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MX2013003184A - Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo. - Google Patents

Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.

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Publication number
MX2013003184A
MX2013003184A MX2013003184A MX2013003184A MX2013003184A MX 2013003184 A MX2013003184 A MX 2013003184A MX 2013003184 A MX2013003184 A MX 2013003184A MX 2013003184 A MX2013003184 A MX 2013003184A MX 2013003184 A MX2013003184 A MX 2013003184A
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MX
Mexico
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pharmaceutical agent
incretin
disorder
increasing
individual
Prior art date
Application number
MX2013003184A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert M Jones
Juerg Lehmann
Weichao Chen
Abu J M Sadeque
Jeffrey Edwards
Glen Marquez
Michael E Morgan
Sun Hee Kim
Original Assignee
Arena Pharm Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
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Abstract

La presente invención se refiere a agonistas del receptor GPR119: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1, 2, 4-oxadiazol-5-iI)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-N, N-dimetilbenzamida; -fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2- iI)-1, 2, 4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-N-m etilbenzamida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il )-1, 2, 4-oxadiazol-5-iI)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzam ida, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como un agente farmacéutico individual o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tales como, un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alga-glucosidasa, un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinediona, o un análogo de péptido anti-diabético, en el tratamiento de, por ejemplo, un trastorno seleccionado de: un trastorno relacionado el el receptor GPR119; una condición mejorada por el incremento de secreción de una incretina; una condición mejorada por el incremento de un nivel de incretina en sangre; una condición caracterizada por una masa ósea baja; un trastorno neurológico; un trastorno relacionado metabólico; diabetes tipo 2; obesidad; y complicaciones relacionadas con los mismos.

Description

MODULADORES DEL RECEPTOR GPR119 Y EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL MISMO Campo de la invención La presente invención se refiere a los agonistas del receptor GPR119: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V,A/-dimetilbenzamida; 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)benzam¡da, y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos, que son útiles como un agente farmacéutico único o combinados con uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona, o un análogo peptídico antidiabético, en el tratamiento de, por ejemplo, un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de ¡ncretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo, diabetes de tipo 2, obesidad, y complicaciones relacionadas con estos.
Antecedentes de la invención A. Diabetes mellitus La diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos, hay más de 12 millones de diabéticos y se diagnostican 600 000 nuevos casos cada año.
"Diabetes mellitus" es un término diagnóstico para un grupo de enfermedades que se caracterizan por una homeostasis de glucosa anómala que provoca un nivel de azúcar elevado en sangre. Existen muchos tipos de diabetes, pero los dos más comunes son el tipo 1 (que también se denomina diabetes mellitus dependiente de insulina o I DDM) y el tipo 2 (que también se denomina diabetes mellitus no dependiente de insulina o N I DDM).
La etiolog ía de los diferentes tipos de diabetes no es la misma; sin embargo, todos los pacientes con diabetes tienen dos cosas en común: una sobreproducción de glucosa por parte del hígado y una capacidad pequeña o nula para trasladar la glucosa de la sangre a las células, donde se convierte en el principal combustible para el cuerpo.
La gente que no tiene diabetes depende de la insulina, una hormona producida en el páncreas, para trasladar la glucosa de la sangre a las células del cuerpo. Sin embargo, la gente que tiene diabetes o bien no produce insulina o bien no puede utilizar eficazmente la insulina que produce, por consiguiente, no puede trasladar la glucosa hacia sus células. La glucosa se acumula en la sangre y crea una afección denominada hiperglicemia, la cual puede provocar serios problemas de salud con el tiempo.
La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, generalmente caracterizado por hiperglicemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas provocadas por una secreción de insulina considerablemente reducida o nula y/o una acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías de los vasos sanguíneos que producen complicaciones cardiovasculares, retínales y renales. Las anomalías del sistema nervioso periférico y autonómico también forman parte del síndrome diabético.
Aproximadamente de un 5% a un 10% de la gente que tiene diabetes tiene IDDM. Estos individuos no producen insulina y, por consiguiente, deben inyectarse insulina para mantener sus niveles de glucosa en sangre normales. La IDDM se caracteriza por unos niveles bajos o indetectables de producción de insulina endógena provocados por la destrucción de las células beta productoras de insulina del páncreas, que es la característica que distingue principalmente la IDDM de la NIDDM. La IDDM, denominada en el pasado diabetes de inicio juvenil, afecta por igual a adultos jóvenes y de edad más avanzada.
Aproximadamente de un 90% a un 95% de los pacientes con diabetes tienen NIDDM (tipo 2). Los pacientes con NIDDM producen insulina, pero las células en sus cuerpos son resistentes a la insulina: las células no responden adecuadamente a la hormona, de manera que la glucosa se acumula en su sangre. La NIDDM se caracteriza por una diferencia relativa entre la producción de insulina endógena y las necesidades de insulina, lo cual provoca niveles elevados de glucosa en sangre. A diferencia de la IDDM, en la NIDDM siempre hay cierta producción de insulina endógena; muchos pacientes con NIDDM tienen niveles de insulina en sangre normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con NIDDM tienen una producción inadecuada de insulina (Rotwein, R. ef al. N. Engl. J. Med. 308, 65-71 (1983)). La mayoría de la gente a la que se diagnostica NIDDM tiene 30 años o más y la mitad de los casos nuevos tienen 55 años y más. En comparación con la población caucásica y asiática, la NIDDM es más común entre los americanos nativos, afroamericanos, latinos e hispánicos. Además, su inicio puede ser insidioso o incluso clínicamente asintomático, lo cual hace que su diagnosis sea difícil.
La lesión patógena primaria en la NIDDM sigue siendo desconocida. Muchos han sugerido que la resistencia a insulina primaria de los tejidos periféricos es el evento inicial. Varios estudios genéticos epidemiológicos han apoyado esta visión. De forma similar, se ha discutido que las anomalías de secreción de la insulina sean el defecto primario en la NIDDM. Es probable que ambos fenómenos contribuyan de forma considerable al proceso patológico (Rimoin, D. L., ef. al. Emery and Rimoin's Principies and Practice of Medical Genetics 3.a Ed. 1:1401-1402 (1996)).
Muchos pacientes con NIDDM tienen estilos de vida sedentarios y son obesos: pesan aproximadamente un 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución. Además, la obesidad se caracteriza por hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, características compartidas con la NIDDM, hipertensión y aterosclerosis.
El paciente con diabetes ve su esperanza de vida reducida en un 30%. Después de los 45 años, la gente con diabetes tiene una probabilidad aproximadamente tres veces más elevada que la gente sin diabetes de sufrir una enfermedad cardiovascular significativa y una probabilidad cinco veces más elevada de sufrir un accidente cardiovascular. Estos resultados enfatizan las interrelaciones entre los factores de riesgo para NIDDM y enfermedades coronarias y el valor potencial de una estrategia integrada para prevenir estas afecciones (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
La diabetes también está relacionada con el desarrollo de enfermedades renales, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también denominada nefropatía, tiene lugar cuando el "mecanismo de filtración" del riñon se ve dañado y las proteínas se filtran en la orina en cantidades excesivas y al final el riñon falla. La diabetes también es una de las causas principales de los daños provocados en la retina en la parte trasera del ojo y aumenta el riesgo de sufrir cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes se asocia con daños en los nervios, especialmente en las piernas y los pies, que interfieren con la capacidad para sentir dolor y contribuyen a la aparición de infecciones graves. Consideradas conjuntamente, las complicaciones de la diabetes son una de las principales causas de mortalidad de la nación.
B. Obesidad La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas más comunes para la salud humana en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene un sobrepeso de al menos un 20%. En los Estados Unidos, el porcentaje de gente obesa ha aumentado desde un 25% al final de los setenta hasta un 33% al principio de los noventa. La obesidad supone uno de los factores de riesgo más importantes para la NIDDM. Las definiciones de la obesidad difieren, pero en general se considera que un sujeto que pese al menos un 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución es obeso. El riesgo de desarrollar NIDDM se triplica en sujetos que tienen un sobrepeso de un 30%, y tres cuartas partes de los pacientes con NIDDM tienen sobrepeso.
La obesidad, que es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energía, está muy correlacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes en humanos y animales de experimentación. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en los síndromes de la obesidad-diabetes no están claros. Durante el desarrollo inicial de la obesidad, la mayor secreción de insulina compensa la resistencia a la insulina y protege a los pacientes frente a la hiperglicemia (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Sin embargo, después de varias décadas, la función de las células ß se deteriora y la diabetes no dependiente de la insulina se desarrolla en aproximadamente un 20% de la población obesa (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Debido a su elevada incidencia en sociedades modernas, la obesidad se ha convertido de este modo en el principal factor de riesgo para sufrir NIDDM (Hill, J. O., er a/., Science 280, 1371-1374 (1998)). Sin embargo, los factores que hacen que una fracción de pacientes estén predispuestos a sufrir una alteración de la secreción de insulina como respuesta a la acumulación de grasa siguen siendo desconocidos.
El hecho de clasificar a alguien como obeso o que tiene sobrepeso se puede determinar mediante varios métodos diferentes, por ejemplo, basándose en su índice de masa corporal (BMI), que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m2). De este modo, las unidades del BMI son kg/m2 y es posible calcular el intervalo de BMI asociado con una mortalidad mínima en cada década de la vida. El sobrepeso se define como un BMI comprendido en el intervalo de 25-30 kg/m2 y la obesidad como un BMI superior a 30 kg/m2 (remítase a la tabla a continuación). Existen problemas con esta definición, por ejemplo, no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo con relación a la grasa (tejido adiposo). Como alternativa, para tener esto en cuenta, la obesidad se puede definir basándose en el contenido graso corporal; más de un 25% y un 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
Clasificación del peso según el índice de masa corporal (BMI) A medida que el BMI aumenta, existe un mayor riesgo de mortalidad debido a varias causas que es independiente de otros factores de riesgo. Las enfermedades más habituales asociadas con la obesidad son enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (particularmente cáncer) y enfermedades del sistema reproductor. Varios estudios han demostrado que incluso una reducción moderada del peso corporal puede corresponderse con una reducción significativa del riesgo de desarrollar enfermedades coronarias.
La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, enfermedad ateromatosa e insuficiencia cardíaca son las principales complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que, si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria se reduciría un 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y derrames cerebrovasculares se reduciría un 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en sujetos con menos de 50 años que tienen un sobrepeso de un 30%.
C. Aterosclerosis La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por inflamación, acumulación de lípidos, apoptosis y fibrosis. La aterosclerosis se caracteriza por la deposición de colesterol y la infiltración de monocitos en el espacio subendotelial, lo cual provoca la formación de células espumosas. La trombosis posterior a la aterosclerosis produce infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. La aterosclerosis es la causa principal de mortalidad en muchos países, incluidos los Estados Unidos (remítase, p. ej., a Ruggeri, Nat Med (2002) 8:1227-1234; Arehart ef al., Circ. Res. (2008) 102:986-993).
D. Osteoporosis La osteoporosis es una enfermedad discapacitante que se caracteriza por la pérdida de masa ósea y el deterioro microarquitectónico de la estructura del esqueleto, con lo cual la resistencia ósea se ve comprometida y esto hace que el paciente esté predispuesto a un mayor riesgo de sufrir fracturas debidas a su fragilidad. La osteoporosis afecta a más de 75 millones de personas en Europa, Japón y los Estados Unidos, y provoca más de 2.3 millones de fracturas en Europa y los Estados Unidos solamente. En los Estados Unidos, la osteoporosis afecta al menos a un 25% de las mujeres caucásicas tras la menopausia, y la proporción sube hasta un 70% en mujeres mayores de 80 años. Una de cada tres mujeres mayores de 50 años sufrirá una fractura debida a la osteoporosis, lo cual supone una carga financiera y social considerable para la sociedad. La enfermedad no se limita a las mujeres; los hombres de edad más avanzada también se pueden ver afectados. En el 2050, se espera que la incidencia a nivel mundial de la fractura de cadera aumente un 310% en hombres y un 240% en mujeres. El riesgo combinado durante toda la vida de sufrir fracturas de cadera, antebrazo y vertebrales presentadas clínicamente es de aproximadamente un 40%, lo cual es equivalente al riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Por consiguiente, las fracturas debidas a la osteoporosis provocan una mortalidad, morbilidad y costo económico considerables. Teniendo en cuenta el envejecimiento de la población, el número de fracturas debidas a la osteoporosis y sus costos como mínimo se duplicará en los siguientes 50 años, a menos que se desarrollen estrategias de prevención eficaces (remítase, p. ej., a Atik et al., Clin. Orthop. Relat. Res. (2006) 443:19-24; Raisz, J. Clin. Invest. (2005) 115:3318-3325; y la Serie de Informes técnicos de la Organización Mundial de la Salud 921 (2003), Prevención y gestión de la osteoporosis).
E. Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) "Enfermedad inflamatoria intestinal (IBD)" es el nombre general para enfermedades que provocan la inflamación de los intestinos e incluye, p. ej., la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y proctitis ulcerosa. Se ha estimado que los costos médicos de la enfermedad inflamatoria intestinal en los EE. UU. durante 1990 fueron de 1400 a 1800 millones de dólares. Se ha estimado que la pérdida de productividad supuso de 400 a 800 millones de dólares adicionales, lo cual hace que el costo estimado de la enfermedad inflamatoria intestinal sea de 1800 a 2600 millones de dólares (remítase, p. ej., a Pearson, Nursing Times (2004) 100:86-90; Hay et al., J. Clin. Gastroenterol. (1992) 14:309-317; Keighley ef al., Ailment Pharmacol. Ther. (2003) 18:66-70).
La enteritis se refiere a una inflamación del intestino, especialmente el intestino delgado, una afección general que puede tener numerosas causas diferentes. La enterocolitis se refiere a la inflamación del intestino delgado y el colon.
