DE1620493B

DE1620493B - Sarbitursäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1620493B
Authority: DE
Inventors: Shigeo Gifu; Fujimura Hajime Kyoto; Izumi Kiroshi Gifu; Senda (Japan;
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 1,5-disubstituierte Barbitursäuren, ihre Alkali- und Erdalkalisalze sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die neuen Verbindungen haben eine etwa gleiche entzündungshemmende Wirkung, jedoch eine geringere Toxizität als die bisher bekannten 1,5-disubstituierten Barbitursäuren.

Aus der britischen Patentschrift 973 923 ist bekannt, daß 5-substituierte 1-Cyclohexyl- bzw. 1,3-Dicyclohexylbarbitursäuren und ihre Salze sowohl eine sehr starke entzündungshemmende Wirkung als auch bei weitem geringere Nebenwirkungen als bekannte entzündungshemmende Mittel, wie Adrenocorticalhormone (z. B. Prednisolon, Triamcinolon u. dgl.), Pyrazolidinderivate (z. B. Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, l,4-Diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin u.dgl.) aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind demnach Barbitursiiurederivate der allgemeinen Formel I

CO-NH

R₁-CH

CO

CO-N

in der R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit I bis 5 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest bedeuten, ihre Alkali- und Erdalkalisalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Gegenüber den aus der britischen Patentschrift 973 923 bekannten 5-substituierten 1-Cyclohexylbarbilursäuren weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Toxizität, gegenüber 1,3-dicyclohexyl-5-substituierten Barbitursäuren eine bessere entzündungshemmende Wirkung auf.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist durch die nachfolgend näher beschriebenen verschiedenen, an sich bekannten Methoden gekennzeichnet:

A. Malonsäurcderivate der allgemeinen Formel II werden mit entsprechenden Harnstoffderivaten gemäß der folgenden Gleichung umgesetzt:

CO-R,

R₁-CH

CO

CO-R, NH

(H)

Hierin haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₄ und R₅ stehen für eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxygruppe oder für ein Halogenatom.

Als Ausgangsmaterial für die Methode A geeignete Malonsäurederivate sind beispielsweise die a-substituierten Malonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamyl-, Cyclohexyl- oder Phenylmalonsäure, Ester der genannten «-substituierten Malonsäuren, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Decyl-, Myristyl-, Stearyl-, Phenyl-, Tolyloxy-, Benzyl- oder Phenyläthylester, sowie Säurehalogenide dieser «-substituierten Malonsäuren oder ihrer Halbester, z. B. Säurechloride, -bromide und -jodide.

Geeignete Harnstoffderivate sind beispielsweise 4-Hydroxycyclohexylharnstoff selbst oder ein in 4-Stellung durch eine niedermolekulare Carbonsäure veresterter Cyclohexylharnstoff, z. B. 4-Acetoxycyclohexylharnstoff, 4 - Propionyloxycyclohexylharnstoff, 4-Butyryloxycyclohexylharnstoff oder 4-Benzoyloxycyclohexylharnstoff.

Wird bei der Reaktion gemäß Methode A ein Malonsäureesterderivat als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt.

Geeignete Katalysatoren sind beispielsweise Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, Magnesiumalkoholate, wie Magnesiummethylat oder Magnesiumäthylat, und Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Als Lösungsmittel für die Reaktion werden gewöhnlich niedermolekulare aliphatische Alkohole verwendet, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, jedoch können auch andere Lösungsmittel verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören. In jedem Fall ist es erwünscht, daß das Lösungsmittel möglichst wasserfrei ist. Nach der Reaktion wird das verwendete Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt, und der Rückstand wird, nachdem er gegebenenfalls mit Wasser gewaschen worden ist, in wäßrigem Alkali gelöst. Die alkalische Lösung wird schließlich zur Ausfällung des Reaktionsproduktes angesäuert. Niedermolekulare Alkylester der Malonsäure, z. B.

Methyl-, Äthyl- oder Propylester, bewirken im allgemeinen einen glatten Reaktionsverlauf, jedoch können auch andere Ester, z. B. Phenylester, Benzylester oder höhermolekulare Alkylester, verwendet werden.

Wird als Malonsäurederivat die freie Carbonsäure verwendet, d. h. wenn sowohl R₄ als auch R₅ eine Hydroxygruppe bedeutet, so kann die Reaktion dadurch beschleunigt werden, daß man ein Gemisch beider Ausgangsmatcrialien in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B. Phosphorpentachlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid, Polyphosphorsäure (Gemisch von Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd), Thionylchlorid oder konzentrierte Schwefelsäure erhitzt. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann jedoch ein organisches Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol, oder ein Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden, solange hierdurch der Reaktions-

ablauf nicht gestört wird. Nach Beendigung der Reaktion werden destillierbarc Substanzen durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der wasser-

unlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen Alkalilösung gelöst. Die Lösung wird zur Ausfallung des Reaktionsprodukts angesäuert.

