DE1217961B - Process for the preparation of 1-cyclohexylbarbituric acid derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1-cyclohexylbarbituric acid derivativesInfo
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3. Oktober 1962 2. Juni 19661217 961
T22815IVd / 12p October 3, 1962 June 2, 1966
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, die wertvolle Mittel zur Bekämpfung und Hemmung von Entzündungen darstellen, nämlich einer Reihe von in 5-Stellung substituierten 1-Cyclohexylbarbitursäuren und ihren Salzen.The invention relates to a process for the preparation of new compounds that are valuable Represent means for combating and inhibiting inflammation, namely a series of in the 5-position substituted 1-cyclohexylbarbituric acids and their salts.
Die zur Zeit verfügbaren entzündungshemmenden Mittel können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Steroide Mittel, d. h. Adrenokortikalhormone, wie Prednisolon und Triamcinolon, und nichtsteroide ent- ίο zündungshemmende Mittel, die hauptsächlich aus Pyrazolidinderivaten, wie Phenylbutazon, Oxyphenbutazon oder l,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin, bestehen. Die Mittel der ersten Gruppe rufen jedoch bei Anwendung über eine etwas längere Zeit Unterfunktion des Hypophysenvorderlappens und Atrophie der Nebennierenrinde hervor, während die Verbindungen der zweiten Gruppe häufig die normale Funktion von Niere, Leber, Herz usw. stören. Beide müssen also mit Vorsicht verabfolgt werden, insbesondere in Fällen, in denen Hormonhaushalt, Stoffwechsel und Funktion der Viscera, wie Niere, Leber, Herz usw., gestört sind. Erwünscht sind daher entzündungshemmende Mittel, die bedenkenlos bei den verschiedensten Arten von Entzündungen verabfolgt werden können. Es hat sich nun gezeigt, daß die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Barbitursäürederivate, die bei der Therapie von Entzündungen verschiedener Art wirksamer sind als die bekannten nichtsteroiden entzündungshemmenden Mittel, im wesentlichen keine Nebenwirkungen aufweisen.The anti-inflammatory agents currently available can be divided into two groups: Steroid agents, d. H. Adrenocortical hormones, such as prednisolone and triamcinolone, and nonsteroidal ent- ίο anti-inflammatory agents mainly composed of pyrazolidine derivatives such as phenylbutazone, oxyphenbutazone or 1,4-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidine. However, the means of the first group call in Use over a somewhat longer period of time, hypofunction of the anterior pituitary gland and atrophy of the Adrenal cortex, while the compounds of the second group often facilitate the normal function of Interfere with the kidneys, liver, heart, etc. So both must be administered with caution, especially in Cases in which the hormonal balance, metabolism and function of the viscera, such as kidney, liver, heart, etc., are disturbed. Anti-inflammatory agents are therefore desirable, which can be used safely in a wide variety of ways Types of inflammation can be administered. It has now been shown that the new according to the invention manufacturable barbituric acid derivatives, which are used in the therapy of inflammation of various Kind of more effective than the known nonsteroidal anti-inflammatory agents, essentially have no side effects.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of barbituric acid derivatives in general formula
R2R2
/CO-Nx / CO-N x
-ch( ;co-ch (; co
XCO —Nx X CO -N x
R3 R 3
in der Ri einen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und einer der Reste R2 oder R3 einen Cyclohexylrest, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weisein which Ri is a hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms and one of the radicals R 2 or R3 is a cyclohexyl radical, the other is a hydrogen atom, or salts thereof, which is characterized in that one is carried out in a manner known per se
a) ein Malonsäurederivat der allgemeinen Formela) a malonic acid derivative of the general formula
/CO-R4 / CO-R 4
Ri- CH ( IIRi- CH (II
XX)- R5 XX) - R 5
in der Ri die vorstehend angeführte Bedeutungin the Ri has the meaning given above
Verfahren zur Herstellung von 1-CyclohexylbarbitursäurederivatenProcess for the preparation of 1-cyclohexylbarbituric acid derivatives
Anmelder:Applicant:
Takeda Chemical-Industries, Ltd., Osaka (Japan)Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:Representative:
Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dr.-Ing. Th. MeyerDr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald, Dr.-Ing. Th. Meyer
und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues, Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhausand Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues, patent attorneys, Cologne 1, Deichmannhaus
Als Erfinder benannt:
Shigeo Senda, Gifu;
Hajime Fujimura, Kyoto;
Hiroshi Izumi, Gifu (Japan)Named as inventor:
Shigeo Senda, Gifu;
Hajime Fujimura, Kyoto;
Hiroshi Izumi, Gifu (Japan)
Beanspruchte Priorität:Claimed priority:
Japan vom 5. Oktober 1961 (36 324), vom 26. April 1962 (17 087), vom 26. Juli 1962 (31 819)Japan of October 5, 1961 (36 324), of April 26, 1962 (17 087), dated July 26, 1962 (31,819)
hat und R4 und R5 eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert oderand R4 and R5 have a hydroxyl group, one Mean alkoxy, aryloxy or aralkyloxy radical or a halogen atom, with cyclohexylurea condensed or
b) ein Cyanessigsäurederivat der allgemeinen Formelb) a cyanoacetic acid derivative of the general formula
Ri-CHRi-CH
/CN
^CO-R4 / CN
^ CO-R 4
in der Ri und R4 die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit Cyclohexylharnstoff kondensiert und anschließend das erhaltene Barbitursäureimidderivat der allgemeinen Formelin which Ri and R 4 have the meaning given above, condensed with cyclohexylurea and then the resulting barbiturimide derivative of the general formula
NH R2 NH R 2
Ri-HCRi-HC
'C-Nn
CO-N'C-Nn
CO-N
■/■ /
C = OC = O
R3 R 3
hydrolysiert oderhydrolyzed or
609 577/437609 577/437
8V 8 V
R9 / R 9 /
;/C°-N\ \x> —N^ ; / C ° - N \ \ x> --N ^
R3 R 3
c) ein Malonsäurediamidderivat der allgemeinen Formelc) a malonic acid diamide derivative of the general formula
/CO-NHR2 / CO-NHR 2
Ri- CH: νRi- CH: ν
XX)-NHR3 XX) -NHR 3
in der Ri, R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formelin which Ri, R 2 and R 3 have the meaning given above, with a carbonic acid derivative of the general formula
Xi-CO-X2,Xi-CO-X 2 ,
in der Xi und X2 ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeuten, kondensiert oder 3) ein Malonsäureureidderivat der allgemeinen Formelin which Xi and X 2 represent a halogen atom or an alkoxy radical, condensed or 3) a malonic acid derivative of the general formula
R2 R 2
/CO — N — CO — NHR3 Ri-CH( VI/ CO - N - CO - NHR 3 Ri-CH (VI
1 — OR6 1 - OR 6
in der Ri, R2 und R3 die vorstehend angeführte Bedeutung haben und Re einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, in Gegenwart alkalischer Mittel kondensiert oderin which Ri, R 2 and R 3 have the meaning given above and Re is a hydrocarbon radical, condensed in the presence of alkaline agents or
e) einen Aldehyd oder ein Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formele) an aldehyde or a ketone with up to 6 carbon atoms of the general formula
R8-CO-R9,R 8 -CO-R 9 ,
in der R8 und R9 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkyl- oder Alkenylrest sind oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom der CO-Gruppe einen Cycloalkyl- oder -alkenylrest bilden können, mit 1-Cyclohexylbarbitursäure kondensiert und die entstandene Verbindung der allgemeinen Formelin which R 8 and R 9 are a hydrogen atom or a lower alkyl or alkenyl radical or can form a cycloalkyl or alkenyl radical together with the carbon atom of the CO group, condensed with 1-cyclohexylbarbituric acid and the resulting compound of the general formula
R2 R 2
4040
reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ri— Q, in der Q ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe
bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formelreduced or
f) a compound of the general formula Ri-Q, in which Q denotes a halogen atom or a sulfonyloxy group, or a compound of the general formula
Ri-O-SO2-O-RiRi-O-SO 2 -O-Ri
mit 1-Cyclohexylbarbitursäure umsetzt,Reacts with 1-cyclohexylbarbituric acid,
und gegebenenfalls die nach einer der vorstehenden. Arbeitsweisen erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einer Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz mit einer Säure in das freie Barbitursäurederivat überführt.and, if applicable, those according to one of the preceding. Working methods preserved connection of the general Formula I in a manner known per se with a base in a salt or a salt obtained with an acid in the free barbituric acid derivative transferred.
