DE1768787C3

DE1768787C3 - (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate

Info

Publication number: DE1768787C3
Application number: DE19681768787
Authority: DE
Inventors: Zoltan; Kosa Ildiko; Knoll Jozsef Dr.; Budapest Ecsery
Original assignee: Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest
Priority date: 1967-07-11
Filing date: 1968-06-29
Publication date: 1976-04-29

Description

Ν' CH₃ R²

in der R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R² Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phcnyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit I bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R³ Wasserstoffoder eine Nitrogruppe bedeutet.

2. N'-Phenyl-N²-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.

3. N¹ - [p - (2 - Methylamino - propyl) - phenyl]-N²-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.

4. N¹ - (Phenyl - isopropyl) - N¹ - methyl - N²-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin.

5. Verfahren zur Herstellung von (o-Carboxyphenyl)-acetamidinen der allgemeinen Formel ..enwart eines inerten Lösungsmittels oder ein Anthranilsäuiederivat(IV) mit Imidsäurederivaten (V) der folgenden allgemeinen Formel

COOH

und

X-C = N-R²

CH₃

(IV)

worin X Halogen, die Alkoxy-. Aryloxy-. Acyloxyoruppe bedeutet, umsetzt.

" 6 Pharmazeutisehe Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein (o-CarboxyphenyO-acetamidin gemäß Anspruch I enthaften. 7 Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine der folgenden Verbindungen enthalten:

N'-Phenyl-NMo-carboxy-phenyll-acctami-

din,
N¹[p-(2-Methylamino-propyl)-phenyl]-N--

(o-carboxy-phenyl)-acetamidin. N¹ - (Phenyl - isopropyl) - N¹ - methyl - N²-

(o -carboxy- phenyl)- acetamidin.

COOH

R¹

35 (I) Die Erfindung betrifft neue (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der allgemeinen Formel

40

in der R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R² Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein 3,l-Benzoxazin-4-on(II) mit einem Amin(III) der folgenden allgemeinen Formeln

-CH₃

(II)

HN

R¹

R²

(HD

55

60

65 COOH

R¹

C-N

H CH₃ R²

im Bereich von Raumtemperatur bis 60 C in Gein der R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R^: Wasserstoff, eine gegebenenfalls durch eine Phenyl oder Methoxyphenylgruppe substituierte, geradkettig! oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder meh rere Halogenatome und geradkeltige oder verzweigt! Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit I bi: 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest unc R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet.

Die (o-Carboxy-phenyO-acetamidine der Formel besitzen wertvolle pharmazeutisehe, insbesondere psy choslimulierende, anorcxigene- und spasmolyiiscln Eigenschaften.

Besonders wertvolle Verbindungen der Formel sind die folgenden Derivate:

N'-Phenyl-N²-(o-cart)oxy-phenyl)-acctamidin. N¹ -[p-(2- Methylamino-propyl)-phenyl] - N²

(o-carboxy-phenylj-acetamidin, N'-(Phcnyl-isopropyl)-N'-methyl-N²-(o-carb oxy-phcnyl)-acetamidin.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren /ur Herstellung von (o-Carboxy-phenyl)-acetamidinen der allgemeinen Formel

COOH

(D

in der R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe. R² Wasserstoff, eine, gegebenenfalls durch eine Phcnyl- oder Methoxyphcnylgruppe substituierte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen oder Alkylaminoalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest und R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder ein 3,l-Benzoxazin-4-on!ll) mit einem Amin (HI) der folgenden allgemeinen Formeln

(H)

R¹

HN

(IH)

im Bereich von Zimmertemperatur bis 60 C in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder ein Anthranilsäurederivat(IV) mit Imidsäurederivaten(V) der folgenden allgemeinen Formeln

³4 Il

COOH

NH,

X-C = N-R²
CH₃

(IV)

(V)

worin X Halogen, die Alkoxy-, Aryloxy-, Acyloxygruppe bedeutet, umsetzt.

Nach der einen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung wird ein 3,l-Bcnzoxazinon-4 der Formel II, z. B. 2-Methyl-3,l-Benzoxazinon-4 mit Aminen der allgemeinen Formel 111 in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels umgesetzt. Als Lösungsmittel können aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Hexan, Benzin; Alkohole. Äther, Ester oder Ketone verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Bei Verbindungen mit geringerer Reaktionsfähigkeit, kann die Umsetzung durch Erwärmen bis auf 60 C beschleunigt werden. Dieerhaltenen (o-Carboxy-phenyl)-amidine der Formel I kristallisieren oft schon aus dem Reaktionsgemisch aus und lassen sich durch Filtrieren isolieren. In anderen Fällen kann man sie durch Abdestillieren des Lösungsmittels isolieren. Man kann aber auch so verfahren, daß man sie zunächst aus dem Reaktionsgemisch mit einer Lauge extrahiert und dann aus der alkalischen Lösung durch Einstellen des pH-Wertes ausfällt. Sollte das Endprodukt eine freie Aminogruppe enthalten, kann man es aus dem Reaktionsgemisch mit einer Säure extrahieren. Die so erhaltenen Endprodukte weisen in den meisten Fällen einen ausreichenden Reinheitsgrad auf; sie können jedoch nötigenfalls durch Umkristallisieren oder andere Methoden weiter gereinigt werden.