Wird schließlich als Malonsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet, d. h. wenn sowohl R₄ als auch R₅ Halogenatome bedeuten, so findet die Reaktion unter Bildung von Halogenwasserstoff statt. Es ist im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion gewöhnlich unnötig, jedoch kann gegebenenfalls ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol, verwendet werden. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz einer anorganischen Base als Säureakzeptor beschleunigt werden. Geeignete anorganische Basen sind beispielsweise Alkalihydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, z. B. Calciumhydroxyd oder Magnesiumhydroxyd, Alkalicarbonate,

z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Geeignet sind auch organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin, Diäthylanilin oder andere tertiäre Amine.

B. Entsprechende Harnstoffderivate werden mit

ίο Cyanessigsäurederivaten der allgemeinen Formel III zu Imiden von Barbitursäure der allgemeinen Formel IV umgesetzt, worauf durch Hydrolyse die entsprechenden Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel I erhalten werden.

NH

Il

CN NH, C NH

R₁-CH + CO > R₁-CH CO

CO-R₄ NH CO-N

(III)

Hierin haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₄ bedeutet ein Halogenatom, einen Hydroxyl-,Alkoxy-,Aryloxy- oderAralkyloxyrest.

Als Ausgangsmaterialien von Methode B geeignete Cyanessigsäurederivate sind beispielsweise «-Cyancarbonsäuren, z. B. a-Cyanpropionsäure, a-Cyanbuttersäure, «-Cyanvaleriansäure, «-Cyanisovaleriansäure, u-Cyancapronsäure, 2-Cyan-3-(oder -4)-methylpentansäure, 2 - Cyan - 3,3 - dimethylbutansäure, l-Cyan-3- (oder -4 oder -5)-methylhexansäure, u-Cyanönantsäure, a - Cyan -«- cyclohexylessigsäure oder n-Cyan-u-phenylessigsäure, Ester der vorstehend genannten a-Cyancarbonsäuren, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Decyl-, Myristyl-, Stearyl-, Phenyl-, Tolyloxy-, Benzyl- oder Phenyläthylester, und Säurehalogenide der genannten «-Cyancarbonsäuren, z. B. Säurechloride, Säurebromide oder Säurejodide. Von diesen Ausgangsmaterialien sind die niedermolekularen Alkylester, z. B. Methyl- oder Äthylester, besonders vorteilhaft, jedoch können auch andere Ester, freie Säuren oder Säurehalogenide für die Reaktion gemäß Methode B verwendet werden. Als Harnstoffderivate kommen die gleichen Verbindungen wie bei Methode A in Frage.

Die Reaktion kann im wesentlichen in der gleichen Weise wie bei Methode A durchgeführt werden. Bei Methode B wird als Reaktionsprodukt eine Iminoverbindung (IV) erhalten, während bei Methode A unmittelbar das entsprechende Barbitursäurederivat (I) erhalten wird.

Wird ein Cyanessigsäureesterderivat als Ausgangsmaterial verwendet, so wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Kondensationskatalysators durchgeführt. Geeignete Kondensationskatalysatoren sind vorstehend bei der Beschreibung der Methode A genannt. Ebenso werden die dort erwähnten Lösungsmittel für die Reaktion verwendet. Nach Beendigung

(IV)

der Reaktion wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Der Rückstand wird, nachdem er gegebenenfalls mit Wasser gewaschen wurde, in wäßrigem Alkali gelöst. Die alkalische Lösung wird zur Ausfällung des Reaktionsprodukts angesäuert. Die Reaktion verläuft gewöhnlich glatt, wenn als Cyanessigsäurederivate niedermolekulare Alkylester, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylester, verwendet werden, jedoch können auch andere Ester, wie Phenylester, Benzylester, oder höhermolekulare Alkylester, verwendet werden.

Wird als Cyanessigsäurederivat die freie Carbonsäure verwendet, d. h. wenn R₄ eine Hydroxylgruppe bedeutet, so wird die Reaktion durch Erhitzen eines Gemisches beider Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels beschleunigt. Geeignete Dehydratisierungsmittel wurden bei der Beschreibung der Methode A genannt. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Gegebenenfalls können jedoch auch wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Benzol oder Toluol oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Nach Beendigung der Reaktion werden destillierbare Substanzen unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Der wasserunlösliche Rückstand wird in einer wäßrigen Alkalilösung gelöst und die Lösung zur Ausfällung des Reaktionsproduktes angesäuert.