Bei Verwendung eines Malonsäureesters wird die Reaktion a) zweckmäßig in Gegenwart eines alkalischen Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignet zu diesem Zweck sind beispielsweise Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder Natrium- oder Kaliumäthylat, Magnesiumalkoholate, wie Magnesiummethylat oder -äthylat, Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, sowie Mägnesium. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Als Lösungsmittel wird für die Reaktion im allgemeinen ein niederer aliphatischer Aikohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, verwendet, jedoch sind auch beliebige andere Lösungsmittel geeignet, sofern sie den Reaktionsablauf nicht stören. In jedem Fall sollte das Lösungsmittel möglichst wasserfrei sein. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand — gegebenenfalls nach Waschen mit Wasser — wird bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich in Wasser gelöst. Die alkalische Lösung wird angesäuert, wodurch die gewünschte Verbindung ausgefällt wird. Die Reaktion verläuft gewöhnlich glatt, wenn als Malonsäureester ein niederer Alkylester, z. B. ein Methylester, Äthylester oder Propylester, verwendet wird, jedoch können gegebenenfalls auch Ester, wie der Phenylester, Benzylester oder ein höherer Alkylester, verwendet werden.When using a malonic acid ester, reaction a) is expediently carried out in the presence of an alkaline one Condensation catalyst carried out. Suitable for this purpose are, for example, alkali alcoholates, such as sodium or potassium methylate or sodium or potassium ethylate, magnesium alcoholates, such as magnesium methylate or ethylate, alkali metals such as sodium or potassium, and magnesium. The reaction is usually accelerated by heating. Used as a solvent for the reaction generally a lower aliphatic alcohol such as methanol, ethanol, propanol and butanol, used, but any other solvents are also suitable as long as they do not affect the reaction process disturb. In any case, the solvent should be as free of water as possible. After the reaction it will Solvent removed from the reaction mixture. The residue - if necessary after washing with Water - dissolves in water at a pH in the alkaline range. The alkaline solution will acidified, which precipitates the desired compound. The reaction usually proceeds smooth, if the malonic acid ester is a lower alkyl ester, z. B. a methyl ester, ethyl ester or propyl ester is used, but can optionally esters such as the phenyl ester, benzyl ester or a higher alkyl ester can also be used.
Wenn als Malonsäurederivat eine freie Carbonsäure verwendet wird, d. h. wenn sowohl R4 als auch Rs Hydroxylgruppen sind, kann die Reaktion durch Erhitzen eines Gemisches der beiden Ausgangsstoffe in Gegenwart eines *Dehydratisiermittels für die Kondensation, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure (ein Gemisch von Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd), Thionylchlorid oder konzentrierte Schwefelsäure,'beschleunigt werden. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls können jedoch wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol, allein oder in Mischung miteinander verwendet werden, sofern sie den Reaktionsablauf nicht stören. Nach der Reaktion werden destillierbare Stoffe durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der in Wasser unlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen alkalischen Lösung gelöst und die Lösung zur Ausfällung der gewünschten Verbindung angesäuert.If a free carboxylic acid is used as the malonic acid derivative, i. H. if both R4 and Rs are hydroxyl groups, the reaction can be started by heating a mixture of the two starting materials in the presence of a * dehydrating agent for the condensation, e.g. B. phosphorus pentachloride, phosphorus pentoxide, Phosphorus oxychloride, polyphosphoric acid (a mixture of phosphoric acid and phosphorus pentoxide), Thionyl chloride or concentrated sulfuric acid, 'can be accelerated. This reaction can be carried out without solvents. Optionally, however, anhydrous organic Solvents such as chloroform, acetone, benzene or toluene are used alone or in admixture with one another provided they do not interfere with the reaction process. After the reaction it will be distillable Substances are removed by distillation under reduced pressure and the residue is washed with water. The water-insoluble residue is dissolved in an aqueous alkaline solution and the Solution acidified to precipitate the desired compound.
Wenn als Malonsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet wird, d. h., wenn R4 und R5 beide Halogenatome sind, findet die Reaktion unter Entwicklung von Halogenwasserstoff statt. Es ist gewöhnlich vorteilhaft, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Auch für diese Reaktion ist gewöhnlich ein Lösungsmittel unnötig, jedoch kann gegebenenfalls ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Toluol, verwendet werden. Die Reaktion kann ferner durch Zusatz eines Säureakzeptors beschleunigt werden. Geeignet zu diesem Zweck sind anorganische Basen, z. B. Alkalihydroxyde (Natriumoder Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (Calcium- oder Magnesiumhydroxyd), Alkalicarbonate (Natrium-, Kalium- oder Natriumhydrogencarbonat), sowie organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder beliebige andere tertiäre Amine.When an acid halide is used as the malonic acid derivative, i. i.e. when R4 and R5 are both halogen atoms the reaction takes place with evolution of hydrogen halide. It is usually beneficial accelerate the reaction by heating. For this reaction too there is usually a Solvent unnecessary, however, an anhydrous organic solvent such as Acetone, benzene, toluene can be used. The reaction can also be carried out by adding an acid acceptor be accelerated. Inorganic bases, e.g. B. Alkali hydroxides (sodium or Potassium hydroxide), alkaline earth hydroxides (calcium or magnesium hydroxide), alkali carbonates (Sodium, potassium or sodium hydrogen carbonate), as well as organic bases such as pyridine, quinoline, dimethylaniline, Diethylaniline or any other tertiary amine.
