[go: up one dir, main page]

CN119136806A - 用于治疗免疫难治性肺癌的方法 - Google Patents

用于治疗免疫难治性肺癌的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN119136806A
CN119136806A CN202380038591.9A CN202380038591A CN119136806A CN 119136806 A CN119136806 A CN 119136806A CN 202380038591 A CN202380038591 A CN 202380038591A CN 119136806 A CN119136806 A CN 119136806A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
membered
alkyl
subject
tumor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202380038591.9A
Other languages
English (en)
Inventor
C·布拉杰
E·金塔纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ruixin Pharmaceutical Co
Original Assignee
Ruixin Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ruixin Pharmaceutical Co filed Critical Ruixin Pharmaceutical Co
Publication of CN119136806A publication Critical patent/CN119136806A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本公开提供了用于使用RAS抑制剂治疗免疫难治性肺癌的方法。本公开还提拱了用于治疗免疫难治性肺癌的组合疗法。

Description

用于治疗免疫难治性肺癌的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2022年3月8日提交的美国临时申请序列号63/317,649的优先权权益，所述临时申请的整个公开内容以引用的方式并入本文中，如同以其全文阐述一般。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表以XML格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述XML复本创建于2023年3月3日，命名为“51432-025WO2_Sequence_Listing_3_3_23”并且大小为1,785字节。
背景技术
癌症仍然是人类健康的最致命威胁之一。在美国，癌症每年影响近130万新患者，并且是仅次于心脏病的第二大死亡原因，造成了约四分之一的死亡。
免疫检查点抑制剂(ICI)的发展显著改善了各种实体肿瘤的治疗。然而，对ICI治疗的初始或获得性抗性在大多数情况下仍然是持久抗肿瘤活性的障碍。抗PD-1或抗PD-L1治疗的当前反应生物标记物包括肿瘤突变负荷、程序化细胞死亡配体-1(PD-L1)的表达以及T细胞密度。ICI诱导的抗肿瘤免疫依赖于淋巴细胞向肿瘤核心的浸润，其中“T细胞发炎”肿瘤显示出最佳反应。相比之下，可部分通过缺乏T细胞浸润和低IFN-γ基因印迹来定义的“冷肿瘤”(也称为免疫难治性或免疫逃避性肿瘤)很少对免疫检查点抑制作出反应(Bonaventura等,Front.Immunol.2019)。需要用于治疗免疫难治性肿瘤的新组合物和方法。
发明内容
本公开提供了用于治疗免疫难治性肺癌的组合物和其用途。本公开至少部分基于以下观测结果，用抑制突变体RAS G12C蛋白的RAS抑制剂(例如RAS(开启)抑制剂)化合物治疗免疫难治性肺癌使所述癌症对用免疫治疗剂治疗敏感。在一些实施方案中，化合物抑制具有致癌G12C突变的RAS。在一些实施方案中，RAS抑制剂为共价抑制剂，例如所述共价抑制剂能够在G12C位置与RAS G12C的致癌突变体形式形成共价键。在一些实施方案中，用RAS抑制剂治疗使所述癌症对用免疫检查点抑制剂或SHP2抑制剂治疗敏感。在一些实施方案中，向先前免疫疗法治疗(诸如使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法治疗)已失败的受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合。
在一个方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用RASG12C(开启)抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法。
在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用RASG12C(开启)抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。
在一些实施方案中，RASG12C(开启)抑制剂为三复合RASG12C(开启)抑制剂。
在另一方面中，本公开提供了一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用式I的RAS抑制剂：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包括乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基，或R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基，或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用如本文所描述的式I或其子式的RAS抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。在一些实施方案中，在转化肿瘤微环境之前，受试者对免疫检查点抑制剂具抗性。在一些实施方案中，施用RAS抑制剂转化肿瘤微环境，从而使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
在前述方面中的每一者中，所述方法还可包括向受试者施用SHP2抑制剂。
在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法。
在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法。
在本文所描述的方法中的任一者的一些实施方案中，Ras抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基，或R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式IV化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中Xe和Xf独立地为N或CH；并且
R12为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。
在式I化合物的一些实施方案中，R7为甲基或R8为甲基。在式I化合物的一些实施方案中，R7为甲基或R8为甲基。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式VII化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R13为氢、任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R2为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的3至6元环烷基。
在一些实施方案中，L为非环状的。在一些实施方案中，L为单环。
在一些实施方案中，A为任选取代的6元亚芳基。在一些实施方案中，A为任选取代的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，A为任选取代的C1-C4亚杂烷基。在一些实施方案中，A为任选取代的3至6元亚杂芳基。
在一些实施方案中，B为-CHR9-。在一些实施方案中，R9为F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。在一些实施方案中，B为任选取代的6元亚芳基。在一些实施方案中，B为6元亚芳基。
在一些实施方案中，W为包括乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮或炔基砜的交联基团。
在一些实施方案中，W为包括乙烯基酮的交联基团。在一些实施方案中，W具有式VIIIa的结构：
其中R16a、R16b以及R16c独立地为氢、-CN、卤素或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，W为包括炔酮的交联基团。在一些实施方案中，W具有式VIIIb的结构：
其中R17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，W为包括乙烯基砜的交联基团。在一些实施方案中，W具有式VIIIc的结构：
其中R18a、R18b以及R18c独立地为氢、-CN或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，W为包括炔基砜的交联基团。在一些实施方案中，W具有式VIIId的结构：
其中R19为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，W具有式VIIe的结构：
其中Xe为卤素；并且
R20为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为任选用甲基、-OH或＝O取代的6元杂环烷基；
A'为5-6元饱和杂环烷基或5-6元杂芳基，各自任选用甲基、甲氧基或卤素取代；
R2为甲基或卤甲基；
R9'和R9”各自为甲基或R9'和R9”一起形成未取代的饱和C3-C6环烷基；并且
R17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
在一些实施方案中，RAS抑制剂为式X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为
B为CH(R9)，其中R9为
L为
并且
W为
在本文所描述的方法中的任一者的一些实施方案中，所述方法还包括向受试者施用免疫检查点抑制剂。
在另一方面中，本公开提供了一种通过向受试者施用RAS抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂来治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，其中RAS抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
SHP2抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
在本文所描述的方法的一些实施方案中，为受试者施用免疫检查点抑制剂，所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
在另一方面中，本公开提供了一种使受试者的免疫难治性肺癌敏感的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的式I或其子式的RAS抑制剂。
在一些实施方案中，受试者先前已施用免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具抗性。在一些实施方案中，受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具有获得性抗性。
在一些实施方案中，施用RAS抑制剂使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
在一些实施方案中，同时或依序施用抑制剂的组合。在一些实施方案中，抑制剂作为单个制剂或以分开的制剂的形式施用。
在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低微卫星不稳定性的肿瘤。在一些实施方案中，受试者具有一个或多个具有低肿瘤免疫浸润的肿瘤。
在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的RAS抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变肿瘤免疫浸润。在一些实施方案中，肿瘤免疫浸润包括抗原呈递细胞、髓样细胞或淋巴样细胞。在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的RAS抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变抗肿瘤免疫反应。在一些实施方案中，相对于不存在如本文所公开的RAS抑制剂或抑制剂组合的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述一种或多种抑制剂改变肿瘤微环境。在一些实施方案中，施用如本文所公开的RAS抑制剂或抑制剂组合将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。在一些实施方案中，所述方法减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。
在一些实施方案中，免疫难治性肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。在一些实施方案中，免疫难治性肺癌包括Ras突变。在一些实施方案中，Ras突变为K-Ras G12C、H-RasC12C或N-Ras G12C。在一些实施方案中，Ras突变为K-Ras G12C。
特别地，预期关于本公开的一个实施方案所论述的任何限制可适用于本公开的任何其他实施方案。此外，本公开的任何化合物或组合物均可用于本公开的任何方法中，并且本公开的任何方法均可用于产生或利用本公开的任何化合物或组合物。
附图说明
图1为示出鼠同基因路易斯肺(Syngeneic Lewis Lung)(eLL2)KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤的肿瘤免疫型态的图。eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤的组成表示为：平均2.37％T细胞(CD8+、CD4+以及gdT细胞)、0.35％B细胞(CD19+)、1.38％NK细胞(NKp46+)、3.35％树突细胞(CD11c+/MHCII高)、39.72％髓样细胞(Ly6G+和Ly6C+)、8.5％巨噬细胞(F4/80+)、6.52％其他CD45+细胞以及37.79％CD45-细胞。
图2A为eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤中的CD8+细胞的代表性免疫组织化学染色。箭头示出阳性染色，并且比例尺表示100μm。
图2B示出了显示免疫沙漠型肿瘤微环境的4个肿瘤的定量，平均0.225％细胞毒性T细胞浸润肿瘤。
图3A示出了用媒介物和同型对照处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/ G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3B示出了用化合物A和同型对照处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/ G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3C示出了用RMC-4550和同型对照处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/ G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3D示出了用化合物A、RMC-4550以及同型对照处理的小鼠中的鼠同基因eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3E示出了用媒介物和抗PD-1处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3F示出了用化合物A和抗PD-1处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3G示出了用RMC-4550和抗PD-1处理的小鼠中的鼠同基因eLL2 KRASWT/ G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3H示出了用化合物A、RMC-4550以及抗PD-1处理的小鼠中的鼠同基因eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2模型中的体内肿瘤细胞生长。
图3I示出了在用RMC-4550、化合物A或两者处理之后随时间推移相较于基线体积增加小于两倍的肿瘤的百分比。
图3J为示出在用RMC-4550、化合物A、抗PD-1或它们的组合处理之后随时间推移相较于基线体积增加小于两倍的肿瘤的百分比的图。
图3K示出了在用RMC-4550、化合物A或两者处理之后肿瘤植入后随时间推移的体重变化百分比。根据体重测量，处理为良好耐受的。
图3L示出了在用RMC-4550、化合物A、抗PD-1或它们的组合处理之后肿瘤植入后随时间推移的体重变化百分比。根据体重测量，处理为良好耐受的。
图4A图解展示了化合物A、与RMC-4550或抗PD-1的双重组合以及三重组合使CD8+T细胞的浸润显著增加。
图4B示出了化合物A、与RMC-4550或抗PD-1的双重组合以及三重组合使CD4+ T细胞的浸润显著增加。
图4C为示出使用化合物A和RMC-4550的单一疗法以及组合疗法使Ly6G+骨髓样抑制细胞显著减少的图。
图5A图解展示了化合物A和RMC-4550的双重组合或与抗PD-1的三重组合使得分泌颗粒酶B的CD8+ T细胞的比例增加。
图5B示出了化合物A和RMC-4550的双重组合或与抗PD-1的三重组合使得CD107a+CD8+ T细胞的比例增加。
图5C为示出化合物A和RMC-4550的双重组合或与抗PD-1的三重组合使得TNFα+CD8+ T细胞的比例增加的图。
图6A图解展示了用化合物A以及与RMC-4550、抗PD-1的组合或三重组合处理4天之后的T细胞浸润的IHC定量显示CD8+ T细胞显著增加。
图6B示出了用化合物A以及与RMC-4550、抗PD-1的组合或三重组合处理4天之后的T细胞浸润的IHC定量显示CD4+ T细胞显著增加。
具体实施方式
本公开总体上涉及用于治疗免疫难治性肺癌的组合物和方法。本公开至少部分基于以下观测结果：用抑制突变体RAS G12C蛋白的化合物治疗免疫难治性肺癌使所述癌症对用免疫治疗剂治疗敏感。在一些实施方案中，化合物抑制具有致癌G12C突变的RAS。在一些实施方案中，RAS抑制剂为共价抑制剂，例如所述共价抑制剂能够在G12C位置与RAS G12C的致癌突变体形式形成共价键。在一些实施方案中，用RAS抑制剂治疗使所述癌症对用免疫检查点抑制剂或SHP2抑制剂治疗敏感。在一些实施方案中，向先前免疫疗法治疗(诸如用免疫检查点抑制剂治疗)已失败的受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合。
以下描述本公开的其他方面。
一般方法
除非另外指出，否则本公开的实践将使用在本领域技术范围内的细胞培养、分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学以及免疫学的常规技术。此类技术在文献中有充分的解释，诸如Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版(Sambrook等,2001)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(P.Herdewijn编,2004)；Animal Cell Culture(R.I.Freshney)编,1987)；Methods inEnzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；Gene TransferVectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等编,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等编,1994)；Current Protocolsin Immunology(J.E.Coligan等编,1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Manual of Clinical Laboratory Immunology(B.Detrick,N.R.Rose以及J.D.Folds编,2006)；Immunochemical Protocols(J.Pound编,2003)；LabManual in Biochemistry:Immunology and Biotechnology(A.Nigam和A.Ayyagari编2007)；Immunology Methods Manual:The Comprehensive Sourcebook of Techniques(Ivan Lefkovits编,1996)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane编,1988)；以及其他文献。
定义
在本申请中，除非上下文另有说明，否则(i)术语“一个(或一种)”意指“一个或多个(或一种或多种)”；(ii)术语“或”用于指“和/或”(除非明确指示仅指替代方案或替代方案互相排斥)，不过本公开支持仅指替代方案和“和/或”的定义；(iii)术语“包含”和“包括”应理解为涵盖单独或与一个或多个其他组分或步骤一起呈现的所列举的组分或步骤；并且(iv)在提供范围的情况下，包括端点。
如本文所用，术语“约”用于表明一个值包括用于确定所述值的装置或方法的误差的标准偏差。在某些实施方案中，术语“约”是指所陈述值沿任一方向(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围，除非另有说明或从上下文以其他方式显而易见(例如其中此类数字将超过可能值的100％)。
如本文所用，在描述相邻原子的情形下，术语“相邻”是指通过共价键直接连接的二价原子。
无论是否明确提及，如本文所用的“本发明的化合物”和类似术语均指本文所描述的Ras抑制剂，包括式I和其子式的化合物以及表1和表2的化合物以及其盐(例如药学上可接受的盐)、溶剂合物、水合物、立体异构体(包括阿托异构体)以及互变异构体。
本领域技术人员将理解，某些本文所描述的化合物可以一种或多种不同异构体(例如立体异构体、几何异构体、阿托异构体、互变异构体)或同位素(例如其中一个或多个原子已用原子的不同同位素取代，诸如氢取代氘)形式存在。除非另外指出或从上下文中清楚，否则所展示的结构可理解为个别地或组合地表示任何此类异构体或同位素形式。
本文所描述的化合物可为非对称的(例如具有一个或多个立体中心)。除非另外指出，否则旨在为所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。含有不对称取代的碳原子的本公开的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。关于如何从光学活性起始物质制备光学活性形式的方法是本领域已知的，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所描述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均涵盖在本公开中。描述了本公开的化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或作为分开的异构体形式进行分离。
在一些实施方案中，本文所展示的一种或多种化合物可以不同互变异构形式存在。如从上下文将清楚的，除非明确排除，否则提到此类化合物涵盖所有此类互变异构体形式。在一些实施方案中，互变异构体形式由单键与相邻双键的交换和伴随的质子迁移产生。在某些实施方案中，互变异构体形式可为质子移变互变异构体，质子移变互变异构体是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化状态。具有质子移变互变异构体形式的部分的实例为酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对以及环状形式，其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置，诸如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当的取代在空间上锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构体形式由缩醛互变引起。
除非另外说明，否则本文所展示的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子的情况下不同的化合物。可合并至本公开的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)可用于化合物或底物组织分布分析。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可由于其易于制备和可检测性而有用。另外，用更重的同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。在一些实施方案中，一个或多个氢原子由2H或3H置换，或一个或多个碳原子由13C或14C富集的碳置换。发射正电子的同位素(诸如15O、13N、11C以及18F)可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检验底物受体占用率。同位素标记的化合物的制备为本领域技术人员已知的。举例来说，同位素标记的化合物通常可通过遵循与本文所描述的本公开的化合物所公开的那些程序类似的程序，通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备。
本发明的化合物中可含有一个或多个氘取代的部分(其中任何位置的“R”均可为氘(D))的非限制性实例包括以及其他实例包括类似R1型部分的诸如 以及的部分的氘代，其中R1的定义可在本文中找到。还涵盖本发明的化合物中的取代基W内的部分的氘化，其中W如本文所定义(参见例如式I和其子式以及本文所描述的W的具体实例，诸如以及)。此外，还涵盖本文所描述的式子的化合物的任何A部分中的可用位置的氘化，诸如以及另外，氘取代还可在本发明的化合物中在接头位置进行，诸如
在另一实施方案中，还涵盖硅烷化取代，诸如如下在接头中：
如本领域中已知的，许多化学实体可采用多种不同固体形式，诸如无定形形式或结晶形式(例如多晶型物、水合物、溶剂合物)。在一些实施方案中，本公开的化合物可以任何此类形式，包括以任何固体形式使用。在一些实施方案中，本文所描述或展示的化合物可以水合物或溶剂合物形式提供或使用。
在本说明书中的各个位置，以组或以范围的形式公开本公开的化合物的取代基。本公开具体地说旨在包括此类组和范围的成员的每种个别子组合。举例来说，术语“C1-C6烷基”具体地说旨在个别地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基以及C6烷基。此外，在化合物包括多个以组或以范围的形式公开取代基的位置的情况下，除非另外指出，否则本公开旨在覆盖含有每个位置的成员的每种个别子组合的个别化合物和化合物组(例如类和亚类)。
术语“任选取代的X”(例如“任选取代的烷基”)旨在等效于“X，其中X为任选取代的”(例如“烷基，其中所述烷基为任选取代的”)。特征“X”(例如烷基)本身不旨在意味着为任选的。如本文所描述，所关注的某些化合物可含有一个或多个“任选取代的”部分。一般来说，无论是否前面加上术语“任选”，术语“取代”均意味着指定部分的一个或多个氢用合适的取代基(例如本文所描述的取代基或基团中的任一者)置换。除非另外指出，否则“任选取代的”基团可在基团的每个可取代的位置具有合适的取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可用选自指定组的超过一个取代基取代时，每个位置的取代基可为相同或不同的。举例来说，在术语“任选取代的C1-C6烷基-C2-C9杂芳基”中，烷基部分、杂芳基部分或两者可为任选取代的。本公开设想的取代基的组合优选为使得形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。如本文所用，术语“稳定”是指当经受用以允许化合物产生、检测以及在某些实施方案中允许其回收、纯化的条件以及用于本文所公开的目的中的一者或多者时基本上不改变的化合物。
“任选取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基可独立地为氘；卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可用Ro取代；-CH＝CHPh，其可用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可用Ro取代；4-8元饱和或不饱和杂环烷基(例如吡啶基)；3-8元饱和或不饱和环烷基(例如环丙基、环丁基或环戊基)；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)2；-(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro；-C(NCN)NRo 2；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0- 4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NORo)NRo 2；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；-OP(O)(ORo)Ro、-SiRo 3；-(C1-4直链或分枝链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分枝链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可如下文所定义进行取代并且独立地为氢、-C1-6脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元饱和、部分不饱和环或芳环，或虽然以上有定义，但两个独立出现的Ro与其一个或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和环或芳基单环或双环，所述单环或双环可如下文所定义进行取代。
Ro(或两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成的环)上的合适的单价取代基可独立地为卤素、-(CH2)0-2Rl、-(卤基Rl)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2ORl、-(CH2)0-2CH(ORl)2；-O(haloRl)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)Rl、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)ORl、-(CH2)0-2SRl、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHRl、-(CH2)0-2NRl 2、-NO2、-SiRl 3、-OSiRl 3、-C(O)SRl、-(C1-4直链或分枝链亚烷基)C(O)ORl或-SSRl，其中每个Rl为未取代的或在前面加上“卤基”的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和环或芳环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括以下取代基：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义进行取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和环或芳环。结合至“任选取代的”基团的邻近可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下文所定义进行取代的C1-6脂族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和环或芳环。
R*的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-Rl、-(卤基Rl)、-OH、-ORl、-O(卤基Rl)、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl、-NH2、-NHRl、-NRl 2或-NO2，其中每个Rl为未取代的或在前面加上“卤基”的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和环或芳环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括 或其中每个独立地为氢、可如下文所定义进行取代的C1-6脂族基团、未取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-6元饱和、部分不饱和环或芳环，或虽然以上有定义，但两个独立出现的与其一个或多个中间原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的3-12元饱和部分不饱和环或芳基单环或双环。
的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-Rl、-(卤基Rl)、-OH、-ORl、-O(卤基Rl)、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl、-NH2、-NHRl、-NRl 2或-NO2，其中每个Rl为未取代的或在前面加上“卤基”的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂族基团、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和环或芳环。的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
本领域技术人员读了本公开将理解，本文所描述的某些化合物可以多种形式中的任一者提供或使用，诸如盐形式、受保护形式、前药形式、酯形式、异构体形式(例如光学或结构异构体)、同位素形式等。在一些实施方案中，提到特定化合物可涉及那些化合物的特定形式。在一些实施方案中，提到特定化合物可涉及任何形式的所述化合物。在一些实施方案中，举例来说，化合物的单个立体异构体的制剂可被认为是与化合物的外消旋混合物不同的形式的化合物；化合物的特定盐可被认为是与化合物的另一盐形式不同的形式；含有双键的一种构象异构体((Z)或(E))的制剂可被认为是与含有双键的其他构象异构体((E)或(Z))的形式不同的形式；其中一个或多个原子为与存在于参考制剂中的不同的同位素的制剂可被认为是不同的形式。
如本文所用，术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如化合物，或包括如本文所描述的化合物的制剂)。施用还包括向受试者施用化合物的前药衍生物或类似物或化合物或组合物的药学上可接受的盐，所述物质可在受试者体内形成等效量的活性化合物。向动物受试者(例如向人)施用可通过任何适当的途径来进行。举例来说，在一些实施方案中，施用可为经支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、经肠、真皮内、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、经粘膜、经鼻、经口、经直肠、皮下、舌下、经表面、经气管(包括通过气管内滴注)、经真皮、经阴道或经玻璃体。
