DE1018869B

DE1018869B - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten

Info

Publication number: DE1018869B
Application number: DEB33760A
Authority: DE
Inventors: Dr Wilhelm Konz; Dr Karl Zeile
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1954-12-14
Filing date: 1954-12-14
Publication date: 1957-11-07

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer, therapeutisch wertvoller Purinderivate, die am Purinkern in 1- und/oder 3- und/oder 7-Stellung durch die Gruppe substituiert sind, worin R1 einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Cycloalkylaminorest und R2 und R; ein Wasserstoffatom oder gerade oder verzweigte Alkylreste, die auch mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können, bedeuten und an den übrigen substitutionsfähigen Stickstoffatomen durch Alkylreste substituiert sein können. Die Substituenten eines Purinkernes können untereinander gleich oder verschieden sein.
Purinderivate, die an einem substitutionsfähigen Stickstoffatom mit der Gruppe substituiert sind, sind bereits hergestellt worden und haben sich als wertvolle Therapeutica erwiesen (vgl. Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 A954], S.3654). Von diesen bekannten Verbindungen unterscheiden sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen dadurch, daß die Aminogruppe nicht am Ende der Kohlenstoffkette, sondern an einem Kohlenstoffatom innerhalb der Seitenkette gebunden ist. Diese neuen Purinderivate lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, indem man entweder a) das entsprechende Purinketon zusammen mit Ammoniak oder einem primären Amin hydriert oder b) das entsprechende Purinketon nach Wallach-Leuckart mit Formamid umsetzt oder c) das entsprechende Halogenalkylpurin mit einem Amin umsetzt oder d) ein Purin mit einem Halogenid der allgemeinen Formel worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, umsetzt oder e) das Oxim des entsprechenden Purinketons hydriert. Auch durch Umsetzen von Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel mit Aminen in an sich bekannter Weise lassen sich Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel herstellen.
Die für die unter a) und b) angegebenen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten Purinketone können beispielsweise gemäß Patentanmeldung B 32 950 IVc/12p hergestellt werden.
Gegenüber den aus der britischen Patentschrift 696 070 bekanntgewordenen Verbindungen, wie 7-(ß-Dimethylaminoäthyl)-1, 3-dimethylxanthin, zeichnen sich die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte wie Vergleichsversuche ergaben, bei gleicher Wirksamkeit durch eine wesentlich geringere Toxizität aus. Toxizität: 7 - (ß - Methylaminopropyl) -1, 3 - dimethylxanthin - chlorhydrat LDSO s. c. weiße Maus 775 mg / kg 7 - (Dimethylaminoäthyl) - 1, 3 - dimethylxanthin-chlorhydrat LDSO s. c. weiße Maus 183 mg/kg. Versuche bei weißen Mäusen ergaben bei einem Vergleich der Verfahrensprodukte mit den bekannten Produkten einen etwa 4,2fach günstigeren therapeutischen Index.
Die vorliegende Erfindung soll an Hand einiger Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1 7-(ß-Amino-propyl)-1, 3-dimethylxanthin a) 24 Teile 7 - (ß - Oxopropyl) -1, 3 - dimethylxanthin wurden in 200 Teilen Alkohol und 100 Teilen Wasser mit 23 Teilen einer alkoholischen Ammoniaklösung (11,45g/100 ccm) versetzt. Nach Zugabe von 0,3 Teilen Platinoxydwurde bei40'unterWasserstoffgeschüttelt. Die Wasserstoffaufnahme entsprach der theoretischen Menge. Mit alkoholischer Salzsäure wurde gerade schwach angesäuert; dann wurde auf dem Wasserbad erwärmt, bis das Platin sich absetzte. Die fast farblose Lösung wurde vom Platin abfiltriert und eingedampft. Man erhielt 27,5 Teile des Rohproduktes in Form des Hydrochlorids. Das entsprach der theoretisch zu erwartenden Menge. Die keinigung erfolgte in der üblichen Weise durch Umkristallisation mit z. B. Alkohol, Methanol und Äther. Das Chlorhydrat hat einen F. 278'. Das Salz kristallisiert mit einem Mol Kristallwasser.
