ES2206021B1 - Nuevos derivados de pirrolidinio. - Google Patents
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Abstract
Nuevos derivados de pirrolidinio que tienen la estructura química de fórmula general (I) **FIGURA** y procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia como antagonistas de los receptores muscarínicos M3.
Description
Nuevos derivados de pirrolidinio.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
pirrolidinio terapéuticamente útiles, a algunos procedimientos
para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Las nuevas estructuras de acuerdo con la
invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y
duradero. En particular, estos compuestos presentan alta afinidad
por los receptores muscarínicos M3. Este subtipo de receptor
muscarínico está presente en glándulas y músculos lisos y hace de
mediador de los efectos excitadores del sistema parasimpático en
la secreción glandular y en la contracción del músculo liso
visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, in H.P. Rang et al.,
Pharmacology, Churchill Livingstone, New York , 1995).
Se sabe que los antagonistas de M3 son útiles
para tratar enfermedades caracterizadas por un aumento del tono
parasimpático, por excesiva secreción glandular y por contracción
del músculo liso (R.M. Eglen and S.S. Hegde, (1997), Drug News
Perspect., 10(8):462-469).
Ejemplos de esta clase de enfermedades son las
alteraciones respiratorias tales como: obstrucción pulmonar
crónica (COPD, abreviatura de la expresión inglesa Chronic
Obstructive Pulmonary Disease), bronquitis, hiperreactividad
bronquial, asma, tos y rinitis; alteraciones urológicas, tales
como incontinencia urinaria, polaquiuria, vejiga neurogénica o
inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos
gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable,
colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y
trastornos cardiovasculares, tales como la bradicardia sinusal
inducida por el vago (Chapter 7, Muscarinic Receptor Agonists and
Antagonists, in Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 10th edition, McGraw Hill, New York, 2001).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
solos o asociados con otros fármacos eficaces en el tratamiento
de estas enfermedades. Por ejemplo, pueden administrarse en
combinación con agonistas \beta_{2}, esteroides, fármacos
antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o
antagonistas del leucotrieno D4 (LTD4) para un uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
Los nuevos derivados de pirrolidinio de la
invención tienen la estructura química de fórmula (I):
en la
que
B es un grupo fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo o un grupo
heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más, por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4, heteroátomos seleccionados de N, O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo
hidroxi, fenilo, -OR^{5}, - SR^{5}, -NR^{5}R^{6},
-NHCOR^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CN, -NO_{2}, -COOR^{5} o
-CF_{3} o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido;
o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo
aromático o alicíclico o un grupo heterocíclico;
R^{5} y R^{6} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o forman
juntos un anillo alicíclico;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-,
-CH=CR^{7}-, - CR^{7}=CH-, -CR^{7}R^{8}-, -CO-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y - NR^{7}-, en la que
R^{7} y R^{8} representan cada uno independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o forman juntos un anillo
alicíclico;
m es un número entero de 0 a 8;
R^{4} representa un grupo alquilo inferior;
D representa un grupo de fórmula i) o ii)
en las
que
R^{9} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3- furilo,
2-tienilo o 3-tienilo;
R^{10} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3- furilo,
2-tienilo, 3-tienilo o cicloalquilo
de C_{3}-C_{7};
y R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, metilo o -CH_{2}OH;
estando los grupos cíclicos representados por
R^{9} y R^{10} opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal
o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi
opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -CO_{2}R^{12} o
-NR^{12}R^{13}, en los que R^{12} y R^{13} son idénticos
o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo
inferior lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos;
Q representa un enlace sencillo o un grupo
-CH_{2}-, -CH_{2}- CH_{2}-, -O-,
-O-CH_{2}-, -S-, -S-CH_{2}- o
-CH=CH-;
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
incluyendo todos los estereoisómeros individuales
y sus mezclas;
con la condición de que en los compuestos en los
que B es fenilo, R^{9} es fenilo no sustituido, R^{10} es
fenilo no sustituido o cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} no sustituido, R^{11} es
hidrógeno o hidroxi, no pudiendo entonces la secuencia
-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}- ser uno de
metileno, etileno o propileno.
Otros objetivos de la presente invención son
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos,
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de
mejorar por antagonismo de los receptores muscarínicos M3; y
métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar
por antagonismo de receptores muscarínicos M3, comprendiendo dichos
métodos la administración de los compuestos de la invención a un
sujeto que necesite dicho tratamiento.
Ciertos ésteres de
3-pirrolidinol, incluyendo algunos derivados de
pirrolidinio, que se encuentran fuera del alcance de la presente
invención, han sido descritos en la patente de EE.UU.
2.956.062.
En los compuestos de amonio cuaternario de la
presente invención, representados por la fórmula (I), se asocia
un equivalente de un anión (X^{-}) con la carga positiva del
átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos ácidos minerales
tales como, por ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, sulfato,
nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por
ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,
tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X^{-} es preferiblemente un
anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más
preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o
metanosulfonato.
Como se utiliza en la presente memoria, un grupo
alquilo puede ser lineal o ramificado, y es típicamente un grupo
alquilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de
carbono. En particular se prefiere que dicho grupo alquilo esté
representado por un grupo metilo, etilo, propilo, incluyendo
i-propilo, o butilo incluyendo
n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Los grupos alquilo inferiores opcionalmente
sustituidos aquí mencionados incluyen grupos alquilo lineales o
ramificados que contienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6, más
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono como se ha mencionado
antes, que pueden estar sustituidos o no sustituidos en cualquier
posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3
sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes,
cada uno puede ser igual o diferente. El o los sustituyentes son
típicamente átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor o
grupos hidroxi o alcoxi.
Los grupos alcoxi aquí mencionados son
típicamente grupos alcoxi inferiores, es decir grupos que
contienen de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente
de 1 a 4, átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada
lineal o ramifica y estando opcionalmente sustituida en cualquier
posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 ó 3
sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada
uno puede ser igual o diferente. Los sustituyentes son típicamente
átomos de halógeno, preferiblemente átomos de flúor. Los grupos
alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
aquí mencionados, a menos que se especifique otra cosa contienen
típicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6
átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo y anillos alicíclicos de
3 a 6 átomos de carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo que contienen
de 3 a 7 átomos de carbono incluyen grupos cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono y cicloheptilo.
Como se utiliza en la presente memoria un anillo
o grupo aromático contiene típicamente de 5 a 14, preferiblemente
de 5 a 10, átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos
incluyen fenilo y naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático aquí
mencionado es generalmente un grupo de 5 a 10 miembros, tal como
un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están
presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2
heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser
un solo anillo o dos o más anillos condensados en los que al
menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo,
isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo y tienilo.
Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo,
furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo,
pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo,
triazolilo y pirazolilo.
Como se utiliza en la presente memoria un átomo
de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
generalmente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que B representa un grupo fenilo, pirrolilo,
tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-
tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo,
imidazolilo o benzotiazolilo. Más preferiblemente B representa un
grupo fenilo, tienilo o pirrolilo.
B puede no estar sustituido o estar sustituido
con 1, 2 ó 3 grupos (R^{1} a R^{3}) que pueden estar en
cualquier posición en el anillo.
En los compuestos preferidos de la invención
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo
hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH_{2}OH,
3-hidroxipropilo -OMe, -Nme_{2}, - NHCOMe,
-CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o -CF_{3}. En los compuestos
más preferidos R^{1}, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, flúor,
cloro o hidroxi.
Generalmente B no está sustituido o está
sustituido con un grupo, por ejemplo cuando B es un grupo fenilo
puede estar sustituido en la posición 2, 3 ó 4. Ejemplos de grupos
fenilo sustituidos que pueden representar B son tolilo incluyendo
o-, m- y p-tolilo, 3-cianofenilo,
2-, 3-, y 4-hidroxifenilo y 2-, 3- y 4-
fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6,
particularmente 1, 2 ó 3; y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que A es un grupo -CH_{2}-, -CH=CH- o -O-.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que el grupo pirrolidinio está sustituido en el
átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y otro grupo seleccionado de
3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-
fenilalilo, fenetilo, 4- fenilbutilo,
3-fenilpropilo,
3-(2-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
2-benciloxietilo,
3-pirrol-1-ilpropilo,
2-tien-2-iletilo,
3-tien-2-ilpropilo,
3- fenilaminopropilo, 3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo, 3-o-
toliloxipropilo,
3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propilo,
3-(2-terc-butil-6-
metilfenoxi)propilo,
3-(bifenil-4-iloxi)propilo,
3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-
iloxi)-propilo,
3-(naftalen-2-iloxi)propilo,
3-(naftalen-1-iloxi)propilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(3-trifluorometilfenoxi)propilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(4-cianofenoxi)propilo, 3-(3-
metoxifenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo,
3-(2-carbamoilfenoxi)propilo,
3-(3-dimetilaminofenoxi)propilo,
3-(4-nitrofenoxi)propilo,
3-(3-nitrofenoxi)propilo, 3-(4-
acetilaminofenoxi)propilo,
3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propilo, 3-[4-(3-
hidroxipropil)fenoxi]propilo,
3-(2-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(3-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(4-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(2-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-
hidroxifenoxi)propilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
3-(1-metil[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propilo,
3-(benzotiazol-2- iloxi)propilo,
3-benciloxipropilo,
6-(4-fenilbutoxi)hexilo,
4-fenoxibutilo,
4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo
o
4-oxo-4-fenilbutilo.
