DE1131693B

DE1131693B - Verfahren zur Herstellung von 18ª-Acetoxy-17ª-methoxy-16ª-methoxycarbonyl-2, 3-seco-3-oxo-20ª-yohimbanen

Info

Publication number: DE1131693B
Application number: DEL30929A
Authority: DE
Inventors: Jean Jolly; Robert Joly
Original assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Current assignee: Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
Priority date: 1957-08-09
Filing date: 1958-07-29
Publication date: 1962-06-20
Also published as: NL109140C; FR1212024A; CH370090A; US2988552A; GB888418A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND kl. 12p 11/01

INTERNAT. KL. C 07 d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1131693

L 30929 IVd/12p

ANMELDETAG: 29. JULI 1958

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 20. JUNI 1962

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 18^-Acetoxy-17«-methoxy-16/?-methoxycarbonyl-2,3-seco-3-oxo-20«-yohimbanen der allgemeinen Formel

R_n-

Verfahren zur Herstellung

von 18 ß-Acetoxy-17 a-methoxy-

loß-methoxycarbonyl^S-seco-S-oxo-

20cc-yohimbanen

CH₃OOC

OQC-CH₃

OCH₃

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet.

Die Herstellung von 18/5-Acetoxy-11,17«-dimethoxy-16/9-methoxycarbonyl-2,3-seco-3(oxo-20ix-yohimban aus dem Methylester des lß-Carboxymethyl-2/?-methoxycarbonyl - 3« - methoxy - Aß -acetoxy-6/3-f ormylcyclohexans durch Kondensieren mit 6-Methoxytryptamin und Reduktion der erhaltenen Schiffschen Base mit Natriumborhydrid in Methanol unter gleichzeitigem Ringschluß ist bereits aus Journal of the American Chemical Society, Bd. 78 (1956), S. 2024 und 2025, bekannt.

Der Hauptnachteil dieses bekannten Verfahrens liegt darin, daß zunächst der Methylester des lß-Carboxymethyl-2_j5-methoxycarbonyl-3«-methoxy-4j5-acetoxy-6/?-formylcyclohexans durch Behandlung der genannten Verbindung mit Diazomethan hergestellt werden muß. Ein weiterer Nachteil des bekannten Verfahrens besteht darin, daß die bei dem reduktiven Ringschluß der erhaltenen Schiffschen Base erzielbaren Ausbeuten nicht quantitativ sind.

Aus Chemie für Labor und Betrieb, Bd. 8 (1957), S. 96 bis 98, ist ferner bekannt, daß man 18/S-Acetoxy-11,17/9 - dimethoxy - 16/S - methoxycarbonyl - 2,3 - seco-3-oxo-20a-yohimban in folgenden Reaktionsstufen herstellen kann:

1. \ß - Carboxymethyl - 2ß - methoxycarbonyl - 3«- methoxy-4/3-acetoxy-6^-formylcyclohexan wird mit Diazomethan verestert.

Anmelder:

Les Laboratoires Francais de Chimiotherapie, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein, DipL-Chem. Dr. rer. nat.

E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Frankreich vom 9. August 1957 (Nr. 745 305)

Jean Jolly, Fontenay-sur-Bois, und Robert JoIy, Montmorency, Seine-et-Oise (Frankreich), sind als Erfinder genannt worden

2. Der Ester wird mit 6-Methoxytryptamin kondensiert.

3. Die Schiffsche Base wird mit Natriumborhydrid zum Amin hydriert.

4. Das Amin wird cyclisiert.

Es wurde nun gefunden, daß man 18/3-Acetoxy-17a -methoxy-16<x - methoxycarbonyl - 2,3 - seco - 3 - oxo-20«-yohimbane der oben angegebenen allgemeinen Formel in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man ein Salz des 1/5-Carboxymethyl- 2ß- methoxycarbonyl- 3#-methoxy-4/?-acetoxy-6/S-formylcyclohexans mit einer organischen oder anorganischen Base, z. B. das Triäthylamin-, Natrium- oder

20i 610/403

■ , 3 . ■ . 4 ;

Kaliumsalz, mit einem Tryptamin "äer allgemeinen Verfahren der deutschen Patentschriften 1096 363 Formel ' und 1101432 leicht in technischem Maßstab zu

gänglich, indem man den Methylester der 3ß-Acetoxy-2a-niethoxy-7-oxo - l,2,3,4,4aa,7,8,8a« - octahydro-5 naphthalin- 1/3-carbonsäure ozonisiert und das ent-Il standene Ozonid anschließend mit Wasser zersetzt.

