DE1545753C - Tnsubstituierte s Triazine und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft trisubstituierte s-Triazine der allgemeinen Formel I

Y	\ N	CH3
C . J s . N	c — /	C-OH CH3 -,
Z-C ·. ■ N

(I)

Z-C

N CH,

C —C —O —C —R (II)

CH,

wird. Den in Wasser unlöslichen Anteil'nimmt man mit Methylerichlorid auf und engt diese Lösung nach dem Neutralwaschen ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, wobei er kristallisiert. Die Ausbeute an 2-[«-Hydroxy-rx-methyl-äthyl];4-rnprpholino-6-trichlormethyl-l,3,5-triazin beträgt 18 g, das ist 43,5% der Theorie; Fp. 96 bis 98°C.

3°

in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen Alkyl- oder Alkyloxyrest mit 1 bis 6 C-Ätomen, Aryl- oder Aryloxyrest bedeutet, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und etwa molaren Mengen Bariumhydroxid bei einer Temperatur zwischen etwa 0° C und etwa der Siedetemperatur des Lösungsmittels verseift.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als analgetisch und antiphlogistisch wirksame Mittel verwendet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel II wird insbesondere in Gegenwart eines niederen Alkohols, vorzugsweise Methanol, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise auf 50 bis 70⁰C gehalten.

■ B e i s ρ i e 1 1

50 g 2-[«-(Carbäthoxyoxy)-«-methyl-äthyl]-4-morpholino - 6 - trichlormethyl -1,3,5 - triazin werden in 300 ml Methanol gelöst und zum Sieden erhitzt. 42 g Ba(OH)₂-8H₂O werden heiß in 400 ml Methanol gelöst, vom Carbonat abfiltriert und innerhalb von 3 Stunden unter ständigem Sieden zur Lösung des Triazinesters zugegeben. Die zu Beginn des Zutropfens klare Lösung wird im Verlauf der Verseifung milchig trübe. Man engt ohne vom Feststoff abzutrennen das Reaktionsgemisch ein und verrührt den Rückstand mit verdünnter HCl, wobei CO₂ frei

in der Y eine Trichlormethyl- oder Äthylaminogruppe und Z einen Morpholino- oder Piperazinorest bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

20 Y "·

CCl3 — C	C-N I
N . -Λ	I N / C
CH3-	C CH3
	OH

B e i s ρ i e 1 2

114 g 2-[ti- Carbomethoxyoxy - a - methyl - äthyl]-4-morpholino-6-trichlormethyl-s-triazin (Fp. 90 bis 95⁰C) werden in 500 ml Methanol heiß gelöst und mit einer Lösung von 90 g Ba(OH)₂ · 8 H₂O in 750 ml Methanol innerhalb von 30 Minuten versetzt und IV₂ Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben.

Ausbeute: 51 g von 2-[«-Hydroxy-«-methyl-äthyl]-4-morpholino-6-trichlormethyl-s-triazin, das ist 52% der Theorie; Fp. 96 bis 98° C.

Testergebnisse

Die pharmakologische Wirksamkeit, therapeutische Breite und akute Toxizität der Verbindungen 2-[«-Hydroxy - a -methyl - äthyl] - 4 - morpholjno - 6 - trichlormethyl -s-triazin (I) und 2-[u-Hydroxy-u-methyläthyl] - 4 - äthylamino - 6 - piperazino - s - triazin (II) wurden mit Phenylbutazon verglichen.

Die antiphlogistische Wirkung wurde am Carrageenin-ödem der Rattenpfote nach der Methode von D omen j oz und Mitarbeitern, Arch, exper. Pharm. Path., 230, 325 (1957), bestimmt. Die antiphlogistische Wirkung ist als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe und als ED₅₀ in mg/kg angegeben (ED₅₀ = Dosis, die eine Ödemhemmung von 50% bedingt).

Aus dem Verhältnis der toxischen Dosis (LD₅₀ in mg/kg) zur ED₅₀ ergibt sich die therapeutische Breite als Maß für die Verträglichkeit der Substanz.

. Die Toxizitätsprüfung wurde an der Ratte durch Bestimmung der akuten Toxizität (= LD₅₀ in mg/kg) nach Miller und Tainter, Proc. Coc. Exper. Biol. and Med., 57, 261 (1944), durchgeführt. Beobachtungszeit: 24 Stunden.

Alle Versuche wurden bei oraler Applikation durchgeführt.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.

Verbindung

I (F. 96 bis 98"C)
H(F. 88 bis 92"C)
Phenylbutazon ...

üdemhemmung in % bei 30 mg/kg

57
50
47

ED₃₀ in mg/kg

11,6 30

75 Therapeutische Breite

66
30
7,0

LD₃₀ in mg/kg Ratte

770 ±136
etwa 1000
530 ± 59

Die Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine stärkere ödemhemmende Wirkung als Phenylbutazon aufweisen. Ebenso liegen die ED₅₀ und die therapeutische Breite · wesentlich günstiger, . wodurch eine überlegene Verträglichkeit der neuen Verbindungen verdeutlicht wird. .

Die Verbindung I wurde außerdem im Cottonpellet-Test nach Meier, Schuler und Desaulles, Experienta, 6 (1950), mit Phenylbutazon verglichen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben. Die Dosierung betrug bei beiden Substanzen 50 mg/kg oral täglich über 4 Tage. Die antiphlogistische Wirkung ist als Proliferationshemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe angegeben (%), η bedeutet die Anzahl der eingesetzten Tiere.

Phenylbutazon ,

Proliferationshemmung

25
16

20 30

Die Tabelle zeigt, daß die Verbindung 1 im Cottonpellet-Test zweimal stärker antiphlogistisch wirksam ist als Phenylbutazon. Da dieser Test als Modell einer proliferatigen Entzündung unter anderem auch chronische Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises nachahmt, ist diese Überlegenheit besonders bedeutungsvoll.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Trisubstituierte
Formel I s-Triazine CH₃ der allgemeinen 20 OH Y CH₃ C
y ^s
N
I \
N 25 I
Z-C
\ ,
N C-
/

ter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II γ

N CH₃
C — C — O

/ 1

CH₃

. (II)
C-R
O

in der Y eine Trichlormethyl- oder Äthylaminogruppe und Z einen Morpholino- oder Piperazinorest bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von trisubstituierten s-Triazinen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekann-

35 in der Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und R einen Alkyl- oder Alkyloxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen, Aryl- oder Aryloxyrest bedeutet, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels und etwa molaren Mengen Bariumhydroxid bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und etwa der Siedetemperatur des Lösungsmittels verseift. .