b) Die Substanz ist völlig identisch mit dem aus demselben 7 - (Oxopropyl) -1, 3 - dimethylxanthin nach Wallach-Leuckart in der folgenden Weise erhaltenen Produkt: 12 Teile 7-(ß-Oxopropyl)-1, 3-dimethylxanthin wurden mit 100 g Formamid, das zur Stabilisierung 2,5 0/0 Ameisensäure enthielt, 2 Stunden auf 170 bis 175° erwärmt. Nach Abdestillieren des Formamids im Vakuum wurde die rohe Formylaminoverbindung mit 50 Teilen Zn-Salzsäure 30 Minuten am RückfluB gekocht und dann die Salzsäure im Vakuum verdampft. Das Chlorhydrat blieb als Kristallnasse zurück und wurde zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt farblose Kristalle vom F.277 bis 278°. Beispiel 2 7-(ß-Methylaminopropyl)-1, 3-dimethylxanthin 24 Teile 7-(ß-Oxopropyl)-1, 3-dimethylxanthin wurden in 300 Teilen Alkohol mit 10 Teilen einer etwa 300/0igen wäßrigen Methylaminlösung-und 0,3 Teilen Platinoxyd bei 25° unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wurde mit alkoholischer Salzsäure schwach angesäuert, das Platin abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Das in fast theoretischer Ausbeute erhaltene Hydrochlorid des Reaktionsproduktes wurde aus Alkohol umkristallisiert. F. 234 bis 235°. Beispiel 3 7-(ß-Isopropylamino-propyl)-1, 3-dimethylxantlin 12 Teile 7-(ß-Oxopropy1)-1, 3-dimethylxanthin wurden in Gegenwart von 3 Teilen Isopropylamin in 150 Teilen Alkohol mit o,3 Teilen Platinoxyd bei 25° ohne Druck hydriert. Die Aufarbeitung wie oben ergab das Hydrochlorid vom F.268°. Ausbeute an Rohprodukt: 90°/0. Beispiel 4 7-(ß-Cyclohexylamino-propyl)-1, 3-dimethylxanthin 24 Teile 7-(ß-Oxopropyl)-1, 3-dimethylxanthin wurden in 300 Teilen Alkohol gelöst. Unter Zufügen von 10 Teilen Cyclohexylamin und 0,3 Teilen Platinoxyd wurde unter Wasserstoff bei 30° hydriert. Die übliche Aufarbeitung ergab das Chlorhydrat vom F. 222 bis 225°. Beispiel 5 1-(ß, y-Di-cyclohexylamino-propyl)-3, 7-diäthylxanthin 8,16 Teile 1-(ß, ;,-Dibrompropyl)-3, 7-diäthylxanthin wurden mit 8 Teilen Cyclohexylamin bei 100 bis 120° umgesetzt, wobei die Temperatur von selbst bis 180° anstieg. Nach Abklingen der Reaktion wurde noch 30 Minuten bei etwa 100' gehalten. Nach Abtrennen des Bromhydrats wurde das Reaktionsprodukt mit alkoholischer Salzsäure in das Chlorhydrat übergeführt. Das Chlorhydrat hatte einen F.188°. Ausbeute an Rohprodukt: 89 °ö der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten, die am Purinkern in 1- und/oder 3- und/oder 7-Stellung durch die Gruppe substituiert sind, worin R1 einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Cycloalkylaminorest und R, und R3 ein Wasserstoffatom oder gerade oder verzweigte Alkylreste, die auch mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen Ringes bilden können; bedeuten und an den übrigen substitutionsfähigen Stickstoffatomen durch Alkylreste substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, daB man in an sich bekannter Weise entweder a) das entsprechende Purinketon zusammen mit Ammoniak oder einem primären Amin hydriert oder b) das entsprechende Purinketon nach Wallach-Leuckart mit Formamid umsetzt oder c) das entsprechende Halogenalkylpurin mit einem Amin umsetzt oder d) ein Purin mit einem Halogenid der allgemeinen Formel worin Rr, R, und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal Halogen bedeutet, umsetzt oder e) das Oxim des entsprechenden Purinketons hydriert. In Betracht gezogene Druckschriften: Britische Patentschrift Nr. 669 070. Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind 3 Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.