[go: up one dir, main page]

SK286968B6 - Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286968B6
SK286968B6 SK1567-2001A SK15672001A SK286968B6 SK 286968 B6 SK286968 B6 SK 286968B6 SK 15672001 A SK15672001 A SK 15672001A SK 286968 B6 SK286968 B6 SK 286968B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
mmol
formula
phenyl
group
Prior art date
Application number
SK1567-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK15672001A3 (sk
Inventor
Bahige M. Baroudy
John W. Clader
Hubert B. Josien
Stuart W. Mccombie
Brian A. Mckittrick
Michael W. Miller
Bernard R. Neustadt
Anandan Palani
Ruo Steensma
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Mark A. Laughlin
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK15672001A3 publication Critical patent/SK15672001A3/sk
Publication of SK286968B6 publication Critical patent/SK286968B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opísaný je piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista všeobecného vzorca (II), farmaceutický prostriedok na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, obsahujúci antagonistickú zlúčeninu podľa vynálezu a jej použitie na prípravu liečiva na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka piperidín-piperidinylových derivátov užitočných ako selektívne CCR5 antagonisty, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, a spôsobov liečby s použitím týchto zlúčenín. Vynález sa ďalej týka použitia kombinácie CCR5 antagonistu podľa predkladaného vynálezu a jedného alebo viacerých antivírusových alebo iných činidiel užitočných na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie (human immunodeficiency virus, HIV). Vynález sa ďalej týka použitia CCR5 antagonistu podľa predkladaného vynálezu samotného, alebo v kombinácii s iným činidlom, na prípravu liečiva na liečenie odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.
Doterajší stav techniky
Nie sú pochybnosti o tom, že HIV spôsobujúci syndróm získaného zlyhania imunity (acquired immunodeficiency syndróm, AIDS), vyvolal svetovú zdravotnú krízu, a aj keď nedávny pokrok v liečebnej terapii úspešne spomalil progresiu AIDS, je stále potrebné nájsť bezpečnejší, účinnejší a menej nákladný spôsob, ako dostať vírus pod kontrolu.
Je známe, že pri odolnosti proti infekcii HIV zohráva úlohu CCR5 gén. Infekcia HIV začína pripojením vírusu na cieľovú bunkovú membránu prostredníctvom interakcie s bunkovým receptorom CD4 a sekundárnou chemokínovou koreceptorovou molekulou, a pokračuje replikáciou a disemináciou infikovaných buniek do krvi a ďalších tkanív. Existuje veľa rôznych chemokínových receptorov, ale pre makrofagotropný HIV, o ktorom sa predpokladá, že je kľúčovým patogénnym kmeňom, ktorý sa replikuje in vivo v skorých štádiách infekcie, je CCR5 zásadným chemokínovým receptorom požadovaným na vstup HIV do bunky. Preto rušenie interakcie medzi vírusovým receptorom CCR5 a HIV môže blokovať vstup HIV do bunky.
Predkladaný vynález sa týka malých molekúl, ktoré sú antagonistmi CCR5.
O CCR5 receptoroch je známe, že sprostredkovávajú prenos buniek pri zápalových chorobách, ako je artritída, reumatizmus kĺbov, atopická dermatitída, psoriáza, astma a alergie, a očakáva sa, že inhibítory týchto receptorov budú užitočné na liečbu týchto chorôb a na liečbu ďalších zápalových chorôb alebo stavov, ako je zápalová choroba čriev, roztrúsená skleróza, odmietnutie transplantovaného pevného orgánu a odmietnutie štepu hostiteľom.
Príbuzné piperidínové deriváty, muskarínové antagonisty užitočné na liečbu porúch vedomia, ako je Alzheimerova choroba, zverejňujú US patenty č. 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006; 5 952 349; a 5 977 138.
A-M. Vandamme a kol., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9, 187 - 203 (1998) zverejňuje súčasnú klinickú liečbu infekcie HIV-1 u ľudí vrátane kombinácie najmenej troch liekov alebo tzv. vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART); HAART zahŕňa rôzne kombinácie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI) a inhibítorov HIV proteázy (PI). U vnímavých, dosiaľ neliečených pacientov je HAART účinná pri znižovaní úmrtnosti a postupu HIV-1 na AIDS. Tieto multiliečivové terapie však neeliminujú HIV-1 a dlhodobá liečba obyčajne vyústi do multiliečivovej odolnosti. Vyvinutie novej liekovej terapie na zlepšenie liečby HIV-1 tak zostáva prioritou.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka piperidm-piperidinylu všeobecného vzorca (II)
(Π) alebo jeho farmaceticky prijateľná soľ, kde 1)
Xaje-C(R13)2-, -C(R13)(R19)-, -C(O)-,-NH-, -N((Ci-C6)alkyl)-,
OR* CHHCt-CsJalkyl-R’ $Dfť <MCrC«W CH^-CiW -CR13-,-CR'3·“ .*0“ . “CR**“ , , “C~
GCSOHCi-ÍW OO(OWC,-Ce)alky{ “CR*** .-CR1’- .-CR’3“
-CR*3— —CR**NR^OHHCvC^alkyl N^-CO-NH^C.-CeJaJkyl “CR**“ ·*CR’** ·
-NRa je R6a-fenyl, R6a-pyridyl, RSa-tiofenyl alebo R6-naftyl;
R1 je vodík, Q-Cs alkyl alebo C2-Cg alkenyl;
R2 je 6-členný heteroalkyl substituovaný R7, R8 a R9; 6-členný heteroalkyl N-oxid substituovaný R7, R8 a R9;
5-členný heteroalkyl substituovný R10 a R11; naftyl; fluorfenyl; difenylmetyl;
R3 je R10-fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl alebo tiazolyl;
R4 je vodík, CrC6 alkyl, fluór-CrC6 alkyl, cyklopropylmetyl, -CH2CH2OH, -CHiCHrO^CpCejalkyl, -CH2C(O)-O-(CrC6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(C,-C6)alkyl alebo -CH2C(O)N((CrC6)alkyl)2;
R5 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu;
R6a sú 1 až 3 substituenty nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, -NHCOCF3, 5-členný heteroaryl a
U/ t
kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R6 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z R6“ a CH3SO2-;
R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrC6 alkylu, halogénu, -NR20R21, -OH, CF3, -OCH3, -O-acylu a -OCF3;
R9 je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, CH2F, -CHF2, CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH(chlór-(CrC6)alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(CrC6)alkyl), -NHCOÍCrCsjalkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N-((Ci-C6)alkyl)2, -NHSOXC.-Cejalkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(CrC6)-alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(CrC6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl, -CONR20R21, CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R20, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R10je CrC6 alkyl, -NH2 alebo R12-fenyl;
R12 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C[-C6 alkylu, -CF3, -CO2R20, -CN, C i-C6 alkoxy a halogénu;
R13, R14, R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu;
SK 286968 Β6
R17 a R18 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Ci-C6 alkylu, alebo R17 a R18 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka;
R19 je R6-fenyl, Re-heteroaryl, R6-naftyl, C3-C10 cykloalkyl, (CrCw)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl alebo (CrC6)alkoxy(Ci-Cs)alkyl;
R20, R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C|-C6 alkylu; a
R23 je Ci-C6 alkyl alebo fenyl; alebo
2):Xaje-C(R13)(R19)-, -C(O)-, -Ο-, -NH-, -N((C,-C6)alkyl)-,
OR3 -cr’3CHj-íCj-Csjalkyl-R3 NOR<a WPHCi-CeJalkyl .-CR’3- -“C” . -CR13OCíOJ-NH-íCf-CeJalkyl -CR33-
b(C3-C$) alkyl
O-CjOXCt-Cs) alkyl -cr”-
NRs-C(0)-O-(C,-Ce)alkyl NRS-C(O)-NH-{C^Cejalkyl -CR’3- cr’3-Cr”— ( ^OXCt-CeMkyl
-N- ;
alebo
Ra je R6b-fenyl, R6b-pyridyl alebo R6b-tiofenyl;
R4a je fluór-CrC6 alkyl, cyklopropylmetyl, -CH2CH2OH,
-CH2CH2-O-(CrC6)alkyl, -CH2C(O)-O-(C,-C6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)-NH-(C1-C6)alkyl alebo -CH2C(O)-N((Ci-C6)alkyl)2;
R®5 je CH3SO2-; a
R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 a R19 sú definované v 1), kde heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny majúce 5 až 6 atómov alebo bicyklické skupiny z 11 až 12 atómov uhlíka majúce 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N.
Ďalej sa vynález týka použitia CCR5 antagonistu na prípravu liečiva na liečenie vírusu ľudskej imunodeficiencie, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, kde CCR5 antagonista je zlúčenina všeobecného vzorca (I)
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
Xje-C(RI3)2-, -C(R13)(R19)-, -C(O)-,-NH-, -N((CrC6)alkyl)-,
(MXOhNífCi-CeJalkylh N^-CCOHCr^alkyl
-CR13- ’ ~CR13NF^-CÍOHXCrCeJalkyl NR^CCOJ-NH-^-CeW -CR13“ >-CR13NR^C(O>N-((CrCe)alkylk C(OHCi-Ce)alkyf
R je R6-fenyl, Ró-pyridyl, R6-tiofenyl alebo R6-naftyl;
R1 je vodík, CrC6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
R2 je 6-členný heteroalkyl substituovaný R7, R8 a R9; 6-členný heteroalkyl N-oxid substituovaný R7, R8 a R9;
5-členný heteroalkyl substituovný R10 a R11; naíityl; fluorfenyl; difenylmetyl;
R” -C~htí®roaryl
Ŕ18 ’ ;
R3 je R6-fenyl, R6-heteroaryl alebo Rs-naíityl;
R4 je vodík, CrC6 alkyl, íIuór-CrC6 alkyl, cyklopropylmetyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(CrC6)alkyl, -CH2C(O)-O-(C1-C6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CrC6)alkyl alebo -CH2C(O)-N((CrC6)alkyl)2;
R5 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka a Ci-C6 alkylu;
R6 sú 1 až 3 substituenty nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, CrC6 alkylu, CrC6alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-> -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenylu, R14-benzylu, CH3C(=NOCH3)-, CH3C(=NOCH2CH3)-,
-NH2-, -NHCOCFj, -NHCONH(Ci-C6 alkyl), -NHCO(CrCs alkylu), -NHSO2(CrC6 alkylu), 5-členného heteroarylu a
kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrC6 alkylu, halogénu, -NR20R21, -OH, CF3, -OCH3, -O-acylu a -OCF3;
R9 je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, CH2F, -CHF2, CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONHÍchlór-fCrCejalkyl), -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl), -NHCO(CrC6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N-((C1-C6)alkyl)2, -NHSO2(CrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(CrC6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(CrC6)alkyl, -OSO/CrCejalkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl, -CONR20R21, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R20, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R10 je CrCs alkyl, -NH2 alebo R12-fenyl;
R12 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, CrC6 alkylu, -CF3,-CO2R20, -CN, Ci-C6 alkoxy a halogénu;
R13, R14, R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu;
R17 a R18 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Ci-C6 alkylu, alebo R17 a R18 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka;
R19 je R6-fenyl, R6-heteroaryl, R6-naftyl, C3-Ci0 cykloalkyl, (C3-Ci0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl alebo (CrC6)alkoxy(Ci -C6)alkyl;
R20, R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C^Cg alkylu; a
R23 je Cj-Cs alkyl alebo fenyl, kde heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny majúce 5 až 6 atómov alebo bicyklické skupiny z 11 až 12 atómov uhlíka majúce 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R je R6-fenyl, najmä kde R6 je jediný substituent a najmä, kde je substituent Re v polohe 4. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R13, R14, R15 a R16 sú všetky vodík alebo metyl, najmä vodík. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je -CHÓR3, -C(R13)(R19)- alebo -C(=NOR4)-, R3 je výhodne pyridyl, najmä 2-pyridyl, R4 je výhodne (Ci-C6)alkyl, najmä metyl, etyl alebo izopropyl, R13 je výhodne vodík a R19 je výhodne (CrC6)alkyl, najmä metyl.
V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) je R2 výhodne R7, R8, R9-fenyl; R7, R8, R9-pyridyl alebo jeho N-oxid, alebo R7, R8, R9-pyrimidyl. Pokiaľ je R2 pyridyl, je to výhodne 3- alebo 4-pyridyl, pokiaľ je R2 pyrimidyl, je to výhodne 5-pyrimidyl. Substituenty R7 a R8 sú výhodne pripojené k atómom uhlíka tvoriacim kruh susediacim s atómom uhlíka, ktorý spája kruh so zvyškom molekuly a substituent R9 môže byť pripojený k ľubovoľnému zvyšnému nesubstituovanému atómu uhlíka, ktorý tvorí kruh, pozri napríklad nasledujúce štruktúry:
Substituenty R7 a R8 sú výhodne CrC6alkyl, najmä metyl; halogén, najmä chlór; a -NH2. Substituent R9je výhodne vodík.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 11(1), kde Raje R6a-fenyl, najmä kde R6a je jediný substituent; najmä kde R6a je substituent v polohe 4. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 11(1), kde Xaje -CHÓR3, -C(R13)(R19)- alebo -C(=NOR4); R3 je výhodne pyridyl, najmä 2-pyridyl, R4 je výhodne (CrC6)alkyl, najmä metyl, etyl alebo izopropyl, R13 je výhodne vodík a R19 je výhodne R6-fenyl. V zlúčeninách všeobecného vzorca 11(1) je R1 výhodne (Ci-C6)alkyl, najmä metyl. V zlúčeninách všeobecného vzorca 11(1) sú R14, R15 a R16 výhodne vodík.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca 11(2), kde Ra je R6b-fenyl, najmä kde R6b je jediný substituent; najmä kde R6b je substituent v polohe 4. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 11(2), kde Xa je -CHÓR3, -C(R13)(R19)- alebo -C(=NOR4a); R3 je výhodne pyridyl, najmä 2-pyridyl, R4aje výhodne cyklopropylmetyl a trifluóretyl, R13 je výhodne vodík a R19 je výhodne Rs-fenyl. V zlúčeninách všeobecného vzorca 11(2) je R1 výhodne (Ci-Cs)alkyl, najmä metyl. V zlúčeninách všeobecného vzorca 11(2) sú R14, R15 a R16 výhodne vodík.
V zlúčeninách všeobecného vzorca 11(1) a 11(2) je R2 výhodne R7, R8, R9-fenyl; R7, R8, R9-pyridyl alebo jeho N-oxid, alebo R7, R8, R9-pyrimidyl. Pokiaľ je R2 pyridyl, je to výhodne 3- alebo 4-pyridyl, pokiaľ je R2 pyrimidyl, je to výhodne 5-pyrimidyl. Substituenty R7 a R8 sú výhodne pripojené k atómom uhlíka tvoriacim kruh susediacim s atómom uhlíka, ktorý spája kruh so zvyškom molekuly a substituent R9 môže byť pripojený k ľubovoľnému zvyšnému nesubstituovanému atómu uhlíka tvoriacemu kruh, ako je uvedené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Výhodné substituenty R7 a R8 v zlúčeninách všeobecného vzorca (II) sú C|-C6 alkyl, najmä metyl; halogén, najmä chlór; a -NH2. Substituent R9 je výhodne vodík.
Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečbu HIV, ktorý obsahuje účinné množstvo CCR5 antagonistu všeobecného vzorca (II) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prostriedok na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, ktorý obsahuje účinné množstvo CCR5 antagonistu všeobecného vzorca (II) v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečby HIV podávaním človeku s potrebou takej liečby, účinného množstva CCR5 antagonistickej zlúčeniny všeobecného vzorca (Π). Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečby odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, podávaním človeku s potrebou takej liečby, účinného množstva CCR5 antagonistickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II).
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie CCR5 antagonistu všeobecného vzorca (I) alebo (Π) podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami užitočnými na potlačenie vírusu ľudskej imunodeficiencie pri liečbe AIDS. Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie CCR5 antagonistu všeobecného vzorca (I) alebo (Π) podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými činidlami užitočnými na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev, reumatizmu kĺbov alebo roztrúsenej sklerózy. CCR5 a antivírusové alebo iné činidlá, ktoré sú zložkmi takej kombinácie, sa podávajú v jednej dávkovacej forme, alebo sa podávajú oddelene; zahrnutá je tiež súprava, ktorá obsahuje oddelené dávkovacie formy aktívnych látok.
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa tu nasledujúce definície výrazov.
Alkyl (vrátane alkylových skupín alkoxy-, alkylamino- a dialkylaminoskupín) znamená priame alebo rozvetvené uhlíkové reťazce s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka.
Alkenyl znamená C2-C6 uhlíkové reťazce s jednou alebo dvomi nenasýtenými väzbami s výhradou, že spolu nesusedia dve nasýtené väzby.
Substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v ľubovoľnej dostupnej polohe na fenylovom kruhu.
Acyl znamená radikál karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C(O)-, (C3-C7)cyklo-alkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-(C]-C6)alkyl-C(O)- a heteroaryl-C(O)-, kde alkyl a heteroaryl sú tu definované; aryl je R12-fe-nyl alebo R12-naftyl; a aralkyl je aryl-(CrC6)alkyl, kde aryl je definovaný skôr.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny s 5 až 6 atómami alebo bicyklické skupiny s 11 až 12 atómami s 1 alebo 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S alebo N, tieto heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočný počet delokalizovaných pí-elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru s výhradou, že kruhy neobsahujú susediace atómy kyslíka a/alebo síry. Pri 6-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R7, R8 alebo R9. Atómy dusíka môžu tvoriť N-oxid. Zahrnuté sú všetky regioizoméry, napríklad 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Typické 6-členné heteroarylové skupiny sú pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a ich N-oxidy. Pri 5-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R10 alebo R11. Typické 5-členné heteroarylové skupiny sú furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a izoxazolyl. 5-členné kruhy s jedným heteroatómom môžu byť spojené v polohe 2 alebo 3; 5-členné kruhy s dvomi heteroatómami sú výhodne spojené v polohe 4. Bicyklické skupiny sú typicky benzo-fuzované kruhové systémy odvodené od uvedených heteroarylových skupín, napríklad chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, benzofuranyl, benzotienyl a indolyl.
Výhodná substitúcia pri 6-členných heteroarylových kruhoch pri R2 je uvedená skôr. Pokiaľ je R2 5-členná heteroarylová skupina, sú substituenty R10 a R11 výhodne pripojené na atómy uhlíka tvoriace kruh susediace s atómom uhlíka, ktorý spája kruh so zvyškom molekuly, a R11 je výhodne alkyl; pokiaľ však s atómom uhlíka, ktorý spája kruh so zvyškom molekuly susedí heteroatóm (napríklad ako pri 2-pyrolyle), R10 je výhodne pripojený k atómu uhlíka tvoriacemu kruh susediacemu s atómom uhlíka, ktorý spája kruh so zvyškom molekuly.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Fluór-(Ci_Cň)alkyl znamená priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec substituovaný 1 až 5 atómami fluóru, ktoré sa môžu viazať na zhodné alebo rozdielne atómy uhlíka, napríklad -CH2F, -CHF2, -CF3, F3CCH2- a CF2CF3.
Terapeuticky účinné množstvo CCR5 antagonistu je množstvo dostatočné na zníženie hladiny HIV-1-RNA v plazme.