Wird als Cyanessigsäurederivat ein Säurehalogenid verwendet, d. h. wenn R₄ ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom bedeutet, so findet die Reaktion unter Bildung von Halogenwasserstoff statt. Es ist jedoch im allgemeinen zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion gewöhnlich unnötig, jedoch können gegebenenfalls wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol verwendet werden. Ferner

kann die Reaktion beschleunigt werden, indem eine anorganische Base oder organische Base als Säureakzeptor zugesetzt wird. Geeignet hierzu sind die bei der Beschreibung der Methode A genannten Akzeptoren.

Die auf diese Weise erhaltenen Imidverbindungen der allgemeinen Formel IV werden dann der sauren Hydrolyse unterworfen. Diese erfolgt durch Erhitzen des Imidderivats in einem wäßrigen Medium, das einen sauren Katalysator, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, enthält. Die Hydrolyse kann natürlich auch unter Verwendung von stark sauren Kationenaustauschharzen durchgeführt werden.

C. Ein Malonsäureamidderivat der allgemeinen Formel V wird mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VI umgesetzt:

CO —NH,

R₁-CH

CO —NH

(V)

Hierbei haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, X₁ und X₂ bedeuten je ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, bzw. einen niedermolekularen Alkoxyrest, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy.

Die Reaktion kann ohne Erhitzen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es jedoch zweckmäßig, die Reaktion durch Erhitzen zu beschleunigen. Ein Lösungsmittel ist für diese Reaktion nicht immer erforderlich. Wenn es erforderlich ist, werden wasserfreie organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol oder Toluol oder deren Gemische verwendet. Ferner kann die Reaktion durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Base als Säureakzeptor beschleunigt werden. Beispiele geeigneter Akzeptoren sind vorstehend bei der Beschreibung der Methode A genannt. Wenn ferner das Kohlensäurederivat ein Halogenkohlensäureester oder ein Kohlensäurediester ist, können außerdem Alkalialkoholate, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumpropylat oder Natriumbutylalkoholat, verwendet werden.

D. Ureide von Malonsäurederivaten der allgemeinen Formel VII werden mit alkalischen Mitteln behandelt, wobei die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I durch intramolekularen Ringschluß gebildet wird:

CO —NH-CO —NH-

R₁-CH

CO — OR_fi

■OR,

(VII)

50

Hierbei haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₆ bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Decyl oder Myristyl, einen Arylrest, wie Phenyl oder Tolyl, oder einen Aralkylrest, wie Benzyl oder Phenyläthyl. Die Reaktion wird durch Verwendung eines alkalischen Mittels beschleunigt. Geeignet hierzu sind beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Bariumhydroxyd, Trinatriumphosphat, Natriummethylat oder Natriumäthylat. Die Reaktion ka.nn bei Raumtemperatur stattfinden, wird jedoch durch Erhitzen des Reaktionsgemisches beschleunigt.

Xu

CO

OR₂

(VI)

Da das alkalische Mittel gewöhnlich in Form einer wäßrigen Lösung verwendet wird, ist es nicht erforderlich, ein anderes Lösungsmittel für die Reaktion zu gebrauchen, jedoch kann je nach Umständen ein geeignetes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht stört. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure gegebenenfalls unter Kühlung leicht angesäuert, worauf das Reaktionsprodukt aus der Lösung isoliert werden kann.

E. Malonsäuremonoamide der allgemeinen Formel VIII werden mit Carbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel IX umgesetzt:

CO-NH₂ R₇O

R₁-CH

CO — OR₆

(VIII)

Hierin haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₆ und R₇ bedeuten Kohlenwasserstoffreste, z. B. Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Decyl oder Myristyl, Aryl, wie Phenyl oder Tolyl oder Aralkylreste, wie Benzyl oder Phenyläthyl.

Als Malonsäureamidderivate werden zweckmäßig Amide von Malonsäureester, insbesondere solche der niedermolekularen Alkylester, verwendet, jedoch können auch Amide der höhermolekularen Alkylester, Arylester oder Aralkylester für den gleichen Zweck verwendet werden. Die Reaktion wird durch Anwesenheit eines alkalischen Mittels beschleunigt. Geeignet sind hierzu Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, Natriumamid, Natrium oder Kalium. Damit die Reaktion glatt verläuft, erhitzt man zweckmäßig.

Als Lösungsmittel für diese Reaktion werden gewöhnlich Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, verwendet, jedoch können beliebige, allgemein gebrauchte organische Lösungsmittel ebenfalls verwendet werden, solange sie den Reaktionsablauf nicht stören.

F. Entsprechende einfach substituierte Amine wer- allgemeinen Formel X gemäß der folgenden Gleichung den mit Estern von Malonsäureamidderivaten der umgesetzt:

CO-NH-COOR₇

R₁-CH + NH₂-< H

CO — OR₆

(X)

Hierin haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₆ und R₇ bedeuten jeweils einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen niedermolekularen Alkylrest, einen Arylrest oder Aralkylrest.