Die Kondensationsreaktion b) kann unter im wesentlichen gleichen Bedingungen, mit den gleichen Katalysatoren und gleichen Lösungsmitteln durchgeführt werden wie die unter a) beschriebene Reaktion. Die hierbei als Zwischenprodukt erhaltene Imidver-· bindung der allgemeinen Formel IV wird dann der Säurehydrolyse unterworfen. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Imidderivats in einem wäßrigen Medium, das einen Säurekatalysator, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder deren chemische Äquivalente, enthält, durchgeführt. Natürlich kann die Hydrolyse auch mit Hilfe von starkThe condensation reaction b) can under essentially the same conditions, with the same Catalysts and the same solvents are carried out as the reaction described under a). The imide compound of the general formula IV obtained as an intermediate product then becomes the Subjected to acid hydrolysis. The reaction is carried out by heating the imide derivative in an aqueous Medium containing an acid catalyst such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or their chemical equivalents. Of course, hydrolysis can also be done with the help of strong
sauren Kationenaustauschharzen vorgenommen werden.acidic cation exchange resins.
Die Reaktion c) kann ohne Erhitzen stattfinden. Im allgemeinen ist es jedoch auch hier zweckmäßig, sie durch Erhitzen zu beschleunigen. Lösungsmittel 5 sind für diese Reaktion nicht erforderlich, jedoch können gegebenenfalls wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, allein oder in Mischung miteinander verwendet werden. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz eines auch für die Verfahren a) und b) geeigneten und dort beschriebenen Säureakzeptors beschleunigt werden. Wenn als Kohlensäurederivat ein Halogenkohlensäureester oder ein Kohlensäurediester verwendet wird, können außerdem Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Calcium- oder Magnesiummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat oder Natriumpropylat oder -butylat, gebraucht werden.The reaction c) can take place without heating. In general, however, it is also useful here, accelerate them by heating. Solvents 5 are not required for this reaction, however can optionally anhydrous organic solvents, such as acetone, benzene or toluene, can be used alone or in admixture with one another. Furthermore, the reaction can be carried out by adding a also for processes a) and b) suitable acid acceptor described there are accelerated. If a carbonic acid ester or a carbonic acid diester is used as the carbonic acid derivative can also use alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methylate, calcium or magnesium methylate, Sodium or potassium ethylate or sodium propylate or butylate, are used.
Die Reaktion d) wird in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Bariumhydroxyd, Trinatriumphosphat, Natriummethylat oder -äthylat oder von chemischen Äquivalenten dieser Verbindungen, beschleunigt. Sie kann bei Raumtemperatur stattfinden, wird jedoch zweckmäßig durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt.The reaction d) is carried out in the presence of an alkaline agent such as sodium or potassium hydroxide, Sodium carbonate, barium hydroxide, trisodium phosphate, sodium methylate or ethylate or of chemical Equivalents of these compounds, accelerated. It can take place at room temperature but expediently accelerated by heating the reaction mixture.
Da die Alkaliverbindung gewöhnlich in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt wird, ist es nicht erforderlich, ein weiteres Lösungsmittel für die Reaktion zu verwenden, jedoch kann gegebenenfalls ein geeignetes Lösungsmittel, das den Reaktionsablauf nicht stört, gebraucht werden. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder deren chemischen Äquivalenten, gegebenenfalls unter Kühlung leicht angesäuert, worauf die gewünschte Verbindung aus der Lösung abgetrennt werden kann.Since the alkali compound is usually used in the form of an aqueous solution, it is not necessary to use a further solvent for the reaction, however, a suitable one can optionally be used Solvents that do not interfere with the reaction process are used. After the reaction it will Reaction mixture with an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, acetic acid or their chemical equivalents, optionally slightly acidified with cooling, whereupon the desired Compound can be separated from the solution.
1-Cyclohexylbarbitursäure, wie sie als Ausgangsstoff für die Arbeitsweise e) benötigt wird, kann in nicht beanspruchter Weise beispielsweise wie folgt hergestellt werden:1-Cyclohexylbarbituric acid, as required as a starting material for procedure e), can be found in not claimed, for example, can be produced as follows:
1. Kondensationsreaktion zwischen Malonsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate (z. B. Säurechlorid, Säurebromid, Methylester, Äthylester od. dgl.) und Cyclohexylharnstoff.1.Condensation reaction between malonic acid or one of its reactive derivatives (e.g. Acid chloride, acid bromide, methyl ester, ethyl ester or the like) and cyclohexylurea.
2. Durch Reaktion zwischen einem Ester von Malonsäure-N-monocyclohexyldiamid und Phosgen oder Carbonylbromid oder nach einem Verfahren ähnlich den Verfahren zur Herstellung bekannter Barbitursäuren.2. By reaction between an ester of malonic acid-N-monocyclohexyldiamide and phosgene or carbonyl bromide or by a method similar to the methods of preparation known barbituric acids.
Die Kondensations- und Hydrier- oder Reduktionsreaktionen bei der Arbeitsweise e) können gleichzeitig oder in der Reihenfolge Kondensationsreaktion — Reduktionsreaktion durchgeführt werden. Wenn beide Reaktionen gleichzeitig, d. h. in einer Stufe, durchgeführt werden sollen, wird der Aldehyd oder das Keton mit 1-Cyclohexylbarbitursäure unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt. Diese können durch Zusatz eines Reduktionsmittels zum Reaktionssystem oder durch Einführen von gasförmigem Wasserstoff in das Reaktionsmedium in Gegenwart eines geeigneten Katalysators geschaffen werden.The condensation and hydrogenation or reduction reactions in procedure e) can be carried out simultaneously or in the order of condensation reaction - reduction reaction. If both reactions are simultaneous, i. H. in one stage to be carried out, the aldehyde or the ketone is reacted with 1-cyclohexylbarbituric acid under reducing conditions. these can by adding a reducing agent to the reaction system or by introducing a gaseous one Hydrogen can be created in the reaction medium in the presence of a suitable catalyst.
Als Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise Metalle (Zinn, Eisen, Zinkamalgam) in Gegenwart einer Säure (Salzsäure, Essigsäure, Schwefelsäure), bestimmte Metalle in Gegenwart eines Alkohols (Natrium, Lithium, Aluminium, Magnesiumamal-Metals (tin, iron, zinc amalgam) in the presence are, for example, suitable as reducing agents an acid (hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid), certain metals in the presence of an alcohol (Sodium, lithium, aluminum, magnesium amal-
45 gam, Zink in Gegenwart von Methanol, Äthanol), bestimmte Metalle in Gegenwart einer Alkaliverbindung (Natrium, Natriumamalgam, Magnesium, Magnesiumamalgam, Aluminiumamalgam, Zink, Eisen in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhydroxyd) sowie Zinn(II)-chlorid, Ferrochlorid, einige komplexe Metallhydride sowie beliebige chemische Äquivalente der genannten Verbindungen. 45 gam, zinc in the presence of methanol, ethanol), certain metals in the presence of an alkali compound (sodium, sodium amalgam, magnesium, magnesium amalgam, aluminum amalgam, zinc, iron in the presence of sodium or potassium hydroxide) as well as tin (II) chloride, ferrochloride, some complex metal hydrides and any chemical equivalents of the compounds mentioned.
Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich beispielsweise Platinverbindungen (Platinschwamm, Platinmohr, Platinblech, Platinoxyd, kolloidales Platin), Palladiumverbindungen (kolloidales Palladium, Palladiumschwamm, Palladiummohr), Nickelverbindungen (reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel, Urushibara-Nickel), Metalle, wie Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram, Zink oder deren Verbindungen, Katalysatoren aus zwei oder mehreren der obengenannten Metalle und/oder Metallverbindungen (d. h. binäre Katalysatoren, Mehrkomponentenkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren) mit oder ohne Träger, wie Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd oder Asbest. Zwar wird theoretisch 1 Mol Wasserstoff pro Mol Barbitursäurederivat während der Reaktion aufgenommen, jedoch kann Wasserstoff im Überschuß in das Reaktionssystem eingeführt werden.Suitable catalysts for the catalytic hydrogenation are, for example, platinum compounds (platinum sponge, Platinum black, platinum sheet, platinum oxide, colloidal platinum), palladium compounds (colloidal Palladium, palladium sponge, palladium black), nickel compounds (reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, Urushibara nickel), metals such as cobalt, copper, iron, molybdenum, tungsten, zinc or their compounds, catalysts made from two or more of the abovementioned metals and / or Metal compounds (i.e. binary catalysts, multicomponent catalysts or alloy catalysts) with or without a support, such as diatomaceous earth, Clay, activated carbon, silicon dioxide, aluminum oxide or asbestos. Although theoretically 1 mol Hydrogen per mole of barbituric acid derivative absorbed during the reaction, but hydrogen can are introduced into the reaction system in excess.
Zweckmäßig wird ein Lösungsmittel, dessen Art vom Reduktionsmittel abhängt, verwendet. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäureester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, jedoch können beliebige andere, für chemische Reaktionen übliche Lösungsmittel gebraucht werden, sofern sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Ferner kann die Reaktion — insbesondere die Kondensation — durch Zugabe katalytischer Mengen Piperidinacetat—Essigsäure, Ammoniumacetat—Essigsäure od. dgl. zum Reaktionssystem beschleunigt werden. A solvent, the type of which depends on the reducing agent, is expediently used. as Solvents are usually used alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as ethyl ether, Dioxane or tetrahydrofuran, carboxylic acid esters, such as methyl or ethyl acetate, however, can any other solvents customary for chemical reactions can be used, provided they have the Do not disturb reaction. The reaction can take place at room temperature or elevated temperature and at normal pressure or can also be carried out at increased pressure. Furthermore, the reaction - in particular the condensation - by adding catalytic amounts of piperidine acetate - acetic acid, ammonium acetate - acetic acid od. The like. Accelerated to the reaction system.
Sollen Kondensation und Hydrierung nacheinander durchgeführt werden, kann das Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch der Kondensationsreaktion abgetrennt oder darin belassen werden. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Eisessig. Es kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und bei Normaldruck oder erhöhtem Druck gearbeitet werden. Die Hydrierung des Kondensationsproduktes erfolgt auf die oben beschriebene Weise.If condensation and hydrogenation are to be carried out one after the other, the intermediate product can be used separated from the reaction mixture of the condensation reaction or left therein. the Condensation is usually carried out in a solvent such as methanol, Ethanol, propanol, ether, dioxane, tetrahydrofuran or glacial acetic acid. It can be at room temperature or elevated Temperature and can be worked at normal pressure or elevated pressure. The hydrogenation of the condensation product takes place in the manner described above.
Die Alkylierung bei der Herstellungsweise f) ist eine Reaktion, bei der ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in die 5-Stellung der 1-Cyclohexylbarbitursäure eingeführt wird. Eingeschlossen ist die Einführung eines Cycloalkylrestes, z. B. eines Cyclohexyl- oder Cyclopentylrestes, eines Alkenylrestes, z. B. eines Propenyl-, Vinyl-, Butenyl-2- oder -3-, Pentenyl-2- oder -3- oder -4-restes, eines Alkinylrestes, z.B. eines Butinyl-2-restes od. dgl., eines Cycloalkenylrestes, z. B. eines Cyclohexenyl-1- oder -2- oder -3-restes, eines Cyclopentenyl-1- oder -2- oder -3-restes, in die 5-Stellung des als Ausgangsmaterial dienenden Barbitursäurederivates.The alkylation in the preparation method f) is a reaction in which a hydrocarbon radical with up to 6 carbon atoms are introduced into the 5-position of 1-cyclohexylbarbituric acid. Locked in is the introduction of a cycloalkyl radical, e.g. B. a cyclohexyl or cyclopentyl radical, one Alkenyl radicals, e.g. B. a propenyl, vinyl, butenyl-2- or -3-, pentenyl-2- or -3- or -4 radicals, an alkynyl radical, e.g. a butynyl-2 radical or the like, a cycloalkenyl radical, e.g. B. a cyclohexenyl-1- or -2 or -3 radicals, a cyclopentenyl-1- or -2- or -3-residues, in the 5-position of the barbituric acid derivative serving as starting material.
Die Reaktion wird zweckmäßig unter Zusatz einer Base als Kondensationsbeschleuniger durchgeführt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetalle (Natrium oder Kalium), Alkalialkoholate (Natriumoder Kaliummethylat, Natriumäthylat), Alkalihydroxyde (Natrium- oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalioxyde (Calcium- oder Magnesiumoxyd), Alkalicarbonate (Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat), Alkaliacylate (Natrium- oder Kaliumacetat) sowie beliebige organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder Dimethylformamid.The reaction is expediently carried out with the addition of a base as a condensation accelerator. Suitable bases are, for example, alkali metals (sodium or potassium), alkali alcoholates (sodium or Potassium methylate, sodium ethylate), alkali hydroxides (sodium or potassium hydroxide), alkaline earth oxides (Calcium or magnesium oxide), alkali carbonates (sodium or potassium carbonate, sodium or Potassium hydrogen carbonate), alkali cylates (sodium or potassium acetate) and any organic Bases such as pyridine, quinoline, dimethylaniline or dimethylformamide.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, z. B. Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung einer organischen Base als Kondensationsbeschleuniger kann die Base als Lösungsmittel dienen und macht die Verwendung eines anderen Lösungsmittels überflüssig.Preferably the reaction is carried out in a suitable solvent, e.g. B. alcohols, such as Methanol or ethanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, ethers such as Ethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran. When using an organic base as a condensation accelerator, the base can serve as a solvent and eliminates the need to use a different solvent.
