DE1059464B - Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeurederivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BarbitursaeurederivatenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Barbitursäurede vate, die in 5-Stellung durch einen 2,2-Dimethylpropy@lrest substituiert sind, und deren Salzen. Bekanntlich sind Derivate von Barbitursäuren in sehr großer Zahl hergestellt worden, und viele von ihnen sind in ausgedehntem Umfange als Hypnotica, sedative '.Mittel, Schlafmittel und antiepileptische Mittel benutzt worden. Ein beträchtlicher M'issensstand liegt bezüglich des Einflusses von verschiedenen Substituenten auf die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen vor. So ist z. B. festgestellt worden, daß einer der Substituenten in 5-Stellung zweckmäßig 5 bis 6 Kohlenstoffatome und der andere eine kurze Kohlenstoffkette, gewöhnlich den Äthyl- oder Allylrest, enthalten soll. Ferner hat sich gezeigt, daß eine Verzweigung der längeren Kohlenstoffkette von großem Vorteil vom pharmakologischen Gesichtspunkt aus ist.
- Letztere Bedingungen erfüllen die erfindungsgemäßen Barbitursäuren. Trotzdem sind sie bisher wegen der Schwierigkeit der Herstellung der Malonsäureester oder Cyanessigsäureester, die für die Synthese dieser Barbitursäureverbindungen erforderlich sind, noch nicht hergestellt worden. Solche Malonsäureester sind jedoch jetzt leicht dadurch erhältlich, daß man eine Verbindung der Formel RCHZCH,X, worin R eine tertiäre Alkylgruppe und X eine CN- oder C 0 O R2 Gruppe bedeutet, mit einem Ester der Formel R,O(CO)nOR3 kondensiert, worin R" und R2 Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe, vorzugsweise dieselbe wie R1, und st die Zahl 1 oder 2 bedeutet, und die Kondensation in Gegenwart eines starken Alkalis erfolgt.
- Infolgedessen ist es jetzt möglich geworden, durch einen 2,2-Dimethylpropylrest substituierte Barbitursäuren herzustellen, und es hat sich erwiesen, daß die so erhaltenen Verbindungen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben folgende alle-emeine Formel: worin R', R" und R"' Alkylgruppen mit zusammen bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit vorzugsweise höchstens 4 Kohlenstoffatomen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Iminogruppe bedeuten.
- Das Verfahren nach der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der allgemeinen Formel worin R', R", R' und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y die Gruppe C N oder C O O R4 bedeutet, wobei R4 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens 5 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens 5 Kohlenstoffatomen und zweckmäßig, jedoch nicht notwendig, dieselbe Gruppe wie R4 ist, mit einem Carbamidderivat der Formel R,NHCXNHz oder deren Salzen, worin R, und X die obenerwähnten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines stark basischen Katalysators kondensiert wird, worauf die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Hydrolyse unterworfen wird. Die Reaktionen verlaufen nach folgendem Schema: Die Kondensation des Malonsäureesters oder Cyanessigsäureesters mit dem Carbamid oder Guanidin wird zweckmäßig in einem absoluten Alkohol, wie Methyl-, Äthyl- oder Isopropylalkohol, durchgeführt, obgleich sie auch vorteilhaft in anderen Lösungsmitteln erfolgen kann.
- Die Ausbeuten bei der Reaktion sind in der Regel sehr gut, nehmen jedoch ab, je größer die Reste R', R", R"' und R1 sind. Dies ist besonders ausgesprochen im Falle der Verwendung von Cyanessigsäureestern, und eine zufriedenstellende Ausbeute wird in diesem Falle nur erhalten, wenn R1 ein Wasserstoffatom ist. Auch wurde gefunden, daß bessere Ausbeuten mit Guanidinen als mit Harnstoffen erhalten werden, und infolgedessen können gewisse Barbitursäuren, insbesondere solche, die eine Allylgruppe in 5-Stellung enthalten, vorteilhafterweise durch Kondensation des Malonsäureesters mit einer Guanidinverbindung und Hydrolyse der erhaltenen Iminobarbitursäure, gewonnen «-erden.
- Die Natur der Alkoholkomponente in dem Malonsäureester oder Cyanessigsäureester ist von geringer Bedeutung, zumindest im Falle der Durchführung der Kondensation in einem absoluten Alkohol als Lösungsmittel, da in solchen Fällen eine doppelte Umlagerung sehr rasch eintritt, so daß der als Lösungsmittel verwendete Alkohol als Alkoholkomponente in den Ester eintritt. Im Hinblick hierauf könnten R3 und R, praktisch willkürlich gewählt werden, und die Auswahl hängt im wesentlichen nur von der Zugänglichkeit der entsprechenden Malonsäure- oder Cyanessigsäureester ab.
- Die neuen Verbindungen sind besonders wertvoll als sedative Mittel, Hypnotica, Schlafmittel und antiepileptische Mittel. Von besonderer Bedeutung innerhalb der neuen Gruppe von Barbitursäuren gemäß der Erfindung sind jene, in denen R', R" und R"' zusammen eine tertiäre Butyl- oder tertiäre Amylgruppe und R1 eine Äthyl- oder Allylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind. So stellt z. B. 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure in geringer Dosis ein gutes Sedativum und in höherer Dosis ein gutes Hypnotikum dar, welches eine sehr niedrige Häufigkeit unerwünschter Reaktionen beim Menschen ergibt, und 1-Methyl-5-allyl-5- (2',2'-dimethylpropyl) -barbitursäure hat ähnliche Eigenschaften, besitzt jedoch eine kürzere Wirkungsdauer, was für einige Anwendungszwecke von großem Wert ist.
- Gegenüber bekannten Allyl- oder Alkyl- (wie Methylbutyl- oder wie Methylpentyl-) Barbitursäuren unterscheiden sich die Allyl-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäuren gemäß der Erfindung zusätzlich durch eine starke antiepileptische Wirkung bzw. eine prophylaktische Wirkung gegen Krämpfe bei nachfolgender Injektion von Pentamethylentetrazol, wodurch ihr therapeutischer Wert noch erhöht wird. Diese Überlegenheit ist aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich: Es wurden Versuche mit weißen Mäusen (25 ± 2 g) durchgeführt, denen die zu prüfende Substanz in einer Menge von 50 mg/kg des Gewichts der Maus subkutan injiziert wurde. Für jede Substanz wurde eine Gruppe von 10 Mäusen verwendet. 1 Stunde nach dieser Injektion wurden 125 mg/kg Pentamethylentetrazol subkutan injiziert, und das Auftreten von Krämpfen wurde während einer Periode von 30 Minuten nach der Pentamethylentetrazolinjektion beobachtet. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben:
Krämpfe Mortalität Versuch Alkylgruppe Alkylgruppe traten auf 2 Stunden \r. in 5-Stellung in 5-Stellung bei Anzahl nach Mäusen von 10 Pentamethylen- tetrazolinjektion 1 (CHZ)3CCH2 - CZHS - 3/10 0/10 2 (C H3)3CCHz- CH, = CHCHZ- 1/10 0/10 3 (CH3)3C-CHZCHZCHZ- CH, - 10/10 7/10 4 (CH3)3C-CH,CH,CHz- C2HS- 10/10 8/10 5 (CH3)3C-CHZCH2CH2- n-C.H7- 10/10 10/10 6 (CH3)3C- CH2CH2CH2- n-C4Hg- 10/10 10/10 7*) (CH3)3C-CH2CH2CH2- CH2 = CH -CH2- 9/10 3/10 8 C2HSC (CH3)2CHZCHZCH2 - C2H5 - 10/10 9/10 *) USA-Patentschrift 2 161212, Beispiel 9. - Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 55 g Natrium werden in 1100 ccm absolutem Methylalkohol in einem dreihalsigen 3-1-Kolben gelöst, der mit einem Rührwerk, Rückflußkondensator und einem Stöpsel versehen ist. 75,5 g getrockneter Harnstoff und 230 g 2,2-Dimethylpropylmalonsäurediäthylester (oder eine entsprechende Menge Methyl-, Propyl-, Butyl- oder Amylester) werden hinzugefügt. Die Mischung wird 6 Stunden gekocht, worauf der Methylalkohol so vollständig wie möglich auf einem Ölbad abdestilliert wird, dessen Temperatur 120° C nicht überschreiten soll. Am Ende der Destillation wird der Druck vermindert. Der Inhalt des Kolbens wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird nach Abkühlung mit Benzol extrahiert, um wasserunlösliche, ölige Produkte zu entfernen, worauf die Wasserschicht mit konzentrierter Salzsäure angesäuert wird, während man sie kühlt und rührt. Die ausgefällte 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-barbitursäure wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Alkohol gewaschen und in einem Trockenofen bei 80° C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt 145 bis 150 g eines weißen, sehr lockeren Pulvers, welches beim Erhitzen auf etwa 200° C sublimiert. Die Verbindung ist in den üblichen organischen Lösungsmitteln sehr schwer löslich.