Die Gruppierung —■ COOR₇ bedeutet eine Estergruppe, und aus der allgemeinen Formel X ist ersichtlich, daß das Ausgangsmaterial sowohl als Carbaminsäurederivat als auch als Malonsäureimidderivat angesehen werden kann. Bevorzugt werden im allgemeinen Ausgangsmaterialien, in denen der Rest R₇ einen niedermolekularen Alkylrest bedeutet, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, jedoch eignen sich für die Reaktion gemäß dieser Methode F auch Ausgangsmaterialien, in denen der Rest R₇ eine andere Gruppe bedeutet, z. B. einen höhermolekularen Alkylrest, wie Hexyl, Decyl, Myristyl oder Stearyl, einen Arylrest, wie Phenyl oder Tolyl, oder einen Aralkylrest, wie Benzyl oder Phenyläthyl.

Die Reaktion wird bei Methode F gewöhnlich durch Erhitzen beschleunigt. Die Reaktion kann ferner durch die Anwesenheit eines Alkalialkoholats, wie Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat oder Kaliumäthylat beschleunigt werden. Beliebige, allgemein gebrauchte Lösungsmittel können für die Reaktion verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören.

Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel X wird beispielsweise durch Umsetzung eines Alkyl-, Aryl- oder Aralkylhalogenformiats mit dem entsprechenden Ester des Malonsäureamids hergestellt, wobei Eliminierung von Chlorwasserstoffsäure stattfindet.

G. Aldehyde oder Ketone mit bis zu 5 C-Atomen werden mit 1-substituierter Barbitursäure zu 5-A1-kyliden-1 -substituierter Barbitursäure der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird zur entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert:

R«

R₀

CO —NH

C = O + CH₂

CO

CO-N

R₈ CO —NH

C = C CO

R₉ CO-N

PCI)

Hierin hat R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, R₈ und R₉ bedeuten je ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest oder stehen gemeinsam für einen Cycloalkylrest, wobei die Summe der C-Atome von R₈ und R₉ nicht höher ist als 4.

Die in 1-Stellung substituierte Barbitursäure kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 1. Durch Kondensationsreaktion zwischen Malonsäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten (z. B. Säurechlorid, Säurebromid, Methyl- oder Äthylester) und entsprechenden einfach substituierten Harnstoffen; 2. durch Umsetzung von Estern von N-monosubstituiertem Malonsäurediamid mit Phosgen oder nach anderen Methoden, die dem Verfahren zur Herstellung bekannter Barbitursäuren ähnlich sind.

Als Ausgangsmaterial geeignete Aldehyde sind beispielsweise Formaldehyd, Acetaldehyd, Propylaldehyd, Acrolein, Butyraldehyd, 2-MethyIpropanol, Amylaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal, 2-( oder 3)-Äthylpropanal. Beispiele geeigneter Ketone sind Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Vinyläthylketon oder Cyclohex-2-(oder 3)-enon.

Verfahren G besteht aus einer Kondensations- und einer Reduktionsreaktion. Diese Reaktionen können entweder gleichzeitig durchgeführt werden, oder die Reduktion kann nach der Kondensation vorgenommen werden.

Wenn beide Reaktionen gleichzeitig, d. h. in einer Stufe durchgeführt werden sollen, muß der Aldehyd oder das Keton unter reduzierenden Bedingungen mit der entsprechenden 1-monosubstituierten Barbitur-

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säure umgesetzt werden. Dies kann so geschehen, daß man ein Reduktionsmittel zum Reaktionssystem gibt oder Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in das Reaktionsmedium einleitet.

Beliebige Reduktionsmittel können verwendet werden, z. B. Metalle und Säuren, z. B. Zinn, Eisen, Zinkamalgam und Salzsäure, Essigsäure oder Schwefelsäure, Metalle und Alkohole, z. B. Natrium, Lithium, Aluminiumamalgam oder Zink und Methanol oder Äthanol, Metalle, wie Natrium, Natriumamalgam, Magnesium, Magnesiumamalgam, Aluminiumamalgam, Zink oder Eisen, Metall mit einem Alkali (Aluminium oder Zink mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) sowie Zinn(II)-chlorid, Eisen(II)-chlorid oder komplexe Metallhydride.

Als Katalysatoren für die Reduktion eignen sich beispielsweise die Metalle der Platinreihe (z. B. Platinschwamm, Platinschwarz, Platinblech, Platinoxyd oder kolloidales Platin), die Metalle der Palladiumreihe (z. B. kolloidales Palladium, Palladiumschwamm oder Palladiumschwarz), die Metalle der Nickelreihe (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxyd, Raney-Nickel oder Urushibara-Nickel) und andere Metalle, wie Kobalt, Kupfer, Eisen, Molybdän, Wolfram, Zink und deren Verbindungen, Kombinationen von zwei oder mehreren der vorstehend genannten Metalle und/oder Metallverbindungen (z. B. binäre Katalysatoren, Mehrstoffkatalysatoren oder Legierungskatalysatoren). Diese Katalysatoren können trägerlos oder als Trägerkatalysatoren verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Diatomeenerde, Ton, Aktivkohle, Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd und Asbest. Obwohl theoretisch 1 Mol Wasserstoff pro MoI des eingesetzten Barbitursäurederivats während der Reaktion aufgenommen wird, kann der Wasserstoff dem Reaktionssystem im Überschuß zugeführt werden.