V kombinácii s CCR5 antagonistom podľa predkladaného vynálezu sa pri liečbe HIV-1 používa jedno alebo viacero, výhodne jedno až štyri antivírusové činidlá. Antivírusové činidlo alebo činidlá sa kombinujú s CCR5 antagonistom v jednej dávkovacej forme, alebo sa CCR5 antagonista a antivírusové činidlo alebo či nidlá podávajú súčasne alebo postupne ako oddelené dávkovacie formy. Antivírusové činidlá, o ktorých použití sa v kombinácii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu uvažuje, zahŕňajú nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory proteázy a ďalšie antivírusové liečivá uvedené neskôr, ktoré do tejto klasifikácie nepatria. V kombinácii s CCR5 antagonistmi podľa predkladaného vynálezu sa uvažuje najmä o použití kombinácií známych ako HAART.
Tu používaný výraz „nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy“ (,,NRTI“s) znamená nukleozidy a nukleotidy a ich analógy, ktoré inhibujú aktivitu HľV-1 reverznej transkriptázy, čo je enzým katalyzujúci konverziu vírusovej genómovej HIV-1 RNA na protivírusovú HIV-1 DNA.
Typicky vhodné NRTIs zahŕňajú zidovudin (AZT) dostupný pod názvom RETROVIR od GlaxoWellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozín (ddl) dostupný pod názvom VIDEX od BristolMyers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabin (ddC) dostupný pod názvom HIVID od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudin (d4T) dostupný pod obchodnou značkou ZERIT od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudin (3TC) dostupný pod názvom EPIVIR od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) zverejnený vo WO 96/30025 a dostupný pod obchodnou značkou ZIAGEN od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC27709; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] dostupný pod názvom PREVON od Gilead Sciences, Foster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy zverejnený v EP-0358154 a EP-0736533 a vo vývoji v Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, inhibítor reverznej transkriptázy (vo forme racemickej zmesi BCH-10618 a BCH-10619) vo vývoji v Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; emitricitabin [(-)-FTC] patentovaný Emory University pod Emory Univ. U. S. Patent No. 5 814 639 a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; B-L-FD4 (nazývaný tiež B-L-D4C s názvom B-L-2',3'-dideoxy-5-fluór-cytidén) patentovaný Yale University pre Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purínový nukleozid, (-)-B-D-2,6-diamino-puríndioxolan zverejnený v EP-0656778 a patentovaný Emory University a University of Georgia pre Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a lodenozín (FddA), 9-(2,3-dideoxy-2-fluór-b-D-treo-pentofuranozyl)adenm, inhibítor reverznej transkriptázy na báze purínu stabilný v kyslom prostredí objavený v NIH a vo vývoji v U. S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Tu používaný výraz „nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy“ (,,NNRTI“s) znamená nenukleozidové látky, ktoré inhibujú aktivitu HIV-1 reverznej transkriptázy.
Typicky vhodné NNRTIs zahŕňajú nevirapin (BI-RG-587) dostupný pod názvom VIRAMUNE od Boehringer Ingelheim, výrobca pre Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradin (BHAP, U-90152) dostupný pod názvom RESCRIPTOR od Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP266) benzoxazin-2-ón zverejnený vo WO 94/03440 a dostupný pod názvom SUSTIVA od DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, furopyridín-tio-pyrimid vo vývoji vo Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (skôr Shionogi # S-1153); 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-lH-imi-dazol-2-ylmetyl-karbonát zverejnený vo WO 96/10019 a v klinickom vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla CA 92037-1020; MKC-442 (l-(etoxy-metyl)-5-(l-metyletyl)-6-(fenyl-metyl)-2-(2,4-(lH,3H)-pyrimidín-dión) objavený v Mitsubishi Chemical Co. a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a (+)calanolid A (NSC-675451) a B, deriváty kumarínu zverejnené v NIH U. S. Patent č. 5 489 697, patentované Med Chem Research, ktorý s Vita-Invest spoločne vyvíjajú (+)calanolid A ako produkt na orálne podávanie.
Tu používaný výraz „inhibítor proteázy“ („PI“) znamená inhibítory HIV-1 proteázy, čo je enzým nutný na proteolytické štepenie vírusových polyproteínových prekurzorov (napríklad vírusové GAG a GAG Pol polyproteíny), na jednotlivé funkčné proteíny, ktoré sa vyskytujú v infekčnom HIV-1. Inhibítory HIV proteázy zahŕňajú zlúčeniny s peptidomimetickou štruktúrou, vysokou molekuklovou hmotnosťou (7600 daltonov) a v podstate peptidovým charakterom, napríklad CRIXIVAN (dostupný od Merck), rovnako ako nepeptidové inhibítory proteázy, napríklad VIRACEPT (dostupný od Agouron).
Typicky vhodné PIs zahŕňajú saquinavir (Ro 31-8959) dostupný v tuhých gélových kapsuliach pod názvom INIVIRASE a v mäkkých gélových kapsuliach pod názvom FORTOUASE od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) dostupný pod názvom NORVIR od Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK639) dostupný pod názvom CRIXIVAN od Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) dostupný pod názvom VIRACEPT od Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), obchodný názov AGENERASE, nepeptidový inhibítor proteázy vo vývoji vo Vertex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 a dostupný od GlaxoWellcome, Research Triangle, NC, v programe rozšíreného prístupu; lasinavir (BMS-234475) dostupný od Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (pôvodne objavený v Novartis, Bazilej, Švajčiarsko (CGP-61755); DMP-450, cyklická močovina objavená v Dupont a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptid vo vývoji v Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, ako HIV-1 PI druhej generácie; ABT-378 vo vývoji v Abbott Park, IL 60064; a AG-1549 orálne aktívny imidazol-karbamát objavený v Shionogi (Shionogi #S-1153) a vo vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc, La Jolla CA 92037-1020.
Ďalšie antivírusové činidlá zahŕňajú hydroxymočovinu, ribavirin, IL-2, IL-12, pentafuzid a Yissum Projekt č. 11607. Hydroxymočovina (Droxia), inhibítor ribonukleozid-trifosfát-reduktázy, enzýmu, ktorý sa zúčastňuje aktivácie T-buniek, bol objavený v NCI a je vo vývoji v Bristol-Myers Squibb; predklinické štúdie ukázali jeho synergický účinok na aktivitu didanozínu a stuidoval sa so stavudínom. IL-2 zverejnený v Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, a Chiron U. S. Patent č. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234,4752585 a 4949314 je dostupný pod názvom PROLEUKIN (aldesleukin) od Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 ako lyofylizovaný prášok na vnútrožilnú (IV) infúziu alebo podkožné (sc) podávanie po rekonštitúcii a nariedení vodou; výhodná je dávka 1 až 20 miliónov IU/denne, sc; výhodnejšia je dávka 15 miliónov IU/denne, sc. IL-2 je zverejnený vo WO 96/25171 a je dostupný od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 a Američan Horne Products, Madison, NJ 07940; výhodná je dávka 0,5 pg/kg/deň až 10 pg/kg/deň, sc. Pentafuzid (DP-178, T-20) syntetický peptid s obsahom 36 aminokyselín, zverejnený v U.S. Patente č. 5 464 933 patentovaný Duke University pre Trimeris, ktorý vyvíja pentafuzid v spolupráci s Duke University; pentafuzid pôsobí inhibovaním fúzie HIV-1 s cieľovými membránami. Pentafuzid (3 až 100 mg/deň) sa podáva ako kontinuálna sc infúzia alebo injekcia spoločne s efavirenzom a 2 Pľs HIV-1 pozitívnym pacientom, ktorí odolávajú trojitej kombinačnej terapii; výhodné je použitie 100 mg/deň. Yissum Projekt č. 11607, syntetický protein založený na HIV-1 Vif proteine, je v predklinickom vývoji v Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Izrael. Ribavirin, l-B-D-ribofuranozyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, je dostupný od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; jeho výroba a prostriedky sú opísané v U. S. Patente č. 4 211 771.
Tu používaný výraz „anti-HIV-1 terapia“ znamená ľubovoľné anti-HIV-1 liečivo užitočné na liečbu HIV-1 infekcií u ľudí samotné, alebo ako súčasť multiliečivovej kombinačnej terapie, najmä HAART trojitej alebo štvornásobnej kombinačnej terapie. Typické vhodné známe anti-HIV-1 terapie zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, multiliečivové kombinačné terapie, ako sú (i) najmenej tri anti-HIV-1 liečivá vybrané z dvoch NR -Tis, jedného PI, druhého PI, a jedného NNRTI; a (ii) najmenej dve anti-HIV-1 liečivá vybrané z NNRTIs a PIs. Typicky vhodné HAART-multiliečivové kombinačné terapie zahŕňajú:
(a) trojité kombinačné terapie ako sú dva NRTIs a jeden PI; alebo (b) dva NRTIs a jeden NNRTI; a (c) štvornásobné kombinačné terapie, ako sú dva NRTIs, jeden PI a druhý PI, alebo jeden NNRTI. Pri liečbe dosiaľ neliečených pacientov je výhodné začať anti-HIV-1 liečbu trojitou kombinačnou terapiou; pokiaľ nie je neznášanlivosť k PIs, je výhodné použitie dvoch NRTIs a jedného PI. Zásadný je súlad liečiv. Hladina CD4+ a HIV-1-RNA v plazme sa monitoruje každých 3 až 6 mesiacov. Pokiaľ sa hladina vírusu stabilizuje, môže sa pridať štvrté liečivo, napríklad jeden PI alebo jeden NNRTI. Pozri tabuľka, kde sú typické terapie ďalej opísané:
Anti-HIV-1 multiliečivové kombinačné terapie
A. Trojité kombinačné terapie
1. Dva NRTIs1 + jeden PI2
2. Dva NRTIs1 + jeden NNRTI3
B. Štvornásobné kombinačné terapie4
Dva NRTIs + jeden PI + druhý PI alebo jeden NNRTI
C. Alternatívy5 Dva NRTI1
Jeden NRTI5+jeden PI2 Dva PIs6 ± jeden NRTI7 alebo NNRTI3 Jeden PI2+jeden NRTI7 + jeden NNRTI3 Poznámky k tabuľke
1. Jedna z nasledujúcich látok: zidovudin + lamivudin; zidovudin + didanozín; stavudin + lamivudin; stavudin + didanozín; zidovudin + zalcitabin.
2. Indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo saquinavir v mäkkých gélových kapsuliach.
3. Nevirapin alebo delavirdin.
4. Pozri A-M. Vandamme a kol., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9/187, str. 193 - 197 a obr. 1 +
2.
5. Alternatívne režimy sú určené pacientom neschopným podstúpiť navrhovaný režim kvôli problémom súladu alebo toxicity, a tým, u ktorých navrhovaný režim zlyhal alebo došlo k recidíve. Dvojité nukleozidové kombinácie môžu viesť u mnohých pacientov k odolnosti HIV a ku klinickému zlyhaniu.
6. Väčšina údajov je získaných pri saquinavire a ritonavire (každý 400 mg bid).
7. Zidovudin, stavudin alebo didanozín.
Činidlá známe na liečbu reumatizmu kĺbov, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev a roztrúsenej sklerózy, ktoré sa môžu podávať v kombinácii s CCR5 antagonistmi podľa predkladaného vynálezu, sú nasledujúce:
pri liečbe odmietnutia transplantovaného pevného orgánu a odmietnutia štepu hostiteľom: imunosupresory, ako je cyklosporín a interleukín-10 (IL-10), takrolimus, antilymfocytový globulín, protilátka OKT-3 a steroidy;
pri liečbe zápalovej choroby čriev: IL-10 (pozri US 5 368 854), steroidy a azulfidín;
pri liečbe reumatizmu kĺbov: metotrexat, azatioprin, cyklofosfamid, steroidy a mykofenolát-mofetil;
pri liečbe roztrúsenej sklerózy: interferón-B, interferón-co a steroidy.
Niektoré CCR5 antagonistické zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych izomémych formách (napríklad enantioméry, diastereoizoméry a atropoizoméry). Predkladaný vynález počíta so všetkými týmito izomérmi tak v čistej forme, ako aj v prímesiach vrátane racemických zmesí.
Niektoré zlúčeniny majú kyslú povahu, napríklad zlúčeniny s obsahom karboxylovej alebo fenolovej hydroxylovej skupiny. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady týchto soli zahŕňajú sodné, draselné, vápenaté, hlinité soli, soli zlata a striebra. Zahrnuté sú tiež soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, N-metylglukamín a podobne.
Niektoré zásadité zlúčeniny tiež tvoria farmaceutický prijateľné soli, napríklad kyslé adičné soli. Napríklad pyrido-atómy dusíka tvoria soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny so zásaditými substituentmi ako sú aminoskupiny, tvoria soli tiež so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jabíčna, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne alebo karboxylové kyseliny odborníkom v odbore dobre známe. Soli sa pripravujú zmiešaním formy s voľnou zásadou a dostatočného množstva žiadanej kyseliny za vzniku soli obvyklým spôsobom. Formy s voľnou zásadou sa dajú regenerovať reakciou soli s riedeným vodným roztokom vhodnej zásady, ako je riedený vodný NaOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amónny a sodný. Formy s voľnou zásadou sa od svojich solí líšia v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú kyslé a zásadité soli s formami s voľnou zásadou na účely vynálezu ekvivalentné.
Všetky tieto kyslé a zásadité soli sú v rámci predkladaného vynálezu myslené ako farmaceutický prijateľné soli, a všetky kyslé a zásadité soli sa na účely predkladaného vynálezu považujú za ekvivaletné s voľnými formami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú postupmi známymi v odbore, napríklad postupmi opísanými v nasledujúcich reakčných schémach, spôsobmi opísanými v nasledujúcich príkladoch a s použitím spôsobov opísaných v US patentoch č. 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006; 5 952 349; a 5 977 138.
Uvádzané sú nasledujúce skratky rozpúšťadiel a reakčných činidiel: tetrahydrofurán (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH); etylacetát (EtOAc); Ν,Ν-dimetylformamid (DMF); kyselina trifluóroctová (TFA); anhydrid kyseliny trifluóroctovej (TFAA); 1-hydroxybenzotriazol (HOBT); kyselina m-chlórperoxybenzoová (MCPBA); trietylamín (Et3N), dietyléter (Et2O); íerc-butoxykarbonyl (Boe); l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU); dimetylsulfoxid (DMSO); kyselina p-toluénsulfónová (p-TSA); bis(trimetylsilyl)-amid draselný (KHMDA); 4-dimetylaminopyridín (DMAP); Ν,Ν,Ν-diizopropyletylamín (Dipea); a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochlorid (DEC). RT znamená izbovú teplotu.
Podľa schém 1 až 4 sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II), kde X je CHO(C=O)-(C[-C6)alkyl, CHO(C=O)-(CrC6)alkoxy, CHO(C=O)-NH-(CrC6)alkyl, CHNR^OOXCrCejalkyl, CHNR5(C=O)-(Ci-C6)alkoxy, CHNR5(C=O)-NH-(C,-C6)alkyl alebo -CHÓR3 (a kde R14, R15 a R16 sú vodík).
Schéma 1
štandardná amidácia
U. fi* · alkyl «b. Rta=CORs 4e. R“-COOR3 «. R“=CONHRJ
Zlúčeniny všeobecného vzorca (3), kde R, R7 a R8 sú definované vo všeobecnom vzorci (I), Zje CH alebo N, a R1 je alkylová skupina, ako je metyl, sa pripravili podľa schémy 1. Ketón všeobecného vzorca (I), ktorého syntéza je opísaná vo WO 98/05292, sa podrobil štandardnej amidácii s ArCOOH, ECDI alebo DEC, a HOBT, alebo ArCOCl, kde Ar je R7, R8-substituovaný fenyl alebo pyridyl, nasledovanej Tedukciou s NaBH4, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (3). Derivatizácia voľnej hydroxylovej skupiny alkylhalogenidmi, acylchloridmi (R3COC1), alkyl-chlórformiátmi (C1COOR3) a izokyanidmi (O=C=NR3) poskytla étery všeobecného vzorca (4a), estery všeobecného vzorca (4b), karbonáty všeobecného vzorca (4c), resp. karbamáty všeobecného vzorca (4d), kde R3 je nižšia alkylová skupina. Aryloxy-zlúčeniny všeobecného vzorca (5) sa získali po kondenzácii hydroxylu všeobecného vzorca 3 s fenyl- alebo pyridylhalogenidmi v prítomnosti zásady.
Schéma 2
Alternatívne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (5) pripravili najskôr redukciou N-Boc-ketónu všeobecného vzorca (la) na alkohol všeobecného vzorca (6), nasledovanou fúnkcionalizáciou voľnej hydroxylovej skupiny halogén-substituovaným arylom v prítomnosti zásady podľa schémy 2, alebo hydroxyl-substituovaným arylom alebo heteroarylom (kde Z1 je definovaný v schéme 1) v prítomnosti PPh3 a azodikarboxylátu všeobecného vzorca R19O2C-N=N-CO2R20, kde R20 je Ci-C6 nižší alkyl. Odstránenie Boc-chrániacej skupiny a konverzia na amid sa uskutočňuje podľa schémy 1. Tento spôsob umožní zavedenie rôznych aryloxy- a heteroaryloxy-skupín na R3 nukleofilným nahradením alebo reakciu Mitsunubuovho typu na medziprodukte všeobecného vzorca (6).
Schéma 3
HN^OR*1
HWjONHz.HCI 2 2)BH3.SMe2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (8), kde R, R1, R7 a R8 a Z sú definované v schéme 1, sa pripravili konverziou ketónu všeobecného vzorca (2) na oxím reakciou s CH3ONH2.HC1, a redukciou BH3.S(CH3)2za vzniku amínu všeobecného vzorca (8). Derivatizácia voľnej amínovej skupiny alkyl-chlórformiátom (C1COOR20, kde R20 je CrC6 alkyl) alebo izokyanidom (O=C=NR5) poskytne karbamátové zlúčeniny všeobecného vzorca (9), resp. zlúčeniny močoviny všeobecného vzorca (10).
Schéma 4 11a η NaOH
11b
Soc-AA-OH gDCl.DMAP
Boc-AAO
zásada
zásada
3) TFA
4) štandardná amidácia
Príprava chirálnych analógov sa uskutočnila s použitím chemického rozlíšenia. Alkohol všeobecného vzorca (6) kondenzoval s chirálnou Boc-chránenou aminokyselinou za vzniku diastereo-izomérov všeobecného vzorca (1 la) a (11b), ktoré sa delili chromatograficky. Pomocná chiralita sa potom z každého diastereoizoméru odstránila reakciou s NaOH, a jednotlivé enantioméry reagovali podľa sekvencie reakcií opísanej v schéme 2 za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (12a) a (12b).
Oxímy všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde X je C=NOR4 zo zodpovedajúcich ketónov sa pripravujú ľubovoľným spôsobom známym odborníkom v odbore.
Schéma 5
1ITFA ~ u EOCl
FTCOíH HQgľ
DIPEA
V schéme 5 sa ketón všeobecného vzorca (la), kde R a R1 sú definované vo všeobecnom vzorci (I) a (II), rozpustí v rozpúšťadle, ako je CH3OH alebo etanol, a reaguje s R4-substituovaným hydroxylamínom, ako je O-metylhydroxylamín-hydrochlorid, v prítomnosti zásady, ako je octan sodný. Výsledná zmes Z- a E-O
-substituovaných oxímov všeobecného vzorca (13) sa môže rozdeliť, alebo sa reakcia uskutočňuje zo zmesí a rozdelí sa na konci. Boc-chrániaca skupina sa odstráni reakciou s kyselinou, ako je vodná HCI alebo kyselina trifluóroctová, a výsledný amin kondenzuje s kyselinou za štandardných podmienok, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II).