如本文所用，术语“乙酰基”是指基团-C(O)CH3。
如本文所用，术语“烷氧基”是指-O-C1-C20烷基，其中烷氧基通过氧原子连接至化合物的其余部分。
如本文所用，术语“烷基”是指含有1至20(例如1至10或1至6)个碳的饱和、直链或分枝链单价烃基。在一些实施方案中，烷基为非分枝链(即，为直链)；在一些实施方案中，烷基为分枝链。烷基的示例为但不限于甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基以及新戊基。
如本文所用，术语“亚烷基”表示通过移除两个氢原子从直链或分枝链饱和烃衍生而来的饱和二价烃基，并且示例为亚甲基、亚乙基、亚异丙基等。术语“Cx-Cy亚烷基”表示具有x至y个碳的亚烷基。x的示例性值为1、2、3、4、5以及6，并且y的示例性值为2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20(例如C1-C6、C1-C10、C2-C20、C2-C6、C2-C10或C2-C20亚烷基)。在一些实施方案中，亚烷基可用1、2、3或4个如本文所定义的取代基进一步取代。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的2至20个碳(例如2至6或2至10个碳)的单价直链或分枝链基团并且示例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基以及2-丁烯基。烯基包括顺式与反式异构体两者。除非另外指明，否则如本文所用，术语“亚烯基”表示含有一个或多个碳-碳双键的2至20个碳(例如2至6或2至10个碳)的二价直链或分枝链基团。
如本文所用，术语“炔基”表示含有碳-碳三键的2至20个碳原子(例如2至4、2至6或2至10个碳)的单价直链或分枝链基团并且示例为乙炔基和1-丙炔基。
如本文所用，术语“炔基砜”表示包含以下结构的基团：其中R为本文所描述的任何化学上可行的取代基。
如本文所用，术语“氨基”表示例如-NH2和-N(CH3)2。
如本文所用，术语“氨基烷基”表示在一个或多个碳原子上用一个或多个氨基部分取代的烷基部分。
如本文所描述，术语“氨基酸”是指具有侧链、氨基以及酸基(例如-CO2H或-SO3H)的分子，其中氨基酸通过侧链、氨基或酸基(例如侧链)连接至母体分子基团。如本文所用，术语“氨基酸”广义上是指可例如通过形成一个或多个肽键合并至多肽链中的任何化合物或物质。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N-C(H)(R)-COOH。在一些实施方案中，氨基酸为天然存在的氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸为合成氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸为D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸为L-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常在天然存在的肽中发现的二十种标准L-氨基酸中的任一者。示例性氨基酸包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、任选取代的羟基正缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、吡咯赖氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸以及缬氨酸。
如本文所用，“氨基酸取代”是指蛋白质的野生型氨基酸用非野生型氨基酸取代。氨基酸取代可由基因突变引起并且可改变蛋白质的一种或多种特性(例如可赋予改变的结合亲和力或特异性、改变的酶活性、改变的结构或改变的功能)。
如本文所用，术语“芳基”表示由碳原子形成的单价单环、双环或多环系统，其中连接至侧基的环为芳族的。芳基的实例为苯基、萘基、菲基以及蒽基。芳环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳环原子处连接至其侧基，并且除非另外指明，否则环原子中的任一者可为任选取代的。
如本文所用，术语“C0”表示键。举例来说，术语-N(C(O)-(C0-C5亚烷基-H)-的部分包括-N(C(O)-(C0亚烷基-H)-，所述基团也由-N(C(O)-H)-表示。
如本文所用，术语“碳环”和“碳环基”是指单价的任选取代的C3-C12单环、双环或三环结构，所述环结构可为桥环、稠环或螺环，其中所有环由碳原子形成并且至少一个环为非芳族的。碳环结构包括环烷基、环烯基以及环炔基。碳环基的实例为环己基、环己烯基、环辛炔基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚基、茚满基、十氢萘基等。碳环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧基，并且除非另外指明，否则环原子中的任一者均可为任选取代的。
如本文所用，术语“羰基”表示C(O)基团，所述基团也可表示为C＝O。
如本文所用，术语“羧基”意指-CO2H、(C＝O)(OH)、COOH或C(O)OH或未质子化对应物。
术语“组合疗法”是指一种治疗方法，所述治疗方法包括任选以一种或多种药物组合物的形式向受试者施用至少两种治疗剂作为治疗方案的一部分。举例来说，组合疗法可包括施用单个药物组合物，所述单个药物组合物包括至少两种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或表面活性剂。组合疗法可包括施用两种或更多种药物组合物，每种组合物包括一种或多种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或表面活性剂。两种或更多种剂可任选地同时(作为单个组合物或作为分开的组合物)或依序(作为分开的组合物)施用。治疗剂可以有效量施用。治疗剂可以治疗有效量施用。在一些实施方案中，与相同治疗剂在用作单一疗法时的治疗量相比，当以组合疗法使用时治疗剂中的一者或多者的有效量可更低，这是例如归因于将两种或更多种治疗剂组合的相加或协同效应。
如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所用，术语“环烷基”表示可为除非另外指明，否则具有三至八个环碳的桥环、稠环或螺环的单价饱和环状烃基，并且示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环庚基。
如本文所用，术语“环烯基”表示可为除非另外指明，否则具有三至八个环碳并且含有一个或多个碳-碳双键的桥环、稠环或螺环的单价、非芳族、饱和环状烃基。
如本文所用，术语“非对映异构体”意指不为彼此的镜像并且彼此不可重叠的立体异构体。
如本文所用，术语“剂型”是指用于向受试者施用的化合物(例如本公开的化合物)的物理离散单位。每个单位含有预定量的化合物。在一些实施方案中，此类量为适合根据已确定当向相关群体施用(即，使用治疗性给药方案)时与所需或有益结果有关的给药方案施用的单位剂量量(或其整个部分)。本领域技术人员理解，向特定受试者施用的治疗性组合物或化合物的总量由一个或多个主治医师确定并且可涉及施用多个剂型。
如本文所用，术语“给药方案”是指通常按时间段分开个别地向受试者施用的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定治疗性化合物(例如本公开的化合物)具有建议给药方案，所述建议给药方案可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，所述多个剂量中的每一者彼此相隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量并且至少两种不同的时间段将个别剂量隔开。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，随后不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个其他剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，随后与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个其他剂量。在一些实施方案中，给药方案与当在相关群体中施用时的所需或有益结果相关(即，为治疗性给药方案)。
除非另外指出，否则术语“病症”在本公开中用于意指疾病、疾患或病害并且可与术语疾病、疾患或病害互换使用。
如本文所用，术语“对映异构体”意指具有至少80％(即，一种对映异构体至少90％并且另一种对映异构体至多10％)、优选至少90％并且更优选至少98％的光学纯度或对映异构体过量(如通过本领域中方法标准所确定)的本发明的化合物的每种个别光学活性形式。
术语“胍基”是指具有以下结构的基团：其中每个R独立地为本文所描述的任何化学上可行的取代基。
如本文所用，术语“胍基烷基烷基”表示在一个或多个碳原子上用一个或多个胍基部分取代的烷基部分。
如本文所用，术语“卤乙酰基”是指其中至少一个氢已由卤素置换的乙酰基。
如本文所用，术语“卤烷基”表示在一个或多个碳原子上用一个或多个相同或不同的卤素部分取代的烷基部分。
如本文所用，术语“卤素”表示选自溴、氯、碘或氟的卤素。
如本文所用，术语“杂烷基”是指如本文所定义的“烷基”，其中至少一个碳原子已用杂原子(例如O、N或S原子)置换。杂原子可出现在基团的中间或末端。
如本文所用，术语“杂芳基”表示含有至少一个完全芳族环的单价单环或多环结构：即，其在单环或多环系统内含有4n+2个π电子并且在所述芳族环中含有至少一个选自N、O或S的环杂原子。示例性未取代杂芳基具有1至12(例如1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。术语“杂芳基”包括双环、三环以及四环基团，其中以上杂芳族环中的任一者稠合至一个或多个芳环或碳环，例如苯基环或环己烷环。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基、四氢喹啉基以及4-氮杂吲哚基。杂芳基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧基，并且除非另外指明，否则环原子中的任一者均可为任选取代的。在一些实施方案中，杂芳基用1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用，术语“杂环烷基”表示可为桥环、稠环或螺环的单价单环、双环或多环系统，其中至少一个环为非芳族的并且其中非芳族环含有一个、两个、三个，四个独立地选自由氮、氧以及硫组成的组的杂原子。5元环具有零至两个双键，并且6元和7元环具有零至三个双键。示例性未取代杂环烷基具有1至12(例如1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9)个碳。术语“杂环烷基”还表示具有桥连多环结构的杂环化合物，所述桥连多环结构中一个或多个碳或杂原子桥连单环的两个非相邻成员，例如奎宁环基。术语“杂环烷基”包括双环、三环以及四环基团，其中以上杂环中的任一者稠合至一个或多个芳族环、碳环、杂芳族环或杂环，例如芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环、吡啶环或吡咯烷环。杂环烷基的实例为吡咯烷基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、二氢吡咯并吡啶以及十氢萘啶。杂环烷基环可在产生稳定结构的任何环原子处连接至其侧基，并且除非另外指明，否则环原子中的任一者均可为任选取代的。
如本文所用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用，术语“羟基烷基”表示在一个或多个碳原子上用一个或多个-OH部分取代的烷基部分。
如本文所用，术语“异构体”意指本发明的任何化合物的任何互变异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体或非对映异构体。应认识到，本发明的化合物可具有一个或多个手性中心或双键，并且因此以立体异构体(例如双键异构体，即几何E/Z异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即，(+)或(-))或顺式/反式异构体)形式存在。根据本发明，本文所展示的化学结构并且因此本发明的化合物包括所有相应的立体异构体(即立体异构纯形式，例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)以及对映体和立体异构体混合物，例如外消旋体。本发明的化合物的对映异构体和立体异构体混合物通常可通过熟知的方法拆分为其组分对映异构体或立体异构体，诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、将化合物结晶为手性盐复合物或将化合物在手性溶剂中结晶。对映异构体和立体异构体还可通过熟知的非对称合成方法从立体异构或对映异构纯中间物、试剂以及催化剂获得。
如在本文中可互换使用，术语“免疫难治性”、“免疫逃避性”或“冷肿瘤”是指已发现现有免疫疗法(诸如免疫检查点抑制剂)无效或不可耐受的肿瘤、癌症或患有肿瘤或癌症的患者。举例来说，患有免疫难治性癌症的患者包括先前施用过免疫疗法(诸如免疫检查点抑制剂)的患者，并且已发现免疫疗法无效或不足以有效减慢或停止疾病的进展或缓解与疾病进展相关的症状。免疫难治性癌症包括已对使用免疫疗法的治疗产生抗性或不敏感的癌症(例如先前向患者施用的免疫疗法(诸如免疫检查点抑制剂)的有效性随时间推移减小)。免疫难治性癌症可通过本领域技术人员已知的方法或通过本文所描述的方法来鉴定。举例来说，免疫难治性癌症的特征可为一个或多个肿瘤中的低免疫细胞浸润。低免疫细胞浸润可包括淋巴细胞减少或不存在；肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)减少或不存在；树突细胞减少或不存在；髓样细胞减少或不存在；自然杀手(NK)细胞减少或不存在；巨噬细胞减少或不存在；T细胞减少或不存在；CD8+ T细胞减少或不存在；CD4+ T细胞减少或不存在；或CD4+/CD8+ T细胞减少或不存在。参见例如Chen和Mellman,Nature,541:321(2017)。在一些实施方案中，相比之下，“热肿瘤”是指不为免疫难治性的肿瘤、癌症或患有所述肿瘤或癌症的患者。具有低细胞毒性T细胞计数的癌症或肿瘤可表征为“免疫沙漠型”。在一些实施方案中，细胞毒性T细胞计数小于1％活细胞的癌症或肿瘤被认为是“免疫沙漠型”。在一些实施方案中，细胞毒性T细胞计数小于0.5％活细胞的癌症或肿瘤被认为是“免疫沙漠型”。在一些实施方案中，细胞毒性T细胞计数小于0.25％活细胞的癌症或肿瘤被认为是“免疫沙漠型”。
如本文所用，术语“抑制剂”是指阻止生物分子(例如蛋白质、核酸)完成或起始反应的化合物。抑制剂可例如通过竞争性、无竞争性或非竞争性手段抑制反应。就其结合机制来说，抑制剂可为不可逆抑制剂或可逆抑制剂。示例性抑制剂包括但不限于核酸、DNA、RNA、shRNA、siRNA、蛋白质、蛋白质模拟物、肽、拟肽物、抗体、小分子、化学品、模拟酶结合位点、受体或其他蛋白质的类似物。在一些实施方案中，抑制剂为小分子，例如低分子量有机化合物，例如分子量(MW)小于1200道尔顿(Da)的有机化合物。在一些实施方案中，MW小于1100Da。在一些实施方案中，MW小于1000Da。在一些实施方案中，MW小于900Da。在一些实施方案中，小分子的MW的范围介于800Da与1200Da之间。小分子抑制剂包括环状和非环状化合物。小分子抑制剂包括天然产物、其衍生物以及类似物。小分子抑制剂可包括能够例如与靶蛋白的氨基酸侧链形成共价交联的共价交联基团。
如本文所用，术语“接头”是指将第一部分(例如大环部分)连接至第二部分(例如交联基团)的二价有机部分。在一些实施方案中，接头使得化合物能够在本文提供的Ras-RAF破坏分析方案中实现2uM或更小的IC50：
此生物化学分析的目的为测量测试化合物促使核苷酸加载型Ras同种型与亲环素A之间形成三元复合物的能力；所得三元复合物破坏与BRAFRBD构建体的结合，从而抑制通过RAF效应子的Ras信号传导。
在含有25mM HEPES pH 7.3、0.002％吐温20(Tween20)、0.1％BSA、100mM NaCl以及5mM MgCl2的分析缓冲液中，将无标签亲环素A、His6-K-Ras-GMPPNP(或其他Ras变体)以及GST-BRAFRBD分别以25μM、12.5nM以及50nM的最终浓度组合在384孔分析板中。化合物以30μM的最终浓度开始，以10点3倍稀释系列存在于培养板的孔中。在25℃下孵育3小时之后，则分别以10nM和50nM的最终浓度将抗HisEu-W1024和抗GST别藻蓝素的混合物添加至分析样品孔中，并且将反应物再孵育1.5小时。在微板读数器(Ex 320nm，Em 665/615nm)上读取TR-FRET信号。促使破坏Ras:RAF复合物的化合物被鉴定为相对于DMSO对照孔引发TR-FRET比率降低的那些化合物。
在一些实施方案中，接头包含20个或更少的直链原子。在一些实施方案中，接头包含15个或更少的直链原子。在一些实施方案中，接头包含10个或更少的直链原子。在一些实施方案中，接头具有低于500g/mol的分子量。在一些实施方案中，接头具有低于400g/mol的分子量。在一些实施方案中，接头具有低于300g/mol的分子量。在一些实施方案中，接头具有低于200g/mol的分子量。在一些实施方案中，接头具有低于100g/mol的分子量。在一些实施方案中，接头具有低于50g/mol的分子量。
如本文所用的术语“突变”指示使得核酸或多肽改变的对核酸或多肽的任何修饰。术语“突变”可包括例如多核苷酸中的单个或多个残基的点突变、缺失或插入，所述突变包括在基因的蛋白质编码区内产生的改变以及在蛋白质编码序列外的区域(诸如但不限于调控或启动子序列)中的改变，以及扩增或染色体断裂或易位。在特定实施方案中，突变引起编码的蛋白质中的氨基酸取代。
“患者”或“受试者”为哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
关于受试者的术语“预防(prevent/preventing)”是指防止疾病或病症折磨受试者。预防包括预防性治疗。举例来说，预防可包括在受试者罹患疾病之前向受试者施用本文所公开的化合物并且所述施用将防止受试者罹患所述疾病。
如本文所用，术语“药物组合物”是指与药学上可接受的赋形剂一起配制的化合物，诸如本公开的化合物，或其药学上可接受的盐。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指具有在受试者中无毒并且非炎性的特性的任何非活性成分(例如能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)。典型赋形剂包括例如：抗附着剂、抗氧化剂、结合剂、包衣剂、压制助剂、崩解剂、染料(着色剂)、润肤剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮或分散剂、甜味剂或水合水。赋形剂包括但不限于：丁基化的任选取代的羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、任选取代的羟丙基纤维素、任选取代的羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉乙醇酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。本领域技术人员熟悉多种可用作赋形剂的剂和材料。参见例如Ansel等,Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro等,Remington:The Science and Practiceof Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,Handbookof Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。在一些实施方案中，组合物包括至少两种不同的药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和其他动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且符合合理的效益/风险比的那些本文所描述的化合物的盐。药学上可接受的盐为本领域中熟知的。举例来说，Berge等,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977以及Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008中描述了药学上可接受的盐。所述盐可在本文所描述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱基与合适的有机酸反应来分离。
术语“RAS抑制剂”和“[一种]RAS的抑制剂”可互换地用于指靶向(即选择性结合至或抑制)RAS蛋白的任何抑制剂。
如本文所用，术语“RAS(开启)抑制剂”是指靶向(即选择性结合至或抑制)RAS的GTP-结合活性状态(例如相较于RAS的GDP-结合非活性状态具选择性)的抑制剂。RAS的GTP-结合活性状态的抑制包括例如来自RAS的GTP-结合活性状态的致癌信号传导的抑制。在一些实施方案中，RAS(开启)抑制剂为选择性结合至并且抑制RAS的GTP-结合活性状态的抑制剂。在某些实施方案中，RAS(开启)抑制剂也可结合至或抑制RAS的GDP-结合非活性状态(例如与RAS的GTP结合活性状态相比以较低的亲和力或抑制常数)。RAS(开启)抑制剂可为三复合RAS(开启)抑制剂，所述三复合RAS(开启)抑制剂具有需要在合成配体(RAS(开启)抑制剂)与以下两种在正常生理条件下不相互作用的细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物的作用机理：所关注的靶蛋白RAS，以及细胞中广泛表达的胞质侣伴蛋白亲环素A。参见例如WO 2021091982。本文中的式0和式I以及其子式的RAS抑制剂为三复合RAS(开启)抑制剂。
如本文所用，术语“RAS(关闭)抑制剂”是指作为靶向(即选择性结合至或抑制)RAS的GDP-结合非活性状态(例如相较于RAS的GTP-结合活性状态具选择性)的抑制剂。RAS(关闭)抑制剂为本领域中已知的。RAS(关闭)抑制剂的非限制性实例包括ARS-853、ARS-1620、ERAS-3490、JAB-21822、IBI351/GFH-925、JDQ443、D-1553、GDC-6036、AMG510以及MRTX849。
术语“RAS通路”和“RAS/MAPK通路”在本文中可互换地用于指各种细胞表面生长因子受体下游的信号转导级联反应，其中RAS(以及其各种同种型和同种异型)的活化为驱动确定细胞的增殖、活化、分化、动员以及其他功能特性的多种细胞效应事件的中心事件。SHP2将来自生长因子受体的正信号输送至RAS活化/失活循环，所述循环由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，诸如SOS1)调节，鸟嘌呤核苷酸交换因子将GTP加载至RAS上以产生功能活性的GTP-结合RAS和GTP-加速蛋白(GAP，诸如NF1)，从而通过将GTP转化为GDP促使信号终止。通过此循环产生的GTP-结合RAS将必需的正信号输送给一系列丝氨酸/苏氨酸激酶，包括RAF和MAP激酶，从这些激酶发出其他信号来形成各种细胞效应功能。
如本文所用，术语“对治疗具抗性”是指在用治疗剂对病症的治疗中治疗剂无效或治疗剂先前有效并且随时间推移变得不太有效。对治疗的抗性包括对治疗的获得性抗性，获得性抗性是指在为受试者施用治疗剂的一段时间内治疗的功效降低。对治疗的获得性抗性可由靶蛋白中获得使得治疗无效或不太有效的突变引起。因此，对治疗的抗性甚至在停止施用治疗剂之后也可持续。具体地说，在用免疫检查点抑制剂治疗之后，癌症可对使用免疫检查点抑制剂的治疗产生抗性。此类癌症在本文中也称为“免疫难治性”。治疗功效降低的测量将取决于所治疗的病症，并且此类方法为本领域技术人员已知的。举例来说，可通过疾病的进展测量癌症治疗的功效。有效的治疗可减慢或停止疾病的进展。对用治疗剂(例如免疫检查点抑制剂)治疗具抗性的癌症可能不能减慢或停止疾病的进展。
如本文所用，术语“立体异构体”是指化合物(例如本文所描述的任何式子的化合物)可能具有的所有可能的不同的异构和构象形式，具体地说为基本分子结构的所有可能的立体化学和构象异构形式、所有非对映异构体、对映异构体或构象体，包括阿托异构体。本发明的一些化合物可以不同的互变异构体形式存在，所有的互变异构体形式均包括在本发明范围内。
如本文所用，术语“磺酰基”表示-S(O)2-基团。
“治疗剂”为能够治疗疾病或病症的任何物质，例如化合物或组合物。在一些实施方案中，可结合本公开使用的治疗剂包括RAS抑制剂和癌症化学治疗剂。许多此类治疗剂为本领域中已知的并且在本文中公开。
术语“治疗有效量”意指当根据治疗性给药方案向罹患或易患疾病、病症或疾患的群体施用时足以治疗所述疾病、病症或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量为降低所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发生率或严重程度或延迟其发作的量。本领域一般技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上不要求在特定个体中实现成功治疗。相反地，治疗有效量可为当向需要此类治疗的患者施用时在大量受试者中提供特定所需药理学反应的量。特别地应理解，特定受试者可能实际上对于“治疗有效量”来说是“难治的”。在一些实施方案中，提到治疗有效量可指如在一个或多个特定组织(例如受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液)中所测量的量。本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，治疗有效量可以单一剂量配制或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以多个剂量配制或施用，例如作为给药方案的一部分。
如本文所用，术语“硫羰基”是指-C(S)-基团。
术语“治疗(treatment)”(以及“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)广义上是指部分或完全缓解、改善、缓和、抑制特定疾病、病症或疾患的一种或多种症状、特征或病因、延迟其发作、降低其严重程度或降低其发生率的物质(例如本公开的化合物)的任何施用。在一些实施方案中，可向未表现出相关疾病、病症或疾患的迹象的受试者或仅表现出所述疾病、病症或疾患的早期迹象的受试者施用此类治疗。或者或另外，在一些实施方案中，可向表现出相关疾病、病症或疾患的一种或多种确定迹象的受试者施用治疗。在一些实施方案中，治疗可为对已被诊断为罹患相关疾病、病症或疾患的受试者的治疗。在一些实施方案中，治疗可为对已知具有在统计学上与发展相关疾病、病症或疾患的风险增加相关联的一种或多种易感因素的受试者的治疗。
如本文所用，术语“乙烯基酮”是指包含直接连接至碳-碳双键的羰基的基团。
如本文所用，术语“乙烯基砜”是指包含直接连接至碳-碳双键的磺酰基的基团。
术语“野生型”是指具有如在自然界中在“正常”(与突变体、患病、改变的情况等相对比)状态或背景中发现的结构或活性的实体。本领域技术人员将理解，野生型基因和多肽常常以多种不同形式(例如等位基因)存在。
如本文所用，术语“炔酮”是指包含以下结构的基团：其中R为本文所描述的任何化学上可行的取代基。
RAS抑制剂
本文提供了抑制RAS的化合物和其用途。还提供了药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种RAS抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。RAS抑制剂化合物可用于抑制RAS(例如在受试者中或在细胞中)的方法以及如本文所描述的治疗癌症的方法中。在一些实施方案中，本公开的化合物为或充当前药，诸如就向细胞或向有需要的受试者施用来说。
RAS蛋白(KRAS、HRAS以及NRAS)在各种人类癌症中发挥重要作用并且因此为抗癌疗法的适当靶标。实际上，RAS蛋白中的突变解释了美国所有人类癌症的约30％，其中许多为致命的。因活化突变、过表达或上游活化引起的RAS蛋白的调控异常在人类肿瘤中是常见的，并且在人类癌症中常常发现RAS中的活化突变。RAS在GDP-结合“关闭”与GTP-结合“开启”状态之间转化。通过为GTP加载RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)蛋白(例如SOS1)与水解GTP从而使RAS失活的GTP酶活化蛋白(GAP)蛋白(例如NF1)之间的相互作用促进状态之间的转换。另外，含有SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)与受体信号传导机构相关联并且在RTK活化后产生活性，然后促进RAS活化。RAS蛋白中的突变可将蛋白质锁定在“开启”状态，产生组成活性信号通路，从而使得细胞生长不受控制。举例来说，RAS蛋白中密码子12处的活化突变通过抑制GTP的GAP依赖性与固有水解速率两者发挥功能，显著地使RAS突变体蛋白的群体偏向“开启”(GTP-结合)状态(RAS(开启))，从而引起致癌性MAPK信号传导。值得注意地，RAS对GTP表现出皮摩尔亲和力，使RAS即使在存在浓度低核苷酸的情况下也能够活化。RAS在密码子13(例如G13D)和61(例如Q61K)处的突变在一些癌症中也引起致癌活性。
致癌通路(如KRAS)以及免疫抑制细胞群体(如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞(MDSC))的存在已成为T细胞排除的生物学机制(Liu等,Theranostics 2021)。
KRAS突变在肺癌、胰腺癌以及结肠癌中占主导并且在这些肿瘤中指示免疫抑制肿瘤微环境(TME)(Gu等,Cancers 2021)。致癌KRAS突变通过诱导若干炎性细胞因子、趋化因子以及信号通路介导自分泌效应并且与TME串扰，从而促进致癌作用以及对免疫疗法的抗性(Hamarsheh等,Nat.Commun.2020)。
本文所描述的RAS抑制剂可使免疫难治性肺癌对免疫疗法敏感。本文认为，使用本文所描述的RAS抑制剂的疗法可改变包含T细胞、B细胞、APC、单核细胞、MDSC、TAM、嗜中性粒细胞、其他单核细胞源性细胞、肿瘤相关基质、癌症干细胞或间充质干细胞的肿瘤免疫浸润并且使得抗肿瘤治疗作用增强。在一些实施方案中，本文所描述的RAS抑制剂可使受试者对免疫疗法(诸如检查点抑制剂疗法)敏感。
本公开的RAS抑制剂可在合成配体与以下两种在正常生理条件下不相互作用的细胞内蛋白质之间形成高亲和力三组分复合物或缀合物：所关注的靶蛋白(例如RAS)，以及细胞中广泛表达的胞质伴侣(呈递蛋白)(例如亲环素A)。更具体地说，在一些实施方案中，本文所描述的RAS抑制剂通过驱使在RAS蛋白与广泛表达的胞质伴侣亲环素A(CYPA)之间形成高亲和力三复合物或缀合物在RAS中诱导新的结合袋。不受理论约束，本发明人相信，对RAS的抑制作用受本发明化合物和它们形成的复合物或缀合物影响的一种方式是通过RAS与下游效应分子(诸如RAF)之间的相互作用位点的空间封闭，下游效应分子是传播致癌信号所需的。参见例如以全文引用的方式并入本文中的WO 2021/091982。
因此，本文提供了一种具有式0的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L不存在或为接头；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为氢或C1-C3烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1，或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1，或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用式0的RAS抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式0化合物为表1或表2的化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本文提供了一种具有式I的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用式I的RAS抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式0化合物为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1，或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表1，或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表1：本发明的某些化合物
在一些实施方案中，本发明的化合物选自表2，或其药学上可接受的盐或立体异构体。在一些实施方案中，本发明的化合物选自表2，或其药学上可接受的盐或阻转异构体。
表2.本发明的某些化合物
在一些实施方案中，相对于野生型RAS或其他RAS突变体，RAS抑制剂对包括G12C氨基酸取代的RAS具选择性。在一些实施方案中，RAS抑制剂为KRAS抑制剂，相对于野生型KRAS或其他KRAS突变体，所述KRAS抑制剂对包括G12C氨基酸取代的KRAS具选择性。在一些实施方案中，RAS抑制剂为NRAS抑制剂，相对于野生型NRAS或其他NRAS突变体，所述NRAS抑制剂对包括G12C氨基酸取代的NRAS具选择性。在一些实施方案中，RAS抑制剂为HRAS抑制剂，所述HRAS抑制剂对包括G12C氨基酸取代的HRAS具选择性。在一些实施方案中，相对于野生型NRAS或其他NRAS突变体，HRAS抑制剂对包括G12C氨基酸取代的HRAS具选择性。在一些实施方案中，相对于野生型RAS或其他RAS突变体对包括G12C的RAS具选择性的RAS抑制剂为RAS(开启)抑制剂。在一些实施方案中，相对于野生型RAS或其他RAS突变体对包括G12C的RAS具选择性的RAS抑制剂不为RAS(关闭)抑制剂。
免疫检查点抑制剂
本文所描述的组合物和方法可包括免疫检查点抑制剂(ICI)。免疫检查点抑制剂可与本文所描述的RAS抑制剂组合施用或配制。免疫检查点抑制剂可与本文所描述的RAS抑制剂和SHP2抑制剂组合施用或配制。
免疫检查点是指免疫系统中所固有的一系列抑制通路，所述抑制通路在正常生理条件下对于维持自身耐受性和调节外周组织中生理免疫反应的持续时间和幅度以最小化响应于病原性感染的附带组织损伤至关重要。然而，免疫检查点蛋白的表达通常由于重要的免疫抗性和逃逸机制因肿瘤而失调。
由于许多免疫检查点由配体-受体相互作用起始，因此它们可容易地由抗体阻断或由重组形式的配体或受体调节。因此，这些通路的抑制已被用于活化治疗性抗肿瘤免疫。举例来说，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抗体是这类免疫治疗剂中第一个获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的。其他免疫检查点蛋白(诸如程序化细胞死亡蛋白1(PD-1))抑制剂的初步临床研究结果表明，在有可能产生持久的临床反应的情况下增强抗肿瘤免疫的机会广泛而多样。
通过阻断免疫检查点活化T细胞一直是治疗性操纵内源性抗肿瘤免疫的主要焦点，这是由于T细胞能够选择性识别所有细胞区室中来源于蛋白质的肽；它们能够直接识别和杀死抗原表达细胞(通过CD8+效应T细胞；也称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL))；并且它们能够协调多种免疫反应(通过CD4+辅助T细胞)，这整合了适应性和先天效应机制。因此，共刺激受体的激动剂或抑制信号的拮抗剂(两者均引起抗原特异性T细胞反应的扩大)是目前临床测试中所关注的剂。
表3.免疫检查点靶标的非限制性列表.
CTLA4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；LAG3，淋巴细胞活化基因3；PD-1，
程序化细胞死亡蛋白1；PD-L1，PD-1配体；TIM3，T细胞膜蛋白3；VISTA，含有V-结构域免疫球蛋白(Ig)的T细胞活化抑制因子；KIR，杀手lgG样受体。
被批准或在开发中的ICI包括但不限于(伊匹单抗(ipilimumab))、(纳武单抗(nivolumab))、(派姆单抗(pembrolizumab))、曲美木单抗(tremelimumab)、加利昔单抗(galiximab)、MDX-1106、BMS-936558、MEDI4736、MPDL3280A、MEDI6469、BMS-986016、BMS-663513、PF-05082566、IPH2101、KW-0761、CDX-1127、CP-870、CP-893、GSK2831781、MSB0010718C、MK3475、CT-011、AMP-224、MDX-1105、IMP321以及MGA271，以及指向表3中提到的免疫检查点蛋白的许多其他抗体或融合蛋白。ICI可靶向的常见免疫检查点蛋白包括但不限于B7.1、B7-H3、LAG3、CD137、KIR、CCR4、CD27、OX40、GITR、CD40、CTLA4、PD-1以及PD-L1。
在一些实施方案中，ICI疗法选自以下中的一者或多者：抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗LAG3、抗B7.1、抗B7H3、抗B7H4、抗TIM3、抗VISTA、抗CD137、抗OX40、抗CD40、抗CD27、抗CCR4、抗GITR、抗NKG2D以及抗KIR。在一些实施方案中，ICI疗法为抗体(例如对表3中的靶标中的任一者具选择性的单克隆抗体)。在一些实施方案中，ICI为抗PD-1抗体。抗体可为例如人源化抗体或完全人抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂为与检查点蛋白相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为与检查点蛋白的配体相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为CTLA-4的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-L1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-L2的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或Fc融合物或小分子抑制剂)(例如PD-L2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为派姆单抗、纳武单抗、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体，诸如阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(也称为替雷利珠单抗(tislelizumab)；BeiGene和Celgene)，或Preusser,M.等(2015)Nat.Rev.Neurol.中公开的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、派姆单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利丽单抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9以及KW-6002。
SHP2抑制剂
本文所描述的组合物和方法可包括SHP2抑制剂。SHP2抑制剂可与本文所描述的RAS抑制剂组合施用或配制。SHP2抑制剂可与RAS抑制剂和免疫检查点抑制剂组合施用或配制。
SHP2为一种由PTPN11基因编码的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，它有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持以及迁移。SHP2具有两个N端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)以及C端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调控。所述分子以通过涉及来自N-SH2与PTP结构域的残基的结合网络稳定的非活性、自抑制构象存在。举例来说，通过受体酪氨酸激酶(RTK)起作用的细胞因子或生长因子的刺激使得催化位点暴露，从而引起SHP2的酶促活化。
SHP2通过RAS-促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT通路参与信号传导。已在若干人类发育疾病(诸如努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome))以及人类癌症(例如幼年骨髓单核细胞性白血病、成神经细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌)中鉴定了PTPN11基因中以及随后SHP2中的突变。这些突变中的一些使SHP2的自抑制构象不稳定，并且促进SHP2的自动活化或增强的生长因子驱动的活化。因此，SHP2代表了用于治疗包括癌症在内的各种疾病的新颖疗法的开发的高度有吸引力的靶标。SHP2抑制剂(例如RMC-4550或SHP099)与RAS通路抑制剂(例如MEK抑制剂)的组合已显示在体外抑制多种癌细胞系(例如胰腺癌、肺癌、卵巢癌以及乳腺癌)的增殖。
本领域中已知的此类SHP2抑制剂的非限制性实例包括：Chen等MolPharmacol.2006,70,562；Sarver等,J.Med.Chem.2017,62,1793；Xie等,J.Med.Chem.2017,60,113734；以及Igbe等,Oncotarget,2017,8,113734；以及专利申请：WO 2023282702、WO2023280283、WO 2023280237、WO 2023018155、WO 2023011513、WO 2022271966、WO2022271964、WO 2022271911、WO 2022259157、WO 2022242767、WO 2022241975、WO2022237676、WO 2022237367、WO 2022237178、WO 2022235822、WO 2022234409、WO2022208408、WO 2022207924、WO 2022167682、WO 2022166844、WO 2022161222、WO2022156765、WO 2022135568、WO 2022089406、WO 2022089389、WO 2022063190、WO2022043865、WO 2022042331、WO 2022033430、WO 2022017444、WO 2022007869、WO2021259077、WO 2021249449、WO 2021249057、WO 2021244659、WO 2021218755、WO2021281752、WO 2021149817、WO 2021148010、WO 2021147879、WO 2021143823、WO2021143701、WO 2021143680、WO 2021121397、WO 2021119525、WO 2021115286、WO2021110796、WO 2021088945、WO 2021073439、WO 2021061706、WO 2021061515、WO2021043077、WO 2021033153、WO 2021028362、WO 2021033153、WO 2021028362、WO2021018287、WO 2020259679、WO 2020249079、WO 2020210384、WO 2020201991、WO2020181283、WO 2020177653、WO 2020165734、WO 2020165733、WO 2020165732、WO2020156243、WO 2020156242、WO 2020108590、WO 2020104635、WO 2020094104、WO2020094018、WO 2020081848、WO 2020073949、WO 2020073945、WO 2020072656、WO2020065453、WO 2020065452、WO 2020063760、WO 2020061103、WO 2020061101、WO2020033828、WO 2020033286、WO 2020022323、WO 2019233810、WO 2019213318、WO2019183367、WO 2019183364、WO 2019182960、WO 2019167000、WO 2019165073、WO2019158019、WO 2019152454、WO 2019051469、WO 2019051084、WO 2018218133、WO2018172984、WO 2018160731、WO 2018136265、WO 2018136264、WO 2018130928、WO2018129402、WO 2018081091、WO 2018057884、WO 2018013597、WO 2017216706、WO2017211303、WO 2017210134、WO 2017156397、WO 2017100279、WO 2017079723、WO2017078499、WO 2016203406、WO 2016203405、WO 2016203404、WO 2016196591、WO2016191328、WO 2015107495、WO 2015107494、WO 2015107493、WO 2014176488、WO2014113584、CN 115677661、CN 115677660、CN 115611869、CN 115521305、CN 115490697、CN 115466273、CN 115394612、CN 115304613、CN 115304612、CN 115300513、CN115197225、CN 114957162、CN 114920759、CN 114716448、CN 114671879、CN 114539223、CN114524772、CN 114213417、CN 114195799、CN 114163457、CN 113896710、CN 113248521、CN113248449、CN 113135924、CN 113024508、CN 112920131、CN 112823796、CN 112409334、CN112402385、CN 112174935、111848599、CN 111704611、CN 111393459、CN 111265529、CN110143949、CN 108113848、US 11179397、US 11044675、US 11034705、US 11033547、US11001561、US 10988466、US 10954243、US 10934302、US 10858359，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体，所述文献或专利中的每一者以引用的方式并入本文中。
在一些实施方案中，SHP2抑制剂在活性位点中结合。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为混合型不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂结合变构位点，例如非共价变构抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为共价SHP2抑制剂，诸如靶向位于磷酸酶活性位点外部的半胱氨酸残基(C333)的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为不可逆抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为SHP099。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为TNO155，TNO155具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为RMC-4550，RMC-4550具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为RMC-4630，RMC-4630具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为JAB-3068，JAB-3068具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为JAB-3312。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为RLY-1971，RLY-1971具有结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为ERAS-601或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。在一些实施方案中，SHP2抑制剂为BBP-398或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体。
本公开还提供了药物组合物。所述药物组合物包含作为活性剂的RAS抑制剂、SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂或它们的组合，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可为稀释剂、结合剂、填料、缓冲剂、pH调节剂、崩解剂、分散剂、防腐剂、润滑剂、掩味剂、调味剂或着色剂。用于形成药物组合物的赋形剂的量和类型可根据已知药物科学原理进行选择。
可将组合物配制成各种剂型并且通过将递送治疗有效量的所述一种或多种活性剂的若干不同手段来施用。此类组合物可以按需要含有常规无毒药学上可接受的载体、佐剂以及媒介物的剂量单位制剂的形式经口(例如吸入)或肠胃外施用。
使用方法
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有免疫难治性肺癌的受试者的方法，所述方法通常包括向受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂(即，RAS G12C抑制剂)。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或它们的组合的组合。上文描述了RAS抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂的合适的实例并且以引用的方式并入本节中。
在一些实施方案中，本公开提供了一种使有需要的受试者中免疫难治性癌症对免疫疗法敏感的方法，所述方法通常包括向受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂(即，RAS G12C抑制剂)。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或它们的组合的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于促使有需要的受试者的免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤的方法，所述方法通常包括向受试者施用本文所描述的化合物或化合物组合，从而实现已转化为免疫热肿瘤的先前免疫冷肿瘤的治疗。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂(即，RAS G12C抑制剂)。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或它们的组合的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了一种当以组合向受试者施用时增加其他癌症疗法的功效的方法。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂(即，RAS G12C抑制剂)。在一些实施方案中，为受试者施用本文所描述的RAS抑制剂与免疫检查点抑制剂、SHP2抑制剂或它们的组合的组合。
在以上实施方案中的每一者中，本公开的方法可改变包含T细胞、B细胞、APC、单核细胞、MDSC、TAM、嗜中性粒细胞、其他单核细胞源性细胞、肿瘤相关基质、癌症干细胞以及间充质干细胞的肿瘤免疫浸润并且使得抗肿瘤治疗作用增强。
肿瘤类型的鉴定
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有被表征为免疫难治性、免疫逃避性、免疫保护、免疫“冷”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、包含低免疫浸润、包含低肿瘤突变负荷或表现出异质性的一个或多个肿瘤。
在各种实施方案中，本公开提供了一种用于治疗受试者的被表征为免疫逃避性、免疫保护性、免疫“冷”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、包含低免疫浸润、包含低肿瘤突变负荷或表现出异质性的肿瘤(例如肺癌)的方法，所述方法包括(i)将受试者诊断为患有免疫难治性、免疫逃避性肿瘤、免疫保护性肿瘤、免疫“冷”肿瘤、微卫星稳定肿瘤、微卫星不稳定性低肿瘤、包含低免疫浸润的肿瘤、包含低肿瘤突变负荷的肿瘤或表现出异质性的肿瘤，以及(ii)向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合。在各种实施方案中，诊断包括对与被表征为免疫难治性、免疫逃避性、免疫保护性、免疫“冷”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、包含低免疫浸润、包含低肿瘤突变负荷或表现出异质性的肿瘤相关的生物标记物/特征进行分析。在各种实施方案中，所述方法还包括(iii)确定受试者的肿瘤是否产生免疫反应性，然后(iv)任选与本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合进行组合施用免疫疗法。在一些实施方案中，受试者先前被诊断为患有被表征为免疫逃避性、免疫保护性、免疫“冷”、微卫星稳定、微卫星不稳定性低、包含低免疫浸润、包含低肿瘤突变负荷或表现出异质性的肿瘤。
本文还提供了一种用于确定受试者是否或是否可能对用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗有反应并且因此对受试者进行治疗的方法。在各种实施方案中，被诊断为患有癌症的患者经历例如使用本文所描述的方法以及本领域中所描述的其他方法将肿瘤鉴定为冷肿瘤的测试。本公开提供了一种用于使用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗患有癌症(例如免疫难治性癌症)的受试者的方法，所述方法包括从受试者获得肿瘤样品，进行分析以确定肿瘤是否为冷肿瘤，以及如果肿瘤被鉴定为冷肿瘤，那么使用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合对受试者进行治疗。用于确定肿瘤是否为冷肿瘤的分析包括但不限于肿瘤突变负荷分析、微卫星不稳定性(MSI)测试、免疫细胞(例如CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、NK1.1+NK细胞、APC、单核细胞以及嗜中性粒细胞)浸润至肿瘤中的程度、免疫细胞表型(例如PD-1+、PD-L1+以及PD-L2+)、免疫细胞功能(例如IFN-γ、IL-12、IL-15以及MHCII的表达)以及肿瘤微环境(TME)中促炎和抗炎介质的比率。
为在细胞和分子水平对肿瘤进行表征所设计的多种诊断工具为FDA批准的并且可商购获得。批准的诊断工具的实例包括CDX、LIQUID、HEME、BRACAnalysis CDx、therascreen EGFR RGQ PCR试剂盒、cobase EGFR突变测试v2、PD-L1 IHC 22C3 pharmDx、Abbott实时IDH1、MRDx BCR-ABL测试、VENTANAALK(D5F3)CDx分析、Abbott实时IDH2、Praxis扩大RAS组、Oncomine Dx靶标测试、LeukoStrat CDx FLT3突变分析、FoundationFocus CDxBRCA分析、Vysis CLL FISH探针试剂盒、KITD816V突变检测、PDGFRB FISH、cobas KRAS突变测试、therascreen KRAS RGQPCR试剂盒、FerriScan、Dako c-KIT pharmDx、INFORM Her-2/neu、PathVysion HER-2 DNA探针试剂盒、SPOT-LIGHT HER2 CISH试剂盒、Bond Oracle HER2 IHC系统、HER2 CISHpharmDx试剂盒、INFORM HER2 DUALISH DNA探针混合物、HercepTest、HER2 FISH pharmDx试剂盒、THXID BRAF试剂盒、Vysis ALK断裂FISH探针试剂盒、cobas 4800 BRAF V600突变测试、VENTANAPD-L1(SP142)分析、therascreen FGFR RGQ RT-PCR试剂盒以及therascreenPIK3CA RGQ PCR试剂盒。
在各种实施方案中，对受试者进行筛选以适合用本文所描述的一种或多种免疫疗法治疗。在各种实施方案中，不适合用此类免疫疗法治疗(例如对一种或多种免疫疗法没有反应或患有被表征为对一种或多种免疫疗法没有反应的癌症)的受试者可首先根据本文所描述的方法用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗。免疫疗法的非限制性实例包括派姆单抗(Merck Sharp&Dohme Cor p)、纳武单抗(Bristol-Myers Squibb)、阿特珠单抗(TECE)、阿维单抗以及德瓦鲁单抗适合使用这些免疫疗法的准则为本领域中已知的。举例来说但不限于派姆单抗纳武单抗以及阿特珠单抗(TECE)具有基于PD-L1表达水平的合格准则。PD-L1表达准则和其测量方法可在keytrudahcp.com/biomarker-testing/pd-11-expression-testing/(派姆单抗；)或FDA批准的派姆单抗(KEYTRU 2020年1月修订)、阿特珠单抗(例如2020年5月修订)以及纳武单抗(例如2020年6月修订)的处方信息中找到。这些出版物中的每一者出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。如本文所描述，用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗此类患者可促使不适合用免疫疗法治疗的肿瘤转化为免疫原性肿瘤，这又将使此类肿瘤能够用免疫疗法治疗。在各种实施方案中，在用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗的过程中可对不适合免疫疗法的受试者的肿瘤进行监测，以确定何时肿瘤变得适合用免疫疗法治疗。在肿瘤适合用免疫疗法治疗后，可单独或与RAS抑制剂或SHP2抑制剂或它们的组合组合为受试者施用免疫疗法。
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有一个或多个具有低免疫浸润的肿瘤。在各种实施方案中，向具有一个或多个具有低免疫浸润的肺肿瘤的受试者施用改变肿瘤免疫浸润。在各种实施方案中，肿瘤免疫浸润包含抗原呈递细胞、髓样细胞以及淋巴样细胞。在各种实施方案中，肿瘤免疫浸润中的抗原呈递细胞包含巨噬细胞或树突细胞。在各种实施方案中，肿瘤免疫浸润中的髓样细胞包含单核细胞、嗜中性粒细胞、髓源性抑制细胞(MDSC)以及肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。在各种实施方案中，肿瘤免疫浸润中的TAM包含M1巨噬细胞、M2巨噬细胞以及MARCO+巨噬细胞。在各种实施方案中，肿瘤免疫浸润中的淋巴样细胞包含T细胞、B细胞、NKT细胞以及NK细胞。
已描述用于表征肿瘤免疫浸润的定性和定量方法，包括但不限于显微镜分析、组织学分析、细胞学分析、流式细胞术、聚合酶链反应(PCR)、定量聚合酶链反应(qPCR)、RNA测序(RNA-seq)、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、下一代测序、全外显子组测序、表观遗传测序、ATAC-seq、微阵列分析以及大量血细胞计数或CyTOF。可单独或组合使用生物标记物以进行免疫细胞评估并且包括细胞表面标记物和分泌的蛋白质。用于表征肿瘤免疫浸润的示例性生物标记物包括但不限于CD45、CD3、CD4、CD8、CD25、CD44、CD134、CD252、CD137、CD79、CD39、FOXP3、PD-1、LAG-3、TIM-1、IFN-γ、颗粒酶、穿孔素、CD11b、CD11c、Ly6C、Ly6G、CD14、CD16、CD80、MARCO、CD68、CD115、CD206、CD163、CD103c、F4/80、PD-L1、PD-L2、精氨酸酶、iNOS、ROS、TNF-α、TGF-β、MHC-I、MHC-II、NK1.1、NKG2D、CD244、Ki67、CD19、CD20、CCR2、CXCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR10、CCL2、CCL5、Cx3CR1、CCL10、ICOS、CD40、CD40L、IL1α、IL1β、IL2、IL4、IL5、IL6、IL8、IL12、IL15、IL17、IL21、IL22、TCRγ/δ、TCRα/β、STAT3、ROR1c以及RORγt。
已将癌症干细胞(CSC)描述为在实体肿瘤和血液学肿瘤内发现的致瘤并且能够自我更新、分化的细胞的子集。若干报道已描述CSC在多种肿瘤的发病机理、治疗后肿瘤复发以及治疗抗性的发展中的重要性。可使用许多细胞表面标记物来区别实体肿瘤和血液学肿瘤内的CSC。CSC标记物包括但不限于CD19、CD20、CD24、CD34、CD38、CD44、CD90、CD133、醛脱氢酶1、CEACAM-6/CD66c、BM1-1、连接蛋白43/GJA1、DLL4、EpCAM/TROP1、GL1-1、GL1-2、整合素、PON1、PTEN、ALCAM/CD166、DPPIV/CD26、Lgr5、Musashi-1、A20、ABCG2、CD15、分形素、HIF-2α、L1CAM、c-MAF、巢蛋白、平足蛋白、SOX2、CD96、CD117、FLT3、AFP、CD13、CD90、NF2/Merlin、ABCB5、NGFR、粘结蛋白聚糖-1、内皮素、STRO-1以及PON1。
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有一个或多个免疫难治性肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个免疫保护性肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个微卫星低肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个具有中等微卫星不稳定性的肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个具有中等肿瘤突变负荷的肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个对疗法具抗性的肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个免疫异质性肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有遗传异质性肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个难治性肿瘤。在一个或多个实施方案中，受试者具有在治疗过程中产生抗性的肿瘤。
在各种实施方案中，从来自罹患癌症的受试者的一个或多个生物样品确定肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个生物样品与来自一个或多个健康受试者的一个或多个生物样品相比较来确定肿瘤特征。在各种实施方案中，从选自由以下组成的组的一个或多个生物样品确定肿瘤特征：血液、脑脊髓液、尿液、粪便、口腔拭子、鼻拭子、灌洗液、组织活检切片、骨髓活检切片以及肿瘤活检切片。在各种实施方案中，从来自罹患癌症的受试者的一个或多个生物样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析确定肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个生物样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析与来自一个或多个健康受试者的一个或多个生物样品的分析相比较来确定肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个生物样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析与来自一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者一个或多个生物样品的分析相比较来确定肿瘤特征。在各种实施方案中，细胞选自由以下组成的组：白细胞、上皮细胞、间充质细胞、间充质干细胞、基质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、周细胞、脂肪细胞、癌症干细胞、循环肿瘤细胞(CTC)、造血干细胞以及造血祖细胞。在各种实施方案中，蛋白质选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、生长因子、信号转导蛋白、酶、蛋白酶以及核酸酶。在各种实施方案中，核酸选自由以下组成的组：DNA、ssDNA、循环肿瘤DNA(ctDNA)、RNA、mRNA、dsRNA、siRNA、miRNA以及lncRNA。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法(Southern Blot)、微阵列分析或单细胞测序进行核酸分析。
在各种实施方案中，由从受试者收集的一个或多个血液样品的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，由从受试者收集的一个或多个血液样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析与来自一个或多个健康受试者的一个或多个血液样品的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，在一个或多个血液样品中分析的细胞为白细胞、上皮细胞、间充质细胞、间充质干细胞、基质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞(CAF)、周细胞、脂肪细胞、癌症干细胞、循环肿瘤细胞(CTC)、造血干细胞以及造血祖细胞。在各种实施方案中，白细胞为髓样细胞和淋巴样细胞。在各种实施方案中，髓样细胞为单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞。在各种实施方案中，淋巴样细胞为T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞或iNK细胞。
在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应(例如对免疫疗法(诸如免疫检查点抑制剂)有反应)的受试者的细胞的分析相比，来自从罹患癌症的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析证实免疫抑制细胞的水平增加。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、T调控细胞以及B调控细胞。在各种实施方案中，MDSC为单核细胞MDSC(M-MDSC)和多形核MDSC(PMN-MDSC)。在各种实施方案中，TAM为M2 TAM。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为CAF。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的免疫抑制细胞的水平增加约5-100％(例如约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的免疫抑制细胞的水平增加约2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定免疫抑制细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析证实活化的促炎免疫细胞的水平降低或不存在(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析证实活化的促炎免疫细胞的水平降低或不存在(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，活化的促炎细胞为树突细胞(DC)、巨噬细胞、M1巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞以及iNK细胞。在各种实施方案中，在由从受试者收集的一个或多个血液样品分析的所有白细胞中，促炎免疫细胞的频率≤10％(例如约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定活化的促炎免疫细胞。
在各种实施方案中，罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的细胞的分析通过分析细胞表面蛋白质来进行。在各种实施方案中，细胞表面蛋白质选自由以下组成的组：受体酪氨酸激酶(RTK)、CD1c、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、TACI、CD25、CD27、CD28、CD30、CD30L、CD31、CD32、CD32b、CD34、CD33、CD38、CD39、CD40、CD40-L、CD41b、CD42a、CD42b、CD43、CD44、CD48、CD47、CD45RA、CD45RO、CD48、CD52、CD55、CD56、CD58、CD61、CD66b、CD70、CD72、CD79、CD68、CD84、CD86、CD93、CD94、CD95、CRACC、BLAME、BCMA、CD103、CD107、CD112、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD134、CD135、CD140a、CD141、CD154、CD155、CD160、CD163、CD172a、XCR1、CD203c、CD204、CD206、CD207 CD226、CD244、CD267、CD268、CD269、CD355、CD358、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR3DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、DAP12、KIR3DS、NKp44、NKp46、TCR、BCR、整合素、FcβεRI、MHC-I、MHC-II、IL-1R、IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3Rα、CSF2RB、IL-4R、IL-5Rα、IL-6Rα、gp130、IL-7Rα、IL-9R、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15Rα、IL-21R、IL-23R、IL-27Rα、IL-31Rα、OSMR、CSF-1R、细胞表面IL-15、IL-10Rα、IL-10Rβ、IL-20Rα、IL-20Rβ、IL-22Rα1、IL-22Rα2、IL-22Rβ、IL-28RA、PD-1、PD-1H、BTLA、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、2B4、B7-1、B7-2、B7-H1、B7-H4、B7-DC、DR3、LIGHT、LAIR、LTα1β2、LTβR、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、LAG-3、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TL-1A、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CLECL9a、DC-SIGN、IGSF4A、SIGLEC、EGFR、PDGFR、VEGFR、FAP、α-SMA、波形蛋白、层粘连蛋白、FAS、FAS-L、Fc、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5、PECAM-1、MICA、MICB、UL16、ULBP1、ULBP2、ILBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6、MULT1、RAE1α、β、γ、δ和ε、A1R、A2AR、A2BR和A3R、H60a、H60b以及H60c。在各种实施方案中，整合素选自由以下组成的组：α1、α2、αIIb、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9、α10、α11、αD、αE、αL、αM、αV、αX、β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7、β8或它们的组合。在各种实施方案中，TCR选自由以下组成的组：a、β、γ、δ、ε以及ζTCR。文献中已描述用于分析细胞表面蛋白质表达的若干方法，包括流式细胞术和大量血细胞计数(CyTOF)。这些细胞表面蛋白质中的一者或多者存在或丰富表明患者可用本文所公开的方法治疗。
在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析展示高嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析证实NLR≥2。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析证实NLR在2与10之间(例如NLR为2、3、4、5、6、7、8、9以及10，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，使用NLR来确定罹患癌症并且具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的预后。在各种实施方案中，NLR≥2确定不良预后。
在各种实施方案中，由从罹患癌症的受试者收集的一个或多个血液样品分析的细胞为循环肿瘤细胞(CTC)。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品的分析相比，从罹患癌症的受试者收集的一个或多个血液样品的分析证实CTC频率增加。在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的循环肿瘤细胞的频率为每7.5ml血液≥3或≤5个CTC。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个血液样品中的蛋白质的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的蛋白质的分析与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，蛋白质为细胞内蛋白质或分泌的蛋白质。在各种实施方案中，蛋白质选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、生长因子、酶、蛋白酶以及核酸酶。在各种实施方案中，细胞因子和趋化因子选自由以下组成的组：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素、TNF-α、TGF-β1、TGF-β2以及TGF-β3。在各种实施方案中，生长因子选自由以下组成的组：EGF、FGF、NGF、PDGF、VEGF、IGF、GMCSF、GCSF、TGF、促红细胞生成素、TPO、BMP、HGF、GDF、神经营养素、MSF、SGF、GDF、G-CSF以及GM-CSF。在各种实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的蛋白酶：天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶或苏氨酸蛋白酶。在一些实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的蛋白酶：ADAM1、ADAM2、ADAM7、ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM11、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM18、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM22、ADAM23、ADAM28、ADAM29、ADAM30、ADAM33、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27以及MMP28。在各种实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的酶：精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿氨酸酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)以及IL4I1。在各种实施方案中，蛋白质与凋亡相关。在各种实施方案中，与凋亡相关的蛋白质选自由以下组成的组：P53、半胱天冬酶1、半胱天冬酶2、半胱天冬酶3、半胱天冬酶4、半胱天冬酶5、半胱天冬酶6、半胱天冬酶7、半胱天冬酶8、半胱天冬酶9、半胱天冬酶10、半胱天冬酶11、半胱天冬酶12、半胱天冬酶13、半胱天冬酶14、BCL-2、BCL-XL、MCL-1、CED-9、A1、BFL1、BAX、BAK、DIVA、BCL-XS、BIK、BIM、BAD、BID以及EGL-1。文献中已描述用于分析血液样品的蛋白质的若干方法，包括蛋白质印迹法(western blot)和ELISA。
在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的蛋白质的分析证实肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平增加。在各种实施方案中，肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质为细胞表面蛋白质、细胞内蛋白质或分泌的蛋白质。在各种实施方案中，肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质选自由以下组成的组：CD39、CD79、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、CXCL12、GM-CSF、G-CSF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿素酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性酶(NE)以及IL4I1。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的蛋白质的分析证实肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质的水平降低、水平低或不存在。在各种实施方案中，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质选自由以下组成的组：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、细胞表面IL-15、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素以及TNF-α。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质的水平降低5-100％(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质的水平降低2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析血液样品的蛋白质的若干方法，包括蛋白质印迹法和ELISA。
在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的分析证实嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平增加。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的分析证实嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平增加。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的NET的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的NET的水平增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析血液样品的NET的若干方法，包括蛋白质印迹法、ELISA以及流式细胞术。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个血液样品中的核酸的分析来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的核酸的分析与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，核酸选自包含以下的组：DNA、ssDNA、循环肿瘤DNA(ctDNA)、RNA、mRNA、dsRNA、siRNA、miRNA以及lncRNA。在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的ctDNA的分析证实一种或多种肿瘤突变、肿瘤抗原或新抗原的水平低或不存在。在各种实施方案中，来自罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品的ctDNA的分析展示低肿瘤突变负荷或没有肿瘤突变负荷。在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品的ctDNA的分析证实肿瘤突变负荷为每百万碱基对5至0.001(例如约5、约4、约3、约2、约1、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01、约0.009、约0.008、约0.007、约0.006、约0.005、约0.004、约0.003、约0.002或0.001，包括这些值之间的所有值和范围)个体细胞突变。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行核酸分析。
在各种实施方案中，从罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的核酸的基因表达分析来确定受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的核酸的基因表达分析证实肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达增加。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与从一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个血液样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的核酸的分析证实肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达降低。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个血液样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的核酸的分析证实肿瘤抑制、抗肿瘤或抗炎基因的表达低或没有肿瘤抑制、抗肿瘤或抗炎基因表达。在各种实施方案中，与健康受试者或对疗法有反应的罹患癌症的受试者相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达降低2-100倍(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对疗法有反应的受试者降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行基因表达分析。
在各种实施方案中，由从受试者收集的一个或多个肿瘤样品的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，肿瘤样品为活检切片。在各种实施方案中，由从受试者收集的一个或多个肿瘤样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的细胞、蛋白质或核酸的分析与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的组织样品的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，在一个或多个肿瘤样品中分析的细胞为白细胞、上皮细胞、间充质细胞、间充质干细胞、基质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、周细胞、脂肪细胞以及癌症干细胞。在各种实施方案中，白细胞为髓样细胞和淋巴样细胞。在各种实施方案中，髓样细胞为单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、粒细胞、树突细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及嗜碱性粒细胞。在各种实施方案中，淋巴样细胞为T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞或iNK细胞。
在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实存在免疫抑制细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的分析证实肿瘤核心中存在免疫抑制细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实免疫抑制细胞的水平增加。在各种实施方案中，一个或多个肿瘤样品的分析证实肿瘤核心中免疫抑制细胞的水平增加。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、T调控细胞以及B调控细胞。在各种实施方案中，MDSC为单核细胞MDSC(M-MDSC)和多形核MDSC(PMN-MDSC)。在各种实施方案中，TAM为M2 TAM。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为CAF。在各种实施方案中，与一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的组织样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的免疫抑制细胞的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的免疫抑制细胞的水平增加2-100倍(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实不存在白细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实白细胞的水平降低或水平低。在各种实施方案中，在所分析的所有细胞中，白细胞的频率≤50％、≤40％、≤30％、≤20％、≤10％或≤5％，包括这些值之间的所有值和范围。
在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实不存在活化的促炎免疫细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实不存在来自肿瘤核心的活化的促炎免疫细胞。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实活化的促炎免疫细胞的水平低或水平降低。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个肿瘤样品的细胞的分析证实肿瘤核心中活化的促炎免疫细胞的水平低或水平降低。在各种实施方案中，活化的促炎细胞为树突细胞(DC)、巨噬细胞、M1巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞以及iNK细胞。在各种实施方案中，在所分析的所有细胞中，促炎免疫细胞的频率≤50％、≤40％、≤30％、≤20％、≤10％或≤5％，包括这些值之间的所有值和范围。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个肿瘤样品中的免疫细胞的位置的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的免疫细胞定位于肿瘤外周。在各种实施方案中，在具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中在肿瘤核心中不存在免疫细胞。在各种实施方案中，在具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中肿瘤核心中的免疫细胞减少。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个样品相比，肿瘤核心中的免疫细胞减少5-100％(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者减少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个肿瘤样品中的基质细胞的位置的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，基质细胞为CAF、周细胞、脂肪细胞以及内皮细胞。在各种实施方案中，在具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中肿瘤外周的CAF增加。在各种实施方案中，在具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中肿瘤核心中的CAF增加。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，肿瘤外周的CAF的频率增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，肿瘤外周的CAF的频率增加2-100倍(例如增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，与一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，肿瘤核心中的CAF的频率增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与一个或多个健康组织样品相比，肿瘤核心中的CAF的频率增加2-100倍(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的细胞的分析通过分析细胞表面蛋白质来进行。在各种实施方案中，细胞表面蛋白质选自由以下组成的组：受体酪氨酸激酶(RTK)、CD1c、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、TACI、CD25、CD27、CD28、CD30、CD30L、CD31、CD32、CD32b、CD34、CD33、CD38、CD39、CD40、CD40-L、CD41b、CD42a、CD42b、CD43、CD44、CD45、CD47、CD45RA、CD45RO、CD48、CD52、CD55、CD56、CD58、CD61、CD66b、CD70、CD72、CD79、CD68、CD84、CD86、CD93、CD94、CD95、CRACC、BLAME、BCMA、CD103、CD107、CD112、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD134、CD135、CD140a、CD141、CD154、CD155、CD160、CD163、CD172a、XCR1、CD203c、CD204、CD206、CD207 CD226、CD244、CD267、CD268、CD269、CD355、CD358、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR3DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、DAP12、KIR3DS、NKp44、NKp46、TCR、BCR、整合素、FcβcRI、MHC-I、MHC-II、IL-1R、IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3Rα、CSF2RB、IL-4R、IL-5Rα、IL-6Rα、gp130、IL-7Rα、IL-9R、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15Rα、IL-21R、IL-23R、IL-27Rα、IL-31Rα、OSMR、CSF-1R、细胞表面IL-15、IL-10Rα、IL-10Rβ、IL-20Rα、IL-20Rβ、IL-22Rα1、IL-22Rα2、IL-22Rβ、IL-28RA、PD-1、PD-1H、BTLA、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、2B4、B7-1、B7-2、B7-H1、B7-H4、B7-DC、DR3、LIGHT、LAIR、LTa1β2、LTβR、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、LAG-3、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TL-1A、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CLECL9a、DC-SIGN、IGSF4A、SIGLEC、EGFR、PDGFR、VEGFR、FAP、α-SMA、波形蛋白、层粘连蛋白、FAS、FAS-L、Fc、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5、PECAM-1、MICA、MICB、UL16、ULBP1、ULBP2、ILBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6、MULT1、RAE1α、β、γ、δ和ε、A1R、A2AR、A2BR和A3R、H60a、H60b以及H60c。在各种实施方案中，整合素选自由以下组成的组：α1、α2、αIIb、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9、α10、α11、αD、αE、αL、αM、αV、αX、β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7、β8或它们的组合。在各种实施方案中，TCR选自由以下组成的组：a、β、γ、δ、ε以及ζTCR。文献中已描述用于分析肿瘤样品的细胞表面蛋白质表达的若干方法，包括免疫组织化学、免疫荧光法、蛋白质印迹法、流式细胞术以及大量血细胞计数(CyTOF)。
肿瘤核心通常被描述为肿瘤的密集堆积的、中央的、形成块体并且分化的区域。相比之下，肿瘤外周通常被描述为肿瘤的侵入性边缘，所述侵入性边缘与周围基质和实质相互作用。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个肿瘤样品中的蛋白质的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的蛋白质的分析与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，蛋白质为细胞内的或细胞外的。在各种实施方案中，蛋白质选自由以下组成的组：细胞因子、趋化因子、生长因子、酶、蛋白酶以及核酸酶。在各种实施方案中，细胞因子和趋化因子选自由以下组成的组：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、CCL1、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CCL10、CCL11、CCL12、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17、CCL18、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CXCL1、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、CXCL6、CXCL7、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素、TNF-α、TGF-β1、TGF-β2以及TGF-β3。在各种实施方案中，生长因子选自由以下组成的组：EGF、FGF、NGF、PDGF、VEGF、IGF、GMCSF、GCSF、TGF、促红细胞生成素、TPO、BMP、HGF、GDF、神经营养素、MSF、SGF、GDF、G-CSF以及GM-CSF。在各种实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的蛋白酶：天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶或苏氨酸蛋白酶。在一些实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的蛋白酶：ADAM1、ADAM2、ADAM7、ADAM8、ADAM9、ADAM10、ADAM11、ADAM12、ADAM15、ADAM17、ADAM18、ADAM19、ADAM20、ADAM21、ADAM22、ADAM23、ADAM28、ADAM29、ADAM30、ADAM33、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27以及MMP28。在各种实施方案中，蛋白质为选自由以下组成的组的酶：精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿氨酸酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)以及IL4I1。在各种实施方案中，蛋白质与凋亡相关。在各种实施方案中，与凋亡相关的蛋白质选自由以下组成的组：P53、半胱天冬酶1、半胱天冬酶2、半胱天冬酶3、半胱天冬酶4、半胱天冬酶5、半胱天冬酶6、半胱天冬酶7、半胱天冬酶8、半胱天冬酶9、半胱天冬酶10、半胱天冬酶11、半胱天冬酶12、半胱天冬酶13、半胱天冬酶14、BCL-2、BCL-XL、MCL-1、CED-9、A1、BFL1、BAX、BAK、DIVA、BCL-XS、BIK、BIM、BAD、BID以及EGL-1。文献中已描述用于分析肿瘤样品的蛋白质的若干方法，包括免疫组织化学、免疫荧光法、蛋白质印迹法以及ELISA。
在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的蛋白质的分析证实与肿瘤进展、抗炎活性或免疫抑制相关的蛋白质的水平增加。在各种实施方案中，与肿瘤进展、抗炎活性或免疫抑制相关的蛋白质为细胞表面蛋白质、细胞内蛋白质或分泌的蛋白质。在各种实施方案中，与肿瘤进展、抗炎活性或免疫抑制相关的蛋白质选自由以下组成的组：CD39、CD47、CD79、CD140a、CD163、CD206、FOXP3、FAP、PD-1、PD-L1、PD-L2、CSF-1R、A1R、A2AR、A2BR、A3R、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、CSFR、SIGLEC、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、CXCL12、GM-CSF、G-CSF、FAP、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿素酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性酶(NE)以及IL4I1。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或一个或多个罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的与肿瘤进展、抗炎活性或免疫抑制相关的蛋白质的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的与肿瘤进展、抗炎活性或免疫抑制相关的蛋白质的水平增加2-100倍(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的蛋白质的分析证实与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质的水平降低、水平低或不存在。在各种实施方案中，与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质选自由以下组成的组：CD44、CD56、CD103c、CD69、KG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL-1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素以及TNF-α。在各种实施方案中，与从一个或多个健康组织收集的一个或多个样品或从罹患癌症并且对治疗有反应的受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质的水平降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。已描述用于分析肿瘤样品的蛋白质的若干方法，包括免疫组织化学、免疫荧光法、蛋白质印迹法、细胞内流式细胞术以及ELISA。
在各种实施方案中，从来自受试者的一个或多个肿瘤样品中的PD-L1表达的肿瘤比例评分(TPS)确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的TPS介于1与50之间(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50，包括这些值之间的所有范围)。在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的TPS≤1。PD-L1表达的TPS定义为根据免疫组织化学分析展示部分或完全膜染色的活肿瘤细胞的百分比。
在各种实施方案中，从来自受试者的一个或多个肿瘤样品中的PD-L1表达的组合阳性评分(CPS)确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的CPS≤10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，包括这些值之间的所有范围)。在各种实施方案中，CPS≤1。从PD-L1阳性的活肿瘤细胞、淋巴细胞以及巨噬细胞的数目占所有活肿瘤细胞的百分比的免疫组织化学测定来确定PD-L1表达的CPS。
在各种实施方案中，从来自受试者的一个或多个肿瘤样品的微卫星不稳定性测试来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将一个或多个肿瘤样品的微卫星不稳定性测试与受试者的一个或多个健康组织的微卫星稳定性测试相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，微卫星不稳定性测试为微卫星标记物的分析。在各种实施方案中，微卫星不稳定性测试为错配修复标记物的分析。在各种实施方案中，微卫星标记物选自由以下组成的组：BAT25、BAT26、D2S123、D5S346以及D17S250。在各种实施方案中，错配修复标记物选自由以下组成的组：MLH1、MSH2、MLH6以及PMS2。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤，所述肿瘤被确定为微卫星不稳定性低的。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤，所述肿瘤被确定为微卫星稳定的。在各种实施方案中，受试者具有一个或多个免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”肿瘤，所述肿瘤为错配修复完整的。
在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的分析证实嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平增加。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者的一个或多个肿瘤样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的分析证实嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平增加。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的NET的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的NET的水平增加2-100倍(例如相对于健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析NET的若干方法，包括蛋白质印迹法、ELISA以及流式细胞术。
在各种实施方案中，从受试者的一个或多个肿瘤样品中的核酸的分析确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，通过将来自罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的核酸的分析与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品的分析相比较来确定罹患癌症的受试者的肿瘤特征。在各种实施方案中，核酸选自包含以下的组：DNA、ssDNA、RNA、mRNA、dsRNA、siRNA、miRNA以及lncRNA。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行核酸分析。
在各种实施方案中，使用来自罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品的核酸的分析来确定肿瘤突变负荷。在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的核酸的分析展示低肿瘤突变负荷。在各种实施方案中，来自具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品的核酸的分析证实肿瘤突变负荷为每百万碱基对5至0.001(例如约5、约4、约3、约2、约1、约0.9、约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.4、约0.3、约0.2、约0.1、约0.09、约0.08、约0.07、约0.06、约0.05、约0.04、约0.03、约0.02、约0.01、约0.009、约0.008、约0.007、约0.006、约0.005、约0.004、约0.003、约0.002或0.001，包括这些值之间的所有值和范围)个体细胞突变。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行核酸分析。
在各种实施方案中，与来自一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品的分析相比，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的核酸的分析证实与肿瘤促进、肿瘤允许、抗炎或免疫抑制活性相关的基因的表达增加。在各种实施方案中，与肿瘤促进、肿瘤允许、抗炎或免疫抑制活性相关的基因选自由以下组成的组：CD39、CD47、CD79、CD140a、CD163、CD206、FOXP3、FAP、PD-1、PD-L1、PD-L2、CSF-1R、A1R、A2AR、A2BR、A3R、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、CSFR、SIGLEC、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、CXCL12、GM-CSF、G-CSF、FAP、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿素酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性酶(NE)以及IL4I1。在各种实施方案中，与一个或多个健康受试者或罹患癌症并且对治疗有反应的受试者的一个或多个组织样品相比，与肿瘤促进、肿瘤允许、抗炎或免疫抑制活性相关的基因的表达增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行基因表达分析。
在各种实施方案中，具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者的一个或多个肿瘤样品中的核酸的分析证实与肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎活性相关的基因的表达低或表达降低。在各种实施方案中，罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的核酸的分析证实没有与肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎活性相关的基因的表达。在各种实施方案中，与肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎活性相关的基因选自由以下组成的组：CD44、CD56、CD103c、CD69、KG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL-1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、细胞表面IL-15、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素、TNF-α以及p53。在各种实施方案中，与健康受试者或对治疗有反应的罹患癌症的受试者相比，与肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎活性相关的基因的表达降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行基因表达分析。
在一些实施方案中，本公开的方法包括分析从受试者获得的第一和第二生物样品(例如血液样品或肿瘤样品)，其中“第一”和“第二”是指收集样品的顺序。在一些实施方案中，可获得并且分析第一、第二、第三、第四或第五生物样品。生物样品可相隔数天、数周或数月收集。可如本文先前所描述分析两个或更多个生物样品。举例来说，可在施用本文所描述的RAS抑制剂之前从受试者获得第一生物样品并且在施用本文所描述的RAS抑制剂之后从受试者获得第二生物样品。
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有一个或多个对治疗具抗性或无反应的肿瘤。在各种实施方案中，受试者具有对选自由以下组成的组的一种或多种治疗具抗性或无反应的一个或多个肿瘤：手术、放射、化学疗法、生物剂、小分子、基于细胞的疗法、激素疗法以及免疫疗法。在各种实施方案中，治疗为标准护理疗法、一线疗法、二线疗法或三线疗法。在各种实施方案中，受试者具有在一种或多种治疗期间发生进展的一个或多个肿瘤，其中治疗为标准护理疗法、一线疗法、二线疗法或三线疗法。
一线疗法定义为向尚未接受任何现有治疗的罹患癌症的受试者施用的治疗。二线疗法定义为向已接受现有一线疗法但在一线治疗期间经历疾病进展的罹患癌症的受试者施用的治疗。三线疗法定义为向已接受现有一线和二线治疗但在二线治疗期间经历疾病进展的罹患癌症的受试者施用的治疗。每种特定类型的癌症都具有一线、二线以及三线疗法。针对癌症类型的一线、二线以及三线疗法为本领域中已知的。此外，FDA批准的药物标签将指示特定药物被批准作为一线、二线还是三线疗法。
可使用文献中公布的若干准则和定义来确定一种或多种治疗对罹患癌症的受试者中的肿瘤的效应。根据这些准则，肿瘤当其在治疗期间改善、保持相同或恶化时分别被定义为“反应性”、“稳定性”或“进行性”。
文献中公布的常用准则的实例包括实体肿瘤反应评估准则(RECIST)、改良的实体肿瘤反应评估准则(mRECIST)、实体肿瘤PET反应准则(PERCIST)、Choi准则、卢加诺反应准则(Lugano Response Criteria)、欧洲肝脏研究协会(EASL)准则、肝癌反应评估准则(RECICL)以及WHO肿瘤反应准则。
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者不能耐受标准护理疗法、一线疗法、二线疗法或三线疗法。在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者在手术切除原发性肿瘤之后已经历肿瘤复发。在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有不能手术移除的肿瘤。在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者没有可用的治疗选择。
用于治疗癌症的若干疗法(例如化学疗法)为细胞毒性的并且与和不良结果和对治疗的不良反应相关的显著副作用和毒性相关。在施用此类治疗之前，临床医师依赖于若干评估工具来帮助确定罹患癌症的受试者经历治疗相关毒性和有害事件的风险。根据这些评估的结果，如果罹患癌症的受试者被确定为经历导致不良结果的疗法相关毒性和有害事件的风险增加，那么认为他们对疗法不耐受。用于确定治疗不耐受的常用评估工具的实例包括卡氏机能状态(Karnofsky Performance Status，KPS)、东部肿瘤协作组机能状态(ECOGPS)、定时起立和行走(TUG)、简易体能量表(SPPB)、综合老年评估(CGA)、癌症衰老研究组(CARG)评分以及高龄患者化学疗法风险评估量表(CRASH)。
治疗结果和临床终点
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有一个或多个免疫难治性肿瘤。在各种实施方案中，所述施用改变肿瘤免疫浸润。在各种实施方案中，所述施用改变抗肿瘤免疫反应。在各种实施方案中，所述施用改变包含肿瘤细胞、免疫细胞、癌症干细胞以及基质的肿瘤微环境。在各种实施方案中，所述施用将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。在各种实施方案中，所述施用减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。在各种实施方案中，所述施用通过肿瘤细胞的直接颗粒摄取诱导肿瘤细胞死亡、凋亡或坏死。
在各种实施方案中，本公开提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合，其中受试者具有一个或多个被表征为免疫保护性或免疫难治性的肿瘤。在各种实施方案中，所述施用改变包含成纤维细胞、癌症相关成纤维细胞、脂肪细胞、周细胞、内皮、脉管系统、淋巴管、肿瘤相关脉管系统、间充质基质细胞、间充质干细胞以及细胞外基质的肿瘤相关基质。
预期本文的方法减小受试者的肿瘤尺寸或肿瘤负荷，或减少受试者中的转移。在各个实施方案中，所述方法使肿瘤尺寸减小10％、20％、30％或更多。在各种实施方案中，所述方法使肿瘤尺寸减小10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％，或包括位于这些值之间的所有值和范围。
当肿瘤变为免疫难治性时，某些生物标记物的丰度可降低。本文预期在用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗之后，生物标记物中的一者或多者的水平增加在约1.1倍至约10倍范围内(例如约1.1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10倍)的量。类似地，当肿瘤变为免疫难治性时，某些生物标记物的丰度增加。在用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗之后，此类生物标记物中的一者或多者的水平降低在约1.1倍至约10倍范围内(例如约1.1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10倍)的量。在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使血液中的免疫抑制细胞的水平降低。在各种实施方案中，抑制细胞为髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、T调控细胞以及B调控细胞。在各种实施方案中，MDSC为单核细胞MDSC(M-MDSC)和多形核MDSC(PMN-MDSC)。在各种实施方案中，TAM为M2 TAM。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为CAF。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，免疫抑制细胞的水平降低约5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，免疫抑制细胞的水平降低约2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定免疫抑制细胞。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使活化的促炎免疫细胞的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使活化的促炎免疫细胞的水平增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，活化的促炎细胞为树突细胞(DC)、巨噬细胞、M1巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞以及iNK细胞。在各种实施方案中，在由从受试者收集的一个或多个血液样品分析的所有白细胞中，促炎免疫细胞的频率增加至10-50％(例如约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定活化的促炎免疫细胞。
在各种实施方案中，罹患癌症的受试者的一个或多个血液样品中的细胞的分析通过分析细胞表面蛋白质来进行。在各种实施方案中，细胞表面蛋白质选自由以下组成的组：受体酪氨酸激酶(RTK)、CD1c、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、TACI、CD25、CD27、CD28、CD30、CD30L、CD31、CD32、CD32b、CD34、CD33、CD38、CD39、CD40、CD40-L、CD41b、CD42a、CD42b、CD43、CD44、CD48、CD47、CD45RA、CD45RO、CD48、CD52、CD55、CD56、CD58、CD61、CD66b、CD70、CD72、CD79、CD68、CD84、CD86、CD93、CD94、CD95、CRACC、BLAME、BCMA、CD103、CD107、CD112、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD134、CD135、CD140a、CD141、CD154、CD155、CD160、CD163、CD172a、XCR1、CD203c、CD204、CD206、CD207 CD226、CD244、CD267、CD268、CD269、CD355、CD358、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR3DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、DAP12、KIR3DS、NKp44、NKp46、TCR、BCR、整合素、FcβεRI、MHC-I、MHC-II、IL-1R、IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3Rα、CSF2RB、IL-4R、IL-5Rα、IL-6Rα、gp130、IL-7Rα、IL-9R、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15Rα、IL-21R、IL-23R、IL-27Rα、IL-31Rα、OSMR、CSF-1R、细胞表面IL-15、IL-10Rα、IL-10Rβ、IL-20Rα、IL-20Rβ、IL-22Rα1、IL-22Rα2、IL-22Rβ、IL-28RA、PD-1、PD-1H、BTLA、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、2B4、B7-1、B7-2、B7-H1、B7-H4、B7-DC、DR3、LIGHT、LAIR、LTα1β2、LTβR、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、LAG-3、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TL-1A、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CLECL9a、DC-SIGN、IGSF4A、SIGLEC、EGFR、PDGFR、VEGFR、FAP、α-SMA、波形蛋白、层粘连蛋白、FAS、FAS-L、Fc、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5、PECAM-1、MICA、MICB、UL16、ULBP1、ULBP2、ILBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6、MULT1、RAE1α、β、γ、δ和ε、A1R、A2AR、A2BR和A3R、H60a、H60b以及H60c。在各种实施方案中，整合素选自由以下组成的组：α1、α2、αIIb、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9、α10、α11、αD、αE、αL、αM、αV、αX、β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7、β8或它们的组合。在各种实施方案中，TCR选自由以下组成的组：a、β、γ、δ、ε以及ζTCR。文献中已描述用于分析细胞表面蛋白质表达的若干方法，包括流式细胞术和大量血细胞计数(CyTOF)。这些细胞表面蛋白质中的一者或多者存在或丰富表明患者对用本文所公开的方法治疗有反应。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使一个或多个血液样品中的嗜中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)从高降到中，或从高降到低。在各种实施方案中，从具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者收集的一个或多个血液样品的细胞的分析中NLR降至1-2之间(例如1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9以及2之间，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，在施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合之后，NLR降低。在各种实施方案中，在施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合之后，NLR<2。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使一个或血液样品中的CTC的水平降低。在各种实施方案中，血液中的CTC的水平降至每7.5ml血液5、4、3、2、1或0个，包括这些值之间的所有值和范围。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低。在各种实施方案中，肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质选自由以下组成的组：CD39、CD79、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27和MMP28、CXCL12、GM-CSF、G-CSF、TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3、精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿素酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性酶(NE)以及IL4I1。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个血液样品相比，受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使从受试者收集的一个或多个血液样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质的水平增加。在各种实施方案中，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎蛋白质选自由以下组成的组：IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、细胞表面IL-15、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素以及TNF-α。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个血液样品相比，抗肿瘤或促炎蛋白质的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，抗肿瘤或促炎蛋白质的水平增加2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析血液样品的蛋白质的若干方法，包括蛋白质印迹法和ELISA。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使从受试者收集的一个或多个血液样品中的嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平降低。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个血液样品相比，一个或多个血液样品中的NET的水平降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，一个或多个血液样品中的NET的水平降低2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析血液样品的NET的若干方法，包括蛋白质印迹法、ELISA以及流式细胞术。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使受试者的一个或多个血液样品中的肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低。在一个或多个实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个血液样品相比，肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低5-100％(例如相对于治疗之前收集的一个或多个血液样品中的水平降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％)。在一个或多个实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低2-100倍(例如降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使从受试者收集的一个或多个样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加。在一个或多个实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个血液样品相比，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个血液样品相比，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行基因表达分析。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使肿瘤中的白细胞的水平增加。在各种实施方案中，肿瘤核心或肿瘤外周的白细胞的水平增加。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，白细胞增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，白细胞的水平增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，在所分析的所有细胞中，肿瘤核心或肿瘤外周的白细胞的频率≥5％、≥10％、≥15％、≥20％、≥25％、≥30％、≥35％、≥40％、≥45％或≥50，包括这些值之间的所有值和范围。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使肿瘤中的免疫抑制细胞的水平降低。在各种实施方案中，肿瘤核心或肿瘤外周的免疫抑制细胞的水平降低。在各种实施方案中，抑制细胞为髓源性抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、嗜中性粒细胞、T调控细胞以及B调控细胞。在各种实施方案中，MDSC为单核细胞MDSC(M-MDSC)和多形核MDSC(PMN-MDSC)。在各种实施方案中，TAM为M2 TAM。在各种实施方案中，免疫抑制细胞为CAF。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，免疫抑制细胞的水平降低约5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，免疫抑制细胞的水平降低约2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定免疫抑制细胞。
肿瘤样品中的白细胞的水平可通过若干方法来评估，包括流式细胞术和免疫组织化学。在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使肿瘤中的活化的促炎免疫细胞的水平增加。在各种实施方案中，肿瘤核心或肿瘤外周的活化的促炎细胞的水平增加。
在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使肿瘤中的活化的促炎免疫细胞的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％或50％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使活化的促炎免疫细胞的水平增加2-100倍(例如约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，活化的促炎细胞为树突细胞(DC)、巨噬细胞、M1巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞、NK-T细胞以及NK细胞。在各种实施方案中，在由从受试者收集的一个或多个肿瘤样品分析的所有白细胞中，促炎免疫细胞的频率介于约10-50％之间(例如约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过分析细胞表面蛋白质表达来鉴定活化的促炎免疫细胞。
在各种实施方案中，罹患癌症的受试者的一个或多个肿瘤样品中的细胞的分析通过分析细胞表面蛋白质来进行。在各种实施方案中，细胞表面蛋白质选自由以下组成的组：受体酪氨酸激酶(RTK)、CD1c、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、TACI、CD25、CD27、CD28、CD30、CD30L、CD31、CD32、CD32b、CD34、CD33、CD38、CD39、CD40、CD40-L、CD41b、CD42a、CD42b、CD43、CD44、CD48、CD47、CD45RA、CD45RO、CD48、CD52、CD55、CD56、CD58、CD61、CD66b、CD70、CD72、CD79、CD68、CD84、CD86、CD93、CD94、CD95、CRACC、BLAME、BCMA、CD103、CD107、CD112、CD120a、CD120b、CD123、CD125、CD134、CD135、CD140a、CD141、CD154、CD155、CD160、CD163、CD172a、XCR1、CD203c、CD204、CD206、CD207 CD226、CD244、CD267、CD268、CD269、CD355、CD358、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR3DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、DAP12、KIR3DS、NKp44、NKp46、TCR、BCR、整合素、FcβεRI、MHC-I、MHC-II、IL-1R、IL-2Rα、IL-2Rβ、IL-2Rγ、IL-3Rα、CSF2RB、IL-4R、IL-5Rα、IL-6Rα、gp130、IL-7Rα、IL-9R、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、IL-13Rα1、IL-13Rα2、IL-15Rα、IL-21R、IL-23R、IL-27Rα、IL-31Rα、OSMR、CSF-1R、细胞表面IL-15、IL-10Rα、IL-10Rβ、IL-20Rα、IL-20Rβ、IL-22Rα1、IL-22Rα2、IL-22Rβ、IL-28RA、PD-1、PD-1H、BTLA、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、2B4、B7-1、B7-2、B7-H1、B7-H4、B7-DC、DR3、LIGHT、LAIR、LTα1β2、LTβR、TIM-1、TIM-3、TIM-4、TIGIT、LAG-3、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TL-1A、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CLECL9a、DC-SIGN、IGSF4A、SIGLEC、EGFR、PDGFR、VEGFR、FAP、α-SMA、波形蛋白、层粘连蛋白、FAS、FAS-L、Fc、ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、ICAM-4、ICAM-5、PECAM-1、MICA、MICB、UL16、ULBP1、ULBP2、ILBP3、ULBP4、ULBP5、ULBP6、MULT1、RAE1α、β、γ、δ和ε、A1R、A2AR、A2BR和A3R、H60a、H60b以及H60c。在各种实施方案中，整合素选自由以下组成的组：α1、α2、αIIb、α3、α4、α5、α6、α7、α8、α9、α10、α11、αD、αE、αL、αM、αV、αX、β1、β2、β3、β4、β5、β6、β7、β8或它们的组合。在各种实施方案中，TCR选自由以下组成的组：a、β、γ、δ、ε以及ζTCR。文献中已描述用于分析细胞表面蛋白质表达的若干方法，包括流式细胞术和大量血细胞计数(CyTOF)。这些细胞表面蛋白质中的一者或多者存在或丰富表明患者对用本文所公开的方法治疗有反应。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使受试者的一个或多个肿瘤样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低。在各种实施方案中，肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质选自由以下组成的组：CD39、CD79、MMP1、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、MMP9、MMP10、MMP11、MMP12、MMP13、MMP14、MMP15、MMP16、MMP17、MMP18、MMP19、MMP20、MMP21、MMP23A、MMP23B、MMP24、MMP25、MMP26、MMP27、MMP28、CXCL12、GM-CSF、G-CSF、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、精氨酸酶、天冬酰胺酶、犬尿素酶、吲哚胺2,3双加氧酶(IDO1和IDO2)、色氨酸2,3双加氧酶(TDO)、髓过氧化物酶(MPO)、嗜中性粒细胞弹性酶(NE)以及IL4I1。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个肿瘤样品相比，受试者的一个或多个肿瘤样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，受试者的一个或多个肿瘤样品中的肿瘤促进、抗炎或免疫抑制蛋白质的水平降低2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质的水平增加。在各种实施方案中，与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质选自由以下组成的组：CD44、CD56、CD103c、CD69、KG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2D、NKG2E、NKG2F、NKG2H、ICOS、ICOS-L、SLAM、SLAMF2、OX-40、OX-40L、GITR、GITRL、TL-1A、HVEM、41-BB、41BB-L、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF5、BAFF、BAFF-R、APRIL、TRAIL、RANK、AITR、TRAMP、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18、IL-20、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-25、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29、IL-30、IL-31、IL-32、IL-33、IL-35、IL-36、CXCL2(MCP-1)、CXCL3(MIP-1α)、CXCL4(MIP-1β)、CXCL5(RANTES)、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、颗粒酶-B、穿孔素以及TNF-α。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个肿瘤样品相比，与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质的水平增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，与肿瘤生长抑制、抗肿瘤活性或促炎活性相关的蛋白质的水平增加2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析肿瘤样品的蛋白质的若干方法，包括蛋白质印迹法和ELISA。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使从受试者收集的一个或多个肿瘤样品中的嗜中性粒细胞细胞外诱捕网(NET)的水平降低。在各种实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个肿瘤样品相比，一个或多个肿瘤样品中的NET的水平降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，一个或多个肿瘤样品中的NET的水平降低2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。文献中已描述用于分析肿瘤样品的NET的若干方法，包括蛋白质印迹法、ELISA以及流式细胞术。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使受试者的一个或多个肿瘤样品中的肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低。在一个或多个实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个肿瘤样品相比，肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低5-100％(例如降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在一个或多个实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，肿瘤促进、肿瘤允许或免疫抑制基因的表达降低2-100倍(例如相对于治疗之前收集的一个或多个样品降低约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。
在各种实施方案中，向具有一个或多个被表征为免疫难治性、免疫保护性或免疫“冷”的肿瘤的受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合使从受试者收集的一个或多个样品中的肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加。在一个或多个实施方案中，与治疗之前收集的一个或多个肿瘤样品相比，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加5-100％(例如增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％，包括这些值之间的所有值和范围)、10-95％、15-90％、20-85％、25-75％、30-70％、35-65％、40-60％、45-55％、50％或100％。在各种实施方案中，与治疗之前从受试者收集的一个或多个肿瘤样品相比，肿瘤抑制、抗肿瘤或促炎基因的表达增加2-100倍(例如增加约2、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100倍，包括这些值之间的所有值和范围)。在各种实施方案中，通过PCR、RT-PCR、qRT-PCR、下一代测序(NGS)、RNA-seq、ATAC-seq、外显子组测序、南方墨点法、微阵列分析或单细胞测序进行基因表达分析。
在各种实施方案中，用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗患有肺癌的受试者使冷肿瘤转换为热肿瘤。此类转换可使用本文所描述以及本领域中已知的方法来检测。如果受试者已被诊断为患有肿瘤，所述肿瘤已从冷肿瘤转换为热肿瘤，那么可通过施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合继续治疗，其中本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合可用于治疗热肿瘤或者免疫细胞富集的或免疫原性的肿瘤。在其他实施方案中，当肿瘤已从冷肿瘤转换为热肿瘤时，患者停止用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合治疗，并且患者开始用癌症治疗剂治疗，所述癌症治疗剂可用于治疗热肿瘤或者免疫细胞富集的或免疫原性的肿瘤。此类癌症治疗剂包括化学治疗剂、细胞因子、血管生成抑制剂、酶、免疫检查点调节剂以及单克隆抗体、激素疗法，包含一种或多种基于细胞的疗法，诸如过继性细胞转移、肿瘤浸润性白细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)、NK细胞疗法以及干细胞疗法，或溶瘤病毒或溶瘤细菌。
在各种实施方案中，免疫检查点调节剂靶向程序化细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序化细胞死亡蛋白配体-1(PD-L1)、细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域-3(TIM-3)、淋巴细胞活化基因3(LAG-3)或TIGIT(具有lg和ITIM结构域的T细胞免疫受体)。在各种实施方案中，免疫检查点调节剂为选自由以下组成的组的抗体：伊匹单抗、曲美木单抗、派姆单抗、纳武单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、赛米单抗(cemiplimab)以及德瓦鲁单抗。
在各种实施方案中，定期监测被诊断为患有冷肿瘤并且接受使用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合的疗法的受试者，以确定肿瘤是否已转换为热肿瘤。可在医生确定为必要时进行监测，例如每月、每两个月、每三个月、每6个月或每年进行。
在各种实施方案中，受试者先前已用免疫疗法治疗但已发展对免疫疗法的抗性或已从热肿瘤转变为冷肿瘤。还提供了一种治疗患有已发展对免疫疗法的抗性或发展冷肿瘤的癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用本文所描述的RAS抑制剂或化合物组合。
具有致癌RAS突变的癌症
在一些实施方案中，本发明公开了一种治疗有需要的受试者的肺癌的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含此类化合物或盐的药物组合物，其中癌症为免疫难治性肺癌。
检测Ras突变的方法为本领域中已知的。此类手段包括但不限于直接测序以及利用高灵敏度诊断分析(使用CE-IVD标记)，例如如以全文引用的方式并入本文中的Domagala等,Pol J Pathol 3:145-164(2012)中所描述，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；HybcellplexA；Devyser；Surveyor；Cobas；以及TheraScreen Pyro。还参见例如WO 2020/106640。
在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌或本文所描述的肺癌中的任一者，并且Ras突变包含K-Ras G12C突变、H-Ras G12C突变或N-Ras G12C突变。在一些实施方案中，癌症为非小细胞肺癌或本文所描述的肺癌中的任一者，并且Ras突变包含K-Ras G12C突变。
还提供了一种抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。还提供了一种抑制RAF-Ras结合的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐接触。细胞可为癌细胞。癌细胞可属于本文所描述的任何癌症类型。细胞可在体内或体外。
肺癌
在一些实施方案中，本发明公开了一种治疗肺癌的方法。在一些实施方案中，肺癌为免疫难治性肺癌。
肺癌可使用不同的系统进行归类。在一个系统中，肺癌包括腺癌(混合型、腺泡型、乳头状、实体型、微乳头状、鳞屑样非粘液型以及鳞屑样粘液型)、鳞状细胞癌、大细胞癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)(例如具有神经内分泌形态的晚期或非晚期大细胞癌(LCNEM)、NSCLC-未另外说明(NOS)/腺鳞癌、肉瘤样癌、腺鳞癌和大细胞神经内分泌癌(LCNEC))；以及小细胞肺癌/癌瘤(SCLC))。
或者，在不同的系统中，肺癌可归类为浸润前病变、微浸润腺癌以及浸润性腺癌(浸润性粘液性腺癌、粘液性细支气管肺泡癌(BAC)、胶样腺癌、胎腺癌(低级别和高级别)和肠型腺癌)。非小细胞肺癌包含腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌或大细胞神经内分泌肿瘤。
更经常地，肺癌可被归类为小细胞肺癌(“SCLC”)或非小细胞肺癌(“NSCLC”)。NSCLC可进一步归类为鳞状或非鳞状。非鳞状NSCLC的实例为腺癌。
在一些实施方案中，肺癌为支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤或间皮瘤。
肺癌可为新诊断并且未经治疗的，或可为复发的、难治的、复发并且难治的、局部晚期的或转移性的。在一些情况下，肺癌包含复发或难治性肺癌。在一些情况下，肺癌包含转移性肺癌。在一些情况下，受试者被诊断为患有复发或难治性肺癌。在其他情况下，受试者被诊断为患有转移性肺癌。
组合疗法
本发明的方法可包括单独或与一种或多种其他疗法(例如非药物治疗或治疗剂)组合使用的本发明的化合物。一种或多种其他疗法(例如非药物治疗或治疗剂)当单独施用时剂量可相对于标准剂量有所减少。举例来说，剂量可根据药物组合和排列凭经验确定，或可通过等辐射分析进行推断(例如Black等,Neurology 65:S3-S6(2005))。
本发明的化合物可在此类其他疗法中的一者或多者之前、之后或并行施用。当组合时，本发明的化合物的剂量和一种或多种其他疗法(例如非药物治疗或治疗剂)的剂量提供治疗作用(例如协同或相加治疗作用)。本发明的化合物和另一疗法(诸如抗癌剂)可诸如以单一药物组合物的形式一起施用，或单独施用，并且当单独施用时，这可同时或依序进行。此类依序施用的时间可为接近的或远离的。
在一些实施方案中，其他疗法为施用副作用限制剂(例如旨在减少治疗副作用的发生或减轻其严重程度的剂。举例来说，在一些实施方案中，本发明的化合物还可与治疗恶心的治疗剂组合使用。可用于治疗恶心的剂的实例包括：卓那比醇(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)以及丙氯拉嗪(prochlorperazine)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法)。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物剂)。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括非药物治疗(例如手术或放射疗法和治疗剂(例如作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂的化合物或生物剂)。在其他实施方案中，一种或多种其他疗法包括两种治疗剂。在其他实施方案中，一种或多种其他疗法包括三种治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括四种或更多种治疗剂。
在此组合疗法章节中，关于所描述的剂的所有参考文献以引用的方式并入本文中，无论是否明确陈述为如此。
非药物疗法
非药物治疗的实例包括但不限于放射疗法、冷冻疗法、热疗、手术(例如手术切除肿瘤组织)以及T细胞过继转移(ACT)疗法。
在一些实施方案中，本发明的化合物可用作手术后的辅助疗法。在一些实施方案中，本发明的化合物可用作手术前的新辅助疗法。
在受试者(例如哺乳动物(例如人))中，放射疗法可用于抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性病症，诸如癌症。用于施用放射疗法的技术为本领域中已知的。放射治疗可通过若干方法中的一者或方法组合来施用，包括但不限于外部射束疗法、内部放射疗法、植入放射、立体定位放射外科手术、全身放射疗法、放射疗法以及永久或暂时的间质性近距离放射疗法。如本文所用，术语“近距离放射疗法”是指通过将空间受限的放射性物质插入体内的肿瘤或其他增殖性组织疾病位点处或其附近来进行递送的放射疗法。所述术语旨在但不限于包括暴露于放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32以及Lu的放射性同位素)。适合用作本发明的细胞调节剂的放射源包括固体与流体两者。举非限制性实例来说，放射源可为放射性核素，诸如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作为固体源、I-125作为固体源，或发射光子、β粒子、γ放射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可为由一种或多种放射性核素的任何溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可使用含有固体放射性核素(诸如Au-198或Y-90)小颗粒的合适的流体的浆料来产生放射性流体。此外，一种或多种放射性核素可包含在凝胶或放射性微球中。
在一些实施方案中，本发明的化合物可使得异常细胞对用放射治疗以杀伤此类细胞或抑制其生长更敏感。因此，本发明还涉及一种用于使哺乳动物中的异常细胞对用放射治疗敏感的方法，所述方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物，所述量对使异常细胞对用放射治疗敏感有效。此方法中的化合物的量可根据用于确定本文所描述的此类化合物的有效量的手段来确定。在一些实施方案中，本发明的化合物可用作放射疗法后的辅助疗法或作为放射疗法前的新辅助疗法。
在一些实施方案中，非药物治疗为T细胞过继转移(ACT)疗法。在一些实施方案中，T细胞为活化的T细胞。T细胞可经过修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR修饰的T(CAR-T)细胞可通过本领域中已知的任何方法来产生。举例来说，CAR-T细胞可通过将编码CAR的合适的表达载体引入T细胞来产生。在T细胞的扩增和基因修饰之前，从受试者获得T细胞来源。T细胞可从许多来源获得，包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、感染部位的组织、腹水、胸膜积液、脾脏组织以及肿瘤。在本发明的某些实施方案中，可使用本领域中可获得的任何数目的T细胞系。在一些实施方案中，T细胞为自体T细胞。在对T细胞进行基因修饰以表达所需蛋白质(例如CAR)之前或之后，通常可使用如例如美国专利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；以及6,867,041中所描述的方法使T细胞活化和扩增。
治疗剂
治疗剂可为用于治疗癌症或与其相关的症状的化合物。
举例来说，治疗剂可为类固醇。因此，在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括类固醇。合适的类固醇可包括但不限于21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯泼尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松、双氟拉松(diflorasone)、双氟可龙(diflucortolone)、双氟泼尼酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、乙酸氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟辛奈德(fluocinonide)、氟考丁酯(fluocortin butyl)、氟考龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、乙酸氟培龙(fluperolone acetate)、乙酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟孕酮、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼松龙(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松龙(prednisolone)、25-二乙基氨基乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)以及其盐或衍生物。
可与本发明的化合物一起用于组合疗法中的治疗剂的其他实例包括以下专利中所描述的化合物：美国专利号6,258,812、6,630,500、6,515,004、6,713,485、5,521,184、5,770,599、5,747,498、5,990,141、6,235,764和8,623,885，以及国际专利申请WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089和WO00/02871。
治疗剂可为用于治疗癌症或与其相关的症状的生物剂(例如细胞因子(例如干扰素或白介素，诸如IL-2))。在一些实施方案中，生物剂为激动靶标以刺激抗癌反应或拮抗对癌症重要的抗原的基于免疫球蛋白的生物剂，例如单克隆抗体(例如人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)。还包括抗体-药物结合物。
治疗剂可为T细胞检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂为抑制性抗体(例如单特异性抗体，诸如单克隆抗体)。抗体可为例如人源化抗体或完全人抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为融合蛋白，例如Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂为与检查点蛋白相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为与检查点蛋白的配体相互作用的剂，诸如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂为CTLA-4的抑制剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-L1的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为PD-L2的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或Fc融合物或小分子抑制剂)(例如PD-L2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的抑制剂或拮抗剂(例如抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂为派姆单抗、纳武单抗、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体，诸如阿维单抗、德瓦鲁单抗、阿特珠单抗、皮地利珠单抗、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene和Celgene)；或Preusser,M.等(2015)Nat.Rev.Neurol.中公开的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、派姆单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利丽单抗、IPH2101、1-7F9以及KW-6002。本文描述了其他检查点抑制剂。
治疗剂可为抗TIGIT抗体，诸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(艾替利单抗(etigilimab))。
治疗剂可为治疗癌症或与其相关的症状的剂(例如细胞毒性剂、非肽小分子或可用于治疗癌症或与其相关的症状的其他化合物，统称为“抗癌剂”)。抗癌剂可为例如化学治疗剂或靶向疗法剂。
抗癌剂包括有丝分裂抑制剂、嵌插抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节物、烷基化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺类固醇、孕酮、雌激素、抗雌激素药、雄激素、抗雄激素药以及促性腺激素释放激素类似物。其他抗癌剂包括亚叶酸(LV)、伊立替康(irinotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecit abine)、帕西他赛(paclitaxel)以及多西他赛(docetaxel)。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括两种或更多种抗癌剂。两种或更多种抗癌剂可以要组合施用或单独施用的混合物的形式使用。组合抗癌剂的合适的给药方案为本领域中已知的并且在例如Saltz等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)和Douillard等,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)中有描述。
抗癌剂的其他非限制性实例包括(甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate))；(卡非佐米(carfilzomib))；(硼替佐米(bortezomib))；Casodex(比卡米特(bicalutamide))；(吉非替尼(gefitinib))；烷基化剂，诸如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)以及哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷，诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)以及乌瑞多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺以及三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(尤其布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康(topotecan))；薯司他汀(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)以及比折来新(bizelesin)合成类似物)；克拉特非辛(cryptophycin)(特别是克拉特非辛1和克拉特非辛8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；伊斯罗宾(eleutherobin)；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇A；海绵抑素；氮芥，诸如氮芥苯丁酸、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、二氯甲二乙胺(mechlorethamine)、二氯甲二乙胺氧化物盐酸盐、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆固醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)以及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如加利车霉素(calicheamicin)，诸如加利车霉素γll和加利车霉素ωll(参见例如Agnew,Chem.Intl.EdEngl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，诸如达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯培拉霉素(esperamicin)；新制癌菌素发色团和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C、加利车霉素、卡拉比星(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素(dactinomycin)、柔红比星(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、脱氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、蝶罗呤、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、表硫雄醇、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；乙酰葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；多弗酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)，诸如埃博霉素B；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidamine)；马坦西诺(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足叶草酸；2-乙肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯，诸如T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A以及蛇形菌素；氨基甲酸酯；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星；阿拉伯糖苷(“阿糖胞苷”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇，例如(帕西他赛)、(帕西他赛的不含克列莫佛(cremophor)的白蛋白工程化纳米颗粒制剂)以及(多西他赛)；苯丁酸氮芥；他莫昔芬(tamoxifen)(NolvadexTM)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制性4(5)-咪唑；4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)；那洛昔芬(keoxifene)；LY117018；奥那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene)氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡米特、亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；氮芥苯丁酸；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；铂配位络合物，诸如顺铂、奥沙利铂以及卡铂；长春花碱；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨(vinorelbine))；双羟蒽醌；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨基喋呤；依班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，诸如视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨(例如)；以及以上任一者的药学上可接受的盐。
抗癌剂的其他非限制性实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐单抗(bevacizumab)西妥昔单抗(cetuximab)利妥昔单抗(rituximab) ABVD、勒欓碱(avicine)、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺、阿德木单抗(adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-N-allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、阿法拉汀(alpharadin)、阿伏西地(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特(amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药(例如细胞周期非特异性抗肿瘤剂和本文所描述的其他抗肿瘤药)、抗肿瘤草药、阿帕齐醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、氮杂硫嘌呤、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比立考达(biricodar)、伯斯塔利辛(brostallicin)、薯司他汀、丁硫氨酸亚砜亚胺、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(calyculin)、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨、艾瑞布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、铁锈醇、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚咔唑、伊洛福芬(irofulven)、拉尼喹达(laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、来那度胺(lenalidomide)、硫坎酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈达铂(nedaplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、奥他赛(ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞喹莫特(resiquimod)、鲁比替康(rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A、萨帕他滨(sapacitabine)、Stanford V、苦马豆素、他拉泊芬(talaporfin)、塔立奇达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫达(temodar)、替司他赛(tesetaxel)、四硝酸三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、伐地美生(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、ZD6126以及唑喹达(zosuquidar)。
抗癌剂的其他非限制性实例包括天然产物，诸如长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱以及长春瑞滨)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如更生霉素(放线菌素D)、柔红比星以及伊达比星)、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素)、丝裂霉素、酶(例如L-天冬酰胺酶，L-天冬酰胺酶系统地代谢L-天冬酰胺并且带走没有能力合成自己的天冬酰胺的细胞)、抗血小板的剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，诸如氮芥(例如二氯甲二乙胺、环磷酰胺和类似物、美法仑以及氮芥苯丁酸)、乙烯亚胺以及甲基三聚氰胺(例如六甲三聚氰胺和噻替派)、CDK抑制剂(例如CDK4/6抑制剂，诸如阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西利(ribociclib)、哌柏西利(palbociclib)；塞利西利(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、迪那西利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638以及SCH727965)、烷基磺酸盐(例如白消安)、亚硝基脲(例如卡莫司汀(BCNU)和类似物以及链佐星)、三氮缔-达卡巴嗪(trazenes-dacarbazinine)(DTIC)、抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，诸如叶酸类似物、嘧啶类似物(例如氟尿嘧啶、氟尿苷以及阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀(pentostatin)以及2-氯脱氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)以及来曲唑(letrozole))以及铂配位络合物(例如顺铂和卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂(例如曲古霉素(trichostatin)、丁酸钠、阿匹西坦(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215以及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制剂(例如维妥色替(vistusertib)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、瑞达福莫司(ridaforolimus)以及西罗莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制剂(例如Array 520)、DNA结合剂(例如)、PI3K抑制剂(诸如PI3Kδ抑制剂(例如GS-1101和TGR-1202)、PI3Kδ以及γ抑制剂(例如CAL-130))、考泮利司(copanlisib)、阿培利司(alpelisib)以及艾代拉利司(idelalisib)；多激酶抑制剂(例如TG02和索拉非尼(sorafenib))、激素(例如雌激素)以及激素激动剂，诸如促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林以及曲普瑞林(triptorelin))、BAFF中和抗体(例如LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如CNT0328)、端粒酶抑制剂(例如GRN163l)、极光激酶抑制剂(例如MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CSl(例如埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如17AAG和KOS953)、P13K/Akt抑制剂(例如哌立福辛(perifosine))、AKT抑制剂(例如GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如恩扎妥林(enzastaurin))、FTI(例如ZarnestraTM)、抗CD138(例如BT062)、Torcl/2特异性激酶抑制剂(例如INK128)、ER/UPR靶向剂(例如MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如CYT387)、PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(olaparib)和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))以及BCL-2拮抗剂。
在一些实施方案中，抗癌剂选自二氯甲二乙胺、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、索拉非尼或前述物质的任何类似物或衍生变体。
在一些实施方案中，抗癌剂为HER2抑制剂。HER2抑制剂的非限制性实例包括单克隆抗体，诸如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(pertuzumab)小分子酪氨酸激酶抑制剂，诸如吉非替尼埃罗替尼(erlotinib)培利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib)(GW-572016；)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW2992、ARRY-334543以及JNJ-26483327。
在一些实施方案中，抗癌剂为ALK抑制剂。ALK抑制剂的非限制性实例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼(crizotinib)或1066)、艾乐替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib)(X-396)；洛拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005以及AP26113。WO05016894的实施例3-39中描述了ALK激酶抑制剂的其他实例。
在一些实施方案中，抗癌剂为受体酪氨酸激酶(RTK)/生长因子受体的下游成员的抑制剂(例如SHP2抑制剂(例如SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068、JAB-3312、RLY-1971、ERAS-601、SH3809、PF-07284892或BBP-398或本文所描述的其他SHP2抑制剂)、SOS1抑制剂(例如BI-1701963、BI-3406、SDR5、RMC-5845、MRTX-0902或BAY-293)、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂(例如mTORC1抑制剂或mTORC2抑制剂)。在一些实施方案中，抗癌剂为JAB-3312。
在一些实施方案中，抗癌剂为另一Ras抑制剂或Ras疫苗，或被设计成直接或间接降低Ras的致癌活性的另一治疗模式。在一些实施方案中，抗癌剂为另一Ras抑制剂。在一些实施方案中，Ras抑制剂以其活性或GTP结合状态靶向Ras。在一些实施方案中，Ras抑制剂以其非活性或GDP结合状态靶向Ras。在一些实施方案中，Ras抑制剂为K-Ras G12C的抑制剂，诸如AMG510、MRTX1257、MRTX849、JNJ-74699157、LY3499446、ARS-1620、ARS-853、BPI-421286、LY3537982、JDQ443、JAB-21822、JAB-21000、IBI351、ERAS-3490或GDC-6036。在一些实施方案中，Ras抑制剂为K-Ras G12D的抑制剂，诸如MRTX1133或JAB-22000。在一些实施方案中，Ras抑制剂为K-Ras G12V抑制剂，诸如JAB-23000。在一些实施方案中，Ras抑制剂为RMC-6236。在一些实施方案中，Ras抑制剂选自以全文引用的方式并入本文中的以下专利中所公开的Ras(开启)抑制剂(即呈GTP结合状态的Ras)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体(例如立体异构体)、前药或互变异构体：WO 2022235870、WO 2022235864、WO2021091982、WO 2021091967、WO 2021091956以及WO 2020132597。以全文引用的方式并入本文中的以下专利中提供了可与本发明的Ras抑制剂组合的Ras抑制剂的其他实例：WO2023287896、WO 2023287730、WO 2023284881、WO 2023284730、WO 2023284537、WO2023283933、WO 2023283213、WO 2023280960、WO 2023280280、WO 2023280136、WO2023280026、WO 2023278600、WO 2023274383、WO 2023274324、WO 2023020523、WO2023020521、WO 2023020519、WO 2023020518、WO 2023018812、WO 2023018810、WO2023018809、WO 2023018699、WO 2023015559、WO 2023014979、WO 2023014006、WO2023010121、WO 2023009716、WO 2023009572、WO 2023004102、WO 2023003417、WO2023001141、WO 2023001123、WO 2022271923、WO 2022271823、WO 2022271810、WO2022271658、WO 2022269508、WO 2022266167、WO 2022266069、WO 2022266015、WO2022265974、WO 2022261154、WO 2022261154、WO 2022251576、WO 2022251296、WO2022237815、WO 2022232332、WO 2022232331、WO 2022232320、WO 2022232318、WO2022223037、WO 2022221739、WO 2022221528、WO 2022221386、WO 2022216762、WO2022192794、WO 2022192790、WO 2022188729、WO 2022187411、WO 2022184178、WO2022173870、WO 2022173678、WO 2022135346、WO 2022133731、WO 2022133038、WO2022133345、WO 2022132200、WO 2022119748、WO 2022109485、WO 2022109487、WO2022066805、WO 2022002102、WO 2022002018、WO 2021259331、WO 2021257828、WO2021252339、WO 2021248095、WO 2021248090、WO 2021248083、WO 2021248082、WO2021248079、WO 2021248055、WO 2021245051、WO 2021244603、WO 2021239058、WO2021231526、WO 2021228161、WO 2021219090、WO 2021219090、WO 2021219072、WO2021218939、WO 2021217019、WO 2021216770、WO 2021215545、WO 2021215544、WO2021211864、WO 2021190467、WO 2021185233、WO 2021180181、WO 2021175199、2021173923、WO 2021169990、WO 2021169963、WO 2021168193、WO 2021158071、WO2021155716、WO 2021152149、WO 2021150613、WO 2021147967、WO 2021147965、WO2021143693、WO 2021142252、WO 2021141628、WO 2021139748、WO 2021139678、WO2021129824、WO 2021129820、WO 2021127404、WO 2021126816、WO 2021126799、WO2021124222、WO 2021121371、WO 2021121367、WO 2021121330、WO 2020050890、WO2020047192、WO 2020035031、WO 2020028706、WO 2019241157、WO 2019232419、WO2019217691、WO 2019217307、WO 2019215203、WO 2019213526、WO 2019213516、WO2019155399、WO 2019150305、WO 2019110751、WO 2019099524、WO 2019051291、WO2018218070、WO 2018217651、WO 2018218071、WO 2018218069、WO 2018206539、WO2018143315、WO 2018140600、WO 2018140599、WO 2018140598、WO 2018140514、WO2018140513、WO 2018140512、WO 2018119183、WO 2018112420、WO 2018068017、WO2018064510、WO 2017201161、WO 2017172979、WO 2017100546、WO 2017087528、WO2017058807、WO 2017058805、WO 2017058728、WO 2017058902、WO 2017058792、WO2017058768、WO 2017058915、WO 2017015562、WO 2016168540、WO 2016164675、WO2016049568、WO 2016049524、WO 2015054572、WO 2014152588、WO 2014143659以及WO2013155223。
在一些实施方案中，可与本发明的化合物组合的治疗剂为MAP激酶(MAPK)通路的抑制剂(或“MAPK抑制剂”)。MAPK抑制剂包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所描述的一种或多种MAPK抑制剂。举例来说，MAPK抑制剂可选自以下中的一者或多者：曲美替尼(trametinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、考美替尼(cobimetinib)、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维罗非尼(vemurafenib)、派吗色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，PLoS One.2014年11月25日；9(11)中所描述)；以及GSK1120212(或JTP-74057，Clin Cancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000)中所描述)。MAPK抑制剂可为PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。
在一些实施方案中，抗癌剂为RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信号通路的破坏剂或抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可包括但不限于Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758–1784中所描述的一种或多种PI3K/AKT抑制剂。举例来说，PI3K/AKT抑制剂可选自以下中的一者或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些实施方案中，抗癌剂为PD-1或PD-L1拮抗剂。
在一些实施方案中，其他治疗剂包括ALK抑制剂、HER2抑制剂、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂、MCL-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂以及免疫疗法，诸如免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂可为全RTK抑制剂，诸如阿法替尼(afatinib)。
IGF-1R抑制剂包括林西替尼(linsitinib)或其药学上可接受的盐。
EGFR抑制剂包括但不限于小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特异性反义核苷酸或siRNA。可用的EGFR抗体抑制剂包括西妥昔单抗帕尼单抗(panitumumab)扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)以及马妥珠单抗(matuzumab)。其他基于抗体的EGFR抑制剂包括可部分或完全阻断EGFR通过天然配体活化的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括以下中所描述的那些基于抗体的EGFR抑制剂：Modjtahedi等,Br.J.Cancer 1993,67:247-253；Teramoto等,Cancer 1996,77:639-645；Goldstein等,Clin.Cancer Res.1995,1:1311-1318；Huang等,1999,Cancer Res.15:59(8):1935-40；以及Yang等,Cancer Res.1999,59:1236-1243。EGFR抑制剂可为单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999同上)或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)或具有其结合特异性的抗体或抗体片段。
EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼埃罗替尼 以及拉帕替尼参见例如Yan等,Pharmacogenetics and Pharmacogenomics in OncologyTherapeutic Antibody Development,BioTechniques2005,39(4):565-8；以及Paez等,EGFR Mutations in Lung Cancer Correlation With Clinical Response To GefitinibTherapy,Science 2004,304(5676):1497-500。在一些实施方案中，EGF R抑制剂为奥希替尼(osimertinib)小分子EGFR抑制剂的其他非限制性实例包括以下专利公布中所描述的EGFR抑制剂中的任一者以及此类EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐：EP0520722；EP 0566226；WO96/33980；美国专利号5,747,498；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美国专利号5,789,427；美国专利号5,650,415；美国专利号5,656,643；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；以及WO92/20642。小分子EGFR抑制剂的其他非限制性实例包括Traxler等,Exp.Opin.Ther.Patents1998,8(12):1599-1625中所描述的EGFR抑制剂中的任一者。在一些实施方案中，EGFR抑制剂为ERBB抑制剂。在人中，ERBB家族含有HER1(EGFR、ERBB1)、HER2(NEU、ERBB2)、HER3(ERBB3)以及HER(ERBB4)。
MEK抑制剂包括但不限于派吗色替、司美替尼、考美替尼 曲美替尼以及贝美替尼在一些实施方案中，MEK抑制剂靶向MEK突变，所述MEK突变为选自以下的I类MEK1突变：D67N；P124L；P124S；以及L177V。在一些实施方案中，MEK突变为选自以下的II类MEK1突变：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；以及K57N。
PI3K抑制剂包括但不限于渥曼青霉素(wortmannin)；WO06/044453中所描述的17-羟基渥曼青霉素类似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻酚并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为匹替利司(pictilisib)或GDC-0941并且在WO09/036082和WO09/055730中有描述)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且在WO06/122806中有描述)；(S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(WO08/070740中所描述)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(可购自Axon Medchem)；PI103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(可购自Axon Medchem)；PIK75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-1-甲基酰肼-苯磺酸单盐酸盐)(可购自Axon Medchem)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-烟酰胺(可购自Axon Medchem)；AS-252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲基(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮(可购自Axon Medchem)；TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(可购自Axon Medchem)；XL-765；以及XL-147。其他PI3K抑制剂包括脱甲氧基绿胶霉素(demethoxyviridin)、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907以及AEZS-136。
AKT抑制剂包括但不限于Akt-1-1(抑制Aktl)(Barnett等,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；Akt-1-1,2(抑制Akl和2)(Barnett等,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；API-59CJ-Ome(例如Jin等,Br.J.Cancer 2004,91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇以及其衍生物(例如美国专利号6,656,963；Sarkar和Li J Nutr.2004,134(12增):3493S-3498S)；哌立福辛(例如妨碍Akt膜定位；Dasmahapatra等Clin.Cancer Res.2004,10(15):5242-52)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如Gills和Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13:787-97)；以及曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI标识：NSC 154020；Yang等,Cancer Res.2004,64:4394-9)。
mTOR抑制剂包括但不限于ATP竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂，例如PI-103、PP242、PP30；Torin 1；FKBP12增强子；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；以及雷帕霉素(rapamycin)(也称为西罗莫司)以及其衍生物，包括：替西罗莫司依维莫司(WO 94/09010)；瑞达福莫司(也称为地磷莫司(deforolimus)或AP23573)；雷帕霉素类似物(rapalog)，例如如WO98/02441和WO01/14387中所公开，例如AP23464和AP23841；40-(2-羟乙基)雷帕霉素；40-[3-羟基(羟甲基)甲基丙酸]-雷帕霉素(也称为CC1779)；40-表(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)；32-脱氧雷帕霉素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素；WO05/005434中所公开的衍生物；美国专利号5,258,389、5,118,677、5,118,678、5,100,883、5,151,413、5,120,842以及5,256,790中以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807以及WO2018204416中所公开的衍生物；以及含磷雷帕霉素衍生物(例如WO05/016252)。在一些实施方案中，mTOR抑制剂为双空间抑制剂(参见例如WO2018204416、WO2019212990以及WO2019212991)，诸如RMC-5552，所述抑制剂具有以下结构：
可与本发明的化合物组合使用的BRAF抑制剂包括例如维罗非尼、达拉非尼(dabrafenib)以及恩考芬尼(encorafenib)。BRAF可包含3类BRAF突变。在一些实施方案中，3类BRAF突变选自以下人BRAF中的氨基酸取代中的一者或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R以及A762E。
MCL-1抑制剂包括但不限于AMG-176、MIK665以及S63845。髓样细胞白血病-1(MCL-1)蛋白为B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族的主要抗凋亡性成员中的一者。MCL-1的过表达与肿瘤进展以及不仅对传统化学疗法而且对包括BCL-2抑制剂(诸如ABT-263)的靶向治疗剂的抗性紧密相关。
在一些实施方案中，其他治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、HER2抑制剂、SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、SOS1抑制剂以及PD-L1抑制剂。在一些实施方案中，其他治疗剂选自由以下组成的组：MEK抑制剂、SHP2抑制剂以及PD-L1抑制剂。参见例如Hallin等,Cancer Discovery,DOI:10.1158/2159-8290(2019年10月28日)和Canon等,Nature,575:217(2019)。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与MEK抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与PD-L1抑制剂和SOS1抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与PD-L1抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，本发明的Ras抑制剂与MEK抑制剂和SHP2抑制剂组合使用。在一些实施方案中，癌症为结肠直肠癌并且治疗包括施用本发明的Ras抑制剂与第二或第三治疗剂的组合。
蛋白酶体抑制剂包括但不限于卡非佐米硼替佐米以及奥普佐米(oprozomib)。
免疫疗法包括但不限于单克隆抗体、免疫调节酰亚胺(IMiD)、GITR激动剂、基因工程化T细胞(例如CAR-T细胞)、双特异性抗体(例如BiTE)以及抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗LAGl以及抗OX40剂)。
免疫调节剂(IMiD)为一类含有酰亚胺基团的免疫调节药物(调节免疫反应的药物)。IMiD类别包括沙利度胺(thalidomide)和其类似物(来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)以及阿普斯特(apremilast))。
示例性抗PD-1抗体和其使用方法由Goldberg等,Blood 2007,110(1):186-192；Thompson等,Clin.Cancer Res.2007,13(6):1757-1761；以及WO06/121168 A1)描述并且在本文别处有描述。
GITR激动剂包括但不限于GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如二价抗GITR抗体)，诸如美国专利号6,111,090、美国专利号8,586,023、WO2010/003118以及WO2011/090754中所描述的GITR融合蛋白；或例如美国专利号7,025,962、EP1947183、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、美国专利号7,618,632、EP1866339和WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451以及WO2011/051726中所描述的抗GITR抗体。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例为抗血管生成剂。抗血管生成剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素以及其组合和结合物。抗血管生成剂可为激动剂、拮抗剂、别构调节物、毒素，或者更通常可起到抑制或刺激其靶标(例如受体或酶活化或抑制)的作用，并且从而促进细胞死亡或抑制细胞生长。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括抗血管生成剂。
抗血管生成剂可为MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂以及COX-II(环氧合酶11)抑制剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼(sunitinib)以及贝伐单抗。可用的COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)以及罗非昔布(rofecoxib)。可用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例在以下中有描述：WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578以及US20090012085以及美国专利号5,863,949和5,861,510。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为几乎没有抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更优选的为相对于其他基质-金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12以及MMP-13)选择性抑制MMP-2或AMP-9的那些抑制剂。MMP抑制剂的一些具体实例为AG-3340、RO32-3555以及RS13-0830。
其他示例性抗血管生成剂包括KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)、抗VEGF剂(例如特异性结合VEGF(例如贝伐单抗)或可溶性VEGF受体或其配体结合区的抗体或抗原结合区)(诸如VEGF-TRAPTM)和抗VEGF受体剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)(诸如(帕尼单抗(panitumumab))、埃罗替尼(erlotinib))、抗Angl和抗Ang2剂(例如与其或其受体(例如Tie2/Tek)特异性结合的抗体或抗原结合区)以及抗Tie2激酶抑制剂(例如与其体特异性结合的抗体或抗原结合区)。其他抗血管生成剂包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见US6,727,225)、拮抗整合素与其配体的结合的ADAM解聚素结构域(US 2002/0042368)、特异性结合抗eph受体或抗肝配蛋白抗体或抗原结合区(美国专利号5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124以及其专利族成员)和抗PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)以及特异性结合至PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区以及PDGFR激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。其他抗血管生成剂包括：SD-7784(Pfizer,USA)；西仑吉肽(cilengitide)(Merck KGaA,Germany,EPO 0770622)；培加他尼八钠(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,USA)；阿耳法他汀(Alphastatin)(BioActa,UK)；M-PGA(Celgene,USA,US 5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(Arriva,USA,US5892112)；艾玛夏尼(emaxanib)(Pfizer,USA,US5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis,Switzerland)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed,USA)；TLC ELL-12(Elan,Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,USA)；α-D148 Mab(Amgen,USA)；CEP-7055(Cephalon,USA)；抗VnMab(Crucell,Netherlands)、DAC抗血管生成剂(ConjuChem,Canada)；安吉西丁(Angiocidin)(InKine Pharmaceutical,USA)；KM-2550(Kyowa Hakko,Japan)；SU-0879(Pfizer,USA)；CGP-79787(Novartis,Switzerland,EP 0970070)；ARGENT技术(Ariad,USA)；YIGSR-Stealth(Johnson&Johnson,USA)；纤维蛋白原-E片段(BioActa,UK)；血管生成抑制剂(Trigen,UK)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,USA)；SC-236(Pfizer,USA)；ABT-567(Abbott,USA)；转移抑制素(Metastatin)(EntreMed,USA)；丝抑蛋白(maspin)(Sosei,Japan)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences Corporation,USA)；ER-68203-00(IV AX,USA)；BeneFin(Lane Labs,USA)；Tz-93(Tsumura,Japan)；TAN-1120(Takeda,Japan)；FR-111142(Fujisawa,Japan,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,USA,EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean,Denmark)；贝伐单抗(pINN)(Genentech,USA)；血管生成抑制剂(SUGEN,USA)；XL 784(Exelixis,USA)；XL 647(Exelixis,USA)；MAbα5β3整合素第二代(Applied Molecular Evolution,USA和Medlmmune,USA)；盐酸恩扎妥林(Lilly,USA)；CEP 7055(Cephalon,USA和Sanofi-Synthelabo,France)；BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,Italy)；rBPI 21和BPI衍生的抗血管形成剂(XOMA,USA)；PI 88(Progen,Australia)；西仑吉肽(Merck KGaA,German；Munich Technical University,Germany,Scripps Clinic and ResearchFoundation,USA)；AVE 8062(Ajinomoto,Japan)；AS 1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand)；SG 292(Telios,USA)；内皮抑素(Boston Childrens Hospital,USA)；ATN161(Attenuon,USA)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital,USA)；ZD 6474,(AstraZeneca,UK)；ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,UK)；PPI2458(Praecis,USA)；AZD9935(AstraZeneca,UK)；AZD2171(AstraZeneca,UK)；瓦他拉尼(pINN)(Novartis,Switzerland and Schering AG,Germany)；组织因子通路抑制剂(EntreMed,USA)；培加他尼(Pinn)(Gilead Sciences,USA)；束骨姜黄醇(xanthorrhizol)(Yonsei University,South Korea)；基于基因的VEGF-2疫苗(Scripps Clinic and Research Foundation,USA)；SPV5.2(Supratek,Canada)；SDX 103(University of California at San Diego,USA)；PX 478,(ProlX,USA)；METASTATIN(EntreMed,USA)；肌钙蛋白I(HarvardUniversity,USA)；SU 6668(SUGEN,USA)；OXI 4503(OXiGENE,USA)；邻胍(DimensionalPharmaceuticals,USA)；莫托普胺C(British Columbia University,Canada)；CDP 791(Celltech Group,UK)；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(GlaxoSmithKline,UK)；E 7820(Eisai,Japan)；CYC 381(Harvard University,USA)；AE941(Aeterna,Canada)；血管生成疫苗(EntreMed,USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂(Dendreon,USA)；奥谷法奈(oglufanide)(pINN)(Melmotte,USA)；HIF-lα抑制剂(Xenova,UK)；CEP 5214(Cephalon,USA)；BAYRES 2622(Bayer,Germany)；安吉西丁(Angiocidin)(InKine,USA)；A6(Angstrom,USA)；KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology,South Korea)；GW2286(GlaxoSmithKline,UK)；EHT0101(ExonHit,France)；CP868596(Pfizer,USA)；CP564959(OSI,USA)；CP 547632(Pfizer,USA)；786034(GlaxoSmithKline,UK)；KRN633(KirinBrewery,Japan)；眼内2-甲氧基雌二醇药物递送系统；安吉尼克(anginex)(MaastrichtUniversity,Netherlands和Minnesota University,USA)；ABT 510(Abbott,USA)；AAL 993(Novartis,Switzerland)；VEGI(ProteomTech,USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂；SU 11248(Pfizer,USA和SUGEN USA)；ABT 518(Abbott,USA)；YH16(中国烟台荣昌公司(YantaiRongchang,China))；S-3APG(Boston Childrens Hospital,USA和EntreMed,USA)；MAb KDR(ImClone Systems,USA)；MAbα5β(Protein Design,USA)；KDR激酶抑制剂(CelltechGroup,UK和Johnson&Johnson,USA)；GFB 116(South Florida University,USA和YaleUniversity,USA)；CS 706(Sankyo,Japan)；考布他汀A4前药(combretastatin A4prodrug)(Arizona State University,USA)；软骨素酶AC(IBEX,Canada)；BAY RES 2690(Bayer,Germany)；AGM 1470(Harvard University,USA,Takeda,Japan以及TAP,USA)；AG13925(Agouron,USA)；四硫钼酸盐(University of Michigan,USA)；GCS100(Wayne StateUniversity,USA)CV 247(Ivy Medical,UK)；CKD 732(Chong Kun Dang,South Korea)；伊索拉定(irsogladine)(Nippon Shinyaku,Japan)；RG 13577(Aventis,France)；WX 360(Wilex,Germany)；鱼鲨胺(squalamine)(Genaera,USA)；RPI 4610(Sirna,USA)；类肝素酶抑制剂(InSight,Israel)；KL 3106(Kolon,South Korea)；和厚朴酚(Honokiol)(EmoryUniversity,USA)；ZK CDK(Schering AG,Germany)；ZK Angio(Schering AG,Germany)；ZK229561(Novartis,Switzerland和Schering AG,Germany)；XMP 300(XOMA,USA)；VGA 1102(Taisho,Japan)；VE-钙粘蛋白-2拮抗剂(ImClone Systems,USA)；伐索他汀(Vasostatin)(National Institutes of Health,USA)；Flk-1(ImClone Systems,USA)；TZ 93(Tsumura,Japan)；肿瘤抑素(TumStatin)(Beth Israel Hospital,USA)；截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)(Merck&Co,USA)；Tie-2配体(Regeneron,USA)；以及血小板反应蛋白1抑制剂(Allegheny Health,Education and Research Foundation,USA)。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的其他实例包括特异性结合并且抑制生长因子的活性的剂(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，诸如肝细胞生长因子(HGF，也称为散布因子)的拮抗剂，以及特异性结合其受体c-Met的抗体或抗原结合区。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例为自噬抑制剂。自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴菲霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖核苷(AICAR)、冈田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白质磷酸酶的自噬抑制性海藻毒素、cAMP的类似物以及提升cAMP水平的药物，诸如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核糖苷以及长春花碱。此外，还可使用抑制包括但不限于ATG5(其与自噬有关)的蛋白质表达的反义或siRNA。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括自噬抑制剂。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的另一实例为抗赘生剂。在一些实施方案中，一种或多种其他疗法包括抗赘生剂。抗赘生剂的非限制性实例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、ancer、安西司亭(ancestim)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化砷、BAM-002(Novelos)、蓓萨罗丁(bexarotene)、比卡米特(bicalutamide)、溴尿苷、卡培他滨(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、DA 3030(Dong-A)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukindiftitox)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、多西他赛(docetaxel)、二十二烷醇、度骨化醇(doxercalciferol)、脱氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭(bromocriptine)、卡莫司汀(carmustine)、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红比星、多柔比星、维甲酸、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、依泊汀β(epoetin beta)、磷酸依托泊苷、依西美坦(exemestane)、依西舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumabzogamicin)、吉美拉西(gimeracil)/奥替拉西(oteracil)/替加氟组合、格莱克滨(glycopine)、戈舍瑞林、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺素、人胎儿甲胎蛋白、伊班膦酸(ibandronicacid)、伊达比星、(咪喹莫特(imiquimod)、干扰素α、天然干扰素α、干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-Nl、干扰素α-N3、干扰素αcon-1、天然干扰素α、干扰素β、干扰素β-la、干扰素β-lb、干扰素γ、天然干扰素γ-la、干扰素γ-lb、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽(lanreotide)、LC9018(Yakult)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、米拉索普(melarsoprol)、甲氧氯普胺、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、尼鲁米特、那可汀(noscapine)、新颖红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽(octreotide)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂、帕西他赛、帕米膦酸、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素α-2b、戊聚糖聚硫酸钠、喷司他汀、皮西板尼(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、拉斯伯门特(rasburiembodiment)、依替膦酸铼(rhenium etidronate)Re 186、RII视黄酰胺、利妥昔单抗、罗莫肽(romurtide)、来昔决南钐(samariumlexidronam)(153Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、四氯十氧化物、沙利度胺、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素α、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)-碘131、曲妥珠单抗、苏消安(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子α、天然乌苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山(Maruyama)疫苗、黑素瘤溶解产物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来膦酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他滨(decitabine)、德氨鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌、EL532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑(etanidazole)、芬维A胺(fenretinide)、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、促胃液素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、二盐酸组胺、替坦-艾瑞妥莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白介素-2、艾泼昔芬(iproxifene)、LDI200(Milkhaus)、来立司亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA 125 MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan PharmaceuticalDevelopment)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型105AD7 MAb(CRCTechnology)、独特型CEAMAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techni clone)、多态上皮粘蛋白-钇90 MAb(Antisoma)、马立马司他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafingadolinium)、MX6(Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、泊非霉素(porfiromycin)、普马司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、鲁比替康(rubitecan)、赛特铂(satraplatin)、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐、噻立拉斯汀(thaliblastine)、促血小板生成素、乙基初卟啉锡(tinethyl etiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(NewYork University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解物疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal NewcastleHospital)或伐司扑达(valspodar)。
可与本发明的化合物组合使用的治疗剂的其他实例包括伊匹单抗曲美木单抗；加利昔单抗；纳武单抗，也称为BMS-936558派姆单抗阿维单抗AM P224；BMS-936559；MPDL3280A，也称为RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40(Providence HealthServices)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；鲁卡妥木单抗(lucatumumab)；达西珠单抗(dacetuzumab)；莫罗单抗(muromonab)-CD3；伊匹木单抗(ipilumumab)；MEDI4736MSB0010718C；AMP 224；阿达木单抗(adal imumab)恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)(K)；阿柏西普(aflibercept)阿仑单抗(alemtuzumab)巴利昔单抗(basiliximab)贝利单抗(belimumab)巴利昔单抗贝利单抗维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)卡那单抗(canakinumab)培赛利珠单抗(certolizumab pegol)达利珠单抗达雷木单抗(daratumumab)地诺单抗(denosumab)依库珠单抗(eculizumab)依法利珠单抗(efalizumab)吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)戈利木单抗(golimumab)替坦-艾瑞妥莫单抗英夫利昔单抗(infliximab)莫维珠单抗(motavizumab)那他珠单抗(natalizumab) 奥妥珠单抗(obinutuzumab)奥法木单抗(ofatumumab)奥马珠单抗(omalizumab)帕利珠单抗(palivizumab)帕妥珠单抗帕妥珠单抗 雷珠单抗(ranibizumab)瑞西巴库单抗(raxibacumab)托珠单抗(tocilizumab)托西莫单抗；托西莫单抗-i-131；托西莫单抗和托西莫单抗-i-131优特克单抗(ustekinumab)AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；以及AMG 951。
本文所描述的化合物可根据正在治疗的疾患与本文所公开的剂或其他合适的剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的一种或多种化合物将与如本文所描述的其他疗法共施用。当以组合疗法使用时，本文所描述的化合物可与第二剂同时或分开施用。此组合施用可包括同时施用同一剂型中的两种剂、以分开的剂型同时施用以及分开施用。换句话说，本文所描述的化合物与本文所描述的剂中的任一者可一起配制在同一剂型中并且同时施用。或者，本发明的化合物和本文所描述疗法中的任一者可同时施用，其中两种剂存在于单独的制剂中。在另一替代方案中，可施用本公开的化合物，并且随后施用本文所描述的疗法中的任一者，或反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和本文所描述疗法中的任一者相隔几分钟或相隔几小时或相隔几天施用。
在本文所描述的方法中的任一者的一些实施方案中，第一疗法(例如本发明的化合物)和一种或多种其他疗法同时或以任一顺序依次施用。第一治疗剂可在一种或多种其他疗法之前或之后至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天立即施用。
本发明还提供药盒，所述药盒包括(a)包括本文所描述的剂(例如本发明的化合物)的药物组合物，以及(b)具有进行本文所描述的方法中的任一者的说明书的包装插页。在一些实施方案中，药盒包括(a)包括本文所描述的剂(例如本发明的化合物)的药物组合物，(b)一种或多种其他疗法(例如非药物治疗或治疗剂)，以及(c)具有进行本文所描述的方法中的任一者的说明书的包装插页。
由于本发明的一个方面涵盖用可单独施用的药学活性化合物的组合来治疗疾病或与其相关的症状，所以本发明还涉及以药盒形式组合单独的药物组合物。药盒可包含两种单独的药物组合物：本发明的化合物，以及一种或多种其他疗法。药盒可包括用于容纳单独的组合物的容器，诸如分开的瓶子或分开的箔包。容器的其他实例包括注射器、盒子以及袋子。在一些实施方案中，药盒可包括关于单独组分的使用的指导。当单独的组分优选以不同的剂型(例如经口和肠胃外)施用、以不同的给药间隔施用，或者当处方医疗保健专业人员需要调定组合的个别组分时，药盒形式特别有利。
药物组合物
本公开提供了包括一种或多种RAS抑制剂化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，化合物以适合于在治疗方案中施用的单位剂量量存在于药物组合物中，所述治疗方案显示当向相关群体施用时实现预定治疗作用的统计显著性概率。在一些实施方案中，药物组合物可被专门配制成用于以固体或液体形式施用，包括适合于以下各项的那些药物组合物：经口施用，例如灌服药(drench)(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如经靶向用于经颊、舌下以及全身吸收的那些片剂)、大丸剂、粉末、颗粒、用于施加至舌部的糊状物；肠胃外施用，例如通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射，如例如无菌溶液或悬浮液或持续释放制剂；表面施加，例如呈乳霜、软膏或控制释放贴片或施加至皮肤、肺部或口腔的喷雾形式；阴道内或直肠内使用，例如呈阴道栓、乳霜或泡沫形式；舌下；经眼；经真皮；或经鼻、经肺使用以及用至其他粘膜表面。
除非明确陈述为相反的，否则无论是否明确陈述，本文所描述的化合物均可以盐形式(例如药学上可接受的盐形式)提供或使用。
本公开的化合物可具有可离子化基团以便能够制备成药学上可接受的盐。这些盐可为酸加成盐，酸加成盐涉及无机或有机酸或在本公开的化合物的酸性形式的情况下可由无机或有机碱制备的盐。在一些实施方案中，化合物被制备成药学上可接受的盐或以药学上可接受的盐的形式使用，所述药学上可接受的盐被制备成药学上可接受的酸或碱的加成产物。合适的药学上可接受的酸和碱为本领域中熟知的，诸如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸或酒石酸，以及用于形成碱性盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。用于制备适当的盐的方法为本领域中充分确定的。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-任选取代的羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱性或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等，以及无毒铵、季铵，以及胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。
为了用作受试者的治疗，可将本公开的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物或兽医组合物。根据要治疗的受试者、施用模式以及所需治疗类型(例如预防(prevention/prophylaxis)或治疗)，以符合这些参数的方式配制化合物或其药学上可接受的盐。此类技术的概述可在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,LippincottWilliams&Wilkins,(2005)；以及Encyclopedia of Pharmaceutical TechnologyJ.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,Marcel Dekker,New York中找到，这些参考文献中的每一者以引用的方式并入本文中。
组合物可分别根据常规混合、造粒或包衣方法来制备，并且本发明药物组合物可按重量或体积计含有约0.1％至约99％、约5％至约90％，或约1％至约20％的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可按重量计以组合物(诸如药物组合物)的总重量的总计1-95％的量存在。
组合物可以适合于关节内、经口、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、经直肠、经皮肤、皮下、经表面、经真皮、舌下、经鼻、经阴道、囊内、尿道内、鞘内、硬膜外、经耳或经眼施用或通过注射、吸入或与鼻、泌尿生殖器、生殖或口腔粘膜直接接触的剂型提供。因此，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、悬浮液、乳液、溶液、包括水凝胶的凝胶、糊状物、软膏、乳霜、硬膏剂、灌服药、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾、适合于离子电渗递送的制剂或气溶胶的形式。组合物可根据常规药物实践来配制。
制剂可以适合于全身施用或经表面或局部施用的方式制备。全身制剂包括被设计成用于注射(例如肌肉内、静脉内或皮下注射)或可被制备成用于经真皮、经粘膜或经口施用的那些全身制剂。制剂通常将包括稀释剂以及一些情况下的佐剂、缓冲剂、防腐剂等。化合物或其药学上可接受的盐还可以脂质体组合物或以微乳液形式施用。
对于注射，可以常规形式将制剂制备成液体溶液或悬浮液形式，或制备成适合于在注射之前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或制备成乳液。合适的赋形剂包括例如水、盐水、葡萄糖、甘油等。此类组合物还可含有一定量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，诸如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯等。
还已经设计了药物的各种持续释放系统。参见例如美国专利号5,624,677。
全身施用还可包括相对非侵入性方法，诸如使用栓剂、经真皮贴片、经粘膜递送以及鼻内施用。经口施用也适合于本公开的化合物或其药学上可接受的盐。如本领域中所理解，合适的形式包括糖浆、胶囊以及片剂。
如本文所描述的每种化合物或其药学上可接受的盐可以本领域中已知的多种方式进行配制。举例来说，组合疗法的第一剂和第二剂可一起或分开配制。本文描述了组合疗法的其他模式。
可将个别或单独配制的剂一起包装成药盒。非限制性实例包括但不限于含有例如两种丸剂、丸剂和粉末、栓剂和小瓶中的液体、两种表面乳霜等的药盒。药盒可包括帮助向受试者施用单位剂量的任选组分，诸如用于复原粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可含有用于制备和施用组合物的说明书。药盒可被制造成供一个受试者一次性使用的单位剂量、供特定受试者多次使用(以恒定剂量或其中个别化合物或其药学上可接受的盐的效能可随疗法的进展而改变)；或药盒可含有适合于向多个受试者施用的多个剂量(“成批包装”)。药盒组分可组装在纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。
用于经口使用的制剂包括含有一种或多种活性成分与无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物的片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂或填料(例如蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如包括微晶纤维素的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或藻酸)；结合剂(例如蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、任选取代的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗粘着剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其他药学上可接受的赋形剂可为着色剂、调味剂、塑化剂、湿润剂、缓冲剂等。
两种或更多种化合物可一起混合在片剂、胶囊或其他媒介物中，或可分开。在一个实例中，第一化合物含于片剂内部，并且第二化合物在外部，使得大部分的第二化合物在第一化合物释放之前释放。
用于经口使用的制剂还可提供为咀嚼片；或硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。粉末、颗粒以及球粒可以常规方式使用例如混合器、流化床设备或喷雾干燥装置使用上文在片剂和胶囊下提到的成分来制备。
溶解或扩散控制释放可通过对化合物的片剂、胶囊、球粒或颗粒制剂进行适当的包衣，或通过将化合物或其药学上可接受的盐合并至适当的基质中来实现。控制释放包衣可包括上文提到的包衣物质中的一者或多者或例如虫胶、蜂蜡、葡萄糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、双硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-任选取代的羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯或聚乙二醇。在控制释放基质制剂中，基质材料还可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡巴浦尔934(carbopol934)、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯或卤化氟碳化合物。
其中可合并本公开的化合物或其药学上可接受的盐以及组合物以便经口施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和具有食用油(诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似药物媒介物的调味乳液。