Das Lösungsmittel Für die Reaktion wird entsprechend dem Reduktionsmittel gewählt. Geeignet sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Carbonsäureester, wie Methylacetat oder Äthylacetat, jedoch können auch beliebige, üblicherweise Tür chemische Reaktionen gebrauchte Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht stören. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Es kann Normaldruck, aber gegebenenfalls auch erhöhter Druck angewendet werden. Ferner kann die Reaktion, insbesondere die Kondensation, beschleunigt werden, indem eine katalytische Menge Piperidinacetat-Essigsäure oder Ammoniumacetat-Essigsäure dem Reaktionssystem zugesetzt wird. Wenn die Kondensation und die Hydrierung nacheinander durchgeführt werden sollen, muß das Zwischenprodukt aus dem Reaktionsgemisch der Kondensationsreaktion abgetrennt werden. Die Kondensation wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Eisessig, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur und unter Normaldruck oder erhöhtem Druck durchgeführt. Die Hydrierung des Kondensationsprodukts wird in der vorstehend beschriebenen Weise vorgenommen.

H. Man alkyliert 1-monosubstituierte Barbitursäuren mit einem Alkylhalogenid, einem Alkylsulfat, einem Alkylbenzolsulfonat oder einem Alkyltoluolsulfonat, wobei die Alkylkomponente dieser Alkylierungsmittel in die 5-Stellung der eingesetzten Barbitursäurederivate einzuführen ist:

CO-NH

/ \
R₁-Q-FCH₂ CO ► (I)

CO-N

Hierbei haben R₁ und R₂ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I, mit der Ausnahme, daß R₁ hier nicht den Phenylrest bedeutet, Q bedeutet ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, ein Äquivalent des Sulfations, eine Sulfonyloxygruppe, wie Benzolsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy.

Die Alkylierung bei dieser Methode H ist eine Reaktion, bei der ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 5 C-Atomen in die 5-Stellung der 1-monosubstituierten Barbitursäure eingeführt wird. Sie umfaßt auch den Fall, daß ein Cyclohexylrest in die 5-Stellung des eingesetzten Barbitursäurederivats eingeführt wird, nicht dagegen die Einführung des Phenylrestes.

Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt. Geeignet sind beispielsweise Alkalimetalle (z. B. Natrium und Kalium), Alkalialkoholate(z. B. Natriummethylat, Kaliummethylat oder Natriumäthylat), Alkalihydroxyde (z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalimetalloxyde (z. B. Calciumoxyd oder Magnesiumoxyd),Alkalicarbonate(z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat), Alkalisalze niedermolekularer Carbonsäuren (z. B. Natriumacetat oder Kaliumacetat) sowie organische Basen, wie Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder Dimethylformamid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Hierzu werden bei bekannten Verfahren übliche Lösungsmittel verwendet, solange sie die Reaktion nicht stören, z. B. Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Äthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Bei Verwendung einer organischen Base als Kondensationsmittel kann die Base die Aufgabe des Lösungsmittels übernehmen, so daß es nicht erforderlich ist, ein anderes Lösungsmittel zu verwenden.

Die Reaktion wird im allgemeinen so durchgeführt, daß unter Rückfluß auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt wird. Bei Verwendung eines niedrigsiedenden Alkylierungsmittels, wie Methyljodid oderÄthylbromid, wird die Reaktion vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß durchgeführt und durch Anwendung erhöhter Temperaturen und Drucke beschleunigt. Die Alkylierung ist gewöhnlich innerhalb von 5 bis 8 Stunden beendet, jedoch kann die Reaktionszeit nach Bedarf variiert werden.

Die gewünschten Barbitursäurederivate (I) können in Form der freien Säure oder in Form von Salzen, Alkali- oder Erdalkali-, wie Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, isoliert werden. Jede Form läßt sich leicht in die andere umwandeln. Beispielsweise kann man die freie Säure in ein Salz überführen, indem man sie in ein alkoholisches oder wäßriges Medium gibt, das mindestens die äquivalente Menge der zur Salzbildung nötigen

Base enthält, das Gemisch einengt und/oder es abkühlt. Ferner können die Salze in an sich bekannter Weise in die freie Säure durch Neutralisation des Salzes mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Kationenaustauschharzen, übergeführt werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen sämtlich unkorrigiert. Die in den Beispielen genannten erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch Elementaranalyse identifiziert.

