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TWI383982B - 作為脂激酶抑制劑之咪唑喹啉 - Google Patents

作為脂激酶抑制劑之咪唑喹啉 Download PDF

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TWI383982B
TWI383982B TW095117780A TW95117780A TWI383982B TW I383982 B TWI383982 B TW I383982B TW 095117780 A TW095117780 A TW 095117780A TW 95117780 A TW95117780 A TW 95117780A TW I383982 B TWI383982 B TW I383982B
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TW
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quinolin
phenyl
dihydro
imidazo
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TW095117780A
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English (en)
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TW200724541A (en
Inventor
Carlos Garcia-Echeverria
Frederic Stauffer
Pascal Furet
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34834420&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI383982(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Description

作為脂激酶抑制劑之咪唑喹啉
本發明係關於式(I)之新穎有機化合物、 用於製備此化合物之方法、其在一用於治療人類或動物體之方法中之應用、其單獨或與一或多種其他醫藥活性化合物組合用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、通常連同移植一起出現之疾病或一增生性疾病(例如腫瘤病)之用途。
本發明係關於新穎有機化合物、製備此化合物之方法、其在治療人類或動物體之方法中之應用、其單獨或與一或多種其他醫藥活性化合物組合用於治療一炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、通常連同移植出現之疾病或一增生性疾病(例如腫瘤病，其可係固體或液體)之用途；亦關於一種用於治療動物尤其人類中此一疾病之方法、及此一化合物單獨或與一或多種其他醫藥活性化合物組合用於製造用於治療該等疾病之醫藥製劑之用途。
本發明係關於式(I)之化合物， 其中R1 為萘基或苯基，其中該苯基係經一或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素；未經取代或經鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代之低碳數烷基；環烷基；胺基，其經一或兩個獨立選自由低碳數烷基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷氧基及低碳數烷氧基低碳數烷基胺基組成之群之取代基取代；呱嗪基，其未經取代或經一或兩個獨立選自由低碳數烷基及低碳數烷基磺醯基組成之群之取代基取代；2-氧代-吡咯啶基；低碳數烷氧基低碳數烷基；咪唑基；吡唑基；及三唑基；R2 為O或S；R3 為低碳數烷基；R4 係未經取代或經下列基團取代之吡啶基：鹵素、氰 基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、或未經取代或經低碳數烷基取代之呱嗪基；未經取代或經低碳數烷氧基取代之嘧啶基；未經取代或經鹵素取代之喹啉基；喹啉基；或經烷氧基取代之苯基R5 為氫或鹵素；n為0或1；R6 為氧橋；限制條件為若n=1，則具有基團R6 之N-原子具有一正電荷；R7 為氫或胺基；或其互變異構體，或其一醫藥上可接受之鹽、或水合物或溶合物。
除非另外說明，否則上下文中所用通用術語在本揭示內容內較佳具有以下含義：字首「低碳數」表示具有不超過7個碳原子且包括最多含7個碳原子之基團，尤其係不超過4個碳原子且包括最多含4個碳原子之基團，所述基團或者係直鏈或者具一個或多個支鏈。
當化合物、鹽及諸如此類以複數形式使用時，此亦指一種化合物、鹽或諸如此類。
在一較佳實施例中，烷基具有不超過最多12個個碳原子且尤其為低碳數烷基。
低碳數烷基較佳為具有1(包括1)最多7(包括7)個、較佳1(包括1)至4(包括4)個碳原子，且可為直鏈或具支鏈；較佳地，低碳數烷基為丁基(例如，正－丁基、第二－丁基、異丁基、第三－丁基)、丙基(例如，正－丙基或異丙基)、乙基或較佳甲基。
環烷基較佳為環中具有3(包括3)最多6(包括6)個碳原子之環烷基；環烷基較佳為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
經鹵素取代之烷基較佳為全氟烷基，例如三氟甲基。
鹵素尤其係氟、氯、溴或碘，尤其氟、氯或溴。
鑒於游離形式之新穎化合物與彼等呈其鹽形式之新穎化合物(包括彼等可在例如該等新穎化合物之純化及鑒別中用作中間體之鹽)之間的密切關係，上下文中提及之任何游離化合物皆應理解為亦指相應的鹽(當適當且有利時)。
此等鹽可係(例如)酸加成鹽，尤其醫藥上可接受之鹽，其較佳藉由帶一鹼性氮原子之式I化合物與有機酸或無機酸形成。適宜無機酸係(例如)氫鹵酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。適宜有機酸係(例如)羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、丙二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如麩胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4－胺基水楊酸、鄰苯二甲酸、苯基乙酸、苯乙醇酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸、或其他有機質子酸(例如抗壞血酸)。
為了分離或純化之目的，亦可使用醫藥上不可接受之鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對於治療應用，僅採用醫藥上可接受之鹽或游離化合物(適用時呈醫藥製劑之形式)，並因此該等係較佳者。
R1 較佳為苯基，其中該苯基係經一或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素；經鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代之低碳數烷基；胺基，其經一或兩個獨立選自由低碳數烷基及低碳數烷基磺醯基組成之群之取代基取代；呱嗪基，其中該呱嗪基係未經取代或經一或兩個低碳數烷基取代基取代；咪唑基；吡唑基；及三唑基。
R2 較佳為O。
R3 較佳為Me。
R4 較佳為嘧啶基或未經取代或經下列基團取代之吡啶基：鹵素、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或未經取代或經低碳數烷基取代之呱嗪基；未經取代或經鹵素取代之喹啉基；喹啉基；或經烷氧基取代之苯基。
R5 較佳為氫。
n較佳為0。
R7 較佳為氫。
一較佳化合物係選自由以下組成之群之化合物：2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－4－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－{4－[8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－2－甲基－丙腈；2－{4－[8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－2－甲基－丙腈；2－甲基－2－{4－[3－甲基－2－氧代－8－(6－呱嗪－1－基－吡啶－3－基)－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－丙腈；2－甲基－2－(4－{3－甲基－8－[2－(4－甲基－呱嗪－1－基)－吡啶－4－基]－2－氧代－2,3－二氫－唑並[4,5－c]喹啉－1－基}－苯基)－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－{4－[8－(2－氟－喹啉－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－2－甲基－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－6－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－5－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－6－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－乙基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丁腈；2－乙基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丁腈；1－[3－氟－4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氟－4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－3－氟－苯基}－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－3－氟－苯基}－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－苯基}－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－苯基}－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－萘－2－基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－萘－2－基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－氯－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－氯－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－鄰－甲苯基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－鄰－甲苯基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－乙基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－乙基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－氟－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－氟－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－氯－4－氟－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(2－氯－4－氟－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－甲氧基甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－甲氧基甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－[4－(7－氟－3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈；2－[4－(7－氟－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈；N－甲基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺；甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯；乙烷磺酸乙基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－醯胺；乙磺酸甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－醯胺；N－乙基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺；N－乙基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺；2－[4－(3－乙基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈；1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－(6－呱嗪－1－基－吡啶－3－基)－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；2－甲基－2－[4－(3－甲基－8－喹啉－3－基－2－硫代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈；2－甲基－2－{4－[3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－丙腈；5－{1－[4－(氰基－二甲基－甲基)－苯基]－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基}－吡啶－2－甲腈；2－[4－(4－胺基－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈；1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈；1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈；1－{4－[8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基]－環丙烷甲腈；1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；5－[3－甲基－2－氧代－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基]－吡啶－2－甲腈；3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；5－(3－甲基－2－氧代－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基]－吡啶－2－甲腈；8－(6－氟－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－嘧啶－5－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；1－(4－咪唑－1－基甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；及1－(4－咪唑－1－基甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮；或其互變異構體，或其一醫藥上可接受之鹽、或水合物或溶合物。較佳者亦係下式Ia之化合物： 其中R1 為萘基或苯基，其中該苯基係經一或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：未經取代或經鹵素或氰基取代之低碳數烷基；胺基，其經一或兩個獨立選自由低碳數烷基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷氧基及低碳數烷氧基低碳數烷基胺基組成之群之取代基取代；呱嗪基，其該呱嗪基未經取代或經一或兩個獨立選自由低碳數烷基及低碳數烷基磺醯基組成之群之取代基取代；2－氧代－吡咯啶基；低碳數烷氧基低碳數烷基；咪唑基；吡唑基及三唑基； R2 為O或S；R3 為低碳數烷基；R4 係未經取代或經下列基團取代之吡啶基：低碳數烷氧基或未經取代或經低碳數烷基取代之呱嗪基；未經取代或經鹵素取代之喹啉基；或喹啉基；R5 為氫或鹵素；n為0或1；R6 為氧橋；限制條件為若n=1，則具有基團R6 之N-原子具有一正電荷；或其互變異構體，或其一醫藥上可接受之鹽、或水合物或溶合物。
令人驚奇的是，現已發現式I之化合物具有有利的藥理學性質且抑制脂激酶[例如PI3-激酶及/或PI3-激酶相關蛋白激酶家族(亦稱為PIKK且包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1及mTOR)之成員(例如DNA蛋白激酶)]之活性，且可用于治療依賴於該等激酶活性之疾病或病症。
考慮到式(I)化合物之磷脂醯肌醇3-激酶酵素之抑制作用，其游離形式或醫藥上可接受之鹽形式用於治療由PI3激酶酵素之活性所介導之病狀(例如增生性、炎性或過敏性病狀)或通常連同移植一起出現之病症。
根據本發明之治療可係對症治療或預防性治療。
較佳者係式(I)之化合物用於治療選自以下之增生性疾病：良性或惡性腫瘤、腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰、肺癌、陰道或甲狀腺癌、肉瘤、膠質細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌，尤其係結腸癌或結腸直腸腺瘤或頸及頭部腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、具有上皮特徵之贅瘤、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其他疾病包括Cowden症候群、Lhermitte－Dudos疾病及Bannayan－Zonana症候群或其中PI3K/PKB途徑被異常活化之疾病。
本發明之化合物用於治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，導致(例如)組織損傷、呼吸道發炎、支氣管超敏反應、重新塑造或疾病進展減緩。本發明適用之炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因之哮喘(其包括固有(非－過敏性)哮喘及外賦(過敏性)哮喘二者)、輕度哮喘、中度哮喘、嚴重型哮喘、支氣管哮喘、運動誘發性哮喘、職業性哮喘及誘發以下細菌感染之哮喘。哮喘之治療亦理解為包含治療(例如)年齡4或5歲以下展示喘息症狀且經診斷或可診斷為「哮喘嬰兒」(一所確定之主要醫療關懷之患者範疇)之受試者且現在通常稱為初期或早期哮喘。(出於方便之目的，此特殊哮喘病狀稱為「嬰兒哮喘症候群」。)
在治療哮喘中之預防功效可藉由以下證實：(例如)急性哮喘之症狀發作或支氣管收縮發作之頻率或嚴重程度降低。肺功能或改良呼吸道超敏反應得到改善。其可進一步藉由以下證實：對其他對症治療之需求降低，即當其出現時用於或意欲限制或終止症狀發作之治療，例如消炎藥(例如腎上腺皮質類固醇)或支氣管擴張劑。哮喘之預防優點尤其表現在易於「morning dipping」之受試者中。「Morning dipping」係一公認哮喘症候群，係實質百分數之哮喘所常見且以在(例如)在約4至6 am數小時之間(即在一通常實質上遠離任何先前所實施症狀性哮喘治療之時間)哮喘發作為特徵。
式I之化合物可用于其他可應用本發明之炎性或阻塞性呼吸道疾病及病狀且包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與其有關之呼吸困難、肺氣腫、及其它藥物治療(尤其其他吸入藥物治療)引起之呼吸道超敏反應惡化。本發明亦可適用於治療任何類型或起因之支氣管炎，其包括(例如)急性、花生性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎。本發明可適用之其他炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型及起因之肺塵埃沈著病(一種炎症，通常係肺之職業性疾病，通常伴隨呼吸道阻塞(無論是慢性還是急性)，且由重復吸入灰塵而引起)，其包括(例如)肺礬土沈著病、碳末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵質沈著病、矽土沈著病、煙草末沈著病及棉屑沈著病。
考慮到本發明化合物之消炎活性(尤其對於嗜酸性粒細胞活化之抑制)，其亦可用於治療與嗜酸性粒細胞相關之病症(例如嗜酸性粒細胞增多症)，尤其與嗜酸性粒細胞相關之呼吸道病症(例如涉及肺部組織之病態嗜酸性粒細胞浸潤)，其包括影響呼吸道及/或肺之高嗜酸性粒細胞增多症及(例如)因Lffler徵候群引起或伴隨Lffler徵候群之與嗜酸性粒細胞相關之呼吸道病症、嗜酸性粒細胞肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶性嗜酸性粒細胞增多症)、支氣管肺麴菌病、結節性多動脈炎(包括Churg－Strauss症候群)、嗜酸性粒細胞肉芽腫及由藥物反應所引發影響呼吸道之嗜酸性粒細胞相關之病症。
本發明之化合物亦用於治療皮膚之炎性或過敏性病狀，例如，牛皮癬、接觸性皮炎、遺傳性過敏皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、變應性血管炎、蕁麻疹、大水皰性天孢瘡樣病、紅斑狼瘡、天孢瘡、後天性水皰性表皮松解症及其它皮膚之炎性或過敏性病狀。
本發明之化合物亦可用於治療其他疾病或病狀(例如具有一炎性成份之疾病或病狀)，例如治療眼睛之疾病及病狀(例如，結膜炎、幹性角膜結膜炎及春季結膜炎)、影響鼻子之疾病(其包括過敏性鼻炎)及其中涉及自身免疫反應或具有一自身免疫成份或病原之炎症(其包括自身免疫血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏(Wegener)肉牙腫病、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、Steven－Johnson症候群、特發性口瘡、自身免疫炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、內分泌性眼病變、葛雷夫斯氏(Grave's)病、結節病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前及後)、幹性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、亁癬性關節炎及腎小球性腎炎(有或無腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎炎)。
此外，本發明提供本文所定義之化合物、或其醫藥上可接受之鹽、或水合物或溶合物用於製備一醫藥之用途，該醫藥用於治療一增生性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病或一通常伴隨移植出現之失調。
式I化合物及其鹽作為PI3激酶抑制劑之功效可根據以下證實：以50微升/孔之最終體積在一半面積之COSTAR 96孔板中實施激酶反應。分析中ATP與磷脂醯肌醇之最終濃度分別為5 μM及6微克/毫升。藉由添加PI3激酶p110β啟動該反應。根據以下將分析組份添加于各孔：．10微升於5% DMSO中之測試化合物/第2至1行之孔。
．藉由在第1行開始4個孔及第12行最後4個孔中添加10微升5%體積/體積DMSO來確定總活性。
．藉由在第1行最後4個孔及第12行開始4個孔中添加10微升對比化合物來確定背景。
．每一板製備2毫升「分析混合物」：1.912毫升HEPES分析緩衝液8.33微升3 mM ATP母液，給出5 μM/孔之最終濃度1微升[3 3 P]ATP，在活性日期給出0.05 nCi/孔30微升1毫克/毫升PI母液，給出6微克/毫升/孔之最終濃度5微升1 M母液MgCl2 ，獲得1 mM/孔之最終濃度。
．將20微升分析混合物添加於每一孔。
．每一板製備2毫升「酵素混合物」(x＊ 微升於2毫升激酶緩衝液中之PI3激酶p110β)。添加於分析板期間將該「酵素混合物」保持於冰上。
．將20微升「酵素混合物」添加於每一孔中以啟動該反應。
．然後將該板於室溫下培養90分鐘。
．藉由向每一孔中添加50微升WGA－SPA珠懸浮液終止此反應。
．使用TopSeal－S密封該分析板並於室溫下培養至少60分鐘。
．然後使用Jouan bench top離心機以1500 rpm將該分析板離心2分鐘。
．使用Packard TopCount對該分析板計數，每一孔計數20秒。
＊ 酵素之體積取決於所用批料之酵素活性。
該等化合物中的某些對不同旁係同源基因PI3Kα、γ展示及δ一定程度的選擇性。
DNA－PK生物化學分析說明：
使用自Promega購得之套組V7870實施分析，此測定經純化酵素製劑及細胞核萃取物二者中之DNA－依賴蛋白激酶活性。DNA－PK係核絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其需要雙鏈DNA(dsDNA)以達成活性。dsDNA至酵素之結合導致形成活性酵素且亦使該底物接近該酵素、允許磷酸化反應繼續進行。
將DNA－PK X5反應緩衝液(250 mM HEPES、500 mM KCl、50 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.5 mM EDTA、5 mM DTT，用KOH調節pH至7.5)以1/5稀釋於去離子水中並添加BSA(母液＝10毫克/毫升)至最終濃度為0.1毫克/毫升。
該活性緩衝液係由100微克/毫升存於對比緩衝液(10 mM Tris－HCI(pH 7.4)、1 mM EDTA(pH 8.0))中之小牛胸腺DNA構成。
每一試管中之反應混合物由以下組成：2.5微升活性或對比緩衝液、5微升X5反應緩衝液、2.5微升p53－衍生之生物素化肽底物(母液＝4mM)、0.2微升BSA(母液為10毫克/毫升)及5微升[γ－3 2 P]ATP(5微升0.5 mM冷ATP＋0.05微升Redivue[γ－3 2 P]ATP＝Amersham AA0068－250 μCi、3000Ci/mmol、10 μCi/μl)。
將DNA－PK酵素(Promega V5811，濃度＝100 U/uL)以1/10稀釋於X1反應緩衝液中並在使用之前保存於冰上。用1.2微升100 uM化合物(自10 mM於純淨DMSO中之母液以1/100稀釋於水中)於室溫下將10.8微升經稀釋之酵素培養10分鐘。在此期間，在Perspex玻璃之後將15.2微升反應混合物添加於新樣品瓶。然後將9.8微升酵素轉移至含該反應混合物之試管中且於30℃下培養5分鐘後，藉由添加12.5微升終止緩衝液(7.5 M鹽酸胍)終止該反應。
充分混合後，將每一試管中10微升等份試樣點樣於SAM2 R 生物素捕獲膜上，使該膜亁燥數分鐘。然後充分洗滌該膜以去除過量游離[γ－3 2 P]ATP及未經生物素化之蛋白質：在200毫升2M NaCl中一次30秒，在200毫升2M NaCl中3次，每次2分鐘，在2M於1% H3 PO4 中之NaCl中4次，每次2分鐘且在100毫升去離子水中2次，每次30秒。然後使該膜於室溫下空氣亁燥30至60分鐘。
用鑷子及剪刀將每一膜分割為正方形並置於一閃爍瓶中，之後添加8毫升閃爍液(自Perkin－Elmer購得之Flo－Scint 6013547)。然後藉由液體閃爍計數確定納入DNA－PK經生物素化之肽底物中之3 2 P數量。
本發明化合物在阻斷PI3K/PKB途徑之活化中之功效可根據以下在細胞裝置中證明：用於檢測磷酸化－PKB及磷酸化－GSK3p之協定。
第1天，使U87MG細胞(ATCC編號HTB－14)胰蛋白酶化，在一Neubauer室中計數並稀釋於新鮮完全RPMI 1640媒介中至最終濃度為6×105 細胞/毫升。然後向十(10)公分細胞培養皿裝載10毫升該細胞懸浮液，並培養18小時。
第2天，丟棄該板中之媒介並用包含DMSO或抑制劑[式(I)之化合物]之完全RPMI 1640媒介代替。接觸30分鐘後，藉由抽吸快速去除該媒介並用預先冷卻PBS將該等細胞沖洗兩次。然後將該等細胞置於冰上並立即溶解。然後藉由SDS－PAGE解析蛋白質樣品並轉移至Immbilon－P膜上用於藉由西方轉印法檢測內源GSK3β、PKB、磷酸化T308－PKB及磷酸化S9－GSK3β之水平。然後亁燥膜並用聚乙烯膜覆蓋，並在由FluorChemT M 軟體(Alpha Innotech公司)驅動之MultilmageT M Light Cabinet(Alpha Innotech公司)中量測化學發光。
用AlphaEasy軟體分析該等資料，以%對比(在用於激酶抑制劑之相同實驗條件下經DMSO處理之細胞)用SigmaPlot(SSPI有限公司，第7版)繪製回歸曲線(四參數對數的立方)並藉此確定IC5 0 值。
亦實施實驗以證明式(I)化合物在活體內之抗腫瘤活性。
可使用具有s.c.移植人膠質細胞瘤U87MG腫瘤之雌Harlan無胸腺裸nu/nu小鼠以確定PI3激酶抑制劑之抗腫瘤活性。第0天，使該等動物處於經口Forene麻醉狀態，將約25毫克的腫瘤片段置於該等動物左腰窩上之皮下並藉由縫合針縫合該小刀傷。當腫瘤體積達到100 mm3 時，將該等小鼠隨機分組，每組6－8只動物並開始治療。以規定劑量經口、靜脈內或腹膜腔內一天一次(或更小頻率)投與在適宜媒劑中之式(I)之化合物實施該治療2至3周時期。用游標卡尺一周量測兩次該等腫瘤並計算該等腫瘤之體積。
作為細胞株U87MG之替代物，亦可以相同方式使用其他細胞株，例如，．MDA－MB 468乳腺癌細胞株(ATCC編號HTB 132；亦參見In Vitro14 ,911－15[1978])；．MDA－MB 231乳癌細胞株(ATCC編號HTB－26；亦參見In Vitro12 ，331[1976])；．MDA－MB 453乳癌細胞株(ATCC編號HTB－131)；．Colo 205結腸癌細胞株(ATCC編號CCL 222；亦參見Cancer Res.38 ,1345－55[1978])；．DU145前列腺癌細胞株DU 145(ATCC編號HTB 81；亦參見Cancer Res.37 ,4049－58[1978])，．PC－3前列腺癌細胞株PC－3(尤其佳者；ATCC編號CRL 1435；亦參見Cancer Res.40 ,524－34[1980])及PC－3M前列腺癌細胞株；．A549人類肺腺癌(ATCC編號CCL 185；亦參見Int.J.Cancer17 ,62－70[1976])，．NCI－H596細胞株(ATCC編號HTB 178；亦參見Science246 ,491－4[1989])；．胰腺癌細胞株SUIT－2(參見Tomioka等人之Cancer Res.61 ,7518－24[2001])。
本發明之化合物展示T細胞抑制活性。更具體而言，本發明之化合物防止T細胞在(例如)水溶液中活化及/或增殖，如(例如)根據以下測試方法所證實者。根據標準程式(J.Immunol.Methods，1973，2，279及Meo T.等人，Immunological Methods，New York，Academic Press，1979，227－39)實施雙向混合淋巴球反應(two－way MLR)。簡言之，將來自CBA及BALB/c小鼠之脾細胞(平底細胞培養微量滴定板中每一孔具有1.6×105 個來自每一菌株之細胞，總共3.2×105 )在RPMI媒介中培養，該媒介包含FCS、100 U/ml青黴素、100微克/毫升鏈黴素(Gibco BRL，Basel，Switzerland)、50 μM 2－巰基乙醇(Fluka，Buchs，Switzerland)及連續經稀釋之化合物。實施7次三倍稀釋步驟，每一測試化合物重復兩次。4天後，添加培養液1 μCi 3H－胸苷。再培養5小時後，收穫細胞，並根據標準程式確定所納入之3H－胸苷。MLR之背景值(低對比值)僅係BALB/c細胞之增殖。所有值減去低對比值。將無任何樣品之高對比值視為100%增殖。計算該等樣品之抑制百分比，並確定50%抑制所需濃度(IC50值)。在此分析中，本發明之化合物具有介於1 nM至10 uM之間、較佳自10 nM至100 nM之IC50值。
式I化合物亦可與其他抗增生化合物組合使用，此能產生有利效果。該等抗增生化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂激酶活性之化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制一蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸化合物；生物反應調節劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt－3活性之化合物；Hsp90抑制劑，例如自Conforma Therapeutic購得之17－AAG(17－烯丙基胺基膠達納黴素(17－烯丙基胺基geldanamycin)，NSC330507)、17－DMAG(17－二甲基胺基乙基胺基－17－去甲氧基－膠達納黴素，NSC707545)、IPI－504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，例如自GlaxoSmithKline購得之SB715992或SB743921，或自CombinatoRx購得之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，例如自Array PioPharma購得之ARRY142886、自AstraZeneca購得之AZD6244、自Pfizer購得之PD181461及爾可福鈣(leucovorin)。本文所用術語「芳香酶抑制劑」係指可抑制雌激素產生(即底物雄烯二酮及睾固酮分別轉化為雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且特定而言非類固醇，尤其胺基導眠能(胺基glutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡啶並導眠能(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、氟氯唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦可(例如)以其市售形式(例如商品名AROMASIN)施與。福美司坦可(例如)以其市售形式(例如商品名為LENTARON)施與。法屈唑可(例如)以其市售形式(例如商品名為AFEMA)施與。阿那曲唑可(例如)以其市售形式(例如商品名為ARIMIDEX)施與。來曲唑可(例如)以其市售形式(例如商品名為FEMARA或FEMAR)施與。胺基導眠能可(例如)以其市售形式(例如商品名為ORIMETEN)施與。本發明包含芳香酶抑制劑之化學治療劑之組合物對於治療激素受體陽性腫瘤(例如乳腺癌)尤其有效。
本文所用術語「抗雌激素藥」係指在雌激素受體水平拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)。他莫昔芬可(例如)以其市售形式(例如商品名為NOLVADEX)施與。鹽酸雷洛昔芬可(例如)以其市售形式(例如商品名為EVISTA)施與。氟維司群可(例如)以美國專利第4,659,516號所揭示調配或以其市售形式(例如商品名為FASLODEX)施與。本發明包含一抗雌激素之化學治療及之組合尤其用於治療激素受體陽性腫瘤(例如乳腺癌)。
本文所用術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括(但不限於)白卡羅他邁(bicalutamide)(CASODEX)，其可如(例如)美國專利第4,636,505號中所揭示調配。本文所用術語「戈那瑞林拮抗劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林係揭示於美國專利第4,100,274號中且可(例如)以其市售形式(例如商品名為ZOLADEX)施與。阿巴瑞克可(例如)如美國專利第5,843,901號中所揭示調配。
本文所用術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康(topotecan)、吉美替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹烷(campoothecian)及其類似物、1、9－硝基喜樹鹼(9－nitrocamptothecin)及大分子喜樹鹼共軛體PNU－166148(WO99/17804中之化合物A1)。伊立替康可(例如)以其市售形式(例如商品名為CAMPTOSAR)施與。拓撲替康可(例如)以其市售形式(例如商品名為HYCAMTIN)施與。
本文所用術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於小紅黴素(an－thracycline)類，例如多柔比星(doxorubicin)(包括脂質體調配物，例如CAELYX)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌類米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)、及鬼臼毒素(podophillotoxine)類依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷可(例如)以其市售形式(例如商品名為ETOPOPHOS)施與。替尼泊苷可(例如)以其市售形式(例如商品名為VM 26－BRISTOL)施與。多柔比星可(例如)以其市售形式(例如商品名為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)施與。表柔比星可(例如)以其市售形式(例如商品名為FARMORUBICIN)施與。伊達比星可(例如)以其市售形式(例如商品名為ZAVEDOS)施與。米托蒽醌可(例如)以其市售形式(例如商品名為NOVANTRON)施與。
術語「微管活性劑」係指微管穩定、微管去穩定化合物及微管聚合抑制劑，其包括(但不限於)紫杉烷(例如，紫杉醇及多烯紫杉醇(docetaxel))、長春花生物鹼(例如，長春鹼，尤其是硫酸長春鹼，長春新鹼，尤其是硫酸長春新鹼、及長春瑞濱(vinorelbine))、盤形德莫利得(discodermolide)、秋水仙素(cochicine)及埃坡黴素(epothilone)及其衍生物(例如埃坡黴素B或D或其衍生物)。紫杉醇可(例如)以其市售形式(例如TAXOL)施與。多烯紫杉醇可(例如)以其市售形式(例如商品名為TAXOTERE)施與。硫酸長春鹼可(例如)以其市售形式(例如商品名為VINBLASTIN R.P)施與。硫酸長春新鹼可(例如)以其市售形式(例如商品名為FARMISTIN)施與。盤形德莫利得可(例如)如美國專利第5,010,099號中所揭示得到。亦包括埃坡黴素衍生物，該等揭示於WO 98/10121、美國專利第6,194,181號、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461及WO 00/31247中者。尤其佳者係埃坡黴素A及/或B。
本文所用術語「烷基化試劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可(例如)以其市售形式(例如商品名為CYCLOSTIN)施與。
異環磷醯胺可(例如)以其市售形式(例如商品名為HOLOXAN)施與。
術語「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯基酶並具有抗增生活性之化合物。其包括揭示於WO 02/22577中之化合物，尤其係N－羥基－3－[4－[[(2－羥乙基)[2－(1H－吲哚－3－基)乙基]－胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺、N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺及其醫藥上可接受之鹽。其進一步特別包括辛二醯基苯胺羥肟酸(SAHA)。
術語「抗腫瘤抗代謝藥物」包括(但不限於)5－氟尿嘧啶或5－FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物(例如5－氮雜胞嘧啶核苷(5－azacytidine)及地西他濱(decitabine))、胺甲蝶呤及依達曲沙(edatrexate)及葉酸拮抗劑(例如愛甯達(pemetrexed)。
卡培他濱可(例如)以其市售形式(例如商品名為XELODA)施與。吉西他濱可(例如)以其市售形式(例如商品名為GEMZAR)施與。
本文所用術語「鉑化合物」包括但不限於碳鉑、順鉑(cis－platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。碳鉑可(例如)以其市售形式(例如商品名為CARBOPLAT)施與。奧沙利鉑可(例如)以其市售形式(例如商品名為ELOXATIN)施與。
本文所用術語「靶向/降低一蛋白質或脂激酶活性；或一蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂激酶抑制劑，例如，a)靶向、降低或抑制血小板源生長因數受體(PDGFR)活性之化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性之化合物，尤其係抑制PDGF受體之化合物(例如N－苯基－2－嘧啶－胺衍生物，例如加以域(imatinib)、SU101、SU6668及GFB－111)；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因數受體(FGFR)活性之化合物；c)靶向、降低或抑制似胰島素生長因數受體I(IGF－IR)活性之化合物，例如靶向、降低或抑制IGF－IR活性之化合物，尤其係抑制IGF－I受體激酶活性之化合物(例如彼等揭示於WO 02/092599中之化合物，或靶向IGF－I受體或其生長因數之細胞外區域之抗體)；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族活性之化合物或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制Ax1受體酪胺酸激酶家族活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合物，例如加以域；h)靶向、降低或抑制C－kit受體酪胺酸激酶－(PDGFR家族之一部分)活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c－Kit受體酪胺酸激酶家族活性之化合物)，尤其抑制c－Kit受體之化合物，例如加以域；i)靶向、降低或抑制c－Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR－Abl激酶)及突變株活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c－Abl家族成員及其基因融合產物活性之化合物，例如N－苯基－2－嘧啶－胺衍生物，例如加以域或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；自ParkeDavis購得之PD173955；或大沙替尼(dasatinib)(BMS－354825)j)靶向、降低或抑制以下活性之化合物：蛋白激酶C(PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt之成員及Ras/MAPK家族成員及/或細胞周期調節激酶家族(CDK)之成員，且尤其係彼等揭示於美國專利第5,093,330號中之星形孢菌素(staurosporine)衍生物，例如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括(例如)UCN－01、沙芬戈(safingol)、BAY 43－9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1、呱立福辛(Perifosine)；尼莫福辛(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物(例如揭示於WO 00/09495中者；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質－酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白質－酪胺酸激酶抑制劑活性之化合物包括甲磺酸加以域(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)。一酪氨酸磷酸化抑制劑較佳為低分子量(Mr<1500)化合物或其醫藥上可接受之鹽，尤其選自亞苄基丙二腈類之化合物或S－芳基苯丙二腈或雙基質喹啉類化合物，更佳為任何選自由以下組成之群之化合物：酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG－50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 213；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490；酪氨酸磷酸化抑制劑B44；酪氨酸磷酸化抑制劑B44(＋)對映異構體；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 556,AG957及阿大福叮(adaphostin)(4－{[(2,5－二羥基苯基)甲基]胺基}－苯甲酸金鋼烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因數家族(作為均－或異二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變株活性之化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生長因數受體家族活性之化合物係抑制EGF受體酪胺酸激酶家族(例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)成員或結合至EGF或EGF相關配體之較佳化合物、蛋白質或抗體，且具體而言係通常且特定揭示於WO 97/02266(例如實例39之化合物)、或歐洲專利第0 564 409號、WO 99/03854、歐洲專利第0520722號、歐洲專利第0 566 226號、歐洲專利第0 787 722號、歐洲專利第0 837 063號、美國專利第5,747,498號、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983且尤其WO 96/30347(例如稱為CP 358774之化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中之化合物、蛋白質或單株抗體；例如曲司佐單抗(trastuzumab)(HerceptinT M )、西土西單抗(cetuximab)(ErbituxT M )、易瑞沙(Iressa)、它賽瓦(Tarceva)、OSI－774、Cl－1033、EKB－569、GW－2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及揭示於WO 03/013541中之7H－吡咯並－[2,3－d]嘧啶衍生物；及m)靶向、降低或抑制c－Met受體活性之化合物，例如靶向、降低或抑制c－Met活性之化合物，尤其抑制c－Met受體之激酶活性之化合物或將c－Met之細胞外區域靶向或結合至HGF之抗體。
其他抗血管生成化合物包括對其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂激酶抑制作用無關)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(THALOMID)及TNP－470。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物係(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物係(例如)視黃酸、α－、γ－或δ－生育酚或α－、γ－或δ－生育三烯酚。
本文所用術語環氧合酶抑制劑包括(但不限於)例如Cox－2抑制劑、5－烷基經取代之2－芳基胺基苯基乙酸及衍生物(例如塞利西蔔(celecoxib)(CELEBREX)、羅非考昔(rofecoxib)(VIOXX)、依託考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib))或5－烷基－2－芳基胺基苯基乙酸(例如5－甲基－2－(2'－氯－6'－氟苯胺基)苯基乙酸，魯米考昔(lumiracoxib))。
本文所用術語「雙膦酸化合物」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。「依替膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為DIDRONEL)施與。「氯膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為BONEFOS)施與。「替魯膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為SKELID)施與。「帕米膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為AREDIAT M )施與。「阿侖膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為FOSAMAX)施與。「伊班膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為BONDRANAT)施與。「利塞膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為ACTONEL)施與。「唑來膦酸」可(例如)以其市售形式(例如商品名為ZOMETAT M )施與。術語「mTOR抑制劑」係指可抑制哺乳類動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，例如西羅莫司(sirolimus，Rapamune)、依維莫司(everolimus，CerticanT M )、CCI－779及ABT578。
本文所用術語「乙醯肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於)PI－88。本文所用術語「生物反應調節劑」係指一淋巴因數或干擾素(例如干擾素γ)。
本文所用術語「Ras致癌同型異構體抑制劑」(例如H－Ras、K－Ras或N－Ras)係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物，例如「法尼基轉移酶抑制劑」，例如L－744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其抑制端粒酶受體之化合物，例如特羅美叮(telomestatin)。
本文所用術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物係(例如)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
本文所用術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括例如波替單抗(Bortezomid)(VelcadeT M )及MLN 341。
本文所用術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原擬肽及非擬肽抑制劑、四環素衍生物，例如羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口可生物利用類似物馬馬司他(marimastat)(BB－2516)、普啉司他(prinomastat)(AG3340)、美斯大(metastat)(NSC 683551)BMS－279251、BAY 12－9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用術語「用於治療血液惡性腫瘤之化合物」包括(但不限於)類FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如靶向、降低或抑制類FMS酪胺酸激酶受體(Flt－3R)活性之化合物；干擾素、1－b－D－阿拉伯呋喃基胞嘧啶(arabinofuransyl cytosine)(ara－c)及必速凡(bisulfan)；及ALK抑制劑，例如靶向、降低或抑制間變型淋巴瘤激酶之化合物。
靶向、降低或抑制類FMS酪胺酸激酶受體(Flt－3R)活性之化合物尤其抑制Flt－3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米哚妥林、十字孢鹼衍生物、SU11248及MLN518。
本文所用術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90內在ATP酶活性之化合物；經由泛素－蛋白水解酶複合體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白。靶向、降低或抑制HSP90之內在ATP酶活性之化合物尤其抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，例如，17－烯丙基胺基、17－去甲氧基膠達納黴素(17AAG)、膠達納黴素衍生物；其他膠達納黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
本文所用術語「抗增生性抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab，HerceptinT M )、曲妥珠單抗－DM1(Trastuzumab－DM1)、西妥昔單抗(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab，AvastinT M )、美羅華(rituximab，Rituxan)、PRO64553(抗CD40)及2C4抗體。抗體係指(例如)完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體構成之多特異性抗體及抗體片段，只要其展示期望的生物活性。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，式(I)之化合物與標準白血病療法結合，尤其與用於治療AML之療法結合。具體而言，式(I)之化合物可與以下組合投與：例如，法尼基轉移酶抑制劑及/或其他用於治療AML之藥物(例如柔紅黴素(Daunorubicin)、多柔比星、Ara－C、VP－16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、碳鉑及PKC412)。
術語「抗白血病化合物」包括例如Ara－C(一嘧啶類似物)，其係去氧胞苷之2'－α－羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6－巰基嘌呤(6－MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(例如丁酸鈉及辛二醯基苯胺羥肟酸(SAHA))抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酵素之活性。特異性HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(上述FR901228)、曲古菌素(Trichostatin)A及揭示於美國專利第6,552,065號中之化合物，具體而言，N－羥基－3－[4－[[[2－(2－甲基－1H－吲哚－3－基)－乙基]－胺基]甲基]苯基]－2E－2－丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽及N－羥基－3－[4－[(2－羥乙基){2－(1H－吲哚－3－基)乙基}－胺基]甲基]苯基}－2E－2－丙烯醯胺或其醫藥上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。本文所用生長素抑制因數受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制生長素抑制因數受體(例如奧曲肽(octreotide)及SOM230)之化合物。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射等方法。以上及下文所提及之術語「電離輻射」係指以電磁射線(例如X－射線及γ射線)或粒子(例如α及β粒子)出現之電離輻射。在(但不限於)輻射療法中提供離子輻射且離子輻射在該項技術中已衆所習知。參見Hellman之Principles of Radiation Therapy(Cancer，Principles and Practice of Oncology， Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248－275頁(1993))。
本文所用術語EDG結合劑係指一類調節淋巴細胞再迴圈之免疫抑制劑，例如FTY720。
術語核糖核苷酸還原酶抑制劑係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限於)氟達拉濱(fludarabine)及/或胞嘧啶阿位伯醣苷(ara－C)、6－硫鳥嘌呤、5－氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6－巰基嘌呤(尤其與ara－C抗ALL組合)及/或噴托他丁(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其羥基脲或2－羥基－1H－異吲哚－1,3－二酮衍生物，例如Nandy等人在Acta Oncologica (第33卷，No.8，第953－961頁(1994))中提及之PL－1、PL－2、PL－3、PL－4、PL－5、PL－6、PL－7或PL－8。
本文所用術語「S－腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑」包括(但不限於)揭示於美國專利第5,461,076號中之化合物。
尤其亦包括下列者：揭示於WO 98/35958中(例如1－(4－氯苯胺基)－4－(4－吡啶基甲基)呔嗪或其醫藥上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽)或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819及歐洲專利第0 769 947號中之化合物、蛋白質或VEGF之單株抗體；彼等由Prewett等人於Cancer Res (第59卷，第5209－5218(1999)頁)中；Yuan等人於Proc Natl Acad Sci美國 (第93卷、第14765－14770頁(1996))中；Zhu等人於Cancer Res (第58卷，第3209－3214頁(1998))中；及Mordenti等人於Toxicol Pathol (第27卷，No.1，第14－21頁(1999)中；於WO 00/37502及WO 94/10202中所闡述者；ANGIOSTATIN，O'Reilly等人於Cell 第79卷，第315－328頁(1994))；ENDOSTATIN，O'Reilly等人於Cell (第88卷，第277－285(1997))頁中所闡述者；鄰胺基苯甲醯；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗(bevacizumab)；或抗－VEGF抗體或抗－VEGF受體抗體，例如rhuMAb及RHUFab、VEGF適配體(例如Macugon)；FLT－4抑制劑、FLT－3抑制劑、VEGFR－2 IgG1抗體、安奇羅然(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(AvastinT M )。
本文所用光動力療法係指使用某些習知作為光敏化合物之化學物質以治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括用諸如VISUDYNE及卟吩姆鈉(porfimer sodium)等化合物治療。
本文所用血管抑制類固醇係指阻止或抑制血管生成之化合物，例如，阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、11－α－表氫可的醇(epihydrocotisol)、脫氧皮甾醇(cortexolone)、17α－羥基孕酮、皮質甾酮、去氧皮質甾酮、睾固酮、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
包含植入體之腎上腺皮質類固醇係指諸如氟輕鬆(fluocinolone)、地塞米松等化合物。
其他化學治療化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳淋巴因數或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各種化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物可用作共治療化合物與其他藥物(例如消炎藥、氣管擴張劑或抗組胺藥物)組合使用，尤其在治療阻塞性或炎性呼吸道疾病(例如彼等上文所提及者)中作為(例如)該等藥物治療活性之增效劑或作為降低該等藥物所需劑量或潛在副作用之方法。本發明化合物可與其他固定醫藥組合物中之藥物混合或其可在其他藥物之前、同時或之後單獨投與。因此，本發明包括上述本發明化合物與消炎藥、氣管擴張劑、抗組胺藥或止咳藥物之組合，本發明之該化合物及該藥物可在相同或不同醫藥組合物中。
適宜消炎藥包括類固醇(具體而言係糖皮質激素)，例如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、或闡述於WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99及101者)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中之類固醇，非類固醇糖皮質激素受體激動劑，例如闡述於WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中者；LTB4拮抗劑，例如LY293111、CGS025019C、CP－195543、SC－53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247及闡述於美國專利第5451700號中者；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，如西洛司特(cilomilast)(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V－11294A(Napp)、BAY19－8004(Bayer)、SCH－351591(Schering－Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke－Davis)、AWD－12－281(Asta Medica)、CDC－801(Celgene)、SelCID(TM)CC－10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T－440(Tanabe)、KW－4490(Kyowa Hakko Kogyo)及闡述於WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607及WO 04/037805中者；A2a激動劑，例如闡述於歐洲專利第409595A2號、歐洲專利第1052264號、歐洲專利第1241176號、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中者；A2b拮抗劑，例如闡述於WO 02/42298中者；及β－2腎上腺素受體激動劑，例如沙丁胺醇(albuterol，salbutamol)、間羥異丙腎上腺素、間羥第三丁基腎上腺素、沙莫特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)且尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥上可接受之鹽、及WO 0075114(此文獻以引用的方式併入本文中)之式I化合物(呈游離或鹽或溶合物形式)，較佳為其實例之化合物(尤其下式之化合物 及其醫藥上可接受之鹽)、及WO 04/16601之式I化合物(呈游離或鹽或溶合物形式)以及WO 04/033412之化合物。適宜之氣管擴張藥物包括抗膽鹼或抗毒蕈鹼化合物，具體而言係異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226(Chiesi)、及胃長寧(glycopyrrolate)，亦包括闡述於WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、歐洲專利第424021號、美國專利第5171744號、美國專利第3714357號、WO 03/33495及WO 04/018422中者。
適宜抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺基酚、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪、勞拉西泮(loratidine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索那定(fexofenadine hydrochloride)、阿替法斯叮(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特芬那定(tefenadine)及闡述於WO 03/099807、WO 04/026841及日本專利第2004107299號中者。
其他本發明之化合物與消炎藥之有用組合係其與趨化細胞素受體之拮抗劑，例如CCR－1、CCR－2、CCR－3、CCR－4、CCR－5、CCR－6、CCR－7、CCR－8、CCR－9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)，尤其係CCR－5拮抗劑，例如Schering－Plough拮抗劑SC－351125、SCH－55700及SCH－D、Takeda拮抗劑(例如N－[[4－[[[6,7－二氫－2－(4－甲基苯基)－5H－苯並－環庚烯－8－基]羰基]胺基]苯基]－甲基]四氫－N,N－二甲基－2H－吡喃－4－氯化銨(TAK－770))、及闡述於美國專利第6166037號(尤其請求項18及19)、WO 00/66558(尤其請求項8)、WO 00/66559(尤其請求項9)、WO 04/018425及WO 04/026873中之CCR－5拮抗劑。
該等藉由編號、通用名或商標名來標識的活性化合物之結構可自標準綱要「默克索引(The Merck Index)」之現行版本或自諸如國際專利(Patents International)(例如IMS World Publications)等資料庫獲得。
上述可與式(I)化合物組合使用之化合物可如此項技術中例如上文所引用文獻中所述來製備及投與。
式(I)之化合物亦可有利地與習知治療過程(例如施與激素或特別地輻射)組合使用。
具體而言，式(I)之化合物可用作一輻射敏化劑尤其用於治療對輻射治療展示差敏感性之腫瘤。
此處「組合」係指一呈一劑量單位形式之固定組合或用於組合投與之成份之套組，其中式(I)之化合物與一組合投與者可在相同時間內單獨投與或在時間間隔內分別投與，此尤其使該等組合投與者展示一共同(例如協同)效果。
本發明一提供一醫藥製劑，其包括本文所定義之式I化合物、或其N－氧化物或互變異構體、或此一化合物之之醫藥上可接受之鹽或其水合物或溶合物及至少一醫藥上可接受之載劑。
式I化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能之組合治療形式採取固定組合或交錯或彼此不相關地投與本發明化合物與一或多種其他治療化合物、或固定組合與一或多種其他治療化合物組合投與。。對於與化學療法、輻射療法、免疫療法、光線療法、外科手術或該等療法之組合相結合之腫瘤治療，可特別另外或附加地投與式I化合物。同樣可採取長期治療，如上文所述在其他治療方法中作為一輔助療法。其他可能處理係在腫瘤消退後維持患者狀況之治療、甚至化學預防治療(例如)高危險患者。
該活性成份之劑量應端視多種因素而定，該等因素包括患者之類型、種類、年齡、體重、性別及體格狀況；欲治療病狀之嚴重度；投與途徑；患者之腎臟及肝臟功能；及所採用特定化合物。熟習該項技術的內科醫師、臨床醫師或獸醫可容易地確定預防、對抗或阻止病狀發展所需藥物之有效量並開具處方。為使藥物濃度在可產生效力之範圍內達成最佳精確性，需要一基於該藥物靶位可用率動力學的方案。此包括考慮一藥物之分佈、平衡、及排泄。
投與溫血動物(例如約70公斤體重的人)之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量較佳為自約3毫克至約5克、更佳自約10毫克至約1.5克、最佳自約100毫克至約1000毫克/人/天，較佳可分成(例如)相同大小的1至3個單獨劑量。通常，兒童接受成人劑量的一半。
本發明之化合物可藉由任何習知途徑投與，具體而言，以(例如)可注射溶液或懸浮液之形式非經腸、以(例如)錠劑或膠囊之形式經腸(例如口服)、局部以(例如)乳液、凝膠、軟膏或乳霜之形式或以經鼻或栓劑形式局部投與。局部投與係至(例如)皮膚。局部投與之另一形式係至眼睛。包含與至少一醫藥上可接受之載劑或稀釋劑相結合的本發明化合物之醫藥組合物可以習知方式藉由與一醫藥上可接受之載劑或稀釋劑混合來製備。
本發明亦係關於醫藥組合物，其包含有效量(尤其有效治療上述病症中之一之量)之式I化合物或其N－氧化物或互變異構體連同醫藥上可接受之載劑，該等載劑適用於局部、經腸(例如口服或直腸)或非經腸投與且可係無機或有機物、固體或液體。用於口服投與者尤其錠劑或明膠膠囊，其包含該活性成份連同稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、甘露糖醇及/或甘油)及/或潤滑劑及/或聚乙二醇。錠劑亦可包括黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉(例如玉米、小麥或米澱粉)、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮且(若期望)分解劑(例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，例如藻酸鈉)、及/或泡騰合劑、或吸附劑、染料、矯味劑及甜味劑。亦可以非經腸投與組合物之形式或輸注溶液之形式使用本發明之藥理活性化合物。該等醫藥組合物可係經滅菌及/或可包含賦形劑，例如保存劑、穩定劑、潤濕劑及/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝液。本發明醫藥組合物若需要可包含其他藥理活性物質，其係以一其本身已為人們所習知的方式製備，例如藉由傳統的混合、制粒、成型、溶解或凍幹處理之方式製備，並包含約1%至99%、尤其約1%至約20%之活性成份。
此外，本發明提供一式I化合物或其N－氧化物或互變異構體、或此一化合物之醫藥上可接受之鹽，其用於治療人類或動物體之方法。
本發明亦係關於式I化合物或其互變異構體、或此一化合物之醫藥上可接受之鹽用於製備一醫藥之用途，該醫藥用於治療一增生性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病、或通常連同移植一起出現之病症。
此外，本發明係關於一種用於治療一增生性疾病之方法，該疾病回應脂激酶及/或PI3－激酶－相關之蛋白激酶(尤其PI3激酶、及/或DNA蛋白激酶)活性之抑制，該方法包括將有效抵抗該疾病之數量的式I化合物或其N－氧化物或互變異構體或其醫藥上可接受之鹽、或水合物或溶合物(其中該等基團及符號具有上文所定義之含義)投與一需要該治療之溫血動物(具體而言人類)。
此外，本發明係關於用於治療包括人類在內的溫血動物之固體或液體腫瘤之醫藥組合物，其包含抗腫瘤有效劑量之上述式I化合物或此一化合物之醫藥上可接受之鹽連同醫藥載劑。
本發明亦提供一種用於製備請求項1之式I化合物、或其醫藥上可接受之鹽之方法，該方法之特徵在於式II之咪唑並喹啉衍生物。本發明化合物可藉由其本身為人所習知但至今為止未應用於本發明新穎化合物之方法製備，尤其藉由一特徵在於以下之方法製備：式I化合物(其中符號R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及n皆如用於式I化合物之定義)之合成係下式II之化合物 (其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 及n皆如式I化合物之定義)與下式III或下式IIIa之硼酸：R4 -B(OH)2 (III)
(其中R4 係如式I化合物之定義)在一鹼及觸媒之存在下在適宜溶劑中(較佳在惰性溶劑中)反應；其中，若需要，上述起始化合物式II及III亦可具有呈經保護形式之官能團，及/或呈鹽形式，前提條件為，存在一鹽形成基團且以鹽形式之反應可發生；任何位於一式I化合物之經保護衍生物中之保護基團皆去除；及，若期望如此，則可獲得之式I化合物可轉化為式I之另一種化合物或其N-氧化物，一式I之游離化合物可轉化為鹽，可獲得之式I化合物之鹽可轉化為該游離化合物或另一種鹽，及/或式I化合物之異構體混合物可分離為個別異構體。
該方法之簡單說明：
在下文該方法之更詳細說明中，除非另有說明，否則R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及n皆如式I化合物之定義。
式II與III之化合物之反應較佳在Suzuki-反應之條件下、較佳在極性非質子溶劑(例如DMF)與水之混合物中在觸媒(尤其貴金屬觸媒，例如鈀(II)，較佳二氯化雙(三苯基膦)鈀(II))之存在下；在一鹼(例如碳酸鉀)之存在下實施。
保護基團
若式II或III之化合物中有一或多個其他官能團(例如羧基、羥基、胺基、或巰基)因其不能參與該反應而經或需要保護，則該等基團係如通常用於合成肽化合物、以及頭孢菌素及青黴素、及核酸衍生物及糖之基團。
該等保護基團可早已存在於前體中且應保護該等相關官能團不受不期望副反應(例如醯化、醚化、酯化、氧化、溶劑分解及類似反應)之影響。保護基團之特徵在於其自身易於(即，無不期望副反應)通常藉由乙酸水解、質子分解、溶劑分解、還原、光解或亦(例如)在類似於生理條件之條件下藉由酵素活性來去除，且其不存在副產物。專業人士習知或可容易地得知哪些保護基團適用於上文及下文所提及之反應。
此等保護基團對此等官能團之保護、保護基團本身及其去除反應闡述於(例如)標準參考著作中，例如於J.F.W.McOmie之「Protective Groups in Organic Chemistry」(Plenum Press，London and New York 1973)中；於T.W.Greene之「Protective Groups in Organic Synthesis」(Wiley，New York 1981)中；於「The Peptides」，第3卷(編者：E.Gross及J.Meienhofer)(Academic Press，London and New York 1981)中；於「Methoden der organischen Chemie」(Methods of organic chemistry )(Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)中；於H.－D.Jakubke及H.Jescheit之「Aminosauren,Peptide,Proteine」(Amino acids,peptides,proteins )(Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach及Basel 1982)中；及於Jochen Lehmann之「Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate」(Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives )(Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974)中。
附加制程步驟
在附加制程步驟(如需要實施)中，該等起始化合物不參加該反應之官能團可係以不受保護形式存在或可以例如藉由一或多個上述在「保護基團」中所提及之保護基團保護。隨後該等保護基團可根據一或多種本文所闡述之方法完全或部分去除。
式I化合物具有一鹽形成基團之鹽可以本身為人習知之方式製備。因此，可藉由用一酸或用適宜陰離子交換劑處理獲得式I化合物之酸加成鹽。具有兩個酸分子之鹽(例如式I化合物之二鹵化物)亦可轉化為每一化合物具有一個酸分子之鹽(例如單鹵化物)；此可藉由將其加熱成一熔體或(例如)藉由在高真空下在高溫(例如自130至170℃)下加熱一固體來實施，每一式I化合物分子消除一個酸分子。
鹽通常可(例如)藉由用適合的鹼性化合物處理轉變成游離化合物，例如用鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬碳酸氫鹽、或鹼金屬氫氧化物(通常碳酸鉀或氫氧化鈉)處理。
立體異構混合物(例如非對映異構體之混合物)可藉助適當之分離方法以本身已知的方式分離成為其相應的異構體。舉例而言，非對映體混合物可藉助分級結晶法、層析法、溶劑分佈法及類似程式分離成為其各個非對映異構體。該分離可在起始化合物水平發生或在式I之化合物本身中發生。對映異構體可藉由形成非對映異構體鹽分離，例如，藉由與一對映異構體純之對掌性酸形成鹽，或使用層析基質連同對掌性配體藉由層析法(例如HPLC)。
式I化合物(其中R2 為O)可(例如)藉由使用一適宜硫化合物(例如)使用Lawesson試劑(2,4－雙－(4－甲氧基苯基)2,4－二硫－1,2,3,4－二硫代多膦酸(dithiaphosphetan))在適宜溶劑(例如二氧雜環己烷)中之反應轉化成相應化合物(其中R2 為S)。
應強調的是，此章中所提及類似於該等轉化之反應亦可在適宜中間體水平發生。
通用處理條件
所有本文所闡述之處理步驟皆可在已知反應條件下實施，較佳係在彼等特別提及之條件下實施，不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，該等溶劑或稀釋劑較佳例如係對該等所用試劑呈惰性並能溶解該等試劑；不存在或存在觸媒、冷凝劑或中和劑，例如離子交換劑，通常係陽離子交換劑，例如呈H＋ 形式，此視反應類型及/或反應物而定；在降低、正常或升高之溫度下，例如自－100℃至約190℃，較佳自約－80℃至約150℃，例如－80至－60℃下，室溫，－20至40℃或於所用溶劑之沸點下；在大氣壓下或於一密閉容器中，需要時於壓力下；及/或在一惰性氣氛中，例如在氬或氮氣氛中。
鹽可存在於所有起始化合物及過渡物中，只要該等包含鹽形成基團。鹽亦可在該等化合物之反應期間存在，前提條件係該反應不會由此受到干擾。
在所有反應階段中，可通常如「附加制程步驟」中所闡述將出現之同分異構體混合物分離成其各自同分異構體(例如非對映異構體或對映異構體)或分離成任何同分異構體混合物(例如外消旋異構體或非對映異構體混合物)。
除非在該方法之闡述中另有說明，否則可自其中選擇適用於所述反應之溶劑之彼等溶劑包括(例如)水、酯(通常為低碳數鏈烷酸低碳數烷基酯，乙酸乙酯)、醚(通常為脂族醚，例如乙醚)或環狀醚(例如四氫呋喃)、液態芳族烴(通常為苯或甲苯)、醇(通常為甲醇、乙醇或1－或2－丙醇、1－丁醇)、腈(通常為乙腈)、鹵代烴(通常為二氯甲烷)、醯胺(通常為二甲基甲醯胺)、鹼(通常為雜環氮鹼，例如吡啶)、羧酸(通常為低碳數烷羧酸，例如乙酸)、羧酸酐(通常為低碳數烷酸酐，例如乙酸酐)、環狀、直鏈或具直鏈酮(通常為環己烷、己烷、或異戊烷)、或該等溶劑之混合物(例如水溶液)。該等溶劑混合物亦可(例如)藉助層析或分佈用於處理中。
亦可得到呈水合物形式之式I化合物(包括其鹽)，或其晶體可包括(例如)用於結晶之溶劑(以溶合物形式存在)。
在較佳實施例中，式I化合物係按照或以類似於該等實例中所定義之製程及製程步驟來製備。
起始材料
新穎起始材料及/或中間體以及製備其之製程同樣係本發明之目標。在較佳實施例中，使用此等起始物質並選擇反應條件以便能得到該等較佳之化合物。
式II及III之起始材料已為人習知，其可自市場上購得或可以類似於或根據該項技術習知之方法合成。
舉例而言，式II化合物(其中n為0)可藉由下式IV之胺基化合物 (其中R1 、R2 及R5 具有式I給出之含義)用下式V之化合物R3 －X (V)(其中R3 具有如式I所給出之含義且X為鹵素或另一適宜離去基團)烷基化來製備，該烷基化係在一鹼(例如氫氧化鈉)之存在下在適宜溶劑中(例如二氯甲烷與水之混合物)較佳在相轉移觸媒(例如四丁基溴化銨)之存在下在介於0℃與50℃之間之溫度(較佳於室溫下)下實施。
式II化合物(其中n為0)可藉由(例如)使用一適宜氧化劑使用(例如)與間－氯過苯甲酸}在適宜溶劑(例如二氯甲烷)於室溫下之反應轉化成相應化合物(其中n為1)。
式IV化合物(其中R2 為O)可藉由式VI之二胺基化合物 (其中R1 及R5 具有式I所給出之含義)與氯甲酸三氯甲基酯在一鹼(例如三乙胺)之存在下在適宜溶劑中(例如二氯甲烷)環化來製備。
式VI化合物可藉由還原下式VII之硝基化合物
(其中R1 及R5 具有式I所給出之含義)來製備。
該還原較佳在以下條件下實施：在諸如例如氫等適宜還原劑之存在下，在諸如阮內鎳等適宜觸媒之存在下，在(例如)介於1.1與2巴間之壓力下，在諸如醇或醚等適宜溶劑(例如甲醇或四氫呋喃或其混合物)中。該反應溫度較佳為0與80℃之間，尤其15至30℃。
式VII化合物可藉由化合物VIII (其中R5 係如式I化合物之定義且Y係鹵素或另一適宜離去基團)與下式IX化合物R1 －NH2 (IX)(其中R1 係如式I化合物之定義)在0℃與50℃之間之溫度、較佳於室溫下在適宜溶劑(即，乙酸)中之反應來製備。
所有其他起始材料(例如式III、IV及V之起始材料)已習知、能夠根據習知方法製備或可自市場上購得；特定而言，其可使用該等實例中所闡述之方法製備。
縮寫：
EtOAc 乙酸乙酯Me 甲基m.p. 熔點Boc 第三－丁氧羰基conc. 濃縮DMF N,N－二甲基甲醯胺ES－MS 電噴霧質譜梯度 梯度H 小時(s)HPLC 高壓液相層析l 公升(s)min 分鐘(s)MS 質譜Prep.HPLC 製備型HPLC反相C18 sat. 飽和rt 室溫tr e t HPLC保留時間(分鐘)TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃
下列實例用於舉例說明本發明而非限制其範圍。
溫度皆以攝氏度(℃)量測。除非另有說明，否則該等反應皆於室溫(室溫)下進行。
溶劑比例(例如在洗脫液或溶劑混合物中)皆以體積/體積(v/v)給出。
HPLC線性梯度介於A＝H2 O/TFA 1000：1及B＝乙腈/TFA 1000：1之間梯度1：2－100% B 4.5分鐘及100% B 1分鐘；管柱：Chromolith Performance 100毫米×4.5毫米(Merck，Darmstadt，Germany)；流速2毫升/分鐘於215奈米下檢測梯度2：2－100% B 5分鐘且100% B 2分鐘；關注：Nucleosil C1 8 反相；150毫米×4.6毫米(SMT，Burkard Instruments，Dietikon，Switzerland)；流速：2.0毫升/分鐘於215奈米下檢測。
實例1
2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧基－8－吡啶－4－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈
將37毫克(0.3毫莫耳)4－吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)、8毫克二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(Fluka，Buchs，Switzerland)及0.5毫升1 M Na2 CO3 溶液添加於84毫克(0.2毫莫耳)2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1i)於2毫升DMF之溶液中。將此混合物於100℃下攪拌1小時。此後，將此混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用EtOAc(2次)萃取。有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並於真空中蒸發。將殘餘物裝載於矽膠上並藉由急驟層析(CH2 Cl2 －MeOH 97：3至18：1)純化，獲得灰白色固體狀標題化合物。ES－MS：420(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.40分鐘(梯度1)。
實例1a
5－溴－2－(2－硝基－乙烯基胺基)－苯甲酸
將25克(16毫莫耳)2－胺基－5－溴－苯甲酸(Fluka，Buchs，Switzerland)於H2 O－HCl(37%)(10：1)中之懸浮液攪拌8小時並然後過濾(溶液A)。在10分鐘內將8.17克(255毫莫耳)硝基甲烷(Fluka，Buchs，Switzerland)添加於35克冰與15.3克(382毫莫耳)NaOH之冰浴冷卻混合物中。於0℃攪拌1小時並於室溫下攪拌1小時後，於0℃下將該溶液添加於28克冰及42毫升HCl(37%)中(溶液B)。將溶液A及B合併並於室溫下將該反應混合物攪拌18小時。濾出黃色沈澱物、用H2 O洗滌並於40℃下在真空中亁燥，獲得標題化合物。ES－MS：287，289(M＋H)＋ ，Br圖案；1 H NMR(DMSO－d6 )：δ 13.7－14.6/br s(1H)，12.94/d(1H)，8.07/d(1H)，8.03/dd(1H)，7.83/dd(1H)，7.71/d(1H)，6.76/d(1H)。
實例1b
6－溴－3－硝基－喹啉－4－醇
於120℃下將29克(101毫莫耳)5－溴－2－(2－硝基－乙烯基胺基)－苯甲酸(實例1a)及11.9克(121毫莫耳)於129毫升(152毫莫耳)乙酸酐中之乙酸鉀攪拌1.5小時。濾出沈澱物並用乙酸洗滌，直至濾液無色為止，然後用H2 O洗滌並在真空中亁燥，獲得標題化合物。ES－MS：269,271(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝2.70分鐘(梯度1)。
實例1c
6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉
於120℃下將20克(74.3毫莫耳)於150毫升(1.63莫耳)POCl3 中之6－溴－3－硝基－喹啉－4－醇(實例1b)攪拌45分鐘。將此混合物冷卻至室溫並緩慢傾倒至冰水中。濾出沈澱物，用冰冷的水洗滌並溶於CH2 Cl2 中。有機相用冷鹽水洗滌，並丟棄水相。經MgSO4 亁燥後，蒸發亁燥有機溶劑，獲得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 )：δ 9.20/s(1H)，8.54/d(1H)，8.04/d(1H)，7.96/dd(1H)；分析型HPLC：tr e t ＝4.32分鐘(梯度1)。
實例1d
2－甲基－2－(4－硝基－苯基)－丙腈
向於125毫升CH2 Cl2 中之15克(92.5毫莫耳)(4－硝基－苯基)－乙腈(Fluka，Buchs，Switzerland)、1.64毫克(5.09毫莫耳)四丁基溴化銨(Fluka，Buchs，Switzerland)及43.3克(305毫莫耳)碘甲烷中添加10克(250毫莫耳)於125毫升水中之NaOH。於室溫下將該反應混合物攪拌20小時。此後，將有機層分離、經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥。將殘餘物溶於乙醚中並用黑炭處理30分鐘，經矽藻土過濾並在真空中蒸發，獲得淺黃色固體狀標題化合物。分析型HPLC：tr e t ＝3.60分鐘(梯度1)。
實例1e
(2－(4－胺基－苯基)－2－甲基－丙腈
於室溫下在1.1巴H2 下將16克(84.1毫莫耳)2－甲基－2－(4－硝基－苯基)－丙腈(實例1d)及4.16克阮內Ni在160毫升THF－MeOH(1：1)中保持12小時。該反應完成後，濾除觸媒並將濾液蒸發亁燥。藉由急驟層析在矽膠(己烷－EtOAc 3：1至1：2)上純化該殘餘物，獲得油狀標題化合物。ES－MS：161(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.13分鐘(梯度1)。
實例1f
2－[4－(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基胺基)－苯基]－2－甲基－丙腈
將18克(62.6毫莫耳)6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)及11克(68.9毫莫耳)(2－(4－胺基－苯基)－2－甲基－丙腈(實例1e)溶於350毫升乙酸中並攪拌2小時。此後，添加水並濾出黃色沈澱物並用H2 O洗滌。將該固體溶於EtOAc－THF(1：1)，用飽和NaHCO3 水溶液洗滌並經MgSO4 亁燥。有機相蒸發亁燥，獲得黃色固體狀標題化合物。ES－MS：411,413(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.69分鐘(梯度1)。
實例1g
2－[4－(3－胺基－6－溴－喹啉－4－基胺基)－苯基]－2－甲基－丙腈
於1.1巴H2 下在8.35克阮內Ni存在下將24克(58.4毫莫耳)2－[4－(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基胺基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1e)在300毫升MeOH－THF(1：1)中保持1小時。該反應完成後，濾除觸媒並將濾液蒸發亁燥，獲得黃色發泡體狀標題化合物。ES－MS：381,383(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.21分鐘(梯度1)。
實例1h
2－[4－(8－溴－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈
於0℃下在冰浴的同時將5克(13.1毫莫耳)2－[4－(3－胺基－6－溴－喹啉－4－基胺基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1g)及1.59克(15.7毫莫耳)三乙胺於120毫升CH2 Cl2 之溶液在40分鐘內添加於2.85克(14.4毫莫耳)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，Switzerland)於80毫升CH2 Cl2 之溶液中。於此溫度下將反應混合物攪拌20分鐘並然後用飽和NaHCO3 水溶液驟冷，攪拌5分鐘並用CH2 Cl2 洗滌。有機層經Na2 SO4 亁燥、過濾並在真空中蒸發，獲得微褐色固體狀粗標題化合物。ES－MS：407,409(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.05分鐘(梯度1)。
實例1i
2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈
向3.45克(8.47毫莫耳)2－[4－(8－溴－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1h)、1.8克(12.7毫莫耳)碘甲烷(Fluka，Buchs，Switzerland)及273毫克(0.847毫莫耳)四丁基溴化銨(Fluka，Buchs，Switzerland)於170毫升CH2 Cl2 之溶液中添加508毫克(12.7毫莫耳)NaOH(Fluka，Buchs，Switzerland)於85毫升H2 O中之溶液。將該反應混合物攪拌2天並添加900毫克(6.35毫莫耳)碘甲烷及254毫克(6.35毫莫耳)於5毫升H2 O中之NaOH。於室溫下將該反應混合物攪拌1天。此後，該反應用H2 O驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並在真空中蒸發，獲得淺褐色固體狀標題化合物。ES－MS：421,423(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.15分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1i)與以下適宜硼酸反應製備以下化合物(表1)：實例2：3－吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)，實例3：4－甲氧基－3－吡啶基硼酸(Frontier Scientific，Logan，美國)，實例4：3－甲氧基吡啶－5－硼酸頻哪醇酯(Frontier Scientific，Logan，美國)，實例5：4－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－吡啶－2－基]－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(CB Research & Development，New Castle，美國)，實例6：1－甲基－4－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－吡啶－2－基]－呱嗪(Oakwood Products，West Columbia，美國)，實例7：3－喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)，實例8：2－氟喹啉－3－硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)，實例9：6－喹啉硼酸(Asychem，Durham，美國)，實例10：5－喹啉硼酸(Asychem，Durham，美國)，及實例11：6－苯並吡嗪硼酸鹽酸(Asychem，Durham，美國
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－(4－胺基－苯基)－2－乙基－丁腈(實例12a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表2)：
實例12a
2－(4－胺基－苯基)－2－乙基－丁腈 以闡述於實例1e中之類似方式使用實例1d中之碘乙烷(Fluka，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物標題化合物：ES－MS：189(M＋H)＋ ,Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝2.50分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與1－(4－胺基－2－氟－苯基)－吡咯啶－2－酮(實例14a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表3)：
實例14a
1－(4－胺基－2－氟－苯基)－吡咯啶－2－酮 於室溫下將650毫克(2.9毫莫耳)1－(2－氟－4－硝基－苯基)－吡咯啶－2－酮(實例14b)及65毫克Pd/C 10%在15毫升MeOH/THF(1：1)中於1.1巴H2 下保持2小時。該反應完成後，濾除觸媒並將濾液在真空中蒸發，獲得灰白色固體狀標題化合物。ES－MS：195(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.91分鐘(梯度1)。
實例14b
1－(2－氟－4－硝基－苯基)－吡咯啶－2－酮 向468毫克(5.5毫莫耳)於0℃下10毫升DMF中之2－吡咯啶酮(Fluka，Buchs，Switzerland)中添加240毫克(5.5毫莫耳)55%於油中之NaH。於0℃下將該反應混合物攪拌30分鐘且於於室溫下30分鐘。此後，添加795毫克(5毫莫耳)3,4－二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)並於室溫下將反應混合物攪拌1小時。該反應混合物用1 M HCl水溶液驟冷並用EtOAc(2次)萃取。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液且用鹽水(3次)洗滌，經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析在矽膠(己烷－EtOAc 5：1至1：3)上純化殘餘物，獲得固體狀標題化合物。ES－MS：225(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.99分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與1－(4－胺基－苯基)－吡咯啶－2－酮(實例16a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表4)：
實例16a
1－(4－胺基－苯基)－吡咯啶－2－酮 以闡述於實例14a中之類似方式以1－(4－硝基－苯基)－吡咯啶－2－酮(Acros，Basel，Switzerland)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：177(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.71分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氟－N1,N1－雙－(2－甲氧基－乙基)－苯－1,4－二胺(實例18a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表5)：
實例18a
2－氟－N1,N1－雙－(2－甲氧基－乙基)－苯－1,4－二胺 以闡述於實例14a中之類似方式以(2－氟－4－硝基－苯基)－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺(實例18b)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：243(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.98分鐘(梯度1)。
實例18b
(2－氟－4－硝基－苯基)－雙－(2－甲氧基－乙基)－胺 於室溫下將7毫升DMSO中之1.13克(7.1毫莫耳)3,4－二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)、1.04克(7.81毫莫耳)雙(2－甲氧基乙基)胺(Fluka，Buchs，Switzerland)及1.96克(14.2毫莫耳)K2 CO3 攪拌1.5小時並然後於80℃下加熱4小時。將該反應混合物用H2 O驟冷並用EtOAc(2次)萃取。有機層用鹽水洗滌(3次)、經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析在矽膠(己烷－EtOAc 6：1至5：1)上純化殘餘物，獲得黃色油狀標題化合物。ES－MS：273(M＋H)＋ 。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－苯－1,4－二胺(實例20a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表6)：
實例20a
N,N－雙－(2－甲氧基－乙基)－苯－1,4－二胺 以實例18b中之類似方式用4－氟硝基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：225(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.94分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－萘胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表7)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氯苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表8)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氯苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表9)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氯苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表10)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表11)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與4－氟－2－甲基苯胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表12)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氯－4－氟苯胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表13)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與3－氯苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表14)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與3－三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)且與該適宜硼酸反應來製備以下化合物(表15)：
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與4－甲氧基甲基苯胺(實例38a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表16)：
實例40a
4－甲氧基甲基苯胺 在文獻(闡述於Journal of Chemical Society中Perkin Trans I，2001，第955頁)中得知該標題化合物。標題化合物：ES－MS：138(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.76分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與2－氯－4－(2－甲氧基－乙基)－苯胺(實例42a)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表17)：
實例42a
2－氯－4－(2－甲氧基－乙基)－苯胺 於室溫下在26毫升異丙醇中將2克(13.2毫莫耳)4－(2－甲氧基－乙基)－苯胺(實例42b)及1.85克(13.9毫莫耳)N－氯琥珀醯亞胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)攪拌30分鐘。將該反應混合物蒸發亁燥並將殘餘物吸收於EtOAc中。有機層用飽和NaHCO3 水溶液(2次)洗滌、經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析在矽膠(己烷－EtOAc 5：1至2：1)上純化該殘餘物，獲得油狀標題化合物。ES－MS：186(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.42分鐘(梯度1)。
實例42b
4－(2－甲氧基－乙基)－苯胺 在文獻(闡述於Synthetic communications中，1985，15，第1131頁)中得知該標題化合物。標題化合物：ES－MS：152(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.84分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與4－(2－甲氧基－乙基)－苯胺(實例42b)且與該適宜硼酸反應製備以下化合物(表18)：
以闡述於實例1中之類似方式使用2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－5－氧基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例46a)連同適宜硼酸製備以下化合物(表19)：
實例46a
2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－5－氧基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈 於室溫下將880毫克(2.09毫莫耳)2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1i)及696毫克(2.3毫莫耳)間－氯過苯甲酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)於40毫升CH2 Cl2 中攪拌2小時。將反應混合物用10% Na2 CO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用10% Na2 CO3 水溶液且用鹽水洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並蒸發。將該殘餘物在熱EtOAc中研磨，然後於－18℃下冷卻並過濾，獲得黃色固體狀標題化合物。ES－MS：437,439(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.45分鐘(梯度1)。
以闡述於實例1中之類似方式使用6－溴－4－氯－7－氟－3－硝基－喹啉(實例48a)及所需硼酸製備以下化合物(表20)：
實例48a
6－溴－4－氯－7－氟－3－硝基－喹啉 以闡述於實例1c中之類似方式自2－胺基－5－溴－4－氟－苯甲酸(ES－MS：232,234 M－H，Br圖案；闡述於Macromolecules，1997，30，第1964頁中之合成)起始製備該標題化合物。標題化合物：分析型HPLC：tr e t ＝4.07分鐘(梯度1)。
實例50
N－甲基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺 於室溫下將62毫克(0.128毫莫耳)甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯(實例50a)用2.5毫升1 M於二氧雜環己烷中之HCl處理1小時，並然後蒸發亁燥此溶液。將該殘餘物連同414微升(5.13毫莫耳)吡啶及66毫克(0.579毫莫耳)甲磺醯氯(Fluka，Buchs，Switzerland)一起吸收於2毫升CH2 Cl2 中。將此溶液於室溫下攪拌17.5小時，然後添加15毫克(0.129毫莫耳)甲磺醯氯並將此反應混合物於室溫下攪拌5.5小時。此反應用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用鹽水洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，獲得淡黃色固體狀標題化合物。ES－MS：460(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.25分鐘(梯度1)。
實例50a
甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯 以闡述於實例1中之類似方式藉由6－溴－4－氯－3－硝基－喹啉(實例1c)與(4－胺基－苯基)－胺基甲酸第三－丁基酯(Fluka，Buchs，Switzerland)反應並使用3－吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：482(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.77分鐘(梯度1)。
實例51
甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯 以闡述於實例50中之類似方式使用3－喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：510(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.65分鐘(梯度1)。
以闡述於實例50中之類似方式藉由使用乙烷磺醯氯(Fluka，Buchs，Switzerland)且使用適宜硼酸製備以下化合物(表21)：
以闡述於實例50中之類似方式藉由分別使用乙基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯(ES－MS：496(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t＝2.88分鐘(梯度1))或乙基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯(ES－MS：546(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.29分鐘(梯度1))製備以下化合物(表22)：
實例56
2－[4－(3－乙基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈 以闡述於實例1中之類似方式藉由2－[4－(8－溴－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1h)與碘乙烷(Fluka，Buchs，Switzerland)反應並使用3－吡啶硼酸來製備該標題化合物。ES－MS：434(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.55分鐘(梯度1)。
實例57
1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯胺(實例57a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：583.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.12分鐘(梯度2)。
實例57a
3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯胺 以闡述於實例14a中之類似方式使用1－(2－氟－4－硝基－苯基)－4－甲烷磺醯基－呱嗪(實例57b)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：274.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.50分鐘(梯度2)。
實例57b
1－(2－氟－4－硝基－苯基)－4－甲烷磺醯基－呱嗪 以闡述於實例18b中之類似方式使用1－甲烷磺醯基－呱嗪(ChemBridge公司，San Diego，美國)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：304.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.94分鐘(梯度2)。
實例58
1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例57中之類似方式適宜3－吡啶硼酸製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：533.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.75分鐘(梯度2)。
實例59
1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－胺基－2－氟－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例59a)及3－喹啉硼酸製備該標題化合物。根據該項技術中習知之協定(The peptides，第3卷；編輯Edhard Gross及Johannes Meienhofer，Academic Press，New York)藉由使用4 N於二氧雜環己烷中之HCl實施第三－丁氧基羰基保護基團之去除。標題化合物：ES－MS：505.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.63分鐘(梯度2)。
實例59a
4－(4－胺基－2－氟－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 如實例14a中所述使用4－(2－氟－4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例59b)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：296.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.18分鐘(梯度2)。
實例59b
4－(2－氟－4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 如實例18b中所述使用呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(Aldrich，Buchs，Switzerland)並藉由於室溫下實施該反應獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：326.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝5.84分鐘(梯度2)。
實例60
1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例59中所述使用3－吡啶硼酸製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：455.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.39分鐘(梯度2)。
實例61
3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯胺(Acros，Morris Plains，New Jersey，美國)及3－喹啉硼酸製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：501.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.78分鐘(梯度2)。
實例62
3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例61中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：451.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.49分鐘(梯度2)。
實例63
1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基)－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺(實例63a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：535.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.93分鐘(梯度2)。
實例63a
(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基)－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺 將5毫升N－甲基呱嗪添加於600毫克(1.5毫莫耳)(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基)－(2－氯－4－氟－苯基)－胺(實例63b)於2毫升DMSO之溶液中。在微波烘箱(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)中將該反應於180℃下加熱1小時。此後，濃縮亁燥此溶液並藉由製備型MPLC純化此粗化合物。標題化合物：ES－MS：476.3,478.3,480.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.28分鐘(梯度2)。
實例63b
(6－溴－3－硝基－喹啉－4－基)－(2－氯－4－氟－苯基)－胺 如實例1f中所闡述使用2－氯－4－氟－苯胺(Aldrich，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：396.1,398.1,400.1(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝5.69分鐘(梯度2)。
實例64
1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例63中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：485.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.58分鐘(梯度2)。
實例65
1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯胺(實例65a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：536.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.78分鐘(梯度2)。
實例65a
3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯胺 將298毫克(0.92毫莫耳)[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯(實例65b)溶於5毫升4 N於二氧雜環己烷中之HCl中。於50℃下將此溶液攪拌4小時，並此後添加水並用NaHCO3 將pH調整為8。懸浮液用正－丁醇萃取。有機相用水洗滌、經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥，獲得標題化合物。標題化合物：ES－MS：226.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.09分鐘(梯度2)。
實例65b
[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯 將583毫克(2毫莫耳)[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯(實例65c)溶於10毫升異丙醇中並添加286毫克(2.1毫莫耳)N－氯琥珀醯亞胺。於室溫下將此溶液攪拌1小時並添加100毫升水。懸浮液用EtOAc萃取且有機相用水洗滌、經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥。藉由MPLC純化該殘餘物，獲得標題化合物。標題化合物：ES－MS：326.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.43分鐘(梯度2)。
實例65c
[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－胺基甲酸第三－丁基酯 將478毫克(2.5毫莫耳)4－(4－甲基呱嗪並)苯胺(Acros，New Jersey，美國)溶於10毫升THF中並添加0.67毫升(3毫莫耳)Boc2 O及0.49毫克(3.5毫升)三已胺。於室溫下攪拌16小時後，蒸發亁燥此溶液並將殘餘物溶於100毫升EtOAc中。懸浮液用水洗滌、經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥，獲得標題化合物。標題化合物：ES－MS：292.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.15分鐘(梯度2)。
實例66
1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例65中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：485.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.53分鐘(梯度2)。
實例67
1－(4－咪唑－1－基－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－咪唑－1－基－2－甲基－苯胺(實例68a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：483.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.78分鐘(梯度2)。
實例67a
4－咪唑－1－基－2－甲基－苯胺 如實例18a/b中所述使用5－氟－2－硝基甲苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)及1H－吡唑(Fluka，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：174.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.20分鐘(梯度2)。
實例68
1－(4－咪唑－1－基－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例67中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：433.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.46分鐘(梯度2)。
實例69
3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－吡唑－1－基－苯胺(實例69a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：469.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.18分鐘(梯度2)。
實例69a
4－吡唑－1－基－苯胺 如實例18a/b中所述使用1－氟－4－硝基苯(Fluka，Buchs，Switzerland)及1H－吡唑(Fluka，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：160.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.61分鐘(梯度2)。
實例70
3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例69中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：419.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.80分鐘(梯度2)。
實例71
3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－[1,2,4]三唑－1－基－苯胺(實例71a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：470.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.99分鐘(梯度2)。
實例71a
4－[1,2,4]三唑－1－基－苯胺 如實例18a/b中所述使用1－氟－4－硝基苯(Fluka，Buchs，Switzerland)及1,2,4－三唑(Fluka，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：161.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.29分鐘(梯度2)。
實例72
3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例71中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：420.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.68分鐘(梯度2)。
實例73
3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺(實例73a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：569.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.08分鐘(梯度2)。
實例73a
4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺 如實例18a/b中所述使用2－氟－5－硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)及N－甲基呱嗪獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：260.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.59分鐘(梯度2)。
實例74
3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例73中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：519.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.78分鐘(梯度2)。
實例75
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－(4－胺基－2－氯－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例75a)及3－喹啉硼酸並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：521.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.68分鐘(梯度2)。
實例75a
4－(4－胺基－2－氯－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 如實例1e中所述使用2－氯－4－(4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例75b)作為起始材料獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：312.2,314.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e f ＝4.58分鐘(梯度2)。
實例75b
2－氯－4－(4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 向1.25克(4毫莫耳)4－(4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例75c)於10毫升異丙醇之溶液中添加0.72克(4.2毫莫耳)N－氯琥珀醯亞胺。於50℃下將該溶液攪拌6小時。此後，蒸發亁燥此溶液並將殘餘物溶於100毫升EtOAc。該溶液用水萃取、經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥，獲得標題化合物：ES－MS：342.2,344.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝5.70分鐘(梯度2)。
實例75c
4－(4－硝基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 向0.45毫升(4毫莫耳)4－氟硝基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)於10毫升DMSO中之溶液中添加1.12克(6毫莫耳)呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(Aldrich，Buchs，Switzerland)及1.1克(8毫莫耳)K2 CO3 。於100℃下將此懸浮液攪拌1小時。此後，添加100毫升AcOEt並用水萃取該懸浮液。該有機溶液經MgSO4 亁燥並蒸發亁燥，獲得標題化合物：ES－MS：307.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝5.72分鐘(梯度2)。
實例76
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：471.3(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.42分鐘(梯度2)。
實例77
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：501.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.76分鐘(梯度2)。
實例78
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]－二氧硼－2－基)吡啶(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：501.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.55分鐘(梯度2)。
實例79
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例73中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：549.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.89分鐘(梯度2)。
實例80
8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例73中所述使用3－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：549.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.67分鐘(梯度2)。
實例81
1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例63中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：515.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t＝3.73分鐘(梯度2)。
實例82
1－[2－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例63中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：515.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.58分鐘(梯度2)。
實例83
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹惡啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用苯並吡嗪－5－硼酸HCl(Asymchem，Durham，NC，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：522.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.70分鐘(梯度2)。
實例84
3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例84a)獲得該標題化合物。標題化合物：標題化合物：ES－MS：555.0(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.86分鐘(梯度2)。
實例84a
4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 如實例1e中所述使用4－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例84b)作為起始材料獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：346.2(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.95分鐘(梯度2)。
實例84b
4－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 如實例75c中所述使用1－氟－4－硝基－2－三氟甲基苯作為起始材料獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：375.3(M－H)－ 。
實例85
3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：505.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.61分鐘(梯度2)。
實例86
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：535.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.93分鐘(梯度2)。
實例87
8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：535.4(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.71分鐘(梯度2)。
實例88
3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹 啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用苯並吡嗪－5－硼酸HCl獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：556.0(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.92分鐘(梯度2)。
實例89
1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 獲得如實例1中所述使用4－(4－胺基－2－氯－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例89a)及3－吡啶硼酸並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：499(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.24分鐘(梯度1)。
實例89a
4－(4－胺基－2－氯－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 以闡述於實例1e中之類似方式用4－(2－氯－4－硝基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例89b)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：340(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.35分鐘(梯度1)。
實例89b
4－(2－氯－4－硝基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 於室溫下將983毫克(3.64毫莫耳)1－(2－氯－4－硝基－苯基)－3,5－順－二甲基－呱嗪(實例89c)、1.59克(7.29毫莫耳)於5毫升THF中之Boc－酸酐(Fluka，Buchs，Switzerland)及5.47毫升(5.47毫莫耳)1 M K2 CO3 水溶液攪拌72小時。將該反應混合物用鹽水驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。合併的有機層用1 M HCl水溶液、用鹽水洗滌、經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析(CH2 Cl2 －MeOH 1：0至39：1)純化殘餘物，獲得粉乳色固體標題化合物。ES－MS：370(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.73分鐘(梯度1)。
實例89c
1－(2－氯－4－硝基－苯基)－3,5－順－二甲基－呱嗪 在一微波烘箱將1.0克(5.21毫莫耳)3,4－二氯硝基苯(Fluka，Buchs，Switzerland)、624毫克(5.47毫莫耳)順－2,6－二甲基呱嗪(Aldrich，Buchs，Switzerland)及580毫克(5.73毫莫耳)於20毫升EtOH中之三乙胺於170℃下加熱6小時且於180℃下2小時。將該反應混合物蒸發亁燥並然後吸收於EtOAc中。有機層用1 M HCl(5次)水溶液萃取並將合併的水層用NaHCO3 鹼化並用CH2 Cl2 (3次)萃取、用鹽水洗滌、經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發亁燥，獲得黃色固體狀標題化合物。ES－MS：270(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.72分鐘(梯度1)。
實例90
1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例89中之類似方式使用3－喹啉硼酸並以闡述於實例59中之類似方法去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：549(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.60分鐘(梯度1)。
實例91
1－[3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：499(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.24分鐘(梯度1)。
實例92
1－[3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：549(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.58分鐘(梯度1)。
實例93
1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯胺(實例93a)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：513(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.32分鐘(梯度1)。
實例93a
3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯胺 以闡述於實例1e中之類似方式使用1－(2－氯－4－硝基－苯基)－4－異丙基－呱嗪(實例93b)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：254(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.80分鐘(梯度1)。
實例93b
1－(2－氯－4－硝基－苯基)－4－異丙基－呱嗪 以闡述於實例89c中之類似方式使用N－異丙基呱嗪(Aldrich，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：284(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.76分鐘(梯度1)。
實例94
1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯胺(實例93a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：563(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.68分鐘(梯度1)。
實例95
1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例95a)及3－吡啶硼酸並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：533(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.37分鐘(梯度1)。
實例95a
4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 以闡述於實例1e中之類似方式用4－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例95b)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：374(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.79分鐘(梯度1)。
實例95b
順－2,6－二甲基－4－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯 以闡述於實例89b中之類似方式用順－3,5－二甲基－1－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪(實例89c)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：404(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t＝4.76分鐘(梯度1)。
實例95c
順－3,5－二甲基－1－(4－硝基－2－三氟甲基－苯基)－呱嗪 以闡述於實例18b中之類似方式用順－2,6－二甲基呱嗪(Aldrich，Buchs，Switzerland)及2－氟－5硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：304(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.89分鐘(梯度1)。
實例96
1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例95a)及3－喹啉硼酸並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：583(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.71分鐘(梯度1)。
實例97
1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺(實例97a)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：533(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.38分鐘(梯度1)。
實例97a
4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺 以闡述於實例95a/c中之類似方式使用N－乙基呱嗪(Aldrich，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：274(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.01分鐘(梯度1)。
實例98
1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺(實例97a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：583(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.73分鐘(梯度1)。
實例99
1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺(實例99a)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：547(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.45分鐘(梯度1)。
實例99a
4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺 以闡述於實例95a/c中之類似方式使用N－異丙基呱嗪(Aldrich，Buchs，Switzerland)製備該標題化合物。標題化合物：ES－MS：288(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.17分鐘(梯度1)。
實例100
1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯胺(實例99a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：597(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.82分鐘(梯度1)。
實例101
3－甲基－8－(6－呱嗪－1－基－吡啶－3－基)－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用2－三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)及4－[5－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼－2－基)－吡啶－2－基]－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(CB Research & Development，New Castle，美國)並以闡述於實例59中之類似方法去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：505(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.47分鐘(梯度1)。
實例102
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用2－三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)及2－甲氧基－5－吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：451(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.28分鐘(梯度1)。
實例103
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用2－三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，Switzerland)及6－苯並吡嗪硼酸鹽酸(Asychem，Durham，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：472(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tret＝3.15分鐘(梯度1)。
實例104
1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－咪唑－1－基－苯胺(實例104a)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：453(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.09分鐘(梯度1)。
實例104a
3－氯－4－咪唑－1－基－苯胺 以闡述於實例1e中之類似方式用1－(2－氯－4－硝基－苯基)－1H－咪唑(實例104b)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：194(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.84分鐘(梯度1)。
實例104b
1－(2－氯－4－硝基－苯基)－1H－咪唑 在一微波烘箱中將1.0克(5.21毫莫耳)3,4－二氯硝基苯(Fluka，Buchs，Switzerland)、532毫克(7.81毫莫耳)咪唑(Aldrich，Buchs，Switzerland)及1.35克(10.4毫莫耳)於4毫升DMA中之Hnig鹼於180℃下加熱1小時40分鐘。將該反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用EtOAc(2次)萃取。有機層用飽和NaHCO3 水溶液(3次)、用鹽水洗滌，經MgSO4 亁燥，過濾並蒸發。藉由急驟層析在矽膠(CH2 Cl2 －MeOH 1：0至93：7)上純化該殘餘物，獲得油狀標題化合物。ES－MS：224(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.11分鐘(梯度1)。
實例105
1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用3－氯－4－咪唑－1－基－苯胺(實例104a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：503(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.44分鐘(梯度1)。
實例106
2－甲基－2－[4－(3－甲基－8－喹啉－3－基－2－硫代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈 將100毫克(0.213毫莫耳)2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈(實例7)及95毫克(0.234毫莫耳)於1毫升二氧雜環己烷中之Lawesson試劑(Fluka，Buchs，Switzerland)於100℃下加熱96小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供灰白色固體狀標題化合物。ES－MS：486(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.29分鐘(梯度1)。
實例107
2－甲基－2－{4－[3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－丙腈 以闡述於實例1中之類似方式使用2－甲基－4－吡啶基硼酸(Asymchem，Durham，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：434(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.44分鐘(梯度1)。
實例108
5－{1－[4－(氰基－二甲基－甲基)－苯基]－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基}－吡啶－2－甲腈 以闡述於實例1中之類似方式使用2－氰基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：445.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.42分鐘(梯度2)。
實例109
2－[4－(4－胺基－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈 將110毫克(0.182毫莫耳)於1.1毫升TFA中之2－{4－[4－(4－甲氧基－苄基胺基)－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－2－甲基－丙腈(實例109a)於室溫下攪拌24小時且然後於35℃下5小時。藉由製備型HPLC純化該反應混合物以提供灰白色固體狀標題化合物。ES－MS：485(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.86分鐘(梯度1)。
實例109a
2－{4－[4－(4－甲氧基－苄基胺基)－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－2－甲基－丙腈 將100毫克(0.198毫莫耳)2－[4－(4－氯－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例109b)、27毫克(0.278毫莫耳)第三－丁醇鈉、11毫克(0.02毫莫耳)SK－CC01－A觸媒及33毫克(0.238毫莫耳)於0.4毫升在氬下脫氣之甲苯中之4－甲氧基苄基胺在100℃下加熱22小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用飽和NaHCO3 水溶液洗滌、經Na2 SO4 亁燥、過濾並蒸發，以提供粗褐色固體標題化合物。ES－MS：605(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.29分鐘(梯度1)。
實例109b
2－[4－(4－氯－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈 將1克(2.06毫莫耳)2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈(實例109c)及948毫克(6.18毫莫耳)於25毫升甲苯中之POCl3 於100℃下加熱5小時。添加948毫克(6.18毫莫耳)POCl3 並將反應混合物於100℃下加熱15.5小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用飽和NaHCO3 水溶液、鹽水洗滌，經Na2 SO4 亁燥，過濾並蒸發，獲得粗標題化合物。ES－MS：504(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.56分鐘(梯度1)。
實例109c
2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈 以闡述於實例1中之類似方式使用2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－5－氧基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例109d)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：486(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.14分鐘(梯度1)。
實例109d
2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－5－氧基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈 於室溫下將2克(4.75毫莫耳)於90毫升CH2 Cl2 中之2－[4－(8－溴－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈(實例1i)及1.58克(5.22毫莫耳)3－氯過苯甲酸攪拌2小時。將該反應混合物用10% Na2 CO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 亁燥，過濾並蒸發。將固體在乙酸乙酯中研磨，獲得粗標題化合物。ES－MS：337,339(M＋H)＋ ，Br圖案；分析型HPLC：tr e t ＝3.47分鐘(梯度1)。
實例110
1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈 以闡述於實例1中之類似方式使用1－(4－胺基－苯基)－環丙烷甲腈(實例110a)及3－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：418(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.82分鐘(梯度2)。
實例110a
1－(4－胺基－苯基)－環丙烷甲腈 於95℃下將750毫克(4毫莫耳)於20毫升第三－丁醇中之4－(1－氰基－環丙基)－苯甲酸(實例110b)在0.86毫升(4毫莫耳)叠氮磷酸二苯基酯(DPPA，Fluka，Buchs，Switzerland)及0.59毫升(4毫莫耳)三乙胺之存在下攪拌3小時。添加0.43毫升(2毫莫耳)DPPA及0.29毫升(2毫莫耳)三乙胺並於95℃下將該反應混合物攪拌30分鐘。將該反應混合物蒸發亁燥並吸收於EtOAc中並用H2 O洗滌，經Na2 SO4 亁燥，過濾並蒸發。急驟層析(CH2 Cl2 －MeOH 99：1)分離該固體。於室溫下將該經純化之化合物在5毫升4 M於二氧雜環己烷中之HCl處理2小時。藉由急驟層析(CH2 Cl2 －MeOH 98：2)純化該粗制去保護產品。將該產品在MeOH中研磨，獲得標題化合物。分析型HPLC：tr e t ＝3.68分鐘(梯度2)。
實例110b
4－(1－氰基－環丙基)－苯甲酸 於0℃下用冰浴冷卻的同時向2克(12.4毫莫耳)4－(氰基甲基)苯甲酸(Ubichem，Eastleigh，UK)及10.9毫升(124毫莫耳)1,2－二溴乙烷(Fluka，Buchs，Switzerland中添加14.4克(62毫莫耳)苄基三乙基氯化胺於50毫升8 M NaOH水溶液中之溶液。於室溫下將該反應混合物攪拌過夜並然後用6 M HCl水溶液調整pH為1－2並用EtOAc萃取。有機層用H2 O洗滌(2次)並蒸發亁燥。將該固體在MeOH中研磨，獲得粗標題化合物。ES－MS：186(M－H)－ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.43分鐘(梯度2)。
實例111
1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈 以闡述於實例1中之類似方式使用1－(4－胺基－苯基)－環丙烷甲腈(實例110a)及3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：468(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.14分鐘(梯度2)。
實例112
1－{4－[8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－環丙烷甲腈 以闡述於實例1中之類似方式使用1－(4－胺基－苯基)－環丙烷甲腈(實例110a)及2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：448.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.42分鐘(梯度2)。
實例113
1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例65中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：515(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.83分鐘(梯度2)。
實例114
1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例65中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：515.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.60分鐘(梯度2)。
實例115
1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹惡啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例65中所述使用6－苯並吡嗪硼酸鹽酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：536.6(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.80分鐘(梯度2)。
實例116
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用2－甲氧基－5－嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：502(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.40分鐘(梯度1)。
實例117
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,1－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用5－嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：472(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.26分鐘(梯度1)。
實例118
1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例75中所述使用2－甲基吡啶－4－硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：485(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.14分鐘(梯度1)。
實例119
1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例89中之類似方式使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸並以闡述於實例59中之類似方法去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：529(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.66分鐘(梯度1)。
實例120
1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例89中之類似方式使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶並以闡述於實例59中之類似方法並去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：529(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.40分鐘(梯度1)。
實例121
1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例95a)及及2－甲氧基－5－吡啶硼酸並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：563(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.76分鐘(梯度1)。
實例122
1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式使用4－(4－胺基－2－三氟甲基－苯基)－2,6－順－二甲基－呱嗪－1－羧酸第三－丁基酯(實例95a)及3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶並以闡述於實例59中之類似方式去除第三－丁氧基羰基保護基團來獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：563(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.50分鐘(梯度1)。
實例123
8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：536.5(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.78分鐘(梯度2)。
實例124
3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用5－嘧啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：506(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.66分鐘(梯度2)。
實例125
5－[3－甲基－2－氧代－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基]－吡啶－2－甲腈 如實例84中所闡述使用2－氰基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物；ES－MS：530.6(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.89分鐘(梯度2)。
實例126
3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用2－甲基－4－吡啶基硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：519(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.63分鐘(梯度2)。
實例127
8－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例84中所述使用3,4－二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：564(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.68分鐘(梯度1)。
實例128
3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基苯胺(實例128a)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：488(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.72分鐘(梯度2)。
實例128a
4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯胺 以實例71a之類似方式使用1－氟－4－硝基－2－三氟甲基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)及1,2,4－三唑(Fluka，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：229(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.14分鐘(梯度2)。
實例129
3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：538(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.03分鐘(梯度2)。
實例130
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：518(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.25分鐘(梯度2)。
實例131
8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：518(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.85分鐘(梯度2)。
實例132
5－[3－甲基－2－氧代－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－2,3－二氫－1H－咪唑並[4,5－c]喹啉－8－基]－吡啶－2－甲腈 如實例128中所闡述使用2－氰基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：513.6(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.21分鐘(梯度2)。
實例133
8－(6－氟－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用2－氟－5－吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：506(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.19分鐘(梯度2)。
實例134
8－(2,6－二甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用2,6－二甲氧基－3－吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：548.6(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.54分鐘(梯度2)。
實例135
3－甲基－8－嘧啶－5－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用5－嘧啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：489.6(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.93分鐘(梯度2)。
實例136
8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：519(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.12分鐘(梯度2)。
實例137
8－(2,4－二甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例128中所述使用2,4－二甲氧基－5－吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，美國)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：549(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.19分鐘(梯度2)。
實例138
3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯胺(實例137a)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：487(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.92分鐘(梯度2)。
實例138a
4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯胺 以實例71a之類似方式使用1－氟－4－硝基－2－三氟甲基苯(Aldrich，Buchs，Switzerland)及吡唑(Fluka，Buchs，Switzerland)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：228(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.58分鐘(梯度2)。
實例139
3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例138中所述使用3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：537(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.29分鐘(梯度2)。
實例140
8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例138中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：517(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.57分鐘(梯度2)。
實例141
8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例138中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：517(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝4.07分鐘(梯度2)。
實例142
1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式用3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯胺(實例142a)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：454(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.28分鐘(梯度1)。
實例142a
3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯胺 以闡述於實例104a/b中之類似方式用1,2,4－三唑起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：195(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.09分鐘(梯度1)。
實例143
1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例142中之類似方式用3－喹啉硼酸起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：504(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.67分鐘(梯度1)。
實例144
1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例1中所述使用4－吡唑－1－基－3－三氟甲基－苯胺(實例144a)獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：487(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.54分鐘(梯度2)。
實例144a
4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯胺 以實例138a之類似方式使用咪唑獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：228(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.73分鐘(梯度2)。
實例145
1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例144中所述使用3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：537(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.83分鐘(梯度2)。
實例146
1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例144中所述使用2－甲氧基－5－吡啶硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：517(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.90分鐘(梯度2)。
實例147
1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例144中所闡述使用3－甲氧基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼－2－基)吡啶獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：517(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝3.64分鐘(梯度2)。
實例148
3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式用4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯胺(實例148a)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：434(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.13分鐘(梯度1)。
實例148a
4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯胺 以闡述於實例1e中之類似方式用1－(4－硝基－苄基)－1H－[1,2,4]三唑(實例148b)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：175(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝分鐘(梯度2)。
實例148b
1－(4－硝基－苄基)－1H－[1,2,4]三唑 於室溫下將於10毫升CH2 Cl2 中之1.0克(4.63毫莫耳)4－硝基苄基溴(Fluka，Buchs，Switzerland)、799毫克(11.6毫莫耳)1,2,4－三唑及0.692毫升(4.63毫莫耳)1,5－二氮雜二環[5.4.0]－5－十一烯(Fluka，Buchs，Switzerland)攪拌1.5小時。將該反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液驟冷並用CH2 Cl2 (2次)萃取。有機層用鹽水洗滌、經MgSO4 亁燥、過濾並蒸發。藉由急驟層析(CH2 Cl2 －MeOH 49：1至19：1)純化該殘餘物，以提供淺黃色固體狀標題化合物。ES－MS：205(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.54分鐘(梯度1)。
實例149
3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例148中所述使用3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：484(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.49分鐘(梯度1)。
實例150
1－(4－咪唑－1－基甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 以闡述於實例1中之類似方式用4－咪唑－1－基甲基－苯胺(實例150a)起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：433(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝1.96分鐘(梯度1)。
實例150a
4－咪唑－1－基甲基－苯胺 以闡述於實例147a/b中之類似方式用咪唑起始獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：174(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝分鐘(梯度2)。
實例151
1－(4－咪唑－1－基甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮 如實例150中所述使用3－喹啉硼酸獲得該標題化合物。標題化合物：ES－MS：483(M＋H)＋ ；分析型HPLC：tr e t ＝2.33分鐘(梯度1)。
實例152
根據類似於該項技術中習知方法或該項技術中習知方法之標準反應條件以1：1之化學計量比製備以下4－甲苯磺酸鹽：152－1)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－4－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－2)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－3)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－4)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－6－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽152－5)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－6－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－6)4－甲苯磺酸2－乙基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丁腈鹽；152－7)4－甲苯磺酸2－乙基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丁腈鹽；152－8)4－甲苯磺酸1－[3－氟－4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－9)4－甲苯磺酸1－[3－氟－4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－10)4－甲苯磺酸3－甲基－1－[4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－11)4－甲苯磺酸3－甲基－1－[4－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－12)4－甲苯磺酸1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－3－氟－苯基}－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－13)4－甲苯磺酸1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－3－氟－苯基}－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－14)4－甲苯磺酸1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－苯基}－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－15)4－甲苯磺酸1－{4－[雙－(2－甲氧基－乙基)－胺基]－苯基}－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－16)4－甲苯磺酸3－甲基－1－萘－2－基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－17)4－甲苯磺酸3－甲基－1－萘－2－基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－18)4－甲苯磺酸1－(2－氯－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－19)4－甲苯磺酸1－(2－氯－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－20)4－甲苯磺酸3－甲基－8－吡啶－3－基－1－鄰－甲苯基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－21)4－甲苯磺酸3－甲基－8－喹啉－3－基－1－鄰－甲苯基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－22)4－甲苯磺酸1－(2－乙基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－23)4－甲苯磺酸1－(2－乙基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－24)4－甲苯磺酸3－甲基－8－吡啶－3－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－25)4－甲苯磺酸3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(2－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－26)4－甲苯磺酸1－(4－氟－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－27)4－甲苯磺酸1－(4－氟－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－28)4－甲苯磺酸1－(2－氯－4－氟－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－29)4－甲苯磺酸1－(2－氯－4－氟－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－30)4－甲苯磺酸1－(3－氯－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－31)4－甲苯磺酸1－(3－氯－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－32)4－甲苯磺酸1－(4－甲氧基甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－33)4－甲苯磺酸1－[2－氯－4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－34)4－甲苯磺酸1－[4－(2－甲氧基－乙基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－35)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－36)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－2－氧代－5－氧基－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－37)4－甲苯磺酸2－[4－(7－氟－3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈鹽；152－38)4－甲苯磺酸2－[4－(7－氟－3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈鹽；152－39)4－甲苯磺酸N－甲基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺鹽；152－40)4－甲苯磺酸乙烷磺酸甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－醯胺鹽；152－41)4－甲苯磺酸乙烷磺酸甲基－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－醯胺鹽；152－42)4－甲苯磺酸N－乙基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺鹽；152－43)4－甲苯磺酸N－乙基－N－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－甲烷磺醯胺鹽；152－44)4－甲苯磺酸2－[4－(3－乙基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－2－甲基－丙腈鹽；152－45)4－甲苯磺酸1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－46)4－甲苯磺酸1－[3－氟－4－(4－甲烷磺醯基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－47)4－甲苯磺酸1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－48)4－甲苯磺酸1－[3－氯－4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－49)4－甲苯磺酸1－(4－咪唑－1－基－2－甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－50)4－甲苯磺酸3－甲基－1－(4－吡唑－1－基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－51)4－甲苯磺酸1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－52)4－甲苯磺酸1－(3－氯－4－咪唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－53)4－甲苯磺酸2－甲基－2－[4－(3－甲基－8－喹啉－3－基－2－硫代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－丙腈鹽；152－54)4－甲苯磺酸2－甲基－2－{4－[3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－丙腈鹽；152－55)4－甲苯磺酸1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－吡啶－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈鹽；152－56)4－甲苯磺酸1－[4－(3－甲基－2－氧代－8－喹啉－3－基－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基)－苯基]－環丙烷甲腈鹽；152－57)4－甲苯磺酸1－{4－[8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－2－氧代－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－環丙烷甲腈鹽；152－58)4－甲苯磺酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－59)4－甲苯磺酸8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－60)4－甲苯磺酸1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－61)4－甲苯磺酸1－(3－氯－4－[1,2,4]三唑－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－62)4－甲苯磺酸1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－63)4－甲苯磺酸1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－64)4－甲苯磺酸1－(4－咪唑－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－65)4－甲苯磺酸3－甲基－8－喹啉－3－基－1－(4－[1,2,4]三唑－1－基甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；152－66)4－甲苯磺酸1－(4－咪唑－1－基甲基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽。
實例153
根據類似於該項技術中習知方法或該項技術中習知方法以1：1之化學計量比製備以下馬來酸鹽。
153－1)馬來酸2－甲基－2－{4－[3－甲基－2－氧代－8－(6－呱嗪－1－基－吡啶－3－基)－2,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－1－基]－苯基}－丙腈鹽；153－2)馬來酸1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－3)馬來酸1－(3－氟－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－4)馬來酸3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－5)馬來酸3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－6)馬來酸3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－7)馬來酸3－甲基－1－[4－(4－甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－8)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－9)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－10)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－11)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－12)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－喹惡啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－13)馬來酸3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－14)馬來酸3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－15)馬來酸8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－16)馬來酸8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－17)馬來酸3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－喹惡啉－6－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－18)馬來酸1－[3－氯－4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－19)馬來酸1－[3－氯－4－(4－異丙基－呱嗪－1－基)－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－20)馬來酸1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－21)馬來酸1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－喹啉－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－22)馬來酸1－[4－(4－乙基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－3－甲基－8－吡啶－3－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－23)馬來酸3－甲基－8－(6－呱嗪－1－基－吡啶－3－基)－1－(3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－24)馬來酸1－(3－氯－4－呱嗪－1－基－苯基)－3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－25)馬來酸1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－26)馬來酸1－[3－氯－4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－27)馬來酸1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(6－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－28)馬來酸1－[4－(順－3,5－二甲基－呱嗪－1－基)－3－三氟甲基－苯基]－8－(5－甲氧基－吡啶－3－基)－3－甲基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－29)馬來酸8－(2－甲氧基－嘧啶－5－基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－30)馬來酸3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－8－嘧啶－5－基－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－31)馬來酸3－甲基－8－(2－甲基－吡啶－4－基)－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基)－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽；153－32)馬來酸8－(3,4－二甲氧基－苯基)－3－甲基－1－(4－呱嗪－1－基－3－三氟甲基－苯基}－1,3－二氫－咪唑並[4,5－c]喹啉－2－酮鹽。
實例154：軟膠囊
5000個軟凝膠膠囊，每個膠囊包括0.05克作為活性成份之先前實例中提及之式I化合物之一，如下製備：
組合物
活性成份 250克Lauroglycol 2升
製備過程：將粉末狀活性成分懸浮於Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefossS.A.，Saint Priest，France)中並在一濕式粉碎機中研磨以產生約1至3微米之粒徑。然後使用膠囊填充機以0.419克為一份將該混合物裝入軟明膠膠囊中。

Claims (11)

  1. 一種式(I)之化合物， 其中R1 係萘基或苯基，其中該苯基係經一或兩個獨立選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素；未經取代或經鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代之低碳數烷基；環烷基；胺基，經一或兩個獨立選自由低碳數烷基、低碳數烷基磺醯基、低碳數烷氧基及低碳數烷氧基低碳數烷基胺基組成之群之取代基取代；呱嗪基，其未經取代或經一或兩個獨立選自由低碳數烷基及低碳數烷基磺醯基組成之群之取代基取代；2-氧代-吡咯啶基；低碳數烷氧基低碳數烷基；咪唑基；吡唑基； 及三唑基；R2 為O或S；R3 為低碳數烷基；R4 為未經取代或經下列基團取代之吡啶基：鹵素、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或未經取代或經低碳數烷基取代之呱嗪基；未經取代或經低碳數烷氧基取代之嘧啶基；未經取代或經鹵素取代之喹啉基；或喹啉基；R5 為氫或鹵素；n為0或1；R6 為氧橋；限制條件為若n=1，則具有基團R6 之N-原子具有一正電荷；R7 為氫或胺基；或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種式I化合物，其係選自以下：2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二 氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-呱嗪-1-基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c}喹啉-2-酮；1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-鄰-甲苯基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-鄰-甲苯基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲烷磺醯胺；甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-胺基甲酸第三-丁基酯；乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-醯胺； 乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-醯胺；N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲烷磺醯胺；2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；1-[3-氟-4-(4-甲烷磺醯基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氟-4-(4-甲烷磺醯基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氟-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氟-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[2-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-6-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-6-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-乙基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-乙基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-異丙基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-異丙基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(4-乙基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(4-乙基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-(6-呱嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；2-[4-(4-胺基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環丙烷甲腈；1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環丙烷甲腈；1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基]-環丙烷甲腈；1-[3-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-6-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-呱嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[3-氯-4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-[4-(順-3,5-二甲基-呱嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(2,6-三甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮； 8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(3-氯-4-[1,2,4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3- 基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1,2,4]三唑-1-基甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；及1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 一種式I化合物，其係為2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 一種式I化合物，其係為8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-呱嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1,3-二氫-咪唑並[4,5-c]喹啉-2-酮；或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備一種用於治療增生性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸性疾病之醫藥。
  6. 一種醫藥製劑，其包括如請求項1至4中任一項之式I化合物或其互變異構體或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  7. 一種用於製備請求項1之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其特徵在於下式II之咪唑並喹啉衍生物 (其中R1 、R2 、R3 、R5 、R6 及n皆如式I化合物之定義)與下式III之硼酸R4 -B(OH)2 (III)(其中R4 係如式I化合物之定義)在鹼及鈀(II)化合物之存在下在惰性溶劑之存在下反應；其中，在所有情況下，上述式II及III之起始化合物皆亦可具有呈經保護形式(若需要)及/或呈鹽形式之官能團，前提條件為，存在一鹽形成基團且以鹽形式之反應可發生；去除任何式I化合物經保護衍生物中之保護基團；且，若期望，將可獲得之式I化合物轉化為另一式I化合物，將式I之游離化合物轉化為鹽，將式I化合物之可獲得鹽轉化為游離化合物或另一鹽，將及/或式I之同分異構體化合物之混合物分離成單獨同分異構體。
  8. 如請求項5之用途，其中該醫藥係用於治療回應PI3-激酶-相關蛋白激酶抑制之增生性疾病。
  9. 如請求項5之用途，其中該醫藥係用於治療回應PI3激酶及/或DNA蛋白激酶活性抑制之增生性疾病。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其互變異構體或 其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備一種分開或同時投予一或多種抗增生化合物、激素或輻射之供治療增生性疾病之藥物。
  11. 如請求項10之用途，其中該一或多種抗增生化合物係選自芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂激酶活性之化合物及其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制一蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸化合物；生物反應調節劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌同型異構體之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性腫瘤之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑；及MEK抑制劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN2885311Y (zh) 2006-01-18 2007-04-04 郑成福 经尿道光动力疗法前列腺治疗仪
US10376711B2 (en) * 2003-03-14 2019-08-13 Light Sciences Oncology Inc. Light generating guide wire for intravascular use
US20080269846A1 (en) * 2003-03-14 2008-10-30 Light Sciences Oncology, Inc. Device for treatment of blood vessels using light
AU2004266641A1 (en) 2003-08-12 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo-containing compounds
NZ545412A (en) 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
US20050054665A1 (en) 2003-09-05 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
WO2005032484A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
JP2007511535A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ヒドロキシルアミン置換イミダゾ環化合物
JP2007511527A (ja) 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
NZ547467A (en) 2003-11-25 2010-06-25 3M Innovative Properties Co Substituted imidazo ring system and methods
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
JP2007517044A (ja) 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド
CA2559863A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US7943609B2 (en) 2004-12-30 2011-05-17 3M Innovative Proprerties Company Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-C] ring compounds
JP5313502B2 (ja) 2004-12-30 2013-10-09 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP5250967B2 (ja) * 2005-11-30 2013-07-31 三菱化学株式会社 有機化合物、電荷輸送材料、電荷輸送材料用組成物および有機電界発光素子
US8022617B2 (en) 2005-11-30 2011-09-20 Mitsubishi Chemical Corporation Organic compound, charge-transporting material, composition for charge-transporting material and organic electroluminescent device
EP2343298B9 (en) 2005-12-13 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
US7906506B2 (en) 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
AU2007323820B2 (en) * 2006-11-20 2012-02-23 Novartis Ag Salts and crystal forms of 2-methyl-2-[4-(3-methyl-2-oxo-8-quinolin-3-yl-2,3-dihydro-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-phenyl] -propionitrile
CN101616672A (zh) * 2007-02-20 2009-12-30 诺瓦提斯公司 作为脂质激酶和mTOR双重抑制剂的咪唑并喹啉类
US20080234262A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
RS53245B2 (sr) 2007-06-13 2022-10-31 Incyte Holdings Corp Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila
WO2009008991A2 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
PL2182948T3 (pl) * 2007-07-24 2013-07-31 Novartis Ag Zastosowanie imidazochinolin do leczenia chorób EGFR-zależnych albo chorób wykazujących nabytą oporność wobec środków ukierunkowanych na członków rodziny EGFR
US20090082387A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched nvp-bez234
CN101896177A (zh) * 2007-12-13 2010-11-24 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
KR20100126553A (ko) * 2008-03-26 2010-12-01 노파르티스 아게 Ｖｅｇｆ-유도성 혈관신생 과정의 유력한 조절제로서의 이미다조퀴놀린 및 피리미딘 유도체
BRPI0915901A2 (pt) * 2008-07-11 2015-10-27 Novartis Ag combinação de (a) um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase e (b) um modulador da via ras/raf/mek
CA2735932C (en) * 2008-09-30 2013-07-09 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
MX340304B (es) * 2008-10-01 2016-07-05 Novartis Ag * Antagonismo de smoothened para el tratamiento de los trastornos relacionados con la senda de hedgehog.
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
US8394818B2 (en) 2008-10-17 2013-03-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Soluble mTOR complexes and modulators thereof
US9827212B2 (en) 2009-03-18 2017-11-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for treating asthma and other lung diseases
WO2010110686A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Pathway Therapeutics Limited Pyrimidinyl and 1,3,5 triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
AR075974A1 (es) 2009-03-27 2011-05-11 Pathway Therapeutics Ltd Pirimidinil y 1,3,5-triazinilbencimidazolsulfonamidas y su uso en terapia del cancer
RU2011150619A (ru) * 2009-05-15 2013-06-20 Новартис Аг Комбинация ингибитора фосфоинозитид-3-киназы и противодиабетического соединения
HRP20192203T1 (hr) 2009-05-22 2020-03-06 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori
WO2010135650A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Incyte Corporation N-(HETERO)ARYL-PYRROLIDINE DERIVATIVES OF PYRAZOL-4-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AND PYRROL-3-YL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
AU2010255727B2 (en) 2009-06-04 2013-02-28 Novartis Ag 1H-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
WO2010139747A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1H-IMIDAZO[4, 5-c]QUINOLINONE COMPOUNDS, USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
CA2766967A1 (en) * 2009-06-30 2011-01-06 Piramal Life Sciences Limited Imidazo [4,5-c]quinoline derivatives and their use in the treatment of tumors and/or inflammation
US8486939B2 (en) 2009-07-07 2013-07-16 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
US20110008372A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Light Sciences Oncology, Inc. Enhancement of light activated drug therapy through combination with other therapeutic agents
CN102482228A (zh) 2009-07-17 2012-05-30 盐野义制药株式会社 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
GB0919423D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
SI3354652T1 (sl) 2010-03-10 2020-08-31 Incyte Holdings Corporation Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1
JP2013523678A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ノバルティス アーゲー 慢性的に活性なｂ細胞受容体シグナル伝達を有するｂ細胞リンパ腫の治療用のｐｋｃ阻害薬
MY161078A (en) 2010-05-21 2017-04-14 Incyte Holdings Corp Topical formulation for a jak inhibitor
DE102010025786A1 (de) * 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
WO2012007926A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Piramal Life Sciences Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN102372711B (zh) * 2010-08-18 2014-09-17 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并喹啉类PI3K和mTOR双重抑制剂
CN102372712B (zh) * 2010-08-18 2013-10-23 山东轩竹医药科技有限公司 咪唑并二氮杂萘类PI3K和mTOR双重抑制剂
PL2606070T3 (pl) 2010-08-20 2017-06-30 Novartis Ag Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3)
CN102382128A (zh) * 2010-08-27 2012-03-21 山东轩竹医药科技有限公司 三并环的PI3K和mTOR双重抑制剂
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
WO2012044641A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pathway Therapeutics Inc. 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
AR083267A1 (es) * 2010-10-04 2013-02-13 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas
EP2640385A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment based on hypoxic status
EP2640384A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Preselection of subjects for therapeutic treatment with oxygen sensitive agents based on hypoxic status
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
JP5917545B2 (ja) 2010-11-19 2016-05-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体
RU2013130224A (ru) 2010-12-03 2015-01-10 Новартис Аг Фармацевтические композиции
RU2013130907A (ru) * 2010-12-06 2015-01-20 Пирамал Энтерпрайзис Лимитед Замещенные имидазохинолиновые производные
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20130266590A1 (en) 2010-12-13 2013-10-10 Novartis Ag Dimeric iap inhibitors
JO3003B1 (ar) * 2011-01-14 2016-09-05 Lilly Co Eli مركب أيميدازو [4، 5 -c ] كينولين-2- واحد واستخدامه كمثبط كيناز PI3/mtor
EP2675450B1 (en) * 2011-02-16 2016-02-10 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for use in the treatment of neurodegenerative diseases
JP5936628B2 (ja) 2011-02-18 2016-06-22 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフトＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ ｍＴＯＲ／ＪＡＫ阻害剤併用療法
US20120238562A1 (en) * 2011-03-09 2012-09-20 Cedars-Sinai Medical Center Treatment of cancer by targeting molecules that influence mst1/stk4 signaling
SG193982A1 (en) 2011-03-28 2013-11-29 Mei Pharma Inc (alpha- substituted aralkylamino and heteroarylalkylamino) pyrimidinyl and 1,3,5 -triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them, and these compounds for use in treating proliferative diseases
JP5878628B2 (ja) * 2011-06-04 2016-03-08 シュアンジュ・ファーマ・カンパニー・リミテッド ピリドナフチリジン型ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ二重阻害薬ならびにその調製および使用
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
JP5832647B2 (ja) 2011-07-01 2015-12-16 ノバルティス アーゲー がんの治療における使用のためのｃｄｋ４／６阻害剤およびｐｉ３ｋ阻害剤を含む併用療法
WO2013012723A1 (en) 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2731940B1 (en) 2011-07-13 2015-08-19 Novartis AG 4 - piperidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2741747A1 (en) 2011-08-10 2014-06-18 Novartis Pharma AG JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR20140072028A (ko) 2011-08-31 2014-06-12 노파르티스 아게 Pi3k- 및 mek-억제제의 상승작용적 조합물
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
CN103012398B (zh) * 2011-09-19 2015-10-14 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103906515A (zh) 2011-09-30 2014-07-02 达娜-法勃肿瘤研究所公司 治疗黏液表皮样癌的方法
WO2013050921A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Piramal Enterprises Limited Hollow polymer microspheres as three-dimensional cell culture matrix
CN103030637A (zh) * 2011-10-10 2013-04-10 上海恒瑞医药有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用
JP2014530851A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｐｉ３ｋモジュレータとしてのキナゾリン誘導体
JP2014532647A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
KR20140091695A (ko) 2011-11-15 2014-07-22 노파르티스 아게 포스포이노시티드 3-키나제 억제제와 야누스 키나제 2-신호 전달자 및 전사 활성화제 5 경로의 조절제의 조합물
EP2781520B1 (en) * 2011-11-17 2016-05-04 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Three-ring pi3k and/or mtor inhibitor
CN104105690A (zh) 2011-12-05 2014-10-15 诺华股份有限公司 作为雄激素受体拮抗剂的环状尿素衍生物
SG11201402783YA (en) 2011-12-05 2014-06-27 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3)
BR112014013568A2 (pt) 2011-12-05 2017-06-13 Novartis Ag anticorpos para o receptor do fator de crescimento epidermal 3 (her3) direcionados para o domínio ii do her3
ES2661510T3 (es) 2011-12-15 2018-04-02 Novartis Ag Uso de inhibidores de la actividad o función de PI3K
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
PT2794600T (pt) 2011-12-22 2018-03-13 Novartis Ag Derivados de 2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazina e compostos relacionados como inibidores de fosfoinositídeo-3-cinase (pi3k) para o tratamento de, por exemplo, artrite reumatoide
CA2860676A1 (en) 2012-01-09 2013-07-18 Novartis Ag Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
US9879003B2 (en) 2012-04-11 2018-01-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Host targeted inhibitors of dengue virus and other viruses
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
KR20160027217A (ko) 2012-05-23 2016-03-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법
JP2015518888A (ja) 2012-06-06 2015-07-06 ノバルティス アーゲー 腫瘍疾患を治療するための１７−アルファ−ヒドロキシラーゼ（ｃ１７，２０−リアーゼ）インヒビターと特定のｐｉ−３ｋインヒビターとの組み合わせ
WO2013192367A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
US20150224190A1 (en) 2012-07-06 2015-08-13 Mohamed Bentires-Alj Combination of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and an inhibitor of the IL-8/CXCR interaction
WO2014028566A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Novartis Ag Combination of pi3k inhibitor and c-met inhibitor
US10000483B2 (en) 2012-10-19 2018-06-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof
TWI702057B (zh) 2012-11-15 2020-08-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
EP3251673A1 (en) 2012-12-13 2017-12-06 IP Gesellschaft für Management mbH Combination therapy comprising a cdk4/6 inhibitor and a pi3k inhibitor for use in the treatment of cancer
CN105102438B (zh) 2013-01-29 2019-04-30 埃维克辛公司 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物
ES2671516T3 (es) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Derivados de benzotiofeno y composiciones de los mismos como degradantes selectivos de los receptores de estrógeno
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
KR102685501B1 (ko) 2013-02-20 2024-07-17 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
ES2900492T3 (es) 2013-03-06 2022-03-17 Incyte Holdings Corp Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
WO2014141118A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Piramal Enterprises Limited Imidazo[4,5-c]quinoline derivatives and uses thereof
JP6333943B2 (ja) 2013-03-15 2018-05-30 ノバルティス アーゲー 抗体薬物コンジュゲート
WO2014147573A2 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Novartis Ag Combination therapy
WO2014177915A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Piramal Enterprises Limited Cancer combination therapy using imidazo[4,5-c]quinoline derivatives
CN105338980A (zh) * 2013-06-18 2016-02-17 诺华股份有限公司 药物组合
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
RS60469B1 (sr) 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015041809A2 (en) 2013-08-26 2015-03-26 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule cellular reprogramming to generate neuronal cells
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
CA2929181A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Ag Mtor inhibitors for enhancing the immune response
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
JP6779785B2 (ja) 2013-12-19 2020-11-04 ノバルティス アーゲー ヒトメソテリンキメラ抗原受容体およびその使用
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
ES2699354T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-(triazin-3-il/piridazin-3-il)-piper(-azin)idina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3110820B1 (en) 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
CN106163547A (zh) 2014-03-15 2016-11-23 诺华股份有限公司 使用嵌合抗原受体治疗癌症
SG10202109752XA (en) 2014-04-07 2021-10-28 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
NO2714752T3 (zh) 2014-05-08 2018-04-21
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
CN105311029A (zh) 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105722840B (zh) * 2014-07-14 2018-01-05 杭州爱德程医药科技有限公司 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
CN107257691B (zh) 2014-07-16 2021-09-21 达娜-法勃肿瘤研究所公司 低级别浆液性卵巢癌中的her3抑制
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
BR112017001242A2 (pt) 2014-07-21 2017-12-05 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
BR112017001588A2 (pt) 2014-08-12 2017-11-21 Novartis Ag conjugados de anticorpo/fármaco anti-cdh6
WO2016023082A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Monash University Lymph directing prodrugs
CN105330699B (zh) * 2014-08-13 2018-12-04 山东汇睿迪生物技术有限公司 一种含磷吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
US10851149B2 (en) 2014-08-14 2020-12-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using GFR α-4 chimeric antigen receptor
TW202140557A (zh) 2014-08-19 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用cd123嵌合抗原受體治療癌症
CA2960824A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
MX2017003645A (es) 2014-09-17 2017-05-30 Novartis Ag Direccion de celulas citotoxicas con receptores quimericos para inmunoterapia adoptiva.
ES2774448T3 (es) 2014-10-03 2020-07-21 Novartis Ag Terapias de combinación
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN106973568B (zh) 2014-10-08 2021-07-23 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
JP6877339B2 (ja) 2014-10-14 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−ｌ１に対する抗体分子およびその使用
HRP20210809T8 (hr) 2014-10-29 2021-09-17 Bicyclerd Limited Biciklični peptidni ligandi specifični za mt1-mmp
AU2015347015B2 (en) 2014-11-14 2019-02-14 Novartis Ag Antibody drug conjugates
JP6695875B2 (ja) 2014-11-20 2020-05-20 カウンシル・オブ・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ 抗がん剤としての新規な１，３，５−トリアジン系ｐｉ３ｋ阻害剤及びその製造方法
EP3231797B1 (en) 2014-12-09 2020-02-26 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
CN108367003B (zh) 2014-12-12 2022-01-21 麻省总医院 乳腺癌脑转移的治疗
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
PL3237418T3 (pl) 2014-12-23 2019-07-31 Novartis Ag Związki triazolopirymidyny i ich zastosowania
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
CA2975277A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors of melk and methods of use
JP6692826B2 (ja) 2015-03-10 2020-05-13 アドゥロ バイオテック，インク． 「インターフェロン遺伝子刺激因子」依存性シグナル伝達の活性化のための組成物及び方法
FR3033499A1 (fr) 2015-03-11 2016-09-16 Centre Leon-Berard Composition pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancreatiques
KR20170129757A (ko) 2015-03-25 2017-11-27 노파르티스 아게 Fgfr4 억제제로서의 포르밀화 n-헤테로시클릭 유도체
DK3560924T3 (da) 2015-04-02 2021-06-28 Merck Patent Gmbh Imidazolonylquinoliner og deres anvendelse som atm-kinase-inhibitorer
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
MX2017014776A (es) 2015-05-20 2018-02-15 Novartis Ag Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib.
US20190194315A1 (en) 2015-06-17 2019-06-27 Novartis Ag Antibody drug conjugates
CN107922388B (zh) 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN110156783B (zh) * 2015-07-11 2021-09-07 南京爱德程医药科技有限公司 作为pi3k/mtor抑制剂的嘧啶基取代的稠合喹啉化合物
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019896A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
CN108348520A (zh) 2015-08-28 2018-07-31 诺华股份有限公司 Mdm2抑制剂和其组合
WO2017040757A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
JP7118888B2 (ja) 2015-09-08 2022-08-16 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向性プロドラッグ
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201516504D0 (en) * 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
CN121102186A (zh) 2015-10-23 2025-12-12 纳维托制药有限公司 Sestrin-gator2相互作用的调节剂和其用途
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
LT3370768T (lt) 2015-11-03 2022-05-25 Janssen Biotech, Inc. Antikūnai, specifiškai surišantys pd-1, ir jų panaudojimas
MX2018006777A (es) 2015-12-03 2018-08-01 Novartis Ag Tratamiento de cancer con un inhibidor de pi3k en un paciente previamente seleccionado por tener una mutacion de pik3ca en el ctadn.
EP3389664A4 (en) 2015-12-14 2020-01-08 Raze Therapeutics Inc. MTHFD2 CAFFEIN INHIBITORS AND USES THEREOF
EP4424322A3 (en) 2015-12-17 2025-04-16 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP4234552A3 (en) 2016-03-09 2023-10-18 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
SI3426243T1 (sl) 2016-03-09 2021-11-30 Raze Therapeutics, Inc. Zaviralci 3-fosfoglicerat dehidrogenaze in uporabe le-teh
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
GB201604316D0 (en) * 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
US11337969B2 (en) 2016-04-08 2022-05-24 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
CN107296811B (zh) 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
EP3452465B1 (en) 2016-05-04 2020-11-04 Genoscience Pharma Substituted 2, 4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases
RU2021106500A (ru) 2016-06-14 2021-04-16 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
MX388824B (es) 2016-06-20 2025-03-20 Novartis Ag Formas cristalinas de compuesto de triazolopirimidina.
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
US10676479B2 (en) 2016-06-20 2020-06-09 Novartis Ag Imidazolepyridine compounds and uses thereof
CN116554168B (zh) 2016-06-21 2025-09-23 X4制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
WO2017223229A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP4086250B1 (en) 2016-07-06 2024-12-11 The Regents Of The University Of Michigan Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same
CN116769050A (zh) 2016-07-20 2023-09-19 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
US11351127B2 (en) 2016-09-21 2022-06-07 Avexxin As Pharmaceutical composition
MX389789B (es) 2016-09-27 2025-03-20 Cero Therapeutics Inc Moléculas del receptor de envolvimiento quimérico.
MY200337A (en) 2016-10-07 2023-12-20 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a cd20 binding domain
EP3526220B1 (en) 2016-10-13 2025-06-11 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Compounds and method for blocking transmission of malarial parasite
EP3848370B1 (en) 2016-10-14 2025-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3528816A4 (en) 2016-10-21 2020-04-08 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
EP3544608A1 (en) 2016-11-23 2019-10-02 Novartis AG Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both
US20180193270A1 (en) 2016-11-29 2018-07-12 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
AU2017376766A1 (en) 2016-12-14 2019-06-06 Tva (Abc), Llc HSP90-targeting conjugates and formulations thereof
KR102220971B1 (ko) 2016-12-20 2021-02-25 아스트라제네카 아베 아미노-트리아졸로피리딘 화합물 및 암 치료에서의 이의 용도
EA201991528A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-16 Эмджен Инк. БЕНЗИЗОТИАЗОЛЬНЫЕ, ИЗОТИАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ, ХИНАЗОЛИНОВЫЕ, ФТАЛАЗИНОВЫЕ, ПИРИДО[2,3-d]ПИРИДАЗИНОВЫЕ И ПИРИДО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ G12C KRAS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО, РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ИЛИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
EP3559018A1 (en) 2016-12-23 2019-10-30 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
US11179413B2 (en) 2017-03-06 2021-11-23 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced UBB expression
TW202515876A (zh) 2017-03-08 2025-04-16 日商武田藥品工業股份有限公司 Tyk2抑制劑及其用途
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
AU2018258355B2 (en) 2017-04-26 2024-05-30 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
CN111107868A (zh) 2017-05-24 2020-05-05 诺华股份有限公司 抗体细胞因子移植蛋白及使用方法
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
CN117946114A (zh) 2017-07-28 2024-04-30 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂与其用途
WO2019025811A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Bicycletx Limited SPECIFIC BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS OF CD137
WO2019032640A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 The Regents Of The University Of Michigan MEK / P13K, JAK / MEK, JAK / P13K / MTOR AND MEK / P13K / MTOR BIKE INHIBITORS AND METHODS FOR ENHANCING LYMPHATIC ABSORPTION, BIOAVAILABILITY AND SOLUBILITY OF THERAPEUTIC COMPOUNDS
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
CN111212643A (zh) 2017-08-14 2020-05-29 梅制药公司 联合疗法
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP4306524A3 (en) 2017-08-29 2024-09-11 PureTech LYT, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
ES2985118T3 (es) 2017-09-08 2024-11-04 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019051469A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
AU2018341244A1 (en) 2017-09-26 2020-03-05 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use
TW201924683A (zh) 2017-12-08 2019-07-01 美商英塞特公司 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID PRODRUGS AND THEIR USES
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
SG11202006701TA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
PT3746429T (pt) 2018-01-30 2022-06-20 Incyte Corp Processos para a preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoíl)piperidin-4-ona)
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
MX2020008791A (es) 2018-02-23 2021-01-08 Bicycletx Ltd Ligandos de peptidos biciclicos multimericos.
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN115057815A (zh) 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
CA3093969A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
EP4424328A3 (en) 2018-03-30 2024-12-04 Incyte Corporation Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
EP3784666B1 (en) 2018-04-24 2022-03-16 Merck Patent GmbH Antiproliferation compounds and uses thereof
JP7479293B2 (ja) 2018-04-24 2024-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プテリジノン化合物およびその使用
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788038B1 (en) 2018-05-04 2023-10-11 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN108752336B (zh) * 2018-05-10 2021-06-04 常州润诺生物科技有限公司 咪唑并喹啉类衍生物及其用途
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MX2020012731A (es) 2018-06-01 2021-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
EP4268898A3 (en) 2018-06-11 2024-01-17 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
EP3807276B1 (en) 2018-06-12 2025-12-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
HUE067446T2 (hu) 2018-06-15 2024-10-28 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamicin analógok és alkalmazásaik
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
BR112021005082A2 (pt) 2018-09-18 2021-06-08 Nikang Therapeutics, Inc. derivados de anel tricíclico fundido como inibidores de src homologia-2 fosfatase
MX2021003517A (es) 2018-09-25 2021-08-16 Black Diamond Therapeutics Inc Composiciones de inhibidor de tirosina quinasa, metodos de fabricacion y metodos de uso.
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
US11414431B2 (en) 2018-10-15 2022-08-16 Nimbus Lakshmi, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as TYK2 inhibitors
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
US11345654B2 (en) 2018-10-24 2022-05-31 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
TWI680973B (zh) * 2018-11-09 2020-01-01 長庚學校財團法人長庚科技大學 嗜中性白血球發炎抑制劑及其用途
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP7530360B2 (ja) 2018-11-30 2024-08-07 武田薬品工業株式会社 Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP3897849A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands specific for pd-l1
EP4406555A3 (en) 2018-12-21 2024-11-06 Novartis AG Antibodies to pmel17 and conjugates thereof
CA3126034A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
EP3930845A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020201753A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CN120574283A (zh) 2019-04-05 2025-09-02 凯麦拉医疗公司 Stat降解剂和其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
GB201906864D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
GB201906867D0 (en) 2019-05-15 2019-06-26 Avexxin As Combination therapy
KR20250159270A (ko) 2019-05-21 2025-11-10 암젠 인크 고체 상태 형태
TW202108559A (zh) 2019-05-31 2021-03-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Tead抑制劑及其用途
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
TW202114681A (zh) 2019-07-02 2021-04-16 美商ｅＦＦＥＣＴＯＲ醫療公司 轉譯抑制劑及其用途
GB201910644D0 (en) 2019-07-25 2019-09-11 Coegin Pharma As Cancer Treatment
TWI862640B (zh) 2019-07-30 2024-11-21 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
AU2020328598A1 (en) 2019-08-15 2022-03-03 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
WO2021050964A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
US20230014730A1 (en) 2019-09-23 2023-01-19 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
WO2021061803A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Nanjing Zhengxiang Pharmaceuticals Co., Ltd. Phosphodiesterase inhibitors and use
KR102889562B1 (ko) 2019-09-26 2025-11-24 노파르티스 아게 아자-퀴놀린 화합물 및 그의 용도
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021076655A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
CN114786660A (zh) 2019-11-01 2022-07-22 纳维托制药有限公司 使用mtorc1调节剂的治疗方法
PH12022550988A1 (en) 2019-11-04 2023-10-09 Revolution Medicines Inc Ras inhibitors
CN114901366A (zh) 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
WO2021092115A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN111187181B (zh) * 2019-11-22 2023-05-05 吉林大学 一种2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈化合物的制备方法
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
US20230028414A1 (en) 2019-12-16 2023-01-26 Amgen Inc. Dosing regimen of kras g12c inhibitor
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021159021A1 (en) 2020-02-05 2021-08-12 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
TW202146393A (zh) 2020-03-03 2021-12-16 美商皮克醫療公司 Eif4e抑制劑及其用途
US12528785B2 (en) 2020-03-19 2026-01-20 Kymera Therapeutics, Inc. MDM2 degraders and uses thereof
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20230250110A1 (en) 2020-06-03 2023-08-10 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
EP4171651A1 (en) 2020-06-24 2023-05-03 AstraZeneca UK Limited Combination of antibody-drug conjugate and atm inhibitor
AU2021308045B2 (en) 2020-07-15 2024-06-20 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
MX2023001588A (es) 2020-08-17 2023-05-03 Bicycletx Ltd Conjugados biciclo específicos para nectina-4 y usos de estos.
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
JP7669473B2 (ja) * 2020-09-21 2025-04-28 ウェイ ジョン 血液脳関門透過能力を有する置換１－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－２－オン化合物
US12331046B2 (en) 2020-10-23 2025-06-17 Nimbus Clotho, Inc. CTPS1 inhibitors and uses thereof
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CA3202355A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Jiping Fu Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
TW202241891A (zh) 2020-12-30 2022-11-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑及其用途
EP4288427A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
BR112023015584A2 (pt) 2021-02-02 2023-10-24 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 e usos dos mesmos
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
CN117120090A (zh) 2021-02-12 2023-11-24 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
US12171768B2 (en) 2021-02-15 2024-12-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK4 degraders and uses thereof
MX2023009178A (es) 2021-02-15 2023-08-21 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
WO2022177267A1 (ko) 2021-02-16 2022-08-25 라이보텍(주) 넌센스-매개 mrna 분해를 억제하기 위한 화합물
EP4298114A1 (en) 2021-02-26 2024-01-03 Kelonia Therapeutics, Inc. Lymphocyte targeted lentiviral vectors
WO2022187856A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
EP4313989A4 (en) 2021-03-29 2025-03-05 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
KR20240007155A (ko) 2021-04-09 2024-01-16 님버스 클리오, 인코포레이티드 Cbl-b 조절제 및 이의 용도
WO2022221720A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
CN115232122B (zh) * 2021-04-23 2024-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 炔类化合物及其制备和应用
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR125787A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
IL308314A (en) 2021-05-07 2024-01-01 Kymera Therapeutics Inc CDK2 compounds and their uses
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023284730A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
JP2024529474A (ja) 2021-07-28 2024-08-06 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラＴｉｍ４受容体およびその使用
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
US12234231B2 (en) 2021-08-25 2025-02-25 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
EP4387610A4 (en) 2021-10-12 2025-07-09 Peloton Therapeutics Inc SULTAMS AND TRICYCLIC SULFAMIDES USED AS ANTITUMOR AGENTS
AR127505A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Kymera Therapeutics Inc Degradadores irak-4 y síntesis de los mismos
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
AU2022425324A1 (en) 2021-12-30 2024-05-30 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Tricyclic derivative inhibitor, preparation method therefor, and application thereof
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
JP2025509217A (ja) 2022-03-07 2025-04-11 アムジエン・インコーポレーテツド ４－メチル－２－プロパン－２－イル－ピリジン－３－カルボニトリルを調製するための方法
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
TW202346292A (zh) 2022-03-28 2023-12-01 美商尼坎醫療公司 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
CN119790053A (zh) 2022-06-08 2025-04-08 霖康疗法公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂的磺酰胺衍生物
CN120504682A (zh) 2022-06-10 2025-08-19 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20250056924A (ko) 2022-08-02 2025-04-28 리미널 바이오사이언시스 리미티드 치환된 피리돈 gpr84 길항제 및 이의 용도
KR20250057801A (ko) 2022-08-02 2025-04-29 리미널 바이오사이언시스 리미티드 아릴-트라이아졸릴 및 관련 gpr84 길항제 및 이의 용도
CN120019047A (zh) 2022-08-02 2025-05-16 里米诺生物科学有限公司 杂芳基甲酰胺和相关gpr84拮抗剂及其用途
JP2025536257A (ja) 2022-10-14 2025-11-05 ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド イソキノリンまたは６－ａｚａ－キノリン誘導体を使用してがんを治療する方法
EP4615833A1 (en) 2022-11-11 2025-09-17 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2024112894A1 (en) 2022-11-22 2024-05-30 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
KR20250164828A (ko) 2023-03-30 2025-11-25 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras gtp 가수분해 유도를 위한 조성물 및 이의 용도
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
TW202446421A (zh) 2023-04-10 2024-12-01 日商第一三共股份有限公司 抗ｂ７－ｈ３抗體－藥物結合物與ａｔｒ抑制劑或ａｔｍ抑制劑之組合
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
CN120865251A (zh) 2023-06-23 2025-10-31 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂及其用途
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
WO2025062372A1 (en) 2023-09-21 2025-03-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors for use in the treatment of inflammatory bowel disease
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025117616A1 (en) 2023-11-27 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025117981A1 (en) 2023-12-02 2025-06-05 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025212828A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240536A1 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 and/or cyclin-dependent kinase 4 via ubiquitin proteasome pathway
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Family Cites Families (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
HU225869B1 (en) 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DE69233803D1 (de) 1992-10-28 2011-03-31 Genentech Inc Verwendung von vaskulären Endothelwachstumsfaktor-Antagonisten
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
TR199800012T1 (xx) 1995-07-06 1998-04-21 Novartis Ag Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler.
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
ATE247724T1 (de) 1996-09-06 2003-09-15 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
DK0941227T5 (da) 1996-11-18 2009-10-05 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon D, dens fremstilling samt dens anvendelse som cytostatisk middel og som plantebeskyttelsesmiddel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
CA2322157C (en) 1998-02-25 2012-05-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1313861A (zh) 1998-06-23 2001-09-19 葛兰素集团有限公司 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
CA2335094C (en) 1998-06-30 2008-12-23 The Dow Chemical Company Polymer polyols and a process for the production thereof
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
AU5879299A (en) 1998-10-16 2000-05-08 Monaghan, Sandra Marina Adenine derivatives
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
NZ511722A (en) 1998-11-20 2004-05-28 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP1140173B2 (en) 1998-12-22 2013-04-03 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
DE60028740T2 (de) 1999-03-30 2007-05-24 Novartis Ag Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
WO2000066558A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
SK286968B6 (sk) 1999-05-04 2009-08-06 Schering Corporation Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2003000840A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Diversa Corporation Nitrilases
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001068061A1 (en) 2000-03-17 2001-09-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ultraviolet-shielding adhesive preparation
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
DK1300407T4 (da) 2000-06-27 2011-09-05 S A L V A T Lab Sa Carbamater afledt af arylalkylaminer
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2004501642A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 グライコフィ，　インコーポレイテッド 改変された糖タンパク質を生成するための方法
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
KR100889426B1 (ko) 2000-08-05 2009-03-23 글락소 그룹 리미티드 항염증제로서의 6.알파.,9.알파.-디플루오로-17.알파.-'(2-푸라닐카르복실)옥시-11.베타.-히드록시-16.알파.-메틸-3-옥소-안드로스트-1,4-디엔-17-카르보티오산 ｓ-플루오로메틸 에스테르
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
ATE305468T1 (de) 2000-12-22 2005-10-15 Almirall Prodesfarma Ag Chinuclidincarbamat derivate und deren verwendung als m3 antagonisten
SI1353919T1 (sl) 2000-12-28 2006-12-31 Almirall Prodesfarma Ag Novi derivati kinuklidina in medicinske zmesi, kijih vsebujejo.
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
BR0209986A (pt) 2001-05-25 2004-04-06 Pfizer Agonista de a2a em combinação com um agente anticolinérgico, para o tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2462980A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Ucb, S.A. Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
PL211250B1 (pl) 2001-12-20 2012-04-30 Chiesi Farma Spa Pochodne karbaminianu 1-alkilo-1-azoniabicyklo [2.2.2] oktanu, jej zastosowania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz związek pośredni
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR101022977B1 (ko) 2002-03-26 2011-03-18 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 글루코코르티코이드 모사체, 이의 제조방법, 약제학적조성물 및 이의 용도
US7268152B2 (en) 2002-03-26 2007-09-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60318192T2 (de) 2002-04-10 2008-04-30 The University Of Virginia Patent Foundation Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
US7153968B2 (en) 2002-06-25 2006-12-26 Merck Frosst Canada, Ltd. 8-(biaryl)quinoline PDE4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
CA2490097A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
BR0312575A (pt) 2002-07-08 2005-05-03 Pfizer Prod Inc Moduladores do receptor de glicocorticóides
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
ATE360627T1 (de) 2002-08-10 2007-05-15 Altana Pharma Ag Pyrrolidindion-substituierte piperidin- phthalazone als pde4-inhibitoren
PL373597A1 (en) 2002-08-10 2005-09-05 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
EP1556369A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
EP1537086A2 (en) 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
WO2004018465A2 (en) 2002-08-17 2004-03-04 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridines with pde 3/4 inhibiting activity
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1539164B1 (en) 2002-08-29 2006-12-20 ALTANA Pharma AG 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
EP1536798B1 (en) 2002-08-29 2007-02-07 ALTANA Pharma AG 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
BR0314304A (pt) 2002-09-18 2005-07-26 Ono Pharmaceutical Co Drogas e derivados de triazapiro[5.5]undecano compreendendo o mesmo como o ingrediente ativo
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PL376769A1 (pl) 2002-10-23 2006-01-09 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Nowe związki tricykliczne użyteczne w leczeniu chorób zapalnych i alergicznych, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne je zawierające
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
PT1585749E (pt) * 2003-01-09 2008-10-23 Pfizer Derivados de diazepinoindole como inibidores de cinase
EP1452173A1 (de) 2003-02-25 2004-09-01 Schering AG UV-stabiles transdermales Pflaster
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
WO2005054237A1 (en) 2003-11-21 2005-06-16 Novartis Ag 1h-imidazoquinoline derivatives as protein kinase inhibitors
GB0510390D0 (en) * 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097641A2 (en) * 2002-05-21 2003-11-27 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c] quinoline derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases

Also Published As

Publication number Publication date
ATE535526T1 (de) 2011-12-15
JP5220591B2 (ja) 2013-06-26
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