La enfermedad de Crohn (CD) es un proceso inflamatorio que puede afectar a cualquier parte del aparato digestivo, pero se observa de forma más habitual en la última parte del intestino delgado, también denominada ciego e íleon (terminal). Todo esta área también se denomina región ileocecal. Otros casos pueden afectar a una o más de las siguientes partes: el colon solamente, el intestino delgado solamente (duodeno, yeyuno y/o íleon), el ano, estómago o esófago. A diferencia de la colitis ulcerosa, la CD normalmente no afecta al recto, pero frecuentemente afecta al ano en su lugar. La inflamación se extiende profundamente en el revestimiento del órgano afectado. La inflamación puede provocar dolor y puede hacer que los intestinos se vacíen frecuentemente, con lo que se produce diarrea. La CD también se puede denominar enteritis. "Colitis granulomatosa" es otro nombre para la CD que afecta al colon. La ileitis es la CD del íleon, que es la tercera parte del intestino delgado. La colitis de Crohn es una CD que afecta a la totalidad o parte del colon.
La colitis ulcerosa (UC) es una enfermedad inflamatoria del intestino grueso, que se denomina comúnmente colon. La UC provoca la inflamación y la aparición de úlceras en el revestimiento interno del colon y el recto. Normalmente, la inflamación de la UC es más grave en el área rectal y la gravedad disminuye (con una tasa que varía de un paciente a otro) hacia el ciego, donde se une el intestino grueso y el delgado. La inflamación del recto se denomina proctitis. La inflamación del colon sigmoide (situado justo encima del recto) se denomina sigmoiditis. La inflamación que afecta a todo el colon se denomina pancolitis. La inflamación provoca que el colon se vacíe frecuentemente, lo cual provoca diarrea. A medida que el revestimiento del colon se destruye, se forman úlceras que desprenden mucosidad, pus y sangre. La proctitis ulcerosa es una forma de UC que afecta solo al recto.
F. GPR119 GPR119 es un receptor acoplado a proteínas G (GPR119; p. ej., GPR119 humano, N.° de acceso de GenBank® AAP72125 y sus alelos; p. ej., GPR119 de ratón, N.° de acceso de GenBank® AY288423 y sus alelos) y se expresa de forma selectiva en células beta pancreáticas. La activación de GPR119 provoca el aumento del nivel de cAMP intracelular, lo cual es coherente con el acoplamiento de GPR119 a proteínas G. Los agonistas de GPR119 estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa in vitro y reducen un nivel de glucosa en sangre elevado in vivo; remítase, p. ej., a las Solicitudes Internacionales WO 04/065380 y WO 04/076413, y a EP 1338651. En la bibliografía, GPR119 también se ha denominado RUP3 (remítase a la Solicitud Internacional WO 00/31258) y receptor insulinotrópico dependiente de glucosa GDIR (remítase a Jones eí al. Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10): 1339-1359).
Los agonistas GPR119 también estimulan la liberación de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y al menos un péptido de células L o péptido YY (PYY) diferente (Jones, et al. Expert Opin. Ther. Patents (2009), 19(10): 1339-1359); para consultar referencias específicas relacionadas con agonistas GPR119 y la liberación de: GIP, remítase a Shah, Current Opinión in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; WO 2007/120689; y WO 2007/120702; GLP-1, remítase a Shah, Current Opinión in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones, et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; y WO 2006/076231; y PYY, remítase a Schwartz eí al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; y WO 2009/126245.
Según se ha mencionado previamente, los agonistas GPR119 potencian la liberación de incretina y, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos relacionados con las incretinas tales como GIP, GLP-1 y PYY. Sin embargo, una serie de incretinas, tales como GIP y GLP-1, son sustratos para la enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-IV). Jones y colaboradores (Jones er al., Ann. Rep.
Med. Chem., (2009) 44:149-170) demostraron que una administración combinada de un agonista GPR119, (2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-1-il]-5-nitropirimidin-4-¡l}amina (remítase al Compuesto B111 en WO 2004/065380), y un inhibidor de DPP-IV aumentó acusadamente los niveles de GLP-1 en plasma y mejoró la tolerancia a la glucosa hasta un grado significativamente superior que el agente por sí solo.
G. Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP, también conocido como polipéptido inhibidor gástrico) es una hormona peptídica de tipo incretina de 42 aminoácidos que se libera a partir de las células K endocrinas duodenales después de la ingesta de alimentos. La cantidad de GIP liberada depende en gran medida de la cantidad de glucosa consumida. Se ha demostrado que GIP estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa en las células beta pancreáticas. GIP regula sus acciones a través de un receptor acoplado a proteínas G especifico, que se denomina GIPR.
Debido a que GIP contiene una alanina en la posición 2, es un sustrato excelente para DPP-IV, una enzima que regula la degradación de GIP. El GIP(1-42) de longitud completa se convierte rápidamente en GIP(3-42), que es bioinactivo, en cuestión de minutos tras su secreción a partir de las células K endocrinas. Se ha demostrado que la inhibición de DPP-IV aumenta la bioactividad de GIP (remítase, p. ej., a Drucker, Cell Metab (2006) 3:153-165; Mclntosh et al., Regul Pept (2005) 128:159-165; Deacon, Regul Pept (2005) 128:117-124; y Ahren et al., Endocrinology (2005) 146:2055-2059). El análisis de GIP bioactivo de longitud completa, por ejemplo, en sangre, se puede llevar a cabo utilizando ensayos específicos de extremo W-terminal (remítase, p. ej., a Deacon et al., J Clin Endocrino! Metab (2000) 85:3575-3581).
Recientemente, se ha demostrado que GIP propicia la formación de los huesos. Se ha demostrado que GIP activa los receptores osteoblásticos, lo cual provoca un aumento de la síntesis de colágeno de tipo I y de la actividad de la fosfatasa alcalina, ambas asociadas con la formación de los huesos. Se ha demostrado que GIP inhibe la diferenciación y actividad de osteoclastos in vitro. Se ha demostrado que la administración de GIP previene la pérdida ósea debida a ovariectomía. Ratones con supresión del receptor de GIP (GIPR) presentaron un menor tamaño de huesos, menor masa ósea, propiedades bioquímicas y microarquitectónicas óseas alteradas y parámetros de recambio óseo alterados, especialmente en la formación de los huesos (remítase, p. ej., a Zhong et al., Am J Physiol Endocrinol Metab (2007) 292:E543-E548; Bollag et al., Endocrinology (2000) 141:1228-1235; Bollag et al., Mol Cell Endocrinol (2001) 177:35-41; Xie et al., Bone (2005) 37:759-769; y Tsukiyama et al., Mol Endocrinol (2006) 20:1644-1651).
La utilidad de GIP a la hora de mantener o incrementar la densidad o formación de los huesos ha sido reconocida por la Oficina de Marcas y Patentes de los Estados Unidos mediante la publicación de la Patente de los Estados Unidos N.° 6.410.508 para el tratamiento de la mineralización reducida de los huesos mediante la administración de péptido GIP. Sin embargo, los agonistas del péptido GIP actuales presentan como desventaja la falta de biodisponibilidad oral, lo cual afecta negativamente al cumplimiento del tratamiento por parte del paciente. Una estrategia alternativa atractiva consiste en desarrollar una composición oralmente activa para incrementar el nivel endógeno de la actividad de GIP.
Se ha demostrado que los agonistas GPR119 estimulan la liberación de GIP; remítase a Shan, Current Opinión in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones ef al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; WO 2007/120689; y WO 2007/120702.
H. Péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) El péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) es una hormona de tipo incretina derivada de la modificación posterior a la traducción del proglucagón y secretada por las células endocrinas de los intestinos. GLP-1 regula sus acciones a través de un receptor acoplado a proteínas G (GPCR) específico, que se denomina GLP-1R. La mejor manera de caracterizar a GLP-1 es como una hormona que regula la homeostasis de la glucosa. Se ha demostrado que GLP-1 estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa y aumenta la masa de las células beta pancreáticas. También se ha demostrado que GLP-1 reduce la tasa de vaciado gástrico y propicia la saciedad. La eficacia de los agonistas del péptido GLP-1 a la hora de controlar la glucosa en sangre de los diabéticos de tipo 2 ha sido demostrada en varios estudios clínicos [remítase, p. ej., a Nauck ef al., Drug News Perspect (2003) 16:413-422], así como también su eficacia a la hora de reducir la masa corporal [Zander eí al., Lancet (2002) 359:824-830].
Los agonistas de los receptores de GLP-1 son útiles, además, para la protección contra el infarto de miocardio y contra trastornos cognitivos y neurodegenerativos. Se ha demostrado que GLP-1 es cardioprotector en un modelo con ratas de infarto de miocardio [Bose et al., Diabetes (2005) 54:146-151] y se ha demostrado en modelos con roedores que GLP-1R está involucrado en el aprendizaje y la neuroprotección [During et al., Nat. Med. (2003) 9:1173-1179; y Greig eí al., Ann N Y Acad Sci (2004) 1035:290-315].
Ciertos trastornos, tales como la diabetes de tipo 2, se caracterizan por una deficiencia en GLP-1 [remítase, p. ej., a Nauck eí al., Diabetes (2004) 53 Supl. 3:S190-196].
Los agonistas del péptido GLP-1 actuales presentan como desventaja la falta de biodisponibilidad oral, lo cual afecta negativamente a su eficacia. Los estudios realizados hasta la fecha para desarrollar agonistas de GLP-1R oralmente biodisponibles, no peptidérgicos y que sean moléculas de bajo peso molecular no han tenido éxito (Mentlein, Expert Opin Investig Drugs (2005) 14:57-64). Una estrategia alternativa atractiva consiste en desarrollar una composición oralmente activa para incrementar el nivel endógeno de GLP-1 en sangre.
Se ha demostrado que los agonistas GPR119 estimulan la liberación de GLP-1; remítase a Shah, Current Opinión in Drug Discovery & Development, (2009) 12:519-532; Jones et al., Ann. Rep. Med. Chem., (2009) 44:149-170; Schwartz et al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; y WO 2006/076231.
I. Péptido YY (PYY) El péptido YY (PYY) es un péptido de 36 aminoácidos aislado originariamente en 1980 a partir de intestino porcino (Tatemoto et al., Nature (1980) 285:417-418). PYY es secretado a partir de las células L enteroendocrinas en el intestino grueso y delgado. Se ha demostrado que en los intestinos de seres humanos y de ratas las concentraciones de PYY inmunorreactivo son bajas en el duodeno y el yeyuno, altas en el íleon y el colon y más altas en el recto (Lundberg et al., PNAS USA (1982) 79:4471-4475; Adrián et al., Gastroenterol. (1985) 89:1070-1077; Ekblad er al., Peptides (2002) 23:251-261; Ueno eí al., Regul Pept (2008) 145:12-16). También se ha descrito que la expresión de PYY se extiende a las células alfa de los islotes de Langerhans y a las células del bulbo raquídeo (Ekblad et al., Peptides (2002) 23:251-261); PYY se libera a la circulación como PYY1-36 y PYY3-36 (Eberlein er al., Peptides (1989) 10:797-803). PYY3-36 se genera a partir de ???,.36 mediante la escisión de los residuos de Pro y Tyr /V-terminales por parte de DPP-IV. PYY3-36 es la forma predominante de PYY en el plasma posprandial humano (Grandt et al., Regul. Pept. (1994) 51:151-159). Se ha descrito que PYYi-36 y PYY3-36 tienen una actividad agonista comparable en el receptor Y2 de NPY (Y2R), un receptor acoplado a proteínas G (Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008) 153:420-431); sin embargo, se ha descrito que PYY3.36 es un agonista selectivo de Y2R de alta afinidad (Keire et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. (2000) 279:G126-G131) Posteriormente se ha descrito que PYY reduce la ingesta de alimentos con un elevado contenido en grasas en ratas después de la administración periférica (Okada ef al., Endocrinology Supplement (1993) 180) y provoca pérdida de peso en ratones después de la administración periférica (Morley ef al., Life Sciences (1987) 41:2157-2165).
Se ha descrito que la administración periférica de PYY3-36 reduce significativamente la ingesta de alimentos y el aumento de peso en ratas, reduce el apetito y la ingesta de alimentos en humanos y reduce la ingesta de alimentos en ratones, pero no en ratones con supresión de Y2R; se ha mencionado que estos resultados sugieren que el efecto sobre la ingesta de alimentos requiere el Y2R. En estudios con humanos, se ha observado que la infusión de PYY3-36 reduce significativamente el apetito y reduce la ingesta de alimentos un 33% durante 24 horas. La infusión de PYY3.36 hasta alcanzar concentraciones circulatorias posprandiales normales del péptido proporcionó los niveles máximos en suero de PYY3-36 en 15 minutos y a continuación se produjo una reducción rápida hasta niveles básales en 30 minutos. Se ha descrito que se produjo una inhibición significativa de la ingesta de alimentos en un periodo de 12 horas tras la infusión de PYY3-36, pero que no hubo esencialmente ningún efecto sobre la ingesta de alimentos en un periodo de 12 horas a 24 horas. En un estudio con ratas, la administración repetida de PYY3.36 por vía intraperitoneal (inyecciones dos veces al día durante 7 días) redujo la ingesta de alimentos global (Batterham eí al., Nature (2002) 418:650-654; Renshaw et al., Current Drug Targets (2005) 6:171-179).