B e i s ρ i e 1 1

Ein Gemisch von 8,0 g n-Butylmalonsäure und 22,9 g Phosphorpentachlorid wurde 1,5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Abkühlung stehengelassen. Nach Zugabe von etwa 50 cm³ Chloroform und 7,9 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff zum gekühlten Gemisch wurde dieses 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurden Chloroform und Phosphoroxychlorid abdestilliert. Der Rückstand wurde mit kaltem Wasser gewaschen und unter Rühren in etwa 200 cm³ einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf etwa 1 1 Wasser zugegeben wurde. Die verdünnte Lösung wurde bei Raumtemperatur mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert und auf einen schwach sauren Bereich eingestellt, worauf eine Fällung eintrat, das Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218°C in einer Ausbeute von 4,5 g erhalten wurde.

Beispiel 2

In 200 cm³ absolutem Alkohol wurden 4,6 g Natriummetall gelöst. Zur Natriumäthylatlösung wurden 43 g Diäthyl-n-butylmalonat und 34 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff gegeben. Das Gemisch wurde

7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 200 cm³ Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei sich ein Präzipitat abschied, das abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurde. Als Produkt wurde l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C in einer Ausbeute von 28 g erhalten.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 10,3 g n-Butylmalonsäurech'loridäthylester, 7,5 g 4-Hydroxycyclohexylharnstoff und 50 cm³ Chloroform wurde 4 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit einer aus 1,2 g Natriummetall und 60 cm³ absolutem Äthanol hergestellten äthanolischen Natriumäthylatlösung versetzt. Das Gemisch wurde

8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wurde das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in 150 cm³ Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Aktivkohle bei Raumtemperatur behandelt und mit Salzsäure angesäuert, wobei sich Kristalle bildeten, die abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert wurden. Als Produkt wurden 2,2 g 1-(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218⁰C erhalten.

Beispiel 4

In eine Lösung von 5,4 g l-(4'-Acetyloxycyclohexyl)-barbitursäure, 1,7 g Butyraldehyd und einigen Tropfen Pyridin in 100 cm³ Eisessig wurde Wasserstoff in Gegenwart von 10%iger Palladiumkohle unter Schütteln eingeleitet. Die theoretische Wasserstoffmenge

ίο war in etwa 2 Stunden verbraucht. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 - (4' - Acetyloxycyclohexyl) - 5 - η - butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 126° C in einer Ausbeute von 3,0 g erhallen wurde.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4,5 g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-barbitursäure und 1,7 g Butyraldehyd wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann mit einem Gemisch von 100 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 100 cm³ Äthanol versetzt, worauf etwa 30 g Zinn(II)-chlorid zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Stunden erhitzt und das Äthanol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und die wäßrige Lösung mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlung und Rühren auf einen schwach sauren Bereich eingestellt. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Chloroform abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,2 g l-(4'-Hydroxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218⁰C erhalten wurden.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 8,0 g n-Butylmalonsäure, 10 g 4-Acetoxycyclohexylharnstoff, 15 cm³ Eisessig und

30 cm³ Essigsäureanhydrid wird zur Durchführung der Reaktion 6 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 cm³ Wasser kurzzeitig erwärmt und dann gekühlt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -(4'-Acetoxycyclohexyl)-5-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 126° C in einer Ausbeute von 2,9 g erhalten wurde.

Beispiel 7

In einer Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in 100 cm³ Wasser wurden 9,1g 1-(4'-Hydroxycyclohexyl)-barbitursäure gelöst. Zur Lösung wurde langsam tropfenweise ein Gemisch von 6 g n-Butylbromid und 100 cm³ Methanol unter Rühren gegeben. Nach 3stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wurde das Gemisch weitere 3 Stunden bei etwa 6O⁰C gehalten und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals aus Methanol umkristallisiert, wobei 1 -^'-HydroxycyclohexylJ-S-n-butylbarbitursäure vom Schmelzpunkt 218° C in einer Ausbeute von 1,7 g erhalten wurde.

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen hergestellt, die sämtlich neu sind, unter die

13 14

allgemeine Formel I fallen und die genannten pharmakologischen Eigenschaften aufweisen:

Schmelzpunkt

Herstellungsmcthode

CH₃-(CH₂),-

CH, = CH- CH,-

CH₃-(CH₂V

CH₃-(CH₂),-

CH₃ (CH₂)₃

218

126

182

168

166

153

114

A, B, C, D, G, H

160	A
116	A
190	A
179	A
235	A
264	A

Bei den erfindungsgemäßen neuen Barbitursäurederivaten wurden interessante pharmakologische Eigenschaften festgestellt.