Die Reaktion wird im allgemeinen durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch unter dem Rückflußkühler auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt wird. Bei Verwendung eines niedrigsiedenden Alkylierungsmittels, wie Methyljodid oder Äthylbromid, wird die Reaktion vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt und durch Anwendung von erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck beschleunigt. Die Alkylierung ist gewöhnlich nach etwa 5 bis 8 Stunden beendet.The reaction is generally carried out by placing the reaction mixture under the reflux condenser is heated to the boiling point of the solvent used. When using a Low boiling alkylating agents such as methyl iodide or ethyl bromide, the reaction is preferred carried out in a closed vessel and by applying elevated temperature and accelerated increased pressure. The alkylation is usually complete in about 5 to 8 hours.
Das gewünschte Barbitursäurederivat der allgemeinen Formel I kann als freie Säure oder als Salz mit einem Alkali, wie als Natrium- oder Kaliumsalz, oder als Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalz isoliert werden. Natürlich läßt sich die eine Form leicht in die andere umwandeln. Beispielsweise wird die freie Säure in ein gewünschtes Salz dieser Säure umgewandelt, indem man die Säure zu einem alkoholischen oder wäßrigen Medium gibt, das ungefähr äquivalente Mengen der Base enthält, die das Salz bilden soll, und das Gemisch einengt und/oder durch Stehenlassen abkühlen läßt. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise in die freie Säure umgewandelt werden, d. h. durch Neutralisation des Salzes mit einer Säure, wie Salz-, Bromwasserstoffoder Schwefelsäure, Kationenaustauschharzen. Handelsübliche Kationenaustauschharze, die sich für das Verfahren gemäß der Erfindung eignen, sind beispielsweise solche mit den Handelsbezeichnungen Amberlite IR-120, Dowex 50 und Daiaion SK No. 1. Auch die pharmazeutisch verträglichen, obenerwähnten Salze der genannten Barbitursäure dienen genau wie die Säuren selbst als entzündungshemmende Mittel.The desired barbituric acid derivative of the general formula I can be used as a free acid or as a salt with an alkali, such as the sodium or potassium salt, or as the ammonium, calcium or magnesium salt to be isolated. Of course, one shape can easily be converted into the other. For example, will The free acid is converted into a desired salt of this acid by turning the acid into an alcoholic one or aqueous medium containing approximately equivalent amounts of the base containing the salt is to form, and the mixture is concentrated and / or allowed to cool by allowing it to stand. A salt can converted into the free acid in a manner known per se, d. H. by neutralizing the Salt with an acid such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid, cation exchange resins. Commercially available Cation exchange resins suitable for the method according to the invention are for example those with the trade names Amberlite IR-120, Dowex 50 and Daiaion SK No. 1. The pharmaceutically acceptable, abovementioned salts of the barbituric acid mentioned are also used just like the acids themselves as anti-inflammatory agents.
Die auf die beschriebene Weise hergestellten neuen Barbitursäurederivate haben eine niedrige Toxizität, die an den nachstehend beschriebenen Versuchen erkennbar ist.The new barbituric acid derivatives prepared in the manner described have low toxicity, which can be recognized from the experiments described below.
Tragantemulsionen jeder Testverbindung wurden Mäusen (dd-Stamm, Gewicht je 14 bis 15 g) intraperitoneal oder oral verabfolgt. Die LDso-Werte und die 95%-Mutungs- oder Vertrauensgrenzen wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode nach der Zahl der Mäuse berechnet, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung eingingen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen bedeutend weniger giftig sind als Phenylbutazon oder Aminopyrin.Tragacanth emulsions of each test compound were given intraperitoneally to mice (dd strain, weight 14 to 15 g each) or administered orally. The LD 50 values and the 95% confidence limits were calculated by the Litchfield-Wilcoxon method according to the number of mice that lived within Received 24 hours after application. The results are shown in Table 1, from which it can be seen that the compounds obtained according to the invention are significantly less toxic than Phenylbutazone or aminopyrine.
Verbindunglink
LD« (95%-Vertrauensgrenze) mg/10 g Maus
intraperitoneal oralLD «(95% confidence limit) mg / 10 g mouse
intraperitoneally orally
l-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-methylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-äthylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-ethylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-propylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-propylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbitursäure l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-S-allylbarbitursäure l-Cyclohexyl-S-allylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursaure l-Cyclohexyl-5-butylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-sek.-butylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-sec-butylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-pentylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-pentylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure l-Cyclohexyl-5- (l-methylbutyl) barbituric acid
1,5-Dicyclohexylbarbitursäure 1,5-dicyclohexylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-phenylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-phenylbarbituric acid
Phenylbutazon Phenylbutazone
Aminopyrin Aminopyrine
Auch bei anderer Verabreichung (subkutan, intravenös) ist die Toxizität der Verfahrensprodukte geringer als die von Phenylbutazon oder Aminopyrin.Even with other administration (subcutaneous, intravenous), the toxicity of the process products is lower than that of phenylbutazone or aminopyrine.
Ein weiterer Versuch wurde durchgeführt, um den Einfluß einer fortlaufenden Behandlung auf
das Wachstum von Tieren zu ermitteln. Die Verfahrensprodukte 1-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure,
l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure und 1-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure
sowie die Vergleichsproben Phenylbutazon und Aminopyrin wurden jungen 6,16
2,41
3,36
4,10
3,88
3,31
3,29
3,25
2,90
2,90
2,70
2,20Another experiment was carried out to determine the influence of continued treatment on the growth of animals. The process products 1-cyclohexyl-5-allylbarbituric acid, l-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid and 1-cyclohexyl-5-methylbarbituric acid and the comparison samples phenylbutazone and aminopyrine were 6.16
2.41
3.36
4.10
3.88
3.31
3.29
3.25
2.90
2.90
2.70
2.20
(5,40 bis 7,02)
(2,19 bis 2,65)
(2,80 bis 4,04)
(3,45 bis 4,88)
(3,53 bis 4,26)
(2,88 bis 3,81)
(3,02 bis 3,60)
(3,04 bis 3,46)
(2,63 bis. 3,19)
(2,52 bis 3,34)
(2,37 bis 3,08)
(1,94 bis 2,49)(5.40 to 7.02)
(2.19 to 2.65)
(2.80 to 4.04)
(3.45 to 4.88)
(3.53 to 4.26)
(2.88 to 3.81)
(3.02 to 3.60)
(3.04 to 3.46)
(2.63 to. 3.19)
(2.52 to 3.34)
(2.37 to 3.08)
(1.94 to 2.49)
5,60 (3,99 bis 7,90)
6,80 (5,91 bis 7,82)5.60 (3.99 to 7.90)
6.80 (5.91 to 7.82)
18,60 (14,9 bis 23,2)18.60 (14.9 to 23.2)
3,90 (3,34 bis 4,57)
4,38 (4,14 bis 4,64)3.90 (3.34 to 4.57)
4.38 (4.14 to 4.64)
Ratten einmal täglich in einer Menge von je 100 mg/kg 15 Tage lang verabfolgt (intraperitoneal). Während dieser Zeit wurde das Gewicht jeder Ratte gemessen. Das Wachstum der Ratten, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabfolgt wurden, war im Vergleich zu normalen Ratten, denen keine Verbindung verabfolgt wurde-, etwas gehemmt, aber der Grad der Hemmung war nicht stärker als im Falle von Aminopyrin. Dagegen wurde das Wachstum der mit Phenylbutazon behandelten Ratten starkDosed (intraperitoneally) to rats once a day at 100 mg / kg each for 15 days. While at this time the weight of each rat was measured. The growth of the rats to which the invention Compounds administered was compared to normal rats given no compound was administered, somewhat inhibited, but the degree of inhibition was no greater than in the case of aminopyrine. In contrast, the phenylbutazone-treated rats grew vigorous
ίοίο
gehemmt. Außerdem trat nicht nur keine wesentliche Erhöhung des Körpergewichtes ein, sondern von den fünf am Versuch beteiligten Ratten gingen auch zwei während des Versuchs ein.inhibited. In addition, there was not only no significant increase in body weight, but of the five rats involved in the experiment, two also died during the experiment.