Más preferidos son los compuestos en los que el
grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de nitrógeno con
un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} y otro grupo
seleccionado de 3-fenoxipropilo,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 3- fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tien-2- ilpropilo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
2-benciloxietilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
4-oxo-4- fenilbutilo,
4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo y
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo.
Ejemplos de compuestos especialmente preferidos
son aquellos en los que el grupo pirrolidinio está sustituido en
el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo de
C_{1}-C_{4} y otro grupo seleccionado de
3-fenoxipropilo, 2- fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 3-(3- hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
4-(4-fluorofenil)-4oxobutilo o
3-tien-2-ilpropilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que D es un grupo de fórmula i), y en los que
R^{9} es un grupo seleccionado de fenilo,
2-tienilo o 2-furilo; R^{10} es
un grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo,
ciclohexilo o ciclopentilo; y R^{11} es un grupo hidroxi.
Son también compuestos preferidos de fórmula (I)
aquellos en los que D es un grupo de fórmula ii) y en los que Q
es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y R^{11} es un
átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) antes descritos tienen un
nitrógeno cuaternario asimétrico en el anillo pirrolidinio y tienen
también uno o más carbonos asimétricos, por ejemplo el carbono en
la posición 3 del anillo pirrolidinio; el carbono sustituido con
R^{9}, R^{10} y R^{11} en los compuestos de fórmula (I) en
los que D es un grupo de fórmula i); o el carbono que está unido
al grupo carbonilo en los compuestos de fórmula (I) en los que D
es un grupo de fórmula ii). Cada uno de estos cuatro átomos
asimétricos puede tener configuración R o S. Los isómeros solos y
las mezclas de los isómeros entran dentro del alcance de la
invención.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1-fenetilpirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(2-
fenoxietil)pirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-tien-
2-ilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenilalil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1-(4-oxo
-4-tien-2-ilbutil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-(2-hidroxi-
2,2-ditien
-2-ilacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-etil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-
[3
-(3-hidroxifenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-metil-
1-(3-pirrol
-1-ilpropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de 3
-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-[6-(4-fenilbutoxi)hexil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-(2-benciloxietil)-3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il
-2-hidroxiacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-3-(2-ciclohexil-2-
fur
-2-il-2-hidroxiacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi)-
1-metil
-1-[3-(naftalen-1-iloxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi)-
1-metil
-1-[3-(metilfenilamino)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi)-
1-etil
-1-(3-fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(benzotiazol-2-iloxi)propil]-3-(2-
ciclohexil-2-fur
-2-il-2-hidroxiacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Bromuro de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil
-1-[3-(2,4,6trimetilfenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-3-(2-ciclopentil-
2-hidroxi
-2-fenilacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil
-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-3-(2-
ciclopentil-2-hidroxi
-2-fenilacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)
-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
etil
-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil
-1-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil
-1-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)propil]pirrolidinio
Bromuro de
1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Bromuro de
1-metil-1-(3-fenoxipropil)-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-1-
metil-3-(9H-xanten
-9-ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil]-1-metil-3-(9H-
xanten -9-ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten
-9-ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-acetilaminofenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten
-9-ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propil]-1-metil-
3-(9H-xanten
-9-ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-metil-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-3-(9H-
xanten -9-ilcarboniloxi)pirrolidinio, y
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten
-9-ilcarboniloxi)pirrolidinio.
Isómeros particulares de los compuestos de la
invención incluyen:
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
fenetilpirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-fenetilpirrolidinio
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(2-fenoxietil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(2-fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero
1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(2-fenoxietil)pirrolidinio
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(2-fenoxietil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(2-fenoxietil)pirrolidinio
(diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(2-fenoxietil)pirrolidinio
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
tien -2-ilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-Hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-
hidroxiacetoxi]
-1-etil-1-(3-fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-
hidroxiacetoxi]
-1-etil-1-(3-fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil -1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil -1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3S)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3S)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil
-1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil -1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil -1-(3-fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio (diastereoisómero 2), y
Bromuro de
(3S)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio.
(*): configuración sin asignar; pueden producirse
tanto el isómero (1R) como el isómero (1S) de los compuestos
anteriores. Denominados (1R) y (1S) por conveniencia.
De acuerdo con otra realización, la presente
invención proporciona procedimientos para preparar los nuevos
derivados de pirrolidinio de fórmula (I). Estos compuestos pueden
prepararse siguiendo dos procedimientos diferentes, ilustrados a
continuación como método (a) y método (b).
Siguiendo el método (a), los compuestos de
fórmula (I) se obtienen por reacción de un agente de alquilación
de fórmula R4-W con los compuestos intermedios de
fórmula (II).
Siguiendo el método (b), los compuestos de
fórmula (I) se preparan por reacción de un agente de alquilación
de fórmula (IV) con los compuestos intermedios de fórmula
(III).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las fórmulas (I), (II), (III) y (IV), m, n, A,
B, D, R1, R2, R3 y R4 y X^{-} son como se han definido
antes.
En las fórmulas (IV) y R4-W, W
representa cualquier grupo eliminable adecuado, tal como un grupo
X como se ha definido antes para los compuestos de fórmula (I).
Preferiblemente, W representa un grupo X. Cuando W representa un
grupo distinto de X, la sal de amonio cuaternario de fórmula (I)
se produce a partir del producto del método (a) o (b) por una
reacción de intercambio de acuerdo con los métodos estándar para
sustituir el anión W^{-} por el anión X^{-} deseado.
Los métodos (a) y (b) pueden llevarse a cabo por
procedimientos experimentales conocidos de síntesis convencional,
o utilizando métodos de extracción en fase sólida, que permiten
la preparación en paralelo de varios compuestos.
Los diastereoisómeros de los compuestos de
fórmula (I) pueden separarse por métodos convencionales, por
ejemplo por cromatografía o cristalización.
Los compuestos intermedios de fórmula (II)
utilizados en el método (a) pueden prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) como se
muestra en el método (c) siguiente.
En las fórmulas (II), (V) y (VI), m, n, A, B, D,
R1, R2 y R3 son como se han definido antes.
Los ésteres de pirrolidinol de fórmula (II)
pueden convertirse en sales farmacéuticamente aceptables por
métodos conocidos en la técnica. Típicamente, un éster de fórmula
(II) se trata con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido
oxálico, fumárico, maleico, tartárico, succínico o
clorhídrico.
Los ésteres de pirrolidinol de fórmula (II) que
tienen uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los
éstereoisómeros posibles, los isómeros solos y las mezclas de
isómeros.
Los diastereoisómeros de los compuestos de
fórmula (II) pueden separarse por métodos convencionales, por
ejemplo por cromatografía o cristalización. Ciertos compuestos de
fórmula (II) son nuevos y entran en el alcance de la presente
invención. En particular:
éster
(3R)-1-(2-fenoxietil)pirrolidin-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
éster
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
éster
(3R)-1-(3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético,
y
éster
(3R)-1-fenetilpirrolidin-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético.
Los compuestos de fórmula (III), utilizados en el
método (b) pueden prepararse por reacción de un compuesto de
fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VII) como se describe en
el método (d), ilustrado a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de fórmulas (V), (III) y (VII),
D y R4 son como se han descrito antes para los compuestos de
fórmula (I); y L en la fórmula (V) representa un grupo eliminable.
Por ejemplo, L puede ser un átomo de cloro, un grupo
imidazol-1- ilo o un grupo alcoxi inferior, tal
como un grupo metoxi.
Los compuestos intermedios de fórmula (V) pueden
prepararse por métodos descritos en la bibliografía como se
muestra más adelante en la sección experimental .
Los ésteres de pirrolidinol de fórmula (III) que
tienen uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los
estereoisómeros posibles, isómeros solos y mezclas de
estereoisómeros. Los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula
(III) pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo por
cromatografía o cristalización.
Los compuestos de fórmula (VI), descritos en el
método (c) pueden prepararse por reacción de un agente de
alquilación de fórmula (IV), en la que W es un halógeno o un
éster sulfonato, con el correspondiente pirrolidinol de fórmula
(VIII), como se ilustra en el método (e) siguiente.
En las fórmulas (IV) y (VI), m, n, A, B, Rl, R2,
R3 y W son como se han definido antes.
Ciertos compuestos de fórmula (VI) son nuevos y
entran dentro del alcance de la presente invención. En
particular:
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ol
y
(3R)-1-(3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ol.