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens gemäß Erfindung werden Anthranilsäurederivate der Formel IV mii Imidsäurederivaten der Formel V umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, kann jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind: aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoff-Derivate, Alkohole, Äther, Ester usw.

Man kann auch so verfahren, daß man die wässerige alkalische Lösung des Anthranilsäurcderivatcs der Formel IV mit den Imidsäurederivaten der Formel V umsetzt. Die erhaltenen o-Carboxy-phenyl-amidine werden durch Filtrieren, Einengen des Reaktionsgemisches oder alkalische bzw. saure Extraktion isoliert.

Die Struktur der (o-Carboxy-phcnyl)-amidinc wurde durch ihre Herslellungsweise und durch das IR-Spektrum bewiesen. Im IR-Spektrum erscheint die charakteristische Carbonylbande des Carboxylat-Anions im Bereich von 1575 cm ^¹. Bei der WcUcnzahl von 2600 bis 2700 cm ' findet man die charakteristischen Bande der Ammoniumionen, welche darauf hinweisen, daß die Verbindungen als Zwitterionform der Formel

N CHj R²
vorliegen.

Die Struktur der Verbindungen der Erfindung wird auch dadurch bestätigt, daß sie sich in verdünnten.

wäßrigen Laugen lösen. Dies spricht für die Anwesenheit der Carboxylgruppe.

Aus Beilstein, Hauptwerk, Bd. 27, S. 207. Abs. 1 ist es bekannt, durch Einwirkung von Aminen auf Benzoxazinone Chinazolone herzustellen. Gegenüber dieser vorbekannten Einwirkung von Anilin auf Benzoxa/inon unterscheidet sich die Umsetzung von 1.3-Benzoxazin-4-on mit einem Amin gemäß der Erlindun« dadurch, daß sie unter milderen Rcaktionsbedingungen als beim vorbekannten Verfahren, nämlieh vorzugsweise bei Zimmertemperatur und in verdünnter Lösung durchgeführt wird.

Die gemäß Erfindung erhaltenen (o-Carboxy-phcnyl)-acctamidindcrivate der Formel 1 können dann unter energischeren oder milderen Vcrfahrensbedingungen, und zwar in Abhängigkeil von der Struktur der reagierenden Amine in die 4-Oxo-3,4-dihydrodiinazolinderivale der genannten Literaturstclle übergeführt werden.

Die Erfindung betrifft ferner noch die in den Patentansprüchen 6 und 7 gekennzeichneten pharmazeutischen Präparate.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften. Die N'-fo-Carboxyphcnyl)-N²-pheny!-acctamidin-Dcriva:c üben eine starke spasmolytischc Wirkung aus. Es ist bekannt, daß die wirksamsten Spasmolytika, wie die Phenyläthyl-barbitursäure oder das Diphenyl-hydanloin neben der spasmolytischen Wirkung auch eine be- ίο deutende hypnotische Wirkung ausüben. Die hypnotische Wirkung der Verbindungen der Erfindung der Formel I ist dagegen um ein vielfaches geringer als die der vorbekannten Produkte, während ihrcspasmolytische Wirkung von gleicher Größenordnung ist. Infolgedcssen eignen sich die o-Carboxyphenylamidine der Formel / ausgezeichnet zur Behandlung der Epilepsie.

Eine andere Gruppe der (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der Formel I, in denen R-¹ eine 2-Aminopropyl-phenyl- oder Phenyl-isopropylgruppc bedeutet, weist bedeutende psychostimulicrcndc und anorexigene Eigenschaften auf. Ein Vorteil dieser Verbindungen gegenüber den bisher bekannten Derivaten mit anorcxigencn Eigenschaften besteht darin, daß die Verbindungen der Erfindung keine akute stimulierende Wirkung besitzen und die Motililät der Versuchstiere kaum steigern, während die vorbekannten anorexigenen Mittel eine bedeutende motilitätsteigernde Wirkung ausüben. Die Verbindungen der Formel I können in der Pharmazie in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die außer dem Wirkstoff inerte, feste oder flüssige Träger. z. B. Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Stearin. Wasser, Polyalkylenglykole, Magnesiumcarbonat usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffc, z. B. Emulgicrungsmittel, Netzmittel usw. und gcwünschtenfalls weitere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.

Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen.

Beispiel I

4,83 g 2-Melhyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in IO ecm wasserfreiem Äthanol gelöst, sodann 2.8 g Anilin zugegeben, wonach sich das Gemisch auf 55 bis 60 C erwärmt und die Knstallabscheidung in einigen Minuten beginnt. Nach einer Stunde werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Schmelzpunkt: 121 bis 123 C.

Analyse für C₁₅H₁₄H₂O₂:

Berechnet ... C 70,9, H 5,15, N 11,05%; "

gefunden .... C 71,0, H 5,2, N 11,1%.

Ausbeute: 84% der Theorie.

Zur pharmakologischen Wirkung des erhaltenen N'-Phcnyl-N²-(o-rarboxy-phenyl)-acetamidins sind folgende Angaben zu machen: Hemmung von durch 1,5-Pentamcthylentelrazol erzeugten Spasmen bei Mäusen p.o. ED₅₀ = 65 mg/kg.

Anlagonisicrungdcr 1,5-Pentamethylentetrazol-Toxizität an Mäusen p. o. ED₅₀ = l70mg'kg.

Hemmung der Elcktroschockspasmen bei Mäusen p. o. ED₅₀ = 92 mg kg.

Hemmung der Elcktroschockspasmen bei Rauen p. o. ED₅₀ = 136 mg kg.

Hemmung der Slrvehninspasmen bei Mäusen p. o. 200 mg kg. "

Hcmmuni! der Nikotintoxiziläl an Mäusen ρ ο. ED,,, = 94 mg kg.

Narkose bei Mäusen p. o. ED₅,, = 244 mg kg.

Narkose bei Ratten p. o. ED₅₀ = 250 mg kg.

Toxizität bei Mäusen DL₅,, = 905 mu kg.

Die spasmolylische Wirkung dieser Verbindung veranschaulicht folgende Tabelle:

HD₅₁₁-WeH hei Mäusen
p.o.

Verbin- Phenyl- Dipher.yl-

duny iithyl- hydantoin

nach barbilur-

Beispiel I säure

3KO

244

100

Gegenüber durch
1.5-Pentamcthylcnlctrazo! erzeugte
Spasmen

Hypnotische Wirkum
(Mengen, mit denen
eine unerwünschte
hypnotische Nebenwirkung erreicht wird)

Diese Tabelle zeigt, daß zwar die spasmolylische Wirkung der Verbindung der Erfindung etwas geringer, gleichzeitig aber auch seine unerwünschten Nebenwirkungen, und zwar bedeutend, geringer sind.

Beispiel 2

8 g 2-Methyl-3.1-benzoxazin-4-on werden in 30 ecm wasserfreiem Benzol gelöst, danach der Lösung 7.06 g 2-Methyl-4-chlor-anilin zugegeben, wonach sich das Gemisch auf 40 bis 45 C erwärmt. Nach 15 Minuten werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N¹ - (4 - Chlor - 2 - methyl - phenyl) - N² - (ο - carboxyphenyD-acetamidins beträgt 122 bis 124 C.

Analyse für C₁₆H₁₅ClN₂O₂:

Berechnet ... C 63.4. H 4,95. Cl 11,73. N 9.26%: gefunden .... C 63,7. H 5.1, Cl 12,0. N 9.19%.

Ausbeute: 57% der Theorie.

Beispiel 3

Das N¹ -(5 - Brom - 2 - methyl - phenyl) - N² -(ο - carboxy-phcnyl)-acclamidin wird in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Schmelzpunkt: 116 bis 118 C. Das Produkt ist in 5%igcr wässeriger Lauge lösbar.

Analyse für C₁₆H₁₅BrN₂O₂:

Berechnet ... C 55,8. H 4,32, Br 23,0, N 8.02%: gefunden .... C 55,8, H 4,4. Br 23,1, N 8.2%.

Ausbeute: 98% der Theorie.

Beispiel 4

16,1 g 2-Mcthyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in 60 ecm Benzol gelöst, danach 9,84 ecm Isobiitylamin zugegeben, wobei sich das Gemisch erwärmt und die Kristallabschcidung beginnt. Nach einer halben Sinn-

de werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird zunächst in Alkohol gelöst, sodann mit lissigestcr versetzt, das so erhaltene Gemisch klar filtriert und nach Abkühlen auf -5^C C die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit einem 1 : 3-Gemisch von Äthanol und Essigester gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N¹ - Isobutyl - N² - (o - carboxy - phenyl) - acetamidins beträgt 158 bis 160° C. Die weißen Kristalle sind in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.