ⁿ I I ' Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

NH₂ gemäße Verfahren. Die angegebenen Schmelzpunkte

sind die auf dem Maquenne-Block ermittelten augen-ί ίο blicklichen Schmelzpunkte; die Formeln der einzelnen

H Verbindungen sind in dem Schema wiedergegeben.

Beispiel 1

kondensiert, das gebildete Salz der Schiffschen Base 15 a) Triäthylaminsalz des 1/3-Carboxymethyl-

der allgemeinen Formel III (Salz eines 18^-Acetoxy- 2ß-methoxycarbonyl-3«-methoxy-4/9-acetoxy-

17«-methoxy-\6ß-methoxycarbonyl-2,3 ;3,4-diseco- 6β-ΐormylcyclohexans der Formel I

4,21-dehydro-3-oxo-3-oxy-20«-yohimbans) ohne vorheriger Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei Man gibt 5 g rechtsdrehendes l/?-Carboxymethylniedriger Temperatur mit einem Alkaliborhydrid, vor- 20 2,8-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4/3-acetoxy-6_iS-forzugsweise Kalium- oder Natriumborhydrid, reduziert, mylcyclohexan [«]!? = +42° (c = 1 % in Pyridin) unter aus dem Reaktionsgemisch das 18/?- Acetoxy- Rühren, Durchleiten von Stickstoff und Kühlen auf 17a-methoxy- lo^-methoxycarbonyl-^S^^-diseco- 0 bis 5°C in 50 ecm Wasser und versetzt die erhaltene 3-oxo-3-oxy-20a-yohimbanderivat der allgemeinen Aufschlämmung mit 2,6 ecm Triäthylamin, was einem Formel IV mittels Säure ausfällt und durch kurzes 25 Überschuß von 20% entspricht. Man erhält eine un-Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100⁰C und der mittelbar verwendbare klare Lösung. Schmelztemperatur der Verbindung der allgemeinen

Formel IV, vorzugsweise auf etwa 150⁰C, in Gegen- b) Triäthylaminsalz des 18/3-Acetoxy-11,17a-di-

wart von Dimethylformamid als Lösungsmittel zum methoxy-16/?-methoxycarbonyl-2,3;3,4-diseco-

18/3 - Acetoxy - 17a - methoxy - 1-6/8 - methoxycarbonyl- 30 4,21-dehydro-3-oxo-3-oxy-20«-yohimbans der 2,3-seco-3-oxo-20«-yohimbanderivat der allgemeinen Formel III (R = OCH₃ in 6-Stellung)

Formel V ringschließt. Als Ausgangsstoff kann sowohl

das Salz des optisch aktiven Aldehyds der Formel I Zu der nach Stufe a) hergestellten, zwischen 0 und

als auch das entsprechende Racemat verwendet wer- 5°C gehaltenen Lösung des Triäthylaminsalzes der den. Für das in den Beispielen angegebene Verfahren 35 Verbindung I gibt man innerhalb von etwa 2 Minuten zur Herstellung der Salze der Formel I wird kein Schutz unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre 3,3 g beansprucht. 6-Methoxytryptamin der Formel II (R = O C H₃ in

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann also die 6-Stellung). Nach 45 Minuten erhält man eine hell-Kondensation des Salzes des lß-Carboxymethyl- gelbe Lösung des Triäthylaminsalzes des 18(8-Acetoxy-2jS-methoxycarbonyl-3«-methoxy-4/?-acetoxy-6/?-for-40 ll,17a-dimethoxy-16_iS-methoxycarbonyl-2,3;3,4-dimylcyclohexans mit einem Tryptamin, die Reduktion seco-4,21-dehydro-3-oxo-3-oxy-20*-yohimbans. der gebildeten Schiffschen Base zum sekundären Amin

und dessen Cyclisierung in zwei Stufen bewirkt werden, _c) 18jS-Acetoxy-11,17a-dimethoxy-l β,β-methoxy-

wobei Produkte mit ausgezeichneter Reinheit erhalten carbonyl-2,3 ;3,4-diseco-3-oxo-3-oxy-20Ä-yohimban

werden. Demgegenüber werden bei dem bekannten 45 der Formel IV (R = OCH₃ in 6-Stellung)