- Beispiel 2 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropylmalonsäurediäthylester durch 183 g 2,2-Dimethylpropylcyanessigsäureäthylester (oder die entsprechende Menge des Methyl-, Propyl- oder Butylesters) ersetzt wird, erhält man 150 g 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-4-imino-barbitursäure als lockeres schwerlösliches Pulver, welches sich bei 250° C zersetzt.
- Beispiel 3 Wenn im Beispiel 1 der Harnstoff durch 144 g Guanidincarbonat oder eine äquivalente Menge irgendeines anderen Guanidinsalzes, wie des Chlorides oder Sulfates, ersetzt und die Natriummenge auf 82,8 g erhöht wird, erhält man 160 g 5-(2',2' Dimethylpropyl)-2-imino-barbitursäure, welche sich bei 250° C zersetzt.
- Beispiel 4 Wenn im Beispiel 3 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 183 g 2,2-Diinethylpropyl-cyanessigsäureäthylester ersetzt wird, erhält man 150 g 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-2,4-diimino-barbitursäure. Diese Säure kann ebenso wie die in den Beispielen 2 und 3 erwähnte Iminobarbitursäure durch 12stündiges Kochen mit konzentrierter Salzsäure in 5-(2',2'-Dimethylpropyl)-barbitursäure umgewandelt werden, welche sich bei 250° C zersetzt.
- Beispiel s Wenn im Beispiel 1 der Harnstoff durch 75 g Methyl harnstoff ersetzt wird, erhält man 140g 1-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 144'C nach Umkristallisation aus 50°/@gem Methanol.
- Beispiel 6 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 244 g Methyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt wird, erhält man 147 g 5-Methyl-5-(2',2'-dimethylpropyl-barbitursäure vom F. 238° C nach Umkristallisation von 95°/oigem Alkohol.
- Beispiel 7 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch Äthyl-2,2-dimethylpropyl=malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält man 140 g 5-Äthyl-5 -(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 195° C nach Umkristallisation aus 50°/oigem Alkohol.
- Beispiel 8 Wenn im Beispiel 7 das Methanol durch Äthylalkohol ersetzt wird, erhält man 130 g 5-Äthyl-5-(2', 2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 195° C.
- Beispiel 9 Wenn im Beispiel 7 Natrium durch 132 g Calium und der Harnstoff durch 132 g Thioharnstoff ersetzt wird, erhält man 130 g 5-Äthyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-2-thiobarbitursäure vom F. 176° C.
- Beispiel 10 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 270 g Allyl2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt wird, erhält man 130 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 155 bis 157°C nach Umkristallisation aus 50°/oigem Methanol. Beispiel 11 Wenn im Beispie15 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 270 g Allyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester ersetzt und die gefällte Iminobarbitursäure mit 20°/@ger Salzsäure 12 Stunden lang gekocht wird, erhält man 178 g 5 Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure mit einem F. von 155 bis 157° C nach der Umkristallisation aus 50°/jgem Methanol.
- Beispiel 12 `Fenn im Beispiel 10 das Methanol durch Isopropylalkohol ersetzt wird, erhält man 120 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-barbitursäure vom F. 155 bis 157° C.
- Beispiel 13 Wenn im Beispiel 10 der Harnstoff durch 132 g Thioharnstoff ersetzt und die Natriummenge auf 78 g erhöht wird, erhält man 174 g 5-Allyl-5-(2',2'-dimethylpropyl)-2-thiobarbitursäure vom F. 198°C nach Umkristallisation aus 75°/oigem Methanol.
- Beispiel 14 Wenn im Beispiel 11 der Ally12,2-dimethylpropylmalonsäureester mit 272 g Äthyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält man 152 g 5-Äthyl-5-(2,2-dimethylbutyl)-barbitursäurevomF.180°C. Beispiel 15 Wenn im Beispiel 1 der 2,2-Dimethylpropyl-malonsäurediäthylester durch 284 g Allyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält man 90 g 5 - Allyl - 5 - (2',2'- dimethylbutyl) - barbitursäure vom F. 140° C.
- Beispiel 16 Wenn im Beispiel 11 der Allyl-2,2-dimethylpropylmalonsäureester durch 284 g Allyl-(2,2-dimethylbutyl)-malonsäurediäthylester ersetzt wird, erhält man 125 g 5 - Allyl - 5 - (2',2' - dimethylbutyl) - barbitursäure vom F. 140° C.
- Beispiel 17 Wenn im Beispiel 15 der Harnstoff durch 97 g Thioharnstoff ersetzt wird, erhält man 135 g 5 A11yl-5-(2',2'-dimethylbutyl)-2-thiobarbitursäure vom F. 143° C.
- Die Natriumsalze der gemäß den Beispielen 1 bis 17 erhaltenen Barbitursäuren können hergestellt werden, indem man 23 g Natrium in 350 Teilen absolutem Methanol in einem Gefäß löst, das mit einem Rückflußkühler versehen ist, und eine Lösung von 1 Mol der entsprechenden Barbitursäure in möglichst wenig Methanol hinzugibt. Die Lösung (oder in gewissen Fällen die Mischung), die man so erhält, wird im Vakuum konzentriert, während man auf einem Wasserbad erhitzt. 200 ccm wasserfreies Benzol werden zugesetzt, und die Mischung wird bis zur Trockne eingedampft, und zwar gegen Ende des Eindampfens unter möglichst niedrigem Druck (1 bis 2 mm Quecksilbersäule) und unter Erhitzung auf einem siedenden Wasserbad. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ.
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Barbitursäurederivaten der allgemeinen Formel worin R', R" und R"' Alkylgruppen mit zusammen bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylgruppen, R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, vorzugsweise mit jeweils höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die Iminogruppe bedeuten, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der allgemeinen Formel worin R', R", R"' und R1 die obige Bedeutung haben, R3 eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, und Y die Gruppe CN oder C 0 0R4 bedeutet, worin R4 eine Alkylgruppe mit vorzugsweise höchstens 5 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Carbamidderivat der Formel NH2CXNHR2 oder dessen Salz, worin R2 und X die vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines stark basischen Katalysators kondensiert wird, worauf die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Hydrolyse unterworfen wird und die so erhaltenen Barbitursäurederivate gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahren in die Salze übergeführt werden.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein absoluter Alkohol als Lösungsmittel verwendet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart von Alkalialkoholaten vorgenommen wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindungen solche Ester verwendet werden, in deren obiger allgemeiner Formel R', R" und R"' Methylgruppen bedeuten. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr.2161 212; Journal of the American Chemical Society, Bd.75 (1935). S. 2950.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1059464X | 1954-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1059464B true DE1059464B (de) | 1959-06-18 |
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ID=20419429
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA23509A Pending DE1059464B (de) | 1954-10-14 | 1955-10-04 | Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeurederivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1059464B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1215716B (de) * | 1961-09-29 | 1966-05-05 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Thiobarbitursaeurederivaten |
| DE1217961B (de) * | 1961-10-05 | 1966-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1-Cyclohexylbarbitursaeurederivaten |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con |
-
1955
- 1955-10-04 DE DEA23509A patent/DE1059464B/de active Pending
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| US2161212A (en) * | 1939-06-06 | Substituted barbituric acids con |
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