Los compuestos de fórmula (VII), descritos en el
método (d), que no están comercialmente disponibles pueden
prepararse por síntesis de acuerdo con métodos generales, por
ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con el
correspondiente agente de alquilación, o por reacción de un
compuesto de fórmula (VIII) con el correspondiente aldehído y un
agente reductor. Un ejemplo particular se describe como método (f)
en la parte experimental.
Ejemplos de compuestos de fórmula (VIII) que
están comercialmente disponibles son
pirrolidin-3-ol,
(3R)-pirrolidin-3-ol,
(3S)-pirrolidin-3-ol.
Los compuestos de fórmula (IV), que no están
comercialmente disponibles han sido preparados por síntesis de
acuerdo con métodos generales. Por ejemplo, los compuestos en los
que n es 0 y A es uno de -O-, -S- o -NR^{7}, en donde R^{7} es
como se ha definido antes, se obtuvieron por reacción del derivado
de alcohol correspondiente o su sal de potasio con un agente de
alquilación de fórmula Y- (CH_{2})_{m}-W, en la
que W es como se ha definido antes e Y puede ser un átomo de
halógeno o un éster sulfonato. Otros ejemplos son compuestos de
fórmula (IV), en la que n es al menos 1, que se sintetizaron a
partir del derivado de alcohol correspondiente de fórmula (IX) por
métodos muy conocidos en la técnica.
Los siguientes ejemplos de preparación están
destinados a ilustrar, pero no a limitar los procedimientos
experimentales antes descritos.
Método (a). Preparación de los compuestos de
fórmula (I)
Método (b). Preparación de los compuestos de
fórmula (I)
Método (c). Preparación de los compuestos de
fórmula (II)
Método (d). Preparación de los compuestos de
fórmula (III)
Método (e). Preparación de los compuestos de
fórmula (VI) y
Método (f). Preparación de los compuestos de
fórmula (VII).
Las estructuras de los compuestos obtenidos se
confirmaron por ^{1}H-RMN y EM. Los espectros
de RMN se tomaron utilizando un instrumento Varian 300 MHz. Se
expresan los desplazamientos químicos como partes por millón
(\delta) del tetrametilsilano de referencia interno. La pureza
de los compuestos se determinó por HPLC, utilizando cromatografía
en fase inversa en un instrumento Waters. Las medidas de las
rotaciones ópticas se realizaron utilizando un Polarímetro
PERKIN-ELMER 241 MC y se produjeron iones
moleculares por espectrometría de masas por ionización por
electropulverización en un instrumento Hewlett Packard.
Se disolvieron 0,3 g (0,00069 mol) de éster
(3R)-1-(3-tien-2-
ilpropil)pirrolidin-3-ílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
(compuesto intermedio I-3) en 4 ml de acetonitrilo
y 6 ml de CHCl_{3}. A esta solución se añadieron 3,45 ml (0,00345
mol) de una solución 1 M de bromuro de metilo en acetonitrilo.
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de N_{2} durante 24 h, se evaporaron los disolventes.
Se añadió éter al residuo y la mezcla se agitó hasta obtener un
sólido. Este sólido se trató con éter varias veces, se filtró y se
lavó con éter. El rendimiento fue 0,34 g (93,2%) del compuesto
del epígrafe como una mezcla de dos estereoisómeros.
^{1}H-RMN: mezcla de
diastereoisómeros 55:45.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,95-2,20
(m, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,80- 2,90 (m, 1H),
2,94 y 3,10 (s, 3H), 3,20- 3,45 (m, 2H), 3,45-3,95
(m, 4H), 5,52 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 4H),
7,10-7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 1H),
7,40-7,55 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+}: 448
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
6, se prepararon 1,6 g de una mezcla de dos estereoisómeros de
bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-
2-ilacetoxi)- 1- metil-1-
(3-fenoxipropil)pirrolidinio (compuesto
descrito en el Ejemplo 8) a partir de éster
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2-hidroxi-2,2-
ditien-2- ilacético, compuesto intermedio
I-2, y una solución 1 ml de bromuro de metilo en
acetonitrilo. El compuesto resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice realizando una elución en
gradiente utilizando como eluyente cloroformo más isopropanol (50
\rightarrow 100%). Se reunieron las fracciones apropiadas y se
evaporaron dando los dos compuestos del epígrafe. La estructura se
confirmó por ^{1}H-RMN.
Diastereoisómero 1 (primer
diastereoisómero eluido), se obtuvieron 0,628 g (80,1% basado en
un solo isómero).
p.f.: 86,2-89,6ºC.
^{1}H-RMN: : diastereoisómero 1
(diastereoisómero 2 no observado)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,30
(m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,0 (s, 3H),
3,50-3,65 (m, 3H), 3,70-3,85 (m,
2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,54 (m,
1H), 6,90- 7,05 (m, 5H), 7,10-7,20 (m, 2H),
7,25-7,35 (m, 2H), 7,50-7,55 (m,
3H).
EM [M-Br]^{+} : 458
(* Configuración no asignada)
Diastereoisómero 2 (segundo
diastereoisómero eluido) 0,559 g (71,3% basado en un solo
isómero).
p.f.: 87,1-89,0ºC
^{1}H-RMN: diastereoisómero 2
(diastereoisómero 1 no observado).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05-2,30
(m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,15 (s, 3H),
3,40-3,55 (m, 2H), 3,55-3,80 (m,
3H), 3,95 (m, 3H), 5,55 (m, 1H), 6,90-7,05 (m,
5H), 7,05- 7,20 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H),
7,45-7,50 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+}: 458
(* Configuración no asignada).
Se disolvieron 0,66 g (0,002 mol) de éster
1-metilpirrolidin-3- ílico del ácido
2-hidroxi- 2,2-
ditien-2-ilacético (compuesto
intermedio I-7) en 9 ml de CHC13 y 6 ml de
acetonitrilo. Se añadieron 1,6 ml de
3-(bromopropoxi)benceno (2,15 g, 0,01 mol) y la mezcla se
agitó durante 72 horas a la temperatura ambiente bajo atmósfera de
N_{2}. Se evaporaron los disolventes. Se añadió éter al residuo y
la mezcla se agitó hasta obtener un sólido. El sólido se trató
varias veces con éter, se filtró y lavó con éter. El rendimiento
fue 0,75 g (69,4%) del compuesto del epígrafe como una mezcla de 4
estereoisómeros.
p.f.: 55,3-56,8ºC.
^{1}H-RMN : mezcla de
diastereoisómeros 56:44.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05-2,30
(m, 3H), 2,60-2,80 (m, 1H), 2,96 y 3,12 (s, 3H),
3,40-3,50 (m, 1H), 3,50-3,82 (m,
4H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,0-4,10 (m,
1H), 5,52 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 5H),
7,10-7,15 (m, 2H), 7,25-7,35 (m,
2H), 7,42-7,52 (m, 3H)
EM [M-Br]^{+}: 458
Se disolvieron 2 g (0,00618 mol) de éster
(3R)-1-metilpirrolidin- 3-ílico del
ácido 2- hidroxi-
2,2-ditien-2-ilacético
(compuesto intermedio I-5) en 40 ml de THF y se
añadieron 1,86 g (0,00927 mol) de
(2-bromoetoxi)benceno. La mezcla se llevó a
reflujo durante 81 horas y se agitó 64 horas a la temperatura
ambiente. Durante este procedimiento se añadieron 2,46 g más de
(2-bromoetoxi)benceno (0,0122 mol) en varias
porciones. Después de este tiempo se filtró la mezcla de reacción y
el sólido obtenido se lavó con THF y éter. Este sólido (1,5 g) se
trató con THF a la temperatura de reflujo durante 30 min, se
filtró sin enfriamiento y se lavó con THF y éter dando 0,850 g
(52,5%, basado en un solo isómero) del diastereoisómero 1.
Las aguas madres de la primera filtración se
llevaron a reflujo durante 40 horas más. Se filtró el sólido
formado (diastereoisómero 1) y la solución obtenida se diluyó con
éter dando un residuo oleoso. Los disolventes se separaron por
vertido y el residuo oleoso se disolvió en CHCl_{3}. Esta
solución se evaporó dando 801 mg de una espuma parda que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como
eluyente CHCl_{3}/isopropanol (50:50). Se reunieron las
fracciones apropiadas y se evaporaron dando 0,47 g (29% basado en
un solo isómero) del diastereoisómero 2.
Diastereoisómero 1. (Primer
diastereoisómero obtenido).
p.f.: 198,8-199,4ºC.
