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PT1888578E - Imidazoquinolinas como inibidores de quinase lipídica - Google Patents

Imidazoquinolinas como inibidores de quinase lipídica Download PDF

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PT1888578E
PT1888578E PT06753710T PT06753710T PT1888578E PT 1888578 E PT1888578 E PT 1888578E PT 06753710 T PT06753710 T PT 06753710T PT 06753710 T PT06753710 T PT 06753710T PT 1888578 E PT1888578 E PT 1888578E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
quinolin
phenyl
title compound
acid
Prior art date
Application number
PT06753710T
Other languages
English (en)
Inventor
Furet Dr Pascal
Carlos Garcia-Echeverria
Frederic Stauffer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34834420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1888578(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PT1888578E publication Critical patent/PT1888578E/pt

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Description

ΡΕ1888578 1 DESCRIÇÃO "IMIDAZOQUINOLINAS COMO INIBIDORES DE QUINASE LIPIDICA" A presente revelação está relacionada com novos compostos orgânicos, com processos para a sua preparação, com compostos para serem utilizados no tratamento do corpo de um ser humano ou animal, com compostos para serem utilizados isolados ou em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, tal como asma, doenças que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes, ou doença proliferativa, tal como uma doença tumoral, que pode ser tumor sólido ou liquido; e com a utilização deste composto sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos farmaceuticamente activos - para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento da referida doença. W003/097641 revela alguns derivados de 1H-Imidazo[4,5-c]quinolina e com as suas utilizações no tratamento de inibidores de proteína quinase. A presente revelação relaciona-se com compostos de fórmula (I) 2 ΡΕ1888578
em que
Ri é naftilo ou fenilo em que o referido fenilo é substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Halogéneo; alquilo inferior não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, imidazolilo ou triazolilo; cicloalquilo; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior, sulfonilo alquilo inferior, alcoxi inferior e alcoxi inferior alquilamino inferior; piperazinilo não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior e alquilo inferior sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi inferior alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; e triazolilo; R2 é 0 ou S; R3 é alquilo inferior; 3 ΡΕ1888578 R4 é piridilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou piperazinilo não substituído ou substituído por alquilo inferior; pirimidinilo não substituído ou substituído por inferior alcoxi; quinolinilo não substituído ou substituído por halogéneo; quinoxalinilo; ou fenilo substituído com alcoxi R.5 é hidrogénio ou halogéneo; n é 0 ou 1; R.6 é óxido; na condição de se n=l, o átomo de N ligado ao radical R.6 tem uma carga positiva; R7 é hidrogénio ou amino; ou um seu tautómero, ou um seu sal, ou um seu hidrato ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
Os termos gerais aqui utilizados antes e a seguir preferencialmente têm no contexto desta revelação os seguintes significados, a não ser no caso de indicação em contrário: 0 prefixo "inferior" refere-se a um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão ou linear ou ramificados com uma ou várias ramificações. 4 ΡΕ1888578
Quando a forma plural é utilizada para compostos, sais, e outros semelhantes, pretende-se que isto signifique um único composto, sal, ou outro semelhante.
Numa forma de realização preferida, alquilo tem até um máximo de 12 átomos de carbono e é especialmente alquilo inferior.
Alquilo inferior é preferencialmente alquilo com desde e incluindo 1 até e incluindo 7, preferencialmente desde e incluindo 1 até e incluindo 4, e é linear ou ramificado; preferencialmente, alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, propilo, tal como n-propilo ou isopropilo, etilo ou preferencialmente metilo.
Cicloalquilo é preferencialmente cicloalquilo com desde e incluindo 3 até e incluindo 6 átomos de carbono no anel; cicloalquilo é preferencialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Alquilo que é substituído por halogéneo é preferencialmente perfluoro alquilo tal como trifluorometilo.
Halogéneo é especialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor, cloro, ou bromo.
Tendo em vista a relação estreita que existe 5 ΡΕ1888578 entre os novos compostos na forma livre e os na forma dos seus sais, incluindo os sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação compostos, qualquer referência aos compostos na forma livre feita aqui antes e a seguir é para ser entendida como se referindo também aos sais correspondentes, como apropriado e conveniente.
Sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, especialmente os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos halogenados, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxilicos, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido sucinico, ácido malónico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, amino ácidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido ben-zóico, ácido salicílico, ácido4-aminosalicílico, ácido itálico, ácido fenilacético, ácido mandálico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanos-sulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossul- 6 ΡΕ1888578 fónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfó-nico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido 2- ou 3-me-tilbenzenossulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsul-fúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclo-hexilsulfâmi-co, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos protónicos orgânicos, tal como ácido ascór-bico.
Com os objectivos de isolamento ou purificação é também possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitável, por exemplo picratos ou percloratos. Para utilização terapêutica, só são utilizados sais ou compostos livres farmaceuticamente aceitáveis (quando aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas), e estes são portanto preferidos.
Ri é preferencialmente fenilo em que o referido fenilo é substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por Halogéneo; alquilo inferior substituído por halogéneo, ciano, imidazolilo ou triazolilo; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados do grupo constituído por alquilo inferior e alquilo sulfonilo inferior; piperazinilo em que o referido piperazinilo é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes alquilo inferior; imidazolilo; 7 ΡΕ1888578 pirazolilo; e triazolilo. R.2 é preferencialmente 0. R3 é preferencialmente Me. FU é preferencialmente pirimidinilo ou piridilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou piperazinilo não substituído ou substituído por alquilo inferior; quinolinilo não substituído ou substituído por halogéneo; quinoxalinilo; ou fenilo substituído com alcoxi. R.5 é preferencialmente hidrogénio. n é preferencialmente 0. R7 é preferencialmente hidrogénio. O composto de acordo com a presente invenção é 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo;
Surpreendentemente, verificou-se que os compostos de fórmula I, têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a actividade das quinases lipídicas, tal como a PI3- 8 ΡΕ1888578 quinase e/ou membros da família das proteínas quinase relacionadas com a PI3-quinase (também designadas por PIKK e incluindo DNA-PK, ATM, ATR, hSMG-1 e mTOR) , tal como a proteína quinase dependente do DNA, e pode ser utilizada para tratar doenças ou desordens que dependem da actividade das referidas quinases.
Tendo em conta a inibição das enzimas fosfatidi-linositol 3-quinase, os compostos de fórmula (I) na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, são úteis no tratamento de condições que são mediadas por a activação das enzimas PI3 quinase, tal como condições proliferativa, inflamatória ou alérgica, ou desordens que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes.
Os compostos de acordo com a invenção são úteis para serem utilizados no tratamento sintomático ou profiláctico .
Preferido é o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-propionitrilo para se utilizado no tratamento de uma doença proliferativa seleccionada de tumor benigno ou maligno, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, dos ovários, colon, recto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina ou tiróide, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiplo ou cancro gastrointestinal, em especial carcinoma do colon ou adenoma colorectal ou um tumor dos pescoço e cabeça, uma 9 ΡΕ1888578 hiperproliferação epidermal, psoríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de carácter epitelial, linfornas, um carcinoma da mama ou uma leucemia. Outras doenças incluem sindrome de Cowden, doença de Lhermitte-Dudos e sindrome de Bannayan-Zonana, ou doenças em que a via da PI3K/PKB é activada de forma aberrante.
Os compostos de acordo com a invenção são úteis no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias aéreas, resultando, por exemplo, numa redução de danos em tecidos, inflamação nas vias respiratórias aéreas, hiperactividade brônquica, alteração ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias aéreas às quais se aplicam a presente invenção incluem asma de qualquer tipo ou origem incluindo tanto a asma intrínseca (não-alérgica) como a asma extrínseca (alérgica), asma leve, asma moderada, asma grave, asma brônquica, asma induzida pelo exercício, asma ocupacional e asma induzida a seguir a uma infecção bacteriana. 0 tratamento da asma deve também ser entendido como incluindo o tratamento de sujeitos, e.g. de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de sibilância e diagnosticados ou diagnosticáveis como "criança sibilante", um categoria de paciente estabelecida como sendo de preocupação médica elevada e actualmente muitas vezes identificados como asmáticos incipiente ou numa fase inicial. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como "sindrome da criança sibilante".) 10 ΡΕ1888578 A eficiência profiláctica no tratamento da asma é evidenciada pela menor frequência ou gravidade dos ataques sintomáticos, e.g. ataque asmático agudo ou broncocons-tritor, melhoria da função pulmonar ou hiper-reactividade das vias respiratórias aéreas melhorada. Pode ainda ser evidenciada pela menor necessidade de outra terapia sintomática, i.e. terapia para ou que pretende reduzir ou parar os ataques sintomáticos quando estes ocorrem, por exemplo anti-inflamatórios (e.g. corticosteróides) ou broncodila-tadores. Benefícios profilácticos na asma podem em particular ser evidentes em indivíduos propensos a "morning dipping". "Morning dipping" é um síndrome asmático reconhecido, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizado por ataques de asma, e.g. entre as horas de cerca de 4 até 6 am, i.e. num momento que normalmente está bastante distante de qualquer terapia de asma sistemática previamente administrado. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratória aéreas às quais se pode aplicar a presente invenção e incluindo lesão pulmonar aguda (LPA), síndrome do desconforto respiratório agudo no adulto (SDRA), doença pulmonar obstrutiva crónica, doença das vias respiratória aéreas ou do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crónica ou dispneia a elas associadas, enfisema, assim como a exacerbação da 11 ΡΕ1888578 hiperactividade das vias respiratória aéreas como consequência de outras terapias por fármacos, em particular outras terapias por fármacos inaláveis. A presente invenção também fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, e.g., bronquite aguda, araquidica, catarral, cruposa, crónica ou tisica. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias aéreas para as quais o tratamento pode ser utilizado incluem pneumoconiose (uma doença inflamatória dos pulmões, geralmente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias aéreas, quer crónica quer aguda, e originada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou origem, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilo-se, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
No que diz respeito à sua actividade anti-inflamatória, em particular em relação à inibição da acti-vação do eosinófilos, a presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de desordens relacionadas com eosinófilos, e.g. eosinofilia, em particular desordens relacionadas com eosinófilos das vias respiratória aéreas (e.g. envolvendo infiltração de mórbida eosinófilos de tecidos pulmonares) incluindo hiper-eosinofilia uma vez que esta afecta as vias respiratória aéreas e/ou também os 12 ΡΕ1888578 pulmões, por exemplo, eosinofilia relacionada com desordens das vias respiratória aéreas consequente ou concomitante com o síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofilica, parasitária (em particular metazoários) infestação (incluindo eosinofilia tropical), aspergilose broncopulmonar, poliar-trite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granu-loma eosinofílico e desordens relacionadas com eosinófilos que afectam as vias respiratórias ocasionadas por reacção a fármacos. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[ 4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas dérmicas, por exemplo psoríase, dermatite de contacto, dermatite atópica, alopécia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, esclerodermia, vitíligo, angeíte de hipersensibilidade, urticária, penfigóide bolhoso, lúpus eritematoso, pênfigo, epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições dérmicas inflamatórias ou alérgicas. A presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil-propionitrilo para ser utilizado no tratamento de outras doenças ou condições, tal como doenças ou condições com um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições oftalmológicas tal como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças que afectam o nariz incluindo rinite 13 ΡΕ1888578 alérgica e doenças inflamatórias em que estão implicadas as reacções auto-imunes ou que têm um componente auto-imune ou etiológica, incluindo desordens hematológicas auto-imunes (e.g., anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de células vermelhas e trombocitopenia idiopática), lúpus eritematoso sistémico, policondrite, esclerodermia, granu-lomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite crónica acti-va, miastenia grave, sindrome de Steven-Johnson, psilose idiopática, doença inflamatória auto-imune do intestino (e.g. colite ulcerativa e doença de Crohn), oftalmopatia endócrina, doença de Grave, sarcoidose, alveolite, pneumonia de hipersensibilidade crónica, esclerose múltipla, Cirrose biliar primária, uveite (anterior e posterior), ceratoconjuntivite seca e ceratoconjuntivite vernal, fibro-se pulmonar intersticial, artrite psoriática e glomeru-lonefrite (com e sem sindrome nefrótico, e.g. sindrome nefrótico idiopático ou nefropatia de lesões mínimas).
Para além disto, a invenção fornece a utilização de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença pro-liferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva, ou uma desordem que ocorre habitualmente em ligação com transplantes. A eficácia do composto da presente revelação e dos seus sais como inibidores de PI3 quinase pode ser demonstrado como segue: 14 ΡΕ1888578 A reacção da quinase foi levada a cabo num volume final de 50 pL por poço numa placa COSTAR de 96 poços, com metade da área. As concentrações finais de ATP e inositol de fosfatidilo nos ensaios foram de 5 μΜ e 6 pg/mL respectivamente. A reacção foi iniciada por adição de PI3 quinase ρΙΙΟβ. Os componentes do ensaio foram adicionados em cada poço como segue: • 10 pL de composto teste em 5% DMSO por poço nas colunas 2-1. • A actividade total foi determinada por adição de 10 pL de DMSO 5% vol/vol nos 4 primeiros poços da coluna 1 e nos 4 últimos poços da coluna 12. • O ruído de fundo foi determinado por adição de 10 pM de composto de controlo aos últimos 4 poços da coluna 1 e aos primeiros 4 poços da coluna 12. • 2 mL "de mistura de ensaio" foram preparados por placa: 1,912 mL de tampão de ensaio HEPES 8,33 pL de padrão de ATP 3 mM dando uma concentração final de 5 pM por poço 1 pL de [33P] ATP em que os dados de actividade dão 0,05 pCi per poço 30 pL de padrão de PI 1 mg/mL dando uma concentração final de 6 pg/mL por poço 15 ΡΕ1888578 5 pL de padrão de MgCl2 1 M dando uma concentração final de 1 mM por poço • 20 pL da mistura de ensaio foram adicionados/poço. • 2 mL de "mistura de enzimas" foram preparados por placa (x1 pL de PI3 quinase ρΙΙΟβ em 2 mL de tampão quinase) . A "mistura de enzimas" foi mantida em gelo durante a adição às placas de ensaio. • 20 μΐ de "mistura de enzimas" foram adicionados em cada poço para iniciar a reacção. • A placa foi então incubada à temperatura ambiente durante 90 minutos. • A reacção foi terminada pela adição de 50 pL de suspensão de esferas de WGA-SPA por poço. • A placa de ensaio foi selada utilizando um TopSeal-S e foi incubada à temperatura ambiente durante pelo menos 60 minutos. • A placa de ensaio foi então centrifugada a 1500 rpm durante 2 minutos utilizando uma centrífuga Jouan benchtop. 1 A placa de ensaio foi contada utilizando um Packard TopCount, sendo cada poço contado durante 20 segundos. 16 ΡΕ1888578 * o volume da enzima será dependente da actividade enzimática da carga utilizada.
Alguns dos compostos mostram algum nivel de selectividade para os diferentes parálogos alfa, gama e delta de PI3K.
Descrição do ensaio bioquímico por DNA-PK: 0 ensaio foi feito utilizando o kit V7870 da Promega, que quantifica a actividade da proteína quinase dependente do DNA, tanto em preparações de enzima purificada como em extractos de núcleos de células. A DNA-PK é uma proteína quinase serina/treonina nuclear que para ser activa necessita de DNA de cadeia dupla (dsDNA). A ligação do dsDNA à enzima resulta na formação da enzima activa e também faz com que o substrato fique mais próximo da enzima, permitindo que a reacção de fosforilação prossiga. X5 tampão da reacção de DNA-PK (HEPES 250 mM, KC1 500 mM, MgCl2 50 mM, EGTA 1 mM, EDTA 0,5 mM, DTT 5 mM, pH de 7,5 com KOH) foi diluído a 1/5 em água desionizada e foi adicionado BSA (solução padrão = 10 mg/mL) até uma concentração final de 0,1 mg/mL. A activação do tampão foi feita a partir de DNA de timo de vitelo 100 pg/mL em tampão de controlo (Tris-HCl 10 mM (pH 7,4), EDTA 1 mM (pH 8.0)). Por tubo, a mistura reaccional era composta por: 2,5 pL de tampões de activação ou de controlo, 5 pL de tampão da reacção X5, 2,5 pL de derivado p53 do substrato peptídeo 17 ΡΕ1888578 biotinilado (solução padrão = 4mM), 0,2 pL de BSA (solução padrão a 10 mg/ pL) e 5 pL de [γ-32Ρ] ATP (5 pL de ATP 0,5 mM frio + 0,05 pL de [γ-32Ρ] ATP Redivue = Amersham AA0068 250 pCi, 3000Ci/mmole, 10 pCi/pL). A enzima DNA-PK (Promega V5811, concentração=100 U/pL) foi diluída a 1/10 em tampão de reacção XI e foi mantida em gelo até à sua utilização. 10,8 pL da enzima diluída forma incubados com 1,2 pL de compostos 100 pM (diluídos 1/100 em água a partir de solução padrão 10 mM em DMSO puro) durante 10 minutos, à temperatura ambiente. Durante este tempo, 15,2 pL da mistura reaccional foram adicionados em tubos com tampa de rosca, em vidro de Perspex. 9,8 pL da enzima foram então transferidos para os tubos contendo a mistura reaccional e após 5 minutos de incubação, a 30°C, a reacção foi terminada por adição de 12,5 pL de tampão (cloridrato de guanidina 7,5 M). Após misturar no poço, uma alíquota de 10 pL de cada tubo foi colocada numa membrana de captura SAM2R biotin, que foi deixada a secar durante alguns minutos. A membrana foi então muito bem lavada para remover o excesso de [γ—32P] ATP livre e proteínas não biotiniladas: uma vez durante 30 segundos em 200 mL de NaCl 2M, 3 vezes durante 2 minutos cada em 200 mL de NaCl 2M, 4 vezes durante 2 minutos cada em NaCl 2M em H3PO4 1% e duas vezes durante 30 segundos cada em 100 mL de água desionizada. A membrana foi então deixada a secar à temperatura ambiente durante 30-60 minutos. Cada membrana quadrada foi separada utilizando pinças e tesouras e forma colocadas numa ampola para cintilação, após o que foram adicionados 8 mL de líquido de cintilação (Flo-Scint 6013547 de Perkin-Elmer). A quan- 18 ΡΕ1888578 tidade de 32P incorporado no substrato peptídeo DNAPK bio-tinilado foi então determinada por contagem de cintilação em liquido. A eficácia dos compostos da presente revelação em bloquear a activação da via do PI3K/PKB pode ser demonstrada configurações celulares como segue:
Protocolo para a detecção de Phospho-PKB e ΡϊιοερΙιο-ΰΞϊΟβ.
No dia 1, células de U87MG (ATCC No. HTB-14) são tripsinizadas, contadas numa câmara Neubauer, e são diluídas em meio RPMI 1640 completo fresco até uma concentração final de 6 x 105 células/mL. Placas de cultura de tecido de dez (10) cm foram então carregadas com 10 mL de suspensão de células, e incubados durante 18 horas.