Verfahren vier Stufen benötigt, nur ölige und farbige aus dem Triäthylaminsalz der Verbindung III

Produkte erhalten, mit dem toxischen und gefährlichen (R = OCH₃ in 6-Stellung)

Diazomethan gearbeitet und weniger wirtschaftliche

Verfahrensbedingungen als bei dem vorliegenden Ver- Zu der nach Stufe b) erhaltenen, das Salz der

fahren angewendet. Bei dem vorliegenden Verfahren 50 Schiffschen Base enthaltenden Lösung gibt man in werden als Lösungsmittel nur Wasser, Dimethylform- kleinen Anteilen und sehr langsam 0,75 g Kaliumamid und eine geringe Menge Methanol benutzt. borhydrid und hält die Mischung 15 Minuten bei Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß die +5⁰C. Dann läßt man die Temperatur der Mischung Umwandlung des Salzes der Formel I in das 2,3-seco- auf 15 bis 20⁰C ansteigen, gibt 5 ecm Methanol zu Yohimbanderivat in nur zwei Stufen eine außerordent- 55 und säuert durch Zugabe von etwa 17- bis 18%ig^er liehe Vereinfachung bedeutet. Salzsäure langsam auf den pH-Wert 5 bis 6 an. Die

Die Verfahrensprodukte sollen als Zwischenprodukte Verbindung der Formel IV (R = OCH₃in 11-Stellung) zur Herstellung von Reserpin und seinen Derivaten kristallisiert aus. Man hält das Gemisch 30 Minuten verwendet werden. So wird die Herstellung des Reser- bei +5⁰C, saugt dann ab und wäscht den Rückstand pins in technischem Maßstab ermöglicht, weil zur Her- 60 mit Wasser. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält stellung des hierzu benötigten Zwischenprodukts nach man 6,45 g_t entsprechend 83 °/o der berechneten Menge, dem erfmdungsgemäßen Verfahren nur einfache Hilfs- 18/S-Acetoxy-11,17«-dimethoxy-16/5-methoxycarbonylmittel erforderlich sind und die Verwendung von Di- 2,3;3,4-diseco-3-Oxo-3-oxy-20a-yohimban; [α]!? azomethan vermieden werden kann, das ein kost- = —39° (c = 0,5°/₀ in Pyridin). Die erhaltene Verspieliges, giftiges und in großem Maßstab gefährlich 65 bindung schmilzt nicht, sondern sintert auf dem Block zu handhabendes Reagenz ist. bei 140 bis 145°C und verliert bei etwa 150⁰C Wasser

Das 1/3 - Carboxymethyl -2ß- methoxycarbonyl - 3«- unter Bildung des Lactams der Formel V (R —Ό C H₃ methoxy-4₍e-acetoxy-6/3-formylcyelohexan ist nach den in 11-Stellung).

C₂₆H₃₄O₈N₂; Molekulargewicht = 490,54.
Berechnet ... C 61,21, H 6,98, O 26,09, N 5,71 %; gefunden

Säurezahl:

Berechnet
gefunden

C 61,3, H 6,9, 0 26,1, N 5,8%.

114;
113.

Die Verbindung der Formel IV (R = OCH₃ in 11-Stellung), die in der Literatur noch nicht beschrieben wurde, verhält sich wie eine Aminosäure und ist in verdünnten Laugen und Säuren löslich.

Wenn man in Stufe a) das Triäthylamin durch die äquivalente Menge Kalium- oder Natriumcarbonat ersetzt und die Stufen a) bis c) in der angegebenen Weise durchführt, erhält man die gleiche Verbindung.

d) 18β-Acetoxy-11,17«-dimethoxy-1oß-methoxy-

io

15

der Formel V (R = OCH₃ in 11-Stellung)

durch Ringschluß der Verbindung IV

(R = OCH₃ in 11-Stellung)

3 g der nach Stufe c) hergestellten Verbindung der Formel IV (R = OCH₃ in 11-Stellung) werden in der Kälte in 3 ecm Dimethylformamid gelöst und 5 bis 7 Minuten auf 150 bis 155 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 15 bis 2O⁰C gießt man die Mischung in 30 ecm Eiswasser, rührt 30 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 8O⁰C. Man erhält so in einer Ausbeute von 96% der berechneten Menge das 18/3-Acetoxy-11,17«-dimethoxy-16jS-methoxycarbonyl-2,3-seco-3-oxo-20a-yohimban der Formel V (R = OCH₃ in 11-Stellung), das mit der in der deutschen Patentschrift 1 096 363 angeführten Verbindung identisch ist; F. 162 und 184⁰C nach vorübergehender Wiederverfestigung; 150⁰C Wasserabspaltung unter Bildung des Lactams der Formel V (R = H) erfolgt. Ausbeute: 72%.

