CN105311029A - 抗肿瘤活性的喹啉衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种抗肿瘤活性的喹啉衍生物，及其在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺在治疗软组织肉瘤中的用途。

Description

抗肿瘤活性的喹啉衍生物

技术领域

本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗软组织肉瘤中的用途。

背景技术

软组织肉瘤(Softtissuesarcomas，STS)是一组起源于间质细胞的罕见恶性肿瘤，可发生于任何年龄，无明显性别差异，分布广泛，组织学表现各异。虽然STS在成人恶性肿瘤中所占比例不到1％，儿童恶性肿瘤的15％，但约50％的STS患者会发生远处转移甚至死亡。

软组织肉瘤的病因尚不明确，普遍认为是多因素引起，目前已知少部分遗传因素与某些软组织肉瘤发病有一定的关系。STS的发展是一个由局部逐渐蔓延至全身的过程，主要表现为肿胀和(或)深部肿块。发生于成人及部分儿童患者的软组织肉瘤局部期持续时间较长。最常见的转移部位首先是肺，其次为骨和肝脏等器官，区域淋巴结较少累及。

常见的软组织肉瘤包括恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤。其他的软组织肉瘤还包括隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤等。

恶性纤维组织细胞瘤(简称恶纤组，malignantfibroushistiocytoma，MFH)是一种起源于组织细胞的肉瘤，一般由组织细胞和成纤维细胞两者共同构成。

纤维肉瘤(fibrosarcoma)是纤维细胞及其产生的纤维构成的恶性肿瘤，其形态相对单一并具人字形(herringbone)结构。不包括来自兼性成纤维细胞的其它类型的肿瘤，肿瘤的主要组成是保持产生网硬蛋白(reticulin，一种胶原蛋白前体，aprecursorofcollagen)能力的退行发育的梭形细胞。

脂肪肉瘤(liposarcorna)是一种软组织恶性肿瘤，其特征为瘤细胞向脂肪母细胞分化，表现为存在不同分化阶段的非典型性脂肪母细胞。

平滑肌肉瘤(Leiomyosaromaofsofttissue)是平滑肌细胞或具有向平滑肌分化能力的间叶细胞发生的恶性肿瘤。

横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcomaRMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由不同分化程度的横纹肌母细胞组成的软组织恶性肿瘤。横纹肌肉瘤发病男性多于女性。发病年龄跨度很大，从新生儿到高龄老人均可发病，儿童发病为最多。横纹肌肉瘤是软组织肉瘤中恶性程度较高者，预后较差。

滑膜肉瘤(synovialsarcoma，SS)是瘤细胞呈双相分化，上皮样细胞形成裂隙和不典型腺腔，梭形细胞产生网状纤维和胶原纤维的一种恶性肿瘤。滑膜肉瘤的发病率在软组织肉瘤中居中游水平。

腺泡状软组织肉瘤(alveolarsoft-partsarcomaASPS)，是一种组织来源尚未明确的软组织恶性肿瘤，具独特的组织学表现，呈腺泡状，为假性分泌样结构，是一种少见的肿瘤。

目前软组织肉瘤强调以手术为主的多学科综合治疗。低度恶性的软组织肉瘤通常以手术或联合放疗为主要治疗手段，而对于远处转移的晚期软组织肉瘤患者，化疗则是主要的治疗方法。由于STS常发生全身播散，早期可能发生肺转移，因此对孤立的肺转移灶仍主张手术切除，其他均需进行药物治疗。对晚期难治且不适合手术或常用化疗药物耐药的STS患者选择合适的药物治疗尤为重要。

目前仅有少数几种化疗药物对STS有效，其中包括蒽环类药物如阿霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等，烷化剂药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、氨烯咪胺等。单药有效率为14％～30％。一线化疗以阿霉素和异环磷酰胺的疗效最好。虽然上述药物均能有效治疗STS，但是药物安全性、耐药性等限制了此类药物在晚期复发难治性STS治疗中的应用，临床上迫切需要研发新型二线STS治疗药物。

2012年4月，美国FDA批准葛兰素史克公司的帕唑帕尼(pazopanib，Votrient)用于治疗曾接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。

由于软组织肉瘤是一种罕见的多相群的肿瘤，治疗通常比较复杂，现有可提供治疗药物和方案还比较有限。随着对肉瘤分子生物学性质的进一步理解，还需要进一步开发更多特异性强、靶点专一、毒副作用小，疗效显著的新型治疗药物，以达到令人期待的治疗效果。

发明内容

一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。所述的软组织肉瘤包括常见的软组织肉瘤，例如恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；以及其他的软组织肉瘤，例如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗晚期软组织肉瘤的方法。在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的方法。

化合物Ⅰ的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：

化合物Ⅰ可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予化合物Ⅰ在本发明的范围内，按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。

在一些实施方案中，以化合物Ⅰ盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式给药。

化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。

给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。

化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐也可以单剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。

给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案中，每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1周。