Se ha descrito que la administración periférica de PYY3-36 reduce la ingesta de alimentos, el aumento del peso corporal y los índices glicémicos en varios modelos con roedores de enfermedades metabólicas de ambos sexos (Pittner eí al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. (2004) 28:963-971). Se ha descrito que el bloqueo de Y2R con el antagonista específico BIIE-246 atenúa el efecto de PYY3-36 exógeno y endógeno administrado por vía periférica a la hora de reducir la ingesta de alimentos (Abbott et al., Brain Res (2005) 1043:139-1 4). Se ha descrito que la administración periférica de un nuevo agonista peptídico de Y2R conjugado a polietilenglicol, selectivo y de acción prolongada reduce la ingesta de alimentos y mejora el metabolismo de la glucosa (eliminación de la glucosa, insulina en plasma y glucosa en plasma) en roedores (Ortiz et al., JPET (2007) 323:692-700; Lamb et al., J. Med. Chem. (2007) 50:2264-2268). Se ha descrito que la eliminación de PYY en ratones provoca el desarrollo de hiperinsulinemia y obesidad (Boey eí al., Diabetologia (2006) 49:1360-1370). Se ha descrito que la administración periférica de un agonista de Y2R potente, altamente selectivo y de acción prolongada inhibe la ingesta de alimentos y propicia el metabolismo de las grasas en ratones (Balasubramaniam eí al., Peptides (2007) 28:235-240).
Existen indicios de que los agentes que estimulan la síntesis de PYY in vivo pueden conferir protección contra la obesidad genética e inducida por la dieta y pueden mejorar la tolerancia a la glucosa (Boey et al., Neuropeptides (2008) 42:19-30).
Se ha descrito que los agonistas de Y2R, tales como PYY1.36 y PYY3-36, pueden conferir protección contra las crisis convulsivas epilépticas tales como las crisis convulsivas de kainato (El Bahh ef al., Eur. J. Neurosci. (2005) 22:1417-1430; Woldbye et al., Neurobiology of Disease (2005) 20:760-772).
Se ha descrito que los agonistas de Y2R, tales como PYYi-36 y PYY3-36, actúan como hormonas proabsorbentes (o antisecretoras), aumentando tras su administración intravenosa la absorción de agua y sodio en varias partes del intestino (Bilchik et al., Gastroenterol. (1993) 105:1441-1448; Liu et al., J. Surg. Res. (1995) 58:6-11; Nightingale et al., Gut (1996) 39:267-272; Liu ef al., Am Surg (1996) 62:232-236; Balasubramaniam ef al., J. Med. Chem. (2000) 43:3420-3427). Se ha demostrado que los agonistas de Y2R, tales como los análogos de PYY, inhiben la secreción y propician la absorción y el crecimiento en el epitelio intestinal (Balasubramaniam ef al., J. Med. Chem. (2000) 43:3420-3427). Se ha descrito que PYY propicia el crecimiento intestinal en ratas normales (Gómez et al., Am. J. Physiol. (1995) 268:G71-G81 ). Se ha descrito que los agonistas de Y2R, tales como PYY1-36 y PYY3-36, inhiben el tránsito intestinal y actúan evitando la diarrea (EP1902730; remítase también a Cox, Peptides (2007) 28:345-351).
Se ha descrito que los agonistas de Y2R, tales como PYY1.36 y PYY3-36, pueden conferir protección contra enfermedades inflamatorias intestinales tales como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (WO 03/105763). Se ha descrito que ratones deficientes en PYY exhiben un fenotipo osteopénico, es decir, que PYY puede incrementar la masa ósea y/o puede conferir protección contra la pérdida de masa ósea (p. ej., reduce la pérdida de masa ósea) (Wortley et al., Gastroenterol. (2007) 133:1534-1543). Se ha descrito que PYY3-36 puede conferir protección en modelos con roedores de pancreatitis (Vona-Davis et al., Peptides (2007) 28:334-338).
Se ha descrito que la angiogénesis se ve reducida en ratones deficientes en Y2R (Lee et al., Peptides (2003) 24:99-106), es decir, que los agonistas de Y2R, tales como PYY1.36 y PYY3-36, propician la angiogénesis. Se ha descrito que la curación de heridas se ve deteriorada en ratones deficientes en Y2R (Ekstrand et al.; PNAS USA (2003) 100:6033-6038), es decir, que los agonistas de Y2R, tales como PYY1-36 y PYY3-36, propician la curación de heridas. Se ha descrito que la angiogénesis isquémica se ve reducida en ratones deficientes en Y2R (Lee et al., J. Clin. Invest. (2003) 111:1853-1862), es decir, que los agonistas de Y2R, tales como PYY1.36 y PYY3-36. propician la revascularización y restauración de la función del tejido isquémico. Se ha descrito que los agonistas de Y2R, tales como PYYi-36 y PYY3-36, regulan los incrementos de flujo sanguíneo con dependencia colateral en un modelo con ratas de arteriopatía periférica (Cruze et al., Peptides (2007) 28:269-280).
Se ha descrito que PYY y los agonistas de Y2R, tales como PYY3. 36, pueden suprimir el crecimiento tumoral en los casos de, p. ej., cáncer pancreático tal como adenocarcinoma ductal pancreático, cáncer de mama tal como adenocarcinoma ductal infiltrativo de mama, cáncer de colon tal como adenocarcinoma de colon y adenocarcinoma de Barrett (Liu eí al., Surgery (1995) 118:229-236; Liu eí al., J. Surg. Res. (1995) 58:707-712; Grise eí al., J. Surg. Res. (1999) 82:151-155; Tseng eí al., Peptides (2002) 23:389-395; McFadden eí al., Am. J. Surg. (2004) 188:516-519).
Se ha descrito que la estimulación de Y2R, tal como mediante PYY3-36, provoca un aumento de la adiponectina en plasma (Ortiz eí al., JPET (2007) 323:692-700). La adiponectina es una adipocina con potentes propiedades antiinflamatorias (Ouchi eí al., Clin Chim Acta (2007) 380:24-30; Tilg et al., Nat. Rev. Immunol. (2006) 6:772-783). La adiponectina ejerce efectos antiaterogénicos, mediante su acción sobre células endoteliales vasculares y macrófagos, y efectos de sensibilización a la insulina, principalmente en los músculos y el hígado (Kubota eí al., J. Biol. Chem. (2002) 277:25863-25866; Maeda eí al., Nat. Med. (2002) 8:731-737). Se ha descrito que los niveles bajos de adiponectina se asocian con lipoproteínas aterogénicas en dislipidemia (contenido elevado de triglicéridos, colesterol LDL denso pequeño y contenido bajo de colesterol HDL) (Marso eí al., Diabetes Care (2008) 31:989-994). La adiponectina participa en el acoplamiento de lipoproteínas de alta densidad (HDL) (Oku eí al., FEBS Letters (2007) 581:5029-5033). Se ha observado que la adiponectina mejora las anomalías del síndrome metabólico, que incluyen la resistencia a insulina, hiperglicemia y dislipidemia, en un modelo con ratones de síndrome metabólico relacionado con la obesidad y asociado con niveles reducidos de adiponectina (Hará er al., Diabetes Care (2006) 29:1357-1362). Se ha descrito que la adiponectina estimula la angiogénesis como respuesta a la isquemia tisular (Shibata et al., J. Biol. Chem. (2004) 279:28670-28674). Se ha descrito que la adiponectina previene la lesión isquémica cerebral mediante mecanismos endoteliales dependientes de la óxido nítrico-sintasa (Nishimura ef al., Circulation (2008) 117:216-223). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra la lesión de miocardio por isquemia-reperfusión (Shibata ef al., Nat Med (2005) 11:1096-1103; Tao et al., Circulation (2007) 115:1408-1416). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra la lesión de miocardio por isquemia-reperfusión mediante la proteína cinasa activada por AMP, Akt, y el óxido nítrico (Gonon ef al., Cardiovasc Res. (2008) 78:116-122). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra el desarrollo de la disfunción sistólica tras un infarto de miocardio, mediante su capacidad para suprimir la hipertrofia cardíaca y la fibrosis intersticial, y confiere protección contra la pérdida de miocitos y capilares (Shibata ef al., J. Mol. Cell Cardiol. (2007) 42:1065-1074). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra enfermedades inflamatorias pulmonares; ratones deficientes en adiponectina presentan un fenotipo de tipo enfisema (Summer et al., Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol (7 de marzo de 2008)). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra la inflamación alérgica de las vías respiratorias y la hiperreactividad de las vías respiratorias tal como la que se asocia al asma (Shore ef al., J. Allergy Clin. Immunol (2006) 118:389-395). Se ha sugerido que la adiponectina confiere protección contra la hipertensión arterial pulmonar debido a sus efectos de sensibilización a la insulina (Hansmann et al., Circulation (2007) 115:1275-1284). Se ha descrito que la adiponectina mejora la hipertensión relacionada con la obesidad, asociándose dicha mejora de la hipertensión en parte a una expresión más elevada de la prostaciclina (Ohashi eí al., Hypertension (2006) 47:1108-1116). Se ha descrito que la adiponectina reduce la expresión inducida por el factor de necrosis tumoral (TNF) a de las moléculas de adhesión VCAM-1, E-selectina e ICAM-1 en células endoteliales aórticas humanas (CEAH) (Ouchi eí al., Circulation (1999) 100:2473-2476) e inhibe la producción de TNF-a en macrófagos (Yokota et al., Blood (2000) 96:1723-1732). Se ha descrito que la adiponectina confiere protección contra la restenosis tras una intervención vascular (Matsuda et al., J Biol Chem (2002) 277:37487-37491). El papel central de TNF-a en la inflamación ha sido demostrado por la capacidad de los agentes que bloquean la acción de TNF-a para tratar una gama de afecciones inflamatorias. Las afecciones inflamatorias mediadas por TNF-a engloban artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales tales como la enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis, lesión cerebral isquémica, rechazo de aloinjerto cardíaco, asma y similares (Bradley, J Pathol (2008) 214:149-160). Remítase, p. ej., a Yamamoto et al., Clinical Science (2002) 103:137-142; Behre, Scand J Clin Lab Invest (2007) 67:449-458; Guerre-Millo, Diabetes & Metabolism (2008) 34:12-18; Parker et al., Br. J. Pharmacol. (2008) 153:420-431.
Se ha demostrado que los agonistas GPR119 estimulan la liberación de PYY; remítase a Schwartz eí. al., Cell Metabolism, 2010, 11:445-447; y WO 2009/126245.
Breve descripción de la invención La presente invención se refiere a la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3- (2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4- ilamino)-/v\/V-dimetilbenzam¡da (Fórmula (la), Compuesto 1) y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta, a la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5- i I) p¡ perid i n- 1 -il)pirimidin-4-ilamino)-W-metilbenzamida (Fórmula (Ib), Compuesto 2) y a sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta, a la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5- il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Fórmula (le), Compuesto 3) y a las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta, que se unen y modulan la actividad de un GPCR, que se denomina en la presente GPR119, y a sus usos.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos seleccionados entre 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-A/,/V-dimetilbenzamida (Fórmula (la), Compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a productos farmacéuticos seleccionados entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprenden un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones obtenidas mediante un método de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor GPR119, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor GPR119, que comprenden prescribir a un individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención; para su uso en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, combinados con un segundo agente farmacéutico. Por ejemplo, un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor GPR119, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención combinada con una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones, métodos, productos farmacéuticos, usos y compuestos, cada uno de ellos según se describe en la presente, combinados con un segundo agente farmacéutico, donde el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona, o un análogo peptídico antidiabético .
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo consiste en activar el receptor GPR119.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo consiste en incrementar la secreción de una incretina.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo consiste en incrementar el nivel de incretina en sangre.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo consiste en tratar un trastorno, donde el trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde el trastorno relacionado con el metabolismo es la diabetes de tipo 2.
Estos y otros aspectos de la invención que se describen en la presente se expondrán más detalladamente a medida que se desarrolle la especificación de la patente.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 muestra los efectos de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3- (2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -i I )p i rim id i n-4-ilamino)-/\/,/\/-dimetilbenzamida sobre la homeostasis de la glucosa en ratas ZDF diabéticas macho (prueba de tolerancia a la glucosa oral (oGTT)).
La Figura 2 muestra los efectos de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3- (2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pir¡midin-4-ilaminoJ-A/./v'-dimetilbenzanriida sobre el porcentaje de inhibición glicémica en ratas ZDF diabéticas macho.
La Figura 3 muestra los efectos de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzamida sobre la homeostasis de la glucosa en ratones 129 SVE macho (oGTT).
La Figura 4 muestra los efectos de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxacliazol-5-il)pipericlin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzamida sobre el porcentaje de inhibición glicémica en ratones 129 SVE macho.
La Figura 5 muestra los efectos in vivo de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)p¡peridin-1 -il)pirimidin-4-ilam¡rio)-/\/>/V-dimetilbenzamida sobre la liberación de la hormona de tipo incretina GIP.
La Figura 6 muestra la PXRD para la forma anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-W,A/-dimetilbenzamida.
La Figura 7 muestra la DSC y el TGA para la forma anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)pi eridin-1 -¡l)pir¡mid¡n-4-ilamino)-W, A/-dimetilbenzamida.
La Figura 8 muestra la DMS para la forma anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/\/,/v-dimetilbenzamida.
La Figura 9 muestra la formación del metabolito M1 en la incubación de microsomas hepáticos (ratón, primate, perro, rata y ser humano).
La Figura 10 muestra la formación del metabolito M2 en la incubación de microsomas hepáticos (ratón, primate, perro, rata y ser humano).
La Figura 11 muestra la formación del metabolito 3 en la incubación de microsomas hepáticos (ratón, primate, perro, rata y ser humano).
Descripción detallada de la invención Se apreciará que ciertos aspectos de la invención que, a efectos de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar combinados en una única modalidad. Por otro lado, varios aspectos de la invención que, a efectos de brevedad, se describen en el contexto de una única modalidad, también pueden proporcionarse de forma separada o en cualquier subcombinación adecuada. Por consiguiente, todas las combinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en la presente quedan cubiertas específicamente por la presente invención tal como si todas y cada una de las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas fueran descritas individual y explícitamente en la presente.
Definiciones A efectos de lograr claridad y coherencia, las siguientes definiciones se utilizarán en todo este documento de patente.