Schéma 6 nh2oh*hci,
NaOAc
'0DC 2? alkylacne činidlo
Alternatívne reaguje ketón všeobecného vzorca (la) za podobných podmienok s HONH2.HC1 a po separácii sa získajú E- a Z-oxímy. Každý oxím potom reaguje so zásadou ako je hexametyldisilazid draselný vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, a potom reaguje s alkylačným činidlom, napríklad CH3I, dimetylsulfátom, CH5CH2I, trifluóretyl-triflátom alebo podobnými elektrofilmi, za vzniku požadovaného O-substituovaného oxímu.
Východiskový ketón všeobecného vzorca (la) sa pripraví známymi spôsobmi podľa schém 7 a 8.
Schéma 7
1. TFAA
2, SOC/
CH3OH,
HA
K2CO3
R’MsjBr
1) HCI
2) BOC?0 la
V schéme 7 je uvedená Friedel-Craftsova kondenzácia N-trifluóracetyl-izonipekotoyl-chloridu vzorca (17) s aromatickou skupinou R-H v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je A1C13 a výhodne v rozpúšťadle, ako je CH2CI2, za vzniku ketónu všeobecného vzorca (18), ktorý sa za štandardných podmienok prevedie na etylénketal všeobecného vzorca (19), N-trifluóracetylová skupina sa odstráni a výsledný voľný amín všeobecného vzorca (20) reaguje s N-Boc-piperidin-4-ónom v prítomností dehydratujúceho činidla, ako je izopropoxid titánu, a následne sa reakciou s dietylalumíniom-kyanidom prevedie na aminonitril všeobecného vzorca (21). Aminonitril reaguje s Grignardovym činidlom (R'Mg-halogenidom), ako je CH3MgBr alebo vinylmagnézium-bromid, za vzniku alkylovaného produktu všeobecného vzorca (22). Ketal sa odstráni reakciou s vodnou kyselinou a následne reprotekcia za štandardných podmienok s použitím Boc-anhydridu vedie k vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
SK 286968 Β6
Schéma 8
O |A| PhaP*CHa Sr
BOC
M 1. HCI, 2. DBU Ti(0Pr)4 jÁj Q, A
BOC Γ J
R'MgBr
N BOC
EtíAICM
BOC 24 ύ ô
BOC
BHa'THF
H
Dess-Martin alebo TPAP
JLr* .4
RyOH *o1 C Nlialeb0
J<Y TPAPiNMO
S<
BOC
DesS'Martn
1a
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (23), pripravená Wittigovou olefmáciou N-Boc-piperidónu (Chen a kol., Tetrahedron Lett., 37, 30 (1996), 5233 - 5234), analogickým postupom opísaným v schéme 7 prevedie na medziprodukt všeobecného vzorca (25). Medziprodukt všeobecného vzorca (25) sa prevedie na alkohol všeobecného vzorca (26) hydroboráciou/oxidáciou. Alkohol všeobecného vzorca (26) reaguje s vhodným oxidantom, ako je zmes tetrapropylamóniumperrutenátu (TPAP) a N-metylmorfolín-N-oxidu (NMO) za vzniku aldehydu všeobecného vzorca (27). Aldehyd reaguje s aryllítnym činidlom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je éter alebo THF, a výsledný alkohol všeobecného vzorca (28) reaguje s oxidačným činidlom, ako je DessMartinov perjodnan alebo TPAP/NMO, za vzniku požadovaného ketónu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (II), kde X je -C(R13)(R19)-, kde R a R19 sú rovnaké, alebo kde R a R19 sú rôzne, sa pripravujú podľa schém 9, resp. 10. Schémy ilustrujú postup, kde R a R19 sú obidva fenyl, resp. kde Rje fenyl a R19 je CF3-fenyl, ale tieto všeobecné postupy sa používajú aj pre iné skupiny R a R19.
Schéma 9
CBr4
Br
PhB(OH)2 P^RPhak
THF/HjO
PPhs
CH3CN
NajCOj.
N-Boc-4-piperidón reaguje s CBr4 za vzniku di-bróm zlúčeniny vzorca (44), ktorá potom reaguje s kyselinou fenylboritou za vzniku Boc-chráneného difenylmetylén-piperidínu vzorca (45). Metylénová väzba sa redukuje za štandardných podmienok za vzniku Boc-chráneného difenylmetyl-piperidínu vzorca (46), Boc-skupina sa odstráni a amín vzorca (47) reaguje spôsobom opísaným pre zlúčeniny všeobecného vzorca (20) až (22) v schéme 7, Boc-skupina sa odstráni reakciou s TFA, a výsledný amín sa podrobí štandardnej amidácii, napríklad reakciou s činidlom R2COOH a kondenzačnými činidlami ako je EDCI, HOBT a zásada, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (48).
Schéma 10
NaH dietylbenzylfosfonát
D Br?
2)K0®u
S2
N-BOC-4-Pperkfon «EtgAlCN
SI
N-Boc-4-piperidón reaguje s činidlom, ako je dietyl-benzylfosfonát za vzniku fenylmetylén-piperidínu vzorca (49), ktorý sa potom bromuje za vzniku brómfenylmetylénpiperidmu vzorca (50). Boc-chránená skupina sa odstráni za štandardných podmienok, napríklad reakciou s TFA, za vzniku amínu vzorca (51), ktorý reaguje spôsobom opísaným pre zlúčeniny všeobecného vzorca (20) až (22) v schéme 7, za vzniku aminonitrilu vzorca (52) a potom chráneného amínu vzorca (53). Amín vzorca (53) reaguje s činidlom, ako je kyselina
4-CF3-fenylboritá, za vzniku zlúčeniny vzorca (54) a metylénová väzba sa redukuje za štandardných podmienok za vzniku racemickej zlúčeniny vzorca (55). Boc-skupina sa odstráni reakciou s TFA, a výsledný amín sa podrobí štandardnej amidácii, napríklad reakciou s činidlom R2COOH a kondenzačnými činidlami, ako je EDCI, HOBT a zásada, za vzniku racemických zlúčenín všeobecného vzorca (56).
Zlúčeniny užitočné podľa predkladaného vynálezu sú ilustrované nasledujúcimi príkladmi prípravy, ktoré neobmedzujú rozsah zverejnenia. V rámci rozsahu vynálezu budú odborníkom v odbore zrejmé alternatívne mechanizmy a analogické štruktúry.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
NaOH/CHjCIo
r3=-ch2ch3 ó óh3 r3=-coch2ch3 r3=-cooch3 R3 = -CO^CH3
Roztok voľného amínu vzorca (29) (1,45 g, 3,97 mmol) a 2,6-dimetyl-benzoyl-chloridu (S40 mg, 5,0 mmol) vo vodnom 1 N NaOH (20 ml) a CH2C12 (20 ml) sa zmiešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa extrahovala do CH2C12, sušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa vo vysokom vákuu za vzniku zlúčeniny vzorca (30) (1,97 g, 97 %), vo forme svetlo žltej peny.
K roztoku ketónu vzorca (30) (550 mg, 1,11 mmol) v CH3OH (6 ml) sa pridal NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa potom naliala do 0,1 N NaOH, extrahovala sa do CH2C12, sušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa za vzniku zlúčeniny vzorca (31) (543 mg, 98 %) vo forme svetložltej peny.
Príklad IA
K roztoku alkoholu vzorca (31) (50 mg, 0,10 mmol) v bezvodom DMF (0,5 ml) sa pridal NaH (6,0 mg, 0,25 mmol) nasledovaný etyljodidom (12 μΐ, 0,15 mmol) a reakcia sa miešala 4 hodiny pri 40 °C. Reakčná zmes sa naliala do vodného 0,1 N NaOH, extrahovala sa do CH2C12, sušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa. Čistenie preparatívnou chromatografiou (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH, 9 : 1) poskytlo zlúčeninu vzorca (IA) (31 mg, 59 %) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,39 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 7,12 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,10 - 3,35 (m, 4H), 2,60 - 3,00 (m, 3H), 2,19 (br s, 6H), 1,60 - 2,10 (m, 5H), 1,05 - 1,50 (m, 5H), 1,08 (brt, 3H), 0,94 (s, 3H); HRMS (MH+) 527,2271.
Príklad IB
K roztoku alkoholu vzorca (31) (50 mg, 0,10 mmol) a pyridínu (16,2 μΐ, 0,20 mmol) v bezvodom CH2C12 (0,5 ml) sa pridal propionyl-chlorid (30 μΐ, 0,30 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa spracovala ako v príklade IA, a po preparatívnej chromatografii (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH, 9 : 1), sa získala zlúčenina vzorca (IB) (44,7 mg, 81 %) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (brd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,21 (d, 3H), 1,60 - 2,10 (m, 5H), 1,05 -1,45 (m, 5H), 1,08 (m, 3H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 555,2230.
Príklad 1C
K roztoku alkoholu vzorca (31) (29,4 mg, 0,059 mmol) a pyridínu (9,5 μΐ, 0,118 mmol) v bezvodom CH2C12 (0,3 ml) sa pridal metyl-chlórformiát (13,8 μΐ, 0,18 rnmol) a roztok sa miešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa spracovala ako v príklade IA, a po preparatívnej chromatografii (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH, 9 : 1), sa získala zlúčenina 1C (15 mg, 46 %) vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,22 (brs, 3H), 1,60 - 2,10 (m, 5H), 1,10 -1,50 (m, 5H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 557,2017.
Príklad 1D
Roztok alkoholu vzorca (31) (30 mg, 0,060 mmol), pyridínu (9,7 μΐ, 0,12 mmol) a metyl-izokyanátu (40 μΐ, 0,68 mmol) v bezvodom THF (0,3 ml) sa miešal 5 hodín pri 45 °C. Reakčná zmes sa spracovala ako v príklade 1A, a po preparatívnej chromatografii (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH, 9 : 1) sa získala zlúčenina vzorca (ID) (25 mg, 75 %) vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (brd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,05 - 7,15 (m, 3H), 6,98 (m, 2H), 5,34 (m, IH), 4,08 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,24 (m, IH), 3,19 (s, 3H), 2,96 (m, IH), 2,65 - 2,85 (m, 2H), 2,20 (brs, 3H), 1,55 - 2,10 (m, 5H), 1,10 -1,50 (m, 5H), 0,95 (s, 3H); HRMS (MH+) 556,2169.
Príklad 1E
Roztok alkoholu vzorca (31) (50 mg, 0,10 mrnol), 60 % NaH v minerálnom oleji (6 mg, 0,15 mmol) a 2-chlórpyridínu (28,2 μΐ, 0,30 mmol) v bezvodom DMF (0,5 ml) sa miešal 16 hodín pri 90 °C. Reakčná zmes sa spracovala ako v príklade 1A, a po preparatívnej chromatografii (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH, 9 : 1) sa získala zlúčenina vzorca (1E) (50 mg, 86 %) vo forme bezfarebného oleja. ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,98 (m, IH), 7,47 (brt, J = 7,2 Hz, IH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 - 7,15 (m, 3H), 6,65 - 6,80 (m, 2H), 5,74 (brd, J = 7,0 Hz, IH), 4,09 (m, IH), 3,44 (m, IH), 3,24 (m, IH), 2,65 - 3,05 (m, 3H), 2,22 a 2,23 (s, 3H), 1,60 - 2,15 (m, 5Η), 1,10 -1,50 (m, 5H), 0,87 (s, 3H); HRMS (MH+) 576,2230.
S použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R3, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Pr. R6 R3 R2 HRMS (MH+)ná)dené
1F Br -C(O)OCH2CH3 571.2181
1G Br -C(O)CH3 H3C^CH3 541.2054
1H Br -C(O)-(CH2)2C^ 569.2392
11 Br •C(O)NHCH2CH3 572.2322
1J Br A5 WhA* h3c^ch3 584.1786
1K Br H3C^j,CH3 577.2162
1L Br XN. •SAA» 577.2183
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 1
Pr. ’H-NMR (300 MHz Ή NMR (COC^J
1J 7.48 (d, J-8.4 Hz. 2H). 7.20-7.35 7.15 (m, 1H). 7.04 (m, 2H>. β.β4 (d. J-4.5 Hz. 1 H), 5.58 and BJOfd, J. 12 Hz, 1H). 4.13 (m, 1 H), 3 254.60(m. 2H), 2704.10 (m, 3Hj, 228 and2.29(», 3H). 1.85-220 (m, 6H), 120-1«(m. 5H), 082 ·, 3H)
1K 838 (d, J. 5.8 HZ. 1H). 742 (d, J· 8 4 Hz, 2H), 727 (d. J - 8,4 Ηϊ, 2H). 7 05-720 (m. 2H), 6 88 (m, 2H), 8.84 (m. 1 H}. 5.70 (d. J - 7.8Hz, 1 H>. 4.11 (m, 1H), 343 (m. 1H). 32S (m, 1H). 2.65-3.05 (m, 3H). 2.23 Md 225 (l, 3H), 1.66-2.10 (m,5H), 1.10-1.50(^ 6H), 0.88 (br·, 3H)
Príklad 2
Roztok ketónu vzorca (32) (0,60 g, 1,29 mmol) a NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) v CH3OH (5 ml) sa miešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa naliala do 0,1 N NaOH, extrahovala sa do CH2C12, sušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa za vzniku zlúčeniny 33 (0,60 g, 100 %) vo forme bielej peny.
K roztoku alkoholu vzorca (33) (543 mg, 1,2 mmol) v bezvodom toluéne (4 ml) sa pridal 0,5 N KHMDA v toluéne (2,6 ml, 1,30 mmol) a o 15 minút neskôr 2-brómpyridm (125 μΐ, 1,30 mmol). Reakcia sa zahrievala 5 hodín na 60 °C, ochladila sa na RT a naliala sa do 5 % vodného NaHCO3 (25 ml). Po extrakcii do CH2C12, sušení nad Na2SO4 a zahustení sa získal olej, ktorý sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/AcOEt/Et3N 50 : 50 : 1 až 40 : 60 : 1) za vzniku zlúčeniny vzorca (34a) (310 mg, 49 %), vo forme žltej peny.
Roztok zlúčeniny vzorca (34a) (310 mg, 0,57 mmol) v bezvodom CH2C12 (2 ml) a TFA (2 ml) sa miešal 30 minút pri RT. Po zahustení sa zvyšok rozpustil vo vodnom 1 N NaOH, extrahoval sa do CH2C12, sušil sa nad Na2SO4 a zahustil sa vzniku zlúčeniny vzorca (34b) (220 mg, 87 %), vo forme bielej peny.
Roztok voľného aminu vzorca (34b) (85 mg, 0,19 mmol), kyseliny 2,4-dimetylnikotínovej (50 mg, 1,45 mmol), DEC (60 mg, 0,31 mmol), HOBT (50 mg, 0,37 mmol) a N-metylmorfolínu (80 ml, 0,72 mmol) v bezvodom DMF (1 ml) sa miešal cez noc pri 40 °C. Po zahustení sa zvyšok rozpustil vo vodnom 0,1 N NaOH, extrahoval sa do CH2C12 a sušil sa nad Na2SO4. Zvyšok získaný po zahustení rozpúšťadla sa čistil preparatívnou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH/NH4OH, 96:4: 1) za vzniku zlúčeniny vzorca 35 (95 mg, 85 %), vo forme bezfarebného oleja. *H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 4,8 a 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (m, 1H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,47 a 2,48 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,25 a 2,26 (s, 3H), 1,65 - 2,15 (m, 5H), 1,15 -1,55 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 577,2858.
S použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R3, Re a R2 sú definované v tabuľke
Pr. R6 R3 R2 HRMS(MH*) nájdené
2A Br ck^,nh2 599.1062
2B Br H3^OH 578.2006
2C Br HsC^CHa 577.2172
2D Br a N y *ύ· 577.2172
2E H3CSO2' a “Či- 597.2296
2F H3CSO2- h3c^,oh 578.2697
2G F3C- H1C.1 CH3 M 567.2947
2H H3CSO2· 0y 576.2890
21 H3CSO2- ΛΑ» Η3<\ΧόΗ3 593.2805
2J F3CO- H3CÓCH3 582.2969
2K F3CO·· •w^ H3<\xCoH u 584.2744
2L F3CO- Η3θ\^Λγ.ΟΙΐ3 583.2913
2M Br /j •Αλ» h3C^J^CH3 580.2123
2N Br «ΛΑΛ haÁj-Oh 579.1986
20 F3CO- HsOÍ CHa xXo 599.2847
2P Br n N 595.2114
20 Br N HsC^lcHs 594.2072
2R H3CSO2* HaC^CHg N^N 578.2792
SK 286968 Β6
2S H3CSO2· Λ HacJyCHa Un 578.2B01
2T H3CSO2- JÔ HaCs-LcHj Μζ 594.2750
2U H3CSO2· 0 s'y HacJ^Hs Vn 583.2426
2V H3CSO2- MaCy^CHg Vn 576.2896
2W H3CSO2’ 0 S-Ay HsC^zLcHg 599.2362
2X F3O O, HaCyLcHa Li^ 583.2905
2Ϊ F3CO- G. wv> H3CylyCH3 N^N 584.2848
2Z F3CO- a, 623.1790
2AA . Cl HaCyl^CHa Vn 533.2673
2BB Cl HaCyLcHs 549.2646
2CC Cl °Άα v 573.1606
2DD Cl <N Η3ΟγΧΓ€Η3 hUN 534.2637
2EE Br <W» V 619.1062
SK 286968 Β6
2FF H3CSO2- HjCy^CHj N^N 584.2375
2GG F3O f? HaC^^XfCHs N^N 568.2913
2HH H3CSO2· ytí Y 618.1722
211 H3CSO2- H3CyX^CH3 N^N 579.2749
2JJ FaC- r^N Os, »MA» Y 607.1871
2KK F ,x> 517.2696
2LL F H3CLÁ.CH3 ’X, 533.2916
2MM F HaC^XfCHa N^N 518.2944
2NN Cl <0 589.1534
200 F Ý á 573.1818
2PP Br Jo ***** Η3€γζ^Η3 591.2330
20Q Br Λύς 607.2291
2RR Br 7? HaCý^CHa N^N 592.2294
2SS Br λ*· é 633.1040
2ΤΓ f3c- αγ°' 623.1809
2UU f3c- G, CH3yUCH3 Y 583.2909
2VV f3c- CH3x^CH3 567.2961
2WW F a. η^3 ch3 532.3106
2XX H a. H3CvXzCH3 N^N 500.3023
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 2:
Pr. ’H-NMR (300 MHz ’H NMR (COCy)
2A 738 (m, 1H), 7.49 (br t. J-7.1 Hl 1H), 7.39 (d, j· 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J· 8.1 Hz. 2H), 7.01 (t, J-84 Hz. 1Hj, 6 66-6.80 (m, 3H), 646 <0,J- 84 Hz, 1H).6.78(d. J-7.2 Hz, 1H), 3.96420 (m, 1H),389end 3.92 (s, SH). 330-3 55 (m, 2H|. 3.12 (m, 1 H), 2.704.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 5H). 120-1.80 (m, 5H). 0 95 and 0.99 (S. 3H)
2G 831 (d. 1 H), 6.01 (d, 1H), 750 (m. 4H). 6.95 (d, 1H), 630 (m. 2H), 6.90 (d. 1H), 4.15 (d, 1 H). 325-355 (m, 2H). 280-3.15 (m. 3H). 250 (d, 3H), 2.30 (d. 3H). 1.80-2.15 (m, 7H), 1.20140 (m, 5Hj, 0.92 («. 3H)
2K 737(m, 1H>, 7.45 (m, 1H),732(U«84Hz,2H), 7.06 (m, 2 H). 7.01 «η, 1H), 6.60-6.75 (m, 4H), 5.77 and5.79(d, J= 5.6 Hz. 1H). 3 55 (m, 1 H). 3 32 (m, 1 H), 2 70-2.95 (tn.2H). 2.18 (s, 3H). 1.65-2.10 (m. 5H), 1.l5-155(m.5H),0.78and0.91(s,3H}
2M 829 (d, J=52 Hz. 1 H). 8.18 (m, 1 H). 7 98 (br». 1 H), 7.89 (br ». 1 H). 738 (d, J=> 84 Hz, 2H). 7.18 (d, J 84 Hz,2H). 8.92 (d. J»52 Hz, 1H}. 5.67 (d. J* 72 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1H),343 (m, 1H). 326 (m. 1HJ. 2454X6 (m, 3H),241 and242(»,3H),220(br·,3H),1.60220(m. 6H),105-1.60(nn,5H), 0.85 (br »,3H)
Pr. ’H-NMR (300 MHZ Ή NMR (CDCIg))
2P 8.14 (d, 6.8 Hz, 1 H), 8.02 (m, 1H), 7.51 (m, 1 H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J-0.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J- 6.4 HZ, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.78 (d, 6,6 Hz, 1HJ.4.17 (m, 1H), 3.43 (m, 1H),3.32 (m, 1H), 2.95 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 2.44 and 2.46 (s, 3H), 2.23 and 2.25 (s, 3H), 1.65-2.10 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.90 (S, 3H)
2HH 8.49 (s, 2H), 8.26 (br s, 1 H), 8.04 (br s, 1H), 7.80-7.95 (m, 3H), 7.53 (d, J - 8.4 Hz, 2H), 5.81 (d, 6.8 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 1.75-2.15 (m, 5H), 1.25-1.50 (m, 5H), 0.89 (s, 3H)
2MM 8.93(S, 1 H), B.04(brd, J»4.8 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.97 (m,2H), 6.78 (m, 1H), 6.72(m, 1 H), 5.82 (m, 1H), 4.21 (m, 1 H), 3.25-3 50 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.78(m, 1 H). 2.44 and 2.46 (β, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.70-1.30 (m, 2H), 1.15-1.50(m,5H), 0.90(s,3H)
2NN 8.17 (S, 1 H), 8.01 (br d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.50 (br t, 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 4H). 6.78 (t, J- 6.8 Hz, 1H), 6.71 (m, 1H), 5.80 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1 H), 1.70-2.15 (m, 5H), 1.10-1.50 (m, 5H), 0.90 (s, 3H)
2PP 8.37 (d, J= 6.0 Hž, 1 H), 7.83 (br d, 4.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 6.68 (br t, J= 6.0 Hz 1 H), 5.89 (br d, 6.8 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 3.20-3.50 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.47 and 2.49 (s, 3H), 2.23 and 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 6H), 0.90 (s, 3H)
Príklad 3
CH3ONH2· HCl AcONa/EtOH
O CHg
K roztoku ketónu vzorca (30) (1,5 g, 3,22 mmol) v CH3OH (50 ml) sa pridal octan sodný (5,0 g, 47 mmol) a O-metyl-hydroxylamín-hydrochlorid (3,26 g, 47 mmol), a roztok sa miešal 24 hodín pri RT. Výsledná zmes sa potom naliala do vodného NaOH a extrahovala sa do CH2C12. Spojené extrakty sa sušili, zahustili sa a chromatografovali sa za vzniku 1,50 g (94 %) oxímu vzorca (36) ako zmesi E- a Z-izomérov.
K miešanému roztoku oxímu vzorca (36) (0,200 g, 0,380 mmol) v THF (5 ml) sa pri 0 °C pridal BH3.THF (1,0 M roztok v THF) a roztok sa potom sa zahrial na RT a miešal sa 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a pridal sa roztok 1 N KOH v CH3OH (5 ml). Reakcia sa pomaly zahrievala 2 hodiny na 60 °C, ochladila sa RT, ukončila sa prídavkom vody a extrahovala sa do CH2C12. Spojené organické extrakty sa zahustili a chromatografovali sa na silikagéli (elúcia zmesou 20 % EtOH/EtOAc) za vzniku 0,100 g (50 %) amínu vzorca (37).
K miešanému roztoku amínu vzorca (37) (0,015 g, 0,030 mmol) sa pridal pyridin (0,5 ml) a C1COOCH3 (0,25 ml), a roztok sa miešal cez noc. Potom sa nalial do vody, extrahoval sa do EtOAc, sušil sa, zahustil a čistil sa preparatívnou chromatografiou za vzniku 0,010 g požadovaného produktu vzorca (38). ’H-NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,45 (d, 2H), 7,05 - 7,12 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,88 - 3,10 (m, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,20 - 2,10 (m, 12H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 558,3013.
SK 286968 Β6
BocThr(®u)O
Príklad 4
Boc*Thr(l8u)-OH EDCI.DMAP
39ab <xNBoc
eluovaný ako prvý
Boc-Thr(t8u)-0
Enantiomér a tDCl/HOBt
Enantiomér A
41a. R »Bi
42a. R2b = H JTFA eluovaný ako druhý
Roztok alkoholu vzorca (39ab) (660 mg, 1,41 mmol), Boc-Thr(ŕerc-Bu)-OH (413 mg, 1,50 mmol), DEC (290 mg, 1,50 mmol) a DMAP (190 mg, 1,55 mmol) v bezvodom CH2C12 (5 ml) sa miešal cez noc pri RT. Reakčná zmes sa naliala do vodného nasýteného NaHCO3, extrahovala sa do CH2C12 a sušila sa nad Na2SO4. Zvyšok získaný po zahustení rozpúšťadla sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/acetón, 9 :1); ako prvá sa eluovala (i) zlúčenina vzorca (40a) (391 mg, 38 %), vo forme bielej peny; (ii) potom zlúčenina vzorca (40b) (391 mg, 38 %), vo forme bielej peny.
K roztoku diastereoizoméru vzorca (40a) (391 mg, 0,54 mmol) v CH3OH (3 ml) sa pridal NaOH (110 mg, 2,75 mmol; 5 ekv.) a roztok sa miešal 3 hodiny pri 65 °C. Zmes sa potom naliala do vodného 0,1 N NaOH a extrahovala sa do CH2C12 za vzniku zlúčeniny vzorca (39a) (enantiomér A) (246 mg, 98 %) vo forme bielej peny. (Rovnakým postupom sa zo zlúčeniny vzorca (40b) pripravila zlúčenina vzorca (39b) (enatiomér B). Zlúčenina vzorca (40a) poskytla zlúčeninu vzorca (43a) (enantiomér A) a zlúčenina vzorca (40b) poskytla zlúčeninu vzorca (43b) (enantiomér B)).
Roztok alkoholu vzorca (39a) (210 mg, 0,45 mmol), 60 % NaH v minerálnom oleji (23 mg, 0,96 mmol) a 2-brómpyridín (60 μΐ, 0,62 mmol) v bezvodom DMF (1,5 ml) sa miešal 2 hodiny pri 75 °C. Reakčná zmes sa naliala do vodného nasýteného NaHCO3, extrahovala sa do CH2C12, sušila sa nad Na2SO4 a čistila sa okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/AcOEt/Et3N, 60 : 40 ; 0,5 až 40 : 60 : 0,5) za vzniku zlúčeniny vzorca (41a) (143 mg, 59 %).
Odstránenie Boc-chrániacej skupiny zo zlúčeniny vzorca (41a) (93 mg, 0,17 mmol) sa uskutočnilo rovnako ako u zlúčeniny vzorca (34b), za vzniku zlúčeniny vzorca (42a) (68 mg, 91 %), vo forme bielej peny.
Amín vzorca (42a) (50 mg, 0,11 mmol) kondenzoval s kyselinou 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylovou za podmienok opísaných na syntézu zlúčeniny vzorca (35), za vzniku zlúčeniny vzorca (43a) (28 mg, 44 %). ‘H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,92 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,51 (brt, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,44 a 2,46 (s, 3H), 1,65 - 2,15 (m, 5H), 1,15 -1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+) 578,2140.
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
SK 286968 Β6
kde R3, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Pr. EiMnttomfr R6 R3 R2 HRMS (MH*)«á4dene
4A A Br HaCslíä-fe 577.2172
4B B Br HjC^chj 577.2162
4C B Br h3cJLch3 N^N 578.2119
4D A F3CO· N^N 584.2864
4E B F3C0- N^N 583.2862
4F A f3co- O. CH3^CH3 5B3.2904
4G A f3co- CH3|Á]PH3 á 599.2857
4H A F3CO· HsCyl^Ha tl^N CH3 598.2994
4I B f3co- a. CHa 598.3000
4J A Cl a, 534.2639
4K A Cl Η3<χ^Η3 ch3 548.2784
4L B Cl a. ΟΗ3χ^°Η3 534.2644
4M B Cl a, HjCslriH, ŕQT ch3 548.2784
4N A F3CO- Η3^γ4γΟΙΐ3 ΝγΝ NHj 599.2947
40 B F3C0- <0 HaCyl^CHs NŤN nh2 599.2947
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 4
Pr. 1H-NMR (300 MHz Ή NMR (CDCIj))
4G 8.05 (m, 1 H), 7.97 (s, 2H), 7.53 (t, 4= 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, 4= 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, 8.4 Hz, 2H), 6.81 (t, 4= 6.4 Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.87 (m, 1 H), 4.18 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.20 and 2.22 (s, 3H), 1.70-2.15 (m, 5H), 1.15-1.50 (m, 5H), 0.91 (s, 3H)
41 B.03 (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, 4= 8.4 Hz, 2H), 6.79 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.42 (m, 1H),3.37 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 and 2.43 (s, 3H), 1.80-2.15 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.20-1.50 (m,5H), 0.91 (s, 3H)
Príklad 5
1. Trifluóracetánhydrid (TFAA, 300 ml) sa pri 0 °C pridal ku kyseline izonipekotónovej (96 g) a reakčná zmes sa zahrievala 4 hodiny k refluxu. Nadbytok TFAA sa odstránil vo vákuu, reakčná zmes sa rozpustila v EtOAc, premyla sa vodou a zahustila sa za vzniku 160 mg amidu. 50 g tohto amidu reagovalo s SOC12(300 ml) a reakčná zmes sa zahrievala k refluxu cez noc. Nadbytok tionyl-chloridu sa potom odstránil vo vákuu za vzniku 54 g chloridu kyseliny.
2. A1C13 (11 g) sa pri izbovej teplote pomaly pridal k roztoku produktu z kroku 1 (10 g) v brómbenzéne (40 ml) a reakčná zmes sa zahrievala 4 hodiny k refluxu. Potom sa zmes ochladila a naliala sa do zmesi koncentrovanej HCI a ľadu, a produkt sa extrahoval do EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla sa vodou, 50 % nasýteným roztokom NaHCO3, a zahustila sa za vzniku 16,21 g požadovaného ketónu.
3. Produkt z kroku 2 (16,21 g) sa rozpustil v toluéne (200 ml) s obsahom etylénglykolu (25 ml) a kyseliny p-toluénsulfónovej (0,5 g). Reakčná zmes sa zahrievala k refluxu a azeotropne sa odstraňovala voda až dovtedy, keď sa už ďalšia voda neodoberala. Reakčná zmes sa zahustila za vzniku 17,4 g požadovaného ketalu.
4. Surový produkt z kroku 3 (17,4 g) sa rozpustil v CH3OH (100 ml) a k roztoku sa pridala voda (25 ml) a K2CO3 (12 g), a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa nariedila vodou a extrahovala sa do EtOAc. Organická vrstva sa oddelila, premyla sa vodou a soľankou, a zahustila sa za vzniku 12,55 g požadovaného amínu.
5. K miešanému roztoku produktu z kroku 4 (7,2 g, 23 mmol) a N-Boc-piperidin-4-ónu (4,8 g, 24 mmol) v
1,2-dichlóretáne (20 ml) sa pridal izopropoxid titánu (6,7 ml, 32,3 mmol) a zmes sa miešala 12 hodín pri RT. Reakčná zmes sa zahustila a pri RT sa pridal 1,0 M roztok dietylalumínium-kyanidu (35 ml), a zmes sa miešala 3 hodiny. Reakčná zmes sa potom nariedila EtOAc, reakcia sa ukončila prídavkom vody (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny. Zmes sa potom prefiltrovala cez celit a výsledný filtrát sa zahustil a chromatografoval sa zmesou 30 % EtOAc/hexán za vzniku 7,3 g (63 %) požadovaného kyanidu.
6. K miešanému roztoku produktu z kroku 5 (7,3 g, 14,03 mmol) v THF (100 ml) sa pri RT pridal 3,0 M roztok CH3MgBr v Et2O (14,0 ml, 42 mmol) a zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom nariedila nasýteným vodným NH4C1 a extrahovala sa do CH2C12. Extrakty sa zahustili za vzniku 7,0 g požadovanej metylovanej zlúčeniny.
7. Surový ketal z kroku 6 sa rozpustil v EtOAc (100 ml) a 6 N HCI (40 ml) a pridala sa koncentrovaná HCI (10 ml) a zmes sa miešala 24 hodín pri RT. Reakčná zmes sa potom neutralizovala 20 % NaOH a extrahovala sa do EtOAc, sušila sa a zahustila sa za vzniku 5,0 g (98 %) amínu.
8. K miešanému roztoku produktu z kroku 7 (5,0 g, 13,6 mmol) v Et2O (200 ml) sa pridal 10 % NaOH (50 ml) a Boc2O, a zmes sa miešala cez noc pri RT. Vrstvy sa oddelili a organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa, zahustila sa a chromatografovala sa zmesou 20 % EtOAc/hexán za vzniku 5,1 g (79 %) požadovaného produktu.
9. K miešanému roztoku produktu z kroku 8 (1,5 g, 3,22 mmol) v CH3OH (50 ml) sa pridal octan sodný (5,0 g, 47 mmol) a O-metyl-hydroxylamín-hydrochlorid a zmes sa miešala pri RT 24 hodín. Výsledná zmes sa potom naliala do vodného NaOH a extrahovala sa do CH2C12. Spojené extrakty sa sušili, zahustili sa a chromatografovali sa za vzniku 1,5 g (94 %) oxímu ako zmesi E- a Z-izomérov.
10. K miešanému roztoku produktu z kroku 9 (1,5 g, 3,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa pridala TFA (3 ml) a zmes sa miešala pri RT 2 hodiny. Reakčná zmes sa zahustila a naliala sa do 10 % NaOH a extrahovala sa do CH2C12. Spojené extrakty sa sušili a zahustili sa za vzniku 1,2 g (100 %) amínu.
11. K miešanému roztoku produktu z kroku 10 (1,3 g, 3,2 mmol) v CH2C12 sa pridala kyselina 2,6-dimetylbenzoová (0,74 g, 4,96 mmol), EDCI (0,94 g, 4,94 mmol), DIPEA (0,84 g, 6,58 mmol) a HOBT (0,66 g, 4,94 10 mmol), a zmes sa miešala 12 hodín pri RT. Reakčná zmes sa nariedila NaHCO3 a extrahovala sa do CH2C12.
Spojené extrakty sa sušili a zahustili sa za vzniku 1,6 g oxímu ako zmesi E- a Z-izomérov. Izoméry sa rozdelili chromatograficky elúciou zmesou CH2C12: Et2O (4 : 1) za vzniku 0,77 g E-izoméru a 0,49 Z-izoméru.
E-izomér: 300 MHz ’H-NMR (CDC13) δ 7,5 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,82 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (m, 3H), 15 1,80 - 1,20 (m, 5H), 0,92 (s, 3H); MS FAB+ nájdené: 526,2070; stanovené: 526,2069.
Z-izomér: 300 MHz 'H-NMR (CDC13) δ 7,50 (d, 2H), 7,15 - 6,95 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,80 - 1,50 (m, 7H), 0,92 (s, 3H); MS FAB+ nájdené: 526,2072; stanovené: 526,2069.
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde X, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Ex. R6 X R2 HRMS (MHri'*’4
5A zm«»E£Z Br ^och3 -c— h3c^,nh2 529.1017
5B zmesE/Z Br -8— ΟΚθ,ΝΗί 549.1023
5C Br CH3CH2Ox β» —c— H3C^Á^CH3 542.2210
50 Br -é’- οι^η2 549.1011
SK 286968 Β6
5E Br -C— H3Ck^.NH2 529.1128
5F Br —C— HaCsXzOH u 530.1020
5G Br h3cox —c— H3C^,Nh2 529.1017
5H Br ch3ch2ox N II Q MÍM H3CÚoh 542.1997
51 Br CH3CH2Ox p —c— H3CsJX^CH3 •Qí 541.2178
5J Br -c- U 527.2787
5K Br CH3CH2C\ u* —c— *** H3C\jÁ^^»CH3 543.1000
5L Br H3C(\ í)1 —C— «Mftr N^N 528.1971
5M Br />CH2CH3 íl —c— H3É~v^C_„CH3 iQn 541.2194
5N Br ch3ch2ox u» —c— ΜΛ. Η3Ογ4γ.ΟΗ3 N^N 542.2132
50 Br ch3ch2ox lí» —C“ MM* V 583.1061
5P Br CF3CH2(\ lľ —C— HsC^Z-CH, u 595.1895
5Q Br CF3CH2Ô —C— ma Η30·γ^γ»0Η3 N^N 596.1831
5R Br CH3CH2OX U1 —c— Η3^ηΑγΟΗ3 K 541.2188
SK 286968 Β6
5S Br CH3CH2OX —C— 597.4911
5T Br H3COX lí* —c— T? 569.0909
5U Br CH3(CH2)2OX N C HacJ^CHa 571.2270
5V Br CH3(CH2)2Ov I?1 —c— -ΜΛ Η3^·γΑ^·0Η3 N^N 556.2291
5W Br CH3CH2OX D1 —c— w. Η30γ4^ΟΗ3 v i 0 557.2119
5X Br CH3CH2q “C— h3c%^J^>ch3 nJ OH 557.2124
5Y Br —C— AM. H 30γ4γ-0Η3 N^N 570.2454
5Z Br ΟΗ^Ο' ť —c— ΫβΓ 671.0058
5AA Br Λ Ii -c- ΑΑΛ. hl^N 568.2286
5BB Br H3ÍVos h3c -C“ •WVh H3CylyCH3 N^>N 556.2286
5CC Br j h3co. ä* —C“ H3O^AyCH3 527.2015
5DD Br CH3CH2Os N It —c— vw Ó·* 592.1000
5EE Br H3COs D* —c— •w· BW n 656.9889
SK 286968 Β6
5FF Br ch3ch2ov lľ -c- U N T 0 686.9989
5GG Br ch3ch2Óv 4- w. h3c^z^y*ch3 N^N . ch3 556.2290
5HH F.C- ch3ch2ôs —c— «ΜΛ N^N ch3 546.3056
511 F3C- CHaCH^ 1? —c— Η3ΟγγθΗ3 531.2956
5JJ FA ch3ch2ox N II —C“ ***> HaC*CH3 0 547.2902
5KK F»C- H3COS^ •WW* 517.2812
511 Br H3Cy-0. h3c P —C— •wv* Η3θγ4γ·ΟΗ3 N* 555.2336
5MM Br 1? —c— WW 567.2327
5NN Br CH3(CH2)2OX ŕ —c— ΜΛ. Η3&*^Α^ζΟΗ3 555.2341
500 Br CHgCH^ P —c— ww Η3^γΚ^0Η3 N^N cf3 610.2016
SPP F,CO- ch3ch2ov U1 ζ* ·ω t Η30γ^%ψ·0Η3 N^N cf3 616.2746
5QQ F3C- ch3ch2c\ N II —C— MW* Η3θγΑγΟΗ3 N^N cf3 600.2788
5RR Br ch3ch2ox -c- o-v 593.2131
5SS Br ch3ch2ov 1? —c— ΑΑΛ» Η3ΟγΛγΟΗ3 N γ sch3 590.1995
5TT Br CH3CH2C\ -C- H3C£9 α 627.1729
5UU Br ch3ch2ox —Q— AAŕ> H3C^^^CH3 OH 556.218
5VV Br H3CO^ r —c- ΜΛ» H3C^z^p.CH3 OH 542.2002
5WW Br ch3ch2o^ -L -wws- H3Cx^^zCI-I3 nh2 555.2336
5XX Br ch3ch2os N II —c— Wv Η3<ηφχΟΗ3 HN-BOC 655.287
5YY Br Cl+jGHgO' —C— w 566.2407
5ZZ Br h3cc\ ŕ —c— n' 603.2349
5AB Br CH3CH2Ox N <vw* ILJ ............NL............ 617.2488
5AC Br ch3ch2ox —c— VM- Η3θγ^ψΌΗ3 NHyNy01^ 0 ch3 640.2868
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 5
Pr. ’H-NMR (300 MHz ’H NMR (CDCy)
5J 7.50 (d, 2H), 7.15 -6.95 (m, SH), 4.15 (m, 1 H) 3.80 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 325 (S, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),2.10 (m, 2H), 1.80- 1.50 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
5L 8.95 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.98(m, 2H), 2.75-3.00 (m, 3H), 2.48 (í, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.99 -2.20 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 1.20-1.62 (m, 4H), 0.94 (s, 3H)
5N 8.S2 (s, 1H), 7.45 (d, 9,0 Hz, 2H), 7.10 (d, 8.7 Hz, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.02 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.90 -2.20 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 1.27-1.62 (m, 4H), 1.15 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H)
Príklad 6
A) Príprava medziproduktu vzorca 27 (schéma 8, R1 = CH3).
1. Zlúčenina vzorca (23) (40,0 g, 0,203 mol) sa 1,5 hodiny prudko miešala v EtOAc (200 ml) a koncentrovanej vodnej HCI (80 ml). Roztok sa zahustil, nariedil sa Et2O (300 ml) a H2O (150 ml), vodná vrstva sa oddelila a organická vrstva sa extrahovala jedenkrát do H2O (20 ml). Spojené vodné vrstvy sa zahustili a zvyšok sa sušil 24 hodín vo vysokom vákuu za vzniku 26,7 g (84 %) bielej tuhej látky. K tomuto hydrochloridu a N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidinónu (43,8 g, 0,22 mol) v bezvodom C1CH2CH2C1 (80 ml) so 4 molekulovými sitami, sa pri 0 °C postupne pridal DBU (33,2 ml, 0,22 mol) a izopropoxid titaničitý (65,5 ml, 0,22 mol), reakčná zmes sa nechala zahriať na RT a miešala sa pri RT cez noc. Zmes sa potom ochladila na 0 °C a za silného miešania sa pridal 1 N dietylalumínium-kyanid v toluéne (260 ml, 0,26 mol). Reakcia sa nechala zahriať na RT a miešala sa ďalšie 3 hodiny, potom sa pridal CH2C12 (300 ml), EtOAc (300 ml) a Celíte (50 g). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, za silného miešania sa pomaly pridala voda (40 ml), a po ďalšom
5-minútovom miešaní pri RT sa do nadbytku vody pridal Na2SO4. Výsledná zmes sa potom prefiltrovala cez Celíte, odparila sa a čistila sa okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou hexán/EtOAc, 8 : 2), za vzniku 50,3 g (83 %) zlúčeniny vzorca (24) vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa počas státia zmenil na tuhú látku.
2. K roztoku zlúčeniny vzorca (24) (27,7 g, 90,6 mmol) v bezvodom THF (200 ml) sa pri 0 °C za silného miešania pomaly pridal 3 M CH3MgBr v Et2O (91 ml, 3 ekv.). Po pridaní sa reakcia nechala zahriať na RT a miešala sa 3 hodiny. Reakcia sa potom naliala do vodného nasýteného NH4C1, extrahovala sa do Et2O (4-krát), premyla sa soľankou, sušila sa nad Na2SO4 a zahustila sa za vzniku 27,1 g (100 %) zlúčeniny vzorca (25) vo forme bezfarebného oleja.
3. K roztoku zlúčeniny vzorca (25) (11,6 g, 39,3 mmol) v bezvodom THF (50 ml) sa pri 0 °C pomaly pridal 2 N BH3.S(CH3)2 v THF (14 ml, 28 mmol) a roztok sa miešal 2 dni pri RT. Výsledná zmes sa zahustila na 50 ml a pomaly sa naliala do ľadom vychladeného EtOH/THF 1 : 1 (50 ml). Po 15 minútach sa pri 0 °C pridalo 50 ml pufrovaného roztoku s pH 7 a následne pomaly 30 % vodný roztok H2O2 (50 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri RT, nariedila sa 1 N NaOH a extrahovala sa do CH2C12. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, zahustili sa a potom sa čistili okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou EtOAc/EtOH, 8 : 2) za vzniku 9,69 g (79 %) zlúčeniny vzorca (26) vo forme bezfarebného oleja.
4. Roztok zlúčeniny vzorca (26) (11,2 g, 35,8 mmol) a N-metylmorfolín-N-oxidu (4,67 g, 39,4 mmol) v bezvodom CH2C12 (100 ml) sa miešal 1 hodinu pri RT, ochladil sa na 0 °C, a po častiach sa pridal TPAP (885 mg). Reakcia sa nechala zahriať na RT a miešala sa 1 hodinu. Po 1 hodine sa pridal ďalší N-metylmorfolínN-oxid (1,30 g, 11 mmol) a TPAP (300 mg), aby reakcia prebehla do konca. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez Celíte, zahustila sa a potom sa čistila okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/acetón, 8 : 2 až 7 : 3), za vzniku 5,91 g (53 %) zlúčeniny vzorca 27 vo forme žltého oleja.
B) Príprava zlúčeniny uvedenej v nadpise z príkladu 6
1. Roztok l-bróm-4-(trifluórmetoxy)-benzénu (4,20 ml, 28,0 mmol) v bezvodom THF (100 ml) sa ochladil na -78 °C a striekačkou sa pridal 2,5 N n-BuLi v hexáne (11,2 ml, 28,0 mmol). Reakčná zmes sa 10 minút nechala zahriať na -50 °C, ochladila sa na -78 °C, a prikvapkal sa roztok aldehydu vzorca (27) (6,20 g, 20,0 mmol) v bezvodom THF (15 ml). Po 30-minútovom miešaní pri -78 °C, potom 30 minút pri-20 °C, sa roztok nalial do 50 % soľanky a extrahoval sa do CH2C12 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4 a zahustili sa za vzniku 8,85 g (94 %) alkoholu vo forme žltého oleja.
2. K roztoku produktu z kroku 1 (8,85 g, 39,3 mmol) v CH2C12 (100 ml) sa pri 0 °C pridal Dess-Martinov perjodnan (19,70 g, 2,5 ekv.) a reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri RT. Pridalo sa ďalších 8,0 g DessMartinovho peijodnanu a reakcia sa miešala ďalšie 4 hodiny. Roztok sa nalial do zmesi vodného nasýteného NaHCO3 a vodného nasýteného Na2S2O3 (200 ml, 1 : 1), miešal sa 10 minút, extrahoval sa do CH2C12, a sušil sa nad Na2SO4. Zvyšok získaný po zahustení rozpúšťadiel sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou hexán/EtOAc, 7 : 3), za vzniku 5,48 g (63 %) ketónu vo forme žltého oleja.
3. Roztok produktu z kroku 2 (2,85 g, 6,05 mmol), HONH2.HC1 (2,08 g, 30 mmol), a AcONa (2,46 g, 30 mmol) v EtOH (50 ml) sa zahrieval 4 hodiny k refluxu pod N2. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vodnom 0,1 N NaOH a extrahoval sa do CH2C12. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadiel sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli a získal sa najskôr E-hydroxím (elúcia zmesou CH2Cl2/EtOAc, 7:3; 0,84 g; 29 %), potom Z-hydroxím (elúcia zmesou CH2Cl2/EtOAc, 1 : 1; 1,10 g; 37 %), obidva produkty vo forme bielej tuhej látky.
4. K suspenzii Z-hydroximu (0,89 g, 1,84 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa pri 0 °C pomaly pridal 0,5 N KHMDA v toluéne (4,0 ml, 2,02 mmol) a vytvoril sa žltý roztok. Po 2 minútach sa pri tejto teplote pomaly pridal dimetyl-sulfát (350 μΐ, 3,7 mmol) a roztok sa nechal zahriať na RT a miešal sa 1 hodinu. Zmes sa naliala do vodného 0,1 N NaOH, extrahovala sa do CH2C12 a sušila sa nad Na2SO4. Zvyšok získaný po zahustení rozpúšťadiel sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou hexán/EtOAc, 75 : 25) za vzniku 0,55 g (62 %) Z-metoxímu vo forme svetlo žltého oleja.
5. Roztok Z-metoxímu (0,59 g, 1,18 mmol) v bezvodom CH2C12 (6 ml) a TFA (3 ml) sa miešal 1 hodinu pri RT. Po zahustení sa zvyšok rozpustil vo vodnom 1 N NaOH, extrahoval sa do CH2C12, sušil sa nad Na2SO4 a zahustil sa za vzniku 0,47 g (100 %) voľného amínu vo forme bielej peny.
6. Roztok produktu z kroku 5 (470 mg, 1,18 mmol), kyseliny 2,4-dimetylnikotinovej (220 mg, 1,45 mmol), DEC (280 mg, 1,45 mmol), HOBT (243 mg, 1,80 mmol) a N-metylmorfolínu (0,33 ml, 3,0 mmol) v bezvodom DMF sa miešal 14 hodín. Po zahustení sa zvyšok rozpustil vo vodnom 0,1 N NaOH, extrahoval sa do CH2C12 a sušil sa nad Na2SO4. Zvyšok získaný po zahustení rozpúšťadla sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/acetón, 7 : 3 až 1 : 1) za vzniku 640 mg (100 %) bezfarebného oleja. ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,35 (d, J = 7,8 Hz, IH), 7,25 (AB systém, 4H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,22 (m, IH), 3,82 (s, 3H), 3,43 (m, IH), 3,33 (m, IH), 2,99 (m, 2H), 2,85 (m, IH), 2,49 (s, 3H, atropoizomér a) a 2,51 (s, 3H, atropoizomér b), 2,26 (s, 3H, atropoizomér a) a 2,28 (s, 3H, atropoizomér b), 1,95 - 2,21 (m, 3H), 1,20 - 1,90 (m, 7H), 0,92 (s, 3H).
HRMS (M+H+) 533,2747.
Podľa krokov B-4, B-5 a B-6 sa s použitím E-oxímu pripravil zodpovedajúci E-metoxímový produkt. Podobným postupom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
FťO,
N kde R4, R6 a R2 sú definované v tabuľke
SK 286968 Β6
Pr. R6 R‘ R2 HRMS (MH4)0***
6A Br EH 554.3000
6B Br ^-1 *ά°* 555.2335
6C Br H3Cs^zOH 556.2175
6D Br h3coz 0°* 571.2284
6E Br h3CO^V h3c^^ch3 570.2331
6F Br 569.1000
6G F3CO- 501.2628
6H F3CO- Ί. 617.2549
6I F3CO- -ch3 N^N 534.2708
6J F3CO· H^OH 602.2465
6K F3CO- HsCylyCHa NsŕN 602.2579
6L F3CO- haXch> 589.3013
6M Cl CH3CH2- HacJlLcHa S 513.2633
6N Cl CH3- w, 483.2516
60 F3C· CHy HAÄfCH 533.2758
6P Cl CH3CHy 497.2683
6Q Cl CH3CH2- *δς 513.2642
6R Cl CH3CHy HjCyiyCHa N^N 498.2633
6S FgC- CHy HsCx^X^CHa N^N 518.2749
6T Cl CH3CH2- 537.1603
6U f3c- CHy 557.1680
6V FsC- CH3CHy V 571.1838
SK 286968 Β6
6W Cl CH3CH2- Ž 555.8401
6X Cl CH3CH2- H3C^JyCH3 497.2682
6Y f3co- CH,- HaCylyCHs Νγ-Ν CHg 548.2853
6Z F3CO- CH3CH2 HsCylyCHa T CH3 562.3017
6AA F3C0- CH3CH2· Νγ.Ν nh2 563.2939
Ďalšie údaje pre zlúčeninu z príkladu 6
Pr. ’H-NMR (300 MHz ’H NMR (CDCI,))
6F 8.31 (d, 1H), 7.51 (d,2H), 7.10 (d, 2H), 8.95 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.40 (d, 2H). 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 3H), 2.30-3.05 (m, 5H), 2.46 (d, 3H), 225 (d, 3H), 1.25-2.20 (m, 10H), 0.50 (m, 2 H), 0.22 (m, 2H), 0.90 (s, 3H)
6G 8.34 (d, J= 5.1 Hz, 1 H), 7.24(brs,4H), 6.96(d, 5.J Hz, 1 H), 4.33 (q, J= 8.6 Hz, 2H), 4.13 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3,30 (m, 1 H), 2.98 (m, 2H), 2.82 (m, 1 H), 2.46 and 2.49 (s, 3H), 2.41 (m, 1 H), 2.24 and 2.27 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.15-1.90 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
6I 8.92 (s, 1H), 7.23 (brs, 4H), 4.11 (m, 1H),3.79 (s, 3H),3.30-3.45 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.45 and 2.42 (s, 6H), 2.40 (m, 1H), 1.90-2.20 (m, 3H), 1.15-1.80 (m, 7H), 0.92 (s, 3H)
Príklad 7
Alternatívna syntéza zlúčenín z príkladu 6
1. Produkt z príkladu 6, kroku B-2 (566 mg, 1,20 mmol) reagoval s H3CONH2.HC1 za podmienok podobných 10 podmienkám opísaným v príklade 6, krok B-3. Pri delení výslednej zmesi Z- a E-metoxímov na preparatívnej silikagélovej TLC doštičke (elúcia zmesou hexán/EtOAc, 80 : 20), sa eluoval najskôr E-metoxím (175 mg, 29 %), potom Z-metoxím (175 mg; 29 %), obidva produkty vo forme oleja.
2. Z-metoxím (75 mg, 0,15 mmol) z kroku 1 sa zbavil chránenia za podmienok podobných príkladu 6, krok
B-5, a výsledný voľný amín (46 mg) sa priamo použil na amidáciu s kyselinou 2,4-dimetylnikotínovou za 15 podmienok podobných príkladu 6, kroku B-6, za vzniku 50 mg (82 %) bezfarebného oleja.
Podobným postupom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R4, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Ex. R6 X R2 HRMS
8A zm«s E/Z M 0' 'CHj ^OČHs 7- h3C^,CHj 526.2753
8B V 0- 'CHS —C— Clx^NHä 547.2135
8C Br CH3O„ —c— Clx^NHj 549.2133
8D X 0 CHa CHsČHzÓ N fc hA^ch3 541.2849
8E V 0' CHj CHsCH2q lí -c— H5CsX,CH3 557.2798
7H F3C- ch3- Ck^NHj 537.2234
7I F3C- ch3- H3Cx^NH2 537.2234
7J F3GO· CH3CH2- ck^,NH2 567.2362
7K F3C- ch3- HsCÚLcHí U 5172812
7L f3c- CH3CH2- h3c^^oh 532.2787
7M f3co· CH3CH2- 547.2888
7N f3co- H3Cx^XH3 572.3093
70 f3co- CH3CH2- h3c^,oh 548.2732
7P E-izctnér F3C- ch3- HaC^A^CH, 517.2831
70 f3co- GH3- Yc 549.2686
7R f3co- CH3CH2- ’Ýrv 590.2854
7S F3C- CH3CH2- 531.1002
7T F3C· CH3CH2- yc 547.1348
7U E-iiomér f3co- CH3- HaCx^^zCHs 532.2784
7V F3CO- HaCO^V M3C^|^-CH3 576.3049
7W F3C0- CHjCHe- 563.2855
SK 286968 Β6
7X F3CO- HAJyCHs 573.3052
7Y F3CO· H3Cs^OH 574.2889
72 F3CO- CF3CH2- Y 641.1537
7AA F3CO· CHy 573.1638
7BB f3co- CH3CH2- Ý 587.1821
7CC F3C0- CH3CH2- M* Η3Ογ4γΟΗ3 N^N 548.2861
7DD F3C0- CHy T Y 589.1610
7EE F3C0· CH3CH2- AM CkyzÍ^jCl ¥ 603.1748
7FF F3C0- CH3(CH2)2- AM Η3θγΑγΌΗ3 iVn 562.3030
7GG F3C0- CH3(CH2)y Ϋ1 1 617.1918
7HH F3C0- CHgíCHžh- 577.3019
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 7
Pr. ’H-NMR (300 MHZ ’H NMR (CDCyj
7H 7.55 (d, 2H). 7.30 (d, 2H), 7.15 (1,1H), 6.75 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H). 4 25 (m. 2H). 3.80 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.80-3.20 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 140-220 (m. 13H), 0.90 (β. 3H)
7K 8.31 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.31 (d. 2H), 8.95(6,2H). 430 3.80(3,2H). 3203 60 (m, 2HJ, 2,763.06 M 3H). 2.45 (d. 3H). 225 (d, 3H), 1.46220 (m, 11H), 022 (·, 3H)
Príklad 8
1. K miešanému roztoku produktu z príkladu 5, krok 8 (0,500 g, 1,07 mmol) v DMF (25 ml) sa pridal metylmerkaptid sodný (0,113 g, 1,62 mmol) a zmes sa zahrievala 12 hodín na 70 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na RT, nariedila sa Et2O, premyla sa soľankou, sušila sa a zahustila sa za vzniku 0,437 g (97 %) sulfidu.
2. Roztok produktu z kroku 1 (1,00 g, 2,31 mmol), H3CONH2.HC1 (3,80 g, 46,2 mmol) a AcONa (3,79 g,
46,2 mmol) v EtOH (30 ml) sa zahrieval 4 hodiny k refluxu pod N2. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustil vo vodnom 0,1 N NaOH a extrahoval sa do CH2C12. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadiel sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli a ako prvý sa získal E-oxím (elúcia Et2O/CH2Cl2, 1 : 4; 0,45 g; 24 %), potom Z-oxím (0,25 g, 15 %).
3. K roztoku Z-oxímu (0,250 g, 0,543 mmol) z kroku 2 v CH3OH (5 ml) sa pri 0 °C pridal oxón (1,00 g, 1,627 mmol v 5 ml CH3OH) a zmes sa miešala 4 hodiny pri 0 °C. Reakcia sa potom ukončila prídavkom 10 % NaOH, zmes sa zahustila, naliala sa do vody (10 ml) a extrahovala sa do CH2CI2, sušila sa a zahustila sa za vzniku 0,220 g (82 %) sulfónu.
4. K miešanému roztoku produktu z kroku 3 (0,300 g, 0,608 mmol) v CH2C12 (5 ml) sa pridala TFA (1 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT. Reakčná zmes sa zahustila, naliala sa do 10 % NaOH a extrahovala sa do CH2C12. Spojené extrakty sa sušili a zahustili sa za vzniku 0,240 g (100 %) amínu.
5. K miešanému roztoku produktu z kroku 4 (0,45 g, 0,114 mmol) v ΟΗ2Ο12 sa pridala kyselina 2,6-dimetylnikotínová (0,26 g, 0,172 mmol), DEC (0,33 g, 0,172 mmol), Ν,Ν,Ν-diizo-propyletylamín (DIPEA) (0,2 ml) a HOBT (0,24 g, 0,172 mmol) a zmes sa miešala 12 hodín pri RT. Reakčná zmes sa nariedila NaHCO3, extrahovala sa do CH2C12, sušila sa, zahustila sa a čistila sa preparativnou chromatografiou (20 % EtOH/EtOAc) za vzniku 0,046 g (76 %) Z-oxímu amidu.
’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,30 - 3,45 (m, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,80 - 3,00 (m, 3H), 2,50 (d, 2H), 2,25 (d, 2H), 1,30 - 2,20 (m, 12H), 0,92 (s, 3H).
Podobným spôsobom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny /¾
R2 kde X, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Ex. R6 x R* HRMS (ΜΗ*)*“*
BA zrne* E.-'Z M OS 'CH3 -é‘_ Η3°>φΛΗ3 526.2753
8B 330 0' ch3 —c— 547.2135
8C Br CH3O, 4- 549.2133
8D V 0' CHs N u 541.2849
8E V 0- 'CHj CHjCHjq lľ -c— H3&JCCH3 uL0 557.2798
SK 286968 Β6
8F Ox \ o'-S'ch3 ch3c\ Iľ -c— H3C>z4< CH 3 «Gí 543.2641
8G °*S.A o' ch3 ch3ov Iľ H3CkXzCH3 527.2692
8H f3C- ch3ch2q N II —C— W 532.2895
81 os'ch3 CH30· lí1 -C— H3C>sArCH3 N^N 542.2796
Príklad 9
FŕCOjH
HOBT
Východiskový amín sa rozpustil (2,0 g, 5,7 mmol) v CHC13 (57 ml; zásobný roztok A - 0,1 M). 430 μΐ zásobného roztoku A (0,043 nnnol) sa pridalo ku kaši vzniknutej z 0,25 g (0,22 mmol) karbodiimidu naviazaného na živicu (pripraveného reakciou Argopore-Cl živice s l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidom v DMF pri 100 °C) v DMF (2 ml) v polyetylénovej SPE patróne. K tejto zmesi sa pridalo 0,12 ml 1 M roztoku kyseliny 5-metyl-3-[2-chlórfenyl]izoxazol-4-karboxylovej v DMF (0,12 mmol), HOBT (86 μΐ 0,5 M roztoku v DMF) a DMAP (25 μΐ 0,05 M roztoku v DMF). Táto zmes sa trepala 14 hodín, prefiltrovala sa a k fdtrátu sa pridalo 0,3 g Amberlyst-15 živice (1,5 mmol). Zmes sa trepala 1 až 2 hodiny; prefiltrovala sa a živica sa premyla dvakrát každým z nasledujúcich rozpúšťadiel: THF, CH2C12 a CH3OH, potom sa premyla THF a CH2C12. K živici sa pridal 2 M NH3 v CH3OH (1-krát na 30 minút, a 1-krát na 5 minút). Filtráty sa spojili a zahustili sa za zníženého tlaku za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. LCMS nájdené MH+ = 570, 572 (vypočítaná MW 571); TLC Rf= 0,45 (CH2C12/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
S použitím podobného postupu sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R2 j e definované v tabuľke
SK 286968 Β6
Pr. R2 Data TLC Rf hodnoty
9A O-N LCMS: MH+ = 538.1 Rt = 6.27 min 0.58
9B HjC-Q MSmtesr 475.2,477.2 elektrotprej
9C W 0 LCMS ΜΗ* = 606 0.57
9D i-8 LCMS: MH+ = 507.1 Rt = 6.39 min 0.49
9E 4 LCMS: MH+ = 497.1 Rt = 6.32 min 0.48
Príklad 10
Krok 1
K roztoku alkoholu vzorca (39ab) (406 mg, 0,87 mmol), 3-hydroxypyridínu (95,1 mg, 1 mmol) a PPh3 (262 mg, 1 mmol) v bezvodom THF (2 ml) sa pri 0 °C pridal dietylazo-dikarboxylát (160 ml, 1 mmol) a zmes sa nechala zahriať na RT cez noc. Reakcia sa naliala do 5 % vodného NaHCO3, extrahovala sa do CH2C12 a sušila sa nad Na2SO4. Po zahustení rozpúšťadiel sa výsledný olej čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2C12/CH3OH 97 : 3 až 95 : 5) za vzniku požadovanej zlúčeniny (290 mg, 61 %) vo forme oleja.
Krok 2
Odstránenie Boc-chrániacej skupiny z produktu z kroku 1 (290 mg, 0,53 mmol) sa uskutočnilo ako v príklade 2, za vzniku požadovaného amínu (210 mg, 89 %), vo forme bielej peny.
Krok 3
Amín z kroku 2 (50 mg, 0,11 mmol) kondenzoval s kyselinou 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylovou za podmienok opísaných v príklade 2, za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise (32 mg, 49 %) vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,91 (s, 1H), 8,20 (brs, 1H), 8,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,43 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (brd, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 4,75 (brd, J = 6,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,42 a 2,44 (s, 3H), 1,85 - 2,15 (m, 3H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 1,15 1,50 (m, 5H), 0,90 (s, 3H); HRMS (MH+): 578,2115.
S použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R3, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Pr. RS R3 R2 HRMS (MH*·) n*fc~
10A CH3SO2- 592.2848
10B Br yô 577.2166
10C Br χ HjCy^CHj N^N 595.207B
10D F HjCylyCHa M^N 517.2992
10E F H,c^ycH, 516.3031
10F F HAXch> L»k0 532.2981
10G Br ydf Haí^í^CHa N^N 595.2072
10H Cl yOo Nk>N 5672308
101 F3C- v° 582.2955
10J CH3SO2- Y %v* HgC'Y-'í^-CHj bUN 577.2853
10K CH3SO2- ¢0 H3CY*VCH3 N^N 595.2764
10L F3C0· yO'F N^-N 601.2817
10M F3CO- A, CH 3 N^N 817.2514
10N CH3SO2- HgC^A^CHg N^N 611.2460
10O CH3SO3- ŕ............. Η3θχ|/Α^ΌΗ3 S95.2749
10P f3c- xjO M3CyS'CH3 N^N 597.2951
10Q f3co- Cl, w IWN 583.2905
10R F3CO- Oy •ύζ 598.2903
10S F3C· ď^y w HaC>jU^.CH3 N^N 601.2556
10T F3C· u. N^N 585.2559
10U F3CO- w N^N 584.2880
SK 286968 Bé
Ďalšie údaje pre zlúčeniny z príkladu 10
Pr.
10C 1 H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDClj))
8.95 (s, 1H), 7.46 (brd, 4= 8.4Hz, 2H). 7.17 (brd, 4= 8.4Hz. 2H), 6.86 (t, J· 9 Hz, 2H), 6,70-6.72 (m, 2H), 4.69 (brd, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.19 (m, 1H),3.47(m, 1 H), 3.37 (m, 1H), 2.99 (m,2H), 2.82 (m, 1H),2.47 and 2.50 (S, 3H), 1.90-2.15 (m, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 120-1.50 (m, 5H), 0.93 (s, 3H)
Pr. 1 H-NMR (300 MHz 1H NMR (CDClj))
10F 8.17(d, J= 6.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, 4= 7.5 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 3H), 6.87 (t, 4= 7.5 Hz, 1H), 6.80 (d, 4= 7.5 HZ, 2H), 4.80 (d, 4= 6.8 Hz, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.43 (br s, 3H), 2.24 (br s, 3H), 1.65-2.20 (m, 5H), 1.16-1.50 (m, 5H), 0.90 (8,3H)
10H 8.95 (S, 1H), 7.32 (br d, 4= 8.4 Hz, 2H), 7.23 (br d, 4= 8.4 Hz, 2H). 7.08 (t, 4= 8.1 Hz, 1 H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 1H), 4.77 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.00 (m, 2H),2.81 (m, 1 H), 2.47 and 2.49 (s, 3H), 1.90-2.15 (im, 3H), 1.65-1.90 (m, 2H), 1.20-1,50 (m, 5H), 0.93 (s, 3H)
10K 8.81 (S, 1H), 7.78 (d, 4- 8.4Hz, 2H), 7.53 (m, 1 H), 7.47 (d, 4= 8.4 Hz,2H), 6.90 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 1 H), 4.83 (d, 4= 6.8 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2,70-3.00 (m, 3H), 2.35 (br s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.1.5-1.50 (m, 5H), 0.87 (S, 3H)
10L 8.33 (d, 4= 5.1 Hz, 1 H), 7,99 (dd, 4= 4.8 and 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J- 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, 4= B.4 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 6.96 (d, 4= 6.4 Hz, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 4.15 (m. 1H), 3.45 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H), 3.02 (8, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.79 (m, 1 H), 2.47 and 2.48 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.25 and 2.26 (s, 3H), 1.65-2.15 (m, 5H), 1.15-1.55 (m, 5H), 0.90 (s. 3H)
Príklad 11
1)Ti(OíPr)4
N-BOC-4-Piperitton
2) EtjAlCN H
Pr. 11
1. N-Boc-piperidón (10 g, 50 mmol) a PPh3 (53 g, 200 mmol) sa rozpustili v CH3CN (100 ml). Roztok sa ochladil na 0 °C a pridal sa CBr4 (33 g, 100 mmol). Roztok sa miešal pri 0 °C 15 minút a 2 hodiny pri 25 °C. Pridal sa Et2O (200 ml) a výsledná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu SiO2. Zahustenie poskytlo žltú tuhú látku. Čistením okamihovou chromatografiou (9/1 hexán/Et2O, SiO2) sa získalo 10 g (56 %) di-bróm produktu vo forme bielej tuhej látky.
2. Roztok produktu z kroku 1 (1 g, 2,8 mmol), PhB(OH)2 (1,2 g, 9,9 mmol), PdCl2(PPh3)2 (197 mg, 0,28 mmol) a Na2CO3 (897 mg, 8,5 mmol) sa zmiešali v THF/H2O (4/1, 20 ml) a miešali sa 24 hodín pri 65 °C pod N2. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O, vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc a spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytlo tmavo hnedý olej. Čistením okamihovou chromatografiou (9/1 hexán/Et2O, SiO2) sa získalo 941 mg (96 %) požadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia = 152 až 153 °C.
3. Roztok produktu z kroku 2 (500 mg, 1,4 mmol) a Pd(OH)2na uhlí (100 mg, 20 % hmotn. Pd (v suchom stave), 50 % hmotn. H2O) sa zmiešali v CH3OH (20 ml) a 15 hodín sa trepali v Parrovom prístroji pod H2 (344,7 Pa). Zmes sa prefiltrovala a zahustila sa za vzniku 501 mg (99 %) difenylmetyl-piperidínu vo forme bezfarebného oleja.
4. TFA (1,4 ml) sa pridala k roztoku produktu z kroku 3 (500 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (15 ml). Roztok sa miešal 23 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil a zvyšok sa vytrepal medzi CH2C12 a 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, prefiltrovali sa a zahustili sa za vzniku 349 mg (99 %) voľného aminu vo forme žltého oleja. Bod topenia (HCI) = rozklad nad 220 až 230 °C. HRMS pre C18H22N (MH+) vypočítané: 252,1752; nájdené: 252,1751.
5. Roztok produktu z kroku 4 (349 mg, 1,4 mmol), N-Boc-4-piperidónu (280 mg, 1,4 mmol) a Ti(OiPr)4 (0,42 ml, 1,4 mmol) sa zmiešali v CH2C12 (15 ml) pod N2. Po 17-hodinovom miešaní pri 25 °C sa pridal Et2AlCN (2,8 mmol, 2,8 ml 1,0 M roztoku v toluéne) a roztok sa miešal ďalších 18 hodín pri 25 °C. K roztoku sa pridal nasýtený NaHCO3, zmes sa nariedila EtOAc a filtrovala sa cez Celíte. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy sa sušili nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie preparatívnou chromatografiou na vrstve (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 430 mg (67 %) požadovaného produktu vo forme oleja.
6. Roztok produktu z kroku 5 (430 mg, 0,94 mmol) v THF (20 ml) sa ochladil na 0 °C pod N2, pri 0 °C sa pridal CH3MgBr (1,6 ml v Et2O, 4,7 mmol) a roztok sa miešal 19 hodín pri 25 °C. K reakčnej zmesi sa pridal nasýtený NH4C1, zmes sa nariedila CH2C12 a 1 N NaOH (kontrola pH vodnej vrstvy pH parierikom, pH = 8 až 10). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili sa za vzniku žltého oleja. Čistenie okamihovou chromatografiou (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 275 mg (65 %) produktu vo forme žltého oleja.
7. TFA (0,60 ml) sa pridala k roztoku produktu z kroku 6 (275 mg, 0,61 mmol) v CH2C12 (15 ml) a roztok sa miešal 18 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil a zvyšok sa vytrepal medzi CH2C12 a 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili sa za vzniku 209 mg (99 %) aminu vo forme žltého oleja. HRMS pre C24H33N2 vypočítané (MH4): 349,2644; nájdené: 349,2638.
8. Roztok produktu z kroku 7 (50 mg, 0,14 mmol), kyselina 2,6-dimetylbenzoová (63 mg, 0,42 mmol), EDCI (54 mg, 0,28 mmol), HOBT (38 mg, 0,28 mmol), a iPr2NEt (0,10 ml) sa rozpustili v CH2C12 (3 ml). Roztok sa miešal 18 hodín pri 25 °C, potom sa nariedil CH2C12 a premyl sa 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili sa za vzniku žltého oleja. Čistenie preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 47 mg (70 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme bezfarebného oleja. Teplota topenia (HCI soľ) = 195 až 201 °C. HRMS pre CJ3H4iN2O vypočítané (MH+): 481,3219; nájdené: 481,3225.
S použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca
kde R6 a R2 sú definované v tabuľke
Pr. R6 R* HRMS (MH+) (HCi«r)
11A H 482,3156 201-207
11B F,CO- 565.3069 204-209
11C H HjCsj^^zNHg 482.3168 187-192
11D FSCO- *Λ H3Cy^CH3 N^N 567.2957 175-181
11E F,CO- ΑΑΑ» H3Cx_xÁ^CH3 582.2966 92-98
11F F,CO· HjC^yCHs 566.3020 175-181
Príklad 12
SK 286968 Β6
1. N-Boc-4-piperidón (10 g, 50 mmol) a dietyl-benzyl-fosfonát (12,6 g, 55 mmol) sa rozpustili v suchom THF (50 ml) pod N2. K roztoku sa pri 25 °C pridal NaH (2,4 g, 60 mmol, 60 % hmotn. disperzie v oleji). Výsledná zmes sa zahrievala k refluxu 3,5 hodiny. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a nasýtený NH4C1, vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a sušili sa nad MgSO4. Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (10/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 9,85 g (72 %) požadovanej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Teplota topenia = 63 až 65 °C.
2. K roztoku produktu z kroku 1 (5,0 g, 18 mmol) v ΟΗ2Ο12 (100 ml) sa pri 0 °C prikvapkal bróm (1 ml, 20 mmol; rozpustený v 10 ml CH2C12). Roztok sa miešal 15 minút pri 0 °C, potom sa zahustil za zníženého tlaku. Surový produkt sa rozpustil v zmesi terc-butanol/THF (4/1, 100 ml) a k roztoku sa po častiach pridal KOtBu (4,1 g, 36 mmol). Žltá zmes sa miešala 5 hodín pri 25 °C, potom sa zahustila za zníženého tlaku. Zvyšok sa vytrepal medzi EtOAc a nasýtený NH4C1, vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc, a spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a sušili sa nad MgSO4. Filtrácia a zahustenie poskytli žltú tuhú látku. Čistenie okamihovou chromatografiou (7/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 5,2 g (81 %) požadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia = 80 až 83 °C.
3. K roztoku produktu z kroku 2 (2,1 g, 5,9 mmol) v CH2C12(25 ml) sa pridala TFA (5,9 ml). Roztok sa miešal 5 hodín pri 25 °C, zahustil sa a zvyšok sa vytrepal medzi CH2C12 a 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12 a spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili za vzniku 1,46 g (98 %) amínu vo forme oranžového oleja. Teplota topenia (HCI soľ) = rozklad nad 185 až 195 °C. HRMS (MH*) pre Οι2Ηι5ΒγΝ vypočítané: 254,0367; nájdené: 254,0374.
4. Produkt z kroku 3 (1,4 g, 5,6 mmol), N-Boc-4-piperidón (1,1 g, 5,6 mmol) a Ti(OiPr)4(l,7 ml, 5,6 mmol) sa zmiešali v CH2C12 (30 ml) pod N2. Po 18-hodinovom miešaní pri 25 °C sa k roztoku pridal Et2AlCN (6,7 mmol, 6,7 ml, 1,0 M v toluéne) a roztok sa miešal pri 25 °C ďalších 18 hodín. Do roztoku sa pridal nasýtený NaHCO3, zmes sa nariedila EtOAc a filtrovala sa cez Celíte. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc a spojené EtOAc vrstvy sa sušili nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 2,0 g (78 %) požadovaného produktu vo forme mierne bielej tuhej látky.
5. Roztok produktu z kroku 4 (2,0 g, 4,3 mmol) v THF (30 ml) sa ochladil na 0 °C pod N2 a k roztoku sa pri 0 °C pridal CH3MgBr (7,2 ml 3,0 M v Et2O, 21 mmol). Roztok sa zahrial na 25 °C a miešal sa pri tejto teplote 16 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený NH4C1 a zmes sa nariedila CH2C12 a 1 N NaOH (kontrola pH vodnej vrstvy pomocou pH papierika, pH = 8 až 10). Vrstvy sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12 a spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 1,56 g (82 %) požadovaného produktu vo forme žltého oleja.
6. Produkt z kroku 5 (300 mg, 0,67 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (380 mg, 2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) a Na2CO3 (210 mg, 2 mmol) sa rozpustili v zmesi THF/H2O (4/1, 15 ml) a roztok sa miešal 18 hodín pod N2 pri 65 °C. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O a vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli tmavohnedý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (4/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 229 mg (67 %) požadovaného produktu vo forme bezfarebného oleja.
7. Produkt z kroku 6 (229 mg, 0,45 mmol) a Pd(OH)2na uhlí (200 mg, 20 % hmotn. Pd ( v suchom stave), 50 % hmotn. H2O) sa zmiešali v CH3OH (35 ml) a trepali sa v Parrovom prístroji pod H2 (344,7 Pa) 20 hodín. Zmes sa prefiltrovala a zahustila sa za vzniku 232 mg (100 %) (±)-produktu vo forme bezfarebnej peny. HRMS (MH+) pre C3oH4002N3 vypočítané: 517,3042. Nájdené: 517,3050.
8. K roztoku produktu z kroku 7 (235 mg, 0,45 mmol) v CH2C12 (15 ml) sa pridala TFA (0,45 ml). Roztok sa miešal 24 hodín pri 25 °C, potom sa zahustil a zvyšok sa vytrepal medzi CH2C12 a 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili sa za vzniku 146 mg (78 %) (±)-amínu vo forme žltého oleja.
9. Produkt z kroku 8 (102 mg, 0,25 mmol), kyselina 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylová (110 mg, 0,75 mmol), EDCI (96 mg, 0,50 mmol), HOBT (70 mg, 0,50 mmol) a iPr2NEt (0,17 ml) sa rozpustili v CH2C12(3 ml). Roztok sa miešal 18 hodín pri 25 °C, potom sa nariedil CH2C12 a premyl sa 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, filtrovali sa a zahustili sa za vzniku žltého oleja. Čistenie preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1/1 acetón/hexán, SiO2) poskytlo 121 mg (88 %) zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarebného oleja. Teplota topenia (HCI soľ) = 186 až 191 °C. HRMS (MH7) pre C32H38N4OF3 vypočítané: 551,2998. Nájdené: 551,3012.
Kyselina 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylová použitá v kroku 9 sa pripravila nasledujúcim spôsobom
O 9
Α/κ
COa©
1.CsžCO3
S. CHsOTf
COjEt formamidín * acetat
vodný
Krok 1
Etyl-diacetoacetát (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) a CH3CN (550 ml) sa zmiešali s použitím hlavového mechanického miešadla. Pridal sa CH3CN (50 ml) a výsledná zmes sa ochladila na 0 °C. Prikvapkal sa metyltrifluórmetán-sulfonát (88,6 g) a po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala 1 hodinu pri RT, prefiltrovala sa a soli sa premyli Et2O (2 x 50 ml). Organické extrakty sa spojili a pridal sa Et2O (300 ml). Výsledná zmes sa prefiltrovala, filtračný koláč sa premyl Et2O (2 x 100 ml), Et2O extrakty sa spojili a odparili sa na polovičný objem. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a premyl sa jedenkrát vychladeným (0 °C) 2 N NaOH (pH = 11). Et2O vrstva sa sušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a odparila sa za vzniku požadovaného produktu vo forme žltej kvapalnej látky (64,7 g, 65 %), ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (64,2 g), etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 % hmotn.; 113 g) a formamidínacetát (36,2 g) sa zmiešali pri RT. Po 4-hodinovom refluxe sa zmes ochladila na RT, vzniknutá zrazenina sa odfiltrovala a etanol sa odstránil vo vákuu. Výsledná kvapalina sa vytrepala medzi vodu a CH2C12 a vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12 (3 x 150 ml). CH2C12 extrakty sa sušili nad MgSO4, filtrovali sa a odparili sa za vzniku tmavej surovej kvapalnej látky (50,7 g), ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli (980 g; 4 : 1 hexán : EtOAc ako elučná zmes). Po odparení zodpovedajúcich frakcií sa izoloval požadovaný produkt (28,5 g) vo výťažku 46 %, a použil sa priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), voda (65 ml) a EtOH (130 ml) sa zmiešali pri RT a zahrievali sa k refluxu 1 hodinu. Výsledný roztok sa ochladil na RT a prchavé látky sa odstránili vo vákuu za vzniku hustej pasty. Pridala sa voda (20 ml), zmes sa ochladila na 0 °C a za miešania sa prikvapkala koncentrovaná HCl (14,3 ml). Výsledná biela zrazenina sa prefiltrovala, premyla sa ľadovou vodou (2x10 ml) a 30 minút sa sušila na vzduchu s odsávaním. Výsledná biela tuhá látka sa zmiešala s toluénom (2 x 20 ml), rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu pri 50 °C, a látka sa potom sušila 18 hodín vo vákuu (133,32 Pa). Požadovaný produkt (14,9 g) sa izoloval vo forme bielej tuhej látky vo výťažku 63 %. Teplota topenia: 176 až 178 °C. Elementárna analýza pre C7H8N2O2 vypočítané: C 55,26 %, H 5,30 %, N 18,41 %; nájdené: C 55,13 %, H 5,44 %, N 18,18%.
Druhá časť produktu sa izolovala odparením vodného filtrátu (získaného skôr) do sucha a prídavkom vody (20 ml). Výsledná zmes sa miešala 5 minút pri RT, ochladila sa v ľadovom kúpeli a vzniknutá zrazenina sa prefiltrovala. Výsledná tuhá látka sa premyla ľadovou vodou (2x5 ml) a sušila sa, ako je uvedené za vzniku produktu (4,68 g) vo forme smotanovo zafarbenej tuhej látky, celkový výťažok 83 %.
Príklad 13
1) TFA
2) štandardná amidácia
Príklad 13
Krok 1
K suspenzii metyltrifenylfosfónium-bromidu (1,89 g, 4,80 mmol) v bezvodom THF (15 ml) sa pri -40 °C striekačkou pridal 2,5 N n-BuLi v hexáne (2,12 ml, 5,3 mmol). Reakcia sa nechala ohriať na 0 °C, miešala sa 30 minút pri tejto teplote a pridal sa roztok produktu z príkladu 6, krok B-2 (2,24 g, 4,8 mmol). Roztok sa potom nechal cez noc ohriať na RT, nalial sa do CH2C12 a premyl sa nasýteným NaHCO3 a potom soľankou. Zvyšok získaný po zahustení organickej vrstvy sa čistil okamihovou chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou CH2Cl2/EtOAc, 9 : 1) za vzniku 0,56 g (25 %) oleja.
Krok 2
Roztok produktu z kroku 1 (0,56 g, 1,2 mmol) a 0,5 N 9-BBN v THF (3 ml, 1,5 mmol) sa refluxoval 2 hodiny pod inertnou atmosférou. Časť tohto roztoku (1,5 ml, 0,59 mmol teoretického medziproduktu) sa pridala k zmesi l-chlór-3-jódbenzénu (88 μΐ; 0,71 mmol), PdCl2dppf.CH2Cl2(19,8 mg), trifenylarzinu (24,1 mg) a Cs2CO3 (250 mg) v DMF (0,40 ml) a vode (80 μΐ). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri 60 °C a cez noc pri RT, naliala sa do 5 % vodného NaHCO3 a extrahovala sa do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4, zahustili sa a čistili sa chromatografiou na silikagéli (elúcia zmesou EtOAc/hexán, 8 : 2), za vzniku 100 mg (29 %) oleja.
Krok 3
Boc-chrániaca skupina sa z produktu z kroku 2 (100 mg, 0,17 mmol) odstránila ako v príklade 2 za vzniku požadovaného amínu (70 mg, 86 %). Tento amín (45 mg, 0,09 mmol) kondenzoval s kyselinou 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylovou za podmienok opísaných v príklade 2 za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bezfarebného oleja (32 mg). ’H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,93 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 5H), 6,88 (brs, 1H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,50 - 3,10 (m, 5H), 2,47 a 2,48 (s, 3H), 2,42 a 2,43 (s, 3H), 1,70 - 2,20 (m, 5H), 1,20 - 1,65 (m, 5H), 0,92 (s, 3H); HRMS (MH+) 615,2722.
S použitím podobného postupu sa ďalej pripravila zlúčenina vzorca (13A)
Príklad 14
4-CF3OC6H4B(OH)2 PdCI2(PPh3)2
H-1 | Pik 1 s enantiomér I )
THPHäO NajCOg
PdfOHh
Ako v prípade 11, kroky 7 a S (+)-i -----------------—
Príprava zlúčeniny, kde R2je 2,6-dimetylfenyl:
1. Produkt z kroku 5 z príkladu 12 (300 mg, 0,67 mmol), 4-CF3OC6H4B(OH)2 (410 mg, 2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,067 mmol) aNa2CO3(210 mg, 2 mmol) sa rozpustil v zmesi THF/H2O (4/1, 15 ml) a miešal sa 19 hodín pri 65 °C pod N2. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O a vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili sa nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli tmavohnedý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (4/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 356 mg (100 %) požadovaného produktu vo forme žltého oleja.
2. Produkt z kroku 1 (340 mg, 0,64 mmol) a Pd(OH)2na uhlí (300 mg, 20 % hmotn. Pd (v suchom stave), 50 % hmotn. H2O) sa zmiešali v CH3OH (35 ml) a trepali sa v Parrovom prístroji pod H2 (344,7 Pa) 18 hodín. Zmes sa prefiltrovala a zahustila sa za vzniku 341 mg (100 %) produktu vzorca (±)-l, vo forme bezfarebnej peny.
3. Amín vzorca (±)-l sa rozdelil chirálnym HPLC delením za nasledujúcich podmienok: CHIRALCELROD™ (5 cm x 30 cm); (hexán/izopropylalkohol/dietylamín 75/25/0,05 pri 25 °C; 254 nm detekcia). Časy zdržania piku 1, (+)-enantiomér, a piku 2, (-)-enantiomér boli 3,8, resp. 4,9 minút, [CHIRALCELROD™ (hexán/etanol/dietylamín 90/10/0,1) 25 °C pri 254 nm]. Pík 1 a pík 2 sú prvý, resp. druhý, pík eluovaný z kolóny. Enantioméry (I a II) sa zbavili ochrany (CH2C12/TFA) a voľný amín kondenzoval s kyselinou 2,6-dimetylbenzoovou za podmienok opísaných v príklade 11, kroky 7 a 8. Hydrochloridové soli sa získali rozpustením voľnej zásady v EtOAc a trituráciou s 1 M HCI v Et2O.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené údaje pre pripravené zlúčeniny vzorca (14A) a (14B) a ďalšie zlúčeniny, ktoré sa pripravili podobným spôsobom. V každom prípade je označenie enantioméru I odvodené zo zlúčeniny vzorca (+)-l a označenie enantioméru II je odvodené zo zlúčeniny vzorca (-)-l
Pr. Ar Enantiomér m.p. (HO) HRMS
vyp»č. n^dene
14A 'ťr 1 185-190 555.3042 565.3050
14B tí II 175-180 565.3042 565.3050
14C w N^N 168-174 5672947 5672951
14D W N^N II 170-175 567.2947 567.2957
14E t yV I 195-201 582.2944 582.2944
14F II 180-185 582.2944 582.2958
14G ťr OH II 214-218 5812991 5812984
14H -£x>°· II 145-1J1 658.3257 858.3251
14) II 193-198 6153010 615.3016
14J II 195-200 6513522 651.3526
nntstvryoí
Príklad 1
1>TFA
2) N-í3oc-4.pipendón
Ti(OiPr)4
3) ÉtjAlCN
4.CFAH4B(OHfe PdCIjfPPhäJä
THRHzO
NajCOa
1) TFA
2) EDC.HOBT,
Pr. 15
Kyselina ί,β-dimetylbenzoová
1. Dibróm-olefin (3,55 g, 10 mmol) a TFA (10 ml) sa rozpustili v CH2C12 a miešali sa 20 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zvyšok sa vytrepal medzi CH2C12 a 1 N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili nad Na2SO4. Filtrácia a zahustenie poskytli 2,4 g (94 %) voľného piperidínu vo forme bezfarebného oleja. Voľný piperidin (2,41 g, 9,45 mmol) reagoval postupne s (a) N-Boc-4-piperidón-/Ti(OiPr)4 a (b) Et2AlCN, za vzniku kyano-amínu, ako sa opisuje v kroku 5 v príklade 11.
2. Produkt z kroku 1 a MeMgBr (16 ml, 3,0 M v Et2O) sa rozpustili v THF (30 ml) a miešali sa 19 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil 1 N NaOH a EtOAc. Zmes sa filtrovala (Celite). Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc, spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a sušili sa (Na2SO4). Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (6/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 2,54 g (69 % z voľného piperidmu)vinylbromidu vo forme tuhej látky. Teplota topenia (voľná zásada) 85 až 90 °C. HRMS (MH+) pre C|8H32O2N2Br vypočítané: 387,1647; nájdené: 387,1638.
3. Produkt z kroku 2 (200 mg, 0,52 mmol), 4-CF3C6H4B(OH)2 (344 mg, 1,8 mmol), PdCl2(PPh3)2 (36 mg, 0,052 mmol) a Na2CO3 (165 mg, 1,56 mmol) sa rozpustili v zmesi THF/H2O (4/1, 10 ml) a zahrievali sa pri 75 °C (olejový kúpeľ) 21 hodín. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc, spojené EtOAc vrstvy sa premyli soľankou a sušili sa (Na2SO4). Filtrácia a zahustenie poskytli žltý olej. Čistenie okamihovou chromatografiou (3/1 až 1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytli 210 mg (89 %) fenylsubstituovaného olefínu vo forme oleja. HRMS (MH+) pre C25H3SO2N2F3 vypočítané: 453,2729; nájdené: 453,2728.
4) Produkt z kroku 3 sa hydrogenoval spôsobom opísaným v kroku 3 v príklade 11. Redukovaný produkt sa zbavil ochrany a kondenzoval sa s kyselinou 2,6-dimetylbenzoovou spôsobom opísaným v príklade 11, kroky 7 až 8, za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme žltého oleja (37 mg, 55 %). Teplota topenia (HCI soľ) 130 až 140 °C. HRMS (MH+) pre C29H38ON2F3 vypočítané: 487,2936; nájdené: 487,2928.
S použitím podobného postupu sa pripravila nasledujúca zlúčenina vzorca 15 A.
SK 286968 Β6
Teplota topenia (HC1 soľ) 135 až 145 °C. HRMS (MH+) pre C29H38O2N2F3 vypočítané 503,2885; nájdené: 503,2896.
Na stanovenie CCR5 inhibičnej a antagonistickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa používajú nasledujúce testy.
CCR5 Membránový väzbový test
Veľmi účinné vyhľadávanie s využitím CCR5 membránového väzbového testu identifikuje inhibitory RANTES viazania. Tento test využíva membrány pripravené z NIH 3T3 buniek exprimujúcich ľudský CCR5 chemokínový receptor, ktoré majú schopnosť viazať sa k RANTES, prirodzenému ligandu pre receptor. S použitím 96-jamkovej doštičky sa membránové prostriedky inkubujú 1 hodinu so 125I-RANTES v prítomnosti alebo neprítomnosti zlúčeniny. Zlúčeniny sú sériovo riedené v širokom rozsahu 0,001 pg/ml až 1 pg/ml a testujú sa triplicitne. Reakčné zmesi sa prefiltrujú cez filtre zo skleneného vlákna a dôkladne sa premyjú. Celkové pocty replikátov sa spriemerujú a výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia nutná na dosiahnutie 50 % inhibície celkového 125I-RANTES viazania. Zlúčeniny, ktoré majú aktivitu v membránovom väzbovom teste, sa ďalej charakterizujú v sekundárnom bunkovom teste HIV-1 vstupu a replikácie.
Test vstupu HIV-1
Replikačne defektne HIV-1 reportné virióny sa generujú kotransfekciou plazmidu kódujúceho NL4-3 kmeň HIV-1 (ktorý bol modifikovaný mutáciou obálkového génu a zavedením luciferázového reportného génu) spoločne s plazmidom kódujúcim jeden z niekoľkých HIV-1 obálkových génov, ako opisuje Connor a kol., Virology, 206 (1995), str, 935 - 944. Po transfekcii dvoch plazmidov a vyzrážaní fosforečnanom vápenatým sa vírusové supematanty tretí deň odoberú a stanoví sa funkčný vírusový titer. Zásobné látky sa potom použijú na infikovanie U87 buniek stabilne exprimujúcich CD4 a chemokínový receptor CCR5, ktoré sa preinkubovali s testovanou látkou alebo bez nej. Infekcia prebieha 2 hodiny pri 37 °C, bunky sa premyjú a média sa nahradia čerstvým médiom s obsahom zlúčeniny. Bunky sa inkubujú 3 dni, lyžujú sa a stanoví sa luciferázová aktivita. Výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia zlúčeniny nutná na dosiahnutie 50 % inhibície luciferázovej aktivity v kontrolných kultúrach.
Test replikácie HIV-1
Tento test využíva primáme perfiféme krvné jednojadrové bunky alebo stabilnú U87-CCR5 bunkovú líniu na stanovenie účinku anti-CCR5 zlúčenín pri blokovaní infekcie primárnych HIV-1 kmeňov. Primáme lymfocyty od normálnych zdravých darcov sa čistia tri dni pre infekciou a stimulujú sa in vitro PHA a IL-2. Na bunky v 96-jamkovej miske sa pôsobí liečivom 1 hodinu pri 37 °C, a následne sa infikujú M-tropnými HIV-1 izolátmi. Po infikovaní sa bunky premyjú na odstránenie zvyškového inokula a 4 dni sa kultivujú v prítomnosti zlúčeniny. Z kultúr sa odoberú supematanty a vírusová replikácia sa meria stanovením vírusovej p24 antigénovej koncentrácie.
Test prietoku vápnika
Bunky exprimujúce HIV koreceptor CCR5 sa pred prídavkom zlúčeniny alebo prirodzeného CCR5 ligandu naložia do farbiva citlivého na vápnik. Zlúčeniny s agonistickými vlastnosťami budú indukovať signál prietoku vápnika v bunke, zatiaľ čo CCR5 antagonisty sú identifikované ako zlúčeniny, ktoré neindukujú signál samotné, a sú schopné blokovať signál prirodzeného ligandu RANTES.
Väzbový test GTP7S
Väzbový test GTPyS meria aktiváciu receptora CCR5 ligandmi. Tento test meria viazanie 35S-značeného-GTP na receptor spojený s G-proteínmi, ktorý sa objaví ako výsledok aktivácie receptora zodpovedajúcim ligandom. V tomto teste sa CCR5 ligand, RANTES, inkubuje s membránami z CCR5 exprimujúcich buniek a väzba na aktiváciu receptora (alebo väzba) sa stanoví testovaním naviazaného 35S-značenia. Test kvantitatívne stanoví, či zlúčeniny majú agonistické charakteristiky indukovaním aktivácie receptora, alebo antagonistické vlastnosti, meraním inhibície viazania RANTES kompetitívnym alebo nekompetitívnym spôsobom.
Test chemotaxie
Test chemotaxie je funkčný test, ktorý charakterizuje agonistické vs. antagonistické vlastnosti testovaných zlúčenín. Test meria schopnosť neadherentnej myšej bunkovej línie exprimujúcej ľudský CCR5 (BaF550) migrovať cez membránu ako odpoveď na testované zlúčeniny alebo prirodzené ligandy (RANTES, MIP-1B). Bunky migrujú cez permeabilnú membránu za zlúčeninami s agonistickou aktivitou. Antagonistické zlúčeniny nielen že neindukujú chemotaxiu, ale sú tiež schopné inhibovať migráciu buniek v odpovedi na známe CCR5 ligandy.
SK 286968 Β6
Úloha CC chemokínových receptorov, ako sú CCR5 receptory, pri zápaloch bola opísaná v publikáciách Inununology Letters, 57 (1997), 117 - 120 (artritída); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), str. 419 - 425 (reumatizmus kĺbov); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), str. 237 - 243 (atopická dermatitída); Intemational Joumal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), str. 661 - 7 (psoriáza); Joumal of Allerey & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), str. S52 - 5 (astma); a Joumal of Immunology, 159 (6) (1997), str. 2962 - 72 (alergia).
Pri teste na stanovenie inhibície RANTES viazania, sa aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pohybovala v rozsahu Ki 0,1 až 2000 nM, výhodné zlúčeniny mali aktivitu v rozsahu 0,1 až 1000 nM, výhodnejšie 0,1 až 500 nM a najvýhodnejšie 0,1 až 100 nM. Výsledky pre výhodné a ilustratívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a (II) pri teste stanovenia inhibície RANTES viazania sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. („nM“ znamená „nanomolámy“).
Pr. č. KI(nM) inhibícia RANTES viazania
1B 14
1J 1
2 9.6
2G 1.8
2S 17.9
2JJ 0.58
4B 0.5
4C 0.5
5L 7,9
5N 1.7
50 0.4
5Z 0.3
5AB 0.1
6V 0.8
7U 62.5
9D 588
Na prípravu farmaceutických prostriedkov z CCR5 antagonistických zlúčenín opísaných v predkladanom vynáleze sa používajú inertné farmaceutický prijateľné nosiče tuhé alebo tekuté. Tuhá forma prostriedkov zahŕňa prášky, tablety, disperzibilné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky. Prášky a tablety sa skladajú z 5 až 95 % aktívnej prísady. Vhodné tuhé nosiče sú v odbore známe, napríklad uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsuly sa používajú ako tuhé dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby rôznych prostriedkov sa opisujú v A. Gennaro (Ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. vydanie (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Tekuté formy prostriedkov zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Ide napríklad o vodné alebo vodnopropylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo prídavky sladidiel a kalidiel na orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Tekuté formy prostriedkov ďalej zahŕňajú roztoky na intranazálne podávanie. Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu zahŕňajú roztoky a tuhé látky v práškovej forme, ktoré sa môžu kombinovať s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je stlačený inertný plyn, napríklad dusík.
Zahrnuté sú ďalej tuhé formy prostriedkov, ktoré sa majú krátko pred použitím previesť na tekutú formu prostriedku buď na orálne, alebo parenterálne podávanie. Tieto tekuté formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu dodávať transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu byť vo forme krémov, lotionov, aerosólov a/alebo emulzií a môžu sa nachádzať v transdermálnej náplasti matrixového alebo rezervoárového typu, ktorá je na tieto účely v odbore obvyklá.
Výhodne sa zlúčenina podáva orálne.
SK 286968 Β6
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovacej forme. V takej forme sa prostriedok ďalej delí na vhodne veľké jednotkové dávky, ktoré obsahujú zodpovedajúce množstvo aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prostriedku sa líši alebo upravuje od 10 mg do 500 mg, výhodne 25 mg až 300 mg, výhodnejšie 50 mg až 250 mg, a najvýhodnejšie 55 mg až 200 mg, podľa jednotlivého použitia.
Aktuálne použité dávkovanie CCR5 zlúčeniny sa môže líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta a od závažnosti liečeného stavu. Stanovenie príslušného dávkovacieho režimu pre jednotlivé situácie patrí pod odbornosť v odbore. Výhodne sa celková denná dávka môže podľa požiadaviek rozdeliť a podávať sa po častiach počas dňa.
Množstvo a frekvencia podávania CCR5 antagonistických zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa reguluje podľa posúdenia príslušného lekára a berú sa do úvahy faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta, rovnako ako závažnosť liečených príznakov. Typicky odporúčaný denný dávkovací režim na orálne podávanie sa pohybuje v rozsahu 100 mg/deň až 300 mg/deň, výhodne 150 mg/deň až 250 mg/deň, výhodnejšie 200 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Dávkovací a dávkový režim NRTls, NNRTIs, PIs a ďalších činidiel používaných v kombinácii s CCR5 antagonistmi stanoví príslušný lekár podľa schválených dávok a dávkovacích režimov v prílohe v balíčku alebo vo forme uvedenej v protokole, ktorý berie do úvahy vek, pohlavie a stav pacienta a závažnosť HIV-1 infekcie.
Cieľom liečby HIV-1 podľa predkladaného vynálezu je zníženie HIV-l-RNA vírusového zaťaženia pod detegovateľnú úroveň. „Detegovateľná úroveň HIV-l-RNA v kontexte predkladaného vynálezu znamená menej ako 200 až menej ako 50 kópií HIV-l-RNA v 1 ml plazmy pacienta pri meraní kvantitatívnou, multicyldusovou metodológiou PCR reverznej transkriptázy. HIV-l-RNA sa v predkladanom vynáleze výhodne meria metodológiou Amplicor-1 Monitor 1,5 (dostupná od Roche Diagnostics) alebo Nuclisens HľV-1 QT-1.
Aj keď bol predkladaný vynález opísaný v spojitosti so špecifickými uskutočneniami uvedenými skôr, odborníkom v odbore bude zrejmých veľa alternatív, modifikácií a variácií. Všetky také alternatívy, modifikácie a variácie sú v rámci myšlienky a rozsahu predkladaného vynálezu myslené a patria do neho.
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález poskytuje nové piperidínové CCR5 antagonistické zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú použiteľné na liečbu Hl V, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, reumatizmu kĺbov, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, psoriázy, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy. Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú tieto nové zlúčeniny, a kombináciu CCR5 antagonistov podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s antivírusovými činidlami užitočnými na liečbu HIV alebo činidlami užitočnými pri liečbe zápalových chorôb.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidín-piperidinyl všeobecného vzorca (II) alebo jeho farmaceticky prijateľná soľ, kde 1)
    Xaje-C(R13)2-, -C(R13)(R1>, -C(O)-,-NH-, ^((Cj-Cejalkyl)-,
    OR» CHrA-CsWl-R* $OR* WCi.Cdalkyi CH-A-Cejalkyt ~CR*%-CR”- , “C- , -CR13- . , “C“
    OAOHCt-CeWI OAOKHCt-Ceíalky» ©WH^HCiAiW -CR13- ,-CR13“ -CR13O-CXOhNttCt-C.jaíkytla
    -CR1»— · -CR13NR^X^QHHCiAW ^AOJ-NH-ýC^-CeJalkyi
    NR^CťOHHA-^aft^t (ptOHCi-C^alícyl -CR”— , , -N— ;
    alebo ’
    R“ je R6“-fenyl, R6a-pyridyl, R6a-tio fenyl alebo R6-naftyl;
    R1 je vodík, Ci-C6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
    R2 je 6-členný heteroalkyl substituovaný R7, R8 a R9; 6-členný heteroalkyl N-oxid substituovaný R7, R8 a R9;
    5-členný heteroalkyl substituovný R10 a R11; naftyl; fluorfenyl; difenylmetyl;
    R3 je R10-fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl alebo tiazolyl;
    R4 je vodík, Ci-Ce alkyl, íluór-Ci-C6 alkyl, cyklopropylmetyl, -CH2CH2OH, -CH2CH2-O-(Ci-C6)alkyl, -CH2C(O)-O-(Ci-C6)alkyl, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NH(CrC6)alkyl alebo -CH2C(O)N((CrC6)alkyl)2;
    R5 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu;
    R6a sú 1 až 3 substituenty nezávisle vybraté zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, -NHCOCF3, 5-členný heteroaryl a
    -A »
    kde X je -O-s -NH- alebo -N(CH3)-;
    R6 je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z R6a a CH3SO2-;
    R7 a R8 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrC6 alkylu, halogénu, -NR20R21, -OH, CF3, -OCH3, -O-acylu a -OCF3;
    R9 je R7, vodík, fenyl, -NO2, -CN, CH2F, -CHF2, CHO, -CH=NOR20, pyridyl, pyridyl N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R20)CONR21R22, -NHCONH(chlór-(CrC6)alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(CrC6)alkyl), -NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N-((CrC6)alkyl)2, -NHSO2(CrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(Ci-C6)-alkyl, (C3-Clo)cykloalkyl, -SR23, -SOR23, -SO2R23, -SO2NH(Ci-C6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl, -CONR20R21, CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R20, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
    R10 je Ci-C« alkyl, -NH2 alebo R12-fenyl;
    R12 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, CrC6 alkylu, -CF3, -CO2R20, -CN, C|-C6 alkoxy a halogénu;
    R13, R14, R15 a R1S sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu;
    SK 286968 Β6
    R17 a R18 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu, alebo R17 a R18 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh s obsahom 3 až 6 atómov uhlíka;
    R19 je R6-fenyl, R6-heteroaryl, R6-naftyl, C3-C10 cykloalkyl, (C3-Cio)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl alebo (Ci-C6)alkoxy(CrC6)alkyl;
    R20, R21 a R22 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu; a
    R23je CrCs alkyl alebo fenyl; alebo
  2. 2. Xa je -C(R13)(R19)-, -C(O)-, -Ο-, -NH-, -N((CrC6)alkyl)-,
    OR3 CH2-(CrCs)alky)-R3 NOR44 0-0(0)-(0,-C6)alkyl
    CR13”. CR13“ C~ . CR13—
    O-C(0)-(C t -C^alkyl O-C(0)-NH-(C i-C^alkyí
    Ar’3- . -CR13l-N((C, C6)alkyl)2 NR5-C(O)-(Ct-Ce)alkyl • -CR13NRS-C(O)-O-(C ,-Ce)alkyl NRS-C(O)-NH-<C ,-C6)alky1 -CR’3- CR’31—1* —
    -Nalebo
    Ra je R6b-fenyl, R6b-pyridyl alebo R6b-tiofenyl;
    R4a je fluór-CrCí alkyl, cyklopropylmetyl, -CH2CH2OH,
    -CH2CH2-O-(C1-C6)alkyl, -CH2C(O)-O-(CrC6)alkyl, -CH2C(O)NH2,
    -CH2C(O)-NH-(Ci-C6)alkyl alebo -CH2C(O)-N((CrC6)alkyl)2;
    R6b je CH3SO2-; a
    R1, R2, R3, R5, R14, R15, R16 a R19 sú definované v 1), kde heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny majúce 5 až 6 atómov alebo bicyklické skupiny z 11 až 12 atómov uhlíka majúce 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle vybrané z O, S alebo N.
    2. Piperidín-piperidinyl podľa nároku 1, kde Ra je
  3. 3. Piperidm-piperidmyl podľa nároku 1, vzorca (II) 1), kde Xa je -CHÓR3, -C(R13)(R19)- alebo -C(=NOR4)-.
  4. 4. Piperidín-piperidinyl podľa nároku 3, kde R3 je pyridyl, R4 je (C]-C6)alkyl alebo R13 je vodík a R19 je R6-fenyl.
  5. 5. Piperidín-piperidinyl podľa nároku 1, vzorca (II) 2), kde Xa je CHÓR3, -C(R13)(R19)- alebo -C(=NOR4a)-.
  6. 6. Piperidm-piperidmyl podľa nároku 5, kde R3 je pyridyl, R4a je cyklopropylmetyl alebo trifluóretyl, alebo R13 je vodík a R19 je R6-fenyl.
  7. 7. Piperidín-piperidinyl podľa nároku 1, kde R2 je
    SK 286968 Β6
    R8 » alebo
  8. 8. Piperidín-piperidinyl podľa nároku 7, kde R2 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kde R7 a R8 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (Ci-C6)alkylu, halogénu a -NH2 a R9 je vodík.
SK1567-2001A 1999-05-04 2000-05-01 Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie SK286968B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30518799A 1999-05-04 1999-05-04
PCT/US2000/011633 WO2000066559A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15672001A3 SK15672001A3 (sk) 2002-06-04
SK286968B6 true SK286968B6 (sk) 2009-08-06

Family

ID=23179704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1567-2001A SK286968B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP1175402B1 (sk)
JP (3) JP3894729B2 (sk)
KR (1) KR100439357B1 (sk)
CN (2) CN1524527A (sk)
AR (1) AR023939A1 (sk)
AT (1) ATE299866T1 (sk)
AU (2) AU780983B2 (sk)
BR (1) BR0010607A (sk)
CA (1) CA2371587C (sk)
CO (1) CO5170522A1 (sk)
CZ (1) CZ301161B6 (sk)
DE (1) DE60021371T2 (sk)
DK (1) DK1175402T3 (sk)
EG (1) EG24533A (sk)
ES (1) ES2246233T3 (sk)
HK (1) HK1039330B (sk)
HU (1) HUP0203528A3 (sk)
IL (1) IL145742A0 (sk)
MY (1) MY141473A (sk)
NO (1) NO322044B1 (sk)
NZ (1) NZ514675A (sk)
PE (1) PE20010113A1 (sk)
PL (1) PL203117B1 (sk)
PT (1) PT1175402E (sk)
RU (2) RU2266281C2 (sk)
SA (1) SA00210270B1 (sk)
SI (1) SI1175402T1 (sk)
SK (1) SK286968B6 (sk)
TR (2) TR200103213T2 (sk)
TW (1) TWI283666B (sk)
WO (1) WO2000066559A1 (sk)
ZA (1) ZA200108867B (sk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20050065319A1 (en) * 2000-12-19 2005-03-24 Baroudy Bahige M. Combination method for treating viral infections
AR033452A1 (es) 2001-03-29 2003-12-17 Schering Corp Antagonistas de ccr5 utiles para el tratamiento del sida
GB0108876D0 (en) * 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
KR20040013090A (ko) * 2001-07-02 2004-02-11 아스트라제네카 아베 케모킨 수용체 활성의 조절자로서 유용한 피페리딘 유도체
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR036882A1 (es) 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales
US6818773B2 (en) * 2001-10-15 2004-11-16 Schering Corporation Synthesis of 4-[(Z)-4-bromophenyl)(ethoxyimino) methyl]-1'-[(2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl)carbony)]-4'-methyl-1,4-′bipiperidine
EP1448528A2 (en) 2001-11-29 2004-08-25 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of 4((z)-(4-bromophenyl)(ethoxyimino)methyl)-1'-((2,4-dimethyl-1-oxido-3-pyridinyl)carbonyl)-4'-methyl-1,4'bipiperidine as ccr5-antagonists for the treatment of aids and related hiv infections
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
SE0200843D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2480482A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Schering Corporation Synthesis of piperidine and piperazine compounds as ccr5 antagonists
US20050245537A1 (en) * 2002-04-24 2005-11-03 Noboru Tsuchimori Use of compounds having ccr antagonism
JP2004107298A (ja) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Chem Ind Ltd ウレア化合物およびその用途
AU2003266528A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
GB0223223D0 (en) 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
CA2509711A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
KR101078505B1 (ko) 2003-03-14 2011-10-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1616862A4 (en) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND AND USE THEREOF
WO2004092169A1 (ja) 2003-04-18 2004-10-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2004249698A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as CCR-5 antagonists
CA2531059A1 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Schering Corporation Process for the preparation and purification of 2-(alkoxyalkylidene)-3-ketoalkanoic acid esters from 3-ketoalkanoic acid esters
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005075484A2 (en) 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005234596B8 (en) 2004-04-13 2011-06-16 Incyte Holdings Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
MXPA06014404A (es) 2004-06-09 2007-02-19 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales.
PE20090123A1 (es) 2004-09-13 2009-03-10 Ono Pharmaceutical Co Un derivado heterociclico conteniendo nitrogeno y un farmaco conteniendo el mismo como el ingrediente activo
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US20090124635A1 (en) * 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
RU2007134259A (ru) * 2005-02-16 2009-03-27 Шеринг Корпорейшн (US) Гетероциклические замещенные пиперазины, обладающие антагонистическим действием к cxcr3
WO2006091534A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Schering Corporation Piperidinyl piperidine derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2006-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
KR20080056220A (ko) 2005-10-19 2008-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 페닐-아세트아마이드 ｎｎｒｔ 저해제
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
DK1942108T3 (da) 2005-10-28 2013-12-09 Ono Pharmaceutical Co Forbindelse indeholdende basisk gruppe samt anvendelse deraf
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
MX2008011414A (es) 2006-03-10 2008-09-22 Ono Pharmaceutical Co Derivado heterociclico nitrogenado y agente farmaceutico que comprende el derivado como ingrediente activo.
JP2009533416A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
CA2649215A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Novartis Ag 2,6,9-trisubstituted purine compounds as adenosine aza receptor modulators
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
RU2469032C2 (ru) 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
CN101646679A (zh) 2007-03-29 2010-02-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
DE602008005140D1 (de) 2007-05-07 2011-04-07 Novartis Ag Organische verbindungen
CA2707857C (en) 2007-12-10 2016-09-13 Novartis Ag Spirocyclic amiloride analogues
WO2009111218A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
ES2535736T3 (es) 2008-06-10 2015-05-14 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01961A (sk) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
WO2011050325A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EA022046B1 (ru) 2010-07-14 2015-10-30 Новартис Аг Гетероциклические соединения, агонисты рецептора ip
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9062045B2 (en) 2011-09-15 2015-06-23 Novartis Ag Triazolopyridine compounds
JP6165733B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-19 ノバルティス アーゲー Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
SG11201402405QA (en) 2011-11-18 2014-09-26 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic m1 receptor agonists
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
AR089698A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Novartis Ag Compuestos heterociclicos antagonistas del receptor ip
EP2802584B1 (en) 2012-01-13 2015-11-18 Novartis AG Salts of an ip receptor agonist
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
CN105189482A (zh) 2013-02-07 2015-12-23 武田药品工业株式会社 作为毒蕈碱m4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015091420A1 (de) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
EP3083594A1 (de) * 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
CA2934133A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
GB201404922D0 (en) 2014-03-19 2014-04-30 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX373272B (es) 2014-07-31 2020-04-16 Novartis Ag Terapia de combinacion.
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819961D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JP2022547427A (ja) 2019-08-28 2022-11-14 ノバルティス アーゲー 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
CA2259655C (en) * 1996-07-10 2003-05-13 Schering Corporation 1,4-di-sustituted piperidines as muscarinic antagonists
AU6623796A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Terence George Mackay Improvements in or relating to fishing
HUP9904363A3 (en) * 1996-08-15 2000-12-28 Schering Corp Piperidine ether muscarinic antagonists and pharmaceutical compositions containing them
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE60021371D1 (de) 2005-08-25
EP1659111A3 (en) 2007-05-09
CN1349504A (zh) 2002-05-15
CN1524527A (zh) 2004-09-01
BR0010607A (pt) 2002-02-13
NO322044B1 (no) 2006-08-07
PT1175402E (pt) 2005-11-30
KR20020019906A (ko) 2002-03-13
SI1175402T1 (en) 2005-10-31
PL351412A1 (en) 2003-04-22
DE60021371T2 (de) 2006-04-27
AU2005202358A1 (en) 2005-06-23
AU780983B2 (en) 2005-04-28
JP2002543186A (ja) 2002-12-17
TR200103213T2 (tr) 2002-03-21
TWI283666B (en) 2007-07-11
PL203117B1 (pl) 2009-08-31
RU2266281C2 (ru) 2005-12-20
CN1151131C (zh) 2004-05-26
AU2005202358B2 (en) 2008-01-10
TR200402496T2 (tr) 2005-01-24
AR023939A1 (es) 2002-09-04
HUP0203528A3 (en) 2003-11-28
NO20015365D0 (no) 2001-11-02
CA2371587C (en) 2005-09-13
KR100439357B1 (ko) 2004-07-07
NZ514675A (en) 2004-05-28
ZA200108867B (en) 2003-03-26
SK15672001A3 (sk) 2002-06-04
MY141473A (en) 2010-04-30
EP1175402A1 (en) 2002-01-30
HUP0203528A2 (hu) 2003-02-28
EG24533A (en) 2009-08-30
JP2011219493A (ja) 2011-11-04
NO20015365L (no) 2002-01-03
ATE299866T1 (de) 2005-08-15
EP1175402B1 (en) 2005-07-20
ES2246233T3 (es) 2006-02-16
CZ20013941A3 (cs) 2002-04-17
SA00210270B1 (ar) 2006-09-04
JP2006225407A (ja) 2006-08-31
JP3894729B2 (ja) 2007-03-22
RU2005120376A (ru) 2006-12-27
EP1659111A2 (en) 2006-05-24
CA2371587A1 (en) 2000-11-09
CO5170522A1 (es) 2002-06-27
HK1039330B (en) 2005-12-09
CZ301161B6 (cs) 2009-11-18
PE20010113A1 (es) 2001-02-05
WO2000066559A1 (en) 2000-11-09
IL145742A0 (en) 2002-07-25
DK1175402T3 (da) 2005-11-21
HK1039330A1 (en) 2002-04-19
AU4501000A (en) 2000-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286968B6 (sk) Piperidín-piperidinyl ako CCR5 antagonista, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie
US6602885B2 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP3722700B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
JP2012072195A (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体
JP4589728B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
MXPA01011184A (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
HK1088001A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110501