Es zeigte sich ferner, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine hervorragende entzündungshemmende bzw. -bekämpfende Wirkung haben.It was also found that the compounds of general formula I have an excellent anti-inflammatory properties or have a combating effect.
Die Testverbindungen wurden männlichen Ratten, die je 130 bis 180 g wogen (Wister-Stamm), in einer Menge von je 100 mg/kg intraperitoneal injiziert. 30 Minuten nach der Injektion wurden diesen Ratten sowie Kontrolltieren subkutan durch die Hinterpfote 0,05 cm3 einer 6%igen wäßrigen Dextranlösung oder 0,1 cm3 einer 10%igen wäßrigen Eiweißlösung als Substanzen, die ein Entzündungsödem hervorrufen, injiziert, und die Prozentsätze des maximalen Rückgangs des Ödems, bezogen auf die Kontrolltiere, wurden für jede Testverbindung ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt, aus der ersichtlich ist, daß die meisten erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen dem Phenylbutazon in der entzündungshemmenden Wirkung überlegen sind und daß selbst solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in dieser Hinsicht am schlechtesten sind, keine schwächere entzündungshemmende Wirkung haben als Phenylbutazon.The test compounds were intraperitoneally injected into male rats weighing 130 to 180 g each (Wister strain) in an amount of 100 mg / kg each. 30 minutes after the injection, these rats and control animals were injected subcutaneously through the hind paw with 0.05 cm 3 of a 6% aqueous dextran solution or 0.1 cm 3 of a 10% aqueous protein solution as substances causing inflammatory edema, and the percentages the maximum reduction in edema relative to the control animals was determined for each test compound. The results are shown in Table 2, from which it can be seen that most of the compounds obtained according to the invention are superior to phenylbutazone in the anti-inflammatory effect and that even those compounds of the general formula I which are worst in this respect do not have a weaker anti-inflammatory effect as phenylbutazone.
Verbindunglink
DextranDextran
Eiweißprotein
l-Cyclohexyl-5-methylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-methylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-äthylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-ethylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-S-propylbarbitursäure l-Cyclohexyl-S-propylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbitursäure l-Cyclohexyl-S-isopropylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-allylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-butylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-sek.-butylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-sec-butylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-pentylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-pentylbarbituric acid
l-Cyclohexyl-5-(l-methylbutyl)-barbitursäure l-Cyclohexyl-5- (l-methylbutyl) barbituric acid
l-Cyclohexyl-5-phenylbarbitursäure l-Cyclohexyl-5-phenylbarbituric acid
1,5-Dicyclohexylbarbitursäure 1,5-dicyclohexylbarbituric acid
Phenylbutazon Phenylbutazone
Aminopyrin Aminopyrine
Bemerkungen:Remarks:
— = Nicht getestet, +2 = Hemmung 26 bis 5O°/o,- = not tested, +2 = inhibition 26 to 50%,
± = Hemmung weniger als 15%, +3 = Hemmung 51 bis 65%,± = inhibition less than 15%, +3 = inhibition 51 to 65%,
+1 = Hemmung 15 bis 25%, +4 = Hemmung über 65%.+1 = inhibition 15 to 25%, +4 = inhibition over 65%.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen unkorrigiert. Die Verbindungen wurden durch Elementaranalyse identifiziert.In the following examples the temperatures are uncorrected. The compounds were determined by elemental analysis identified.
In 200 cm3 absolutem Alkohol wurden 4,6 g metallisches Natrium gelöst. Zur Natriumäthylatlösung wurden 43 g Butylmalonsäurediäthylester und 28,4 g Cyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktion wurde Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure behandelt, wobei sich eine Fällung abschied, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde. Erhalten wurden 30 g 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form von weißen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 840C.4.6 g of metallic sodium were dissolved in 200 cm 3 of absolute alcohol. 43 g of diethyl butylmalonate and 28.4 g of cyclohexylurea were added to the sodium ethylate solution. The mixture was refluxed for 7 hours. After the reaction, ethanol was distilled off and the residue was dissolved in 200 cm 3 of water. The aqueous solution was treated with activated charcoal at room temperature and filtered. The filtrate was treated with hydrochloric acid, a precipitate separating out, which was filtered off and recrystallized from methanol. Were obtained 30 g of 1-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid in the form of white prisms having a melting point of 84 0 C.
Zu einer äthanolischen Natriumäthylatlösung, her-' gestellt durch Auflösen von 1,2 g Natriummetall in 60 cm3 absolutem Äthanol, wurden 8,5 g ct-Cyancapronsäureäthylestei ""d 7,1 g Cyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde 8 Stunden auf. dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Durch Zugabe von 30%iger Essigsäure wurde das Reaktionsgemisch leicht angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes Zwischenprodukt zurückblieb. Zum Rückstand wurden 50 cm3 30%ige Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt und stehengelassen, wobei sich Kristalle abschieden, die abfiltriert, gewaschen und in einer aus 1,6 g Natriummetall und 60 cm3 Äthanol hergestellten äthanolischen Natriumäthylatlösung gelöst wurden. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in 150 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle von 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure bildeten. Die Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert. Erhalten wurden 6,8 g farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84° C.To an ethanolic sodium ethylate solution, produced by dissolving 1.2 g of sodium metal in 60 cm 3 of absolute ethanol, 8.5 g of ethyl ct-cyancaproate were added to 7.1 g of cyclohexylurea. The mixture was on for 8 hours. heated to reflux in the water bath. The reaction mixture was made slightly acidic by adding 30% acetic acid. The solvent was evaporated leaving a crude intermediate. 50 cm 3 of 30% strength sulfuric acid were added to the residue. The mixture was heated under the reflux condenser for 3 hours and left to stand, crystals separating out, which were filtered off, washed and dissolved in an ethanolic sodium ethylate solution prepared from 1.6 g of sodium metal and 60 cm 3 of ethanol. The ethanol was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 150 cm 3 of water, and the solution was treated with activated charcoal and filtered. The filtrate was acidified with hydrochloric acid, whereby crystals of 1-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid were formed. The crystals were recrystallized from methanol. 6.8 g of colorless needles with a melting point of 84 ° C. were obtained.