1. Eine der auffallenden Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ihre geringe Toxizität, die durch die folgenden Versuche veranschaulicht wird: Emulsionen jeder Testverbindung in Tragantgummi wurden Mäusen (dd-Stamm) eines Gewichts von 14 bis 15 g intraperitoneal verabfolgt. Die LD₅₀ und die 95%-Sicherheitsgrenzen wurden nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode auf der Grundlage der Zahl der Mäuse berechnet, die 24 Stunden nach der Behandlung eingingen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Hieraus ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche geringere Toxizität haben als Phenylbutazon oder Amidopyrin sowie die entsprechenden in 5-Stellung substituierten 1 -Cyclohexylbarbitursäurederivate.

2. Es wurde weiter festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben. Männliche Ratten (Wistar-Stamm) mit einem Körpergewicht von 130 bis 180 g erhielten durch intraperitoneale Injektion jeweils 100 bzw. 200 mg der Test verbindungen pro Kilogramm. 30 Minuten nach der Injektion erhielten diese Ratten in eine hintere Pfote eine subkutane Injektion von 0,05 cm³ einer 6%igen wäßrigen Dextranlösung oder 0,1 cm³ einer 10% igen wäßrigen Ovalbuminlösung, einer Hyaluronidaselösung oder Serotoninlösung als Substanzen zur Erzeugung von Entzündungsödemen. Die Prozentsätze der maximalen Inhibierung des Ödems im Vergleich zu den Kontrolltieren wurde für jede Testverbindung ermittelt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle 1 zusammengestellt, aus der ersichtlich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die entsprechenden l-cyclohexyl-5-substituierten Barbitursäuren eine entzündungshemmende Wirkung haben, die höher ist als bei Phenylbutazon, und daß selbst die Verbindungen mit der geringsten Wirkung eine inhibierende Wirkung haben, die nicht geringer ist als bei Phenylbutazon.

Tabelle 1

	LD₅₀ (95%-Sicherheitsgrenzc) mg/10 g bei Mäusen	1	Dextran	Entzündungshemmende Wirkung	Hyaluro-	Sero	Carra-
Testverbindung	intraperitoneal		Ovalbumin	nidase	tonin	genin
		(i. p.)		(i. p.)	(i. p.)	(po.)
			(i. p.)
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	23,0 (21,9 bis 24,2)	+ 1, +2,		+4*	+ 3*
5-n-butylbarbitursäure		+ 1, +2	*+ 2, +3,**
			+4, +4
1 -^'-Acetoxycyclohexy I)-	23,6 (22,2 bis 25,0)	+ 1, +2,		+4*	+4*
5-n-butylbarbitursäure		+ 3*	+2, +4*

1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	25			+ 3	+ 1
5-methyIbarbitursäure			+ 1
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	20	+ 2		+ 2	+2	+ 1*
5-äthylbarbitursäure ...			+ 2
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	35	+ 1		+ 1	+ 2
5-n-propylbarbitursäure			+ 1
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	25,00			+ 1		+ 2*
5-isopropylbarbitursäure
1 -(4'-Hydroxycyclohexy I)-	20,00			+ 2	+ 2	+ 2*
5-allylbarbitursäure....
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	20	+ 2		+ 3	+ 2
5-n-pentylbarbitursäure			*+ 2*
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-						+ 2*
5-isopentylbarbitursäure
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-cyclohexylbarbitur-	55,00				+ 3	+ 1*
säure			*+ 2*
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-	45,00				+ 2	+ 1*
5-phenylbarbitursäure			+ 1
l-^'-AcetyloxycycIo-
hexyl)-5-methyl-	45,00			+ 2	+2
barbitursäure			4-2
1 -(4'-Acetyloxycyclohexy I)-					+2
5-n-pentylbarbitursäure			+ 1
l-(4'-Propionyloxycyclo-
hexyl)-5-n-butylbarbitur-	25,00			+ 3	+ 3
säure
1 -(4'-Buty ry loxycyclo-
hexyl)-5-n-butylbarbitur-	55,00			+ 2	+ 3
säure
1 -^'-Benzoyloxycyclo-
hexyl)-5-n-butylbarbitur-	25,00	+ 2		+ 2 '	+ 2
säure
1 -Cyclohexyl-5-n-butyl-	** 3,31 (2,88 bis 3,81)	+ 3, +3		+4	+ 2
barbitursäure			+ 2, +3,
			+ 3
l-Cyclohexyl-5-allyl-	** 3,88 (3,53 bis 4,26)	+ 2, +3
barbitursäure	** 2,20 (1,94 bis 2,49)	+ 1, +2	+4
Phenylbutazon	** 2,69 (2,50 bis 2,82)	+ 1
Amidopyrin

Bemerkungen zu Tabelle 1
** = Vergleichsverbindungen.
— = Nicht getestet.
+ 2 = 26 bis 50% Hemmung.

+4 = Hemmung höher als 65%.

* = Injizierte Menge 200 mg, bei den übrigen Verbindungen 100 mg.
+ 1 = 15 bis 25% Hemmung.
+ 3 = 51 bis 65% Hemmung.

Die aus der britischen Patentschrift 973 923 be- als oral anwendbare, entzündungshemmende Mittel

kannte 1,3 - Dicyclohexyl - 5 - sek. - butylbarbitursäure ist aus Tabelle 2 ersichtlich, deren Werte auf die gleiche

zeigt zwar entzündungshemmende Wirkung bei intra- Weise wie die in Tabelle 1 mit der einzigen Ausnahme

peritonealer, jedoch überhaupt keine Wirkung bei 65 bestimmt wurden, daß den Versuchstieren das Mittel

oraler Anwendung, wahrscheinlich wegen der geringen oral eingegeben wurde. Die Dosis betrug in allen

Absorbierbarkeit dieser Verbindung im Gewebe. Die Fällen 100 mg.
Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen -

Tabelle 2

	Entzündungs
	hemmende
Testverbindung	Wirkung
	Carragenin
	(P-O.)
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-isopropylbarbitursäure	+ 2
I -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-allylbarbitursäure	+ 2
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-n-butylbarbitursäure	+ 3
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-isopentylbarbitursäure	+ 2
1 -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-äthylbarbitursäure	+ 1
I -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-cyclohexylbarbitursäure	+ 1
[ -(4'-Hydroxycyclohexyl)-
5-phenylbarbitursäure	+ 1
[ -(4'-Acetyloxycyclohexyl)-
5-n-butylbarbitursäure	+ 3
■,3-Dicyclohexyl-
5-sek.-butylbarbitursäure	±

Claims

Patentansprüche:

1. Barbitursäurederivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, den Allyl-, Cyclohexyl- oder Phenylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Benzoylrest bedeutet, sowie ihre Alkali- und Erdalkalisalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihrer Alkali- und Erdalkalisalze, dadurch gekennzeichnet, daß nach an sich bekannter Weise

A. Malonsäurederivate der allgemeinen Formel II

CO-R₄

R₁-CH

(H)

CO-R,

hat, R₄ und R₅ je eine Hydroxygruppe, einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, mit einem Hydroxycyclohexyl- oder mit einem durch eine niedermolekulare Carbonsäure veresterten Hydroxycyclohexylharnstoff kondensiert werden oder

B. Cyanessigsäurederivate der allgemeinen Formel III

CN

R₁-CH

(III)

CO-R₄

worin R₁ die vorstehende Bedeutung hat und R₄ ein Halogenatom, einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkyloxyrest bedeutet, mit einem Hydroxycyclohexyl- oder mit einem durch eine niedermolekulare Carbonsäure veresterten Hydroxycyclohexylharnstoff kondensiert und anschließend hydrolysiert werden oder

C. Malonsäurediamide der allgemeinen Formel V

CO — NH₂

R₁-CH

(V)

CO —NH

worin R₁ und R₂ obenstehende Bedeutung haben, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VI

CO

worin X₁ und X₂ je ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest bedeuten, kondensiert werden oder

D. MalonsäureureidederallgemeinenFormelVII

CO—NH-CO—NH-

CO-0R_fi

(VII)

worin R₁ und R₂ die obenstehende Bedeutung haben und R₆ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, mit alkalischen Mitteln kondensiert werden oder

E. Malonsäuremonoamide der allgemeinen Formel VIII

CO-NH₂

R₁-CH

(VIII)

worin R₁ die vorstehend angeführte Bedeutung CO-OR₆
worin R₁ und R₆ die obenstehende Bedeutung

haben, mit Carbaminsäurederivaten der allgemeinen Formel IX

-NH-CO-OR₇ (IX)

worin R₂ die obenstehende Bedeutung hat und R₇ einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, kondensiert werden oder

F. Ester von Malonsäureamiden der allgemeinen Formel X

CO-NH-COOR₇

R₁-CH

(X)

CO-OR_n

gemeinen Formel

CO-NH

CH,

CO

CO-N

worin R₂ die obenstehende Bedeutung hat, kondensiert und anschließend reduziert werden oder

H. Verbindungen der allgemeinen Formel R₁ —Q, worin R₁ mit Ausnahme von Phenyl die obenstehende Bedeutung hat und Q ein Halogenatom, die Gruppe (SOJ₂ oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel QQ J_nJPJ

CH,

CO

worin R₁, R₆ und R₇ die obenstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel CO-N

H,N-

worin R₂ die obenstehende Bedeutung hat, kondensiert werden oder

G. Aldehyde oder Ketone mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen mit Barbitursäurederivaten der allworin R₂ die obenstehende Bedeutung hat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I alkyliert werden, die gegebenenfalls durch Umsetzung mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd wiederum in ein Alkali- oder Erdalkalisalz übergeführt werden.