通常，当向人施用时，本公开的化合物或其药学上可接受的盐中的任一者的经口剂量将取决于化合物的性质，并且可由本领域技术人员容易地确定。剂量可为例如每天约0.001mg至约2000mg、每天约1mg至约1000mg、每天约5mg至约500mg、每天约100mg至约1500mg、每天约500mg至约1500mg、每天约500mg至约2000mg或其中可得到的任何范围。
在一些实施方案中，药物组合物还可包括具有抗增殖(例如抗癌)活性的另一化合物。根据施用模式，化合物或其药学上可接受的盐将被配制成合适的组合物以允许简易递送。组合疗法的每种化合物或其药学上可接受的盐可以本领域中已知的多种方式进行配制。举例来说，组合疗法的第一剂和第二剂可一起或分开配制。理想地，将第一剂和第二剂一起配制以使所述剂同时或近乎同时施用。
应理解，本公开的化合物和药物组合物可以组合疗法配制和使用，即可将化合物和药物组合物与一种或多种其他所需的治疗剂或医学程序一起配制或与其并行、在其之前或之后施用。在组合方案中使用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需治疗剂或程序与要实现的所需治疗作用的相容性。还应理解，使用的疗法可针对相同病症实现所需作用，或它们可实现不同的作用(例如控制任何有害作用)。
如本文所描述在组合疗法中施用每种药物可独立地为每天一次至四次持续一天至一年，并且甚至可持续受试者的一生。可能指示需要慢性长期施用。
带编号的实施方案
1.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂。
2.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂。
3.如实施方案1或2所述的方法，其中所述RASG12C(开启)抑制剂为三复合RASG12C(开启)抑制剂。
4.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用式I的RAS抑制剂：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
5.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用式I的RAS抑制剂：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
6.如实施方案5所述的方法，其中在转化所述肿瘤微环境之前，所述受试者对免疫检查点抑制剂具抗性。
7.如实施方案5或6所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂转化所述肿瘤微环境从而使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用SHP2抑制剂。
9.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
10.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
11.如实施方案1至3和8至10中任一项所述的方法，其中所述RASG12C(开启)抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
12.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
13.如实施方案12所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
14.如实施方案13所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式IV化合物：
或其药学上可接受的盐。
15.如实施方案14所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
16.如实施方案15所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中Xe和Xf独立地为N或CH；并且
R12为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。
17.如实施方案4至8和11至16中任一项所述的方法，其中R7为甲基或R8为甲基。
18.如实施方案17所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式VII化合物：
其中R13氢、任选取代的3至10元杂环烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
19.如实施方案4至8和11至18中任一项所述的方法，其中R2为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的3至6元环烷基。
20.如实施方案4至8和11至19中任一项所述的方法，其中L为非环状的。
21.如实施方案4至8和11至19中任一项所述的方法，其中L为单环的。
22.如实施方案4至8和11至21中任一项所述的方法，其中A为任选取代的6元亚芳基。
23.如实施方案4至8和11至21中任一项所述的方法，其中A为任选取代的5至6元亚杂芳基。
24.如实施方案4至8和11至21中任一项所述的方法，其中A为任选取代的C1-C4亚杂烷基。
25.如实施方案4至8和11至21中任一项所述的方法，其中A为任选取代的3至6元亚杂环烷基。
26.如实施方案4至8和11至25中任一项所述的方法，其中B为-CHR9-。
27.如实施方案26所述的方法，R9为F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基。
28.如实施方案4至8和11至25中任一项所述的方法，其中B为任选取代的6元亚芳基。
29.如实施方案28所述的方法，其中B为6元亚芳基。
30.如实施方案4至8和11至29中任一项所述的方法，其中W为包含乙烯基酮的交联基团。
31.如实施方案30所述的方法，其中W具有式VIIIa的结构：
其中R16a、R16b以及R16c独立地为氢、-CN、卤素或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
32.如实施方案4至8和11至29中任一项所述的方法，其中W为包含炔酮的交联基团。
33.如实施方案32所述的方法，其中W具有式VIIIb的结构：
其中R17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
34.如实施方案4至8和11至29中任一项所述的方法，其中W为包含乙烯基砜的交联基团。
35.如实施方案34所述的方法，其中W具有式VIIIc的结构：
其中R18a、R18b以及R18c独立地为氢、-CN或任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
36.如实施方案4至8和11至29中任一项所述的方法，其中W为包含炔基砜的交联基团。
37.如实施方案36所述的方法，其中W具有式VIIId的结构：
其中R19为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
38.如实施方案4至8和11至29中任一项所述的方法，其中W具有式VIIIe的结构：
其中Xe为卤素；并且
R20为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和杂环烷基。
39.如实施方案1至38中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
40.如实施方案1至39中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为
或其药学上可接受的盐。
41.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为任选用甲基、-OH或＝O取代的6元杂环烷基；
A'为5-6元饱和杂环烷基或5-6元杂芳基，各自任选用甲基、甲氧基或卤素取代；
R2为甲基或卤甲基；
R9'和R9”各自为甲基或
R9’和R9”一起形成未取代的饱和C3-C6环烷基；并且
R17为氢、任选用独立地选自以下的一个或多个取代基取代的-C1-C3烷基：-OH、-O-C1-C3烷基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2或4至7元饱和环烷基或4至7元饱和杂环烷基。
42.如实施方案1至11中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为式X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为
B为CH(R9)，其中R9为
L为
并且
W为
43.如实施方案1至8和11至42中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。
44.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RAS抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂，其中所述RAS抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
所述SHP2抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
45.如实施方案9、10、43以及44中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
46.如实施方案1至45中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已施用免疫检查点抑制剂。
47.如实施方案1至46中任一项所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具抗性。
48.如实施方案47所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具有获得性抗性。
49.如实施方案1至48中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
50.如实施方案8至49中任一项所述的方法，其中所述抑制剂为同时或依序施用。
51.如实施方案8至50中任一项所述的方法，其中所述抑制剂作为单个制剂或以分开的制剂的形式施用。
52.如实施方案1至51中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。
53.如实施方案1至52中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。
54.如实施方案1至53中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低微卫星不稳定性的肿瘤。
55.如实施方案1至54中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤免疫浸润的肿瘤。
56.如实施方案1至55中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述RAS抑制剂的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述RAS抑制剂改变所述肿瘤免疫浸润。
57.如实施方案55或56所述的方法，其中所述肿瘤免疫浸润包含抗原呈递细胞、髓样细胞或淋巴样细胞。
58.如实施方案1至57中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂改变抗肿瘤免疫反应。
59.如实施方案1至58中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述RAS抑制剂的情况下的肿瘤微环境，施用所述RAS抑制剂改变所述肿瘤微环境。
60.如实施方案1至59中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂使免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。
61.如实施方案1至60中任一项所述的方法，其中所述方法减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。
62.如实施方案1至61中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
63.如实施方案1至62中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌包含K-RasG12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变。
实施例
通过以下实施例和合成实施例来进一步说明本公开，所述实施例和合成实施例不应被视为将本公开的范围或精神限制于本文所描述的特定程序。应理解，所述实施例是为说明某些实施方案而提供并且因此不旨在限制本公开的范围。还应理解，在不背离本公开的精神或随附权利要求的范围的情况下，可求助于本领域技术人员可想到的各种其他实施方案、修改以及其等效物。
与实施例相关，本领域技术人员将认识到，亲本LL2模型在文献中被表征为‘冷’肿瘤模型。参见例如万维网drugdevelopment.labcorp.com/industry-solutions/oncology/preclinical/tumor-spotlights/ll-2-an-immunosuppressive-murine-tumor-model.html(日期2019年10月，2022年3月7日最后一次访问)。
一般方法
在Synthego使用CRISPR技术从鼠LL2(LL/2，LLC1)杂合子KRAS G12C肿瘤细胞系(购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection))工程化得到eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-细胞系。使用靶向以下切割位置的向导RNA序列AATGACTGAGTACAAACTGG(SEQ ID NO:1)将NRAS基因敲出：chr3:103,058,938。在克隆A2中通过Sanger测序确认NRASKO。将此克隆用于体内实验。在体内在此克隆中检测到抗原呈递机构的损伤。不希望受理论约束，据信这些损伤限制了RAS(开启)抑制剂与抗PD-1之间的协同作用的评估。实际上，以下实施例表明尽管抗原呈递机构受损，但处理后肿瘤微环境发生有利转化。
实施例1.处理前同基因路易斯肺KRAS G12C NRAS-/-肿瘤模型的肿瘤微环境为淋巴细胞沙漠型(“冷”)并且以髓样细胞为主
方法：通过流式细胞术在13个对照肿瘤(约200-1500mm3)中评估鼠同基因eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤的基线肿瘤免疫型态。将肿瘤组织切碎，用Miltenyi Biotec小鼠肿瘤解离试剂盒或来自BD Biosciences的Dri肿瘤和组织解离试剂加工，并且用gentleMACSTM解离器均质化。将细胞悬浮液在4℃下与小鼠BD Fc阻断物(来自BDPharmingen的克隆2.4G2)一起孵育30分钟，在存在蓝色死细胞染色试剂盒(Blue DeadCell Stain Kit)(来自Invitrogen)的情况下孵育10分钟并且在细胞染色缓冲液中孵育30min。所用的抗体靶向CD45(来自BD Biosciences的克隆30-F11)、CD19(来自BDBiosciences的克隆1D3、CD3ε(来自Biolegend的克隆145-2C11)、CD8b(来自BDBiosciences的克隆H35-17.2)、CD4(来自Biolegend的克隆GK1.5)、TCRγ/δ(来自Biolegend的克隆GL3)、NKp46(来自Thermo Fisher的克隆29A1.4)、CD11b(来自Biolegend的克隆M1/70)、F4/80(来自Biolegend的克隆BM8)、Ly-6G(来自BD Biosciences的克隆1A8)、Ly-6C(来自Biolegend的克隆HK1.4)、I-A/I-E(来自BD Biosciences的克隆M5/114.15.2)以及CD11c(来自BD Biosciences的克隆N418)。
结果：eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤的组成表示为：平均2.37％T细胞(CD8+、CD4+以及gdT细胞)、0.35％B细胞(CD19+)、1.38％NK细胞(NKp46+)、3.35％树突细胞(CD11c+/MHCII高)、39.72％髓样细胞(Ly6G+和Ly6C+)、8.5％巨噬细胞(F4/80+)、6.52％其他CD45+细胞以及37.79％CD45-细胞(图1)。
实施例2.eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤为以不存在浸润肿瘤的效应T细胞为特征的冷肿瘤
方法：在免疫组织化学分析中，将4个对照eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤的5μm切片脱蜡并且与用基于柠檬酸盐的pH 6.2热诱导表位修复物(Heat-Induced EpitopeRetrieval)(Biocare，目录号DV2004)1:400稀释的抗小鼠CD8a兔mAb(CST，目录号98941，克隆：D4W2Z)一起孵育；在相同条件下使用同型对照(兔IgG)。在Biocare inWelliPATH自动化染色平台上使用制造商建议的设置进行染色。将切片与Biocare过氧化物酶阻断剂(Biocare，目录号PX968)和背景惩罚剂(Background Punisher)(Biocare，目录号BP974M)一起孵育以阻断非特异性背景。在兔第一抗体的检测中，使用MACH4 HRP-聚合物检测系统(Biocare，目录号MRH534)。在显色检测和对比染色中，使用以下试剂：IntelliPATHFLX DAB色原试剂盒(Biocare，目录号IPK5010)、IntelliPATH苏木精(Biocare，目录号XMF963)以及Ventana发蓝试剂(Ventana，目录号760-2037)。
在分析中，将HALO CytoNuclear检测软件(Indica Labs)调到基于苏木精染色和特定DAB染色检测所有核。选择阳性百分比来表示DAB阳性核的数目/核的总数目。
结果：eLL2 KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤中的CD8+细胞的代表性免疫组织化学染色(图2A)以及4个肿瘤的定量(图2B)显示平均0.225％细胞毒性T细胞浸润肿瘤的免疫沙漠型肿瘤微环境。
实施例3.化合物A驱使作为单一疗法或与抗PD-1组合的体内同基因路易斯肺KRASG12C肿瘤模型的暂时完全消退以及与RMC-4550组合的永久完全消退
方法：使用雌性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)在鼠同基因eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2模型中评估化合物A和与抗PD-1和/或RMC-4550的组合疗法对体内肿瘤细胞生长的影响。在小鼠右上侧皮下植入在无补充物的DMEM培养基中的肿瘤细胞(每个小鼠3x106个细胞)。在肿瘤达到约130mm3的平均尺寸后，将小鼠随机化至处理组以开始施用测试物品或媒介物。以200mg/kg通过口服灌胃每天一次(poqd)施用化合物A，以30mg/kg通过口服灌胃每天一次(poqd)施用RMC-4550，以10mg/kg通过腹膜内注射每两周一次(ipbiw)施用InVivoMAb抗小鼠PD-1(CD279)抗体(来自BioXCell的克隆RMP1-14)和InVivoMAb大鼠IgG2a同型对照(来自BioXCell的克隆2A3)。在单一疗法和组合组中在处理45天之后停止施用化合物A和RMC-4550。抗PD-1和同型对照施用21天。每周两次测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直到研究终点。
化合物A为表1的A556。
结果：单剂化合物A实现50％暂时完全消退，与抗PD-1的组合使得100％的肿瘤暂时完全消退，化合物A与RMC-4550的组合实现66.6％暂时完全消退和33.3％永久完全消退并且三重组合在研究终点(第106天)实现50％暂时完全消退和50％永久完全消退(图3A至图3J和表4)。根据体重测量，处理为良好耐受的(图3K和图3L)。一些个别动物由于模型特异性肿瘤溃破必须在研究终点之前实施安乐死。这些事件在所有实验组(包括媒介物处理的对照组)中零星发生。
表4
完全消退(CR)定义为至少3次连续测量不可触及肿瘤。瞬时完全消退定义为CR未持续到研究结束(第106天)，因为尽管连续处理仍最终长出肿瘤。持久完全消退定义为CR持续到实验终点(第106天)。
实施例4.化合物A与RMC-4550的双重组合以及与抗PD-1的三重组合调节同基因路易斯肺KRAS G12C肿瘤模型的TME从而有利于抗肿瘤免疫。
方法：已通过流式细胞术在每组3个小鼠中在处理4天后24小时，评估以200mg/kgpo qd给与的化合物A(表1的实例A556)、以30mg/kg po qd给与的RMC-4550、以10mg/kg ipqw给与的抗PD-1以及组合疗法对eLL2 KRASWT/G12C NRAS-/-A2肿瘤中的免疫细胞浸润的影响。将肿瘤组织切碎，用Miltenyi Biotec小鼠肿瘤解离试剂盒或来自BD Biosciences的Dri肿瘤和组织解离试剂加工，并且用gentleMACSTM解离器均质化。将细胞悬浮液在4℃下与小鼠BD Fc阻断物(来自BD Pharmingen的克隆2.4G2)一起孵育30分钟，在存在蓝色死细胞染色试剂盒(来自Invitrogen)的情况下孵育10分钟并且在细胞染色缓冲液中孵育30min。所用的抗体靶向CD45(来自BD Biosciences的克隆30-F11)、CD19(来自BD Biosciences的克隆1D3、CD3ε(来自Biolegend的克隆145-2C11)、CD8b(来自BD Biosciences的克隆H35-17.2)、CD4(来自Biolegend的克隆GK1.5)、CD11b(来自Biolegend的克隆M1/70)、F4/80(来自Biolegend的克隆BM8)、Ly-6G(来自BD Biosciences的克隆1A8)以及Ly-6C(来自Biolegend的克隆HK1.4)。
结果：在处理4天之后，化合物A、与RMC-4550或抗PD-1的双重组合以及三重组合使作为CD45+细胞的百分比的CD8+(图4A)和CD4+ T细胞(图4B)的浸润显著增加。使用化合物A和RMC-4550的单一疗法以及组合疗法使Ly6G+骨髓样抑制细胞显著减少(图4C)。
图5.在同基因路易斯肺KRAS G12C肿瘤模型中化合物A与RMC-4550的双重组合以及与抗PD-1的三重组合增强T细胞功能
方法：已通过流式细胞术在每组3个小鼠中在处理4天后24小时，评估以200mg/kgpo qd给与的化合物A(表1的实例A556)、以30mg/kg po qd给与的RMC-4550、以10mg/kg ipqw给与的抗PD-1以及组合疗法对eLL2 KRASWT/G12C NRAS-/-A2肿瘤中的T细胞活化和功能的影响。将肿瘤组织切碎，用Miltenyi Biotec小鼠肿瘤解离试剂盒或来自BD Biosciences的Dri肿瘤和组织解离试剂加工，并且用gentleMACSTM解离器均质化。在细胞内染色中，将细胞再悬浮于100ul RPMI+Golgi Stop/Plug(1:500)+/-CD107a(1:500)中并且在37C下孵育3小时。随后，在细胞表面染色中，将细胞悬浮液在4℃下与小鼠BD Fc阻断物(来自BDPharmingen的克隆2.4G2)一起孵育30分钟，在存在蓝色死细胞染色试剂盒(来自Invitrogen)的情况下孵育10分钟并且在细胞染色缓冲液中孵育30min。所用的抗体靶向CD45(来自BD Biosciences克隆30-F11)、CD19(来自BD Biosciences克隆1D3、CD3ε(来自Biolegend克隆145-2C11)、CD8b(来自BD Biosciences克隆H35-17.2)、CD107a(克隆1D4B)、TNFa(克隆MP6-XT22)以及GzmB(克隆GB11)。
结果：化合物A与RMC-4550的双重组合或与抗PD-1的三重组合使得分泌颗粒酶B(图5A)、CD107a(图5B)以及TNFα(图5C)的CD8+ T细胞的比例增加。这些标记物与免疫细胞活化和细胞毒性去颗粒作用相符合。
图6.在同基因路易斯肺KRAS G12C肿瘤模型中化合物A以及与RMC-4550、抗PD-1的组合或三重组合使肿瘤浸润性淋巴细胞的数目增加
方法：在免疫组织化学分析中，将用所示条件处理4天的eLL2KRASWT/G12CNRAS-/-A2肿瘤(n＝7-13个/组)的5μm切片脱蜡并且与用基于柠檬酸盐的pH 6.2热诱导表位修复物(Biocare，目录号DV2004)1:400稀释的抗小鼠CD8a兔MAb(CST，目录号98941，克隆：D4W2Z)或抗小鼠CD4兔MAb(CST，目录号25229，克隆：D7D2Z)一起孵育；在相同条件下使用同型对照(兔IgG)。在Biocare inWelliPATH自动化染色平台上使用制造商建议的设置进行染色。将切片与Biocare过氧化物酶阻断剂(Biocare，目录号PX968)和背景惩罚剂(Biocare，目录号BP974M)一起孵育以阻断非特异性背景。在兔第一抗体的检测中，使用MACH4 HRP-聚合物检测系统(Biocare，目录号MRH534)。在显色检测和对比染色中，使用以下试剂：IntelliPATH FLXDAB色原试剂盒(Biocare，目录号IPK5010)、IntelliPATH苏木精(Biocare，目录号XMF963)以及Ventana发蓝试剂(Ventana，目录号760-2037)。
在分析中，将HALO CytoNuclear检测软件(IndicaLabs)调到基于苏木精染色和特定DAB染色检测所有核。选择阳性百分比来表示DAB阳性核的数目/核的总数目。
结果：用化合物A(表1的实例A556)以及与RMC-4550、抗PD-1的组合或三重组合处理4天之后的T细胞浸润的IHC定量显示CD8+ T细胞(图6A)和CD4+ T细胞(图6B)显著增加。
其他实施方案
虽然已结合本公开的具体实施方案描述了本公开，但应理解，本公开能够进行进一步的修改，并且本申请旨在覆盖本公开的任何变化、使用或改编，所述变化、使用或改编总体上遵循本公开的原理并且包括在本公开所属领域内的已知或习惯实践范围内并且可适用于上文阐述的基本特征的与本公开的偏离，并且在权利要求书的范围内。其他实施方案在权利要求书范围内。

Claims (34)

1.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂。
2.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述RASG12C(开启)抑制剂为三复合RASG12C(开启)抑制剂。
4.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用式I的RAS抑制剂：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
5.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用式I的RAS抑制剂：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
6.如权利要求5所述的方法，其中在转化所述肿瘤微环境之前所述受试者对免疫检查点抑制剂具抗性。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂转化所述肿瘤微环境，从而使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用SHP2抑制剂。
9.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
10.一种转化有需要的受试者的免疫冷肺癌的肿瘤微环境的方法，所述方法包括向所述受试者施用RASG12C(开启)抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂。
11.如权利要求1至3和8至10中任一项所述的方法，其中所述RASG12C(开启)抑制剂为式I化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中虚线表示零个、一个、两个、三个或四个非相邻双键；
A为-N(H或CH3)C(O)-(CH2)-，其中所述氨基氮结合至-CH(R10)-的碳原子、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或任选取代的5至10元亚杂芳基；
B不存在、为-CH(R9)-、>C＝CR9R9’或>CR9R9’，其中所述碳结合至-N(R11)C(O)-的羰基碳、任选取代的3至6元亚环烷基、任选取代的3至6元亚杂环烷基、任选取代的6元亚芳基或5至6元亚杂芳基；
G为任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C1-C4亚烯基、任选取代的C1-C4亚杂烷基、-C(O)O-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、-C(O)NH-CH(R6)-，其中C结合至-C(R7R8)-、任选取代的C1-C4亚杂烷基或3至8元亚杂芳基；
L为接头，其中所述接头为非环状的或包含单环、稠合双环、稠合多环、桥连双环或桥连多环基团；
W为包含乙烯基酮、乙烯基砜、炔酮、卤乙酰基或炔基砜的交联基团；
X1为任选取代的C1-C2亚烷基、NR、O或S(O)n；
X2为O或NH；
X3为N或CH；
n为0、1或2；
R为氢、氰基、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C2-C4烯基、任选取代的C2-C4炔基、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)N(R')2、S(O)R'、S(O)2R'或S(O)2N(R')2；
每个R’独立地为H或任选取代的C1-C4烷基；
Y1为C、CH或N；
Y2、Y3、Y4以及Y7独立地为C或N；
Y5为CH、CH2或N；
Y6为C(O)、CH、CH2或N；
R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至6元环烯基、任选取代的3至6元杂环烷基、任选取代的6至10元芳基或任选取代的5至10元杂芳基，或
R1和R2与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R2不存在、为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至6元环烷基、任选取代的3至7元杂环烷基、任选取代的6元芳基、任选取代的5或6元杂芳基；R3不存在，或
R2和R3与其所连接的原子组合形成任选取代的3至8元环烷基或任选取代的3至14元杂环烷基；
R4不存在、为氢、卤素、氰基或任选用1至3个卤素取代的甲基；
R5为氢、任选用卤素取代的C1-C4烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基、环丙基或环丁基；
R6为氢或甲基；R7为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基，或
R6和R7与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R8为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7和R8与其所连接的碳原子组合形成C＝CR7’R8’；C＝N(OH)、C＝N(O-C1-C3烷基)、C＝O、C＝S、C＝NH、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R7a和R8a独立地为氢、卤基、任选取代的C1-C3烷基，或与其所连接的碳组合形成羰基；
R7’为氢、卤素或任选取代的C1-C3烷基；R8’为氢、卤素、羟基、氰基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的3至8元环烷基、任选取代的3至14元杂环烷基、任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的6至10元芳基，或
R7’和R8’与其所连接的碳原子组合形成任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基；
R9为H、F、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的3至6元环烷基或任选取代的3至7元杂环烷基，或
R9和L与其所连接的原子组合形成任选取代的3至14元杂环烷基；
R9’为氢或任选取代的C1-C6烷基；或
R9和R9’与其所连接的原子组合形成3至6元环烷基或3至6元杂环烷基；
R10为氢、卤基、羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10a为氢或卤基；
R11为氢或C1-C3烷基；并且
R21为H或C1-C3烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为表1的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述RAS抑制剂为
或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1至8和11至13中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用免疫检查点抑制剂。
15.一种治疗受试者的免疫难治性肺癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用RAS抑制剂、SHP2抑制剂以及免疫检查点抑制剂，其中所述RAS抑制剂为：
或其药学上可接受的盐，并且
所述SHP2抑制剂为：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求9、10、14以及15中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD-1抑制剂。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已施用免疫检查点抑制剂。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具抗性。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述受试者对用免疫检查点抑制剂治疗具有获得性抗性。
20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂使所述癌症对用免疫检查点抑制剂治疗敏感。
21.如权利要求8至20中任一项所述的方法，其中所述抑制剂同时或依序施用。
22.如权利要求8至21中任一项所述的方法，其中所述抑制剂作为单个制剂或以分开的制剂的形式施用。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤突变负荷的肿瘤。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个微卫星稳定肿瘤。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低微卫星不稳定性的肿瘤。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者具有一个或多个具有低肿瘤免疫浸润的肿瘤。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述RAS抑制剂的情况下的肿瘤免疫浸润，施用所述RAS抑制剂改变所述肿瘤免疫浸润。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中所述肿瘤免疫浸润包含抗原呈递细胞、髓样细胞或淋巴样细胞。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂改变抗肿瘤免疫反应。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中相对于不存在所述RAS抑制剂的情况下的肿瘤微环境，施用所述RAS抑制剂改变所述肿瘤微环境。
31.如权利要求1至30中任一项所述的方法，其中施用所述RAS抑制剂将免疫冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。
32.如权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述方法减小肿瘤尺寸或抑制肿瘤生长。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述免疫难治性肺癌包含K-RasG12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突变。
CN202380038591.9A 2022-03-08 2023-03-08 用于治疗免疫难治性肺癌的方法 Pending CN119136806A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263317649P 2022-03-08 2022-03-08
US63/317649 2022-03-08
PCT/US2023/063907 WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-03-08 Methods for treating immune refractory lung cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN119136806A true CN119136806A (zh) 2024-12-13

Family

ID=85772897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202380038591.9A Pending CN119136806A (zh) 2022-03-08 2023-03-08 用于治疗免疫难治性肺癌的方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20250009753A1 (zh)
EP (1) EP4489755A1 (zh)
JP (1) JP2025510572A (zh)
CN (1) CN119136806A (zh)
WO (1) WO2023172940A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
AU2023350264A1 (en) 2022-09-29 2025-04-10 Guangzhou Joyo Pharmatech Co., Ltd Macrocyclic derivative and use thereof
KR20250129811A (ko) 2023-02-14 2025-08-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료를 위한 삼환식 화합물
US20250049810A1 (en) * 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025213185A1 (en) * 2024-04-05 2025-10-09 Revolution Medicines, Inc. Peptide conjugates
WO2025213065A1 (en) * 2024-04-05 2025-10-09 Revolution Medicines, Inc. Peptide conjugates

Family Cites Families (496)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
CA2148484A1 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Stewart Lyman Novel cytokine designated elk ligand
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
CA2148931A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
EP0729471A1 (en) 1993-11-19 1996-09-04 Abbott Laboratories Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
PL314238A1 (en) 1993-12-17 1996-09-02 Sandoz Ltd Rapamycin derivatives
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0756627A1 (en) 1994-04-15 1997-02-05 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
DE69609602T2 (de) 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
US5861510A (en) 1995-04-20 1999-01-19 Pfizer Inc Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
CA2219659C (en) 1995-06-09 2008-03-18 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
TR199800012T1 (xx) 1995-07-06 1998-04-21 Novartis Ag Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler.
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
JP4275733B2 (ja) 1996-01-23 2009-06-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ピロロピリミジンおよびその製造法
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
ES2191187T3 (es) 1996-07-13 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de la proteina tirosin-quinasa.
EP0912559B1 (en) 1996-07-13 2002-11-06 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
EA199900036A1 (ru) 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU4055697A (en) 1996-08-16 1998-03-06 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
PL331895A1 (en) 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
ATE384062T1 (de) 1996-08-23 2008-02-15 Novartis Pharma Gmbh Substituierte pyrrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
WO1998014449A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
EP0929553B1 (en) 1996-10-02 2005-03-16 Novartis AG Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
DK0950059T3 (da) 1997-01-06 2004-11-01 Pfizer Cycliske sulfonderivater
ATE248812T1 (de) 1997-02-03 2003-09-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylhydroxamsäurederivate
KR20000070751A (ko) 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
PL334997A1 (en) 1997-02-11 2000-03-27 Pfizer Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
WO1999007701A1 (en) 1997-08-05 1999-02-18 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
BR9811868A (pt) 1997-08-08 2000-08-15 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido ariloxiarilsulfonilamino hidroxâmico
AU1102399A (en) 1997-10-21 1999-05-10 Human Genome Sciences, Inc. Human tumor necrosis factor receptor-like proteins tr11, tr11sv1, and tr11sv2
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
IL137409A0 (en) 1998-02-09 2001-07-24 Genentech Inc Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
AU756838B2 (en) 1998-03-04 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
HUP0103617A2 (hu) 1998-05-29 2002-02-28 Sugen, Inc. Protein kinázt gátló, pirrolilcsoporttal helyettesített 2-indolszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint e vegyületek alkalmazása
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
EP1097147A4 (en) 1998-07-10 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ES2213985T3 (es) 1998-11-05 2004-09-01 Pfizer Products Inc. Derivados de hidroxiamida de acido 5-oxo-pirrolidin-2-carboxilico.
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
ATE324444T1 (de) 1999-06-07 2006-05-15 Immunex Corp Tek-antagonisten
WO2001003720A2 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
CA2383451A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
EP1676845B1 (en) 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
EP1233943B1 (en) 1999-11-24 2011-06-29 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
ES2302726T3 (es) 2000-02-24 2008-08-01 Invitrogen Corporation Estimulacion y concentracion simultanea de celulas.
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US7074408B2 (en) 2000-02-25 2006-07-11 Immunex Corporation Use of integrin antagonists to inhibit angiogenesis
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
CN1307173C (zh) 2000-12-21 2007-03-28 葛兰素集团有限公司 作为血管生成调节剂的嘧啶胺
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
KR20060052681A (ko) 2003-05-23 2006-05-19 와이어쓰 Ｇｉｔｒ 리간드, ｇｉｔｒ 리간드-연관 분자, 항체 및그의 용도
PT1646634E (pt) 2003-07-08 2009-02-16 Novartis Ag Utilização de rapamicina e derivados de rapamicina para o tratamento de perda óssea
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
WO2005016252A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
TW200523262A (en) 2003-07-29 2005-07-16 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
EP2287156B1 (en) 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
EP1765402A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MX2007004489A (es) 2004-10-13 2007-09-21 Wyeth Corp Analogos de 17-hidroxiwortamina como inhibidores pi3k.