No dia 2, o meio nas placas é retirado e substituído por meio RPMI 1640 completo contendo ou DMSO ou inibidores [compostos de fórmula (I)]. Após 30 minutos de contacto, o meio é removido rapidamente por aspiração e as células são lavadas duas vezes com PBS previamente arrefecido. As células são então colocadas em gelo e imediatamente lisadas. As amostras de proteínas samples são então resolvidas por SDS-PAGE e transferidas para uma membrana Immbilon-P para detecção dos níveis de GSK3£, PKB, PhosphoT308-PKB e PhosphoS9-GSK33 endógenos por western-blotting. As membranas são então secas e cobertas com filme 19 ΡΕ1888578 de polietileno, e a quimiluminescência é medida num Multilmage™ Light Cabinet (Alpha Innotech Corp) utilizando o software FluorChem™ (Alpha Innotech Corp). Os dados são analisados com o software AlphaEasy, são registados como % do controlo (células tratadas com DMSO em condições experimentais idênticas às utilizadas para os inibidores de quinase) com SigmaPlot® (SSPI Inc, versão 7) como uma curva de regressão (Four Parameter Logistic Cubic) e valores de IC50 são determinados em conformidade. São também feitas experiências para demonstrar a actividade antitumoral dos compostos de fórmula (I) in vivo. Fêmeas de ratos atimicos nu/nu Harlan com transplantes s.c. de tumores U87MG de glioblastomas humanos podem ser utilizados para demonstrar a actividade antitumoral dos inibidores de PI3 quinase. No dia 0, com os animais sob narcose forense por via oral, um fragmento de tumor de aproximadamente 25 mg é colocado sob a pele do flanco esquerdo dos animais e a pequena ferida da incisão é fechada por meio de agrafos de sutura. Quando os tumores atingem um volume de 100 mm3 os ratos são divididos aleatoriamente em grupos de 6-8 animais e inicia-se o tratamento. O tratamento é levado a cabo por um período de 2-3 semanas com a administração por via oral, intravenosa ou intra-peritoneal uma vez por dia (ou com menos frequência) de um composto de fórmula (I) num veículo adequado às doses definidas. Os tumores são medidos duas 20 ΡΕ1888578 vezes por semana com um calibrador de lâminas e o volume dos tumores é calculado.
Como uma alternativa à linha de células U87MG, outras linhas de células podem também ser utilizadas do mesmo modo, por exemplo, • a linha de células MDA-MB 468 do adenocarcinoma (ATCC No. HTB 132; ver também In Vitro 14, 911-15 [1978]); • a linha de células MDA-MB 231 de carcinoma da mama (ATCC No. HTB-26; ver também In Vitro 12, 331 [1976]); • a linha de células MDA-MB 453 de carcinoma da mama (ATCC No.HTB-131); • a linha de células Colo 205 de carcinoma do colon (ATCC No. CCL 222; ver também Cancro Res. 38, 1345-55 [1978]);
• a linha de células DU145 de carcinoma da próstata DU 145 (ATCC No. HTB 81; ver também Cancro Res. 37, 4049-58 [1978]), • a linha de células PC-3 de carcinoma da próstata PC-
3 (especialmente preferida; ATCC No. CRL 1435; ver também Cancro Res. 40, 524-34 [1980]) e a linha de células PC-3M de carcinoma da próstata; • a linha de células A549 adenocarcinoma de pulmão de ser humano (ATCC No. CCL 185; ver também Int. J. Cancro 17, 62-70 [1976]), • a linha de células NC1-H596 (ATCC No. HTB 178; ver também Science 246, 491-4 [1989]); • a linha de células de cancro do pâncreas SUIT-2 (ver Tomioka et al., Cancro Res. 61, 7518-24 [2001]). 21 ΡΕ1888578
Compostos da presente revelação exibem actividade de inibição das células T. Mais em particular os compostos da invenção evitam a activação e/ou proliferação das células T em e.g. solução aquosa, e.g. como é demonstrado de acordo com o seguinte método de teste. 0 MLR de duas vias é levado a cabo de acordo com to procedimentos padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. et al., Immunological Methods, Nova York, Academic Press, 1979, 227-39) . Resumidamente, células do baço de ratos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células de cada linhagem por poço na parte inferior plana placas de cultura de tecidos de microtituladas, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% de SFB, 100 U/mL de penicilina, 100 estreptomicina pg/mL (Gibco BRL, Basel, Suiça), 2- mercaptoetanol 50 μΜ (Fluka, Buchs, Suiça) e compostos com diluições em série. São levados a cabo sete passos de tripla diluição por composto de teste em duplicado. Após quatro dias de incubação é adicionado 1 pCi de 3H-timidina. As células são colhidas após um período de incubação adicional de cinco horas, e a incorporação de 3H-timidina é determinada de acordo com procedimentos padronizados. Valores de ruído de fundo (controlo baixo) da MLR correspondem à proliferação de células de BALB/c sozinhas. Os controlos baixos são subtraídos de todos os valores. Os controlos elevados sem qualquer amostra são tomados como 100% de proliferação. A percentagem de inibição pelas samples é calculada, e as concentrações necessárias para 50% de inibição (valores de IC50) são determinados. Neste 22 ΡΕ1888578 ensaio, os compostos da invenção têm valores de IC50 na gama desde 1 nM até 10 μΜ, preferencialmente desde 10 nM até 100 nM.
Um composto de fórmula (I) pode também ser utilizado com vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Esses compostos antiproliferativos incluem, mas não estão limitados a inibidores de aromatase; antiestrogénios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos activos de microtúbulo; compostos de alquilação; inibidores de histona deacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que são dirigidos para ou diminuem a actividade de uma proteína ou da quinase lipidica e também compostos anti-angiogénicos; compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou fosfatase lipidica; agonistas de gonadorelina; anti-androgénicos; inibidores de metinonina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores das isoformas de Ras oncogénico; inibidores de telomerase; inibidores de proteasoma; compostos utilizados no tratamento de neoplasias hematológicas; compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tal como 17-AA.G (17 — alilaminageldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetil-aminaetilamino-17-demetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI- 23 ΡΕ1888578 504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Terapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inibidores da proteína cinesina do fuso, tal como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmitKline, ou pentamidina/cloropromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tal como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina. O termo "inibidor de aromatase" como é aqui utilizado relaciona-se to um composto que inibe a produção estrogénio, i.e. a conversão dos substratos androstenediona e testosterona a estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, mas não está limitado e esteróides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não-esteróides, em especial aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. Exemestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AFEMA. Anastrozol pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ARIMIDEX. Letrozole pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FEMARA ou FEMAR. Aminoglutetimida pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ORIMETEN. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimiote- 24 ΡΕ1888578 rapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores com receptores positivos de hormonas, e.g. tumores da mama. 0 termo "antiestrogénio" como é aqui utilizado relaciona-se to um composto que antagoniza o efeito dos estrogénios ao nível do receptor de estrogénio. 0 termo incluí, mas não está limitado a tamoxifeno, fulvestranto, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada EVISTA. Fulvestranto pode ser formulado como é revelado em US 4,659,516 ou pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogénio é particularmente útil para o tratamento de tumores com receptores positivos de estrogénio, e.g. tumores da mama. 0 termo "antiandrogénio" como é aqui utilizado relaciona-se to qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormonas androgénicas e incluí, mas não está limitado a, bicalutamida (CASODEX) , que pode ser formulada, e.g. como revelado na US 4,636,505. O termo "agonista de gonadorelina" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a abarelix, gosere- 25 ΡΕ1888578 lina e acetato de goserelina. Goserelina é revelada na US 4,100,274 e pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ZOLADEX. Aba-relix pode ser formulada, e.g. como revelado na US 5,843,901. O termo "inibidor de topoisomerase I" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e os seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (composto AI em WO99/17804). Irinotecano pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada HYCAMTIN. 0 termo "inibidor de topoisomerase II" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a antraciclinas tal como doxorubicina (incluindo formulações liposomais, e.g. CAELYX), daunorubicina, epirubicina, idarubicina e nemorubicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ET0P0PH0S. Teniposida pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada VM 26-BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrada, e.g. na 26 ΡΕ1888578 forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada FARMORUBICIN. Idarubicina pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrada, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada NOVANTRON. 0 termo "agente activo do microtúbulo" relaciona-se com compostos estabilizadores do microtúbulo, deses-tabilizadores do microtúbulo e inibidores da polimerização da microtubulina incluindo, mas não estando limitados a taxanos, e.g. paclitaxel e docetaxel, alcaloides vinca, e.g., vimblastina, em especial sulfato de vimblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermoleideo, colchicina e epotilonas e seus derivados, e.g. epotilona B ou D ou seus derivados. Paclitaxel pode ser administrado e.g. na forma como é comercializado, e.g. TAXOL. Docetaxel pode ser adminis- trado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada TAXOTERE. Sulfato de vimblastina pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FARMISTIN. Discodermoleida pode ser obtida, e.g., como revelado na US 5,010,099. Incluídos são também os derivados de Epotilona
que são revelados em WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B. 27 ΡΕ1888578 0 termo "agentes de alquilação" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CICLOSTIN.
Ifosfamida pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada HOLOXAN. 0 termo "inibidores de histona deacetilase" ou "inibidores HDAC" relaciona-se com compostos que inibem a histona deacetilase e que possui actividade antiproliferativa. Estes incluem compostos revelados em WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(lH-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Este também inclui especialmente ácido suberilanilida hidroxâmico (SAHA). O termo "antimetabolito antineoplásico" inclui, mas não está limitado a, 5-Fluorouracilo ou 5-FU, capeci-tabina, gencitabina, compostos de demetilação de DNA, tal como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas de ácido fólico tal como pemetrexedo. Capecitabina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada XELODA. Gencitabina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada GEMZAR. 28 ΡΕ1888578 0 termo "composto de platina" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatinum e oxaliplatina. Carboplatina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada CARBOPLAT. Oxaliplatina pode ser administrada, e.g., na forma como é comercializada, e.g. sob a marca registada ELOXATIN. 0 termo "compostos que são dirigidos para/que diminuem actividade de uma proteína ou quinase lipídica; ou actividade de uma proteína ou fosfatase lipídica; ou outros compostos anti-angiogénicos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, inibidores da proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores quinase, e.g., a) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), tal como compostos que são dirigidos, diminuem ou inibem a actividade do PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, e.g. um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib, SU101, SU6668 e GFB-111; b) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores do factor de crescimento derivado de fibroblastos (FGFR); 29 ΡΕ1888578 c) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos receptores I do factor de crescimento semelhante a insulina (IGF-IR), tal como compostos que são dirigidos, diminuem ou inibem a actividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a actividade do receptor IGF-I de quinase, tal como os compostos revelados em WO 02/092599, ou anticorpos que são dirigidos para o dominio extracelular receptor IGF-I ou dos seus factores de crescimento; d) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Trk da família da tirosina quinase, ou inibidores de efrina B4; e) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Axl da família da tirosina quinase; f) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Ret da família da tirosina quinase; g) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor Kit/SCFR da família da tirosina quinase, e.g. imatinib; h) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor C-kit da tirosina quinase - (parte da família PDGFR), tal como compostos que 30 ΡΕ1888578 se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Kit da família da tirosina quinase, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, e.g. imatinib; i) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl, dos seus produtos de fusão genética (e.g. BCR-Abl quinase) e mutantes, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de membros da família c-Abl e dos seus produtos de fusão genética, e.g. um derivado da N-fenil-2-pirimidina-amina, e.g. imatinib ou nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410/ PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinib (BMS-354825); j) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade de membros da família da proteína quinase C (PKC) e Raf das serina/treonina quinases, membros da família de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família da ciclina dependente da quinase (CDK) e são especialmente os derivados da estaurosporina revelado na US 5,093,330, e.g. midostaurina; exemplos de outros compostos incluem e.g. UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos da isocinolina tal como os revelados em WO 00/09495; FTls; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); 31 ΡΕ1888578 k) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade dos inibidores da proteína tirosina quinase, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de inibidores da proteína tirosina quinase incluindo mesilato de imatinib (GLEEVEC) ou tirfostina. A tirfostina é preferencialmente um composto de baixo peso molecular (Pm <1500) , ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, em especial um composto seleccio-nado da classe de compostos de benzilidenomalonitrilo ou o S-arilbenzenomalonirilo ou bisubstrato de quinolina, mais especialmente qualquer composto selecciona do grupo constituído por Tirfostina A23/RG-50810; AG 99/ Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero da Tirfostina B44; Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina éster adamanatilo do ácido (4-{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]ami-no}-benzóico; NSC 680410, adafostina); l) compostos que são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do factor de crescimento epidermal do receptor da família das tirosina quinases (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 as homo- ou heterodímeros) e os mutantes, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do factor de crescimento epidermal do receptor da família das tirosina quinases são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família do receptor EGF da tirosina quinase, e.g. o receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligandos relacionados ligados a EGF ou EGF, e são em particular os compostos, proteínas ou 32 ΡΕ1888578 anticorpos monoclonais genericamente e especificamente revelados em WO 97/02266, e.g. o composto do ex. 39, ou na EP 0 564 409, WO 99/03854 , EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, em especial, WO 96/30347 (e.g. composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (e.g. composto ZD 1839) e WO 95/03283 (e. g· composto ZM105180)/ e.g. trastuzumab (Herceptin™), cetu-ximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.ll, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são revelado em WO 03/013541; e m) compostos são dirigidos para, que diminuem ou inibem a actividade do receptor c-Met, tal como compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade do c-Met, especialmente compostos que inibem a actividade do receptor c-Met de quinase, ou anticorpos que se dirigem para o domínio extracelular de c-Met ou se ligam a HGF.
Outros compostos anti-angiogénicos incluem compostos que têm outro mecanismo para a sua actividade, e.g. não relacionado com a inibição da proteína ou da quinase lipídica e.g. talidomida (TALOMID) e TNP-470.
Compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou fosfatase lipídica são e.g. inibidores da fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, e.g. ácido ocadaíco ou um seu derivado. 33 ΡΕ1888578
Compostos que incluem processos de diferenciação celular são e.g. ácido retinoico, a- γ- ou δ-tocoferol ou a- γ- ou δ-tocotrienol. o termo inibidor de ciclooxigenase de como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, e.g. inibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquilo e derivados, tal como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, e.g. ácido 5-metil-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)fenilo acético, lumiracoxib. o termo "bisfosfonatos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, ácido etridónico, clodró-nico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico e zoledrónico. "Ácido etridónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada DIDRONEL. "Ácido clodrónico " pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONEFOS. "Ácido tiludrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada SKELID. "Ácido Pamidrónico" pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada AREDIA™. "Ácido alendrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada FOSAMAX. "Ácido ibandrónico" pode ser administrado, e.g., na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada BONDRANAT. "Ácido risedrónico" pode ser administrado, e.g., na forma 34 ΡΕ1888578 como é comercializado, e.g. sob a marca registada ACTONEL. "Ácido zoledrânico" pode ser administrado, e.g. na forma como é comercializado, e.g. sob a marca registada ZOMETA. 0 termo "inibidores de mTOR" relaciona-se com compostos que inibem o alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) e que possuem actividade antiproliferativa tal como sirolimus (Rapamune®) , everolimus (Certican™), CCl-779 e ABT578 . 0 termo "inibidor de heparanase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. 0 termo incluí, mas não está limitado a, PI-88. 0 termo "modificador da resposta biológica" como é aqui utilizado refere-se a um linfocina ou interferões, e.g. interferão γ. 0 termo "inibidor de isoformas de Ras oncogé-nico", e.g. H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade a oncogénica de Ras e.g. um "inibidor de farnesilo transferase" e.g. L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra). 0 termo "inibidor de telomerase" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da telomerase. Compostos que se dirigem, 35 ΡΕ1888578 diminuem ou inibem actividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor da telomerase, e.g. telomestatina. 0 termo "inibidor de metionina aminopeptidase " como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da metionina aminopeptidase. Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da metionina aminopeptidase são e.g. bengamida ou um seu derivativo. 0 termo "inibidor de proteasoma" como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da proteasoma. Compostos que refere-se a compostos que se dirigem, diminuem ou inibem actividade da proteasoma incluem e.g. Bortezomid (Velcade™) e MLN 341. 0 termo "inibidor da matriz da metaloproteínase" ou (inibidor de "MMP") como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de colagénio peptidomi-mético e não peptidomimético, derivados de tetraciclina, e.g. inibidor de hidroxamato de batimastato peptidomimético e os seus análogos biodisponiveis oralmente marimastato (BB-2516), prinomastato (AG3340) , metastato (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MM1270B ou AAJ996. 0 termo "compostos utilizado no tratamento de neoplasias hematológicas" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado a, inibidores de FMS semelhantes a 36 ΡΕ1888578 tirosina quinase e.g. a compostos que se diriqem, diminuem ou inibem a actividade de receptores de FMS semelhantes a tirosina quinase (Flt-3R); interferão, 1-b-D-arabinofurano-silcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK e.g. compostos que se dirigem, diminuem ou inibem o linfoma anaplástico quinase.
Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade de receptores de FMS semelhantes a tirosina quinase (Flt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem os membros da família dos receptores Flt-3R da quinase, e.g. PKC412, midostaurina, um derivativo de estaurosporina, SU11248 e MLN518. 0 termo "inibidores de HSP90" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da ATPase intrínseca de HSP90; degradando, dirigindo-se, diminuindo ou inibindo as proteínas clientes de HSP90 pela via da ubiquitina proteosoma. Compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade da ATPase intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a actividade da ATPase de HSP90 e.g., 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado da geldanami-cina; outros compostos relacionados com geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC. 0 termo "anticorpos antiproliferativos" como é aqui utilizado incluí, mas não está limitado a, trastuzumab 37 ΡΕ1888578 (Herceptin™), Trastuzumab-DMl, erbitux, bevacizumab (Avas-tin™), rituximab (Rituxan®), PR064553 (anti-CD40) e anticorpo 2C4. Por anticorpos pretende-se significar e.g. anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecificos formados por pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos desde que estes apresentem a actividade biológica desejada.
Para o tratamento da leucemia mielóide aguda (LMA), compostos de fórmula (I) podem ser utilizado em combinação com terapias habituais da leucemia, especialmente em combinação com terapias utilizadas para o tratamento de LMA. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, e.g., inibidores de farnesilo transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento da LMA, tal como Daunorubicina, Adriamicina, Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarubicina, Carboplatina e PKC412. 0 termo "compostos antileucémicos" inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidroxi ribose (arabinosida) da deoxicitidina. Também está incluído o análogo da purina da hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Compostos que se dirigem para, diminuem ou inibem a actividade dos inibidores histona deacetilase (HDAC) tal como butirato de sódio e ácido suberoilanilido hidroxâmico (SAHA) inibem a actividade das enzimas conhecidas como histona deace-tilases. Inibidores específicos da HDAC incluem MS275, 38 ΡΕ1888578 SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos revelados em US 6,552,065, em particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-lH-indol-3-il)-etil]-aminojme-til]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável e N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil}amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em especial o sal lactato. Antagonistas do receptor de somatostatina como é aqui utilizado refere-se a compostos que se dirigem, tratam ou inibem os receptores de somatostatina tal como octreotida, e SOM230. A abordagem de células tumorais malignas refere-se a abordagens tal como a radiação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido acima e a seguir significa radiação ionizante que ocorre tanto por radiação electromagnética (tal como raios-X e raios gama) ou partículas (tal como partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida, mas não limitada a, a terapia de radiação e é conhecida na técnica. Ver Hellman, Principies of Cancro Radiation Therapy, em Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4 a Edição, vol. 1, pp 248-275 (1993). O termo ligante de EDG como aqui utilizado refere-se uma classe de imunossupressores que modula a recir-culação de linfócitos, como FTY720. O termo inibidores de ribonucleotídeo reductase 39 ΡΕ1888578 refere-se a análogos de pirimidina ou purina nucleosídeo incluindo, mas não estando limitado a, fludarabina e/ou citosina arabinosida (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluoroura-cilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Inibidores de ribonucleotideo reductase são em especial derivados de hidroxiureia ou 2-hidroxi-lH-isoindol-l,3-diona, tal como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionado em Nandy et al., Acta Oncológica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). 0 termo "inibidores de S-adenosilmetionina des-carboxilase" como é aqui utilizado inclui, mas não está limitado aos compostos revelados em US 5,461,076.