C₂₄H₃₂O₇N₂ + Va H₂O; Molekulargewicht = 469,52.

Berechnet ... C 61,49, H 7,08, O 25,56, N 5,97%;

mit V2 Mol Wasser gefunden ... C 61,48, H 7,02, O 25,8, N 5,9 %.

Diese Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

c) 18 /3-Acetoxy-17 Λ-methoxy-16/S-methoxycarbonyl-2,3-seco-3-oxo-20«-yohimban

der Formel V (R = H) durch Ringschluß

der Verbindung IV (R = H).

Man arbeitet wie im Beispiel 1, Stufe d), ausgehend von 1 g der Verbindung der Formel IV (R = H), und erhält das lS/J-Acetoxy-na-methoxy-loß-methoxycarbonyl^^-seco-S-oxo-^Oöc-yohimban vom Schmelzpunkt 178 bis 179° C in einer Ausbeute von 90%; [«]«> = - 13± 1,5° (c = 1 % in Chloroform).

Diese Verbindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 18/3-Acetoxy-17«- methoxy -16/3 - methoxycarbonyl - 2,3 - seco - 3 oxo-20a-yohimbanen der allgemeinen Formel

[_α]*> = +31 ± 3° (c = 0,5% in Äthanol).
Verseif ungszahl:

Gefunden ... 231,5;
berechnet ... 237.

40

45

Beispiel 2

a) Triäthylaminsalz des 18^-Acetoxy-17a-methoxy-16/3-methoxycarbonyl-2,3 ;3,4-diseco-4,21 -dehydro-S-oxo-S-oxy^Oa-yohimbans

der Formel III (R = H)

Man arbeitet wie im Beispiel 1, Stufen a) und b), wobei man jedoch statt 3,3 g 6-Methoxytryptamin 2,7 g Tryptamin verwendet.

b) 18/3- Acetoxy-17a-methoxy-16^-methoxycarbonyl

2,3;3,4-diseco-3-oxo-3-oxy-20a-yohimban
der Formel IV (R = H) aus dem Triäthylaminsalz

der Verbindung III (R = H) 6"

Man arbeitet wie im Beispiel 1, Stufe c), unter Verwendung der nach Stufe a) erhaltenen Lösung. Man erhält das 18/3-Acetoxy-17a-methoxy-16/3-methoxy-carbonyl-2,3 ;3,4-diseco-3-oxy-20a-yohimban [tx]f = -35,5° (c = 0,5% in Pyridin). Die Verbindung enthält ¹J₂ Mol Kristallwasser. Sie schmilzt nicht, sondern sintert auf dem Block, wobei bei etwa

CH₃OOC

OOC-CH,

OCH₃

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Alkylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, dadurch gekenn zeichnet, daß man ein Salz des 1 /3-Carboxymethyl-2j5-methoxycarbonyl-3a-methoxy-4/3-acetoxy-6/3-formylcyclohexans mit einer anorganischen oder organischen Base mit einem Tryptamin der allgemeinen Formel

NH,

in der R und η die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert, das gebildete Salz der Schiffschen Base ohne vorherige Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit einem Alkaliborhydrid bei niederer Temperatur reduziert, aus dem Reaktionsgemisch das 18 /3-Acetoxy-17 a-methoxy-16 ß-methoxycarbonyl -2,3; 3,4 - diseco - 3 - oxo-3-oxy-20 a-yohimbanderivat mittels Säure ausfällt und durch kurzes Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 100° C und der Schmelztemperatur des 18/3-Acetoxy-17 a-methoxy-

16ß-methoxycarbonyl-2,3; 3,
20«-yohimbanderivats in Gegenwart von Dimethylformamid als Lösungsmittel zum 18/?-Acetoxy-17 a-methoxy-1 oß-methoxycarbonyl^S-seco-3-OXO-20 α-yohimbanderivat ringschließt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Journ. amer. ehem. soc, 78 (1956), S. 2023 bis 2025; Chemie f. Labor und Betrieb, 8 (1957), S. 89 bis 101; Weygand, Organisch-chemische Experimentierkunst, 1948, S. 404.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen