DE1620556C

DE1620556C - 1 Cyclohexylbarbitursaure derivate

Info

Publication number: DE1620556C
Application number: DE19661620556
Authority: DE
Inventors: Sigeo Gifu Fujimura Hajime Kyoto Izumi Hiroshi Gifu Senda (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-07-21
Filing date: 1966-07-20
Publication date: 1973-02-08

Description

C-N

C = O

(D

A' — (CH₂)₃ — CH

COR₃

(Π)

'5

O C₆H_n

in der R den 4-Hydroxy-n-butyl-, 3-Hydroxyn-butyl-, 3-Carboxypropyl- oder 3-Oxobutylrest bedeutet, sowie deren Alkali- und Erdalkalisalze. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, und zwar von

a) 5-(4-Hydroxy-η-butyl)-1-cyclohexyl-barbitursäure· sowie deren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III

B
O

O —(CH₂)₄ —CH (III)

COR₃

in der B die Cyan- oder die COR₃-Gruppe und R₃ einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels oder eines Lösungsmittels, mit Cyclohexylharnstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert,
b) 5-(3-Carboxypropyl)-1 -cyclohexyl-barbitursäure sowie deren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindüngen der allgemeinen Formel II

45 in der A' einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxycarbonylrest, B die Cyan- oder COR₃-Gruppe und R₃ einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels, mit Cyclohexylharnstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert.

c) 5 - (3 - Oxobutyl) -1 - cyclohexyl - barbitursäure sowie deren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder Methylvinylketon und 1-Cyclohexylbarbitursäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels umsetzt oder ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formel VII

CH₂-CH₂

O O

C COR₃

H₃C CH₂ — CH₂ — CH (VII)

COR₃

in der R₃ eine Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und eines Lösungsmittels, mit Cyclohexylharnstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt anschließend hydrolysiert.

d) 5 - (3 - Hydroxy - η - butyl) -1 - cyclohexyl - barbitursäure sowie deren Alkali- und Erdalkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-(3-Oxobutyl)- 1-cyclohexyl-barbitursäure in an sich bekannter Weise reduziert.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte 1 -Cyclohexylbarbitursäuren und deren Alkali- oder Erdalkalisalze, die nicht nur bessere entzündungshemmende Wirkung und eine geringere Toxizität als die bisher bekannten 1,5-disubstituierten Barbitursäuren, sondern auch eine urikosurische Wirkung haben.

Von der Anmelderin wurden bereits 1,5-disubstituierte Barbitursäuren einschließlich 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure und ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze entwickelt, die nicht nur eine sehr hohe entzündungshemmende Wirkung, sondern auch viel geringere unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen als bekannte entzündungshemmende Mittel, wie adrenocorticotrope Hormone, wie z. B. Prednisolon oder Triamcinolon, Pyrazolidinderivate, z. B. Phenylbutazon, Oxyphenbutazon und l,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin. Weitere Untersuchungen an dieser Reihe von Verbindungen führten zu der Feststellung, daß - Cyclohexyl - 5 - (4 - hydroxy - η - butyl) - barbitursäure und 1 - Cyclohexyl - 5 - (3 - hydroxy - η - butyl) - barbitursäure Metaboliten von l-Cyclohcxyl-5-n-butyl-barbitursäure sind und daß diese Metaboliten und ihre verwandten Verbindungen, z.B. 1-Cyclohexyl- - (3 - oxobutyl) - barbitursäure und 1 - Cyclohexyl-5-(3-carboxypropyl)-barbitursäure, nicht nur eine urikosurisChe Wirkung, sondern auch eine starke entzündungshemmende Wirkung und eine geringere Toxizität als 1 -Cyclohcxyl-S-butyl-barbitursäur'e aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind demnach Verbindungen der allgemeinen Formel I

R-CH

CO-N

CO

in der R den 4-Hydroxy-n-butyI-, 3-Hydroxy-n-butyl-, 3-Carboxypropyl- oder 3-Oxobutylrest bedeutet und deren Alkali- oder Erdalkalisalze. Diese Verbindungen haben nicht nur eine ebenso hohe entzündungshemmende Wirkung wie 5-n-Butyl-l-cyclohexyl-barbitursäure, sondern weniger unerwünschte Nebenwirkungen (z. B. Toxizität) als die letzteren. Ferner sind sie auf Grund ihrer urikosurischen Wirkung wertvolle Mittel zur Behandlung der Arthritis. Die Erfindung umfaßt somit eine Gruppe von wertvollen Barbitursäurederivaten, die zur Therapie der Arthritis und als nicht steroide entzündungshemmende Mittel von niedriger Toxizität dienen, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate, die aus einem der genannten neuen Barbitursäurederivate und pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen bestehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in verschiedener Weise hergestellt werden.

A (a) Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann diejenige, in der R einen 3-Carboxypropylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel II mit Cyclohexylharnstoff und anschließende Hydrolyse des so erhaltenen Produkts hergestellt werden:

NH,

A' — (CH₂)₃ — CH + CO

COR₃ QH₁₁NH

_H00C-

CO-NH

CO-N

(H)

QH₁₁

Hierbei bedeutet A' einen Alkoxycarbonylrest, z. B. den Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylrest, einen Aryloxycarbonylrest, z. B. den Phenyloxycarbonylrest oder den Naphthyloxycarbonylrest, oder einen Arajkyloxycarbonylrest, z. B. den Benzyloxycarbonylrest, B die Cyangruppe oder die —COR₃-Gruppe und R₃ einen Alkoxyrest, z. B. den Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxyrest, einen Aryloxyrest,z. B. den Phenyloxyrest oder einen Aralkyloxyrest, z. B. den Benzyloxyrest.

(b) Die Verbindung der allgemeinen Formell, in der R eine 4-Hydroxy-n-butylgruppe bedeutet, kann in ebenfalls an sich bekannter Weise aus Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel III und Cyclohexylharnstoff durch anschließende Hydrolyse des Umsetzungsproduktes hergestellt werden:

NH₉

^)-O-(CH₂J₄-CH

COR₃ C₆H₁₁NH (III)

Hydrolyse

CO-NH

HO —(CH₂)₄—CH CO

CO N

B und R₃ haben die bereits genannte Bedeutung.
Bei den Methoden A (a) und A (b) werden als Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III vorzugsweise solche verwendet, bei denen sowohl B als auch—COR₃ niedermolekulare Alkoxycarbonylreste,

z. B. Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylreste bedeuten.

Die Verfahren A (a) und A (b) können bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt; als Lösungsmittel dient gewöhnlich ein niedermolekularer aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder t-Butanol, jedoch können auch beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. Des weiteren wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalialkoholate, z. B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Alkalimetalle, z. B, Natrium oder Kalium, Magnesium, Magnesiumalkoholat, z. B. Magnesiummethylat, Magnesiumäthylat. Hierbei bildet sich eine Zwischenverbindung. Im Falle der Reaktion A (a) wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV

CO—NH

A' — (CH₂J₃ — CH CO

CO N

QH₁₁

in der A' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II hat, gebildet, während bei der Reaktion A (b) das gebildete Zwischenprodukt die Formel ^; .·.■/./ ;

, CO—NH

-O —(CH₂)₄ —CH .... . . CO

CO —N

C₆H₁₁

aufweist.

Die Hydrolyse dieser Zwischenprodukte wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z. B. durch Behandlung mit Mineralsäuren (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder Kationenaustauschharzen.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II für das Verfahren A (a) kann beispielsweise durch Umsetzung eines Malonsäurederivats der allgemeinen Formel V

H,C

(V)

COR₃

X-CH₇-CH₉-CH₂-A'

(VI)

in denen B, R₃ und A' die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II haben und X ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. eines niedermolekularen aliphatischen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, zweckmäßig unter Verwendung eines Kondensationskatalysators, z. B. eine Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat, hergestellt werden.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III für das Verfahren A (b) kann beispielsweise durch die folgenden Reaktionen hergestellt werden:

(1) HO-(CH₂J₄-X +

■ο /

(2)< >- O — (CH₂)₄ - X + CH₂

COR,

HO —(CH₂)₄ —CH

COR₃

(3) HO —(CH₂)₄ —CH

COR₃

(III)

B. Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine 3-Oxobutylgruppe bedeutet, kann nach einer der beiden folgenden an sich bekannten Methoden hergestellt werden:

(a) Umsetzung zwischen Methylvinylketon und 1-Cyclohexy lbarbitursäure.

CO—NH

H,C

CO

CO + CH₁COCH = CH,

QH₁₁

und eines 4-Halogenbuttersäurederivats der allgemeinen Formel VI

CH,COCH,CH,

CO-NH

HC ' CO

CO — N

QH₁₁

Die Reaktion kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, jedoch wird vorzugsweise erhitzt, und zwar auf etwa den Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder ein wenig darunter. Als Lösungsmittel verwendet man für die Reaktion gewöhnlich einen niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder t-Butanol, jedoch können auch Äther, Benzol, Dioxan, Essigsäureäthylester und andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. In diesem Fall wird die Reaktion ebenfalls durch Erhitzen auf etwa 100° C beschleunigt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, ζ. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, organische Basen, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, Alkalimetalle, z. B. Natrium oder Kalium, Alkalialkoholate, z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat.

(b) Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel VII und Cyclohexylharnstoff und anschließende Hydrolyse des Reaktionsprodukts

55 CH₂-CH₂

O O

CH₃-C-CH₂-CH₂-HC

COR,

+ NH₂CONHQH₁₁

COR,

B, R₃ und X haben die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln V und VI. Die Reaktionen (1) und (3) werden zweckmäßig in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen durchgeführt. Die Reaktion (2) wird bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen zweckmäßig in Gegenwart von Natriumjodid durchgeführt. Bei der Durchführung dieser Reaktionen kann ein Lösungsmittel, z. B. Äther, Dioxan, Toluol oder Xylol, gebraucht werden.

CH₃COCH₂CH₂HC

CO—NH

(VII)

CO

CO N

QH₁₁

Hierbei hat R₃ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel VII kann beispielsweise durch Umsetzung von Malonsäure oder eines Esters und Methylvinylketon und anschließende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Äthylenglykol hergestellt werden. Bei diesem Verfahren [B (b)] wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind beispielsweise Alkalialkoholate, z. B. Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, Magnesiumalkoholate, z. B. Magnesiummethylat oder Magnesiumäthylat, Alkalimetalle, z. B. Natrium oder Kalium oder Magnesiumnatriumamid. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Sie wird im allgemeinen in einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol durchgeführt, jedoch können beliebige andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. Das Lösungsmittel sollte zweckmäßig möglichst trocken sein. Das Malonsäureesterderivat ist vorzugsweise ein niedermolekularer Alkylester, z. B. ein Methylester, Äthylester oder Propylester, damit die Reaktion glatt abläuft, jedoch können natürlich gegebenenfalls auch andere Ester, z. B. Phenylester, Benzylester oder höhermolekulare Alkylester, verwendet werden.

(c) Die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R die 3-Hydroxybutylgruppe bedeutet, kann durch Reduktion von 5-(3-Oxobutyl)-l-cyclohexylbarbitursäure, die durch die Reaktion B (a) oder B (b) gewonnen wird, in an sich bekannter Weise hergestellt werden:

CO-NH

CH₃ — CO — CH₂ — CH₂ — HC

CO

OH CO-NH

^CH₃-CH-CH₂-CH₂-HC CO

CO N

C₆H₁₁

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, indem ein Reduktionsmittel zum Reaktionssystem gegeben oder Wasserstoffgas in das Reaktionsmedium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators eingeleitet wird. Beliebige geeignete Reduktionsmittel können verwendet werden, beispielsweise ein Metall und ein Alkohol (als Metall z. B. Natrium, Calcium, Kalium, Lithium, Aluminiumamalgam, Magnesium, Zink, Natriumamalgam, Magnesiumamalgam oder Aluminiumamalgam und als Alkohol z. B. Methanol oder Äthanol) oder ein Metall zusammen mit einem Alkalihydroxyd, z. B. die Metalle Aluminium, Zink oder Aluminiumamalgam mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, sowie Aluminiumisopropoxyd und Isopropylalkohol, Zinn(II)-chlorid, Eisen(II)-chlorid, komplexe Metallhydride, ζ. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid.

Als Katalysatoren für die katalytische Reduktion eignen sich beispielsweise Platinkatalysatoren, z. B. Platinschwamm, Platinschwarz, Platinblech, Platinoxyd oder kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren, z. B. kolloidales Palladium, Palladiumschwamm oder Palladiumschwarz, Nickelkatalysatoren, z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel, oder andere Metalle oder Verbindungen der Metalle Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, WoIfram oder Zink, Katalysatoren, die aus zwei oder mehr der obengenannten Metalle und/oder Metallverbindungen bestehen (d. h. binäre Katalysatoren, Mehrkomponentenkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren). Geeignet sind ferner die vorstehend genannten Katalysatoren als Trägerkatalysatoren, z. B. auf Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd oder Asbest. Theoretisch wird 1 Mol Wasserstoff pro Mol des eingesetzten Barbitursäuredes eingesetzten Barbitursäurederivats während der Reaktion aufgenommen, jedoch kann der Wasserstoff im Überschuß in das Reaktionssystem eingeführt werden.

Als Lösungsmittel für die Reaktion werden vorzugsweise Alkohole, z. B. Methanol oder Äthanol oder Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet, jedoch können beliebige andere Lösungsmittel gebraucht werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur als auch unter Erhitzen durchgeführt werden. Sie kann gegebenenfalls bei Normaldruck durchgeführt werden.

Die Reaktion erfolgt zweckmäßig unter neutralen oder alkalischen Bedingungen.

Die Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel I können in Form der freien Säure oder in Form der Alkali- oder Erdalkalisalze, wie z. B. des Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes, isoliert werden. Die freien Säuren und ihre Alkali- oder Erdalkalisalze lassen sich leicht ineinander überführen. Beispielsweise kann die freie Säure in ein Salz umgewandelt werden, indem man zur Säure ein alkoholisches oder wäßriges Medium gibt, das ungefähr die äquivalente Menge der für die Salzbildung gewünschten Base enthält, das Gemisch einengt und/oder abkühlt. Ein Salz kann in die freie Säure durch Neutralisation mit einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit Kationenaustauschharzen umgewandelt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

In 50 Raumteilen absolutem Methanol wurden 1,2 Gewichtsteile metallisches Natrium gelöst, worauf das Methanol abdesilliert wurde. Zum erhaltenen Rückstand wurden 15,8 Gewichtsteile 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-butylmalonsäurediäthylester (Siedepunkt 121 bis 123°C/0,53mmHg), 7,1 Gewichtsteile Cyclohexylharnstoff und 10 Raumteile Benzol gegeben.

Das Gemisch wurde 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch mit einer geringen Wassermenge extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Aktivkohle behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei sich eine Fällung bildete, die abgetrennt und in einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthanol und 20 Raumteilen Schwefelsäure (^normal) gelöst wurde. Die Lösung wurde 7 Stunden stehen-

209 529-580

gelassen, wobei Hydrolyse stattfand. Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 50 Raumteilen Wasser gelöst, wobei sich Kristalle bildeten, die aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser umkristallisiert wurden. Hierbei wurden 7,2 Gewichtsteile 1 - Cyclohexyl - 5 - (4 - hydroxy - η - butyl)-barbitursäure als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 121°C erhalten.

Elementaranalyse: C₁₄H₂₂O₄N₂.

Berechnet ... C 59,55, H 7,85, N 9,92%;
gefunden .... C 59,63, H 7,78, N 10,1%.

Beispiel 2

Berechnet ... C 59,98, H 7,19, N 9,99%;
gefunden .... C 59,87, H 7,19, N 9,80%.

Beispiel 4

15

In 120 Raumteilen absolutem Äthanol wurden 2,3 Gewichtsteile metallisches Natrium gelöst. Zur Lösung wurden 24,2 Gewichtsteile 3-Carbäthoxypropylmalonsäurediäthylester (Siedepunkt 150 bis 160⁰C/ 8 mm Hg) und 14,2 Gewichtsteile CyclohexylharnstofT gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde Äthanol abdestilliert und der Rückstand in einer geringen Wassermenge gelöst. Die wäßrige Lösung wurde unter Kühlung mit Aktivkohle behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei ein Feststoff ausfiel, der mit 20%iger Salzsäure hydrolysiert wurde. Zum Hydrolysat wurde Wasser gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, wobei sich ein Feststoff bildete, der aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert wurde. Hierbei wurden 18,1 Gewichtsteile 1 - Cyclohexyl - 5 - (3 - carboxypropyl) - barbitursäure als farblose, nadeiförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 148⁰C erhalten.

35 Elementaranalyse: Ci₄H₂₀O₅N₂ · H₂O.

Berechnet ... C 53,49, H 7,05, N 8,91%;
gefunden .... C 54,00, H 6,96, N 8,82%.

Beispiel 3

40

Ein Gemisch aus 27,2 Gewichtsteilen 3-Äthylendioxybutylmalonsäurediäthylester, 14,2 Gewichtsteilen Cyclohexylharnstoff, 5,4 Gewichtsteilen Natriummethylat und 10 Raumteilen absolutem Benzol wurde 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 Raumteilen Benzol verdünnt und mit 200 Raumteilen Wasser extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter Kühlung mit Aktivkohle behandelt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag gebildet wurde, der mit 100 Raumteilen 15%iger Salzsäure 4 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Nach Abkühlung wurde der Feststoff abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei 4,5 Gewichtsteile 1-Cyclohexyl-5-(3-oxo-butyl)-barbitursäure als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 103⁰C erhalten wurden.

60 Elementaranalyse: C₁₄H₂₀O₄N₂.

65

Zu einer Suspension von 1 Gewichtsteil pulverförmigem Lithiumaluminiumhydrid in 10 Raumteilen Diäthyläther wurde allmählich eine Lösung von 1,3 Gewichtsteilen der gemäß Beispiel 3 hergestellten 1 - Cyclohexyl - 5 - (3 - oxobutyl) - barbitursäure in 100 Raumteilen Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Zum so erhaltenen Reduktionsprodukt wurden 5 Raumteile Essigsäureäthylester gegeben. Nach 1 Stunde wurden 10 Raumteile einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung zugesetzt und filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde allmählich unter Kühlung in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde abdestilliert, der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert, wobei 0,7 Gewichtsteile 1 - Cyclohexyl - 5 - (3 - hydroxy - η - butyl)-barbitursäure vom Schmelzpunkt 131⁰C erhalten wurden.

Elementaranalyse: C₁₄H₂₂O₄N₂.

Berechnet ... C 59,55, H 7,85, N 9,92%;
gefunden .... C 59,30, H 7,73, N 9,79%.

Beis pie I 5

Ein Gemisch aus 48,2 Gewichtsteilen 1-Cyclohexylbarbitursäure, 64 Gewichtsteilen Kaliumcarbonat, 350 Raumteilen Essigsäureäthylester und 17,5 Raumteilen Methylvinylketon wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei eine Fällung eintrat. Es wurde filtriert und der Rückstand in 300 Raumteilen Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde unter Kühlung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure leicht angesäuert, wobei sich ein Niederschlag bildete, der abfiltriert und aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert wurde, wobei 35 Gewichtsteile l-Cyclohexyl-5-(3-oxobutyl)-barbitursäure als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 103⁰C erhalten wurden.

Elementaranalyse: C₁₄H₂₀O₄N₂;

Berechnet ... C 59,98, H 7,19, N 9,99%;
gefunden .... C 59,87, H 7,19, N 9,80%.

Pharmakologische Untersuchung

Bei den erfindungsgemäßen Barbitursäurederivaten wurden einige interessante Merkmale, insbesondere hinsichtlich der physiologischen Wirkungen und ihrer chemisch-physikalischen Eigenschaften festgestellt.

1. Eine der charakteristischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ihre niedrige Toxizität, wie aus den folgenden Versuchen ersichtlich ist.

Eine Traganthemulsion einer jeden Testverbindung wurde Mäusen (dd-Stamm) im Gewicht von 14 bis 15 g intraperitoneal oder oral gegeben. Die LD₅₀ und die 95%-Sicherheitsgrenzen wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode nach der Zahl der Mäuse berechnet, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabfolgung eingingen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Hieraus ist zu folgern, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich weniger toxisch sind als nicht nur Phenylbutazon oder Aminophenazon, sondern auch als 1 -Cyclohexyl-S-in-butyO-barbitursäure.

Tabelle 1

Testverbindung

LD₅₀ (95% S. G.)
intraperitoneal

mg/10 g bei Mäusen
oral

l-Cyclohexyl-S-'^-hydroxy-n-butyO-barbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(3-oxobutyl)-barbitursäure

l-Cyclohexyl-S-ß-hydroxy-n-butylJ-barbitursäure

l-Cyclohexyl-5-(n-butyl)-barbitursäure

Phenylbutazon(4-Butyl-1,2-dipheny lpy razolidin-3,5-dion)

Aminophenazon(2,3-Dimethyl-4-dimethylaminol-phenyl-3-pyrazolin-5-on)

8,10 (7,94 bis 8,27)

9,6 (8,60 bis 10,70)

9,1 (7,90 bis 10,40)

3,31 (2,88 bis 3,81)

2,20 (1,94 bis 2,49)

2,69 (2,50 bis 2,82)

32,3 (25,8 ' bis 40,4)

6,45 (5,56 bis 7,49)

3,90 (3,34 bis 4,57)
4,38 (4,14 bis 4,64)

2. Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende entzündungshemmende Wirkung haben. Je 50 bzw. 100 mg der Testverbindungen pro Kilogramm wurden intraperitoneal männlichen Ratten (Wister-Stamm), die 130 bis 180 g wogen, injiziert. 30 Minuten nach der Injektion wurde.diesen Ratten sowie Kontrolltieren durch die Hinterpfote 0,05 ml einer l%igen wäßrigen Carrageeninlösung, die ein entzündliches ödem hervorruft, subkutan injiziert. Der Prozentsatz der maximalen Hemmung des Ödems im Vergleich zu dem Kontrolltieren wurde für jede Testverbindung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie l-Cyclohexyl-S-in-butylJ-barbitursäure eine stärkere entzündungshemmende Wirkung zeigen als Phenylbutazon.

Tabelle 2

Testverbindung	Hemmung	der Anschwellung	+ 3
l-Cyclohexyl-5-(4-hy-			+ 2
droxy-n-butyl)-bar-
bitursäure	*+ 3)**	+ 3
l-Cyclohexyl-5-(3-oxo-
butyl)-barbitursäure	*+ 4)**	+ 4 +3
l-Cyclohexyl-5-(3-hy-
droxy-n-butyl)-
barbitursäure	*+4)**	+4 +3
l-Cyclohexyl-5-(n-butyl)-
barbitursäure	*+ 3) +3) +3 +4*
Phenylbutazon	*+ 2)**
Aminophenazon	*+ 1)**

Bemerkungen

+ 1 = 15- bis 25%ige Hemmung. + 2 = 26- bis 50%ige Hemmung. + 3 = 51- bis 65%ige Hemmung. + 4 = Hemmung mehr als 65%. *) = injizierte Menge 50 mg, sonst 100 mg.

3. Schließlich wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende urikosurische Wirkung haben. Wie im Bericht von B r ο d i e s (vgl. Soc.Exp.Biol. Medi., Bd. 86, S. 884 [1954]), beschrieben, ist die urikosurische Wirkung mit der Fähigkeit vergleichbar, Phenolsulfophthalein im Kreislaufzurückzubehalten. Die urikosurische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde somit ermittelt, indem ihre Fähigkeit, Phenolsulfophthalein im Kreislauf von Kaninchen zurückzuhalten, nach einer Methode von K r e ρ ρ e 1 (vgl. Med. exp., Bd. 1, S. 285 [1958]), wie folgt gemessen wurde:

Gruppen von drei erwachsenen Kaninchen (1,9 bis 2,4 kg schwer, männlich) erhielten die Testverbindung intraperitoneal in einer Menge von 100 mg/kg. 15 Minuten nach der Injektion der Testverbindung erhielt jedes Kaninchen intravenös Phenolsulfophthalein (75 mg/kg, l,5%ige Lösung in 0,9%iger Kochsalzlösung). Blutproben wurden durch Kardizentese jeweils 30 Minuten, 1 Sturide, 2 Stunden und 3 Stunden nach der Injektion des Phenolsulfophthaleins genommen. Die Konzentration von Phenolsulfophthalein im Blut wurde bei 560 ηΐμ in einem Hitachi-Spektrophotometer (Hitachi Ltd., Tokio, Japan) gemessen und als y/ml Blut gerechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hervorragende urikosurische Wirkung haben.

Tabelle 3

Testverbindung	30 Min.	Zurückhaltung von (y/ml IStd.	⁵henolsulfophthalein Blut) 2 Std.	3 Std.
l-Cyclohexyl-5-(4-hydroxy-n-butyl)- barbitursäure l-Cyclohexyl-5-(3-hydroxy-n-butyl)- barbitursäure 1 -Cyclohexyl-5-(3-oxobutyl)- barbitursäure Kontrolle	97,5 ± 21,5 116,0 ± 12,3 136,5 ± 30,0 67,5 + 6,3	37,7 ± 13,8 46,0 ± 7,8 58,0 ± 8,5 27,0 ± 5,4	30,0 ± 15,5 25,5 ± 16,5 24,5 ± 8,5 7,0 ± 2,7	' 12,5 ± 7,5 14,0 ± 5,8 13,0 ± 8,0 1,5 ± 1,0

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen verabfolgt werden.

Claims

Patentansprüche:

1. l-Cyclohexylbarbitursäurederivate der allgemeinen Formel I O H

R-CH

-N