In 100 cm3 Eisessig wurden 4,2 g 1-Cyclohexylbarbitursäure und 1,6 g Butyraldehyd gelöst. Die Lösung wurde auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise in Gegenwart von Raney-Nickel zur Reaktion gebracht. Erhalten wurden 2,5 g l-Cyclohexyl-5-butyl-4.2 g of 1-cyclohexylbarbituric acid and 1.6 g of butyraldehyde were dissolved in 100 cm 3 of glacial acetic acid. The solution was reacted in the manner described in Example 2 in the presence of Raney nickel. 2.5 g of l-cyclohexyl-5-butyl-
609 577/437609 577/437
barbitursäure in Form von weißen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 84° C.barbituric acid in the form of white needles with a melting point of 84 ° C.
In einem Gemisch von 60 cm3 Wasser und 60 cm3 Äthanol wurden 15,7 g 1-Cyclohexylbarbitursäure unter Erwärmen gelöst. Zur Lösung wurden 10,2 g Natriumacetat und ein Gemisch von 10,7 g Butylbromid, 3,8 cm3 Wasser und 90 cm3 Äthanol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 8 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das. Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit heißem Ligroin extrahiert. Der Ligroinextrakt wurde zur Abkühlung stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 4,1 g einer blaßgelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden, die unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule bei 180 bis 185°C siedete. Die viskose Substanz wurde zweimal aus Petroläther umkristallisiert, wobei l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form von farblosen Körnchen mit einem Schmelzpunkt von 84° C in einer Ausbeute von 3,1 g erhalten wurde.In a mixture of 60 cm 3 of water and 60 cm 3 of ethanol, 15.7 g of 1-cyclohexylbarbituric acid were dissolved with heating. 10.2 g of sodium acetate and a mixture of 10.7 g of butyl bromide, 3.8 cm 3 of water and 90 cm 3 of ethanol were added to the solution. The resulting mixture was refluxed on the water bath for 8 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with water and extracted with hot ligroin. The ligroin extract was left to cool and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was distilled under reduced pressure to give 4.1 g of a pale yellow viscous liquid which boiled at 180 to 185 ° C. under a pressure of 0.5 mm of mercury. The viscous substance was recrystallized twice from petroleum ether, whereby 1-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid was obtained in the form of colorless granules with a melting point of 84 ° C. in a yield of 3.1 g.
Dieses Produkt wurde unter Erwärmen in einer Natriumäthylatlösung aufgelöst, die durch Auflösen der berechneten Menge Natriummetall in möglichst wenig Äthanol hergestellt worden war. Zur erhaltenen Lösung wurde etwa die 5fache Acetonmenge gegeben. Das Gemisch ließ man stehen, wobei sich das Natriumsalz des Produktes in Form von feinen Prismen abschied, deren Schmelztemperatur über 235 0C lag.This product was dissolved with heating in a sodium ethylate solution which had been prepared by dissolving the calculated amount of sodium metal in as little ethanol as possible. About 5 times the amount of acetone was added to the resulting solution. The mixture was allowed to stand, with the sodium salt of the product as fine prisms farewell, the melting temperature was above 235 0C.
Das Natriumsalz des Produkts wurde in Wasser gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen Calciumchloridlösung versetzt, wobei sich das Calciumsalz des Produkts in Form von feinen Kristallen abschied, die bei 3000C noch nicht schmolzen.The sodium salt of the product was dissolved in water and the solution with an aqueous calcium chloride solution to give the calcium salt of the product separated out as fine crystals, which is not melted at 300 0 C.
In 100 cm3 Butanol wurden 1,2 g Natrium gelöst. Die Lösung wurde mit 10,5 g 1-Cyclohexylbarbitursäure versetzt. Das Gemisch wurde zur Auflösung des Ausgangsmaterials erwärmt und die Lösung mit 6,1 g Allylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter dem Rückflußkühler erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Butanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und in heißem Ligroin gelöst. Die Ligroinlösung wurde stehengelassen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 3,2 g einer hellgelben viskosen Flüssigkeit erhalten wurden, die unter einem Druck von 0,5 mm Quecksilbersäule bei 190 bis 195° C siedete. Die Flüssigkeit wurde in Petroläther gelöst und die Lösung stehengelassen, wobei sich l-Cyclohexyl-5-allylbarbitursäure in Form von farblosen Prismen, die bei 98°C schmolzen, in einer Ausbeute von 1,5 g abschied.1.2 g of sodium were dissolved in 100 cm 3 of butanol. 10.5 g of 1-cyclohexylbarbituric acid were added to the solution. The mixture was heated to dissolve the starting material and 6.1 g of allyl bromide was added to the solution. The mixture was refluxed for 5 hours. After the reaction, the butanol was distilled off and the residue was washed with water and dissolved in hot ligroin. The ligroin solution was allowed to stand, filtered and concentrated. The residue was distilled in vacuo to give 3.2 g of a light yellow viscous liquid which boiled at 190-195 ° C. under a pressure of 0.5 mm of mercury. The liquid was dissolved in petroleum ether and the solution left to stand, l-cyclohexyl-5-allylbarbituric acid separating out in the form of colorless prisms which melted at 98 ° C. in a yield of 1.5 g.
Das Produkt wurde unter Erwärmen in einer Natriumäthylatlösung gelöst, die aus der berechneten Menge Natriummetall und einer möglichst geringen Äthanolmenge hergestellt worden war. Zur erhaltenen Lösung wurde etwa die 5fache Acetonmenge gegeben. Das Gemisch wurde stehengelassen, wobei sich das Natriumsalz des Produkts in Form von feinen Kristallen mit einer Schmelztemperatur von über 244° C abschied.The product was dissolved with heating in a sodium ethylate solution which was calculated from the Amount of sodium metal and the smallest possible amount of ethanol had been produced. To the received Solution was added about 5 times the amount of acetone. The mixture was allowed to stand with the sodium salt of the product is in the form of fine crystals with a melting temperature of parted over 244 ° C.
Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel I (R2=Wasserstoff, R3 = Cyclohexyl) hergestellt:In the manner described in the previous examples, those shown in Table 3 were established Compounds of the general formula I (R2 = hydrogen, R3 = cyclohexyl) prepared:
Umkristallisation aus
MethanolCrystal shape according to
Recrystallization from
Methanol
2. Siedepunkt, °C/0,5mm1. Melting point, 0 C
2. Boiling point, ° C / 0.5mm
auf 100°C erhitzt. Nach der Reaktion wurde das 65 Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit Eine Mischung aus 7,1 g N-Cyclohexylharnstoff, Wasser gewaschen, dann in einer 10%igen wäßrigen 50 cm3 Chloroform und 10,8 g Butylmalonsäure- Natriumhydroxydlösung gelöst und abfiltriert. Das dichlorid wurde 4 Stunden auf einem Wasserbad Filtrat wurde mit Salzsäure angesäuert und dieheated to 100 ° C. After the reaction, the chloroform was distilled off and the residue was washed with a mixture of 7.1 g of N-cyclohexylurea and water, then dissolved in a 10% strength aqueous 50 cm 3 of chloroform and 10.8 g of butylmalonic acid / sodium hydroxide solution and filtered off. The dichloride was 4 hours on a water bath and the filtrate was acidified with hydrochloric acid
anfallenden rohen Kristalle aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,4 g l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 840C in weißen Prismen erhalten wurden.resulting crude crystals was recrystallized from methanol to obtain 3.4 g of l-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid of melting point 84 0 C in white prisms were obtained.
Eine Mischung aus 12 g Butylmalonsäure-N-monocyclohexyldiamid und 120 g einer 5%igen Lösung von Phosgen in Benzol wurde in einem verschlossenen Rohr 7 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Benzol vollständig abdestilliert. Zum Rückstand wurden 100 cm3 Wasser gegeben, und die Mischung wurde durchgeführt und stehengelassen, wobei sich eine feste Substanz abschied, die mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert wurde. Die so erhaltenen Kristalle wurden unter Rühren in einer äthanolischen Natriumäthylatlösung, hergestellt aus 1,2 g Natrium und 150 cm3 Äthanol, gelöst. Dann wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand in 200 cm3 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle abschieden, die, umkristallisiert aus Methanol, 2,5 g l-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 84° C ergaben.A mixture of 12 g of butylmalonic acid-N-monocyclohexyldiamide and 120 g of a 5% solution of phosgene in benzene was heated to 100 ° C. for 7 hours in a closed tube. After the reaction, the benzene was completely distilled off. To the residue, 100 cm 3 of water was added, and the mixture was carried out and allowed to stand, whereby a solid substance separated out, which was washed with water and recrystallized from methanol. The crystals thus obtained were dissolved with stirring in an ethanolic sodium ethylate solution prepared from 1.2 g of sodium and 150 cm 3 of ethanol. The ethanol was then distilled off under reduced pressure and the residue that remained was dissolved in 200 cm 3 of water. The aqueous solution was treated with activated charcoal at room temperature and acidified with hydrochloric acid, crystals precipitating which, recrystallized from methanol, gave 2.5 g of 1-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid in the form of white prisms with a melting point of 84.degree.
a) Eine Mischung aus 13 g Butylmalonsäureäthylesterchlorid, 7 g Cyclohexylharnstoff und 50 cm3 Chloroform wurde unter Rückfluß auf dem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Chloroform abdestilliert und der Rückstand mit 300 cm3 heißem Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde dann zuerst mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Benzollösung wurde zur Trockne eingedampft, b) Der nach der Arbeitsweise d) als Ausgangsstoff dienende Rückstand wurde mit einer äthanolischen Natriumäthylatlösung versetzt, die aus 1,2 g Natrium und 60 cm3 absolutem Äthanol hergestellt worden war. Diese Mischung wurde dann 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 150 cm3 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde dann mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei Kristalle ausfielen, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurden. Es wurden 1,2 g 1-Cyclohexyl-5-butylbarbitursäure in Form weißer Prismen vom Schmelzpunkt 840C erhalten.a) A mixture of 13 g of ethyl butylmalonate chloride, 7 g of cyclohexylurea and 50 cm 3 of chloroform was heated under reflux on a water bath for 4 hours. After the reaction, the chloroform was distilled off and the residue was extracted with 300 cm 3 of hot benzene. The benzene extract was then washed first with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate and then with water and dried over anhydrous potassium carbonate. The benzene solution was evaporated to dryness, b) The residue used as starting material according to procedure d) was treated with an ethanolic sodium ethylate solution which had been prepared from 1.2 g of sodium and 60 cm 3 of absolute ethanol. This mixture was then refluxed for 8 hours. After the reaction, the ethanol was distilled off and the residue was dissolved in 150 cm 3 of water. The aqueous solution was then treated with activated charcoal at room temperature and acidified with hydrochloric acid, crystals precipitating which were filtered off and recrystallized from methanol. There was added 1.2 g of 1-cyclohexyl-5-butylbarbituric acid as white prisms of melting point 84 receive 0 C.
Claims (1)
b) ein Cyanessigsäurederivat der allgemeinen Formelin which Ri has the meaning given above and R4 and R5 are a hydroxyl group, an alkoxy, aryloxy or aralkyloxy radical or a halogen atom, condensed with cyclohexylurea or
b) a cyanoacetic acid derivative of the general formula
^CO-R4 / CN-
^ CO-R 4
CO — OR6 CO - N - CO - NHR 3
CO - OR 6
e) einen Aldehyd oder ein Keton mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen der allgemeinen Formelin which Ri, R 2 and R 3 have the meaning given above and R e denotes a hydrocarbon radical, condensed or in the presence of alkaline agents
e) an aldehyde or a ketone with up to 6 carbon atoms of the general formula
in der Rs und R9 ein Wasserstoffatom oderR 8 -CO- R 9
in which Rs and R9 represent a hydrogen atom or
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1059464, 1059465; »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 638, 1960, S. 207.Considered publications:
German Auslegeschriften Nos. 1059464, 1059465; "Liebigs Annalen der Chemie", Vol. 638, 1960, p. 207.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP1217961X | 1961-10-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE1217961B true DE1217961B (en) | 1966-06-02 |
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| DET22815A Pending DE1217961B (en) | 1961-10-05 | 1962-10-03 | Process for the preparation of 1-cyclohexylbarbituric acid derivatives |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1217961B (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1059464B (en) * | 1954-10-14 | 1959-06-18 | Pharmacia Ab | Process for the production of barbituric acid derivatives |
| DE1059465B (en) * | 1955-02-15 | 1959-06-18 | Pharmacia Ab | Process for the production of barbituric acid derivatives |
-
1962
- 1962-10-03 DE DET22815A patent/DE1217961B/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1059464B (en) * | 1954-10-14 | 1959-06-18 | Pharmacia Ab | Process for the production of barbituric acid derivatives |
| DE1059465B (en) * | 1955-02-15 | 1959-06-18 | Pharmacia Ab | Process for the production of barbituric acid derivatives |
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