^{1}H-RMN , diastereoisómero 1,
95:5.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,25
(m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
3,60-3,90 (m, 5H), 3,95-4,05 (m,
1H), 4,38 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
5H), 7,10- 7,20 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 2H),
7,45-7,60 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+}: 444
(* Configuración no asignada)
Diastereoisómero 2. (Segundo
diastereoisómero obtenido)
p.f..: 85,9-87,6ºC
^{1}H-RMN: diastereoisómero 2,
95:5
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,25
(m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,04 (s, 3H),
3,62-3,72 (m, 1H), 3,78-3,90 (m,
4H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,55 (m,
1H), 6,98- 7,03 (m, 5H), 7,12-7,16 (m, 2H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,50-7,52 (m,
3H).
EM [M-Br]^{+}: 444
(* Configuración no asignada)
Se disolvieron 0,7 g (0,00226 mol) de éster
(3R)-1- metilpirrolidin-3-ílico del
ácido
9H-xanten-9-carboxílico
(compuesto intermedio I-8) en 15 ml de THF y se
añadieron 0,63 g (0,46 ml, 0,0034 mol) de
(2-bromoetil)benceno. La mezcla se llevó a
reflujo durante 96 horas y se agitó 72 horas a la temperatura
ambiente. Durante este proceso se añadieron 1,26 g más de
(2-bromoetil)benceno (0,92 ml, 0,0068 mol) en
varias porciones. Después de este tiempo se filtró la mezcla de
reacción y el sólido obtenido se lavó con THF y éter. El
rendimiento fue 0,301 g (53,7%, basado en un solo isómero) del
diastereoisómero 1. La estructura fue confirmada por
^{1}H-RMN.
Se evaporaron las aguas madres y el residuo
oleoso (0,450 g) se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice realizando una elución en gradiente como eluyente cloroformo
más isopropanol (25 \rightarrow 85%). Se reunieron las
fracciones apropiadas y se evaporaron dando 0,193 g (34,5% basado
en un solo isómero) del diastereoisómero 2. Diastereoisómero
1. (Primer diastereoisómero obtenido)
p.f.: 232,3-233,1ºC
HPLC: diastereoisómero 1 , 92,5:7,5
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,0-2,15
(m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,0 (s, 3H),
3,0-3,10 (m, 2H), 3,45-3,75 (m, 5H),
3,85-3,92 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,36 (m, 1H),
7,10-7,50 (m, 13H).
EM [M-Br]^{+}: 414
(* Configuración no asignada).
Diastereoisómero 2. (Segundo
diastereoisómero obtenido)
p.f.: 79,6-81,2ºC.
HPLC: diastereoisómero 2 , 98,8:1,2
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,0-2,10
(m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,0- 3,10 (m, 2H),
3,17 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H),
3,55-3,75 (m, 3H), 3,85-3,92 (m,
1H), 5,24 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 7,0-7,15 (m,
4H), 7,25-7,50 (m, 9H).
EM [M-Br]^{+}: 414
(* Configuración no asignada).
((*): Configuración no asignada; pueden
producirse tanto los isómeros (1R) como los isómeros (1S).
Denominados (1R) y (1S) por conveniencia).
Los compuestos de fórmula (V) que son ésteres
metílicos pueden prepararse por métodos típicos de esterificación
descritos en la bibliografía a partir del ácido carboxílico
correspondiente, o siguiendo los procedimientos descritos en los
documentos WO 01/04118 A2 o en ES P200003130, o de acuerdo con los
procedimientos descritos en la bibliografía: FR 2012964; Larsson. L
et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3),
304-308; Nyberg, K. et al. Acta Chem. Scand.
(1970), 24, 15901596; Cohen, V.I. et al . J. Pharm. Sciences
(1992), 81, 326-329; E. Atkinson et al. J. Med.
Chem. (1977), 20 (12), 1612-1617.
Compuesto intermedio I-1
Se disolvieron 1,33 g de éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-
ditien-2- ilacético (0,0052 mol) en 40 ml de
tolueno. A esta solución se añadieron 1,08 g (0,0052 mol) de
(3R)-1- (2-
fenoxietil)pirrolidin-3-ol
(compuesto intermedio I-9) y 0,104 g (0,0026 mol)
de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó
30 min a la temperatura ambiente, se llevó a reflujo durante 45
minutos y a continuación se llevó a reflujo con separación
continua del destilado durante 1,5 horas sustituyendo por tolueno
reciente cuando fuera necesario. La mezcla enfriada se extrajo con
HCl 2N, la capa acuosa se alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó proporcionando 1,77 g de
un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con cloroformo/etanol/NH_{4}OH (200:8:1). Se reunieron
las fracciones apropiadas y se evaporaron proporcionando 1,22 g
del producto del epígrafe en forma de un aceite (54,7%). Este
producto se solidificó por formación de la sal oxalato.
Sal oxalato del éster
(3R)-1-(2-fenoxietil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2- hidroxi-2,2- ditien-2-
ilacético: 1,03 g (0,0024 mol) de la base libre se trataron con
ácido oxálico (0,216 g, 0,0024 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un
sólido blanco que se filtró y lavó con éter. El rendimiento fue
0,91 g (73,4%).
p.f.:134ºC
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,80-1,95
(m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,90- 3,25 (m, 5H),
3,25-3,35 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 5,33 (m, 1H),
6,95-7,0 (m, 5H), 7,10-7,15 (m,
2H), 7,25- 7,35 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H).
EM [M+1]^{+}: 430
El éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
puede prepararse como se ha descrito en Nyberg, K. et al. Acta
Chem. Scand. (1970), 24, 1590- 1596.
Compuesto intermedio I-2
Preparado como se ha descrito en el compuesto
intermedio I-1 a partir del éster metílico del
ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y de (3R)-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidin-3-ol
(compuesto intermedio 1-10). El rendimiento era 0,85
g (49%) del producto del epígrafe en forma de un aceite. Una
porción de este producto se solidificó por formación de la sal
oxalato.
Sal oxalato del
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2-hidroxi- 2,2-ditien- 2-
ilacético: se trataron 0,3 g (0,000676 mol) de la base libre con
ácido oxálico (0,060 g, 0,00067 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un
sólido que se separó por filtración y se lavó con éter. El
rendimiento fue 0,24 g (67%).
pf. :115,6-117,2ºC
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,90-2,05
(m, 3H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,90- 3,25 (m, 5H),
3,40-3,50 (m, 1H), 4,0 (t, 2H), 5,38 (m, 1H),
6,90-7,0 (m, 5H), 7,10-7,15 (m,
2H), 7,25- 7,35 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 2H).
EM [M+1]^{+}: 444
Compuesto intermedio I-3
Preparado como se ha descrito en el compuesto
intermedio I-1 a partir del éster metílico del
ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y (3R)-1-(3-tien-2-
ilpropil)pirrolidin-3-ol
(compuesto intermedio I-11). El rendimiento fue 0,83
g (49,1%) del producto del epígrafe en forma de un aceite. Se
solidificó una porción de este producto por formación de la sal
oxalato.
Sal oxalato del éster
(3R)-1-(3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2- hidroxi-2,2-
ditien-2-ilacético: 0,3 g (0,00069
mol) de la base libre se trató con ácido oxálico (0,062 g,
0,00069 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido que se filtró y
lavó con éter. El rendimiento fue 0,27 g (75%).
p.f.: 112,6-114,1ºC
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,80-2,05
(m, 3H), 2,20-2,40 (m, 1H), 2,70- 3,0 (m, 4H),
3,0-3,30 (m, 3H), 3,40-3,55 (m, 1H),
5,37 (m, 1H), 6,85-7,05 (m, 4H), 7,10- 7,20 (m,
2H), 7,30-7,40 (m, 1H), 7,45-7,50
(m, 2H), 8-10 (banda ancha, 3H).
EM [M+1]^{+}: 434
Compuesto intermedio I-4
Preparado como se ha descrito en el compuesto
intermedio I-1 a partir del éster metílico del
ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y (3R)-1-
fenetilpirrolidin-3-ol (compuesto
intermedio 1-12). El rendimiento era 0,98 g (50,5%
del producto del epígrafe).
p.f.: 114,3-115,7ºC
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,85-1,95 (m, 1H),
2,20-2,35 (m, 1H), 2,50- 2,62 (m, 1H),
2,62-2,82 (m, 6H), 2,85-3,0 (m, 1H),
4,92 (singlete ancho, 1H, OH), 5,35 (m, 1H),
6,92-7,0 (m, 2H), 7,15-7,35 (m,
9H)
EM [M+1]^{+}: 414
La preparación de los derivados ésteres metílicos
de fórmula (V) ha sido descrita en el método (c).