El término "agonista", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto que interacciona con un receptor acoplado a proteínas G, por ejemplo, un receptor GPR119, y lo activa; de este modo puede iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de dicho receptor. Por ejemplo, un agonista puede activar una respuesta intracelular al unirse con un receptor o mejorar la unión de GTP a una membrana. Un agonista puede ser un agonista total o un agonista parcial.
El término "antagonista", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un resto que se une competitivamente al receptor en el mismo sitio que un agonista (por ejemplo, el ligando endógeno), pero que no activa la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y puede de ese modo inhibir las respuestas intracelulares por parte de un agonista o agonista parcial. Un antagonista no disminuye la respuesta intracelular de base en ausencia de un agonista o agonista parcial.
El término "GPR119", tal como se utiliza en la presente, incluye las secuencias de aminoácidos humanas que se encuentran en el GenBank con el número de acceso AY288416, variantes alélicas naturales y ortólogos mamíferos de estas. Un GPR119 humano preferido para utilizar en el cribado y análisis de los compuestos de la invención se proporciona en la secuencia de nucleótidos de Seq. ID.No:1 y la secuencia de aminoácidos correspondiente se proporciona en Seq. ID.No:2, que se encuentran en la Solicitud de PCT N.° WO2005/007647.
La expresión "que necesite tratamiento" y la expresión "que lo necesite", cuando se refieren a un tratamiento, se utilizan de forma intercambiable y se refieren a un juicio emitido por un profesional sanitario (por ejemplo, un médico, enfermera, enfermera especializada, etc., en el caso de los seres humanos; un veterinario en el caso de los animales, incluidos los mamíferos no humanos) que sostiene que un individuo o animal requiere o se beneficiará de dicho tratamiento. Este juicio es emitido teniendo en cuenta una variedad de factores comprendidos dentro del campo de experiencia de un profesional sanitario, pero que incluyen el conocimiento de que el individuo enfermará como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que puede tratarse con los compuestos de la invención. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden utilizarse de forma preventiva o protectora; o los compuestos de la invención pueden utilizarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.
El término "individuo" se refiere a cualquier animal, incluidos mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates, y más preferentemente seres humanos.
La expresión "agonista inverso" se refiere a un resto que se une a la forma endógena del receptor o a la forma activada constitutivamente del receptor y que inhibe la respuesta de base intracelular iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel de base normal de actividad que se observa en ausencia de un agonista o agonista parcial, o disminuye la unión de GTP a una membrana. Preferentemente, la respuesta de base intracelular se inhibe en presencia del agonista inverso por lo menos un 30%, más preferentemente por lo menos un 50% y aún más preferentemente por lo menos un 75% en comparación con la respuesta de base en ausencia del agonista inverso.
El término "modular" o "que modula" se refiere a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.
El término "composición" se refiere a un compuesto, incluido, sin carácter limitante, un compuesto de la presente invención y sales, solvatos e hidratos de este, combinado con al menos un componente adicional.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición que comprende al menos un principio activo, tal como un compuesto de la presente invención, incluido, sin carácter limitante, un compuesto de la presente invención y sales, solvatos e hidratos de este, donde la composición se puede utilizar para tratar y/o investigar un resultado eficaz determinado en un mamífero (por ejemplo, sin carácter limitante, un ser humano). Los expertos en la técnica comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un principio activo tiene un resultado eficaz deseado según sus necesidades.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta médica o biológica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que es el objetivo de un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico o sanitario, o de un individuo, que incluye uno o más de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero aún no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología); y (3) mejorar la enfermedad, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está experimentando o presentando la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología).
La expresión "gestión del peso", tal como se utiliza en la presente, se refiere a controlar el peso corporal y, en el contexto de la presente invención, se refiere a la pérdida de peso y el mantenimiento de la pérdida de peso (que también se denomina mantenimiento del peso en la presente). Además de controlar el peso corporal, la gestión del peso incluye controlar parámetros relacionados con el peso corporal, por ejemplo, el BMI, el porcentaje de grasa corporal y el perímetro de la cintura. Por ejemplo, la gestión del peso para un individuo que tiene sobrepeso o que es obeso se puede referir a perder peso con el objetivo de mantener el peso en un intervalo más saludable. Además, por ejemplo, la gestión del peso para un individuo que tiene sobrepeso o que es obeso puede incluir perder grasa corporal o reducir el perímetro de la cintura con o sin pérdida de peso corporal.
La expresión "mantenimiento de la pérdida de peso" o "mantenimiento del peso", tal como se utiliza en la presente, incluye prevenir, reducir o controlar el aumento de peso después de la pérdida de peso. Es bien sabido que suele producirse un aumento de peso después de la pérdida de peso. La pérdida de peso puede ocurrir, por ejemplo, haciendo régimen, ejercicio, por enfermedad, tratamiento farmacológico, cirugía o cualquier combinación de estos métodos, pero a menudo un individuo que haya perdido peso volverá a ganar todo o parte del peso perdido. Por consiguiente, el mantenimiento del peso en un individuo que haya perdido peso puede incluir prevenir el aumento de peso después de la pérdida de peso, reducir la cantidad de peso ganado después de la pérdida de peso, controlar el aumento de peso después de la pérdida de peso o reducir la tasa de aumento de peso después de la pérdida de peso.
Compuestos de la invención Un aspecto de la presente invención proporciona, ínter alia, compuestos seleccionados entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-i l) pi pe rid i n- 1 -il)pirimidin-4-ilamino)-W, V-dimetilbenzamida; 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V-metilbenzamida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)benzamida.
Un aspecto de la presente invención proporciona compuestos seleccionados entre 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-W,/\/-dimetilbenzamida (Fórmula (la), Compuesto 1) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas tales como tautómeros ceto-enol y similares. Se sobreentenderá que las diversas formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos bibliográficos publicados relevantes que son utilizados por los expertos en la técnica. Los reactivos y procedimientos ilustrativos para estas reacciones aparecen más adelante en los Ejemplos prácticos de la presente. La protección y desprotección se pueden llevar a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (remítase, por ejemplo, a, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a Edición, 1999 [Wiley]).
Formas cristalinas del Compuesto 1 Un aspecto de la presente invención se refiere a formas cristalinas de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperídin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/\/,/V-d¡metilbenzamida (Fórmula (la), Compuesto 1).
Las formas cristalinas del Compuesto 1 se pueden identificar por su perfil particular en estado sólido con respecto a, por ejemplo, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), difracción de rayos X en polvo (PXRD) y otros métodos en estado sólido.
Puede realizarse una caracterización adicional con respecto al contenido de agua o disolvente de las formas cristalinas mediante cualquiera de los siguientes métodos, por ejemplo, análisis termogravimétrico (TGA), DSC y similares.
Para la DSC, se sabe que las temperaturas observadas dependerán de la pureza de la muestra, la tasa de cambio de temperatura, así como de la técnica de preparación de la muestra y el instrumento particular utilizado. Por lo tanto, los valores indicados en la presente referentes a los termogramas de DSC pueden variar más/menos aproximadamente 4 °C. Los valores indicados en la presente referentes a los termogramas de DSC también pueden variar más/menos aproximadamente 20 julios por gramo.
Para la PXRD, las intensidades relativas de los picos pueden variar, dependiendo de la técnica de preparación de la muestra, el procedimiento de montaje de la muestra y el instrumento particular utilizado. Es más, las variaciones de los instrumentos y otros factores pueden afectar habitualmente a los valores °2T . Por lo tanto, las asignaciones de picos de los patrones de difracción pueden variar más/menos 0.2 "2T °.
Para el TGA, los datos indicados en la presente pueden variar más/menos aproximadamente 10 °C. Para el TGA, los datos indicados en la presente también pueden variar más/menos aproximadamente un 2% de cambio de peso debido, por ejemplo, a la variación de la muestra.
Puede realizarse una caracterización adicional respecto a la higroscopicidad de las formas cristalinas mediante, por ejemplo, sorción dinámica de humedad (DMS). Los datos de la DMS indicados en la presente pueden variar más/menos aproximadamente un 5% de humedad relativa. Los datos de la DMS indicados en la presente también pueden variar más/menos aproximadamente un 5% de cambio de peso.
Compuesto 1 (forma anhidra) Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzamida (Compuesto 1). Las propiedades físicas de la forma cristalina del Compuesto 1 en forma anhidra se resumen en la siguiente tabla.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzamida (Compuesto 1), donde la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende cada combinación de uno o más picos, en cuanto a 2T, seleccionados entre los picos que se indican en la siguiente tabla: Un aspecto de la presente invención se refiere a una forma cristalina anhidra de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)piperid¡n-1-¡l)pirimidin-4-ilamino)- \,/\/- dimetilbenzamida, donde la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende un pico, en cuanto a 2T, en 20.1 ° ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 26», en 13.6 0 ± 0.2 0 y 20.1 ° ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 13.6 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 ° y 25.0 ° ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 29, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 0 ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 25.0 0 ± 0.2 ° y 27.2 0 ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 26», en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.1 0 ± 0.2 °, 21.1 0 ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 ° y 27.2 0 ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 17.5 ° ± 0.2 °, 18.3 ° + 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 21.1 ° ± 0.2 °, 21.9 ° ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 ° y 27.2 ° ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 14.9 ° ± 0.2 °, 17.5 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 21.1 0 ± 0.2 °, 21.9 0 ± 0.2 °, 24.2 ° ± 0.2 °, 24.5 0 ± 0.2 °, 25.0 0 ± 0.2 0 y 27.2 ° ± 0.2 °. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 6, donde "sustancialmente" se refiere a que los picos indicados pueden variar aproximadamente ± 0.2 °2T.
En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 143.9 °C y aproximadamente 153.9 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre 145.9 °C y aproximadamente 151.9 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 146.9 °C y aproximadamente 150.9 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 147.9 °C y aproximadamente 149.9 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 148.9 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7, donde "sustancialmente" se refiere a que los datos de DSC indicados pueden variar aproximadamente ± 4 °C y que los datos de DSC indicados pueden variar aproximadamente ± 20 julios por gramo.
En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 1.0% hasta aproximadamente 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.5% hasta aproximadamente 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.25% hasta aproximadamente 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.05% hasta aproximadamente 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7, donde "sustancialmente" se refiere a que los datos de TGA indicados pueden variar aproximadamente + 10 °C y que los datos de TGA indicados pueden variar aproximadamente ± 2% de cambio de peso.
En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis de sorción dinámica de humedad con un aumento de peso inferior a aproximadamente un 0.35% para aproximadamente un 90% de HR a aproximadamente 25 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina anhidra tiene un perfil de análisis de sorción dinámica de humedad sustancialmente como el que se muestra en la Figura 8, donde "sustancialmente" se refiere a que los datos de DMS indicados pueden variar más/menos aproximadamente un 5% de cambio de peso.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 13.6 0 ± 0.2 0 y 20.1 0 ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 143.9 °C y aproximadamente 153.9 °C¡ y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso= 0.5% hasta aproximadamente 120 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 13.6 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 ° y 25.0 ° ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 145.9 °C y aproximadamente 151.9 °C; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.25% hasta aproximadamente 120 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 29, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 0 ± 0.2 °, 20.1 0 ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 ° y 27.2 ° ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 146.9 °C y aproximadamente 150.9 °C; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.05% hasta aproximadamente 120 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 29, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 21.1 ° ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 ° y 27.2 ° ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma cón una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 147.9 °C y aproximadamente 149.9 °C; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.05% hasta aproximadamente 120 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 2T, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 0 ± 0.2 °, 17.5 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 21.1 ° ± 0.2 °, 21.9 ° ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 ° y 27.2 ° ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 147.9 °C y aproximadamente 149.9 °C; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.05% hasta aproximadamente 120 °C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en cuanto a 20, en 8.6 ° ± 0.2 °, 13.6 ° ± 0.2 °, 14.9 ß ± 0.2 °, 17.5 ° ± 0.2 °, 18.3 ° ± 0.2 °, 20.1 ° ± 0.2 °, 21.1 ° ± 0.2 °, 21.9 ° ± 0.2 °, 24.2 ° ± 0.2 °, 24.5 0 ± 0.2 °, 25.0 ° ± 0.2 0 y 27.2 0 ± 0.2 °; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada a aproximadamente 148.9 °C; y/o 3) un perfil de análisis termogravimétrico que presenta una pérdida de peso < 0.05% hasta aproximadamente 120 "C.
Un aspecto de la presente invención se refiere a la forma cristalina anhidra que tiene: 1) un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como el que se muestra en la Figura 6; 2) un termograma de calorimetría diferencial de barrido sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7; 3) un perfil de análisis termogravimétrico sustancialmente como el que se muestra en la Figura 7; y/o 4) un perfil de análisis de sorción dinámica de humedad sustancialmente como el que se muestra en la Figura 8.
Ciertas modalidades: Composiciones, métodos, indicaciones, productos farmacéuticos, combinaciones y usos de los compuestos de la presente invención Además de lo expuesto anteriormente, sin carácter limitante, a continuación se proporcionan y describen ciertas modalidades diferentes.
Ciertas composiciones de la presente invención: Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención.