CA2602777C (en) 2005-03-25 2018-12-11 Tolerrx, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
PL2161336T5 (pl) 2005-05-09 2017-10-31 Ono Pharmaceutical Co Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku Programmed Death 1 (PD-1) oraz sposoby leczenia raka z zastosowaniem samych przeciwciał anty-PD-1 lub w połączeniu z innymi środkami immunoterapeutycznymi
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN101267824A (zh) 2005-09-20 2008-09-17 辉瑞产品公司 使用酪氨酸激酶抑制剂的治疗剂型和方法
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
AU2007329352B2 (en) 2006-12-07 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
ES2591281T3 (es) 2007-07-12 2016-11-25 Gitr, Inc. Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR
PE20090678A1 (es) 2007-09-12 2009-06-27 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos y los metodos de uso
JP5348725B2 (ja) 2007-10-25 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド チエノピリミジン化合物の製造方法
AU2009266873A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Emergent Product Development Seattle, Llc TGF-beta antagonist multi-target binding proteins
JPWO2010030002A1 (ja) 2008-09-12 2012-02-02 国立大学法人三重大学 外来性ｇｉｔｒリガンド発現細胞
CA2772613C (en) 2009-09-03 2020-03-10 Schering Corporation Anti-gitr antibodies
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
HUE029257T2 (en) 2009-12-29 2017-02-28 Aptevo Res And Dev Llc Heterodimer binding proteins and their use
MX2013010871A (es) 2011-03-23 2014-01-31 Amgen Inc Inhibidores dobles triciclicos fusionados de cdk 4/6 y flt3.
US20130108641A1 (en) 2011-09-14 2013-05-02 Sanofi Anti-gitr antibodies
EP2836482B1 (en) 2012-04-10 2019-12-25 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating cancer
WO2014113584A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Rhode Island Hospital Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis
AU2014239542A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRas G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
AU2014256984B2 (en) 2013-04-26 2019-02-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2)
KR20160076519A (ko) 2013-10-10 2016-06-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras g12c 억제제
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
BR112017021869A2 (pt) 2015-04-10 2018-12-11 Araxes Pharma Llc compostos quinazolina substituídos e métodos de uso dos mesmos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
WO2016191328A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Allosta Pharmaceuticals Methods to prepare and employ binding site models for modulation of phosphatase activity and selectivity determination
WO2016196591A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Indiana University Research & Technology Corporation Protein tyrosine phosphatases or shp2 inhibitors and uses thereof
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
CA2993013A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and their use as inhibitors of g12c mutant kras, hras and/or nras proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US11008372B2 (en) 2015-11-07 2021-05-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
MX2018005967A (es) 2015-11-16 2018-08-29 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina 2-sustituida que comprenden un grupo heterociclico sustituido y metodos de uso de los mismos.
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP7039489B2 (ja) 2016-05-18 2022-03-22 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JP6751203B2 (ja) 2016-06-07 2020-09-02 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッドＪａｃｏｂｉｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規複素環式誘導体
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
TWI806832B (zh) 2016-07-12 2023-07-01 美商銳新醫藥公司 作為異位shp2抑制劑之2,5-雙取代型3-甲基吡嗪及2,5,6-三取代型3-甲基吡嗪
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
WO2018098352A2 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
MX392368B (es) 2016-12-15 2025-03-24 Univ California Composiciones y metodos para el tratamiento del cancer
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
US10988766B2 (en) 2017-01-06 2021-04-27 Oregon Health & Science University Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
ES2964956T3 (es) 2017-01-10 2024-04-10 Novartis Ag Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2
AU2018210770B2 (en) 2017-01-23 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
JOP20190186A1 (ar) 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
EP3589647A1 (en) 2017-02-28 2020-01-08 Novartis AG Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
SG11201908820VA (en) 2017-03-23 2019-10-30 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP7348071B2 (ja) 2017-05-02 2023-09-20 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン類似体
WO2018206539A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Astrazeneca Ab Heteroaryl compounds that inhibit g12c mutant ras proteins
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
SG11202001282UA (en) 2017-09-07 2020-03-30 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
CA3082579A1 (en) 2017-11-15 2019-05-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
TW201938561A (zh) 2017-12-08 2019-10-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
CN108113848A (zh) 2018-01-31 2018-06-05 力迈德医疗（广州）有限公司 上肢及头部康复训练机器人
TW201942115A (zh) 2018-02-01 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物
TW201942116A (zh) 2018-02-09 2019-11-01 美商輝瑞股份有限公司 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物
AU2019222026B2 (en) 2018-02-13 2022-05-12 Shanghai Blueray Biopharma Co., Ltd. Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
US11044675B2 (en) 2018-02-13 2021-06-22 Idac Holdings, Inc. Methods, apparatuses and systems for adaptive uplink power control in a wireless network
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US11466016B2 (en) 2018-03-02 2022-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compounds
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019239658A1 (en) 2018-03-21 2020-11-12 Suzhou Puhe BioPharma Co., Ltd. SHP2 inhibitors and uses thereof
EP3768668B1 (en) 2018-03-21 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
CN118978535A (zh) 2018-05-01 2024-11-19 锐新医药公司 作为mTOR抑制剂的C40-、C28-及C-32连接的雷帕霉素类似物
CA3099151A1 (en) 2018-05-02 2019-11-07 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of ptpn11
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
TW202012415A (zh) 2018-05-08 2020-04-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 化學化合物
CN112174935B (zh) 2018-05-09 2022-12-06 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的杂环衍生物
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
US20210230300A1 (en) 2018-06-04 2021-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7174143B2 (ja) 2018-07-24 2022-11-17 大鵬薬品工業株式会社 Ｓｈｐ２活性を阻害するヘテロ二環性化合物
US12134620B2 (en) 2018-08-01 2024-11-05 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
WO2020033286A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Purdue Research Foundation Novel sesquiterpenoid analogs
MX2021001608A (es) 2018-08-10 2021-07-15 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11.
WO2020035031A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 Genentech, Inc. Fused ring compounds
WO2020047192A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
BR112021005082A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-08 Nikang Therapeutics, Inc. derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase
WO2020063760A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
IL304526B2 (en) 2018-09-29 2025-05-01 Novartis Ag Production of compounds and preparations for inhibiting the activity of SHP2
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN111295384B (zh) 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CA3116561C (en) 2018-10-17 2023-09-12 Array Biopharma Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN117143079A (zh) 2018-11-06 2023-12-01 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
KR20210089716A (ko) 2018-11-07 2021-07-16 상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디. 질소 함유 축합 헤테로고리 shp2억제제 화합물, 제조방법 및 용도
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) * 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP7454573B2 (ja) 2018-11-23 2024-03-22 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル インスリン抵抗性を処置するためのｓｈｐ２阻害剤の使用
JP2022509149A (ja) 2018-11-30 2022-01-20 上海拓界生物医薬科技有限公司 ピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用
EP3897644A4 (en) 2018-12-21 2022-09-07 Revolution Medicines, Inc. CONNECTIONS INVOLVING IN A COOPERATIVE BINDING AND USES THEREOF
JP7592601B2 (ja) 2019-01-10 2024-12-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
WO2020156242A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2020156243A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2020165733A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a pd-1 inhibitor
CA3127286A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and ribociclib
WO2020165732A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
US11033547B2 (en) 2019-03-07 2021-06-15 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists
CU20210080A7 (es) 2019-04-02 2022-05-11 Array Biopharma Inc Triazinas sustituidas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
CA3127475A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
WO2020249079A1 (zh) 2019-06-14 2020-12-17 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
JP2022538548A (ja) 2019-06-28 2022-09-05 トゥオチエ バイオテック （シャンハイ） カンパニー リミテッド ピリミジン５員環窒素複素環式誘導体、その調製方法およびその薬学的使用
CN111704611B (zh) 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
CN114127053B (zh) 2019-09-06 2023-06-13 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
CN114502165A (zh) 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
KR20220066923A (ko) 2019-09-24 2022-05-24 릴레이 테라퓨틱스, 인크. Shp2 포스파테이스 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
JP2022548791A (ja) * 2019-09-24 2022-11-21 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CN112724145A (zh) 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN112778276B (zh) 2019-11-08 2024-08-20 南京圣和药业股份有限公司 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
EP4069301A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN114829362A (zh) 2019-12-10 2022-07-29 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
WO2021119525A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Tiaki Therapeutics Inc. Shp1 and shp2 inhibitors and their methods of use
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
WO2021120045A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 InventisBio Co., Ltd. Heterocyclic compounds, preparation methods and uses thereof
EP4076493A4 (en) 2019-12-18 2024-01-03 Merck Sharp & Dohme LLC MACROCYCLIC PEPTIDES AS POWERFUL INHIBITORS OF K-RAS MUTANT G12D
WO2021121371A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
WO2021121397A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
JP7644517B2 (ja) 2019-12-19 2025-03-12 ジャコバイオ ファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤
WO2021120890A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Novartis Ag Pyrazolyl derivatives useful as anti-cancer agents
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN113024508A (zh) 2019-12-25 2021-06-25 天津医科大学 一类含氮杂环衍生物及其制法和用途
CN113045565A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
BR112022010267A2 (pt) 2019-12-27 2022-08-16 Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd Composto, composição farmacêutica, e uso dos compostos
WO2021139678A1 (zh) 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
WO2021139748A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Spirocyclic tetrahydroquinazolines
US20210269434A1 (en) 2020-01-10 2021-09-02 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN115175908B (zh) 2020-01-13 2024-07-23 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021143680A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
WO2021143823A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113135924B (zh) 2020-01-19 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶衍生物及其在药物中的应用
CN113135910A (zh) 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
WO2021150613A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Incyte Corporation Spiro compounds as inhibitors of kras
CN115003668A (zh) 2020-01-21 2022-09-02 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
WO2021147879A1 (zh) 2020-01-21 2021-07-29 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
CN115210232B (zh) 2020-01-22 2024-03-01 上海齐鲁制药研究中心有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
EP4093406A4 (en) 2020-01-24 2024-02-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. IMPROVEMENT OF THE ANTI-TUMORAL ACTIVITY OF SHP2 INHIBITOR PYRIMIDINONE IN COMBINATION WITH NEW ANTI-CANCER DRUGS AGAINST CANCER
GB202001344D0 (en) 2020-01-31 2020-03-18 Redx Pharma Plc Ras Inhibitors
CN112159405B (zh) 2020-02-04 2021-09-14 广州必贝特医药技术有限公司 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用
CN115003307A (zh) 2020-02-06 2022-09-02 伟迈可生物有限公司 用于预防或治疗与kras突变相关的癌症的药物组合物
CN113248521B (zh) 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
CN115135650A (zh) 2020-02-20 2022-09-30 贝达医药公司 作为kras抑制剂的吡啶并嘧啶衍生物
CN111265529B (zh) 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN113637005B (zh) 2020-02-24 2024-05-24 泰励生物科技（上海）有限公司 用于癌症治疗的kras抑制剂
CN114845997B (zh) 2020-02-24 2024-03-29 上海喆邺生物科技有限公司 芳香类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021173923A1 (en) 2020-02-28 2021-09-02 Erasca, Inc. Pyrrolidine-fused heterocycles
CN114901663B (zh) 2020-03-02 2024-07-02 上海喆邺生物科技有限公司 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
KR20210113464A (ko) 2020-03-05 2021-09-16 삼성전자주식회사 이미징 장치 및 이를 포함하는 전자 기기
WO2021180181A1 (zh) 2020-03-12 2021-09-16 南京明德新药研发有限公司 嘧啶并杂环类化合物及其应用
WO2021185233A1 (en) 2020-03-17 2021-09-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras mutant protein inhibitors
JP7773987B2 (ja) 2020-03-25 2025-11-20 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド スピロ環含有キナゾリン化合物
CN121270549A (zh) 2020-04-16 2026-01-06 因赛特公司 稠合三环kras抑制剂
CN111393459B (zh) 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
WO2021216770A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Accutar Biotechnology Inc. Substituted tetrahydroquinazoline compounds as kras inhibitors
WO2021217019A1 (en) 2020-04-23 2021-10-28 The Regents Of The University Of California Ras inhibitors and uses thereof
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN115427414A (zh) 2020-04-28 2022-12-02 贝达药业股份有限公司 稠环化合物及其在医药上的应用
CN111848599B (zh) 2020-04-28 2022-04-12 江南大学 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
WO2021219091A2 (zh) 2020-04-29 2021-11-04 北京泰德制药股份有限公司 喹喔啉酮衍生物作为kras g12c突变蛋白的不可逆抑制剂
WO2021218755A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN116194456B (zh) 2020-04-30 2025-08-29 上海科州药物股份有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
CN113666923A (zh) 2020-05-15 2021-11-19 苏州泽璟生物制药股份有限公司 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
TWI799871B (zh) 2020-05-27 2023-04-21 大陸商勁方醫藥科技(上海)有限公司 三環并環類化合物，其製法與醫藥上的用途
KR20230019462A (ko) 2020-06-02 2023-02-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료용 고리형 2-아미노-3-시아노 티오펜 및 유도체
US20230212170A1 (en) 2020-06-04 2023-07-06 Shanghai Antengene Corporation Limited Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
WO2021248083A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP7754849B2 (ja) 2020-06-05 2025-10-15 ペプシコ・インク 飲料を冷却するためのチラー
WO2021248095A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248079A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021248082A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
US20230023009A1 (en) 2020-06-05 2023-01-26 Sparcbio Llc Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2021252339A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted purine-2,6-dione compounds as kras inhibitors
CA3181898A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Bang Fu Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
CN115734966B (zh) 2020-06-12 2025-07-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物及其用途
WO2021257828A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Shy Therapeutics, Llc Substituted thienopyrimidines that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
CN113896710A (zh) 2020-06-22 2022-01-07 山东轩竹医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
CN115667239B (zh) 2020-06-22 2025-11-18 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代吡嗪类化合物，包含其的药物组合物及其用途
WO2021259331A1 (zh) 2020-06-24 2021-12-30 南京明德新药研发有限公司 八元含n杂环类化合物
US20230242544A1 (en) 2020-06-30 2023-08-03 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
CN113880827B (zh) 2020-07-03 2024-10-01 苏州闻天医药科技有限公司 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途
CN112823796A (zh) 2020-07-08 2021-05-21 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用
CN115916765B (zh) 2020-07-10 2025-04-18 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2022017444A1 (zh) 2020-07-24 2022-01-27 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN116724042A (zh) 2020-08-10 2023-09-08 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用
WO2022043865A1 (en) 2020-08-24 2022-03-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form of heterobicyclic compound
CN116113418A (zh) 2020-08-25 2023-05-12 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
CN114195799B (zh) 2020-09-02 2025-01-28 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CN114163457B (zh) 2020-09-11 2025-08-29 赣江新区博瑞创新医药有限公司 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途
CN116348466B (zh) 2020-09-23 2025-05-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
EP4217071A1 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202216714A (zh) 2020-10-26 2022-05-01 大陸商上海青煜醫藥科技有限公司 含氮稠雜環類化合物及其製備方法和應用
CN114437116B (zh) 2020-10-30 2025-12-19 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
EP4247369A4 (en) 2020-11-23 2024-10-16 Merck Sharp & Dohme LLC SPIROCYCLIC-SUBSTITUTED 6,7-DIHYDRO-PYRANO[2,3-D]PYRIMIDINE INHIBITORS OF THE KRAS G12C MUTANT
WO2022109485A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,7-dihydro-pyrano[2,3-d]pyrimidine inhibitors of kras g12c mutant
CN112402385B (zh) 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
TWI880049B (zh) 2020-12-04 2025-04-11 美商美國禮來大藥廠 Kras g12c抑制劑
US12398154B2 (en) 2020-12-15 2025-08-26 Mirati Therapeutics, Inc. Azaquinazoline pan-KRas inhibitors
EP4262803A4 (en) 2020-12-16 2025-03-12 Mirati Therapeutics, Inc. Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022133731A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a kras g12c inhibitor and uses of a kras g12c inhibitor and for the treatment of cancers
MX2023007399A (es) 2020-12-22 2023-07-06 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de kras g12c y usos de un inhibidor de kras g12c para el tratamiento de cancer.
TW202241902A (zh) 2020-12-25 2022-11-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種嘧啶并五元氮雜環類衍生物的晶型及其製備方法
CN114671879A (zh) 2020-12-25 2022-06-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法
WO2022156765A1 (zh) 2021-01-22 2022-07-28 南京明德新药研发有限公司 吡唑并吡嗪联三环类化合物及其应用
CN116568308A (zh) 2021-01-29 2023-08-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一类杂环类shp2抑制剂、其制备方法及用途
WO2022166844A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Hutchmed Limited Tricyclic compounds and uses thereof
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
CA3210167A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Genentech, Inc. Tetracyclic oxazepine compounds and uses thereof
CA3207854A1 (en) 2021-02-09 2022-08-18 Liansheng Li Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2022187411A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
CN112920131A (zh) 2021-03-03 2021-06-08 天津医科大学 一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途
WO2022184178A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022188729A1 (en) 2021-03-07 2022-09-15 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused ring derivatives useful as kras g12d inhibitors
JP2024510207A (ja) 2021-03-12 2024-03-06 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｋｒａｓ阻害剤
ES3013592T3 (en) 2021-03-12 2025-04-14 Bristol Myers Squibb Co Kras g12d inhibitors
EP4313307A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 Array Biopharma Inc. Crystalline form of a shp2 inhibitor
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
EP4320132A1 (en) 2021-04-08 2024-02-14 Genentech, Inc. Oxazepine compounds and uses thereof in the treatment of cancer
WO2022221386A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
WO2022221739A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12d mutant
EP4322945A4 (en) 2021-04-16 2025-07-16 Mirati Therapeutics Inc KRAS G12C INHIBITORS
WO2022223037A1 (zh) 2021-04-22 2022-10-27 劲方医药科技(上海)有限公司 Kras抑制剂的盐或多晶型物
WO2022232320A1 (en) 2021-04-27 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
EP4329749A4 (en) 2021-04-27 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC SMALL MOLECULE INHIBITORS OF KRAS G12C MUTANT
WO2022232331A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP2024517693A (ja) 2021-04-29 2024-04-23 アムジエン・インコーポレーテツド ２－アミノベンゾチアゾール化合物及びその使用方法
EP4333847A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Novartis AG Compounds and compositions for the treatment of mpnst
WO2022235822A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Huabio International, Llc Shp2 inhibitor monotherapy and uses thereof
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN113248449B (zh) 2021-05-06 2022-09-23 中国药科大学 一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用
CN115304613A (zh) 2021-05-08 2022-11-08 南京圣和药业股份有限公司 杂环类shp2抑制剂的制备方法
CN115300513A (zh) 2021-05-08 2022-11-08 南京圣和药业股份有限公司 一种包含杂环类shp2抑制剂的组合物及其用途
CN115304612A (zh) 2021-05-08 2022-11-08 南京圣和药业股份有限公司 杂环类shp2抑制剂的晶型
TW202244049A (zh) 2021-05-12 2022-11-16 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑的製備及其應用
TW202311259A (zh) 2021-05-12 2023-03-16 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 化合物i的新形式及其應用
KR20240007279A (ko) 2021-05-13 2024-01-16 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 Shp2활성을 억제하는 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
CN115340545A (zh) 2021-05-14 2022-11-15 浙江海正药业股份有限公司 双环杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
WO2022241975A1 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Methods for treating cancers associated with egfr mutation
US20240376119A1 (en) 2021-05-21 2024-11-14 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Spiro compound and use thereof
JP2024520457A (ja) 2021-05-25 2024-05-24 エラスカ・インコーポレイテッド 硫黄含有ヘテロ芳香族三環式ｋｒａｓ阻害剤
WO2022251576A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
CN117500799A (zh) 2021-06-09 2024-02-02 伊莱利利公司 作为kras g12d抑制剂的取代的稠合吖嗪
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
CN115466273A (zh) 2021-06-11 2022-12-13 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
EP4355751A1 (en) 2021-06-14 2024-04-24 Kumquat Biosciences Inc. Fused heteroaryl compounds useful as anticancer agents
US20240383921A1 (en) 2021-06-16 2024-11-21 Erasca, Inc. Amide and urea-containing tricyclic kras inhibitors
WO2022266069A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Tricyclic kras g12d inhibitors
WO2022265974A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Aminoheterocycle-substituted tricyclic kras inhibitors
EP4358989A4 (en) 2021-06-22 2025-07-30 Ohio State Innovation Foundation BICYCLIC PEPTIDYL PAN-RAS INHIBITORS
WO2022271658A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Erasca, Inc. Tricyclic kras inhibitors
EP4359667B1 (en) 2021-06-23 2026-01-28 TPI Technology, Inc. Quick adjust root plate attachment for wind turbine blade molds
WO2022271823A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Newave Pharmaceutical Inc. Mutant kras modulators and uses thereof
KR20240024928A (ko) 2021-06-23 2024-02-26 노파르티스 아게 Kras 돌연변이 단백질의 억제제로서의 피라졸릴 유도체
CA3223602A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Robert Field SHOEMAKER Erk1/2 and kras g12c inhibitors combination therapy
TW202317124A (zh) 2021-06-24 2023-05-01 美商艾瑞斯卡公司 Erk1/2及shp2抑制劑之組合療法
US20240293422A1 (en) 2021-06-24 2024-09-05 Erasca, Inc. Shp2 and cdk4/6 inhibitors combination therapies for the treatment of cancer
WO2023274324A1 (zh) 2021-06-30 2023-01-05 上海艾力斯医药科技股份有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法、中间体及应用
EP4363412A4 (en) 2021-06-30 2025-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small-molecule inhibitors of the KRAS G12D mutant
AU2022303440A1 (en) 2021-07-02 2024-02-22 Shanghai De Novo Pharmatech Co., Ltd. Kras g12d inhibitor and use thereof
CN117460737A (zh) 2021-07-05 2024-01-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂芳环化合物、其制备方法及用途
CN116249683B (zh) 2021-07-06 2024-07-26 浙江海正药业股份有限公司 氘甲基取代吡嗪并吡嗪并喹啉酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
IL309642A (en) 2021-07-07 2024-02-01 Incyte Corp Tricyclic compounds as inhibitors of Kras
WO2023280960A1 (en) 2021-07-07 2023-01-12 Universitat De Barcelona Cancer therapeutics
CN117751116A (zh) 2021-07-07 2024-03-22 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为KRas G12D抑制剂的稠环化合物
CN116323616B (zh) 2021-07-07 2025-02-25 浙江同源康医药股份有限公司 用作shp2抑制剂的化合物及其应用
JP2024523657A (ja) 2021-07-07 2024-06-28 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファターゼ分解剤の合成及び応用
TW202319056A (zh) 2021-07-09 2023-05-16 南韓商治納輔醫藥科技有限公司 Ｓｈｐ２抑制劑及其用途
WO2023287730A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 Recurium Ip Holdings, Llc Tricyclic compounds
JP2024529347A (ja) 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023283933A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Silexon Biotech Co., Ltd. Compounds useful as kras g12d inhibitors
WO2023284881A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Silexon Ai Technology Co., Ltd. Heterocyclic compounds useful as kras g12d inhibitors
WO2023284537A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Shanghai Zion Pharma Co. Limited Kras g12d inhibitors and uses thereof
WO2023001123A1 (zh) 2021-07-19 2023-01-26 上海艾力斯医药科技股份有限公司 新型吡啶并嘧啶衍生物
WO2023003417A1 (ko) 2021-07-22 2023-01-26 국립암센터 Kras 돌연변이 특이적 저해제 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물
JP2024525993A (ja) 2021-07-23 2024-07-12 スゾウ、ザンロン、ファーマ、リミテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤およびその使用
AU2022315228A1 (en) 2021-07-23 2024-02-08 Lawrence Livermore National Security, Llc Compositions and methods for inhibition of ras
JP2024528039A (ja) 2021-07-27 2024-07-26 ベラステム・インコーポレーテッド 異常な細胞成長を処置するための組み合わせ治療
CA3226942A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with kras inhibitors
CA3227802A1 (en) 2021-07-29 2023-02-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treatment of kras mutant cancer
WO2023014006A1 (ko) 2021-08-02 2023-02-09 서울대학교산학협력단 Ras의 표적 분해를 위한 화합물
KR20240042641A (ko) 2021-08-04 2024-04-02 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 Shp2 억제제, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 용도
KR20240099134A (ko) 2021-08-06 2024-06-28 레이즈바이오, 인크. 세포내 kras g12c 단백질을 표적화하기 위한 공유 결합제를 포함하는 접합체
JP2024528949A (ja) 2021-08-09 2024-08-01 ユービックス セラピューティクス インコーポレイテッド Ｓｈｐ２タンパク質分解活性を有する化合物及びその医薬用途
AU2022328206A1 (en) 2021-08-10 2024-02-22 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US20240417412A1 (en) 2021-08-10 2024-12-19 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
JP2024532734A (ja) 2021-08-10 2024-09-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物及び使用方法
WO2023015559A1 (en) 2021-08-13 2023-02-16 Nutshell Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Macrocycle compounds as inhibitors of ras
WO2023020518A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. N-cyclopropylpyrido [4, 3-d] pyrimidin-4-amine derivatives and uses thereof
EP4387967A4 (en) 2021-08-18 2025-08-13 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd 1,4-OXAZEPANE DERIVATIVES AND THEIR USES
WO2023020521A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Pyridine fused pyrimidine derivatives and use thereof
WO2023020523A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Bicyclic derivatives and use thereof
CN115197225B (zh) 2021-09-03 2023-04-11 贵州大学 一种五元杂环并喹唑啉酮类化合物及其制备方法
CN114213417B (zh) 2021-11-16 2023-08-22 郑州大学 吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用
CN114524772B (zh) 2022-02-28 2023-07-11 中国药科大学 一种含杂环串联类化合物及其制备方法与应用
CN114539223B (zh) 2022-03-01 2024-04-09 中国药科大学 一种含芳基并氮杂七元环类化合物及其制备方法与应用
CN115611869B (zh) 2022-05-11 2024-08-09 山东大学 杂环吡嗪衍生物与其在制备shp2抑制剂中的应用
CN114920759B (zh) 2022-05-18 2024-09-10 江南大学 杂环-三氮唑并噻二唑杂环串联化合物、合成方法、药物组合物及用途
CN114957162B (zh) 2022-06-30 2024-03-12 潍坊医学院附属医院 一类噻二唑母核类化合物的制备与应用
CN115521305B (zh) 2022-09-20 2024-11-08 中国药科大学 Shp2&nampt双靶向化合物及其药物组合物和用途
CN115394612B (zh) 2022-10-26 2023-01-06 广东米勒电气有限公司 一种基于数字隔离的分合闸在线监测断路器及其工作方法
CN115677660B (zh) 2022-10-27 2024-05-03 中国药科大学 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN115677661B (zh) 2022-10-27 2024-04-19 中国药科大学 杂环硫醚类化合物及其用途和药物组合物
CN115490697B (zh) 2022-11-07 2023-09-29 西华大学 一种手性氮杂螺[4,5]-癸胺的不对称合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023172940A1 (en) 2023-09-14
EP4489755A1 (en) 2025-01-15
US20250009753A1 (en) 2025-01-09
JP2025510572A (ja) 2025-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20240004436A (ko) Ras를 억제하는 방법
CN119136806A (zh) 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202315616A (zh) Ｒａｓ抑制劑
CN120693161A (zh) 用于治疗癌症的包含第一ras抑制剂、第二ras抑制剂以及shp2抑制剂的组合物
CN117979966A (zh) 使用sos1抑制剂和ras抑制剂治疗癌症
TW202504611A (zh) 用於誘導ｒａｓ ｇｔｐ水解之組合物及其用途
CN107810011A (zh) 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
KR20220124768A (ko) Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법
TW202214253A (zh) 延遲、預防及治療對ｒａｓ抑制劑之後天抗性之方法
US20250049810A1 (en) Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2024216048A1 (en) Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20250041295A1 (en) Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2024229406A1 (en) Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN121100123A (zh) Ras抑制剂的结晶形式
CN117597354A (zh) 抑制ras的方法
TW202329934A (zh) 使用聯苯化合物及免疫檢查點分子調節劑之用於癌症的組合療法
US20250375445A1 (en) Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
CN121487738A (zh) 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
WO2025265060A1 (en) Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026015790A1 (en) Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) Methods of treating a ras related disease or disorder
AU2024322786A1 (en) Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
TW202227059A (zh) 利用核糖核苷酸還原酶抑制劑治療核糖核苷酸還原酶相關疾病之方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination