DE1217961B

DE1217961B - Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexylbarbitursaeurederivaten

Info

Publication number: DE1217961B
Application number: DET22815A
Authority: DE
Inventors: Shigeo Senda; Hajime Fujimura; Hiroshi Izumi
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1961-10-05
Filing date: 1962-10-03
Publication date: 1966-06-02

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES '/WWW* PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-7/01

1217 961
T22815IVd/12p 3. Oktober 1962 2. Juni 1966

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, die wertvolle Mittel zur Bekämpfung und Hemmung von Entzündungen darstellen, nämlich einer Reihe von in 5-Stellung substituierten 1-Cyclohexylbarbitursäuren und ihren Salzen.

Die zur Zeit verfügbaren entzündungshemmenden Mittel können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Steroide Mittel, d. h. Adrenokortikalhormone, wie Prednisolon und Triamcinolon, und nichtsteroide ent- ίο zündungshemmende Mittel, die hauptsächlich aus Pyrazolidinderivaten, wie Phenylbutazon, Oxyphenbutazon oder l,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, bestehen. Die Mittel der ersten Gruppe rufen jedoch bei Anwendung über eine etwas längere Zeit Unterfunktion des Hypophysenvorderlappens und Atrophie der Nebennierenrinde hervor, während die Verbindungen der zweiten Gruppe häufig die normale Funktion von Niere, Leber, Herz usw. stören. Beide müssen also mit Vorsicht verabfolgt werden, insbesondere in Fällen, in denen Hormonhaushalt, Stoffwechsel und Funktion der Viscera, wie Niere, Leber, Herz usw., gestört sind. Erwünscht sind daher entzündungshemmende Mittel, die bedenkenlos bei den verschiedensten Arten von Entzündungen verabfolgt werden können. Es hat sich nun gezeigt, daß die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Barbitursäürederivate, die bei der Therapie von Entzündungen verschiedener Art wirksamer sind als die bekannten nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel, im wesentlichen keine Nebenwirkungen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel

R2

/CO-N_x

-ch( ;co

^XCO —N^x

R₃

in der Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer der Reste R₂ oder R3 einen Cyclohexylrest, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

/CO-R₄

Ri- CH ( II

XX)- R₅

in der Ri die vorstehend angeführte Bedeutung

Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexylbarbitursäurederivaten

Anmelder:

Takeda Chemical-Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dr.-Ing. Th. Meyer

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues, Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:
Shigeo Senda, Gifu;
Hajime Fujimura, Kyoto;
Hiroshi Izumi, Gifu (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 5. Oktober 1961 (36 324), vom 26. April 1962 (17 087), vom 26. Juli 1962 (31 819)

hat und R4 und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert oder

b) ein Cyanessigsäurederivat der allgemeinen Formel

Ri-CH

/CN
^CO-R₄

in der Ri und R₄ die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert und anschließend das erhaltene Barbitursäureimidderivat der allgemeinen Formel

NH R₂

Ri-HC

'C-Nn
CO-N

■/

C = O

R₃

hydrolysiert oder

609 577/437

⁸V

R₉ ^/

_;/^C°-^N\ \x> —N^

R₃

c) ein Malonsäurediamidderivat der allgemeinen Formel

/CO-NHR₂

Ri- CH: ν

XX)-NHR₃

in der Ri, R₂ und R₃ die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel

Xi-CO-X₂,

in der Xi und X₂ ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeuten, kondensiert oder 3) ein Malonsäureureidderivat der allgemeinen Formel

R₂

/CO — N — CO — NHR₃ Ri-CH( VI

1 — OR₆

in der Ri, R₂ und R₃ die vorstehend angeführte Bedeutung haben und Re einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart alkalischer Mittel kondensiert oder

e) einen Aldehyd oder ein Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel

R₈-CO-R₉,

in der R₈ und R₉ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom der CO-Gruppe einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest bilden können, mit 1-Cyclohexylbarbitursäure kondensiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

40

reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ri— Q, in der Q ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri-O-SO₂-O-Ri

mit 1-Cyclohexylbarbitursäure umsetzt,

und gegebenenfalls die nach einer der vorstehenden. Arbeitsweisen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einer Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einer Säure in das freie Barbitursäurederivat überführt.

Bei Verwendung eines Malonsäureesters wird die Reaktion a) zweckmäßig in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignet zu diesem Zweck sind beispielsweise Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder Natrium- oder Kaliumäthylat, Magnesiumalkoholate, wie Magnesiummethylat oder -äthylat, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, sowie Mägnesium. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Als Lösungsmittel wird für die Reaktion im allgemeinen ein niederer aliphatischer Aikohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, verwendet, jedoch sind auch beliebige andere Lösungsmittel geeignet, sofern sie den Reaktionsablauf nicht stören. In jedem Fall sollte das Lösungsmittel möglichst wasserfrei sein. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand — gegebenenfalls nach Waschen mit Wasser — wird bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich in Wasser gelöst. Die alkalische Lösung wird angesäuert, wodurch die gewünschte Verbindung ausgefällt wird. Die Reaktion verläuft gewöhnlich glatt, wenn als Malonsäureester ein niederer Alkylester, z. B. ein Methylester, Äthylester oder Propylester, verwendet wird, jedoch können gegebenenfalls auch Ester, wie der Phenylester, Benzylester oder ein höherer Alkylester, verwendet werden.

Wenn als Malonsäurederivat eine freie Carbonsäure verwendet wird, d. h. wenn sowohl R4 als auch Rs Hydroxylgruppen sind, kann die Reaktion durch Erhitzen eines Gemisches der beiden Ausgangsstoffe in Gegenwart eines *Dehydratisiermittels für die Kondensation, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure (ein Gemisch von Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd), Thionylchlorid oder konzentrierte Schwefelsäure,'beschleunigt werden. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls können jedoch wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol, allein oder in Mischung miteinander verwendet werden, sofern sie den Reaktionsablauf nicht stören. Nach der Reaktion werden destillierbare Stoffe durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der in Wasser unlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen alkalischen Lösung gelöst und die Lösung zur Ausfällung der gewünschten Verbindung angesäuert.

Wenn als Malonsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet wird, d. h., wenn R4 und R5 beide Halogenatome sind, findet die Reaktion unter Entwicklung von Halogenwasserstoff statt. Es ist gewöhnlich vorteilhaft, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Auch für diese Reaktion ist gewöhnlich ein Lösungsmittel unnötig, jedoch kann gegebenenfalls ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Toluol, verwendet werden. Die Reaktion kann ferner durch Zusatz eines Säureakzeptors beschleunigt werden. Geeignet zu diesem Zweck sind anorganische Basen, z. B. Alkalihydroxyde (Natriumoder Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (Calcium- oder Magnesiumhydroxyd), Alkalicarbonate (Natrium-, Kalium- oder Natriumhydrogencarbonat), sowie organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder beliebige andere tertiäre Amine.

Die Kondensationsreaktion b) kann unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, mit den gleichen Katalysatoren und gleichen Lösungsmitteln durchgeführt werden wie die unter a) beschriebene Reaktion. Die hierbei als Zwischenprodukt erhaltene Imidver-· bindung der allgemeinen Formel IV wird dann der Säurehydrolyse unterworfen. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Imidderivats in einem wäßrigen Medium, das einen Säurekatalysator, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder deren chemische Äquivalente, enthält, durchgeführt. Natürlich kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von stark

sauren Kationenaustauschharzen vorgenommen werden.

Die Reaktion c) kann ohne Erhitzen stattfinden. Im allgemeinen ist es jedoch auch hier zweckmäßig, sie durch Erhitzen zu beschleunigen. Lösungsmittel 5 sind für diese Reaktion nicht erforderlich, jedoch können gegebenenfalls wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, allein oder in Mischung miteinander verwendet werden. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz eines auch für die Verfahren a) und b) geeigneten und dort beschriebenen Säureakzeptors beschleunigt werden. Wenn als Kohlensäurederivat ein Halogenkohlensäureester oder ein Kohlensäurediester verwendet wird, können außerdem Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Calcium- oder Magnesiummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat oder Natriumpropylat oder -butylat, gebraucht werden.

Die Reaktion d) wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Bariumhydroxyd, Trinatriumphosphat, Natriummethylat oder -äthylat oder von chemischen Äquivalenten dieser Verbindungen, beschleunigt. Sie kann bei Raumtemperatur stattfinden, wird jedoch zweckmäßig durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt.

Da die Alkaliverbindung gewöhnlich in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt wird, ist es nicht erforderlich, ein weiteres Lösungsmittel für die Reaktion zu verwenden, jedoch kann gegebenenfalls ein geeignetes Lösungsmittel, das den Reaktionsablauf nicht stört, gebraucht werden. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder deren chemischen Äquivalenten, gegebenenfalls unter Kühlung leicht angesäuert, worauf die gewünschte Verbindung aus der Lösung abgetrennt werden kann.

1-Cyclohexylbarbitursäure, wie sie als Ausgangsstoff für die Arbeitsweise e) benötigt wird, kann in nicht beanspruchter Weise beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

1. Kondensationsreaktion zwischen Malonsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate (z. B. Säurechlorid, Säurebromid, Methylester, Äthylester od. dgl.) und Cyclohexylharnstoff.

2. Durch Reaktion zwischen einem Ester von Malonsäure-N-monocyclohexyldiamid und Phosgen oder Carbonylbromid oder nach einem Verfahren ähnlich den Verfahren zur Herstellung bekannter Barbitursäuren.

Die Kondensations- und Hydrier- oder Reduktionsreaktionen bei der Arbeitsweise e) können gleichzeitig oder in der Reihenfolge Kondensationsreaktion — Reduktionsreaktion durchgeführt werden. Wenn beide Reaktionen gleichzeitig, d. h. in einer Stufe, durchgeführt werden sollen, wird der Aldehyd oder das Keton mit 1-Cyclohexylbarbitursäure unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt. Diese können durch Zusatz eines Reduktionsmittels zum Reaktionssystem oder durch Einführen von gasförmigem Wasserstoff in das Reaktionsmedium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators geschaffen werden.

Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Metalle (Zinn, Eisen, Zinkamalgam) in Gegenwart einer Säure (Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure), bestimmte Metalle in Gegenwart eines Alkohols (Natrium, Lithium, Aluminium, Magnesiumamal-

45 gam, Zink in Gegenwart von Methanol, Äthanol), bestimmte Metalle in Gegenwart einer Alkaliverbindung (Natrium, Natriumamalgam, Magnesium, Magnesiumamalgam, Aluminiumamalgam, Zink, Eisen in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxyd) sowie Zinn(II)-chlorid, Ferrochlorid, einige komplexe Metallhydride sowie beliebige chemische Äquivalente der genannten Verbindungen.

Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich beispielsweise Platinverbindungen (Platinschwamm, Platinmohr, Platinblech, Platinoxyd, kolloidales Platin), Palladiumverbindungen (kolloidales Palladium, Palladiumschwamm, Palladiummohr), Nickelverbindungen (reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel), Metalle, wie Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram, Zink oder deren Verbindungen, Katalysatoren aus zwei oder mehreren der obengenannten Metalle und/oder Metallverbindungen (d. h. binäre Katalysatoren, Mehrkomponentenkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren) mit oder ohne Träger, wie Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd oder Asbest. Zwar wird theoretisch 1 Mol Wasserstoff pro Mol Barbitursäurederivat während der Reaktion aufgenommen, jedoch kann Wasserstoff im Überschuß in das Reaktionssystem eingeführt werden.

Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel, dessen Art vom Reduktionsmittel abhängt, verwendet. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäureester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, jedoch können beliebige andere, für chemische Reaktionen übliche Lösungsmittel gebraucht werden, sofern sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Ferner kann die Reaktion — insbesondere die Kondensation — durch Zugabe katalytischer Mengen Piperidinacetat—Essigsäure, Ammoniumacetat—Essigsäure od. dgl. zum Reaktionssystem beschleunigt werden.

Sollen Kondensation und Hydrierung nacheinander durchgeführt werden, kann das Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch der Kondensationsreaktion abgetrennt oder darin belassen werden. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Eisessig. Es kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Hydrierung des Kondensationsproduktes erfolgt auf die oben beschriebene Weise.

Die Alkylierung bei der Herstellungsweise f) ist eine Reaktion, bei der ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in die 5-Stellung der 1-Cyclohexylbarbitursäure eingeführt wird. Eingeschlossen ist die Einführung eines Cycloalkylrestes, z. B. eines Cyclohexyl- oder Cyclopentylrestes, eines Alkenylrestes, z. B. eines Propenyl-, Vinyl-, Butenyl-2- oder -3-, Pentenyl-2- oder -3- oder -4-restes, eines Alkinylrestes, z.B. eines Butinyl-2-restes od. dgl., eines Cycloalkenylrestes, z. B. eines Cyclohexenyl-1- oder -2- oder -3-restes, eines Cyclopentenyl-1- oder -2- oder -3-restes, in die 5-Stellung des als Ausgangsmaterial dienenden Barbitursäurederivates.

Die Reaktion wird zweckmäßig unter Zusatz einer Base als Kondensationsbeschleuniger durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetalle (Natrium oder Kalium), Alkalialkoholate (Natriumoder Kaliummethylat, Natriumäthylat), Alkalihydroxyde (Natrium- oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalioxyde (Calcium- oder Magnesiumoxyd), Alkalicarbonate (Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat), Alkaliacylate (Natrium- oder Kaliumacetat) sowie beliebige organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder Dimethylformamid.

Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung einer organischen Base als Kondensationsbeschleuniger kann die Base als Lösungsmittel dienen und macht die Verwendung eines anderen Lösungsmittels überflüssig.

Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch unter dem Rückflußkühler auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt wird. Bei Verwendung eines niedrigsiedenden Alkylierungsmittels, wie Methyljodid oder Äthylbromid, wird die Reaktion vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt und durch Anwendung von erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck beschleunigt. Die Alkylierung ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 8 Stunden beendet.

Das gewünschte Barbitursäurederivat der allgemeinen Formel I kann als freie Säure oder als Salz mit einem Alkali, wie als Natrium- oder Kaliumsalz, oder als Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalz isoliert werden. Natürlich läßt sich die eine Form leicht in die andere umwandeln. Beispielsweise wird die freie Säure in ein gewünschtes Salz dieser Säure umgewandelt, indem man die Säure zu einem alkoholischen oder wäßrigen Medium gibt, das ungefähr äquivalente Mengen der Base enthält, die das Salz bilden soll, und das Gemisch einengt und/oder durch Stehenlassen abkühlen läßt. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise in die freie Säure umgewandelt werden, d. h. durch Neutralisation des Salzes mit einer Säure, wie Salz-, Bromwasserstoffoder Schwefelsäure, Kationenaustauschharzen. Handelsübliche Kationenaustauschharze, die sich für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen, sind beispielsweise solche mit den Handelsbezeichnungen Amberlite IR-120, Dowex 50 und Daiaion SK No. 1. Auch die pharmazeutisch verträglichen, obenerwähnten Salze der genannten Barbitursäure dienen genau wie die Säuren selbst als entzündungshemmende Mittel.

Die auf die beschriebene Weise hergestellten neuen Barbitursäurederivate haben eine niedrige Toxizität, die an den nachstehend beschriebenen Versuchen erkennbar ist.

Tragantemulsionen jeder Testverbindung wurden Mäusen (dd-Stamm, Gewicht je 14 bis 15 g) intraperitoneal oder oral verabfolgt. Die LDso-Werte und die 95%-Mutungs- oder Vertrauensgrenzen wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode nach der Zahl der Mäuse berechnet, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung eingingen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen bedeutend weniger giftig sind als Phenylbutazon oder Aminopyrin.

Tabelle

Verbindung

LD« (95%-Vertrauensgrenze) mg/10 g Maus
intraperitoneal oral

l-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-äthylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-propylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-S-allylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursaure

l-Cyclohexyl-5-sek.-butylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-pentylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure

1,5-Dicyclohexylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-phenylbarbitursäure

Phenylbutazon

Aminopyrin

Auch bei anderer Verabreichung (subkutan, intravenös) ist die Toxizität der Verfahrensprodukte geringer als die von Phenylbutazon oder Aminopyrin.

Ein weiterer Versuch wurde durchgeführt, um den Einfluß einer fortlaufenden Behandlung auf das Wachstum von Tieren zu ermitteln. Die Verfahrensprodukte 1-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure, l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure und 1-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure sowie die Vergleichsproben Phenylbutazon und Aminopyrin wurden jungen 6,16
2,41
3,36
4,10
3,88
3,31
3,29
3,25
2,90
2,90
2,70
2,20

(5,40 bis 7,02)
(2,19 bis 2,65)
(2,80 bis 4,04)
(3,45 bis 4,88)
(3,53 bis 4,26)
(2,88 bis 3,81)
(3,02 bis 3,60)
(3,04 bis 3,46)
(2,63 bis. 3,19)
(2,52 bis 3,34)
(2,37 bis 3,08)
(1,94 bis 2,49)

5,60 (3,99 bis 7,90)
6,80 (5,91 bis 7,82)

18,60 (14,9 bis 23,2)

3,90 (3,34 bis 4,57)
4,38 (4,14 bis 4,64)

Ratten einmal täglich in einer Menge von je 100 mg/kg 15 Tage lang verabfolgt (intraperitoneal). Während dieser Zeit wurde das Gewicht jeder Ratte gemessen. Das Wachstum der Ratten, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabfolgt wurden, war im Vergleich zu normalen Ratten, denen keine Verbindung verabfolgt wurde-, etwas gehemmt, aber der Grad der Hemmung war nicht stärker als im Falle von Aminopyrin. Dagegen wurde das Wachstum der mit Phenylbutazon behandelten Ratten stark

ίο

gehemmt. Außerdem trat nicht nur keine wesentliche Erhöhung des Körpergewichtes ein, sondern von den fünf am Versuch beteiligten Ratten gingen auch zwei während des Versuchs ein.

Es zeigte sich ferner, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hervorragende entzündungshemmende bzw. -bekämpfende Wirkung haben.

Die Testverbindungen wurden männlichen Ratten, die je 130 bis 180 g wogen (Wister-Stamm), in einer Menge von je 100 mg/kg intraperitoneal injiziert. 30 Minuten nach der Injektion wurden diesen Ratten sowie Kontrolltieren subkutan durch die Hinterpfote 0,05 cm³ einer 6%igen wäßrigen Dextranlösung oder 0,1 cm³ einer 10%igen wäßrigen Eiweißlösung als Substanzen, die ein Entzündungsödem hervorrufen, injiziert, und die Prozentsätze des maximalen Rückgangs des Ödems, bezogen auf die Kontrolltiere, wurden für jede Testverbindung ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die meisten erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen dem Phenylbutazon in der entzündungshemmenden Wirkung überlegen sind und daß selbst solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in dieser Hinsicht am schlechtesten sind, keine schwächere entzündungshemmende Wirkung haben als Phenylbutazon.

Tabelle

Verbindung

Dextran

Eiweiß

l-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-äthylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-S-propylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-sek.-butylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-pentylbarbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure

l-Cyclohexyl-5-phenylbarbitursäure

1,5-Dicyclohexylbarbitursäure

Phenylbutazon

Aminopyrin

Bemerkungen:

— = Nicht getestet, +2 = Hemmung 26 bis 5O°/o,

± = Hemmung weniger als 15%, +3 = Hemmung 51 bis 65%,

+1 = Hemmung 15 bis 25%, +4 = Hemmung über 65%.

+3	+2	+4	+3
+2		+3
+4,		" +4,
+2	+3	—	+ 3
+4		+2
+3,	+ 1	■ +4,	+3
±		+3
+2,	+2	+3,	+ 1
+2	+2	+3	+3
+2,	+2	H-I,	+2
+2,		+3,
+ 1,	+ 1,
+ 1	+3

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen unkorrigiert. Die Verbindungen wurden durch Elementaranalyse identifiziert.

Beispiel 1 .

In 200 cm³ absolutem Alkohol wurden 4,6 g metallisches Natrium gelöst. Zur Natriumäthylatlösung wurden 43 g Butylmalonsäurediäthylester und 28,4 g Cyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktion wurde Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 200 cm³ Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt, wobei sich eine Fällung abschied, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde. Erhalten wurden 30 g 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form von weißen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 84⁰C.

Beispiel 2

Zu einer äthanolischen Natriumäthylatlösung, her-' gestellt durch Auflösen von 1,2 g Natriummetall in 60 cm³ absolutem Äthanol, wurden 8,5 g ct-Cyancapronsäureäthylestei ""d 7,1 g Cyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden auf. dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von 30%iger Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch leicht angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Zwischenprodukt zurückblieb. Zum Rückstand wurden 50 cm³ 30%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt und stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden, die abfiltriert, gewaschen und in einer aus 1,6 g Natriummetall und 60 cm³ Äthanol hergestellten äthanolischen Natriumäthylatlösung gelöst wurden. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm³ Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle von 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure bildeten. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Erhalten wurden 6,8 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84° C.

Beispiel 3

In 100 cm³ Eisessig wurden 4,2 g 1-Cyclohexylbarbitursäure und 1,6 g Butyraldehyd gelöst. Die Lösung wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in Gegenwart von Raney-Nickel zur Reaktion gebracht. Erhalten wurden 2,5 g l-Cyclohexyl-5-butyl-

609 577/437

barbitursäure in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84° C.

Beispiel 4

In einem Gemisch von 60 cm³ Wasser und 60 cm³ Äthanol wurden 15,7 g 1-Cyclohexylbarbitursäure unter Erwärmen gelöst. Zur Lösung wurden 10,2 g Natriumacetat und ein Gemisch von 10,7 g Butylbromid, 3,8 cm³ Wasser und 90 cm³ Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das. Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit heißem Ligroin extrahiert. Der Ligroinextrakt wurde zur Abkühlung stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4,1 g einer blaßgelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden, die unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule bei 180 bis 185°C siedete. Die viskose Substanz wurde zweimal aus Petroläther umkristallisiert, wobei l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form von farblosen Körnchen mit einem Schmelzpunkt von 84° C in einer Ausbeute von 3,1 g erhalten wurde.

Dieses Produkt wurde unter Erwärmen in einer Natriumäthylatlösung aufgelöst, die durch Auflösen der berechneten Menge Natriummetall in möglichst wenig Äthanol hergestellt worden war. Zur erhaltenen Lösung wurde etwa die 5fache Acetonmenge gegeben. Das Gemisch ließ man stehen, wobei sich das Natriumsalz des Produktes in Form von feinen Prismen abschied, deren Schmelztemperatur über 235 ⁰C lag.

Das Natriumsalz des Produkts wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen Calciumchloridlösung versetzt, wobei sich das Calciumsalz des Produkts in Form von feinen Kristallen abschied, die bei 300⁰C noch nicht schmolzen.

Beispiel 5

In 100 cm³ Butanol wurden 1,2 g Natrium gelöst. Die Lösung wurde mit 10,5 g 1-Cyclohexylbarbitursäure versetzt. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Ausgangsmaterials erwärmt und die Lösung mit 6,1 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Butanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und in heißem Ligroin gelöst. Die Ligroinlösung wurde stehengelassen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 3,2 g einer hellgelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden, die unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule bei 190 bis 195° C siedete. Die Flüssigkeit wurde in Petroläther gelöst und die Lösung stehengelassen, wobei sich l-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure in Form von farblosen Prismen, die bei 98°C schmolzen, in einer Ausbeute von 1,5 g abschied.

Das Produkt wurde unter Erwärmen in einer Natriumäthylatlösung gelöst, die aus der berechneten Menge Natriummetall und einer möglichst geringen Äthanolmenge hergestellt worden war. Zur erhaltenen Lösung wurde etwa die 5fache Acetonmenge gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, wobei sich das Natriumsalz des Produkts in Form von feinen Kristallen mit einer Schmelztemperatur von über 244° C abschied.

Beispiele

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I (R2=Wasserstoff, R3 = Cyclohexyl) hergestellt:

Tabelle 3

R₁	CH₃	Kristallform nach Umkristallisation aus Methanol	1. Schmelzpunkt, ⁰C 2. Siedepunkt, °C/0,5mm	Herstellungsweise
	Nadeln	1. 121	a), b), f)
		(Na-SaIz schmilzt
CH₃ — CH₂ —		über 223° C)
CH₃-(CHa)₂-	Prismen	1. 115	a), b), c)
	Nadeln	1. 103	a), b)
	Prismen	1. 98	b)
CH₃-CH(CH₃)-		2. 190 bis 195
CH₃-(CH₂)S-	Prismen	1. 108	a), b)
	Nadeln	1. 84
CH₃ — CH₂ — CH(CH₃) —		2. 185 bis 187	c)
CH₃- (CH₂)₄ —	Nadeln	1. 106	a), b)
CH₃ — (CH₂)₂ — CH(CH₃)—	Nadeln	1. 96	a), b)
Cyclohexyl —	Blättchen	1. 81	a), c)
Phenyl —	Nadeln	1. 160 bis 161	a), c)
(CHs)₂CH — CH₂ —	Nadeln	1. 167	a), c)
Nadeln	1. 95	a), b)

Beispiel 7

auf 100°C erhitzt. Nach der Reaktion wurde das 65 Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit Eine Mischung aus 7,1 g N-Cyclohexylharnstoff, Wasser gewaschen, dann in einer 10%igen wäßrigen 50 cm³ Chloroform und 10,8 g Butylmalonsäure- Natriumhydroxydlösung gelöst und abfiltriert. Das dichlorid wurde 4 Stunden auf einem Wasserbad Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und die

anfallenden rohen Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,4 g l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 84⁰C in weißen Prismen erhalten wurden.

Beispiel 8

Eine Mischung aus 12 g Butylmalonsäure-N-monocyclohexyldiamid und 120 g einer 5%igen Lösung von Phosgen in Benzol wurde in einem verschlossenen Rohr 7 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Benzol vollständig abdestilliert. Zum Rückstand wurden 100 cm³ Wasser gegeben, und die Mischung wurde durchgeführt und stehengelassen, wobei sich eine feste Substanz abschied, die mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden unter Rühren in einer äthanolischen Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 150 cm³ Äthanol, gelöst. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 200 cm³ Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle abschieden, die, umkristallisiert aus Methanol, 2,5 g l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 84° C ergaben.

Beispiel 9

a) Eine Mischung aus 13 g Butylmalonsäureäthylesterchlorid, 7 g Cyclohexylharnstoff und 50 cm³ Chloroform wurde unter Rückfluß auf dem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit 300 cm³ heißem Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde dann zuerst mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Benzollösung wurde zur Trockne eingedampft, b) Der nach der Arbeitsweise d) als Ausgangsstoff dienende Rückstand wurde mit einer äthanolischen Natriumäthylatlösung versetzt, die aus 1,2 g Natrium und 60 cm³ absolutem Äthanol hergestellt worden war. Diese Mischung wurde dann 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 150 cm³ Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurden. Es wurden 1,2 g 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 84⁰C erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexylbarbitursäurederivaten der allgemeinen Formel

R₂

/CO-N_x

Ri- CH ( ;co ι

^XCO —N⁷

R₃

in der Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer der Reste R₂

55

60

oder R3 einen Cyclohexylrest, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet,' oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel

Ri-ch:

,CO-R₄

—R₅

in der Ri die vorstehend angeführte Bedeutung hat und R4 und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert oder
b) ein Cyanessigsäurederivat der allgemeinen Formel

Ri-ch;

/CN-
^CO-R₄

in der Ri und R₄ die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert und anschließend das erhaltene Barbitursäureimidderivat der allgemeinen Formel

NH R₂

r ;

^vco—w

c = o

R₃

hydrolysiert oder

c) ein Malonsäurediamidderivat der allgemeinen Formel

/CO-NHR₂

Ri- CH ( V

^XCO — NHR₃

in der Ri, R₂ und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel

Xi-CO-X₂

in der Xi und X₂ ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeuten, kondensiert oder

d) ein Malonsäureureidderivat der allgemeinen Formel

Ri-

R₂

CO — N — CO — NHR₃
CO — OR₆

in der Ri, R₂ und R₃ die vorstehend angeführte Bedeutung haben und R_e einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart alkalischer Mittel kondensiert oder
e) einen Aldehyd oder ein Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formel

R₈-CO- R₉
in der Rs und R9 ein Wasserstoffatom oder

ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom der CO-Gruppe einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest bilden können, mit 1-Cyclohexylbarbitursäure kondensiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

R_8x /CO-Nx

;c=c( ;co

/ ^XCO —Ν^κ

R₉

R₃

reduziert oder

f) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ri — Q, in der Q ein Halogenatom oder

eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri-O-SO₂-O-Ri

mit 1-Cyclohexylbarbitursäure umsetzt

und gegebenenfalls die nach einer der vorste-, henden Arbeitsweisen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einer Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einer Säure in das freie Barbitursäurederivat überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1059464, 1059465; »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 638, 1960, S. 207.

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