El término "composición" se refiere a al menos un compuesto de la invención combinado con al menos otro componente diferente. Se sobreentenderá que la cantidad de un compuesto de la presente invención en una composición puede ser cualquier cantidad comprendida entre menos de un 100.00% y más de un 0.00%. Los ejemplos de composiciones incluyen, sin carácter limitante, un patrón de referencia, que comprende un compuesto de la presente invención (p. ej., para utilizar en el desarrollo de métodos, en la evaluación de procesos y similares); un API (es decir, principio farmacéutico activo) a granel de un compuesto de la presente invención (p. ej., para utilizar en la formulación de una composición farmacéutica); un combinado preparado (es decir, un compuesto de la presente invención combinado con un agente o agentes farmacéuticos/terapéuticos); una muestra biológica que comprende un compuesto de la presente invención (p. ej., para utilizar en, u obtenida de, un paciente, un animal, un estudio farmacocinético, un estudio ADME, un estudio LADME y similares); una mezcla de reacción que comprende un compuesto de la presente invención tal como una mezcla de reacción como la descrita en cualquiera de los Ejemplos de la presente; una mezcla de reacción del proceso de producción que comprende un compuesto de la presente invención combinado con uno o más componentes tales como disolventes, reactivos, subproductos, etc.; y similares. Se sobreentenderá que las composiciones farmacéuticas son un subconjunto específico de composiciones.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a productos farmacéuticos seleccionados entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprenden un compuesto de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
En cualquiera de las modalidades en las que se empleen las expresiones "un agente farmacéutico" y/o "un segundo agente farmacéutico", se apreciará que estas expresiones en algunos aspectos pueden limitarse además a un agente farmacéutico o un segundo agente farmacéutico que no sea un Compuesto de Fórmula (la). Se sobreentenderá que las expresiones "un agente farmacéutico" y "un segundo agente farmacéutico" pueden referirse a un agente farmacéutico o un segundo agente farmacéutico que no sea detectable o que tenga una Cl50 superior a un valor seleccionado entre: 50 µ?, 10 µ?, 1 µ? y 0.1 µ? en un ensayo de actividad del receptor GPR119 como el que se describe en el Ejemplo 5.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar una composición que comprenden el paso de mezclar un compuesto de la presente invención, un segundo agente farmacéutico y un portador farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones obtenidas mediante los métodos de la presente invención según se describe en la presente.
Ciertos métodos, productos farmacéuticos, combinaciones y usos de la presente invención Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor GPR119, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprenden administrar al individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprenden prescribir al individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención.
El Ejemplo 6 muestra que el Compuesto 1 se metaboliza para obtener el Compuesto 2 y el Compuesto 3. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, donde el compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimid¡n-4-ilamino)-/V,W-dimetilbenzamida (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. Otro aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprenden administrar al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, donde el compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V,A/-dimetilbenzamida (Compuesto 1) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el compuesto es 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida (Compuesto 2) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En algunas modalidades, el compuesto es 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Compuesto 3) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una composición de la presente invención, en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un individuo, donde el trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención, una composición de la presente invención o un producto farmacéutico de la presente invención, para su uso en un método para tratar un trastorno en un individuo, donde el trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia, donde el compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, donde el compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/\/-dimetilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar una afección en un individuo, donde el compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)pi eridin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/./V-dimetilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y el trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención; para su uso en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular la actividad de un receptor GPR119, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para activar un receptor GPR119, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprenden administrar al individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprenden prescribir al individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprenden administrar al individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprenden prescribir al individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para activar un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para activar un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método para activar un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de la presente invención en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de la presente invención en la modulación de la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de la presente invención en un método para activar un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un agente farmacéutico combinado con un compuesto de la presente invención para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de la presente invención en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para modular la actividad de un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para activar un receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de la presente invención y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos, agentes farmacéuticos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 consiste en activar el receptor GPR119 en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos, agentes farmacéuticos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 consiste en incrementar la secreción de una incretina en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos, agentes farmacéuticos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 consiste en incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos, agentes farmacéuticos y productos farmacéuticos, cada uno de ellos según se describe en la presente, donde modular la actividad de un receptor GPR119 consiste en tratar un trastorno, donde el trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2 y una meglitinida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, fenformina, metformina, buformina, acarbosa, miglitol, voglibosa, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, dapagliflozina, remogliflozina y sergliflozina.
En algunas modalidades, el trastorno es diabetes de tipo 2. En algunas modalidades, el trastorno es hiperglicemia. En algunas modalidades, el trastorno es hiperlipidemia. En algunas modalidades, el trastorno es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el trastorno es diabetes de tipo 1. En algunas modalidades, el trastorno es dislipidemia. En algunas modalidades, el trastorno es el síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno es obesidad.
En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una composición farmacéutica. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una formulación. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende una forma de dosificación. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende un preparado combinado. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende un envase doble. En algunas modalidades, el producto farmacéutico comprende un kit.
En algunas modalidades, el compuesto y el segundo agente farmacéutico se administran de forma simultánea, secuencial o por separado. En algunas modalidades, el compuesto y el agente farmacéutico o segundo agente farmacéutico se administran de forma simultánea. En algunas modalidades, el compuesto y el agente farmacéutico o segundo agente farmacéutico se administran por separado. En algunas modalidades, el compuesto y el agente farmacéutico o segundo agente farmacéutico se administran de forma secuencial.
En algunas modalidades, la incretina es GLP-1. En algunas modalidades, la incretina es GIP. En algunas modalidades, la incretina es PYY.
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, métodos, composiciones, usos de compuestos, agentes farmacéuticos y productos farmacéuticos, donde la cantidad del compuesto de la presente invención y la cantidad del segundo agente farmacéutico, cuando se administran solas, son sustancialmente ineficaces terapéuticamente (es decir, una cantidad subterapéutica); sin embargo, la cantidad del compuesto de la presente invención y la cantidad del segundo agente farmacéutico, cuando se administran de forma simultánea, secuencial o por separado, son suficientes para ser terapéuticamente eficaces a la hora de tratar el trastorno.
En algunas modalidades, el compuesto y el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se proporcionan en cantidades que proporcionan un efecto sinérgico en el tratamiento del trastorno. En algunas modalidades, la cantidad del compuesto sola es sustancialmente ineficaz terapéuticamente a la hora de tratar el trastorno. En algunas modalidades, la cantidad del agente farmacéutico solo o del segundo agente farmacéutico solo es sustancialmente ineficaz terapéuticamente a la hora de tratar el trastorno.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para preparar un producto farmacéutico, según se describe en la presente, que comprenden: mezclar el compuesto de la presente invención con un primer portador farmacéuticamente aceptable para preparar una forma de dosificación del compuesto, mezclar el segundo agente farmacéutico con un segundo portador farmacéuticamente aceptable para preparar una forma de dosificación del segundo agente farmacéutico, y proporcionar la forma de dosificación del compuesto y la forma de dosificación del segundo agente farmacéutico en una forma de dosificación combinada para uso simultáneo, secuencial o por separado.
En algunas modalidades, el primer portador farmacéuticamente aceptable y el segundo portador farmacéuticamente aceptable son diferentes. En algunas modalidades, los diferentes portadores farmacéuticamente aceptables son adecuados para la administración mediante la misma vía o mediante vías diferentes. En algunas modalidades, el primer portador farmacéuticamente aceptable y el segundo portador farmacéuticamente aceptable son sustancialmente iguales. En algunas modalidades, los portadores farmacéuticamente aceptables sustancialmente iguales son adecuados para la administración mediante la misma vía. En algunas modalidades, los portadores farmacéuticamente aceptables sustancialmente iguales son adecuados para la administración oral.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona y un análogo peptídico antidiabético En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2 y una meglitinida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida y un inhibidor de alfa-glucosidasa. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de DPP-IV. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de SGLT2. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: metformina, fenformina, buformina y proguanil. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: acarbosa, miglitol y voglibosa.
Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para la gestión del peso, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite un compuesto de la presente invención combinado con un segundo agente farmacéutico tal como cualquier agente descrito en la presente.
En algunas modalidades, la gestión del peso comprende pérdida de peso. En algunas modalidades, la gestión del peso comprende el mantenimiento de la pérdida de peso. En algunas modalidades, la gestión del peso comprende además una dieta reducida en calorías. En algunas modalidades, la gestión del peso comprende además un programa de ejercicio regular. En algunas modalidades, la gestión del peso comprende además tanto una dieta reducida en calorías como un programa de ejercicio regular.
En algunas modalidades, el individuo que necesita la gestión del peso es un paciente con un índice de masa corporal inicial = 40 kg/m2, = 39 kg/m2, = 38 kg/m2, > 37 kg/m2, > 36 kg/m2, = 35 kg/m2, = 34 kg/m2, = 33 kg/m2, = 32 kg/m2, = 31 kg/m2, > 30 kg/m2, > 29 kg/m2, > 28 kg/m2, = 27 kg/m2, > 26 kg/m2, > 25 kg/m2, > 24 kg/m2, > 23 kg/m2, = 22 kg/m2, > 21 kg/m2 o > 20 kg/m2; y el paciente opcionalmente tiene al menos una o al menos dos afecciones comórbidas relacionadas con el peso.
En algunas modalidades, la o las afecciones comórbidas, cuando están presentes, se seleccionan entre: hipertensión, dislipidemia, enfermedades cardiovasculares, intolerancia a la glucosa y apnea del sueño.
Ciertas indicaciones de la presente invención En el contexto de la presente invención, un compuesto según se describe en la presente o una composición farmacéutica de este se puede utilizar para modular la actividad de enfermedades, afecciones y/o trastornos relacionados con el receptor GPR119 según se describe en la presente.
En algunas modalidades, modular la actividad del receptor GPR119 incluye el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor GPR119. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR 19 es una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre. En algunas modalidades, la incretina es GLP-1. En algunas modalidades, la incretina es GIP. En algunas modalidades, la incretina es PYY.
En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es una afección caracterizada por una masa ósea baja. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es un trastorno neurológico. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es un trastorno relacionado con el metabolismo. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es diabetes de tipo 2. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el receptor GPR119 es obesidad.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de una o más afecciones caracterizadas por una masa ósea baja seleccionadas entre: osteopenia, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad periodontal, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea debida a una osteotomía, pérdida ósea idiopática juvenil, enfermedad de Paget, pérdida ósea debida a cáncer metastático, lesiones osteolíticas, curvatura de la espina dorsal y pérdida de altura.
En algunas modalidades, el trastorno neurológico se selecciona entre, accidente cerebrovascular y enfermedad de Parkinson.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más trastornos relacionados con el metabolismo seleccionados entre: diabetes de tipo 1, diabetes mellitus de tipo 2 y afecciones asociadas con ellas tales como, sin carácter limitante, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico, restenosis tras una angioplastia, enfermedades vasculares periféricas, claudicación intermitente, infarto de miocardio, (p. ej., necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia posprandial, afecciones de intolerancia a la glucosa (Gl), afecciones de glucosa en plasma en ayunas alterada , acidosis metabólica , cetosis, artritis, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia card íaca congestiva , hipertrofia del ventrículo izquierdo, arteriopatía periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética , glomerulosclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad coronaria, angina de pecho, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, restenosis vascular, hiperglicem ia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, resistencia a la insulina, metabolismo alterado de la glucosa, d isfu nció n eréctil , trastornos del tejido conjuntivo y de la piel, úlceras en los pies y colitis ulcerosa, disfunción endotelial y disfunción vascular alterada .
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más trastornos relacionados con el metabolismo seleccionados entre: diabetes, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2 , tolerancia a la glucosa inadecuada, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, síndrome X, hipertensión, insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glicosuria, acidosis metabólica , una catarata, nefropatía diabética, neuropatía diabética, neuropatía periférica, arteriopatía coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética, enfermedad vascular periférica diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, una afección relacionada con la diabetes, infarto de miocardio, problemas de aprendizaje, deterioro de la memoria, un trastorno neurodegenerativo, una afección mejorada al incrementar el nivel en sangre de GLP-1 en un individuo con un trastorno neurodegenerativo, lesión cerebral excitotóxica provocada por crisis convulsivas epilépticas graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enferemedad asociada a priones, accidente cerebrovascular, enfermedad de la neurona motora, lesión cerebral traumática, lesión de la espina dorsal y obesidad.
En algunas modalidades, el trastorno es diabetes de tipo 2. En algunas modalidades, el trastorno es hiperglicemia. En algunas modalidades, el trastorno es hiperlipidemia . En algunas modalidades, el trastorno es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el trastorno es diabetes de tipo 1. En algunas modalidades, el trastorno es dislipidemia. En algunas modalidades, el trastorno es el síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno es obesidad. En algunas modalidades, el trastorno es síndrome metabólico.
La expresión "síndrome metabólico", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un conjunto de factores de riesgo que hacen que un paciente sea más susceptible a padecer enfermedades cardiovasculares y/o diabetes de tipo 2. Se dice que un individuo tiene síndrome metabólico si el individuo tiene simultáneamente tres o más de los cinco factores de riesgo siguientes, que se exponen en la Asociación Americana del Corazón y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre: (1) un perímetro de la cintura elevado: hombres -= 40 pulgadas (102 cm), mujeres - = 35 pulgadas (88 cm); (2) un nivel de trig licérid os elevado: = 150 mg/dL; (3) un nivel de colesterol HDL ("bueno") reducido: hombres - < 40 mg/dL, mujeres - < 50 mg/dL; (4) una presión sanguínea elevada: = 130/85 mm Hg; y (5) un nivel de glucosa en ayunas elevado: > 100 mg/dL.
Formulaciones y composiciones Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, habitualmente mezclando uniformemente el o los compuestos activos con líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y luego, si es necesario, moldeando la mezcla resultante en la forma deseada.
Pueden utilizarse excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenos, agentes humectantes aceptables, lubricantes para comprimidos y desintegrantes, en comprimidos y cápsulas para la administración oral. Los preparados líquidos para la administración oral pueden presentarse en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Como alternativa, los preparados orales pueden presentarse en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Pueden añadirse aditivos adicionales, tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluidos los aceites comestibles), conservadores, saborizantes y colorantes, a los preparados líquidos. Las formas farmacéuticas parenterales pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizando con un filtro la solución antes del llenado y sellado de un vial o ampolleta adecuados. Estos son únicamente algunos ejemplos de los numerosos métodos adecuados de uso común en la técnica para preparar formas farmacéuticas.
Un compuesto de la presente invención se puede formular en composiciones farmacéuticas utilizando técnicas con las que estarán familiarizados los expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, aparte de los mencionados en la presente, son conocidos en la técnica; por ejemplo, remítase a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
Aunque, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, sea posible administrar, de forma alternativa, un compuesto de la invención como un producto químico crudo o puro, es preferible, sin embargo, presentar el compuesto o principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprenda, además, un portador farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluidas la bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluidas la intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o a través de un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco con una tasa controlada, presentando el fármaco para su absorción de forma eficaz con una mínima degradación del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de base impermeable, un único adhesivo piezosensible y una capa protectora removible con un revestimiento antiadherente. El experto en la técnica comprenderá y apreciará cuáles son las técnicas adecuadas para fabricar un parche transdérmico eficaz deseado en función de las necesidades del técnico.
Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, pueden, por lo tanto, presentarse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosis unitarias de estas y en tal forma pueden utilizarse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas de estos, todos ellos para el uso oral, en forma de supositorios para la administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para el uso parenteral (incluso subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias de estas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin principios o compuestos activos adicionales, y dichas formas farmacéuticas unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del principio activo acorde con el rango de dosificación diario deseado que se vaya a utilizar.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede presentarse en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosis que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosis son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa , manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegrantes tales como almidón de maíz, almidón de papa o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también puede administrarse por inyección como una composición donde se pueden utilizar, por ejemplo, suero fisiológico, dextrosa o agua como portador farmacéuticamente aceptable adecuado.
Los com puestos de la presente invención o un solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional de estos pueden utilizarse como principios activos en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor GPR 1 19. La expresión "principio activo", definida en el contexto de una "composición farmacéutica", se refiere a un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, como opuesto a un "ingrediente inactivo" que generalmente se reconocerá que no proporciona beneficios farmacéuticos.
Cuando se utilizan los compuestos de la presente invención , la dosis puede variar dentro de límites amplios y, como es habitual y sabido por el médico, se ajusta a las condiciones individuales en cada caso individual. Esta depende, por ejemplo, de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se deba de tratar, el estado del paciente, el compuesto utilizado o de si se está tratando un estado patológico agudo o crónico, o se está realizando una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, sin carácter limitante, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 1000 mg, de 0.001 mg a aproximadamente 500 mg, de 0.001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0.001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando se estima que son necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según lo considere apropiado el médico o profesional sanitario que esté a cargo del paciente, puede ser necesario aumentar o reducir las dosis descritas en la presente.
La cantidad del principio activo, o una sal o derivado activo de este, necesaria para su uso en el tratamiento variará no solamente con la sal en particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que está siendo tratada, y la edad y estado del paciente, y en última instancia queda a criterio del médico o profesional sanitario responsable. En general, un experto en la técnica sabrá cómo extrapolar los datos obtenidos in vivo en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden simplemente basarse en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, más a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en el peso, sino que incorporan una variedad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto utilizado en particular, si se utiliza un sistema de administración de fármaco, o si se está tratando un estado patológico agudo o crónico, o se está realizando una profilaxis o si se administran compuestos activos adicionales además de los compuestos de la presente invención como parte de una combinación de fármacos. La pauta de dosificación para el tratamiento de una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención se selecciona de acuerdo con diversos factores como los mencionados anteriormente. De esta forma, la pauta de dosificación real utilizada puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de la pauta de dosificación preferida, y el experto en la técnica reconocerá que las dosis y las pautas de dosificación que no queden comprendidas en estos rangos típicos pueden probarse y, cuando proceda, pueden utilizarse en los métodos de esta invención.
La dosis deseada puede presentarse, de manera conveniente, como una única dosis o como dosis divididas que se administran en intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La subdosis. puede dividirse a su vez adicionalmente, por ejemplo, en una cantidad de administraciones discretas espaciadas libremente. La dosis diaria se puede dividir, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes, según proceda, en varias, por ejemplo, 2, 3 o 4 administraciones parciales. Si procede, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario aumentar o reducir la dosis diaria indicada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como varias formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, puede seleccionarse un portador farmacéuticamente aceptable adecuado sólido, líquido o una mezcla de ambos. Los preparados en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sobres, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias, que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de comprimidos, o un material de encapsulación.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta con la forma y el tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades porcentuales variables del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener entre un 0.5% y aproximadamente un 90% del compuesto activo; sin embargo, el técnico sabrá cuándo son necesarias cantidades no comprendidas dentro de este rango. Los portadores para polvos y comprimidos aceptables son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparado" se refiere a la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin portadores, está envuelto por un portador que, de esta manera, se asocia con este. De forma similar, se incluyen las pildoras y grajeas. Pueden utilizarse comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sobres y grageas como formas sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se derrite primero una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y se dispersa el componente activo homogéneamente en esta mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaños convenientes, y se deja enfriar y solidificar.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del principio activo, los portadores que son conocidos en la técnica como adecuados.
Los preparados en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, los preparados líquidos para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Los preparados inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteral aceptable atóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se utilizan aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo suave incluidos los mono- o diglicérídos sintéticos. Además, pueden utilizarse ácidos grasos, tales como el ácido oleico, para la preparación de formulaciones inyectables.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p. ej., por inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria en ampolletas, jeringas previamente rellenadas, infusión de volúmenes pequeños o en recipientes multidosis con conservador añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para ser constituido con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógenos, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para el uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión de uso común.
También se incluyen los preparados en forma sólida diseñados para ser convertidos, poco antes de usarse, en preparados en forma líquida para la administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos preparados pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para la administración tópica sobre la epidermis, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico.
Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aerosol. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis única o multidosis. En el caso de un gotero o pipeta, el paciente puede administrarse un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del aerosol, esto puede lograrse, por ejemplo, por medio de un atomizador dosificador en aerosol.
La administración a las vías respiratorias también puede realizarse mediante una formulación en aerosol en la cual el principio activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de la presente invención o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un dispositivo de inhalación, un inhalador dosificador o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol se pueden preparar mediante procesos con los que estará familiarizado el experto en la técnica. Para su preparación, por ejemplo, las soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas pueden utilizarse usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros, y, si procede, propelentes habituales que incluyen, por ejemplo, dióxido de carbono, CFC tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener convenientemente un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse proporcionando una válvula dosificadora.
En las formulaciones diseñadas para la administración a las vías respiratorias, incluidas las formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 mieras o menor. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del principio activo.
Como alternativa, los principios activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa , almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y pollvinilpirrolidona (PVP). De forma conveniente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de una dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o bl ísteres a partir de los cuales se puede administrar el polvo mediante un inhalador.
Los preparados farmacéuticos se presentan preferentemente en formas farmacéuticas unitarias. En dicha forma, el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas del preparado, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampolletas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sobre o gragea en sí, o puede ser un número adecuado de cualquiera de estos en forma envasada.
Las composiciones preferidas son comprimidos o cápsulas para la administración oral y líquidos para la administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables, incluidas las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos los ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos representativos incluyen, sin carácter limitante, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, malelco, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamolco, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Ciertos compuestos de la presente invención que contienen un grupo funcional de tipo ácido carboxílico pueden existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables que contienen cationes metálicos farmacéuticamente aceptables atóxicos y cationes derivados de bases orgánicas. Los metales representativos incluyen, sin carácter limitante, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y similares. En algunas modalidades el metal farmacéuticamente aceptable es sodio. Las bases orgánicas representativas incluyen, sin carácter limitante, benzatina {N1,N2-dibenciletano-1 ,2-diamina), cloroprocaína (4-(cloroamino)benzoato de 2-(dietilamino)etilo), colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ((2f?,3f?,4R,5S)-6-(met¡lam¡no)hexano-1 ,2,3,4, 5-pentaol), procaína (4-am'mobenzoato de 2-(dietilamino)etilo) y similares. En Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) se enumeran ciertas sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácido pueden obtenerse como los productos directos de la síntesis del compuesto. Como alternativa, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y la sal se puede aislar evaporando el disolvente o, de otro modo, separando la sal y el disolvente. Los compuestos de esta invención pueden formar solvatos con disolventes de bajo peso molecular convencionales utilizando métodos conocidos por el experto.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante una composición de liberación lenta o disolución rápida, donde la composición incluye un portador biodegradable de liberación lenta o disolución rápida (tal como un portador polimérico y similares) y un compuesto de la invención. Los portadores de liberación lenta o disolución rápida son muy conocidos en la técnica y se utilizan para formar complejos que capturan en ellos uno o más compuestos activos y se degradan/disuelven rápida o lentamente en un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.). Dichas partículas son útiles porque se degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan allí el o los compuestos activos. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, portador o cualquier excipiente utilizado en dicha composición puede ajustarse de forma óptima utilizando técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
El tamaño de partícula puede desempeñar una función importante en la formulación. Se puede realizar una reducción del tamaño de partícula para modificar las características físicas. La reducción del tamaño de partícula aumenta tanto el número de partículas como la cantidad de área superficial por unidad de volumen. El área superficial incrementada puede mejorar la tasa de solvatación y, por lo tanto, la solubilidad. Además, la reducción del tamaño de partícula puede mejorar la absorción gastrointestinal para compuestos menos solubles. La reducción del tamaño de partícula puede obtenerse mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, precipitación/cristalización, trituración (reducción del tamaño mediante un proceso mecánico) y similares; remítase, por ejemplo, a Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20.a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et al.).
Los compuestos de la presente invención pueden convertirse en "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y, cuando se administran a un individuo, estos grupos sufren una biotransformación para proporcionar el compuesto original. De esta forma, los profármacos pueden verse como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores atóxicos especializados utilizados de forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la estrategia de "profármaco" se utiliza para facilitar la absorción oral. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 de la serie de congresos de la A.C.S.; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia combinada" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades del compuesto descritas en la presente, junto con al menos un agente farmacéutico conocido según se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Cabe notar que, cuando se utilizan moduladores del receptor GPR119 como principios activos en composiciones farmacéuticas, estos no están destinados para su uso solamente en humanos, sino también en mamíferos no humanos. Los avances recientes en el área veterinaria muestran que se está considerando el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor GPR119, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con el receptor GPR119 en animales de compañía (p. ej., gatos, perros, etc.) y en animales de cría (p. ej., caballos, vacas, etc.). Los expertos en la técnica comprenderán fácilmente la utilidad de estos compuestos en dichas situaciones.
Hidratos y solvatos Se sobreentenderá que cuando se utiliza la expresión "sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" para referirse a los compuestos descritos en la presente, esta contempla solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, así como solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. También se sobreentenderá que cuando se utiliza la expresión "solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables" o la expresión "solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable" para referirse a las sales descritas en la presente, esta abarca los solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables de dichas sales.
Será evidente para los expertos en la técnica que las formas farmacéuticas descritas en la presente pueden comprender, como componente activo, un compuesto descrito en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de estos. Además, diversos hidratos y solvatos de los compuestos descritos en la presente y sus sales serán útiles como intermedios en la elaboración de composiciones farmacéuticas. Los procedimientos típicos para preparar e identificar hidratos y solvatos adecuados, aparte de los mencionados en la presente, son muy conocidos por los expertos en la técnica; remítase, por ejemplo, a las páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates and Amorphous Solids", en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. Por consiguiente, un aspecto de la presente invención se refiere a métodos de administración de hidratos y solvatos de compuestos descritos en la presente y/o sus sales farmacéuticas aceptables, que pueden aislarse y caracterizarse mediante métodos conocidos en la técnica tales como análisis termogravimétrico (TGA), espectrometría de masas-TGA, espectroscopia de infrarrojos-TGA, difracción de rayos X en polvo (PXRD), titulación de Karl Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varios proveedores comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos de forma rutinaria. Los ejemplos de empresas que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
Polimorfos y pseudopolimorfos El polimorfismo es la capacidad de una sustancia para existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfos presentan las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de los polimorfos de un solo componente, los fármacos pueden también existir como sales y otras fases cristalinas de múltiples componentes. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un API como elemento principal y moléculas de disolvente o de agua, respectivamente, como elementos complementarios. De forma análoga, cuando el compuesto complementario es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante a menudo se denomina cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales pueden presentar también polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo API principal, pero difieren con respecto a sus complementos, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina definida. Los solvatos en los cuales el disolvente de cristalización es agua se denominan hidratos. Dado que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos pueden formarse con bastante facilidad. A modo de ejemplo, Stahly recientemente publicó un cribado de polimorfos de 245 compuestos que consistía en una "amplia variedad de tipos estructurales'' que reveló que aproximadamente un 90% de los compuestos exhibían múltiples formas sólidas. En general, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos y habitualmente presentaban de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formó hidratos y aproximadamente un tercio formó solvatos. Los datos de cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60% formaron cocristales que no eran hidratos ni solvatos (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Terapia combinada Un compuesto de la invención se puede administrar como el único agente farmacéutico activo (es decir, monoterapia) o se puede utilizar combinado con uno o más agentes farmacéuticos (es decir, terapia combinada), por ejemplo, agentes farmacéuticos tales como agentes antidiabéticos conocidos, ya sea administrados conjuntamente o por separado para el tratamiento de enfermedades, afecciones y trastornos descritos en la presente. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo, incluido un trastorno relacionado con el peso, tal como la obesidad, que comprenden administrar a un individuo que lo necesite un Compuesto de Fórmula (la) o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este, combinado con uno o más agentes farmacéuticos, tales como agentes antidiabéticos, según se describe en la presente.
De acuerdo con la presente invención, la combinación se puede utilizar mezclando los componentes activos respectivos, un Compuesto de Fórmula (la) y un agente farmacéutico, ya sea juntos o independientemente, opcionalmente con un portador, excipiente, aglutinante, diluyente fisiológicamente aceptable, etc., según se describe en la presente, y administrando la mezcla o mezclas ya sea de forma oral o no oral como una o más composiciones farmacéuticas. Cuando un Compuesto de Fórmula (la) se administra como una terapia combinada con otro compuesto activo, el Compuesto de Fórmula (la) y el agente farmacéutico se pueden formular como composiciones farmacéuticas separadas que se toman a la vez o en momentos diferentes; o el Compuesto de Fórmula (la) y el agente farmacéutico se pueden formular juntos como una única forma de dosificación.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente invención incluyen agentes antiobesidad tales como inhibidores de proteínas de transferencia de triglicéridos microsomales/de secreción de apolipoproteína B (apo-B/MTP); agonistas de MCR-4; agonistas de colecistocinina A (CCK-A); inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina); agentes simpatomiméticos; agonistas de receptores adrenérgicos ß3; agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina); análogos de receptores hormonales estimuladores de melanocitos; antagonistas de receptores de canabinoides tipo 1 [por ejemplo, SR141716: A/-(piperidin-1-il)-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida]; antagonistas de la hormona concentradora de melanina; leptina (la proteína OB); análogos de leptina; agonistas de receptores de leptina; antagonistas de galanina; inhibidores de lipasas (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat); agentes anorécticos (tales como un agonista de bombesina); antagonistas del neuropéptido Y; agentes tiromiméticos; dehidroepiandrosterona o un análogo de esta; agonistas o antagonistas de receptores glucocorticoides; antagonistas de receptores de orexina; antagonistas de proteínas de unión a urocortina; agonistas de receptores del péptido similar a glucagón 1 (GLP-1); factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ comercializado por Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH); proteínas humanas relacionadas con agoutí (AGRP); antagonistas de receptores de ghrelína; antagonistas o agonistas inversos de receptores de histamína 3 (H3R); agonistas de receptores de neuromedina U; agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazíndol y similares); supresores del apetito (por ejemplo, bupropión); y agonistas de 5-HT2c (por ejemplo, lorcaserina).
Otros agentes antiobesídad, incluidos los agentes expuestos previamente, son bien conocidos por los expertos en la técnica o resultarán evidentes teniendo en cuenta la presente descripción. En algunas modalidades, los agentes antiobesídad se seleccionan del grupo constituido por orlistat, síbutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, pseudoefedrina y lorcaserina. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención y las terapias combinadas se administran junto con ejercicio y/o una dieta con las calorías controladas.
Se sobreentenderá que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limita a los enumerados previamente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de individuos con sobrepeso y obesos.
Se sobreentenderá que el alcance de la terapia combinada de los compuestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a los enumerados en la presente, previa o posteriormente, sino que incluye en principio cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos vinculados a trastornos relacionados con el metabolismo.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación de estos según se describe en la presente, que comprende administrar a un individuo que necesite dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de un Compuesto de Fórmula (la) combinado con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo constituido por: sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida (Orinase) ; acetohexamida (Dymelor); tolazamida (Tolinase) ; clorpropamida (Diabinese); glipizida (Glucotrol); gliburida (Diabeta, Micronase, Glynase); glimepirida (Amaryl); gliclazida (Diamicron); y sulfonilureas conocidas en la técnica); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida (Prandin), nateglinida (Starlix), mitiglinida y otras meglitinidas conocidas en la técnica); biguanidas (por ejemplo, fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en la técnica); inhibidores de a-glucosidasas (por ejemplo, acarbosa, miglitol e inhibidores de alfa-glucosidasas conocidos en la técnica) ; agonistas de receptores ? activados por proliferadores de tiazolidinodionas - peroxisomas (es decir, PPAR-?) (por ejemplo, rosiglitazona (Avandia), pioglitazona (Actos) , troglitazona (Rezulin), rivoglitazona, ciglitazona y tiazolidinodionas conocidas en la técnica); insulina y análogos de insulina; análogos peptidicos antidiabéticos (por ejemplo, exenatida , liraglutida, taspoglutida y análogos peptidicos antidiabéticos conocidos en la técnica) ; inhibidores de H G-CoA-reductasa (por ejemplo, rosuvastatina, pravastatina y su sal sódica, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina y otros inhibidores de HMG-CoA-reductasa conocidos en la técnica); fármacos que reducen el nivel de colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: bezafibrato, beclobrato, binif ibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pi rif i brato , ronifibrato, simfibrato, teofibrato y otros fibratos conocidos en la técnica; atrapadores de ácido bílico que incluyen : colestiramina, colestipol y similares; y niacina) ; agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina y antagonistas de receptores de difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares); inhibidores de enzimas que convierten angiotensina (por ejemplo, captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril , spirapril, temocapril , trandolapril y otros inhibidores de enzimas que convierten angiotensina conocidos en la técnica) ; antagonistas de receptores de angiotensina I I [por ejemplo, losarían (y la forma de sal potásica) y otros antagonistas de receptores de angiotensina I I conocidos en la técnica; adiponectina ; inhibidores de la síntesis de escualeno {por ejemplo, sal monopotásica del ácido (S)-a-[fc> s[2 ,2-dimetil- 1 -oxopropoxi)metoxi] fosfinil]-3-fenoxibencenobutanosulfónico (BMS-1 88494) y otros inhibidores de la síntesis de escualeno}; y similares. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En modalidades adicionales, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran de forma simultánea.
Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden utilizar junto con los compuestos de la presente invención incluyen, sin carácter limitante: agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida) ; secretagogos de insulina (por ejemplo, agonistas de GLP-1 , exendina 4 e insulinotropina (NN221 1 )); inhibidores de acil-CoA-colesterol-acetiltransferasa (por ejemplo, ezetimibe, eflucimibe y otros inhibidores de acil-CoA-colesterol-acetiltransferasa conocidos en la técnica) ; inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, ezetimibe, pamaqueside y otros inhibidores de la absorción del colesterol conocidos en la técnica) ; inhibidores de proteínas de transferencia de ésteres del colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 y otros inhibidores de prote ínas de transferencia de ésteres del colesterol conocidos en la técnica) ; inhibidores de proteínas de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implitapida y otros inhibidores de proteínas de transferencia de triglicéridos microsomales conocidos en la técnica); moduladores de colesterol (por ejemplo, NO-1 886 y otros moduladores de colesterol conocidos en la técnica); moduladores de ácido bílico (por ejemplo, GT103-279 y otros moduladores de ácido bílico conocidos en la técnica); moduladores de la vía de señalización de la insulina; inhibidores de protein-tirosin-fosfatasas (PTPasas); inhibidores y miméticos que no sean moléculas de bajo peso molecular de glutamina-fructosa-6-fosfato-amidotransferasa (GFAT); compuestos que ejercen un efecto sobre la producción descompensada de glucosa hepática; inhibidores de glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa); inhibidores de fructosa-1 ,6-bisfosfatasa (F-1 ,6-BPasa); inhibidores de glicógeno-fosforilasa (GP); antagonistas de receptores de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvato-carboxicinasa (PEPCK); inhibidores de la cinasa piruvato-deshidrogenasa (PDHK); potenciadores de la sensibilidad a la insulina; potenciadores de la secreción de insulina; inhibidores del vaciado gástrico; antagonistas a2-adrenérgicos; agonistas del receptor retinoide X (RXR); e inhibidores de dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-IV); y similares.
Combinaciones tripartitas Algunos aspectos de la presente invención incluyen Compuestos de Fórmula (la) que se pueden emplear en cualquiera de los métodos, productos farmacéuticos, usos, compuestos y agentes farmacéuticos, según se describe en la presente, combinados con dos agentes farmacéuticos distintos.
En algunas modalidades, los dos agentes farmacéuticos distintos se seleccionan entre cualquiera de los agentes farmacéuticos o clases de agentes farmacéuticos que se describen en la presente. En algunas modalidades, los dos agentes farmacéuticos distintos se seleccionan entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida , un inhibidor de alfa-glucosidasa , un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona y un análogo peptídico antidiabético . En algunas modalidades, los dos agentes farmacéuticos distintos incluyen cada combinación seleccionada entre los agentes farmacéuticos del siguiente grupo: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, una sulfonilurea y un inhibidor de SGLT2.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos del siguiente grupo y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: un in hibidor de DPP-IV seleccionado entre: 3(R)-am¡no-1 -[3-(trifluorometil)-5,6, 7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4, 5-trifluorofenil)butan-1 -ona ; 1 -[2-(3- idroxiadamant- 1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo¡ (1S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo; 2-[6-[3(/;?)-aminopiperidin-1 - i l ] - 3 -metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-1-ilmetil]benzonitrilo; 8-[3(R)-aminopiperidin-1-il]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-¡lmetil)xantina; ácido 1 -[V-[3( )-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2(R)-¡Iborónico; 4(S)-fluoro-1 -[2-[(1 R,3S)-3-(1 /-- 1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo; 1-[(2S.3S.11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11 b-hexahidro-1 H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il]-4(S)-(fluorometil)pirrolidin-2-ona; (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1 -[(2-hidroxi-1 ,1-dimetil) etilaminojacetilpirrolidina; 8-(c/s-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona; 1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona; (f?)-2-((6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-meti 1-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo; bisdimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-cianopirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino]propil}-5-(1 -/-tetrazol-5-il)-10,11 -dihidro-5/-/-dibenzo[a,d]ciclohepten-2,8-dicarboxilico; ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona; (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1-il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; 6-[(3f?)-3-aminopiperidin-1 - il]-5-(2-cloro-5-fluorobencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 2-({6-[(3f?)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo; (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S)-1-{[1,1-dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-il)prop¡lamino]acetil}p¡rrolidin-2-carbonitrilo; (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)metanona; (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,5ft)-5-etinil-1-{A/-(4-metil-1-(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo; y (1 S,6R)-3-{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-¡l]carbon¡l}-6-(2,4,5-tr¡fluorofenil)ciclohex-3-en-1 -amina; una biguanida seleccionada entre: fenformina ((feniletil)biguanida); metformina (dimetilbiguanida); buformina (butilbiguanida); y proguanil (1-(p-clorofenil)-5-isopropilbiguanida); un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre: acarbosa ((2R,3R,4R,5R)-4-{(2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2f?,3fí,4S,5S,6R)-3,4-dihidroxi-6-metil-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-t rih id roxi-3-(h id roxi metí l)ciclohex-2-en ¡lamino) tetra h id ro-2H-pi ra n-2-iloxi)-3,4-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2,3,5,6-tetrahidroxihexanal); miglitol ((2R,3 ?,4 ,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximet¡l)piperidin-3,4,5-triol); y voglibosa ((1 S,2S,3 ?,4S,5S)-5-(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilamino)-1-(hidroximetil)ciclohexan-1 ,2,3,4-tetraol); un análogo de insulina seleccionado entre: insulina NPH (también denominada Humulina N, Novolina N, Lletina NPH II e insulina isófana); insulina lispro (28B-L-lisina-29B-L-prolina-insulina, donde la insulina es insulina humana); insulina aspart (28B-L-ácido aspártico-insulina, donde la insulina es insulina humana); e insulina glulisina (3B-L-lisina-29B-L-ácido glutámico-insulina, donde la insulina es insulina humana); una sulfonilurea seleccionada entre: tolbutamida (Orinase, N- (butilcarbamo¡l)-4-metilbencenosulfonamida); aceto h examida (Dymelor, 4-acetil-/V-(ciclohexilcarbamoil) bencenos ulfona mida); tolazamida (Tolinase, /S/-(azepan-1 -Mcarbam oil)-4-metil bencenos ulfona mida); clorpropamida (Diabinese, 4-cloro-/V-(propilcarbamoil)bencenosulfonamida); glipizida (Glucotrol, ?/-(4-(?/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-5-metilpirazin-2-carboxamida); glibenclamida, también conocida como gliburida (Diabeta, Micronase, Glynase, 5-cloro-/V-(4-(/V-(ciclohe ilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-metoxibenzamida); glimepirida (Amaryl, 3-etil-4-metil-A/-(4-(/V-((1 R,4R)-4-metilciclo exilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -carboxamida); y gliclazida (Diamicron, /V-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida); un inhibidor de SGLT2 seleccionado entre: dapagliflozina ((2S,3R,4f?,5S,6f?)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximet¡l)tetrahidro-2/--piran-3,4,5-triol); remogliflozina (((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(4-(4-isopropoxibencil)-1 -isopropil-5-metil-1 H- pirazol-3-iloxi) tetra h id ro-2-/-piran-2-il)metilcarbonato de etilo); ASP1941, canagliflozina ((2S,3/?,4f?,5S,6f?)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2--piran-3,4,5-triol); ISIS 388626; sergliflozina (((2R,3S,4S,5f?,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(2-(4-metoxibencil)fenoxi)tetrahidro-2/-/-piran-2-il)met i I carbonato de etilo), AVE2268 ((2 ?,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(2-(4-metoxibencil)tiofen-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol), BI10773, CSG453; y LX4211; una meglitinida seleccionada entre: repaglinida (Prandin, ácido (S)-2-etoxi-4-(2-(3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)fenil)butilamino)-2-oxoetil)benzoico); nateglinida (Starlix, ácido (R)-2-((1 R,4 )-4-isopropilciclohexanocarboxamido)-3-fenilpropanoico); y mitiglinida (ácido (S)-2-bencil-4-((3af?,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5 y,6H,7W,7aH)-il)-4-oxobutanoico); una tiazolidinodiona seleccionada entre: rosiglitazona (Avandia, 5-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona); pioglitazona (Actos, 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona); troglitazona (Rezulin, 5-(4-((6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona); rivoglitazona (5-(4-((6-metoxi-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona); y ciglitazona (5-(4-((1-metilciclohexil)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona); y un análogo peptídico antidiabético seleccionado entre: exenatida; liraglutida; y taspoglutida.
En algunas modalidades, los dos agentes farmacéuticos distintos incluyen cada combinación seleccionada entre los agentes farmacéuticos del siguiente grupo: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina, fenformina, metformina, buformina, acarbosa, miglitol, voglibosa, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, glipizida, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, dapagliflozina, remogliflozina y sergliflozina.