Compuesto intermedio I-5
Se disolvió 1 g del éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-
2-ilacético (0,0039 mol) en 30 ml de tolueno. A
esta solución se añadieron 0,394 g (0,0039 mol) de (3R)- 1-
metilpirrolidin-3-ol (compuesto
intermedio I-13) y 0,078 g (0,00195 mol) de HNa
(dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó 30
minutos a la temperatura ambiente, se llevó a reflujo durante una
hora y a continuación se llevó a reflujo con separación continua
del destilado durante 2 horas, añadiendo tolueno de nueva
aportación cuando fuera necesario. La mezcla enfriada se extrajo
con HCl 2N, se lavó la capa acuosa con un pequeño volumen de
acetato de etilo, se alcalinizó con K_{2}CO_{3} sólido y se
extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El
rendimiento fue 0,73 g (58%) del producto del epígrafe
(estructura confirmada por ^{1}H-RMN). Este
producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con cloroformo/etanol/NH_{4}OH (200:8:1). Se reunieron
las fracciones apropiadas y se evaporaron dando el compuesto del
epígrafe.
p.f.: 84ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,62-1,75
(m, 1H), 2,10-2,32 (m, 2H), 2,21 (s, 3H),
2,45-2,55 (m, 1H), 2,55-2,70 (m,
2H), 5,18 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 2H),
7,05-7,15 (m, 2H), 7,32 (s, 1H, OH),
7,45-7,50 (m, 2H).
EM [M+1]^{+}: 324
\newpage
Compuesto intermedio I-6
Preparado como se ha descrito en el compuesto
intermedio I-5 a partir de 0,98 g (0,00385 mol) de
éster metílico del ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-
ilacético en 30 ml de tolueno, 0,39 g (0,00385 mol) de
(3S)-1-metilpirrolidin-3-ol
(compuesto intermedio I-14) y 0,108 g (0,0027
mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral). El rendimiento
fue 0,31 g (25%) del producto del epígrafe.
p.f.: 84ºC
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (Equivalente a
I-5)
EM [M+1]^{+}: 324
Compuesto intermedio I-7
Preparado como se ha descrito en el compuesto
intermedio I-5 a partir de éster metílico del
ácido
2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacético
y 1-metilpirrolidin-3- ol
(comercialmente disponible). El rendimiento fue 0,96 g (30%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (Equivalente a
I-5)
EM [M+1]^{+}: 324
Compuesto intermedio I-8
Se disolvieron 2 g de ácido
9H-xanten-9-carboxílico
(0,0088 mol) en 30 ml de CHCl_{3} (etanol libre). La solución
se enfrió a 0ºC y se añadió 1,08 ml (0,0123 mol) de cloruro de
oxalilo y una gota de DMF. La mezcla se agitó y dejó calentar hasta
la temperatura ambiente. Después de una hora a esta temperatura se
evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHCl_{3}
y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces.
El sólido obtenido (2,19 g) se disolvió en 20 ml de CHCl_{3} y se
añadió a una solución de 0,975 g (0,0097 mol) de
(3R)-1-metilpirrolidin-3-ol
(compuesto intermedio I-13) en 15 ml de
CHCl_{3} enfriado a 0-5ºC. La mezcla de reacción
se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. Se evaporó el disolvente y el residuo se
disolvió en tolueno y se extrajo con HCl 2N. La capa acuosa se
alcalinizó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se evaporó hasta sequedad proporcionando 2,53 g (93%) del
producto del epígrafe en forma de aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,65-1,85 (m, 1H),
2,05-2,42 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,45-2,60 (m, 1H), 2,60-2,80 (m,
2H), 5,0 (s, 1H), 5,05-5,20 (m, 1H),
7,0-7,25 (m, 4H), 7,25-7,40 (m,
4H).
EM [M+1]^{+}: 310
Este producto se alcalinizó por formación de la
sal oxalato.
Sal oxalato del éster
(3R)-1-metilpirrolidin-3-ílico
del ácido 9H- xanten-9-carboxílico:
se trataron 2,53 g (0,0082 mol) de la base libre con ácido oxálico
(0,74 g, 0,0082 mol) en acetona/éter. Se obtuvo un sólido que se
filtró y lavó con éter. El rendimiento fue 2,48 g (75,8%).
p.f.: 155,0-155,8ºC.
EM [M+1]^{+}: 310
La sal sulfato del éster
1-metilpirrolidin-3-ílico del ácido
9H- xanten-9- carboxílico está descrita por B.V.
Franko et al., en J. Med. Pharm. Chem. , (1960), 2 (5),
523-540.
Compuesto intermedio I-9
Se disolvieron 0,5 g (0,0057 mol) de
(3R)-pirrolidin-3-ol
(comercialmente disponible) en 15 ml de acetonitrilo. A esta
solución se añadieron 1,32 g (0,0065 mol) de (2-
bromoetoxi)benceno, 0,095 g (0,00057 mol) de KI y 1,57 g de
(0,114 mol) de K_{2}CO_{3}. Esta mezcla se agitó durante 72 h
a la temperatura ambiente. El sólido se filtró y el disolvente se
evaporó hasta sequedad. Se añadió CHCl_{3} al residuo y la
solución obtenida se lavó con agua y salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se evaporó obteniendo 1,43 g de
un aceite. Este producto se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/NH4OH (90:10:1). El
rendimiento fue 1,08 g del compuesto del epígrafe (91,5%).
EM [M+1]^{+}: 208
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1.80 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.65 (m, 1H),
2.75-3.10 (m, 4H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.95
(m, 3H), 7.30 (m, 2H).
(3R)-1-(2-fenoxietil)pirrolidin-3-ol
está descrito en el documento WO 9625417 A1.
Compuesto intermedio I-10
Preparado como el compuesto intermedio
I-9 a partir de
(3R)-pirrolidin-3-ol
(comercialmente disponible) y
(3-bromopropoxi)benceno. El rendimiento fue
2,26 g (71,3%) del compuesto del epígrafe.
EM [M+1]^{+}: 222
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1.75 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.10-2.40 (m,
2H), 2.50 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 3H), 2.90 (m,
1H), 4.0 (t, 2H), 4.35 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.30 (m, 2H).
Compuesto intermedio I-11
Preparado como el compuesto intermedio
I-9 a partir de (3R)-
pirrolidin-3-ol (comercialmente
disponible) y 2-(3-bromopropil)tiofeno. El
rendimiento fue 1,02 g (85%) del compuesto del epígrafe.
EM [M+1]^{+}: 212
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1.65-2.0 (m, 3H), 2.10-2.35
(m, 2H), 2.40- 2.60 (m, 3H), 2.70 (m, 1H),
2.80-3.0 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.90
(m, 1H), 7.10 (m, 1H).
Compuesto intermedio I-12
Preparado como el compuesto intermedio
1-9 a partir de (3R)-
pirrolidin-3-ol (comercialmente
disponible) y (2-bromoetil)benceno. El
rendimiento fue 0,91 g (83,5%) del compuesto del epígrafe.
EM [M+1]^{+}: 192
1-fenetilpirrolidin-3-ol
está descrito en Zhu, Y-Q . et al, Yao Hsueh Hsueh
Pao (1981), 16(3), 199-210.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1.65-1.85 (m, 1H),
2.10-2.40 (m, 2H), 2.55 (m, 1H),
2.65-2.90 (m, 5H), 2.90-3.05 (m,
1H), 4.35 (m, 1H), 7.10-7.40 (m, 5H).
Compuesto intermedio I-13
Se disolvieron 15 g (0,172 mol) de
(3R)-pirrolidin-3-ol
(comercialmente disponible) en 240 ml de MeOH. Esta solución se
enfrió a 10-15ºC y se añadieron en pequeñas
porciones formaldehído (124,5 ml de una solución al 36% en agua,
diluido con 125 ml de MeOH) y NaBH_{4} (16,27 g, 0,43 mol),
alternativamente durante 1 h, manteniendo la temperatura a
10-15ºC. Después de 20 min la mezcla se calentó a
temperatura ambiente y la reacción continuó durante una hora. La
mezcla de reacción se acidificó con HCl 2N, se agitó durante 20
minutos y se neutralizó con NaHCO_{3} sólido. Se evaporaron el
MeOH y la mayor parte del agua y el residuo se diluyó con una
pequeña cantidad de agua, se alcalinizó con K_{2}CO_{3}
sólido y se extrajo exhaustivamente con CHCl_{3}. Se reunieron
las fases orgánicas y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se
evaporó el CHCl_{3} dando un aceite que se purificó por
destilación de Kugelrohr a presión reducida
(0,2-0,3 mbar, 50-60ºC en estufa)
dando 14,91 g (85,6%) del producto del epígrafe.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,60-1,80 (m, 1H),
2,10-2,40 (m, 5H), 2,40- 2,70 (m, 2H),
2,75-2,95 (m, 1H), 4,20-4,40 (m,
1H), 4,40-4,50 (bs, 1H, OH).
Una muestra de 1 g de este material se trató con
1,5 g de ácido (2R,3R)- tartárico en McOH/éter obteniendo 2,3 g de
la sal tartrato [\alpha]_{D}= +10,6º (c=1,
H_{2}O)^{1}.
^{1}[\alpha]^{22}_{D} =+11,1º (c=9,57,
H_{2}O), Sleevi et al. J.Med. Chem., (1991), Vol 34, nº4,
1314-1328).
Compuesto intermedio I-14
Preparado como el compuesto intermedio
I-13 a partir de 2 g de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(comercialmente disponible). El rendimiento fue 1,65 g (71,1%) de
un aceite amarillo pálido que no necesariamente tuvo que
purificarse por destilación.
Este material se trató con 2,5 g de ácido
(2S,3S)-tartárico en MeOH/éter obteniendo 3,65 g
de la sal tartrato [\alpha]_{D}= -11,3º (c=1,
H_{2}O)^{2}.
^{2}[\alpha]^{22}_{D} = -11,5º (c=1, H_{2}O),
Sleevi et al. J.Med. Chem., (1991), Vol 34, nº4,
1314-1328).
También incluidas en el alcance de la presente
invención están las composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, al menos un derivado de pirrolidinio de
fórmula (I) asociado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente a la composición se le da una forma
adecuada para administración oral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos,
para formar la composición de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes utilizados dependen entre otros del método
de administración de la composición.
Las composiciones de esta invención se adaptan
preferiblemente para administración oral. En este caso, la
composición para administración oral puede tomar forma de
comprimidos, comprimidos con cubierta pelicular, líquido para
inhalación, polvo para inhalación y aerosol para inhalación;
conteniendo en todos los casos uno o más compuestos de la
invención; dichas preparaciones pueden realizarse por métodos muy
conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en las
preparaciones de la composición incluyen los diluyentes líquidos
y sólidos que sean compatibles con el principio activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desean. Los comprimidos o
comprimidos con cubierta pelicular pueden contener
convenientemente entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg
de principio activo. Las composiciones para inhalación pueden
contener entre 1 \mug y 1000 \mug, preferiblemente de 10 mg a
800 \mug de principio activo. En terapia humana, la dosis del
compuesto de fórmula (I) depende del efecto y duración del
tratamiento deseados; las dosis para adultos están generalmente
comprendidas entre 3 mg y 300 mg al día en el caso de comprimidos y
10 \mug a 800 \mug al día en el caso de composición para
inhalación.
Los resultados de la fijación a los receptores
muscarínicos humanos y del ensayo de broncoespasmo en cobayas, se
obtuvieron como se describe a continuación.
La fijación de [3H]-NMS a
receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo con
Waelbroeck et al (1990), Mol. Pharmacol., 38:
267-273. Se realizaron los ensayos a 25ºC. Se
utilizaron preparaciones de membranas procedentes de células K1 de
ovario de hámster chino (CHO) establemente transfectadas que
expresan los genes de los receptores muscarínicos M3 humanos.
Para determinación de CI_{50}, las
preparaciones de las membranas se pusieron en suspensión en DPBS
hasta una concentración final de 89 mg/ml para el subtipo M3. La
suspensión de las membranas se incubó con el compuesto tritiado
durante 60 min. Después de incubación, la fracción de la membrana
se separó por filtración y se determinó la radiactividad fijada.
Se determinó la fijación no específica por adición de atropina
10^{-4} M. Se analizaron al menos seis concentraciones por
duplicado para generar curvas de desplazamiento individuales.
Los resultados obtenidos muestran que los
compuestos de la presente invención tienen altas afinidades para
los receptores muscarínicos M3, preferiblemente receptores
muscarínicos humanos. Así, la CI_{50} de los compuestos
preferidos de la invención es inferior a 35 nM. Los compuestos más
preferidos, tales como los compuestos de los ejemplos 1 a 8
descritos a continuación, tienen una CI_{50} inferior a 20
nM.
Los estudios se realizaron de acuerdo con H.
Konzett and F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:
71-74. Se nebularizaron soluciones acuosas de los
agentes que se van a ensayar y se inhalaron a cobayas machos
ventilados y anestesiados (Dunkin-Hartley). Se
determinó la respuesta bronquial a la inoculación de acetilcolina
intravenosa antes y después de la administración del fármaco y los
cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos se
expresaron como porcentaje de la inhibición del broncoespasmo.
Los compuestos de la presente invención inhiben
la respuesta de broncoespasmo a la acetilcolina con alta potencia
y una prolongada duración de acción.
De los resultados antes descritos los expertos en
la técnica pueden entender fácilmente que los compuestos de la
presente invención tienen excelente actividad antimuscarínica M3
y por tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades en las
que está implicado el receptor muscarínico M3, incluyendo
trastornos respiratorios como obstrucción pulmonar crónica (COPD),
bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis;
trastornos urológicos tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria, vejiga neurológica o inestable, citoespasmo y
cistitis crónica; trastornos gastrointestinales tales como el
síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis
y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como
bradicardia sinusal inducida por el vago.
La presente invención proporciona así un
compuesto de fórmula (I) o una de sus composiciones
farmacéuticamente aceptables, que comprende un compuesto de
fórmula (I) para utilizar en un método de tratamiento de un ser
humano o animal por terapia, en particular para el tratamiento
de enfermedades o trastornos respiratorios, urológicos o
gastrointestinales.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una de sus composiciones
farmacéuticamente aceptables que comprende un compuesto de
fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o
gastrointestinal.
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) pueden utilizarse en un método para tratar una enfermedad o
trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo
dicho método administrar a un paciente humano o animal que
necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz y no tóxica de un
compuesto de fórmula (I) o una composición que comprenda un
compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden
utilizarse en combinación con otros fármacos eficaces en el
tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo con agonistas
\beta_{2}, esteroides, fármacos antialérgicos, inhibidores de la
fosfodiesterasa IV y/o inhibidores del leucotrieno D4 (LTD4),
para un uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de
una enfermedad respiratoria.
La presente invención será ilustrada mejor con
los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan únicamente para
ilustración y no han de considerarse como limitativos de la
invención.
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de cuatro estereoisómeros de acuerdo con los métodos (d) y
(b) del compuesto intermedio I-7.
El rendimiento de la etapa final fue 90 mg
(30%).
EM [M-CF30OO]+ : 428
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con los métodos (c) y
(a) del compuesto intermedio I-4. El rendimiento de
la etapa final fue 0,31 g (84,7%).
p.f.: 143,7-158,6ºC
HPLC: mezcla de diastereoisómeros 44:56.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,30
(m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,02- 3,15 (m, 2H),
3,05 y 3,23 (s, 3H), 3,40-3,85 (m, 5H),
3,90-4,05 (m, 1H), 5,57 (m, 1H),
6,90-6,95 (m, 1H), 7,0-7,05 (m,
1H), 7,05-7,22 (m, 2H), 7,25-7,42
(m, 5H), 7,42-7,60 (m, 3H)
EM [M-Br]^{+} : 428
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con los métodos (c) y (a)
del compuesto intermedio I-1. El rendimiento de la
etapa final fue 0,47 g (81,6%).
p.f.: 54,9-65,3ºC.
^{1}H-RMN: mezcla de
diastereoisómeros 50:50.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,25
(m, 1H), 2,70-2,82 (m, 1H), 3,05 y 3,21 (s, 3H),
3,64-4,10 (m, 6H), 4,40 y 4,46 (m, 2H), 5,56 (m,
1H), 6,97-7,04 (m, 5H), 7,13-7,17
(m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H),
7,48-7,54 (m, 3H)
EM [M-Br]^{+} : 444
(Descrito en el método
(b))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (d) y (b) a partir del
compuesto intermedio I-5.
El rendimiento de la etapa final fue 0,85 g
(52,5% basado en un único isómero).
p.f.: 198,8-199,4ºC.
^{1}H-RMN: diastereoisómero 1,
95:5
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,25
(m, 1H), 2,65-2,82 (m, 1H), 3,20 (s, 3H),
3,60-3,90 (m, 5H), 3,95-4,05 (m,
1H), 4,38 (m, 2H), 5,56 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
5H), 7,10- 7,20 (m, 2H), 7,30-7,42 (m, 2H),
7,45-7,60 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+} : 444
(* Configuración no asignada)
(Descrito en el método
(b))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (d) y (b) a partir del
compuesto intermedio I-5.
El rendimiento de la etapa final fue 0,47 g (29%
basado en un único isómero).
p.f.: 85,9-87,6ºC
^{1}H-RMN: diastereoisómero 2,
95:5
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,25
(m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,04 (s, 3H),
3,62-3,72 (m, 1H), 3,78-3,90 (m,
4H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 5,55 (m,
1H), 6,98- 7,03 (m, 5H), 7,12-7,16 (m, 2H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,50-7,52 (m,
3H).
EM [M-Br]^{+} : 444
(* Configuración no asignada)
(Descrito en el método
(a))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con los métodos (c) y (a)
a partir del compuesto intermedio I-3. El
rendimiento de la etapa final fue 0,34 g (93,2%).
^{1}H-RMN: mezcla de
diastereoisómeros 55:45
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,95-2,20
(m, 3H), 2,60-2,80 (m, 2H), 2,80- 2,90 (m, 1H),
2,94 y 3,10 (s, 3H), 3,20- 3,45 (m, 2H), 3,45-3,95
(m, 4H), 5,52 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 4H),
7,10-7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 1H),
7,40-7,55 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+} : 448
(Descrito en el método
(b))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de cuatro estereoisómeros de acuerdo con los métodos (d) y
(b) a partir del compuesto intermedio I-7. El
rendimiento de la etapa final fue 0,75 g (69,4%).
p.f.: 55,3-56,8ºC.
^{1}H-RMN, mezcla de
diastereoisómeros 56:44
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05-2,30
(m, 3H), 2,60-2,80 (m, 1H), 2,96 y 3,12 (s, 3H),
3,40-3,50 (m, 1H), 3,50-3,82 (m,
4H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,0-4,10 (m,
1H), 5,52 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 5H),
7,10-7,15 (m, 2H), 7,25-7,35 (m,
2H), 7,42-7,52 (m, 3H)
EM [M-Br]^{+} : 458
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como una
mezcla de dos estereoisómeros de acuerdo con los métodos (c) y (a)
a partir del compuesto intermedio I-2. El
rendimiento de la etapa final fue 0,21 g (70%).
HPLC: mezcla de diastereoisómeros 59:41
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05-2,30
(m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,0 y 3,15 (s, 3H),
3,40-3,50 (m, 1H), 3,50-3,85 (m,
4H), 3,85-4,0 (m, 2H), 4,0- 4,10 (m, 1H), 5,55 (m,
1H), 6,90-7,05 (m, 5H), 7,10-7,20
(m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H),
7,45-7,55 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+} : 458
(Descrito en el método
(a))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (c) y (a) a partir del
compuesto intermedio I-2.
El rendimiento de la etapa final fue 0,628 g
(80,1% basado en un único isómero).
p.f.: 86,2-89,6ºC.
^{1}H-RMN: diastereoisómero 1
(diastereoisómero 2 no observado)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,10-2,30
(m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,0 (s, 3H),
3,50-3,65 (m, 3H), 3,70-3,85 (m,
2H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 5,54 (m,
1H), 6,90- 7,05 (m, 5H), 7,10-7,20 (m, 2H),
7,25-7,35 (m, 2H), 7,50-7,55 (m,
3H).
EM [M-Br]^{+} : 458
(* Configuración no asignada)
(Descrito en el método
(a))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (c) y (a) a partir del
compuesto intermedio I-2.
El rendimiento de la etapa final fue 0,559 g
(71,3% basado en un único isómero).
p.f.: 87,1-89,0ºC.
^{1}H-RMN: diastereoisómero 2
(diastereoisómero 1 no observado)
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,05-2,30
(m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 3,15 (s, 3H),
3,40-3,55 (m, 2H), 3,55-3,80 (m,
3H), 3,95 (m, 3H), 5,55 (m, 1H), 6,90-7,05 (m,
5H), 7,05- 7,20 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H),
7,45-7,50 (m, 3H).
EM [M-Br]^{+} : 458
(* Configuración no asignada)
(Descrito en el método
(b))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (d) y (b) a partir del
compuesto intermedio I-8.
El rendimiento de la etapa final fue 0,301 g
(53,7% basado en un único isómero).
p.f.: 232,3-233,1ºC
HPLC: diastereoisómero 1 , 92,5:7,5
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,0-2,15
(m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,0 (s, 3H),
3,0-3,10 (m, 2H), 3,45-3,75 (m, 5H),
3,85-3,92 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,36 (m, 1H),
7,10- 7,50 (m, 13H).
EM [M-Br]^{+}: 414
(* Configuración no asignada)
(Descrito en el método
(b))
Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un único
isómero de acuerdo con los métodos (d) y (b) a partir del
compuesto intermedio I-8.
El rendimiento de la etapa final fue 0,193 g
(34,5% basado en un único isómero). p.f.:
79,6-81,2ºC.
HPLC: diastereoisómero 2 , 98,8:1,2
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2,0-2,10
(m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 3,0- 3,10 (m, 2H),
3,17 (s, 3H), 3,45-3,55 (m, 2H),
3,55-3,75 (m, 3H), 3,85-3,92 (m,
1H), 5,24 (s, 1H), 5,38 (m, 1H), 7,0-7,15 (m,
4H), 7,25-7,50 (m, 9H).
EM [M-Br]^{+}: 414
(* Configuración no asignada)
((*): Configuración no asignada; pueden
producirse tanto los isómeros (1R) o (1S) de los compuestos
anteriores. Denominados (1R) y (1S) por conveniencia).
\newpage
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y
procedimientos para su preparación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 113,6 mg |
| Celulosa microcristalina | 28,4 mg |
| Anhídrido silícico ligero | 1,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
Utilizando una máquina mezcladora, se mezclaron
15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de
lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se
sometió a moldeo por compresión utilizando un compactador de
rodillos para obtener un material comprimido en forma de escamas.
El material comprimido en forma de escamas se pulverizó
utilizando un molino de martillo, y el material pulverizado se
tamizó a través de un tamiz de malla 20. Al material tamizado se le
añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y
4,5 g de estearato de magnesio y se mezclaron. El producto
mezclado se sometió a una máquina de formación de comprimidos
equipada con un sistema de matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro,
obteniendo 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de peso.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 5,0 mg |
| Lactosa | 95,2 mg |
| Almidón de maíz | 40,8 mg |
| Polivinilpirrolidona K25 | 7,5 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Hidroxipropilcelulosa | 2,3 mg |
| Polietilenglicol 6000 | 0,4 mg |
| Dióxido de titanio | 1,1 mg |
| Talco purificado | 0,7 mg |
Utilizando una máquina granuladora de lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente
invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz.
Separadamente, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en
127,5 g de agua para preparar una solución de fijación. Utilizando
una máquina granuladora de lecho fluidizado, la solución de
fijación se pulverizó sobre la mezcla anterior obteniendo
gránulos. Se añadió a los gránulos obtenidos una porción de 4,5 g
de estearato de magnesio y se mezclaron. La mezcla obtenida se
sometió a una máquina formadora de comprimidos equipada con un
sistema bicóncavo de matriz/punzón de 6,5 mm de diámetro,
obteniendo con ello 3.000 comprimidos cada uno de 150 mg de
peso.
Separadamente, se preparó una solución de
revestimiento por suspensión de 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000,
3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g
de agua. Utilizando un sistema de alto revestimiento, se
revistieron los 3.000 comprimidos antes preparados con la solución
de revestimiento dando los comprimidos con cubierta pelicular,
cada uno de 154,5 mg de peso.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 400 \mug |
| Solución salina fisiológica | 1 m1 |
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de
la presente invención en 90 ml de disolución salina fisiológica y
la solución se sometió a un volumen total de 100 ml con la misma
solución salina, se distribuyó en porciones de 1 ml en ampollas con
una capacidad de 1 ml y a continuación se esterilizó a 115ºC
durante 30 minutos dando un líquido para inhalación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Lactosa | 4.000 \mug |
Una porción de 20 g del compuesto de la presente
invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa y una
porción de 200 mg de esta mezcla se envasó en un inhalador de
polvo para utilizar exclusivamente para producir un polvo para
inhalación.
| Formulación: | |
| Compuesto de la presente invención | 200 \mug |
| Alcohol etílico deshidratado (absoluto) USP | 8.400 \mug |
| 1, 1, 1,2-Tetrafluoroetano (HFC-134A) | 46.810 \mug |
El concentrado de principio activo se preparó
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. Se añadió el concentrado aun aparato
de relleno apropiado. El concentrado de principio activo se
distribuyó en un envase para aerosol, se purgó el espacio en
cabeza del envase con nitrógeno o vapor HFC-134A
(los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de
oxígeno) y se cerró herméticamente con válvula. A continuación se
introdujo a presión en el envase herméticamente cerrado 11,2344 g
del agente propulsor HFC-134A.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
B es un grupo fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo o un grupo
heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados de N, O ó S;
R^{1}, R^{2} y R^{3} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un
grupo hidroxi, fenilo, -OR^{5}, -SR^{5}, - NR^{5}R^{6},
-NHCOR^{5}, -CONR^{5}R^{6}, -CN, NO_{2}, -COOR^{5} o
-CF_{3} o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido;
o R^{1} y R^{2} forman juntos un anillo
aromático o alicíclico o un grupo heterocíclico;
R^{5} y R^{6} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o forman
juntos un anillo alicíclico;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de -CH_{2}-,
-CH=CR^{7}-, - CR^{7}=CH-, -CR^{7}R^{8}-, -CO-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y - NR^{7}-, en la que
R^{7} y R^{8} representan cada une independientemente un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o forman juntos un anillo
alicíclico;
m es un número entero de 0 a 8;
R^{4} representa un grupo alquilo inferior;
D representa un grupo de fórmula i) o ii)
en las
que
R^{9} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3- furilo, 2- tienilo o
3-tienilo;
R^{10} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3- furilo, 2- tienilo,
3-tienilo o cicloalquilo de
C_{3}-C_{7};
y R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo hidroxi, metilo o -CH_{2}OH;
estando los grupos cíclicos representados por
R^{9} y R^{10} opcionalmente sustituidos con uno o dos
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi opcionalmente
sustituido, nitro, ciano, -CO_{2}R^{12} o -NR^{12}R^{13},
en los que R^{12} y R^{13} son idénticos o diferentes y se
seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo inferior lineales o
ramificados, opcionalmente sustituidos;
Q representa un enlace sencillo o un grupo
-CH_{2}-, -CH_{2}- CH_{2}-, -O-, -O-CH_{2}-,
-S-, -S-CH_{2}- o -CH=CH-;
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
incluyendo todos los éstereoisómeros individuales
y sus mezclas;
con la condición de que en los compuestos en los
que B es fenilo, R^{9} es fenilo no sustituido, R^{10} es
fenilo no sustituido o cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} no sustituido, R^{1} es
hidrógeno o hidroxi, no pudiendo entonces la secuencia
-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}- ser uno de
metileno, etileno o propileno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo,
furilo, bifenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o
benzotiazolilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que B representa un grupo fenilo, tienilo o pirrolilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1}, R^{2} y
R^{3} representan cada uno independientemente un átomo de
hidrógeno o un átomo de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-
butilo, -CH_{2}OH, 3-hidroxipropilo -OMe,
-Nme_{2}, -NHCOMe, - CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o
-CF_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{1}, R^{2} y R^{3} representa cada uno
independientemente hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que n = 0 ó 1; m es un
número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que A es un grupo -CH_{2}-, -CH=CH- o -O-.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de
nitrógeno con un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}
y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2-
fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 3-(3- hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tien-2-ilpropilo,
4-oxo-4-tien-2-
ilbutilo, 2- benciloxietilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo, 3-
(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
4-oxo-4-fenilbutilo,
4-(4-fluorofenil)-4- oxobutilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo y
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que el grupo pirrolidinio está sustituido en el átomo de
nitrógeno con un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}
y otro grupo seleccionado de 3-fenoxipropilo, 2-
fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 3 -(3- hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo
o 3-tien- 2-ilpropilo.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que D es un grupo de fórmula
i), y en el que R^{9} es un grupo seleccionado de fenilo,
2-tienilo o 2-furilo; R^{10} es un
grupo seleccionado de fenilo, 2-tienilo,
ciclohexilo o ciclopentilo; y R^{11} es un grupo hidroxi.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en el que D es un grupo de fórmula ii),
y en el que Q es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno y
R^{11} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que X^{-} es cloruro,
bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que el carbono en la
posición 3 del anillo de pirrolidinio tiene configuración R.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a12, en el que el carbono ea la posición 3
del anillo de pirrolidinio tiene configuración S.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
la reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, en el que D es un grupo de
fórmula i) y el carbono sustituido con R^{9}, R^{10} y
R^{11} tiene configuración R.
16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 y 12 a 14, en el que D es un grupo de
fórmula i) y el carbono sustituido con R^{9}, R^{10} y
R^{11} tiene configuración S.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que es un único isómero.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de:
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1- fenetilpirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(2-
fenoxietil)pirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3
tien- 2- ilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1-(3- fenilalil)pirirolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1-(4-oxo-4- tien-2-
ilbutil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-3-(2-hidroxi-
2,2-ditien 2- ilacetoxi)-
1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-etil-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-
(3-(3- hidroxifenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-il-acetoxi)-1-metil-
1-(3-pirrol-1-
ilpropil)pirrolidinio Trifluoroacetato de
3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1-[6-(4- fenilbutoxi)hexil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-(2-benciloxietil)-3-(2-ciclohexil-2-fur-2-
il-2- hidroxiacetoxi)-1-
metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-3-(2-ciclohexil-2-
fur-2-il-2-
hidroxiacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi)-
1-metil-1-[3-
(naftalen-1- iloxi)propil] pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi)-
1-metil-1-[3-
(metilfenilamino)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-
hidrroxiacettoxi)-1-etil-1-(3-
fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(benzotiazol-2-iloxi)propil]-3-(2-
ciclohexil-2-fur-2-
il-2-
hidroxiacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Bromuro de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-metil-1-
(3- fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil-1-[3- (2,4,6-
trimetilfenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-3-(2-ciclopentil-
2-hidroxi-2-
fenilacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil-1-[3(3 -
trifluorometilfenoxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-3-(2-
ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi)-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
[3-(2,4-
difluorofenoxi)propil]-1-metilpirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
etil-1[3-( 4-
metoxifenoxi)propil]-pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil-1[3- (5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-iloxi)propil]pirrolidinio
Trifluoroacetato de
3-(2-ciclopentiil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-
metil-1[3-(1- metil-1H-
imidazol-2-ilsulfanil)propil]pirrolidinio
Bromuro de
1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Bromuro de
1-metil-1-(3-fenoxipropil)-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-1-
metil-3-(9H-xanten- 9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil]-1-metil-3-(9H-
xanten-9- ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-[4-acetilaminofenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propi]-1-metil-3-
(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
1-metil-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-3-(9H-
xanten-9- ilcarboniloxi)pirrolidinio, y
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-metil-3-
(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es uno de:
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
fenetilpirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de (1
*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-
1- fenetilpirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
fenetilpirrolidinio
Bromuro de (3S)-3
-(2hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(2-
fenoxietil)- pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(2- fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien
2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(2- fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(2-
fenoxietil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(2- fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3S)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(2- fenoxietil)pirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
tien-2- ilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(3- fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-
(3- fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3-(2-Hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-
hidroxiacetoxi]-1- etil-1-(3-
fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-
hidroxiacetoxi]-1- etil-1-(3-
fenilsulfanilpropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil-1-(3- fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi)-1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3S)-3[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil-1-(3- fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3S)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil-[-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3S)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-
fenilacetoxi]-1-metil-[-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio (diastereoisómero 2)
Bromuro de (3R)-3
-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-
1-metil-1-(3-
fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3S)-3[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-
metil-1-(3- fenoxipropil)pirrolidinio
Bromuro de
(3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio
Bromuro de
(1*,3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio (diastereoisómero 1)
Bromuro de
(1*,3R)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio (diastereoisómero 2), y
Bromuro de
(3S)-1-metil-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-
ilcarboniloxi)pirrolidinio.
20. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula (I), como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende hacer reaccionar un
agente de alquilación de fórmula R4- W con un compuesto intermedio
de fórmula (II)
en la que m, n, A, B, D, R1, R2, R3
y R4 son como se han definido en la reivindicación 1 y W es
cualquier grupo eliminable
adecuado.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que el compuesto de fórmula (II) se
obtiene por reacción de un compuesto de fórmula (V)
en la que D es como se ha definido
en la reivindicación 1 y L es un grupo eliminable, con un
compuesto de fórmula
(VI)
en la que m, n, A, B, D, R1, R2 y
R3 son como se han definido en la reivindicación
1.
22. Un compuesto de fórmula (II) que es uno
de:
éster
(3R)-1-(2-fenoxietil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2-hidroxi-
2,2-ditien-2- ilacético
éster
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2- hidroxi-2,2-ditien-
2-ilacético
éster
(3R)-1-(3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ílico
del ácido 2- hidroxi-2,2- ditien-2-
ilacético, y
éster
(3R)-1-fenetilpirrolidin-3-ílico
del ácido 2-hidroxi-2,2-
ditien-2- ilacético.
23. Un compuesto de fórmula (VI) que es uno
de
(3R)-1-(3-fenoxipropil)pirrolidin-3-ol
y
(3R)-1-(3-tien-2-ilpropil)pirrolidin-3-ol.
24. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula (I), como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende
hacer reaccionar un agente de alquilación de
fórmula (IV):
en la que m, n, A, B, D, R1, R2 y
R3 son como se han definido en la reivindicación 1 y W representa
cualquier grupo eliminable adecuado, con un compuesto intermedio de
fórmula
(III)
en la que R4 y D son como se han
definido en la reivindicación
1.
25. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
19, mezclado con un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, para el tratamiento de un estado
patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de
los receptores muscarínicos M3.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un estado patológico o
enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de los
receptores muscarínicos M3.
28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27,
en el que el estado patológico es una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
29. Una combinación de productos, que
comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y
- (ii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal para uso simultáneo, separado o secuencial.
30. Una combinación de productos de acuerdo con
la reivindicación 29, que comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; y
- (ii)
- un agonista \beta_{2}, esteroide, fármaco antialérgico, inhibidos de la fosfodiesterasa IV y/o antagonista del leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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