können, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Phenyl, Benzyloxy, C1-C12-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C2-C4-Alkenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, Hydroxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Dihydroxy-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heterocyclo-C3-C10-alkyl, Heteroaryl-C1-C3-alkyl, gegebenenfalls mit Cyano substituiertes C3-C6-Cycloalkyl-C1-C3-alkyl, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Pyridyl, Phenyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy substituiertes C1-C6-Alkyl steht, wobei das Phenyl selbst ein oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Trifluormethyl, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder mit der Gruppe – SO2NR3R4 substituiert sein kann, oder für die Gruppe -(CH2)nNR3R4, -CNHNH2 oder – NR3R4 oder für
    Figure 01100001
    stehen, welche gegebenenfalls mit C1-C6-Alkyl substituiert sein können, R5 für Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzoxy, C1-C6-Alkylthio oder C1-C6-Alkoxy steht, R6 für die Gruppe
    Figure 01100002
    steht, R7 für Halogen, Hydroxy, Phenyl, C1-C6-Alkyl, -(CH2)nOH, -NR3R4 oder die Gruppe
    Figure 01110001
    steht, R8, R9 und R10 für Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -(CH2)n-COOH stehen, und n für 0 – 6 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereoisomeren, Enantiomeren und Salze.
  4. Verwendung von Verbindungen umfassend der allgemeinen Formel I in der R1 für Halogen oder C1-C3-Alkyl steht X für Sauerstoff oder -NH steht, A für Wasserstoff steht B für Hydroxy -CO-Alkyl-R7, -S-CHF2, -S-(CH2)nCH(OH)CH2N-R3R4, -S-CF3, oder -CH-(OH)-CH3, steht, oder A und B unabhängig voneinander eine Gruppe
    Figure 01110002
    R2 ,R3, R4, R7 und R8 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, sowie der Isomere, Diastereomere, Enantiomere und Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.
  5. Verwendung von Verbindungen umfassend der allgemeinen Formel II
    Figure 01110003
    in der R1 für eine C1-C10-Alkylgruppe steht, R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht, X für NR2 oder CHNR2R3 steht, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl steht, und n = 0, 1, 2, 3 ist, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.
  6. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 5 in denen R1 für eine C1-C10-Alkylgruppe steht, R2 für Wasserstoff steht, X für NR2 oder CHNR2R3 steht, R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl oder substituiertes Cycloalkyl steht, und n = 2 ist, bedeuten, sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze.
  7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 6, umfassend der allgemeinen Formel IIa,
    Figure 01120001
    sowie deren Isomeren, Enantiomeren, Diastereomeren und Salze und in der R2 für Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl steht, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Kontrazeption.
  8. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 1 – 7 für die Herstellung eines Arzneimittels für die selektive Modulation der Keimzellenreifung.
  9. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 8, wobei es sich bei den Keimzellen um weibliche Keimzellen handelt.
  10. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 8, wobei es sich bei den Keimzellen um männliche Keimzellen handelt.
  11. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 1 – 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Spermienreifung.
  12. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 1 – 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung der Implantation.
  13. Verwendung der Substanzen gemäß Anspruch 1 – 7 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Beeinflussung der Eizellenreifung in vitro.
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