Também incluídos estão em particular os compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF revelados em WO 98/35958, e.g. 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)-ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e.g. o sucinato, ou em WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 e EP 0 769 947/ os descritos por Prewett et al, Cancro Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sei USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancro Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordenti et al., Toxicol Patol,
Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); em WO 00/37502 e WO 94/10202; ANGIOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATINA, descrita por 0'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas 40 ΡΕ1888578 do ácido antranílico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, e.g. rhuMAb e RHUFab, aptâmero VEGF e.g. Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGl de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Beva-cizumab (Avastin™).
Terapia fotodinâmica como é aqui utilizado refere-se a terapia que utiliza alguns químicos conhecidos como compostos fotossensibilizadores para tratar ou prevenir cancros. Exemplos de terapia fotodinâmica incluí o tratamento com compostos, tal como e.g. VISUDYNE e porfí-mero sódico. Esteróides angiostáticos como é aqui utilizado refere-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angio-génese, tal como, e.g., anecortave, triancinolona, hidro-cortisona, 11-a-epi-hidrocortisol, cortexolona, 17a-hidro-xiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, tes-tosterona, estrona e dexametasona.
Implantes contendo corticosteróides refere-se a compostos, tal como e.g. fluocinolona, dexametasona.
Outros compostos quimioterapêuticos incluem, mas não estão limitados a, alcaloides de plantas, compostos hormonais e antagonistas; modificadores da resposta biológica, preferencialmente linfocinas ou interferões; derivados de oligonucleotídeos antisense ou oligonucleotídeos; shRNA ou siRNA; ou compostos mistos ou compostos com outros mecanismos de acção ou mecanismos de acção desconhecidos. 41 ΡΕ1888578
Os compostos da invenção são também úteis como compostos co-terapêuticos para serem utilizados em combinação com outras substâncias farmacológicas tal como substâncias farmacológicas anti-inflamatórias, broncodiladoras ou antihistaminicas, em particular no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias aéreas tal como as aqui mencionadas acima, por exemplo como potenciadores da actividade terapêutica destes fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou potenciais efeitos secundários desses fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com a outra substâncias farmacológica numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes de, em simultâneo com a substância ou depois de outras substâncias farmacológicas. Desta forma, a invenção inclui uma combinação de um composto da invenção como descrito acima com uma substância farmacológica anti-inflamatória, anti-histamínica, bronco-dilatadora ou anti-tússica, estando o referido composto da invenção e o referido fármaco na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas diferentes. Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular glucocorticosteróides tal como budesonida, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesonida ou mometasona, ou os esteróides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente os dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 42 ΡΕ1888578 e 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, agonistas do receptor não-esteroidal glicocorticóide tal como os descritos em WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 04/005229; antagonistas de LTB4 tal como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC 53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 e os descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tal como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4 tal como cilomilasto (Ariflo® GlaxoSmitKline), Roflumilasto (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490
(Kyowa Hakko Kogyo), e os revelados em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/03780. 5; agonistas de A2a tal como os revelados em EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00n8774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 43 ΡΕ1888578 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; antagonistas de A2b tal como os descritos em WO 02/42298; e agonistas do adrenoreceptor beta-2 tal como albuterol (salbutamole), metaproterenol, terbutalina, sal-meterol fenoterol, procaterol, e em especial, formoterol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 0075114, preferencialmente compostos dos Exemplos, especialmente um composto de fórmula
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e também compostos de WO 04/033412. Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi) , e glicopirrolato, mas também os descritos em WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495 e WO 04/018422. 44 ΡΕ1888578
Substâncias farmacológicas adequadas incluem substâncias farmacológicas antihistaminicas cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prome-tazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina assim como os revelados em WO 03/099807, WO 04/026841 e JP 2004107299.
Outras combinações úteis dos compostos da invenção com fármacos anti-inflamatórios são as com antagonistas de receptores de quimocina, e.g. CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, em particular antagonistas de CCR-5 tal como antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas Takeda tal como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-)-5H-benzo-ciclo-hepten-8-il]-carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin-io (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (em particular nas reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (em particular na reivindicação 8), WO 00/66559 (em particular na reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
As estruturas dos compostos activos identificados por nos. de código, nomes genéricos ou comerciais podem ser retiradas da edição actualizada do compêndio padrão "The Merck índex" ou de bases de dados, e.g. Patentes internacionais (e.g. IMS World Publications). 45 ΡΕ1888578
Os compostos anteriormente mencionados, que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal como nos documentos já referidos.
Um composto de fórmula (I) pode também ser utilizado em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormonas ou especialmente radiação.
Um composto de fórmula (I) pode em particular ser utilizado como radiossensibilizador, em especialmente para o tratamento de tumores que exibem baixa sensibilidade para radioterapia.
Por "combinação", pretende-se significar quer uma combinação fixa numa forma de dosagem unitária, ou um kit de partes para uma administração combinada em que um composto de fórmula (I) e um componente combinação podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente em intervalos de tempo que permitem em especial que os componentes da combinação mostrem uma cooperação, e.g. efeito sinérgico. A invenção também fornece uma preparação farmacêutica, compreendo o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. 46 ΡΕ1888578 0 composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo pode ser administrado isolado ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, a possível terapia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um composto de fórmula I pode para além de ou ao mesmo tempo ser administrado em especial para terapia tumoral em combinação com quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou a combinação destes. Terapia de longo prazo é igualmente possível como terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente após a regressão do tumor, ou mesmo terapia quimiopreventiva, por exemplo in pacientes em risco. A dosagem do ingrediente activo depende de vários factores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo Θ condição médico do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular utilizado. Um médico, médico de clínica geral ou veterinário de habilidade comum pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, combater ou parar o 47 ΡΕ1888578 progresso da doença. A precisão óptima para conseguir a concentração de fármaco dentro da gama que origina eficácia exige um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco para os locais alvo. Isto envolve a consideração da distribuição, equilíbrio, e eliminação de um fármaco.
Uma dose do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a ser administrado a animais de sangue quente, for exemplo seres humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é preferencialmente desde aproximadamente 3 mg até aproximadamente 5 g, mais preferencialmente desde aproximadamente 10 mg até aproximadamente 1,5 g, mais preferencialmente desde cerca de 100 mg até cerca de 1000 mg por pessoa por dia, dividido preferencialmente em 1 até 3 doses unitárias que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Usualmente, as crianças recebem metade da dose de adulto.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular parenteri-camente, por exemplo na forma de soluções injectáveis ou suspensões, entericamente, e.g. oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, e.g. na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou na forma nasal ou de supositório. A administração tópica é e.g. na pele. Uma outra forma de administração tópica é nos olhos. Composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente 48 ΡΕ1888578 farmaceuticamente aceitáveis podem ser fabricados de um modo convencional por mistura com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A invenção relaciona-se também com composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz para o tratamento de uma das desordens mencionadas acima, do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou rectal, ou parentérica e que podem ser inorqânico ou orgânico, sólidos ou líquidos. Para administração oral são especialmente utilizados comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente activo em conjunto com diluentes, por exemplo lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietilenoglicol. Os comprimidos podem também compreender aglutinantes, por exemplo silicato de magnésio alumino, amidos, tal como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilato de celulose, carboximetilato de sódio celulose e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, agar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e edul-corantes. É também possível utilizar compostos da presente invenção farmacologicamente activo I na forma de composições para administração parentérica ou na forma de soluções para infusão. As composições farmacêuticas podem 49 ΡΕ1888578 ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo conservantes, estabilizantes, compostos humidifi-cantes e/ou emulsionantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas, que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacologicamente activas são preparadas de um modo conhecido per se, por exemplo por significa de processos convencionais de mistura, granulação, confec-ção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproxima-damente desde 1% até 99%, em especial desde aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, de ingrediente(s) activo(s).
Para além disso, a presente invenção fornece o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para ser utilizado num método para o tratamento do corpo de um ser humano ou animal. A presente invenção também se relaciona com a utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória, ou uma doença obstrutiva das vias respiratórias aéreas, ou desordens que ocorrem habitualmente relacionadas com transplantes. 50 ΡΕ1888578
Para além disto, a invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo seres humanos, compreendendo uma dose antitumoral eficaz do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-pro-pionitrilo ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto em conjunto com um veículo farmacêutico.
A presente revelação também se relaciona com um processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, caracterizado por ser um derivado de imidazoquinolina de fórmula II
O composto da invenção pode ser preparado por processos que, embora até agora não se aplicassem aos novos compostos da presente invenção, são conhecidos per se, especialmente por um processo caracterizado por a síntese de um composto de fórmula I em que os símbolos Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definido por um composto de fórmula I, um composto de fórmula II
51 ΡΕ1888578 em que Ri, R2, R3, R4, R5, Rõ e n são como definido por um
composto de fórmula I reage com um ácido borónico de fórmula III R4-B(OH)2 (III) ou de fórmula Illa
{H la) em que R4 é como definido para um composto de fórmula I na presença de uma base e um catalisador num solvente adequado; em que os compostos de partida II e III anteriores podem também estar presentes com grupos funcionais na forma protegida se necessário e/ou na forma de sais, desde que esteja presente um grupo que forma sais e que a reacção na forma de sal seja possível; quaisquer grupos protectores num derivado de um composto de fórmula I protegido são removidos; e, se desejado, o composto de fórmula I que se pode obter é convertido num outro composto de fórmula I ou num seu N-óxido, um composto de fórmula I livre é convertido num sal, um sal composto de fórmula I que se pode obter de é convertido num composto livre ou noutro sal, e/ou uma mistura de compostos de fórmula I isoméricos é separada nos isómeros individuais.
Descrição detalhada do processo:
Na descrição mais detalhada do processo abaixo, 52 ΡΕ1888578 símbolos Ri, R2, R3, R4, R5, Rg e n são como definido para compostos de fórmula I, a não ser no caso de indicação em contrário. A reacção de compostos de fórmula II e III é preferencialmente levada a cabo nas condições da reacção de Suzuki, preferencialmente numa mistura de um solvente polar aprótico tal como DMF e água na presença de um catalisador, especialmente a catalisador de metal nobre, tal como paládio (II), preferencialmente dicloreto de bis(trifenil-fosfina) paládio (II); na presença de uma base tal como carbonato de potássio.
Grupos protectores
Se um ou mais outros grupos funcionais, por exemplo carboxi, hidroxi, amino, ou mercapto, estão ou necessitam de estar protegidos num composto de fórmula II ou III, porque não devem tomar parte da reacção, os grupos utilizados são habitualmente como os utilizados na síntese de compostos peptídeos, e também de cefalosporinas e penicilinas, assim como derivados de ácidos nucleicos e açucares.
Os grupos protectores podem também estar presentes em precursores e devem proteger os grupos funcionais considerados contra reacções secundárias indese-jadas tal como acilações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólises, e reacções semelhantes. É uma 53 ΡΕ1888578 caracteristica dos grupos protectores que saiam facilmente, i.e. sem reacções secundárias indesejadas, na remoção, habitualmente por acetólise, protonólise, solvólise, redução, fotólise ou também por actividade enzimática, por exemplo em condições análogas às condições fisiológicas, e que não esteja presentes nos produtos finais. 0 especialista conhece, ou pode facilmente estabelecer, quais os grupos protectores que são adequados nas reacções aqui mencionadas acima e abaixo. A protecção destes grupos funcionais por estes como grupos protectores, os próprios grupos protectores, e as reacções para a sua remoção são descritos por exemplo em trabalhos de referência, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973, em T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova York 1981, in "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974. 54 ΡΕ1888578
Passos adicionais do processo
Nos passos adicionais do processo, levados a cabo como desejado, grupos funcionais dos compostos de partida que não devem tomar parte na reacção podem estar presentes na forma não protegida ou podem estar protegidos por exemplo por um ou mais dos grupos protectores aqui mencionados acima em "grupos protectores". Os grupos protectores são então removidos na totalidade ou parcialmente de acordo com um dos métodos aqui descritos.
Sais de um composto de fórmula I com um grupo que pode formar sal podem ser preparados de um modo conhecido per se. Sais de adição de ácido de compostos de fórmula I podem então ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de troca iónica adequado. Um sal com duas moléculas de ácido (por exemplo um dihalogeneto de um composto fórmula I) pode também ser convertido num sal com uma molécula de ácido por composto (por exemplo um monohalogeneto); isto pode ser feito por aquecimento até à fusão, ou por exemplo por aquecimento como um sólido sob alto vácuo a temperatura elevada, por exemplo desde 130 até 170°C, sendo libertada uma molécula do ácido por molécula de um composto de fórmula I.
Sais podem habitualmente ser convertidos em compostos livres, e.g. por tratamento com compostos básicos adequados, por exemplo com carbonatos de metal alcalino, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, ou hidróxidos de 55 ΡΕ1888578 metal alcalino, habitualmente carbonato de potássio ou hidróxido de sódio hidróxido.
Misturas estereoisoméricas, e.g. misturas de diastereómeros, podem ser separadas nos isómeros correspondentes de um modo conhecido per se por meio de métodos de separação adequados. Misturas diastereoméricas por exemplo podem ser separadas nos diastereómeros individuais por meio de processos de cristalização fraccionada, croma-tografia, partição de solventes, ou processos semelhantes. Esta separação pode ter lugar quer ao nível de um composto e partida quer no próprio composto de fórmula I. Enanti-ómeros podem ser separados pela formação de sais dias-tereoméricos, por exemplo por formação de sal com um ácido quiral enantioméricamente puro, ou por métodos cromato-gráficos, por exemplo por HPLC, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais.
Um composto de fórmula I, em que R2 é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que R2 é S, por exemplo, utilizando um composto de enxofre apropriado, e.g. utilizando uma reacção com reagente de Lawesson (2,4-bis-(4-metoxifenil)2,4-ditioxo-l,2,3,4-ditiafosfetano) num solvente apropriado tal como dioxano.
Deve ser enfatizado que reacções análogas às conversões mencionadas neste capitulo podem também ter lugar ao nível dos intermediários apropriados. 56 ΡΕ1888578
Condições gerais do processo
Todos os passos do processo aqui descritos podem ser levados a cabo condições reaccionais conhecidas, preferencialmente sob as especificamente mencionadas, na ausência de ou habitualmente na presença solventes ou diluentes, preferencialmente que são inertes para os reagentes utilizados e capazes de os dissolver, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou agentes de neutralização, por exemplo agentes de troca iónica, habitualmente troca de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo do tipo de reacção e/ou reagentes a temperatura reduzida, normal, ou elevada, por exemplo na gama desde -100°C até cerca de 190°C, preferencialmente desde cerca de -80°C até cerca de 150°C, por exemplo desde -80 até -60°C, à temperatura ambiente, desde - 20 até 40°C ou à temperatura de ebulição do solvente utilizado, à pressão atmosférica ou num vaso fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob árgon ou azoto.
Podem estar presentes sais em todos os compostos de partida e de transição, se estes contêm grupos que formam sais. Podem também estar presentes sais durante a reacção desses compostos, desde qua a reacção não seja perturbada por estes.
Em todos os estágios da reacção, podem ocorrer misturas isoméricas que podem ser separadas nos seus 57 ΡΕ1888578 isómeros individuais, e.g. diastereómeros ou enantiómeros, ou em qualquer misturas de isómeros, e.g. racematos ou misturas diastereoméricas, tipicamente como descrito em "Passos adicionais do processo".
Os solventes dos quais estes podem ser selec-cionados que são adequados para a reacção em questão incluem por exemplo água, ésteres, habitualmente alquilo inferior- alcanoato inferior, e.g. acetato de etilo, éteres, habitualmente éteres alifáticos, e.g. éter dietí-lico, ou éteres cíclico, e.g. tetra-hidrofurano, hidrocar-bonetos líquidos aromáticos, habitualmente benzeno ou tolueno, álcoois, habitualmente metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, 1-butanol, nitrilos, habitualmente acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, habitualmente diclorometano, amidas ácidas, habitualmente dimetilformamida, bases, habitualmente bases heterocíclicas com azoto, e.g. piridina, ácidos carboxílicos, habitualmente ácidos alcanocarboxí-licos inferiores, e.g. ácido acético, anidridos de ácidos carboxílicos, habitualmente anidridos de ácidos de alcano inferior, e.g. anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares, ou ramificados, habitualmente ciclo-hexano, hexano, ou isopentano, ou misturas destes solventes, e.g. soluções aquosas, a não ser no caso de indicação em contrário na descrição do processo. Estas misturas de solventes podem também ser utilizadas no processamento, por exemplo através de cromatografia ou distribuição.
Os compostos de fórmula I, incluindo os seus sais, são também obtidos na forma de hidratos, ou os seus 58 ΡΕ1888578 cristais podem incluir por exemplo o solvente utilizado para a cristalização (presente como solvato).
Numa forma de realização preferida, um composto de fórmula I é preparado de acordo com ou de modo semelhante aos processos e passos dos processos definidos nos Exemplos.
Materiais de partida
Novos materiais de partida e/ou intermediários, assim como os processos para a sua preparação, são do mesmo também objecto desta invenção. Numa forma de realização preferida, são utilizados materiais de partida e são seleccionadas condições reaccionais tais que permitam que sejam obtidos os compostos preferidos.
Materiais de partida de fórmula II e III são conhecidos, disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados de um modo análoqo ou de acordo com método que são conhecidos na técnica.
Por exemplo, um composto de fórmula II, em que n é 0, pode ser preparado por alquilação de um composto amino de fórmula IV,
(ÍV) 59 ΡΕ1888578
em que Ri, R2 e R5 têm os mesmos significados que os dados para a fórmula I com um composto de fórmula V R3 - X (V) em que R3 tem os significados dados para a fórmula I e X é halogéneo ou outro grupo de saída adequado, na presença de uma base, e.g. hidróxido de sódio, num solvente adequado, e.g. a mistura de diclorometano e água, preferencialmente na presença de um catalisador de transferência de fase, e.g. brometo de tetrabutilamónio, a uma temperatura entre 0°C e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente.
Um composto de fórmula II, em que n é 0, pode ser convertido no composto respectivo em que n é 1, por exemplo, utilizando um oxidante apropriado, e.g. utilizando uma reacção com ácido meta-cloroperbenzóico num solvente apropriado tal como diclorometano à temperatura ambiente. em que R2 é 0, pode composto diamino de
Um composto de fórmula IV, ser preparado por ciclização de um fórmula VI,
R-S
NH
NH2 (VI) 60 ΡΕ1888578 em que Ri e R5 têm os mesmo significados como dados para a fórmula I com cloroformato de triclorometilo na presença de uma base, tal como trietilamina num solvente apropriado, tal como diclorometano.
Um composto de fórmula VI pode ser preparado pela redução de um composto nitro de fórmula VII,
em que Ri e R5 têm os mesmos significados como dados para a fórmula I. A redução preferencialmente tem lugar na presença de um agente redutor adequado, tal como hidrogénio na presença de um catalisador apropriado, tal como Raney níquel sob pressão, e.g. entre 1,1 e 2 bar, num solvente apropriado, e.g. um álcool ou éter, tal como metanol ou tetra-hidrofurano ou uma mistura destes. A temperatura reaccional varia preferencialmente entre 0 e 80°C, especialmente de 15 a 30°C.