Analyse Tür C₁₃H₁₂N₂O₂:

Berechnet ... C 66,9, H 7,7, N 11,95%:

gefunden .... C 67,2, H 7,9, N 11.6%. ^

Ausbeute: 50% der Theorie.

Beispiel 5

1,61 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on werden in 3 ecm Benzol mit 0,83 ecm n-Propylamin umgesetzt. Das in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise isolierte Produkt wird in Äthanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Das so erhaltene N¹-Propyl-N²-(o-carboxyphenyl)-acetamidin schmilzt bei 152 bis 154^CC und ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.

Analyse für C₁₂H₁₆N₂O₂:

Berechnet ... C 65,5. H 7,28,
gefunden .... C 65,5, H 7,5.

Ausbeute: 52% der Theorie.

N 12,7%:
N 12,6%.

Beispiel 6

2,06 g 2-Methyl-7-nitro-3,l-benzoxazin-4-on werden in 20 ecm warmem Benzol gelöst, danach die Lösung abgekühlt und zur Fällung mit 1 ecm Anilin versetzt. Das anfangs harzartige, aber später kristallisierende Produkt wird abfiltriert und mit Benzol und Äthanol gut gewaschen. Das so erhaltene N'-Phenyl-N² - (2 - carboxy - 5 - nitro - phenyl)- acetamidin schmilzt bei 194 bis 196° C und ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.
Analyse für C₁₅Hi₃NjO₄:

Berechnet .. .C 60.1, H 4,38, N 14.0%;

gefunden .... C 59,6. H 4,9. N 13,7%.

Ausbeute: 70% der Theorie.

Beispiel 7

2,06 g 2 - Methyl - 7 - nitro - 3,1 - benzoxazol - 4 - on werden mit 0,73 g (1 ecm) Isobutylamin, wie im Bei spiel 6 beschrieben, umgesetzt, das ausgefallene kristalline Produkt abnitriert und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene N¹-Isobutyl-N²-<2-carboxy-5-nitrophenyl)-acetamidin schmilzt bei 160 bis 161°C und ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.

Analyse für Ci₃H_nN₃O₄: Berechnet ... C 56,1, H 6.1, N 15,1%; gefunden .... C 55,7, H 6,3, N 15,2%.

Ausbeute: 45% der Theorie.

Gemisch 3 Tage stehengelassen, wobei sich bei fortschreitender Reaktion ein harzartiger Niederschlag bildet. Die Benzollösung wird abgegossen, das Harz mit Benzol gewaschen, dann mit 40 ecm Äthanol vermischt, das kristalline Produkt abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N'-[p-(2-Methyl-aminopropyl)-phenyl]-N²-(o-carboxy-phenyl)-acetamidins beträgt 169 bis 172° C. Nach Umkristallisieren aus

ίο 50%igem Äthanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert. Das Produkt ist in 5%iger Lauge lösbar.

Analyse für C₁₉H₂₃N₃O₂:

Berechnet ... C 70,3. H 7,08. N 12.9%;
gefunden .... C 69,9. H 7,24. N 12.7%.

Ausbeute: 50% der Theorie.

Das so erhaltene Produkt weist folgende pharmakologische Eigenschaften auf:

Die psychostimulierende Wirkung des Produkts wird durch Antagonisierung der Wirkung von 15mg/ kg l,2,3,4,6,7-Hexahydro-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-11 bH-benzo-[a]-chinolizin-2-on an Ratten mittels des modifizierten Sprungtests gemessen (Arch. Int.

Pharmacodyn 148, 200 [1964]). Das Produkt hemmt die depressive Wirkung des 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-l 1 bH-benzo-[a"]-chinolizin-2-ons in einer Dosis von 10 mg/kg um 60% und in einer Dosis von 20 mg/kg um 100%.

Die den Metabolismus steigernde Wirkung des Produkts wird durch Messung des Sauerstoffverbrauchs an Ratten bestimmt. In einer subkutanen Dosis von 6.9 mg/kg steigert das Produkt den Metabolismus der Tiere um 50%. Die subkutane Toxizität beträgt 360 mg kg. Das Produkt beeinflußt nicht die Motilität der Tiere. Das OL-/i-Phenyl-isopropylamin übt eine solche Wirkung in einer subkutanen Dosis von 2 mg/kg aus, die Toxizität dieser bekannten Verbindung beträgt jedoch LD₅₀ = 35 mg kg, und sie steigert in einer Dosis von 5 mg/kg die Motilität der Tiere um etwa 50%

Wenn oral verabreicht, steigert das Produkt dauernd das Stoffwechselniveau I¹I₁ Stunden, dagegen nimmt die Wirkung des bekannten DL-^-Phenyl-isopropylamins bereits 1 Stunde nach der Applikation ab. Das erhaltene Produkt besitzt also eine größere Wirkungsbreite als das bekannte DL-/?-Phenyl-isopropylamin (die Toxizität beträgt V,_o der des DL-/?-Phenyl-isopropylamins). Weitere Vorteile des erhaltenen Pro- dukts bestehen darin, daß es eine länger dauernde Wirkung ausübt und die unerwünschte primäre motilitätssteigernde Wirkung des DL-^-Phenyl-isopropylamins nicht aufweist.

55

in

Beispiel 8

9,55 g 2-Methyl-3.1-benzoxazm-4-on werden 35 ecm Benzol gelöst, danach 9,55 g p-Amino-phenylisopropyl-methylamin zugegeben und das erhaltene

Beispiel 9

90 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on und 90 g ρ - Aminophenyl - isopropyl - methylamin werden 10 Stunden in 900 ecm Benzol gerührt und das erhaltene Reaktionsgemische wie im Beispiel 8 angege ben, weiter aufgearbeitet. Das so erhaltene Ν*-[ρ-(2 - Methylaminopropyl) - phenyl] - N² - (ο - carboxyphenyiy-acetamidin schmilzt bei 169 bis 172° C.

Ausbeute: 50% der Theorie. 05

Die Eigenschaften des erhaltenen kristallinen Produktes stimmen mit denen der nach Beispiel 8 hergestellten Verbindung überein.

609618/92

Beispiel 10

37,32 g Phenyl - isopropyl - triethylamin und 40,2 g 2- Methyl- 3,1 - benzoxazin - 4 - on werden bei 25° C 20 Tage stehengelassen, danach das Reaktionsgemisch mit 5%iger Natronlauge gut durchgeschüttelt und die beiden Phasen getrennt. Der pH-Wert der wä Brigen alkalischen Schicht wird mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfillriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das N'-(Phenylisopropyl) - N¹ - methyl - N² - 2 - (ο - carboxyphenyl)-acetamidin bei 74 bis 75 C. Gcmii ß der Analyse enthält das Produkt 5 Mol Kristall wasser. Es ist in 5%iger wäßriger Lauge lösbar.

Analyse für C_nH₂₂N₃O₂ · 5H₂O:

Berechnet ... C 56,0. H 7.78. N 7,25%:
gefunden .... C 55,7. H 8.02. N 7,4%.

Ausbeute: 30% der Theorie.

20

In einer 100 mg/kg subkutan applizierten Dosis steigert das Produkt den Metabolismus an Ratten um 55%. In einer 100mg/kg subkutanen Dosis antagonisiert das Produkt die depressive Wirkung von 15 mg/kg 1,2,3,4,6,7 - Hexahydro - 3 - isobutyl - 9,10 - dimcthoxy -11 bH - benzo - [a] - chinolizin - 2 - on (geprüft nach dem modifizierten Sprungtest. Arch. Int. Pharmacodyn. 148, 200 [1964"J).

Beispiel 11

28.6 g (p - Mcthoxy - phenyl - isopropyl) - methylamin wird mit 25,8 g 2-Methyl-3,l-benzoxazin-4-on in 170 ecm Benzol in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise umgesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand mit 25 ecm Benzol vermischt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol schmil/t das erhaltene N¹ - (p - Methoxyphenyl) - isopropyl - N¹ - methyl - N²-(o-carboxy-phenyl)-acetamidin bei 147 bis 148 C. Das Produkt ist in 5%igcr wäßriger Lauge lösbar.

Analyse für C₂₀H₂₄N₂O₃:

Berechnet ... C 70.5. H 5,05. N 8,24%:
gefunden .... C 70,8. H 7,00. N 8.4%.

Ausbeute: 30% der Theorie.

Beispiel 12

13.7 g Anthranilsäure werden in 70 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, darauf unter Rühren bei 30 bis 35 C 14,9 g N-Phenyl-acetimidsäuremethylester zugegeben, das erhaltene Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 30 bis 35⁰C gerührt, danach das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen N¹ - Phenyl - N² - (ο - carboxy - phenyH-acetamidins beträgt 122 bis 123' C.

Ausbeute: 60% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:

I. (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine der allgemeinen Formel

COOH

R¹

C-N

(D