在一个实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。

另一方面，本发明提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。其中，所述的软组织肉瘤包括常见的软组织肉瘤，例如恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；以及其他的软组织肉瘤，例如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤。

在一个实施方案中，提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期软组织肉瘤的药物中的用途。

在一个实施方案中，提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备用于治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的药物中的用途。

化合物Ⅰ可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，化合物Ⅰ药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。

在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐为化合物Ⅰ的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式。

化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为16毫克。

再一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的药物组合物，其包含化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

所述的软组织肉瘤包括常见的软组织肉瘤，例如恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；以及其他的软组织肉瘤，例如隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤。

在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期软组织肉瘤的药物组合物。

在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的药物组合物。

化合物Ⅰ可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，化合物Ⅰ药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。

在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐为化合物Ⅰ的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体形式。

化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为16毫克。

在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联竣甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。

在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。

在一个实施方案中，提供了一种治疗软组织肉瘤的配制成单剂量形式的药物组合物。在一个实施方案中，该单剂量形式含有8毫克至20毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，所述药物组合物的给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个治疗周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期内，上述药物组合物每天给药一次，连续给药14天，然后停药7天。

本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物Ⅰ游离碱形式的分子量。

本文中，所述的化合物Ⅰ的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物Ⅰ的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。

除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。

“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。

“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。

“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。

“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。

“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：

(1)预防可易患所述疾病但仍还没有经历或显示出该疾病的病理学或症状学的人体中发生该疾病，

(2)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或

(3)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。

具体实施方式

实施例11-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐

参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备得到标题化合物。

或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。

实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)的胶囊

将化合物Ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。

对于化合物Ⅰ的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。

实施例3化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和用药初步疗效研究

(1)耐受性研究结果

纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同时进行疗效观察。

每天1次10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。

每天1次16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。

本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。

每天1次12mg时，本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：

血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；

肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；

皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；

内分泌系统：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；

症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；

其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。

(2)用药初步疗效情况

12mg剂量组目前正在用药的共13例，最长用药11个周期，最短的用药4周期。停药的5例受试者中有3例是两周期后评价PD(疾病进展)出组，1例是6周期后PD出组，1例是4周期后评价SD(疾病稳定)(小)，5周期后SAE(严重不良事件)出组。

(3)对软组织肉瘤的初步疗效

软组织肉瘤(每天一次12mg)：共8例受试者，1例4周期后肿瘤评价为PR，4例SD，3例受试者PD；软组织肉瘤临床获益率达到62％。

该实施例中所涉及的剂量均以化合物Ⅰ计算。

化合物Ⅰ盐酸盐胶囊采用12mg/天连二停一的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗软组织肉瘤有获益。

实施例4化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊治疗软组织肉瘤的进一步疗效研究

入组资格：

年龄18-70岁，性别男和女，不接受健康志愿者。

病例入选的标准：

a)传统治疗失败的患者，主要包括：恶性纤维组织细胞瘤(MFH)/脂肪肉瘤/平滑肌肉瘤/滑膜肉瘤(SS)和其他(恶性外周神经鞘瘤(MPNST)/纤维肉瘤/透明细胞肉瘤(CCS)/腺泡状软组织肉瘤(ASPS)/血管肉瘤(AS)/ES)；

b)已经接受过至少一种化学治疗；

c)18-70岁，ECOG：0-2，预期的生存期＞3个月；

d)HB≥100g/L，ANC(中性粒细胞绝对计数)≥1.5×10⁹/L；BIL/Cr在正常范围，ALT/AST(天冬氨酸转氨酶)≤1.5*ULN(对于肝转移酶，ALT/AST(天冬氨酸转氨酶)≤5*ULN)；TG≤3.0mmol/L，胆固醇≤7.75mmol/L；

e)在研究中以及之后6个月后，要求受试者避孕；

f)自愿入组。

病例排除标准：

a)接受过血管内皮生长抑制剂类的靶向治疗；

b)患有第二种肿瘤；

c)四周内已经参与了另外的临床试验；

d)四周内接受了另外的放射疗法或者化学疗法的治疗；

e)AE>1；

f)口服药物有影响；

g)脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎；

h)任何严重的或失去控制的疾病；

i)动脉/静脉血栓；

j)凝血功能异常；

k)动静脉血栓事件；

l)精神病药物滥用或精神障碍史；

m)免疫缺陷史；

n)伴随着其他疾病。

Claims (10)

1.治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的方法，其中软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。

3.权利要求1-2所述的方法，其中1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺的盐酸盐。

4.权利要求1-2所述的方法，其中每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1周。

5.1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。

6.权利要求5所述的用途，其中所述的软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。

7.治疗软组织肉瘤的药物组合物，其包含1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。

8.权利要求7的药物组合物，其中所述的软组织肉瘤为晚期软组织肉瘤。

9.权利要求7或8所述的药物组合物，其中1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。

10.治疗软组织肉瘤的配制成单剂量形式的药物组合物，其包含8毫克至20毫克的1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺或其药学上可接受的盐。