Um composto de fórmula VII pode ser preparado por reacção de um composto VIII 61 ΡΕ1888578
em que R5 é como definido para um composto de fórmula I e Y é halogéneo ou outro grupo de saida adequado, reage com um composto de fórmula IX,
Ri - NH2 (IX) em que Ri é como definido para um composto de fórmula I, a uma temperatura entre 0°C e 50°C, preferencialmente à temperatura ambiente num solvente adequado, i.e. ácido acético.
Todos os restantes materiais de partida tal como os materiais de partida de fórmula III, IV e V são conhecidos, ou é possível prepará-los de acordo com processos conhecidos, ou estão disponíveis comercialmente/ em particular, podem ser preparados utilizando os processos descritos nos Exemplos.
Abreviaturas:
EtOAc acetato de etilo Me metilo p.f · ponto de fusão Boc terc-butoxicarbonilo 62 ΡΕ1888578 conc. concentrado DMF N,N-dimetilformamida ES-MS Espetrometria de massa por "spray" el Grad gradiente h hora(s) HPLC cromatografia liquida de alta pressão L litro(s) min minuto(s) MS espectro de massa Prep. HPLC HPLC preparativo de fase reversa C18 sat. saturado ta temperatura ambiente t ret tempo de retenção do HPLC em min TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano
Os Exemplos que se seguem com excepção dos
Exemplos 7 e 152-3) são exemplos de referência.
As temperaturas são medidas em graus celsius (°C) . A não ser no caso de indicação em contrário, as reacções têm lugar à temperatura ambiente (TA) . As razões entre os solventes (e.g. em misturas de eluentes ou solventes) são dadas em volume por volume (v/v). HPLC com gradiente linear entre A = H2O/TFA 1000: 1 e B = acetonitrilo/TFA 1000: 1
Grad 1: 2-100% B em 4,5 min e 1 min a 100% B;
coluna: Chromoleith Performance 100 mm x 4,5 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha); fluxo 2 mL/min. Detecção a 215 nM 63 ΡΕ1888578
Grad 2: 2-100% B em 5 minutos e 2 minutos a 100% B; coluna: Nucleosil C18 de fase reversa; 150 mm x 4,6 mm (SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Suíça); fluxo: 2,0 mL/min. Detecção a 215 nm.
Exemplo 1 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il-2,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo
3 7 mg (0, 3 mmo1e) de ácido 4- -piridinaborónico (Aldrich, Buchs, Suíça), 8 mg de dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (Fluka, Buchs, Suíça) e 0,5 mL de uma solução 1 M de Na2CC>3 são adicionados a uma solução de 84 mg (0,2 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2 metil-propionitrilo (Exemplo li) em 2 mL de DMF. A mistura é agitada durante lha 100°C.Após este tempo, a mistura é tratada com solução aquosa sat. de NaHCCb e extraída com EtOAc (2x) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada em vácuo. 0 resíduo é misturado com sílica gel e 64 ΡΕ1888578 purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 97: 3 a 18: 1) para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 420 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 min (Grad 1).
Exemplo la
Acido 5-bromo—2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico
OH
Uma suspensão de 25 g (16 mmole) de ácido 2-amino-5-bromo-benzóico (Fluka, Buchs, Suíça) em H20-HC1 (37%) (10: 1) é agitada durante 8 h e em seguida é filtrada (solução A) . Adiciona-se 8,17 g (255 mmole) de nitrometano (Fluka, Buchs, Suíça) ao longo de 10 min a uma mistura de 5 g de gelo e 15,3 g (382 mmole) de NaOH arrefecida em banho de gelo. Após agitar durante lha 0°C e 1 h à ta, a solução é adicionada a 0°C a 28 g de gelo e 42 mL de HC1 (37%) (solução B) . As soluções A e B são combinadas e a mistura reaccional é agitada durante 18 h à ta. O precipitado amarelo é separado por filtração, lavado com H20 e seco em vácuo a 40°C para dar o composto em epígrafe. ES-MS: 287, 289 (Μ + H)+, padrão de Br; XH NMR (DMSO-d6) : δ 13, 7-14,6/s br (1H), 12,94/d (1H), 8,07/d (1H), 8,03/dd (1H), 7,83/dd (1H), 7,71/d (1H), 6,76/d (1H). 65 ΡΕ1888578
Exemplo lb 6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ol
29 g (101 mmole) de ácido 5-bromo-2-(2-nitro-vinilamino)-benzóico (Exemplo la) e 11,9 g (121 mmole) de acetato de potássio em 129 mL (152 mmole) de anidrido acético são agitados durante 1,5 h a 120°C. O precipitado é separado por filtração e lavado com ácido acético até o filtrado ser incolor, em seguida é lavado com H20 e seco em vácuo para dar o composto em epígrafe. ES-MS: 269, 271 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 2,70 min (Grad 1) .
Exemplo lc 6-Bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina
20 g (74,3 mmole) de 6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ol (Exemplo lb) em 150 mL (1,63 mole) de POCI3 são agitados durante 45 min a 120°C. A mistura é arrefecida até à ta e é despejada lentamente para uma mistura gelo-água. O - 6 6- ΡΕ1888578 precipitado é separado por filtração, lavado com uma mistura gelo-água gelada, e é dissolvido em CH2CI2. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio fria, e a fase aquosa é separada. Após secar sobre MgSCg, o solvente orgânico é evaporado até à secura para dar o composto em epígrafe. 1H NMR (CDCI3) : δ 9,20/s (1H), 8,54/d (1H), 8,04/d (1H), 7,96/dd (1H)/ HPLC analítico: tret= 4,32 min (Grad 1) .
Exemplo ld 2-Metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo
O A 15 g (92,5 mmole) de (4-nitro-fenil)-acetoni-trilo (Fluka, Buchs, Suíça), 1,64 mg (5,09 mmole) de brometo de tetrabutilamónio (Fluka, Buchs, Suíça) e 43,3 g (305 mmole) de iodometano em 125 mL de CH2CI2 são adicionados 10 g (250 mmole) de NaOH em 125 mL de água. A mistura reaccional é agitada durante 20 h à ta. Após este tempo, a fase orgânica é separada, seca sobre MgS04, e evaporada até à secura. O resíduo é dissolvido em éter dietílico e é tratado com carvão durante 30 min, e filtrado sobre Celite e evaporado em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. HPLC analítico: tret= 3,60 minutos (Grad 1). 67 ΡΕ1888578
Exemplo le (2-(4-Amino-fenil)-2-metil-propionitrilo
h2n 16 g (84,1 mmole) de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (Exemplo ld) e 4,16 g de Raney-Ni são agitados em 160 mL de THF-MeOH (1: 1) sob 1,1 bar de H2 durante 12 h à ta. Após a reacção estar completa, o catalisador é separado por cristalização e o filtrado é evaporado até à secura. O resíduo é purificado por croma-tografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 3: 1 a 1: 2) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 161 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,13 minutos (Grad 1) .
Exemplo lf 2-[4-(6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
68 ΡΕ1888578 18 g (62,6 mmole) de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) e 11 g (68,9 mmole) de (2-(4-amino-fenil)-2-metil-propionitrilo (Exemplo le) são dissolvidos em 350 mL de ácido acético e são agitados durante 2 h. Após este tempo, adiciona-se água e o precipitado amarelo é separado por filtração e lavado com H20. O sólido é dissolvido em EtOAc-THF (1: 1), lavado com solução aquosa sat. de NaHCC>3 e seco sobre MgSCg. A fase orgânica é evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 411, 413 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,69 min (Grad 1).
Exemplo lg 2-[4-(3-Amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo
24 g (58,4 mmole) de 2-[4-(6-bromo-3-nitro-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo le) são agitados em 300 mL de MeOH-THF (1: 1) sob 1,1 bar de H2 na presença de 8,35 g de Raney-Ni durante 1 h. Após completar a reacção, o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporado até à secura para dar o composto 69 ΡΕ1888578 em epígrafe como uma espuma amarela. ES-MS: 381, 383 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,21 min (Grad 1).
Exemplo lh 2-[4-(8-Bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
Uma solução de 5 g (13,1 mmole) de 2-[4-(3-amino-6-bromo-quinolin-4-ilamino)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lg) e 1,59 g (15,7 mmole) de trietilamina em 120 mL de CH2C12 é adicionada ao longo de 40 min a uma solução de 2,85 g (14,4 mmole) de cloroformato de triclorometilo (Fluka, Buchs, Suíça) em 80 mL de CH2C12 a 0°C com um banho de gelo. A mistura reaccional é agitada durante 20 min a esta temperatura em seguida é tratada com uma solução aquosa sat. de NaHC03, é agitada durante 5 min e é extraída com CH2C12. A fase orgânica é seca sobre Na2S04, é filtrada e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe bruto como um sólido acastanhado. ES-MS: 407, 409 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,05 min (Grad 1) . 70 ΡΕ1888578
Exemplo li 2-[4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo
A uma solução de 3,45 g (8,47 mmole) de 2 — [4 —(8 — bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lh), 1,8 g (12,7 mmole) de iodometano (Fluka, Buchs, Suíça) e 273 mg (0,847 mmole) de brometo de tetrabutilamónio (Fluka, Buchs, Suíça) em 17 0 mL de CH2CI2 é adicionada uma solução de 508 mg (12,7 mmole) de NaOH (Fluka, Buchs, Suíça) em 85 mL de H2O. A mistura reaccional é agitada durante 2 dias e são adicionados 900 mg (6,35 mmole) de iodometano e 254 mg (6,35 mmole) de NaOH em 5 mL de H20. A mistura reaccional é agitada durante 1 dia à ta. Após este tempo, a reacção é tratada com H20 e extraída com CH2C12 (2x) . A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada em vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido beije. ES-MS: 421, 423 (Μ + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,15 min (Grad 71 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 1) são preparados de um modo semelhante ao descrito no exemplo 1 por reacção do 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo li), com o ácido borónico apropriado:
Exemplo 2: ácido 3-piridinoborónico (Aldrich, Buchs, Suiça),
Exemplo 3: ácido 4-metoxi-3-piridilborónico (Frontier Scientific, Logan, USA),
Exemplo 4: éster de pinecol do ácido 3-meto-xipiridino-5-borónico (Frontier Scientific, Logan, USA),
Exemplo 5: éster terc-butilico do ácido 4 — [ 5— (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-l-carboxílico (CB Research & Development, New Castle, USA),
Exemplo 6: l-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino (Oakwood Produtos, West Columbia, USA) ,
Exemplo 7: ácido 3-quinolinoborónico (Aldrich, Buchs, Suiça),
Exemplo 8: ácido 2-fluoroquinolina-3-borónico (Lancaster, Morecambe, UK) , 72 ΡΕ1888578
Exemplo 9: ácido 6-quinolinaborónico (Asychem, Durham, USA) ,
Exemplo 10: ácido 5-quinolinaborónico (Asychem, Durham, USA) , e
Exemplo 11: cloridrato do ácido 6-benzopirazi-noborónico (Asychem, Durham, USA)
Tabela 1
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 2 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 420 2,44 Grad 1 3 2 —{4 —[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 450,3 4, 63 Grad 2 4 2 —{4 —[8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 450,3 4,12 Grad 2 5 2-Metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il] -fenil}-propionitrilo 504 2,45 Grad 1 73 ΡΕ1888578 (continuação)
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 6 2-Metil-2-(4-{3-metil-8-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-piridin-4-il]-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il}-fenil)-propionitrilo 518 2,51 Grad 1 7 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 470 2,90 Grad 1 8 2-{4-[8-(2-Fluoro-quinolin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 488,4 4, 82 Grad 2 9 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 470 2, 61 Grad 1 10 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-5-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 470 2,53 Grad 1 11 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-Í1-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 471 3, 04 Grad 1 74 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 2) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção da 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-(4-aminofenil)-2-etil-butironitrilo (Exemplo 12a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 2
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H)+ t ret [min] 12 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo 448 2, 69 Grad 1 13 2-Etil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo 498 3, 13 Grad 1
Exemplo 12a 2-(4-Amino-fenil)-2-etil-butilnitrilo 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le utilizando iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) no Exemplo ld. Composto em epígrafe: ES-MS: 189 (M + H)+, padrão de Br; HPLC analítico: tret= 2,50 min (Grad 1). 75 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 3) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 fazendo reagir 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 1-(4-amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 3
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 14 1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 454 2,26 Grad 1 15 1-[3-Fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 504 2, 63 Grad 1
Exemplo 14a 1-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-pirrolidin-2-ona
Agita-se 650 mg (2,9 mmole) de 1- (2 — fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 14b) e 65 mg de Pd/C a 10% em 15 mL de MeOH/THF (1: 1) sob 1,1 bar de H2 durante 2 h à ta. Após completar a reacção, o catalisador é separado por filtração e o filtrado é evaporada em vácuo para 76 ΡΕ1888578 dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,91 minutos (Grad D .
Exemplo 14b 1-(2-Fluoro-4-nitro-fenil)-pirrolidin-2-ona A 468 mg (5,5 mmole) de 2-pirrolidona (Fluka,
Buchs, Suíça) em 10 mL de DMF a 0°C são adicionados 240 mg (5,5 mmole) de 55% NaH em óleo. A mistura reaccional é agitada durante 30 min a 0°C e durante 30 min à ta. Após este tempo, 795 mg (5 mmole) de 3,4-difluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) são adicionados e a mistura reaccional é agitada durante 1 h à ta. A mistura reaccional é tratada com HC1 1 M aquoso e é extraída com EtOAc (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03 e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x) , são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5: 1 a 1: 3) para dar o composto em epígrafe como um sólido. ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,99 minutos (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 4) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 1-(4-aminofenil)-pirrolidin-2-ona (Exemplo 16a), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 77
Tabela 4
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 16 3-Metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin- 1- il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 436 2,24 Grad 1 17 3-Metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 486 2, 61 Grad 1
Exemplo 16a 1-(4-Amino-fenil)-pirrolidin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a partindo de 1—(4— nitrofenil)-pirrolidin-2-ona (Acros, Basel, Suíça).
Composto em epígrafe: ES-MS: 177 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,71 minutos (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 5) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-fluoro-Nl,Nl-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4- diamina (Exemplo 18a), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 78
Tabela 5
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 18 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 502 2,53 Grad 1 19 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 552 2,96 Grad 1
Exemplo 18a 2-Fluoro-Nl,Nl-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a partindo de (2-fluoro-4-nitrofenil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina (Exemplo
18b). Composto em epígrafe: ES-MS: 243 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,98 minutos (Grad 1) .
Exemplo 18b (2-Fluoro-4-nitro-fenil)-bis-(2-metoxi-etil)-amina
Agita-se 1,13 g (7,1 mmole) de 3,4-difluoro-nitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça), 1,04 g (7,81 mmole) 79 ΡΕ1888578 de bis(2-metoxietil)amina (Fluka, Buchs, Suiça) e 1,96 g (14,2 mmole) de K2C03 em 7 mL de DMSO durante 1,5 h à ta e em seguida aquece-se a 80°C durante 4 h. A mistura reaccional é tratada com H20 e extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (3x), são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 6: 1 a 5: 1) para dar o composto em epígrafe como um óleo amarelo. ES-MS: 273 (M+H) +.
Os compostos que se seguem (Tabela 6) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com N,N-bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina (Exemplo 20a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 6
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 20 1—{4 —[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 484 2,50 Grad 1 21 1—{4 — [Bis-(2-metoxi-etil) -amino]-fenil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona 534 2,93 Grad 1 80 ΡΕ1888578
Exemplo 20a Ν,Ν-Bis-(2-metoxi-etil)-benzeno-1,4-diamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 18b partindo de 4-fluoro-nitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 225 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,94 minutos (Grad D ·
Os compostos que se seguem (Tabela 7) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-naftilamina (Aldrich, Buchs, Suíça) , e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 7
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 22 3-Metil-l-naftalen-2-il-8- 403 2,53 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 23 3-Metil-l-naftalen-2-il-8- 453 3, 02 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 8) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo 81 ΡΕ1888578 lc ) com 2-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 8
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 24 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8- 387 2,32 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 25 1-(2-Cloro-fenil)-3-metil-8- 437 2,83 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 9) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 2-toluidina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 9
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 26 3-Metil-8-piridin-3-il-l-o- 367 2,27 tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- Grad 1 c]quinolin-2-ona 27 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-o- 417 2,79 tolil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- Grad 1 c]quinolin-2-ona 82 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 10) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-etilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 10
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 28 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8- 381 2, 40 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 29 1-(2-Etil-fenil)-3-metil-8- 431 2,93 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 11) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 83
Tabela 11
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 30 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 421 2,43 Grad 1 31 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(2-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 471 2,91 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 12) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-fluoro-2-metilanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 12
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 32 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3-me- 385 2,30 til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 33 1-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-3- 471 2,91 metil-8-quinolin-3-il-l,3-di- Grad 1 hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona 84 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 13) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 2-cloro-4-fluoroanilina (Aldrich, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 13
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H)+ t ret [min] 34 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 405 2,37 Grad 1 35 1-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2- ona 455 2, 89 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 14) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 3-cloroanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado: ΡΕ1888578 85
Tabela 14
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 36 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8- 387 2,37 piridin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 37 1-(3-Cloro-fenil)-3-metil-8- 437 2,89 quinolin-3-il-l,3-di-hidro- Grad 1 imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
Os compostos que se seguem (Tabela 15) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 3-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 15
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 38 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 421 2,53 Grad 1 39 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 471 2,91 Grad 1 86 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 16) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-metoximetilanilina (Exemplo 38a), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 16
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 40 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 397 2,28 Grad 1 41 1-(4-Metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 447 2,75 Grad 1
Exemplo 40a 4-Metoximetilanilina 0 composto em epígrafe é conhecido na literatura (descrito no Journal of Chemical Society. Perkin Trans I, 2001, p. 955). Composto em epígrafe: ES-MS: 138 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 1,76 min (Grad 1) . 87 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 17) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc ) com 2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42a) , e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 17
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 42 1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-ethil)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 445 2,53 Grad 1 43 1-[2-Cloro-4-(2-metoxi-etil) -fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 495 2,99 Grad 1
Exemplo 42a 2-Cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenilamina 2 g (13,2 mmole) de 4-(2-metoxi-etil)-fenilamina (Exemplo 42b) e 1,85 g (13,9 mmole) de N-clorossucinimida (Aldrich, Buchs, Suiça) em 26 mL de isopropanol são agitados à ta durante 30 min. A mistura reaccional é evaporada até à secura e o resíduo é recolhido em EtOAc. As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03. (2x), são secas sobre MgSCg, filtradas e evapo- ΡΕ1888578 radas. 0 resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (hexano-EtOAc 5: 1 a 2: 1) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 18 6 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,42 minutos (Grad 1) .
Exemplo 42b 4-(2-Metoxi-etil)-fenilamina 0 composto em epígrafe é conhecido na literatura (descrito em Synthetic Communications, 1985, 15, p. 1131).
Composto em epígrafe: ES-MS: 152 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 1,84 min (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 18) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com 4-(2-metoxietil)-fenilamina (Exemplo 42b), e com o ácido borónico apropriado:
Tabela 18
Exemplo Nome do Composto ES-MS t ret (M + H) + [min] 44 1-[4-(2-Metoxi-etil)-fenil]-3- 411 2,37 metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 45 1-[4-(2-Metoxi-etil)-fenil]-3- 461 2,83 metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hi- Grad 1 droimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 89 ΡΕ1888578
Os compostos que se seguem (Tabela 19) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo 46a) com o ácido borónico apropriado:
Tabela 19
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 46 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 436 2,57 Grad 1 47 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil]-propionitrilo 486 3, 11 Grad 1
Exemplo 46a 2-[4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 880 mg (2,09 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo (Exemplo li) e 696 mg (2,3 mmole) de 90 ΡΕ1888578 ácido m-cloroperbenzóico (Aldrich, Buchs, Suiça) em 40 mL de CH2CI2 são agitados à ta durante 2 h. A mistura reaccional é tratada com Na2CC>3 aquoso a 10% e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com Na2CC>3 aquoso a 10% e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. O resíduo é triturado em EtOAc quente, em seguida é arrefecido a -18°C e filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 437, 439 (M + H)+, Padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,45 min (Grad 1) .
Os compostos que se seguem (Tabela 20) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina (Exemplo 48a), e o ácido borónico necessário:
Tabela 20
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 48 2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 438 2,54 Grad 1 49 2-[4-(7-Fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 488 3, 03 Grad 1 91 ΡΕ1888578
Exemplo 48a 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro-quinolina 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo lc partindo de ácido 2-amino-5-bromo-4-fluoro-benzóico (ES-MS: 232, 234 M-H,
Padrão de Br; síntese descrita em Macromolecules, 1997, 30, p.1964). Composto em epígrafe: HPLC analítico: tret= 4,07 min (Grad 1).
Exemplo 50 N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida 62 mg (0,128 mmole) de éster terc-butílico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 50a) são tratados com 2,5 mL de HC1 1 M em dioxano à ta durante 1 h, e em seguida a solução é evaporada até à secura. O resíduo é recolhido em 2 mL de CH2CI2 em conjunto com 414 pL (5,13 mmole) de piridina e 66 mg (0, 579 mmole) de cloreto de mesilo (Fluka, Buchs, Suíça). A solução é agitada à ta durante 17,5 h, em seguida são adicionados 15 mg (0,129 mmole) de cloreto de mesilo e a mistura reaccional é agitada à ta durante 5,5 h. A reacção é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03, e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução 92 ΡΕ1888578 aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelado. ES-MS: 4 60 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,25 min (Grad 1).
Exemplo 50a Éster terc-butilico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]—carbâmico
O composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 6-bromo-4-cloro-3-nitro-quinolina (Exemplo lc) com éster terc-butilico do ácido (4-amino-fenil)-carbâmico (Fluka, Buchs, Suíça) e utilizando ácido 3-pirinoborónico (Aldrich, Buchs, Suíça) . Composto em epígrafe: ES-MS: 482 (M + H)+; HPLC analítico: tret=2,77 min (Grad 1).
Exemplo 51 Éster terc-butilico do ácido metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando ácido 3-quinolinoborónico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em 93 ΡΕ1888578 epígrafe: ES-MS: 510 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,65 min (Grad 1).
Os compostos que se seguem (Tabela 21) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando cloreto de etanossulfónilo (Fluka, Buchs, Suíça) e com o ácido borónico apropriado.
Tabela 21
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 52 Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido etanossulfónico 438 2,54 Grad 1 53 Metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido etanossulfónico 488 3, 03 Grad 1
Os compostos que se seguem (Tabela 22) são preparados de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 50 utilizando éster terc-butílico do ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 496 (Μ + H)+; HPLC analítico: 94 ΡΕ1888578 tret= 2,88 min (Grad 1)) ou éster terc-butí lico do ácido etil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimida-zo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-carbâmico (ES-MS: 546 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 min (Grad 1)), respec-tivamente.
Tabela 22
Exemplo Nome do Composto ES-MS (M + H) + t ret [min] 54 N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida 474 2,33 Grad 1 55 N-Etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida 524 2,72Gr ad 1
Exemplo 56 2—[4—(3—Etil—2—oxo—8—piridin—3—il—2,3—di—hidro—imidazo[4,5— c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 por reacção de 2— [4— (8 — bromo-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil ]-2-metil-propionitrilo (Exemplo lh) com iodoetano (Fluka, Buchs, Suíça) e utilizando ácido 3-piridinoboró- 95 ΡΕ1888578 nico. ES-MS: 434 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,55 min (Grad 1).
Exemplo 57 1-[3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 57a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 583,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2).
Exemplo 57a 3-Fluoro-4-(4—metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenilamina
0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 14a utilizando 1 — (2 — fluoro-4-nitrofenil)-4-metanossulfonil-piperazino (Exemplo 57b). Composto em epígrafe: ES-MS: 274,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=3,50 minutos (Grad 2).
Exemplo 57b 1-(2-Fluoro-4—nitro-fenil)-4-metanossulfonil-piperazino 0 composto em epígrafe é preparado de um modo 96 ΡΕ1888578 semelhante ao descrito no Exemplo 18b utilizando 1-metanossulfonilpiperazino (ChemBridge Corporation, San Diego, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 304,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,94 minutos (Grad 2).
Exemplo 58 1- [3-Fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c] quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 57 utilizando 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 533,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,75 minutos (Grad 2).
Exemplo 59 1-(3-Fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é preparado de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazino-1-carboxílico (Exemplo 59a) e ácido 3-quinolinoborónico. A remoção do grupo protector de terc-butoxicarbonilo é levado a cabo utilizando HC1 4 N em dioxano seguindo os protocolos 97 ΡΕ1888578 conhecidos na técnica (The peptides, Vol. 3/ ed. Edhard Gross e Johannes Meienhofer, Academic Press, Nova York). Composto em epígrafe: ES-MS: 505,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,63 minutos (Grad 2).
Exemplo 59a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-fluoro-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 14a utilizando éster terc-butilico do ácido 4- (2-fluoro-4-nitrofenil)-piperazino-l-carboxílico(Exemplo 59b). Composto em epígrafe: ES-MS: 296,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,18 minutos (Grad 2) .
Exemplo 59b Éster terc-butilico do ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18b utilizando éster terc-butilico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e a reac-ção decorre à temperatura ambiente. Composto em epígrafe: ES-MS: 326, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,84 minutos (Grad 2). 98 ΡΕ1888578
Exemplo 60 1-(3-Fluoro-4—piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado como descrito no Exemplo 59 utilizando ácido 3-piridinaborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 455, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,39 minutos (Grad 2).
Exemplo 61 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é preparado como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (Acros, Morris Plains, New Jersey, USA) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 501,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 62 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 61 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em 99 ΡΕ1888578 epígrafe: ESMS: 451,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,49 minutos (Grad 2).
Exemplo 63 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando (6-bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-amina (Exemplo 63a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 63a (6-Bromo-3-nitro-quinolin-4-il)-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il) -fenil]-amina
5 mL de N-metilpiperazino são adicionados a uma solução de 600 mg (1,5 mmole) de (6-bromo-3-nitro-quinolin-4 — i1)- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-amina (Exemplo 63b) em 2 mL de DMSO. A reacção é aquecida a 180°C durante 1 h num forno de micro ondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Após este tempo, a solução é concentrada até à secura e o composto bruto é purificado por HPLC preparativo. Composto em epígrafe: ES-MS: 476,3, 478,3, 480,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,28 minutos (Grad 2) . 100 ΡΕ1888578
Exemplo 63b (6—Bromo—3—nitro—quinolin—4—il)—(2—cloro—4—fluoro—fenil)— amina 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo lf utilizando 2-cloro-4-fluoro-fenilamina (Al-drich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 396,1, 398,1, 400, 1 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,69 minutos (Grad 2).
Exemplo 64 1-[2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 485, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 65 1—[3—Cloro—4—(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil—8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 65a) e ácido 3-quinolinoborónico. 101 ΡΕ1888578
Composto em epígrafe: ES-MS: 536,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret=3,78 minutos (Grad 2) .
Exemplo 65a 3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenilamina 298 mg (0,92 mmole) de éster terc-butílico do ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65b) são dissolvidos em 5 mL de 4 N HC1 em dioxano. A solução é agitada durante 4 h a 50°C, e após este tempo é adicionada água e o pH é ajustado a 8 com NaHCC>3. A suspensão é extraída com n-butanol. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 226, 2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,09 minutos (Grad 2).
Exemplo 65b Éster terc-butilico do ácido [3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1—il)—fenil]—carbâmico 583 mg (2 mmole) de éster terc-butilico do ácido [4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico (Exemplo 65c) são dissolvidos em 10 mL de isopropanol e são adicionados 286 mg (2,1 mmole) de N-clorossucinimida. A solução é agitada durante 1 h à t.a. e são adicionados 100 mL de água. A suspensão é extraída com EtOAc e a fase orgânica é 102 ΡΕ1888578 lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura. O resíduo é purificado por HPLC para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 326,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 65c Éster terc-butilico do ácido [4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-carbâmico 478 mg (2,5 mmole) de 4-(4-metilpiperazino)anilina (Acros, New Jersey, USA) são dissolvidos em 10 mL de THF e são adicionados 0,67 mL (3 mmole) de B0C2O e 0,49 mL (3,5 mL) de trietilamina. Após agitar durante 16 h à t.a., a solução é evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em 100 mL de EtOAc. A suspensão é lavada com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe. Composto em epígrafe: ES-MS: 292,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,15 minutos (Grad 2).
Exemplo 66 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 485, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,53 minutos (Grad 2). 103 ΡΕ1888578
Exemplo 67 1-(4-Imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-imidazol-l-il-2-metilfenilamina (Exemplo 68a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 483, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 67a 4-Imidazol-l-il-2-metil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 5-fluoro-2-nitrotolueno (Aldrich, Buchs, Suíça) e lH-pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 174,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,20 minutos (Grad 2).
Exemplo 68 1-(4-Imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 67 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em 104 ΡΕ1888578 epígrafe: ES-MS: 433,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,46 minutos (Grad 2).
Exemplo 69 3- Metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-fenilamina (Exemplo 69a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 469, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,18 minutos (Grad 2) .
Exemplo 69a 4- Pirazol-l-il-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e lH-pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 160,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 0 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no 105 ΡΕ1888578
Exemplo 69 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 419,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 71 3- Metil-8-quinolin-3-il-l-(4—[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina (Exemplo 71a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 470, 3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,99 minutos (Grad 2).
Exemplo 71a 4- [1,2,4]Triazol-l-il-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 1-fluoro-4-nitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 161,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 2) .
Exemplo 72 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 106 ΡΕ1888578 O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 71 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 420,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 73 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluo-rometilfenilamina (Exemplo 73a) e ácido 3-quinolinoboró-
nico. Composto em epígrafe: ES-MS: 569,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret=4,08 minutos (Grad 2).
Exemplo 73a 4-(4-Metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 18a/b utilizando 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça) e N-metilpipezarina. Composto em epígrafe: ES-MS: 260,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,59 minutos (Grad 2). 107 ΡΕ1888578
Exemplo 7 4 3-Metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 519,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2).
Exemplo 75 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4—(4— amino-2-clorofenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 75a) e ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 521,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2) .
Exemplo 75a Éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-piperazino-l-carboxílico 108 ΡΕ1888578 O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo le utilizando éster terc-butílico do ácido 2-cloro-4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 75b) como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 312,2, 314,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2).
Exemplo 75b Éster terc-butilico do ácido 2-Cloro-4-(4-nitro-fenil)-pi-perazino-l-carboxílico A uma solução de 1,25 g (4 mmole) do éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carbo-xílico (Exemplo 75c) em 10 mL de isopropanol são adicionados 0,72 g (4,2 mmole) de N-clorossucinimida. A solução é agitada durante 6 h a 50°C. Após este tempo, a solução é evaporada até à secura e o resíduo é dissolvido em 100 mL de EtOAc. A solução é extraída com água, seca sobre MgS04 e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe: ES-MS: 342, 2, 344,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 75c Éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazino-l-carboxí lico A uma solução de 0,45 mL (4 mmole) de 4- 109 ΡΕ1888578 fluoronitrobenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) em 10 mL de DMSO são adicionados 1,12 g (6 mmole) de éster terc-butílico do ácido piperazino-l-carboxílico (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,1 g (8 mmole) de K2CO3. A suspensão é agitada durante 1 h a 100°C. Após este tempo, são adicionados 100 mL de AcOEt e a suspensão é extraída com água. A solução orgânica é seca sobre MgSCg e evaporada até à secura para dar o composto em epígrafe: ES-MS: 307,3 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 5,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 6 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin—3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 471,3 (M+H) +; HPLC analítico: tret= 3,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 77 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,7 6 minutos (Grad 2) . 110 ΡΕ1888578
Exemplo 7 8 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 501,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,55 minutos (Grad 2).
Exemplo 7 9 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,89 minutos (Grad 2) .
Exemplo 80 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-trifluorometil-fenil]-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 111 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 73 utilizando ácido 3-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549,2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,67 minutos (Grad 2) .
Exemplo 81 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,73 minutos (Grad 2) .
Exemplo 82 1- [2-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2— ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 63 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,58 minutos (Grad 2). 112 ΡΕ1888578
Exemplo 83 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido benzopirazina-5-borónico HC1 (Asymchem, Durham, NC, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 522,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,70 minutos (Grad 2).
Exemplo 84 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4 — (4 — amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 84a). Composto em epígrafe: Composto em epígrafe: ES-MS: 555, 0 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,86 minutos (Grad 2).
Exemplo 84a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxilico O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo le utilizando éster terc-butilico do ácido 4 — (4 — nitro-2-trifluorometilfenil)-piperazino-l-carboxílico 113 ΡΕ1888578 (Exemplo 84b) como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 346, 2 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,95 minutos (Grad 2).
Exemplo 84b Éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)—piperazino—1—carboxilico 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75c utilizando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno como material de partida. Composto em epígrafe: ES-MS: 375, 3 (M-H)".
Exemplo 85 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ESMS: 505, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,61 minutos (Grad 2).
Exemplo 86 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-triftuorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 114 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando o ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 535,4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 87 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando 3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 535, 4 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,71 minutos (Grad 2).
Exemplo 88 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido benzopirazina-5-borónico HC1. Composto em epígrafe: ES-MS: 556,0 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2) . 115 ΡΕ1888578
Exemplo 89 1- [3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]—3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4 — (4 — amino-2-clorofenil)-2,6-cis-dimetilopiperazino-l-carboxílico (Exemplo 89a) e ácido 3-piridinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,24 minutos (Grad D ·
Exemplo 89a Éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-cloro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo do éster terc-butílico do ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 89b). Composto em epígrafe: ES-MS: 340 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,35 minutos (Grad 1). 116 ΡΕ1888578
Exemplo 89b Éster terc-butilico do ácido 4-(2-cloro-4-nitro-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico 983 mg (3,64 mmole) de 1-(2-cloro-4-nitro-fenil)- 3,5-cis-dimetil-piperazino (Exemplo 89c) , 1,59 g (7, 29 mmole) Boc-anidrido (Fluka, Buchs, Suíça) em 5 mL THF e 5,47 mL (5,47 mmo1e) 1 M aquoso K2C03 são agitados à ta durante 72 h A mistura reaccional é tratada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e extraída com CH2CI2 (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadas com HC1 aquosol M, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre MgSCd, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 1:0 até 39:1) para dar o composto em epígrafe como a sólido rosado. ES-MS: 370 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,73 minutos (Grad D ·
Exemplo 89c 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-3,5-cis-dimetil-piperazino 1,0 g (5,21 mmole) de 3,4-dicloronitrobenzeno (Fluka, Buchs, Suíça), 624 mg (5,47 mmole) cis-2,6-dimetilopiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) e 580 mg (5,73 mmole) de trietilamina em 20 mL de EtOH são aquecidos num forno de micro ondas a 170°C durante 6 h e a 180°C durante 2 h. A mistura reaccional é evaporada até à secura e em 117 ΡΕ1888578 seguida é recuperada em EtOAc. As fases orgânicas são extraídas com HCl aquoso 1 M (5x) e as fases aquosas combinadas são basificadas com NaHCCb e extraídas com CH2Cl2(3x), são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCd, filtradas e evaporadas até à secura para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo. ES-MS: 270 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,72 minutos (Grad 1).
Exemplo 90 1- [3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]—3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no
Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,60 minutos (Grad 1).
Exemplo 91 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4- 118 ΡΕ1888578 (4-etil-piperazin-l-il)-fenilamina (Zerenex, Greater Man- chester, UK) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 499 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,24 minutos (Grad 1).
Exemplo 92 1-[3-Cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenilamina (Zerenex, Greater Man-chester, UK) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 549(M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,58 minutos (Grad 1).
Exemplo 93 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 513 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,32 minutos (Grad 1). 119 ΡΕ1888578
Exemplo 93a 3- Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le utilizando 1-(2-Cloro- 4- nitrofenil)-4-isopropil-piperazino (Exemplo 93b). Composto em epígrafe: ES-MS: 254 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,80 minutos (Grad 1).
Exemplo 93b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-4-isopropil-piperazino O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89c utilizando N-isopropilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 284 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 94 1-[3-Cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-(4-isopropilpiperazin-l-il)-fenilamina (Exemplo 93a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,68 minutos (Grad 1). 120 ΡΕ1888578
Exemplo 95 1-[4-[cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-piridinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,37 minutos (Grad 1).
Exemplo 95a Éster terc-butilico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de éster terc-butilico do ácido 4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95b).
Composto em epígrafe: ES-MS: 374 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,79 minutos (Grad 1) . 121 ΡΕ1888578
Exemplo 95b Éster terc-butilico do ácido cis-2,6-dimetil-4-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino-l-carboxílico 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89b partindo de cis-3,5-Dimetil-1-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino (Exemplo 89c). Composto em epígrafe: ES-MS: 404 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,76 minutos (Grad 1).
Exemplo 95c cis-3,5-Dimetil-l-(4-nitro-2-trifluorometil-fenil)-piperazino O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 18b partindo de cis-2,6-dimetilopiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) e 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoreto (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 304 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,89 minutos (Grad 1).
Exemplo 96 1-[4-(cis-3,5—Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 122 ΡΕ1888578
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 3-quinolinoborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59, Composto em epígrafe: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,71 minutos (Grad 1).
Exemplo 97 1-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 533 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,38 minutos (Grad 1).
Exemplo 97a 4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 95a/c utilizando N-etilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça) . Composto em epígrafe: ES-MS: 274 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,01 minutos (Grad 1). 123 ΡΕ1888578
Exemplo 98 1- [4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2— ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 97a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 583 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,73 minutos (Grad 1).
Exemplo 99 1-[4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-triffuorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4 — (4 — isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 547 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,45 minutos (Grad 1).
Exemplo 99a 4-(4-Isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina 124 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 95a/c utilizando N-isopropilpiperazino (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 288 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,17 minutos (Grad 1).
Exemplo 100 1- [4-(4-Etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]—3— metil-8-quinolin-3—il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 4 —(4 — isopropil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenilamina (Exemplo 99a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 597 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,82 minutos (Grad 1).
Exemplo 101 3-Metil-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-1-(3- trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluo-rometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e éster terc-butílico 125 ΡΕ1888578 do ácido 4-[ 5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazino-1 carboxílico (CB Research & Development, New Castle, USA) e removendo o grupo protector de terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 505 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,47 minutos (Grad 1) .
Exemplo 102 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluoro-metilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico (Lancaster, Morecambe, UK) . Composto em epígrafe: ESMS: 451 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 103 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di—hidro-imidazo[4,5—c]quinolin—2—ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-trifluorometilanilina (Fluka, Buchs, Suíça) e cloridrato do ácido 6-benzopirazinoborónico (Asychem, Durham, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,15 minutos (Grad 1). 126 ΡΕ1888578
Exemplo 104 1-(3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-imidazol-l-ilofenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 453 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,09 minutos (Grad 1) .
Exemplo 104a 3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de 1— (2 — cloro-4-nitro-fenil)-lH-imidazol (Exemplo 104b). Composto em epígrafe: ES-MS: 194 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,84 minutos (Grad 1).
Exemplo 104b 1-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-lH-imidazol 1,0 g (5,21 mmole) de 3,4-dicloronitrobenzeno Fluka, Buchs, Suíça) , 532 mg (7,81 mmole) imidazol (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,35 g (10,4 mmole) base de Hiinig 127 ΡΕ1888578 base em 4 mL de DMA são aquecidos num forno de micro ondas a 180°C durante 1 h 40 min. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com EtOAc (2x). As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03 (3x), com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, são secas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" sobre sílica gel (CH2Cl2-MeOH 1:0 até 93:7) para dar o composto em epígrafe como um óleo. ES-MS: 224 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,11 minutos (Grad 1).
Exemplo 105 1-(3-Cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 3-cloro-4-imidazol-l-ilofenilamina (Exemplo 104a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 503 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 106 2-Metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-thioxo-2,3-di-hidro-imidazo [4 , 5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 100 mg (0,213 mmole) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1- 128 ΡΕ1888578 il)-fenil]-propionitrilo (Exemplo 7) e 95 mg (0,234 mmole) de reagente de Lawesson (Fluka, Buchs, Suíça) em 1 mL de dioxano são aquecidos a 100°C durante 96 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHCC>3 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, são secas sobre Na2S04, filtradas e evaporadas. 0 resíduo é purificado por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1) .
Exemplo 107 2-Metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-propionitrilo O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando ácido 2-metil-4-piridilborónico (Asymchem, Durham, USA) . Composto em epígrafe: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,44 minutos (Grad 1).
Exemplo 108 5—{1—[4—(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il}-piridina-2-carbonitrilo O composto em epígrafe é obtido de um modo 129 ΡΕ1888578 semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 445, 5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 109 2-[4-(4-Amino-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 110 mg (0,182 mmole) de 2-{4-[4-(4-metoxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo (Exemplo 109a) em 1,1 mL TFA são agitados à ta durante 24 h e em seguida a 35°C durante 5 h. A mistura reaccional é purificada por HPLC preparativo para dar o composto em epígrafe como um sólido esbranquiçado. ES-MS: 485 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,86 minutos (Grad 1).
Exemplo 109a 2-{4-[4-(4-Metoxi-benzilamino)-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-2-metil-propionitrilo 100 mg (0,198 mmole) de 2-[4-(4-cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il) -fenil] -2-metil-propionitrilo (Exemplo 109b), 27 mg 130 ΡΕ1888578 (0,278 mmole) terc-butanolato de sódio, 11 mg (0,02 mmole) de catalisador SKCC01-A e 33 mg (0,238 mmole) de 4-metoxibenzilamina em 0,4 mL de tolueno desarejado sob árgon são aquecidos a 100°C durante 22 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, são secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para dar o composto em epígrafe como sólido castanho bruto. ES-MS: 605 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,29 minutos (Grad 1).
Exemplo 109b 2-[4-(4-Cloro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 1 g (2,06 mmole) de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il ) -fenil ] -propionitrilo (Exemplo 109c) e 948 mg (6,18 mmole) de POCI3 em 25 mL de tolueno são aquecidos a 100°C durante 5 h. São adicionados 948 mg (6,18 mmole) de POCI3 e a mistura reaccional é aquecida a 100°C durante 15,5 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHC03 e extraída com CH2C12 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa sat. de NaHC03, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas para dar o composto em epígrafe bruto. ES-MS: 504 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,56 minutos (Grad 1) . 131 ΡΕ1888578
Exemplo 109c 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando 2—[4—(8— bromo-3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il )-fenil]-2-metilpropionitrilo (Exemplo 109d) e ácido 3-quinolinaborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 486 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 3,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 109d 2- [4-(8-Bromo—3-metil-2-oxo-5-oxi-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo 2 g (4,75 mmole) de 2-[4-(8-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metilpropionitrilo (Exemplo li) e 1,58 g (5,22 mmole) de ácido 3- cloroperbenzóico em 90 mL de CH2CI2 são agitados à ta durante 2 h. A mistura reaccional é lavado com Na2C03 aquoso a 10% e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, é seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O sólido é triturado em acetato de etilo para dar o composto em epígrafe bruto. ES-MS: 337, 339 (M + H)+, Padrão de Br; HPLC analítico: tret= 3,47 minutos (Grad 1). 132 ΡΕ1888578
Exemplo 110 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 3-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 418 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,82 minutos (Grad 2).
Exemplo 110a 1-(4-Amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo 750 mg (4 mmole) de ácido 4-(l-ciano- ciclopropil)-benzóico (Exemplo 110b) em 20 mL de terc-butanol são agitados na presença de 0,86 mL (4 mmole) difenilfosforil-azida (DPPA, Fluka, Buchs, Suíça) e 0,59 mL (4 mmole) de trietilamina a 95°C durante 3 h. São adicionados 0,43 mL (2 mmole) de DPPA e 0,29 mL (2 mmole) de trietilamina e a mistura reaccional é agitada a 95°C durante 30 min. A mistura reaccional é evaporada até à secura e em seguida é recuperada em EtOAc e lavada com H20, é seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada. O sólido é separado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 99:1). O composto purificado é tratado em 5 mL de HC1 4 M em dioxano à ta durante 2 h. 0 produto bruto desprotegido é purificado por cromatograf ia "flash" (CH2Cl2-MeOH 98:2). 0 produto é 133 ΡΕ1888578 triturado em MeOH para dar o composto em epígrafe. HPLC analítico: tret= 3,68 minutos (Grad 2).
Exemplo 110b Ácido 4—(1—ciano—ciclopropil)—benzóico A 2 g (12,4 mmole) de ácido 4-(cianometil)benzóico (Ubichem, Eastleigh, UK) e 10,9 mL (124 mmole) de 1,2-dibromoetano (Fluka, Buchs, Suíça) arrefecido a 0°C com um banho de gelo são adicionados uma solução de 14,4 g (62 mmole) de cloreto de benziltrietilamónio em 50 mL NaOH aquoso 8 Μ. A mistura reaccional é agitada durante a noite à ta e em seguida é acidificada a pH 1-2 com HC1 aquoso 6 M e é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com H20 (2x) e é evaporada até à secura. 0 sólido é triturado em MeOH para dar o composto bruto em epígrafe. ES-MS: 186 (M -H)~; HPLC analítico: tret= 4,43 minutos (Grad 2).
Exemplo 111 1-[4-(3-Metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 468 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2). 134 ΡΕ1888578
Exemplo 112 1-{4-[8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando l-(4-amino-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (Exemplo 110a) e ácido 2-metoxi-5- piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 448,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,42 minutos (Grad 2).
Exemplo 113 1- [3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 515 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2) .
Exemplo 114 1- [3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 135 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 515,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,60 minutos (Grad 2).
Exemplo 115 1-[3-Cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 65 utilizando um cloridrato do ácido 6-benzopi-razinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 536,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,80 minutos (Grad 2).
Exemplo 116 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-metoxi-5-pirimidinoborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 502 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 minutos (Grad D .
Exemplo 117 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 136 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 5-pirimidineborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 472 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,26 minutos (Grad 1).
Exemplo 118 1-(3-Cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 75 utilizando ácido 2-picolino-4-borónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 485 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,14 minutos (Grad 1).
Exemplo 119 1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinaborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,66 minutos (Grad 1). 137 ΡΕ1888578
Exemplo 120 1-[3-Cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 89 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 529 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,40 minutos (Grad 1).
Exemplo 121 1- [4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e ácido 2- metoxi-5-piridinaborónico e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,76 minutos (Grad 1). 138 ΡΕ1888578
Exemplo 122 1- [4-(cis-3,5-Dimetil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 utilizando éster terc-butílico do ácido 4-(4-amino-2-trifluorometilfenil)-2,6-cis-dimetil-piperazino-l-carboxílico (Exemplo 95a) e 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piri-dina e removendo o grupo protector do terc-butoxicarbonilo de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 59. Composto em epígrafe: ES-MS: 563 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,50 minutos (Grad 1).
Exemplo 123 8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 536,5 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,78 minutos (Grad 2) . 139 ΡΕ1888578
Exemplo 124 3-Metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 5-pirimidinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,66 minutos (Grad 2).
Exemplo 125 5-[3-Metil-2-oxo-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina—2—carbonitrilo O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 530, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,89 minutos (Grad 2).
Exemplo 126 3-Metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 2-metil-4-piridilborónico. 140 ΡΕ1888578
Composto em epígrafe: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,63 minutos (Grad 2) .
Exemplo 127 8-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 84 utilizando ácido 3,4-dimetoxifeniloborónico (Aldrich, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 564 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,68 minutos (Grad 1).
Exemplo 128 3-Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-[ 1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorome-tilfenilamina (Exemplo 128a). Composto em epígrafe: ES-MS: 488 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,72 minutos (Grad 2).
Exemplo 128a 4-[1,2,4]Triazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 71a utilizando 1-fluoro-4-nitro-2- 141 ΡΕ1888578 trifluorometilbenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e 1,2,4-triazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 229(M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,14 minutos (Grad 2).
Exemplo 129 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluo-rometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 538 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,03 minutos (Grad 2).
Exemplo 130 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,25 minutos (Grad 2) .
Exemplo 131 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 142 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 518 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,85 minutos (Grad 2).
Exemplo 132 5-[3-Metil-2-oxo-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-2,3-di-hidro-lH-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il]-piridina-2-carbonitrilo 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando 2-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 513,6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,21 minutos (Grad 2).
Exemplo 133 8-(6-Fluoro-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 4,19 minutos (Grad 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2-fluoro-5-piridinoborónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 506 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 143 ΡΕ1888578
Exemplo 134 8-(2,6-Dimetoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5— c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2,6-dimetoxi-3-piridinobo-rónico (Lancaster, Morecambe, UK) . Composto em epígrafe: ES-MS: 548, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 135 3-Metil-8-pirimidin-5-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil) -1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 5-pirimidinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 489, 6 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,93 minutos (Grad 2).
Exemplo 136 8-(2-Metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-[1,2,4] triazol-1-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no 144 ΡΕ1888578
Exemplo 128 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 519 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,12 minutos (Grad 2) .
Exemplo 137 8-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4- [1,2,4]triazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro- imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 128 utilizando ácido 2,4-dimetoxi-5-piridinobo-rónico (Frontier Scientific, Logan, USA). Composto em epígrafe: ES-MS: 549 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,19 minutos (Grad 2).
Exemplo 138 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fe-nilamina (Exemplo 137a). Composto em epígrafe: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,92 minutos (Grad 2).
Exemplo 138a 4-Pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina 145 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 71a utilizando 1-fluoro-4-nitro-2-trifluorometilbenzeno (Aldrich, Buchs, Suíça) e pirazol (Fluka, Buchs, Suíça). Composto em epígrafe: ES-MS: 228 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,58 minutos (Grad 2) .
Exemplo 139 3-Metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il—1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,29 minutos (Grad 2).
Exemplo 140 8-(6-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,57 minutos (Grad 2) . 146 ΡΕ1888578
Exemplo 141 8-(5-Metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pirazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 138 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 4,07 minutos (Grad 2).
Exemplo 142 1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 3-cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina (Exemplo 142a). Composto em epígrafe: ES-MS: 454 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,28 minutos (Grad 1).
Exemplo 142a 3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo
semelhante ao descrito no Exemplo 104a/b partindo de 1,2,4-triazol. Composto em epígrafe: ES-MS: 195 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,09 minutos (Grad 1). 147 ΡΕ1888578
Exemplo 143 1-(3-Cloro-4-[1,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin- 3- il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 142 partindo do ácido 3-quinolinaborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 504 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,67 minutos (Grad 1).
Exemplo 144 1-(4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 1 utilizando 4-pirazol-l-il-3-trifluorometil- fenilamina (Exemplo 144a). Composto em epígrafe: ES-MS: 487 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,54 minutos (Grad 2).
Exemplo 144a 4- Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenilamina O composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao do Exemplo 138a utilizando imidazol. Composto em epígrafe: ESMS: 228 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,73 minutos (Grad 2). 148 ΡΕ1888578
Exemplo 145 1-(4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 144 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 537 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,83 minutos (Grad 2).
Exemplo 146 1- (4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)—3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 144 utilizando ácido 2-metoxi-5-piridinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,90 minutos (Grad 2).
Exemplo 147 1- (4-Imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(5-metoxi-piridin-3-il)—3-metil-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona 0 composto em epígrafe é obtido como descrito no 149 ΡΕ1888578
Exemplo 144 utilizando 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. Composto em epígrafe: ES-MS: 517 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 3,64 minutos (Grad 2).
Exemplo 148 3- Metil-8-piridin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil— fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 4-[1,2,4]Triazol-l-ilmetil-fenilamina (Exemplo 148a). Composto em epígrafe: ES-MS: 434 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,13 minutos (Grad D .
Exemplo 148a 4- [1,2,4]Triazol-l-ilmetil-fenilamina 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo le partindo de 1 — (4 — nitro-benzil)-1H-[1,2,4]triazol (Exemplo 148b). Composto em epígrafe: ES-MS: 175 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minutos (Grad 2).
Exemplo 148b 1-(4-Nitro-benzil)-1H-[1,2,4]triazol 150 ΡΕ1888578 1,0 g (4,63 mmole) de brometo de 4-nitrobenzilo (Fluka, Buchs, Suíça), 799 mg (11,6 mmole) de 1,2,4-triazol e 0,692 mL (4,63 mmole) de 1,5-diazabiciclo[5,4,0]-5-undeceno (Fluka, Buchs, Suíça) em 10 mL de CH2C12 são agitados à ta durante 1,5 h. A mistura reaccional é tratada com solução aquosa sat. de NaHCCh e é extraída com CH2CI2 (2x) . As fases orgânicas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre MgSCh, e filtradas e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia "flash" (CH2Cl2-MeOH 49:1 até 19:1) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. ES-MS: 205 (M + H)+; HPLC analítico: tret= 2,54 minutos (Grad D .
Exemplo 149 3-Metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-l-ilmetil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 148 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 484 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,49 minutos (Grad 1).
Exemplo 150 1- (4-Imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona 151 ΡΕ1888578 0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 partindo de 4-imidazol-1-ilmetil-fenilamina (Exemplo 150a). Composto em epígrafe: ES-MS: 433 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 1,96 minutos (Grad D ·
Exemplo 150a 4-Imidazol-l-ilmetil-fenilamina
0 composto em epígrafe é obtido de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 147a/b partindo de imidazol. Composto em epígrafe: ES-MS: 174 (M+H)+; HPLC analítico: tret= minutos (Grad 2) .
Exemplo 151 1-(4-Imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona O composto em epígrafe é obtido como descrito no Exemplo 150 utilizando ácido 3-quinolinoborónico. Composto em epígrafe: ES-MS: 483 (M+H)+; HPLC analítico: tret= 2,33 minutos (Grad 1).
Exemplo 152
Os sais do ácido 4-toluenossulfnico são preparados numa razão estequiométrica de 1:1 seguindo as 152 ΡΕ1888578 condições de reacção padrão em analogia com ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica: 152-1) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-4-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-2) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-3) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-4) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-6-il- 2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-5) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinoxalin-6-il- 2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-6) Sal do ácido 4-toluenossulfónico 2-etil-2-[ 4-(3- metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo; 152-7) Sal do ácido 4-toluenossulfónico 2-etil-2-[4-(3- metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-butironitrilo; 152-8) Sal 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]- 3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-9) Sal 1-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]- 3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 153 ΡΕ1888578 152-10) Sal 3-metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-11) Sal 3-metil-l-[4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-12) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fe-nil}-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico ; 152-13) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-3-fluoro-fe-nil}-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-14) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-me-til-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]qui-nolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-15) Sal 1-{4-[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-3-me-til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-16) Sal 3-metil-l-naphthalen-2-il-8-piridin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-17) Sal 3-metil-l-naphthalen-2-il-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-18) Sal 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; ΡΕ1888578 154 152-19) Sal 1-(2-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-20) Sal 3-metil-8-piridin-3-il-l-o-tolil-l,3-di-hidro- 152-21) 152-22) 152-23) 152-24) 152-25) 152-26) 152-27) 152-28) imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-o-tolil-l, 3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(2-etil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4, 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1- (2-etil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-piridin-3-il-l-(2-trifluorometil-fe-nil) -1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-(2-trifluorometil- fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 155 ΡΕ1888578 152-29) Sal 1-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-30) Sal 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l, 3- di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-31) Sal 1-(3-cloro-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-32) Sal 1-(4-metoximetil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; do ácido 4-toluenossulfónico 152-33) Sal 1-[2-cloro-4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin- 2- ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-34) Sal 1-[4-(2-metoxi-etil)-fenil]-3-metil-8-piridin- 3- il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-35) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-36) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-5-oxi-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-37) Sal 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfóni co; 156 ΡΕ1888578 152-38) Sal 2-[4-(7-fluoro-3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-di-hidro-iitiidazo [4,5-c] quinolin-l-il) -fenil] -2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfóni-co; 152-39) Sal N-Metil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-40) Sal metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido 4-toluenossulfónico ácido etanossulfónico; 152-41) Sal metil-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-amida do ácido 4-toluenossulfónico ácido; 152-42) Sal N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanosulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-43) Sal N-etil-N-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2, 3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-metanossulfonamida do ácido 4-toluenossulfónico; 152-44) Sal 2-[4-(3-etil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-2-metil-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-45) Sal 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-46) Sal 1-[3-fluoro-4-(4-metanossulfonil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 157 ΡΕ1888578 152-47) Sal 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-48) Sal 1-[3-cloro-4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-49) Sal 1-(4-imidazol-l-il-2-metil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-50) Sal 3-metil-l-(4-pirazol-l-il-fenil)-8-piridin-3-il-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-51) Sal 1-(3-cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-52) Sal 1-(3-cloro-4-imidazol-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152-53) Sal 2-metil-2-[4-(3-metil-8-quinolin-3-il-2-tioxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-54) Sal 2-metil-2-{4-[3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il ]-fenil}-propionitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; 152-55) Sal 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-piridin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclo-propanocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; ΡΕ1888578 158 152-56) 152-57) 152-58) 152-59) 152-60) 152-61) 152-62) 152-63) 152-64)
Sal 1-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hi-dro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-ciclopro-panocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1—{4 — [8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il]-fenil}-ciclopropanocarbonitrilo do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l- (4- [1,2, 4] -triazol-l-il-3-trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal l-(3-cloro-4-[l,2,4]triazol-1-il-fenil)-3-me-til-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]qui-nolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal l-(3-cloro-4-[l,2,4]triazol-l-il-fenil)-3-me-til-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; Sal do ácido 4-toluenossulfónico 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona; Sal 1-(4-imidazol-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 159 ΡΕ1888578 152-65) Sal 3-metil-8-quinolin-3-il-l-(4-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico; 152- 66) Sal 1-(4-imidazol-l-ilmetil-fenil)-3-metil-8-qui- nolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido 4-toluenossulfónico.
Exemplo 153
Os sais do ácido maleico que se seguem são preparados numa razão estequiométrica de 1:1 seguindo as condições reaccionais padrão em analogia com ou de acordo com os métodos que são conhecidos na técnica. 153- 1) Sal 2-metil-2-{4-[3-metil-2-oxo-8-(6-piperazin-l- il-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino-lin-l-il]-fenil}-propionitrilo do ácido maleico; 153-2) Sal 1-(3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-3) Sal 1- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-4) Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-5) Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quino-lin-2-ona do ácido maleico; ΡΕ1888578 160 153-6) 153-7) 153-8) 153-8) 153-9) 153-10) 153-11) 153-12) 153-13) 153-14)
Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-(3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin- 2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(6-meto-xi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-8-(5-meto-xi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidroimidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- (3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 161 ΡΕ1888578 153-15) Sal 8- ( 6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pipera-zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-16) Sal 8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l-(4-pipera- 153-17) 153-18) 153-19) 153-20) 153-21) zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-quinoxalin-6-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-[3-cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- [3-cloro-4-(4-isopropil-piperazin-l-il)-fenil] -3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidroimidazo-[4, 5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1- [4- (cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il) -3-tri-fluorometil-fenil]-3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; Sal 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-3-metil-8-quinolin-3-il-l,3-di-hidro-imidazo [4,5-c]quinolin-2-ona do ácido malei co; 153-22) Sal 1-[4-(4-etil-piperazin-l-il)-3-trifluorometil-fenil] -3-metil-8-piridin-3-il-l,3-di-hidroimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153-23) Sal 3-metil-8-(6-piperazin-l-il-piridin-3-il)-1-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; ΡΕ1888578 162 153 153 153 153 153 153 153 24) Sal 1-(3-cloro-4-piperazin-l-il-fenil)-3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1,3-di-hidro-imidazo[4,5- c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 25) Sal 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico/ 26) Sal 1-[3-cloro-4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-l,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; 27) Sal 1-[4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 28) Sal 1-[ 4-(cis-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-3-tri-fluorometil-fenil]-8-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metil-1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 29) Sal 8-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metil-l-(4-pipe-razin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidro-imidazo [ 4 , 5-c] quinolin-2-ona do ácido maleico; 30) Sal 3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-8-pirimidin-5-il-l,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 31) Sal 3-metil-8-(2-metil-piridin-4-il)-1-(4-pipera-zin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimi-dazo[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico; 153 163 ΡΕ1888578 153-33) Sal 8-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-l-(4-piperazin-l-il-3-trifluorometil-fenil)-1,3-di-hidroimidazo-[4,5-c]quinolin-2-ona do ácido maleico.
Exemplo 154: Cápsulas moles 5000 cápsulas de gelatina mole, cada uma compreendendo como ingrediente activo 0,05 g de um dos compostos de fórmula I mencionados nos Exemplos precedentes, são preparados como segue:
Composição
Ingrediente activo 250 g
Lauroglicol 2 Litros
Processo de preparação: O ingrediente activo pulverizado é suspenso em Lauroglykol® (laurato de propilenoglicol, Gattefossé S.A., Saint Priest, França) e é moido num pulverizador em húmido para produzir um produto com tamanho de partículas de cerca de 1 até 3 μπι. Porções de 0,419 g da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina mole utilizando uma máquina de encher cápsulas.
Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012

Claims (12)

  1. ΡΕ1888578 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-Í1-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo.
  2. 2. Sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1.
  3. 3. Sal do ácido 4-toluenessulfónico de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo.
  4. 4. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para ser utilizado como um composto farmacêutico.
  5. 5. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva.
  6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a doença proliferativa é um tumor sólido.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 para ser utilizado no tratamento 2 ΡΕ1888578 de uma doença proliferativa, uma doença inflamatória ou uma doença respiratória obstrutiva.
  8. 8. Composto para ser utilizado no tratamento de uma doença de acordo com a reivindicação 7 em que a doença proliferativa é um tumor sólido.
  9. 9. A preparação farmacêutica, compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3 e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para ser utilizado em combinação com um ou mais outros compostos antiproliferativos em terapia tumoral.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que um ou mais outros compostos antiproliferativos seleccionados de inibidores de aromatase, antiestrogénio, inibidores de topoisomerase I, inibidores de topoisomerase II, compostos activos dos microtúbulos, compostos de alquilação, inibidores de histona deacetilase, compostos que induzem processos de diferenciação celular, inibidores de ciclooxigenase, inibidores de MMP, inibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásicos, compostos de platina, compostos focalizando/diminuindo a actividade de uma proteína ou de uma quinase lipídica e também compostos anti-angiogénicos, compostos que se dirigem, diminuem ou inibem a actividade de uma proteína ou de uma fosfatase lipídica, agonistas de gonadorelina, anti-androgéneos, 3 ΡΕ1888578 inibidores de metionina aminopeptidase, bisfosfonatos, modificadores da resposta biológica, anticorpos antiproliferativos, inibidores de heparanase, inibidores de isoformas oncogénicas Ras, inibidores de telomerase, inibidores de proteassoma, compostos utilizados no tratamento de doenças hematológicas malignas, compostos que são atingem, diminuem ou inibem a actividade de Flt-3, inibidores de Hsp90, inibidores da proteína do fuso ou inibidores de MEK.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 para ser utilizado em combinação com a administração de hormonas ou radiação. Lisboa, 13 de Fevereiro de 2012 1 ΡΕ1888578 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 03087S41 A U8 4059516 A. US 4636505-A. OS 4100274  OS- 5843801 A WO 9917804 AI US SOÍ 9599 A WO 9810121A US 0184161 B WO 982592:9 A WO 9SS8S43 A. WC 994355-3 A WO 982245:1 A WO 9031247 A WO 0222577 A WO 02082598 A DS 5093330 A WO »99485 A WO §702258 A. EP 0584409 A WO 9933654 A EP §920722 A EP 5:568228 A EP 0787722 A EP §337363 A US 5747498 A WO 9610767 A WO 8730034 A WO 9749883 A WO 9738933 A WO 963034? A WO 9833950 A WO 9503283 A WO 03913541  US §552885 8 ϋ® 5461876 A WO 9835953 A WO 0927320 A WO 0059509 A WQ §811223 A WO 0027819 A EP 0789947 A WO Q037SS2 A WO 9410202 A WO Q2881S7 A WO 0212288 A WO Q2103S79 A WO 0280379 A WO 03035935 A * WQS304S181A * WO 03052259 A « WO 03864445 A * WO 03072562 A WO 0000531 A * WO 3210143 A * WO 030822®} A * WO 03052787 A « WO 33104195 A * WO 04*335229 A * US 5451790 A * WO S2135S4A * WO 3619749 A * WO S3197S0 * WO »19751 A * WO 9815795 A * WO 9915758  - WO S113853 A * WO 03104204 A * WO 03104255 A * WO 3333544 A * WO 34000814 A * WD 34000839 A - WO S40052SS A * WO 04018450 A - WOO40184S1A * WO 04018457 A - WQS4C1S4S5A * WO 34018431 A * WO 34018448 A * WO 34019944 A * WO 34018645 A * WO 34045837 A WOO40373S5A * EP 408585 A2 EP 1052284 A * EP 1241176 A * WO 9417093  * WO 8602543 A * WO 3602553 A * WD 3828313 Á * WO 9924449 A * WD 5924450 A * WO 9924451A * WO 333S877 A * WO 3941287 A - WO9387263 A * WO 9867264 A WO 9967265  ΡΕ1888578 2 - WQ 9957289 A WO 0023457 A WO 0077018 A wooo,w?4A WO Q1233S9 A WQ 01271-30 A WO 0127131 A WO 0160835 A mymmmsA WO 0200878 A WO 0222830 A WQ 0288482 A WO Q3S8649Ê A WQ 04038782 A wo msmm a WO Q4S45818 A WO 04048053 A WO 024229* A WO 007511:4 A WO 0418601 A WO 04(33412 A M> 0104118 A WO 9251841 A WQ 8253584 A WO 0309845 A WO 0387094 A WO 0408285 A WO Q20S652 A WO 0353968 A EP 424021 A US 5171744 A US 3714357 A WO 8333495 A WO 04018422 A WO 93099807 A WO 04026841 A 3P 2004107299 B US 8186037 A WO 0885555 A WO 0068559 A WO 04013425 A WO 04Q2SS73 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * ífi VBro, 1978. 14, 911 -1 δ * íiri/to, 1078, vd.. 12,331: * Cascerífc»,* 1:978. wsf. 3®. 1345-55 « Gsmer Rssy. 1978, vst 37. 4049-58 Cmcsr fites.. 1980, vol. 40. 524-34 * ÍBf, d Cancsr. 1873. vai, 17, 82-79 « Setenta, 1989. vai. 248,481-4 * TOiitOKA ei ai. Cmeer Rss.,< 2001, vd, 81,7518-24 * J.. (mmmat MeSwcte, 1973. «d 2,279 * ΜΈ.Ώ T. ei ai. íntmtatdogícd ftteSwds. Acsàmtie Press, 1878,227-39 * PòrsESCies of Radaien Tàarap*, Cmset. HELLKAN et aí, POrsdpies and Pradfce of Ok»)s®(, 1993, vot 1, 245-275 * fíANDY «i ai Atstet õneofagkia, 1994, sd, 33 (8>, 353-991 * PREWETT eí aí- Cmeer f?m 1W 59, S289-521S « YUAM et ai. PreetmAesdS«f US A 1996, vd. 93, 147S5-14770 » ZBti s4 st Gsrasr Res, 1888, soi. 58, 3268-321:4 * ÍSQROEMTi si si.. Toxicai Fsihal 1999, sol 27 $1), 14-21 * 0'REÍLLY «i ai. 08¾ 1394, vd 79,315-325 * 0’REÍLLY et ai, Csil í987, vo;. 58, 277-285 « J. F. W. KCOiWSE. Pfdssiive Qroops W Osgsde Císeassiry. Piam Press, 1973 * T. W. ©REEtiE. PfdsssSve Graups m Osçsnsc Sya-Sisesis. Wiíey, 1981 * Tive Rep&íss. Acaáwmc Press, 1981, vd. 3 * tSx&tctím det of^artschsr» Chens». Geos§ Tdense Vsfiag, 1974, *d 15S * Η,-δ. JA&USKE; H. 3ESCHEÈT. Arahesfcaren, Fep&às, Pretas», Veslag Cheias * JOCiffiK LEH&iASiti. Cfcerafe dar Kshie^^raíe: Stoosa&cAsflde and Derivais. G&stg Tísfcsse ¥«r-isg, 1874 * Jtsimsi af Qtemcsi S&ci&ty. P&rkin Trens i 2001. SSS * Maeesmateeeim 1997, vsl 30,1S84 * Ifte pepiídes. A&sdemic Press, «d. 3
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Families Citing this family (494)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
TW200510412A (en) 2003-08-12 2005-03-16 3M Innovative Properties Co Oxime substituted imidazo-containing compounds
AR045529A1 (es) 2003-08-27 2005-11-02 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi
CA2537763A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
EP1682544A4 (en) 2003-11-14 2009-05-06 3M Innovative Properties Co HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
EP1699788A2 (en) 2003-12-30 2006-09-13 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
EP1730143A2 (en) 2004-03-24 2006-12-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
WO2006083440A2 (en) 2004-12-30 2006-08-10 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
WO2006084251A2 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
US7968563B2 (en) 2005-02-11 2011-06-28 3M Innovative Properties Company Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
WO2006107853A2 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
US8022617B2 (en) 2005-11-30 2011-09-20 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
HUE025173T2 (hu) 2005-12-13 2016-01-28 Incyte Corp Heteroaril-szubsztituált pirrollo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
WO2007106854A2 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
JP5562033B2 (ja) * 2006-11-20 2014-07-30 ノバルティス アーゲー ２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの塩および結晶形態
CN101616672A (zh) * 2007-02-20 2009-12-30 诺瓦提斯公司 作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
EP3070090B1 (en) 2007-06-13 2018-12-12 Incyte Holdings Corporation Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile
EP2170338A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
RU2481838C2 (ru) * 2007-07-24 2013-05-20 Новартис Аг Применение имидазохинолинов для лечения заболеваний, зависимых от egfr, или заболеваний с приобретенной резистентностью к агентам, которые связываются с членами семейства egfr
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
RU2010128239A (ru) * 2007-12-13 2012-01-20 Новартис АГ (CH) Комбинации терапевтических средств, предназначенных для лечения рака
CA2717948C (en) * 2008-03-26 2016-09-06 Novartis Ag 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
MX336723B (es) * 2008-07-11 2016-01-28 Novartis Ag Combinacion de (a) un inhibidor de fosfoinositido 3-cinasa y (b) un modulador de la ruta de ras/raf/mek.
EP2356120B1 (en) 2008-09-30 2016-10-12 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
CN102170873B (zh) * 2008-10-01 2014-07-30 诺华股份有限公司 用于治疗与hedgehog通路有关的病症的smoothened拮抗
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
WO2010044885A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Soluble mtor complexes and modulators thereof
US9827212B2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
CA2760179A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Novartis Ag Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an antidiabetic compound
TW201100429A (en) 2009-05-22 2011-01-01 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
LT2432472T (lt) 2009-05-22 2020-02-10 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- arba heptan-nitrilas, kaip jak inhibitoriai
WO2010139731A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLINONE DERIVATIVES
CN102803259A (zh) * 2009-06-04 2012-11-28 诺瓦提斯公司 用于治疗增殖性疾病的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉酮化合物
JP2012532187A (ja) * 2009-06-30 2012-12-13 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体ならびに腫瘍および／または炎症の治療におけるそれらの使用
ES2706185T3 (es) 2009-07-07 2019-03-27 Mei Pharma Inc Pirimidinil y 1,3,5-triazinil bencimidazoles y sus usos en la terapia contra el cáncer
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
JPWO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2012-12-27 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
AR078012A1 (es) 2009-09-01 2011-10-05 Incyte Corp Derivados heterociclicos de las pirazol-4-il- pirrolo (2,3-d) pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523678A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ノバルティス アーゲー 慢性的に活性なｂ細胞受容体シグナル伝達を有するｂ細胞リンパ腫の治療用のｐｋｃ阻害薬
TWI499421B (zh) 2010-05-21 2015-09-11 Incyte Corp Ｊａｋ抑制劑的局部製劑
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
KR20130043198A (ko) * 2010-07-16 2013-04-29 피라말 엔터프라이지즈 리미티드 키나제 억제제로서 치환된 이미다조퀴놀린 유도체
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
MY162825A (en) 2010-08-20 2017-07-31 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
CN103327976A (zh) 2010-11-18 2013-09-25 辛塔医药品有限公司 基于缺氧状态预选受试者以用于治疗性治疗
WO2012068487A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
AU2011329734B2 (en) 2010-11-19 2015-05-28 Incyte Holdings Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
JP5917544B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としての複素環置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン
PE20140792A1 (es) * 2010-12-03 2014-07-09 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
CA2819955A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
JO3003B1 (ar) 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
JP5957469B2 (ja) 2011-02-16 2016-07-27 ノバルティス アーゲー 神経変性疾患の処置において使用するための治療剤の組み合わせ
KR102024948B1 (ko) 2011-02-18 2019-11-04 노파르티스 파르마 아게 mTOR/JAK 저해제 병용 요법
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
ES2608967T3 (es) 2011-03-28 2017-04-17 Mei Pharma, Inc. (Aralquilamino sustituido en alfa y heteroarilalquilamino)pirimidinil y 1,3,5-triazinil benzimidazoles, composiciones farmacéuticas que los contienen, y estos compuestos para usar en el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP2719697B1 (en) * 2011-06-04 2018-08-01 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Pyridonaphthyridine pi3k/mtor dual inhibitors and preparation and use thereof
ES2560611T3 (es) 2011-06-20 2016-02-22 Incyte Holdings Corporation Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
BR112013033940A2 (pt) 2011-07-01 2017-02-14 Novartis Ag terapia combinada compreendendo um inibidor de cdk4/6 e um inibidor de pi3k para uso no tratamento de câncer
MX2014000536A (es) 2011-07-13 2014-12-05 Novartis Ag Compuestos de 4-piperidinilo para usarse como inhibidores de tanquirasa.
EP2731942B1 (en) 2011-07-13 2015-09-23 Novartis AG Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013010092A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
CA2846454A1 (en) 2011-08-31 2013-05-10 Novartis Ag Synergistic combinations of pi3k- and mek-inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
IN2014CN02315A (pt) 2011-09-30 2015-06-19 Dana Farber Cancer Inst Inc
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
JP2014530851A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｐｉ３ｋモジュレータとしてのキナゾリン誘導体
RU2014120792A (ru) 2011-10-28 2015-12-10 Новартис Аг Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта
WO2013072392A1 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and a modulator of the janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription 5 pathway
JP5820080B2 (ja) 2011-11-17 2015-11-24 山▲東▼▲軒▼竹医▲葯▼科技有限公司 三環系ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲ抑制剤
KR20140098242A (ko) 2011-12-05 2014-08-07 노파르티스 아게 안드로겐 수용체 길항제로서의 시클릭 우레아 유도체
TW201328706A (zh) 2011-12-05 2013-07-16 Novartis Ag 表皮生長因子受體３（ｈｅｒ３）之抗體
IN2014CN04373A (pt) 2011-12-05 2015-09-04 Novartis Ag
PT2790705T (pt) 2011-12-15 2018-01-24 Novartis Ag Utilização de inibidores da atividade ou função de pi3k
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
PL2794600T3 (pl) 2011-12-22 2018-06-29 Novartis Ag Pochodne 2,3-dihydro-benzo[1,4]oksazyny i powiązane związki jako inhibitory kinazy fosfoinozytydu-3 (PI3K) do leczenia np. reumatoidalnego zapalenia stawów
AU2013208720A1 (en) 2012-01-09 2014-07-24 Arrowhead Research Corporation RNAi agents to treat Beta-Catenin related diseases
WO2013154778A1 (en) 2012-04-11 2013-10-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
KR20160027219A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
AU2013271871A1 (en) 2012-06-06 2014-11-20 Novartis Ag Combination of a 17 -alpha -Hydroxylase (C17, 20 - lyase) inhibitor and a specific PI-3K inhibitor for treating a tumor disease
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
EP2869818A1 (en) 2012-07-06 2015-05-13 Novartis AG Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the il-8/cxcr interaction
US20150216870A1 (en) * 2012-08-16 2015-08-06 Novartis Ag Combination of PI3K Inhibitor and C-Met Inhibitor
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
SG10202111768XA (en) 2012-11-15 2021-11-29 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP2742940B1 (en) 2012-12-13 2017-07-26 IP Gesellschaft für Management mbH Fumarate salt of (R)-3-(6-(4-methylphenyl)-pyridin-3-yloxy)-l-aza-bicyclo-[2.2.2]octane for adminstration once daily, twice daily or thrice daily
CN110128370A (zh) 2013-01-29 2019-08-16 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
EP3360870A1 (en) 2013-02-19 2018-08-15 Novartis AG Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
HUE046961T2 (hu) 2013-02-20 2020-04-28 Univ Pennsylvania Rák kezelése humanizált EGFRVIII elleni kiméra antigénreceptor alkalmazásával
PE20200298A1 (es) 2013-03-06 2020-02-06 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
EP3514178A1 (en) 2013-03-15 2019-07-24 Novartis AG Antibody drug conjugates
DK2976106T3 (da) 2013-03-21 2021-06-14 Array Biopharma Inc Kombinationsterapi, som omfatter en b-raf-hæmmer og en anden hæmmer
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
CA2914310A1 (en) * 2013-06-18 2014-12-24 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
CN114010611B (zh) 2013-08-07 2023-11-28 因赛特控股公司 Jak1抑制剂的持续释放剂型
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015041809A2 (en) 2013-08-26 2015-03-26 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
TWI679976B (zh) 2013-11-13 2019-12-21 瑞士商諾華公司 低及免疫增強劑量之ｍｔｏｒ抑制劑及其用途
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
BR112016013187A2 (pt) 2013-12-19 2017-09-26 Novartis Ag receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humanos e usos dos mesmos
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3094627B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
CN105899493B (zh) 2014-01-17 2019-03-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的1-(三嗪-3-基/哒嗪-3-基)-哌(-嗪)啶衍生物及其组合物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3110820B1 (en) 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
PH12016501545B1 (en) 2014-03-14 2023-12-06 Immutep Sas Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
MX395149B (es) 2014-04-07 2025-03-24 Novartis Ag Terapias de combinación que comprenden un receptor quimérico de antígeno cd19 para el cáncer.
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (pt) 2014-05-08 2018-04-21
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
WO2016010869A2 (en) * 2014-07-14 2016-01-21 Advenchen Pharmaceuticals, LLC FUSED QUINOLINE COMPUNDS AS PI3K, mTOR INHIBITORS
CN107257691B (zh) 2014-07-16 2021-09-21 达娜-法勃肿瘤研究所公司 低级别浆液性卵巢癌中的her3抑制
US9777061B2 (en) 2014-07-21 2017-10-03 Novartis Ag Treatment of cancer using a CD33 chimeric antigen receptor
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
US20170209492A1 (en) 2014-07-31 2017-07-27 Novartis Ag Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
EA201790334A1 (ru) 2014-08-12 2017-06-30 Новартис Аг Конъюгаты анти-cdh6 антитела с лекарственным средством
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
KR20210149228A (ko) 2014-09-17 2021-12-08 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CA2963935A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
CA2964367C (en) 2014-10-14 2024-01-30 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
RS61853B1 (sr) 2014-10-29 2021-06-30 Bicyclerd Ltd Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
JP6831783B2 (ja) 2014-11-14 2021-02-17 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
US9951040B2 (en) 2014-11-20 2018-04-24 Council Of Scientific And Industrial Research 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
CN107001326B (zh) 2014-12-09 2020-05-05 正大天晴药业集团股份有限公司 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
ES2784900T3 (es) 2014-12-12 2020-10-01 Massachusetts Gen Hospital Tratamiento de metástasis cerebrales del cáncer de mama
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
NZ731664A (en) 2014-12-23 2024-02-23 Novartis Ag Triazolopyrimidine compounds and uses thereof
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
WO2016141296A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Dana-Farber Caner Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
RU2017134379A (ru) 2015-03-25 2019-04-03 Новартис Аг Формилированные n-гетероциклические производные в качестве ингибиторов fgfr4
RU2743343C2 (ru) 2015-04-02 2021-02-17 Мерк Патент Гмбх Имидазолонилхинолины и их применение в качестве ингибиторов киназы атм
WO2016164580A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CA2982996A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 David Maxwell Barrett Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
AU2016263176A1 (en) 2015-05-20 2017-12-07 Novartis Ag Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN110128425B (zh) * 2015-07-11 2021-09-07 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的芳环或杂环取代的稠合喹啉化合物
EP4378957A3 (en) 2015-07-29 2024-08-07 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
RU2740091C2 (ru) 2015-08-28 2021-01-11 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
EP4327809A3 (en) 2015-09-02 2024-04-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2017041139A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Monash University Lymph directing prodrugs
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) * 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
ES2941969T3 (es) 2015-10-23 2023-05-29 Navitor Pharm Inc Moduladores de la interacción de Sestrina-GATOR2 y sus usos
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
JP2019500893A (ja) 2015-11-03 2019-01-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｐｄ−１及びｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びそれらの使用
KR20180084830A (ko) 2015-12-03 2018-07-25 노파르티스 아게 ctDNA 내에 PIK3CA 돌연변이를 갖는 것으로 미리선택된 환자에서의 PI3K 억제제를 사용하는 암의 치료
US11370792B2 (en) 2015-12-14 2022-06-28 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of MTHFD2 and uses thereof
KR102833068B1 (ko) 2015-12-17 2025-07-14 노파르티스 아게 Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
US11014882B2 (en) * 2016-03-09 2021-05-25 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
HRP20211220T1 (hr) 2016-03-09 2021-10-29 Raze Therapeutics Inc. Inhibitori 3-fosfoglicerat dehidrogenaze i njihova upotreba
GB201604318D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604316D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN109415343A (zh) 2016-05-04 2019-03-01 基因科学医药公司 用于治疗增殖性疾病的取代的2,4-二氨基-喹啉衍生物
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
EP3472166A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Novartis AG Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
ES2975263T3 (es) 2016-06-20 2024-07-04 Novartis Ag Formas cristalinas de un compuesto triazolopirimidínico
US10689378B2 (en) 2016-06-20 2020-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds and uses thereof
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
WO2017223243A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CN109563088B (zh) 2016-07-06 2022-10-11 密歇根大学董事会 MEK/PI3K和mTOR/MEK/PI3K的多功能抑制剂和治疗用途
WO2018017708A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 University Of Utah Research Foundation Cd229 car t cells and methods of use thereof
JP2019529555A (ja) 2016-09-21 2019-10-17 アヴェクシン エーエス 医薬組成物
WO2018064076A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules
CN110225927B (zh) 2016-10-07 2024-01-12 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的嵌合抗原受体
BR112019007594A2 (pt) 2016-10-13 2019-07-02 Loyola University Of Chicago método para bloquear a transmissão do parasita da malária
JP7082130B2 (ja) 2016-10-14 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3538091A4 (en) 2016-11-08 2020-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE MTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CA3044355A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Novartis Ag Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
CA3045041A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Tarveda Therapeutics, Inc. Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof
PH12019501350B1 (en) 2016-12-20 2024-02-23 Astrazeneca Ab Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
JP7179015B2 (ja) 2017-04-26 2022-11-28 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｅｓｔｒｉｎ－ＧＡＴＯＲ２相互座用のモジュレーターおよびその使用
EP3615550A1 (en) 2017-04-27 2020-03-04 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
US20200362058A1 (en) 2017-05-24 2020-11-19 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
CN110662762A (zh) 2017-05-24 2020-01-07 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白和用于治疗癌症的方法
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
FI3658557T3 (fi) 2017-07-28 2024-07-30 Takeda Pharmaceuticals Co Tyk2:n estäjiä ja niiden käyttötapoja
CN111183147B (zh) 2017-08-04 2024-07-05 拜斯科技术开发有限公司 Cd137特异性的双环肽配体
US11311624B2 (en) 2017-08-11 2022-04-26 The Regents Of The University Of Michigan Inhibitors of MEK/PI3K, JAK/MEK, JAK/PI3K/mTOR and MEK/PI3K/mTOR biological pathways and methods for improving lymphatic uptake, bioavailability, and solubility of therapeutic compounds
WO2019034868A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Bicyclerd Limited CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF
MX2020001727A (es) 2017-08-14 2020-03-20 Mei Pharma Inc Terapia de combinacion.
EP3668887A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
UY37870A (es) 2017-09-08 2019-03-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para utilizarlos campo de la invención
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
DK3688032T3 (da) 2017-09-26 2025-12-15 Cero Therapeutics Holdings Inc Kimære engulfment-receptormolekyler og anvendelsesfremgangsmåder
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
RS63312B1 (sr) 2018-01-30 2022-07-29 Incyte Corp Procesi za pripremu (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)izonikotinil)piperidin-4-on)
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
CA3091775A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
BR112020017386A2 (pt) 2018-02-27 2020-12-15 Artax Biopharma Inc. Derivados de cromeno como inibidores da interação de tcr-nck
WO2019166012A1 (zh) 2018-03-02 2019-09-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
US20210024607A1 (en) 2018-03-28 2021-01-28 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
KR20210024443A (ko) 2018-03-28 2021-03-05 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 세포 면역요법 조성물 및 이의 용도
US12291557B2 (en) 2018-03-28 2025-05-06 Cero Therapeutics Holdings, Inc. Chimeric TIM4 receptors and uses thereof
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
CN112218865B (zh) 2018-04-24 2024-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 喋啶酮化合物及其用途
BR112020020940A2 (pt) 2018-04-24 2021-03-02 Merck Patent Gmbh compostos antiproliferação e uso dos mesmos
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
MX2020011907A (es) 2018-05-10 2021-01-29 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer.
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7357644B2 (ja) 2018-06-11 2023-10-06 アムジエン・インコーポレーテツド がんを処置するためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
SI3813946T1 (sl) 2018-06-15 2024-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Analogi rapamicina in njihove uporabe
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
US12030875B2 (en) 2018-09-07 2024-07-09 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
TWI827677B (zh) 2018-09-18 2024-01-01 美商尼坎醫療公司 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物
US20220041613A1 (en) 2018-09-25 2022-02-10 Black Diamond Therapeutics, Inc. Tyrosine kinase inhibitor compositions, methods of making and methods of use
KR20210137422A (ko) 2018-09-25 2021-11-17 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 티로신 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체, 조성물, 이들의 제조 방법 및 이들의 용도
CA3113379A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN112955459A (zh) 2018-10-23 2021-06-11 拜斯科技术开发有限公司 双环肽配体和其用途
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019389025B2 (en) 2018-11-30 2025-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
EP3897855B1 (en) 2018-12-20 2023-06-07 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
ES2996960T3 (en) 2018-12-20 2025-02-13 Amgen Inc Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
US11779649B2 (en) 2018-12-21 2023-10-10 Novartis Ag Antibodies to PMEL17 and conjugates thereof
JP2022514618A (ja) 2018-12-21 2022-02-14 バイスクルテクス・リミテッド Ｐｄ－ｌ１に特異的な二環式ペプチドリガンド
JP7699052B2 (ja) 2019-01-23 2025-06-26 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
CN114502158A (zh) 2019-06-28 2022-05-13 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
TW202114681A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 美商ｅＦＦＥＣＴＯＲ醫療公司 轉譯抑制劑及其用途
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CN114302880B (zh) 2019-08-02 2025-07-15 美国安进公司 Kif18a抑制剂
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR102910319B1 (ko) 2019-08-15 2026-01-09 블랙 다이아몬드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 알키닐 퀴나졸린 화합물
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
US12215105B2 (en) 2019-09-13 2025-02-04 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
KR20220068243A (ko) * 2019-09-23 2022-05-25 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 포스포디에스테라제 억제제 및 용도
CN114746414B (zh) 2019-09-26 2024-10-18 诺华公司 氮杂-喹啉化合物及其用途
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20240139193A1 (en) 2019-10-15 2024-05-02 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
EP4684786A2 (en) 2019-10-24 2026-01-28 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
CN119424423A (zh) 2019-10-31 2025-02-14 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
IL292612A (en) 2019-11-01 2022-07-01 Navitor Pharm Inc Treatment methods using mtorc1 modulator
CN120988055A (zh) 2019-11-04 2025-11-21 锐新医药公司 Ras抑制剂
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7812056B2 (ja) 2019-11-08 2026-02-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
TWI882037B (zh) 2019-11-14 2025-05-01 美商安進公司 Kras g12c抑制劑化合物之改善的合成
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
BR112022010086A2 (pt) 2020-01-07 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Dosagem do inibidor de shp2 e métodos de tratamento de câncer
US20210268115A1 (en) 2020-02-05 2021-09-02 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4121043A4 (en) 2020-03-19 2024-07-24 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202214253A (zh) 2020-06-18 2022-04-16 美商銳新醫藥公司 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
CN116194109A (zh) 2020-06-24 2023-05-30 阿斯利康(英国)有限公司 抗体-药物缀合物和atm抑制剂的组合
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
CN116348476A (zh) 2020-08-03 2023-06-27 拜斯科技术开发有限公司 基于肽的接头
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
AU2021327130A1 (en) 2020-08-17 2023-03-02 Bicycletx Limited Bicycle conjugates specific for Nectin-4 and uses thereof
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
CN116056698B (zh) * 2020-09-21 2024-11-19 威尚（上海）生物医药有限公司 具有血脑屏障穿透能力的取代的1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮化合物
TW202233612A (zh) 2020-10-23 2022-09-01 美商林伯士科羅索公司 Ctps1抑制劑及其用途
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4255895A1 (en) 2020-12-02 2023-10-11 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
EP4267575A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
CA3202360A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Nello Mainolfi Irak degraders and uses thereof
EP4288430A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
CA3207049A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Jared Gollob Irak4 degraders and uses thereof
US20240139183A1 (en) 2021-02-16 2024-05-02 Ribotech Co., Ltd. Compound for suppressing nonsense-mediated mrna decay
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
EP4301756A4 (en) 2021-03-05 2025-02-26 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES
EP4313989A4 (en) 2021-03-29 2025-03-05 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
MX2023011933A (es) 2021-04-09 2024-01-05 Nimbus Clio Inc Moduladores del linfoma de linaje b de casitas de ligasa e3 b (cbl-b) y usos de estos.
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
TW202309053A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
JP2024521979A (ja) 2021-05-28 2024-06-04 大鵬薬品工業株式会社 Ｋｒａｓ変異タンパク質の小分子阻害剤関連出願の相互参照
TW202317589A (zh) 2021-07-14 2023-05-01 美商尼坎醫療公司 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
KR20240119868A (ko) 2021-07-28 2024-08-06 세로 테라퓨틱스, 인코포레이티드 키메라 tim4 수용체 및 이의 용도
CN118103368A (zh) 2021-08-25 2024-05-28 皮克医疗公司 Eif4e抑制剂及其用途
US12157732B2 (en) 2021-08-25 2024-12-03 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
MX2024005138A (es) 2021-10-29 2024-05-13 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasa-4 asociada al receptor de la interleucina-1 (irak-4) y sintesis de los mismos.
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
US20250282782A1 (en) 2021-12-17 2025-09-11 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
MX2024008008A (es) 2021-12-30 2024-07-12 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Derivado triciclico inhibidor, metodo de preparacion de este y aplicacion de este.
US12091411B2 (en) 2022-01-31 2024-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4490146B1 (en) 2022-03-07 2026-02-18 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
KR20240167846A (ko) 2022-03-28 2024-11-28 니캉 테라퓨틱스 인코포레이티드 사이클린 의존적 키나제 2 억제제로서의 설폰아미도 유도체
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
JP2025521232A (ja) 2022-06-10 2025-07-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 大環状ｒａｓ阻害剤
JP2025527248A (ja) 2022-08-02 2025-08-20 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド 置換ピリドンｇｐｒ８４アンタゴニスト及びその使用
CN120019047A (zh) 2022-08-02 2025-05-16 里米诺生物科学有限公司 杂芳基甲酰胺和相关gpr84拮抗剂及其用途
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
GEAP202516749A (en) 2022-10-14 2025-07-25 Black Diamond Therapeutics Inc Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
JP2025537123A (ja) 2022-11-11 2025-11-14 ニカング セラピューティクス， インコーポレイテッド ユビキチンプロテアソーム経路を介してサイクリン依存性キナーゼ２を分解するための２，５－置換ピリミジン誘導体を含有する二官能性化合物
US20240208961A1 (en) 2022-11-22 2024-06-27 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
EP4688790A1 (en) 2023-04-07 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202446421A (zh) 2023-04-10 2024-12-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｂ７－ｈ３抗體－藥物結合物與ａｔｒ抑制劑或ａｔｍ抑制劑之組合
KR20250169290A (ko) 2023-04-14 2025-12-02 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형, 이를 함유하는 조성물 및 이의 사용 방법
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250059164A1 (en) 2023-06-23 2025-02-20 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
TW202529769A (zh) 2023-09-21 2025-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025137507A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Family Cites Families (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU3924993A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
NZ251092A (en) 1992-04-02 1996-12-20 Smithkline Beecham Corp 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
TW225528B (pt) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
ES2309119T3 (es) 1992-10-28 2008-12-16 Genentech, Inc. Utilizacion de antagonistas del factor de crecimiento celular vegf.
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP0817775B1 (en) 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
PL190489B1 (pl) 1996-04-12 2005-12-30 Warner Lambert Co Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie
JP2000512990A (ja) 1996-06-24 2000-10-03 ファイザー・インク 過増殖性疾患を処置するためのフェニルアミノ置換三環式誘導体
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
CO4990969A1 (es) 1998-02-14 2000-12-26 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
EP1058679B1 (en) 1998-02-25 2005-10-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues therof
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP3933870B2 (ja) 1998-06-23 2007-06-20 グラクソ グループ リミテッド ２−（プリン−９−イル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール誘導体
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1098923B1 (en) 1998-06-30 2004-11-17 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
CA2339961C (en) 1998-08-11 2009-01-20 Novartis Ag Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
WO2000023457A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Pfizer Limited Adenine derivatives
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
CA2350189A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
CN1221262C (zh) 1999-03-30 2005-10-05 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2000066558A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
SK286968B6 (sk) 1999-05-04 2009-08-06 Schering Corporation Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SK287231B6 (sk) 1999-08-21 2010-04-07 Nycomed Gmbh Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
ES2409654T3 (es) 2000-03-17 2013-06-27 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche protector de ultravioleta
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
AU2001266100B9 (en) 2000-06-27 2005-10-06 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkylamines
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
PT1522590E (pt) 2000-06-28 2009-10-26 Glycofi Inc Métodos para a produção de glicoproteínas modificadas
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
PT2348032E (pt) 2000-08-05 2015-10-14 Glaxo Group Ltd Éster s-fluorometílico do ácido 6.alfa.,9.alfa.-difluoro- 17.alfa.-'(2-furanilcarboxil)oxi]-11.beta.-hidroxi-16.alfa.- metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotióico como um agente anti-inflamatório
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
PL362989A1 (en) 2000-12-22 2004-11-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
EE05404B1 (et) 2000-12-28 2011-04-15 Almirall Prodesfarma Ag Kinuklidiini derivaat, selle saamine ja kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette n„htud respiratoorsete, kuseelundite v?i mao-soolte haiguste ravimiseks, ning seda sisaldav ravimkompositsioon
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
CA2445839A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
AP2003002911A0 (en) 2001-05-25 2003-12-31 Pfizer An adenosine A2A receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases.
DK2327767T3 (en) 2001-06-21 2015-07-27 Basf Enzymes Llc nitrilases
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2003033495A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
RS52522B (sr) 2001-12-20 2013-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivati 1-alkil-1-azoniabiciklo/2.2.2./oktan karbamata i njihova upotreba kao antagonista muskarinskih receptora
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PL373043A1 (en) 2002-03-26 2005-08-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
JP2006515829A (ja) 2002-04-10 2006-06-08 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション 炎症性疾病の処置のための、ａ２ａアデノシン受容体アゴニストの使用
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
EP1517895B1 (en) 2002-06-25 2007-03-14 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
WO2004005258A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
WO2004005229A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CN1671695A (zh) 2002-08-10 2005-09-21 奥坦纳医药公司 用作pde4抑制剂的吡咯烷二酮取代的哌啶－2,3－二氮杂萘酮化合物
WO2004018450A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
US20060167001A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Sterk Jan G Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
RS20050117A (sr) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novi benzonaftiridini
RS20050116A (sr) 2002-08-17 2007-11-15 Altana Pharma Ag., Novi fenantridini
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1688544A (zh) 2002-08-23 2005-10-26 兰贝克赛实验室有限公司 作为蕈毒碱受体拮抗剂的含氟代和磺酰氨基的3,6－二取代的氮杂双环(3.1.0)己烷衍生物
DE60310576T2 (de) 2002-08-29 2007-10-31 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
JP4587295B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての３−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
KR20050057408A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AP2021A (en) 2002-10-23 2009-08-03 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Novel tricyclic compounds useful for the treatmentof inflammatory and allergic disorders: Process f or their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DK1585749T3 (da) * 2003-01-09 2008-09-22 Pfizer Diazepinoindol-derivater som kinaseinhibitorer
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AU2004295061B2 (en) * 2003-11-21 2008-11-20 Novartis Ag 1H-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

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