Inhibidores de dipeptidil-peptidasa IV La dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV, EC 3.4.14.5) presenta actividad catalítica frente a una amplia gama de sustratos peptidicos, que incluyen hormonas peptídicas, neuropéptidos y quemocinas. Las incretinas péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), que estimulan la secreción de insulina dependiente de glucosa y propician la homeostasis de la glucosa en sangre, son escindidas rápidamente por DPP-IV en la alanina de la posición 2, lo cual provoca la desactivación de su actividad biológica. El péptido YY (PYY) es un péptido intestinal que ha sido implicado en la modulación de la saciedad (Chaudhri et al., Annu Rev Physiol (2008) 70:239-255). PYY se libera a la circulación como PYY^e y YYs-36 (Eberlein ef a/., Peptides (1989) 10:797-803). PYY3.36 se genera a partir de PYYi.36 mediante la escisión de los residuos de Pro y Tyr /v-terminales por parte de DPP-IV. Tanto la atenuación genética como farmacológica de la actividad de DPP-IV se asocia con una acción mejorada de la incretina, un mayor nivel de insulina y un menor nivel de glucosa en sangre in vivo. Se ha demostrado que la atenuación genética de la actividad de DPP-IV proporciona resistencia a la obesidad y mejora la sensibilidad a la insulina. Se ha demostrado que los inhibidores de DPP-IV son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, se ha observado que la administración oral de vildagliptina (1-[2-(3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo) o sitagliptina (3(f?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona) a pacientes humanos que padecen diabetes de tipo 2 reduce la glucosa en ayuno y la fluctuación de glucosa posprandial asociada a niveles significativamente reducidos de HbA1c. Para consultar artículos de revisión sobre la aplicación de inhibidores de DPP-IV para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, remítase a las siguientes publicaciones: (1) H.-U. Demuth, ef al., "Type 2 diabetes-therapy with DPP-IV inhibitors", Biochim. Biophys. Acta, 1751: 33-44 (2005), y (2) K. Augustyns, et al., "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP-IV inhibitors as a novel approach for the treatment of type 2 diabetes", Expert Opin. Ther. Patents, 15: 1387-1407 (2005).
Por consiguiente, los agentes farmacéuticos adecuados incluyen inhibidores de DPP-IV que se pueden utilizar junto con los compuestos de la presente invención, ya sea en dosis por separado o de forma conjunta. Los inhibidores de DPP-IV son muy conocidos en la técnica o se pueden identificar fácilmente y su actividad biológica in vitro se puede determinar utilizando cualquiera de los diferentes métodos disponibles, por ejemplo, O'Brien, M., Daily, B., Schurria, M., "Assay for DPPIV activity using a homogeneous, luminescent method", Cell Notes, número 11, 2005; remítase también al Boletín técnico de ensayos de proteasas #TB339 de DPPIV-Glo™.
Se describen ejemplos de inhibidores de DPP-IV en Vilihauer et al., J. ed. Chem. (2003) 46:2774-2789, para LAF237; Ahren et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2004) 89:2078-2084; Vilihauer et al., J. Med. Chem. (2002) 45:2362-2365 para NVP-DPP728; Ahren et al., Diabetes Care (2002) 25:869-875 para NVP-DPP728; Peters et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14:1491-1493; Caldwell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14:1265-1268; Edmondson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004) 14:5151-5155; y Abe et al., J. Nat. Prod. (2004) 67:999-1004.
Los ejemplos específicos de inhibidores de DPP-IV incluyen, sin carácter limitante, derivados dipeptídicos o miméticos dipeptídicos tales como alanina-pirroliduro, isoleucina-tiazoliduro, y el pseudosustrato N-valilprolilo, O-benzoilhidroxilamina, según se describe, por ejemplo, en la Patente de EE. UU. N.° 6.303.661.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más inhibidores de DPP-IV seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en las Patentes de EE. UU. N.os 6.869.947, 6.867.205, 6.861.440, 6.849.622, 6.812.350, 6.803.357, 6.800.650, 6.727.261, 6.716.843, 6.710.040, 6.706.742, 6.645.995, 6.617.340, 6.699.871, 6.573.287, 6.432.969, 6.395.767, 6.380.398, 6.303.661, 6.242.422, 6.166.063, 6.100.234 y 6.040.145.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más inhibidores de DPP-IV seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en las Patentes de EE. UU. N.os 2005059724, 2005059716, 2005043292, 2005038020, 2005032804, 2005004205, 2004259903, 2004259902, 2004259883, 2004254226, 2004242898, 2004229926, 2004180925, 2004176406, 2004138214, 2004116328, 2004110817, 2004106656, 2004097510, 2004087587, 2004082570, 2004077645, 2004072892, 2004063935, 2004034014, 2003232788, 2003225102, 2003216450, 2003216382, 2003199528, 2003195188, 2003162820, 2003149071, 2003134802, 2003130281, 2003130199, 2003125304, 2003119750, 2003119738, 2003105077, 2003100563, 2003087950, 2003078247, 2002198205, 2002183367, 2002103384, 2002049164 y 2002006899.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más inhibidores de DPP-IV seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente Internacional N.os WO 2005/087235, WO 2005/082348, WO 2005/082849, WO 2005/079795, WO 2005/075426, WO 2005/072530, WO 2005/063750, WO 2005/058849, WO 2005/049022, WO 2005/047297, WO 2005/044195, WO 2005/042488, WO 2005/040095, WO 2005/037828, WO 2005/037779, WO 2005/034940, WO 2005/033099, WO 2005/032590, WO 2005/030751, WO 2005/030127, WO 2005/026148, WO 2005/025554, WO 2005/023762, WO 2005/020920, WO 05/19168, WO 05/12312, WO 05/12308, WO 05/12249, WO 05/11581, WO 05/09956, WO 05/03135, WO 05/00848, WO 05/00846, WO 04/112701, WO 04/111051, WO 04/111041, WO 04/110436, WO 04/110375, WO 04/108730, WO 04/104216, WO 04/104215, WO 04/103993, WO 04/103276, WO 04/99134, WO 04/96806, WO 04/92128, WO 04/87650, WO 04/87053, WO 04/85661, WO 04/85378, WO 04/76434, WO 04/76433, WO 04/71454, WO 04/69162, WO 04/67509, WO 04/64778, WO 04/58266, WO 04/52362, WO 04/52850, WO 04/50022, WO 04/50658, WO 04/48379, WO 04/46106, WO 04/43940, WO 04/41820, WO 04/41795, WO 04/37169, WO 04/37181, WO 04/33455, WO 04/32836, WO 04/20407, WO 04/18469, WO 04/18468, WO 04/18467, WO 04/14860, WO 04/09544, WO 04/07468, WO 04/07446, WO 04/04661, WO 04/00327, WO 03/106456, WO 03/104229, WO 03/101958, WO 03/101448, WO 03/99279, WO 03/95425, WO 03/84940, WO 03/82817, WO 03/80633, WO 03/74500, WO 03/72556, WO 03/72528, WO 03/68757, WO 03/68748, WO 03/57666, WO 03/57144, WO 03/55881, WO 03/45228, WO 03/40174, WO 03/38123, WO 03/37327, WO 03/35067, WO 03/35057, WO 03/24965, WO 03/24942, WO 03/22871, WO 03/15775, WO 03/04498, WO 03/04496, WO 03/02530, WO 03/02596, WO 03/02595, WO 03/02593, WO 03/02553, WO 03/02531, WO 03/00181, WO 03/00180, WO 03/00250, WO 02/83109, WO 02/83128, WO 02/76450, WO 02/68420, WO 02/62764, WO 02/55088, WO 02/51836, WO 02/38541, WO 02/34900, WO 02/30891, WO 02/30890, WO 02/14271, WO 02/02560, WO 01/97808, WO 01/96295, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/68603, WO 01/55105, WO 01/52825, WO 01/34594, WO 00/71135, WO 00/69868, WO 00/56297, WO 00/56296, WO 00/34241, WO 00/23421, WO 00/10549, WO 99/67278, WO 99/62914, WO 99/61431, WO 99/56753, WO 99/25719, WO 99/16864, WO 98/50066, WO 98/50046, WO 98/19998, WO 98/18763, WO 97/40832, WO 95/29691, WO 95/15309, WO 93/10127, WO 93/08259 y WO 91/16339.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más inhibidores de DPP-IV seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en las Publicaciones de Patente N.os EP 1517907, EP 1513808, EP 1492777, EP 1490335, EP 1489088, EP 1480961, EP 1476435, EP 1476429, EP 1469873, EP 1465891, EP 1463727, EP 1461337, EP 1450794, EP 1446116, EP 1442049, EP 1441719, EP 1426366, EP 1412357, EP1406873, EP 1406872, EP 1406622, EP 1404675, EP 1399420, EP 1399471, EP 1399470, EP 1399469, EP 1399433, EP 1399154, EP 1385508, EP 1377288, EP 1355886, EP 1354882, EP 1338592, EP 1333025, EP 1304327, EP 1301187, EP 1296974, EP 1280797, EP 1282600, EP 1261586, EP 1258476, EP 1254113, EP 1248604, EP 1245568, EP 1215207, EP 1228061, EP 1137635, EP 1123272, EP 1104293, EP 1082314, EP 1050540, EP 1043328, EP 0995440, EP 0980249, EP 0975359, EP 0731789, EP 0641347, EP 0610317, EP 0528858, CA 2466870, CA 2433090, CA 2339537, CA 2289125, CA 2289124, CA 2123128, DD 296075, DE 19834591, DE 19828113, DE 19823831, DE 19616486, DE 10333935, DE 10327439, DE 10256264, DE 10251927, DE 10238477, DE 10238470, DE 10238243, DE 10143840, FR 2824825, FR 2822826, JP2005507261, JP 2005505531, JP 2005502624, JP 2005500321, JP 2005500308, J P2005023038, JP 2004536115, JP 2004535445, JP 2004535433, JP 2004534836, JP 2004534815, JP 2004532220, JP 2004530729, JP 2004525929, JP 2004525179, JP 2004522786, JP 2004521149, JP 2004503531, JP 2004315496, JP 2004244412, JP 2004043429, JP 2004035574, JP 2004026820, JP 2004026678, JP 2004002368, JP 2004002367, JP 2003535898, JP 2003535034, JP 2003531204, JP 2003531191, JP 2003531118, JP 2003524591, JP 2003520849, JP 2003327532, JP 2003300977, JP 2003238566, JP 2002531547, JP 2002527504, JP 2002517401, JP 2002516318, JP 2002363157, JP 2002356472, JP 2002356471, JP 2002265439, JP 2001510442, JP 2000511559, JP 2000327689, JP 2000191616, JP 1998182613, JP 1998081666, JP 1997509921, JP 1995501078 y JP 1993508624.
En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV tiene una C!50 inferior a aproximadamente 10 µ?, inferior a aproximadamente 1 µ?, inferior a aproximadamente 1 00 nM , inferior a aproximadamente 75 nM, inferior a aproximadamente 50 nM , inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a aproximadamente 20 nM , inferior a aproximadamente 1 5 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 5 nM, inferior a aproximadamente 4 nM, inferior a aproximadamente 3 nM, inferior a aproximadamente 2 nM, o inferior a aproximadamente 1 nM, en cualquiera de los ensayos para inhibidores de DPP-IV conocidos en la técnica, incluidos los ensayos en las referencias descritas en la presente. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 25 nM, inferior a a prox imad a mente 20 n M , i nferi or a a proxi m ad a me nte 1 5 nM, inferior a aproximadamente 10 nM , inferior a aproximadamente 5 nM, inferior a aproximadamente 4 nM, inferior a aproximadamente 3 nM, inferior a aproximadamente 2 nM o inferior a aproximadamente 1 nM, en cualquiera de los ensayos para inhibidores de DPP-IV conocidos en la técnica, incluidos los ensayos en las referencias descritas en la presente.
En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV selectivo, donde el inhibidor de DPP-IV selectivo presenta una selectividad por DPP-IV de plasma humano al menos aproximadamente 10 veces superior a la de uno o más de los siguientes: PPCE, DPP-I I , DPP-8 y DPP-9. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV selectivo, donde el inhibidor de DPP-IV selectivo presenta una selectividad por DPP-IV de plasma humano al menos aproximadamente 1 00 veces superior a la de uno o más de los siguientes: PPCE, DPP-I I , DPP-8 y DPP-9. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV selectivo, donde el inhibidor de DPP-IV selectivo presenta una selectividad por DPP-IV de plasma humano al menos aproximadamente 1 0 veces superior a la de uno o más de los siguientes: PPCE, DPP-I I , DPP-8 y DPP-9. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV selectivo, donde el inhibidor de DPP-IV selectivo presenta una selectividad por DPP-IV de plasma humano al menos aproximadamente 1 000 veces superior a la de uno o más de los siguientes: PPCE, DPP-I I , DPP-8 y DPP-9.
E n alg u nas modal idades , el i nhibidor de DPP-IV es activo oralmente.
En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es un inhibidor de DPP-IV humano.
Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más inhibidores de DPP-IV seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV del siguiente grupo y las sales , solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: 3( ?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona; 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo; ( 1 S,3S, 5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1 -il)acetil]-2-azabiciclo[3.1 .0]hexan-3-carbonitrilo; 2-[6-[3(í?)-aminopiperidin- 1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-1 ,2, 3,4-tetrahidropirimidin-1 -ilmet¡l]benzonitrilo; 8-[3(R)-aminopiperidin-1 - il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina ; ácido 1 -[A/-[3(R)- pirrol¡dinil]gl¡cil]p¡rrolidin-2(/?)-ilborónico; 4(S)-fluoro-1 -[2-[(1 R,3S)-3-(1/-/-1 ,2,4-triazol-1-¡lmet¡l)ciclopentilamino]acet¡l]pirrol¡din-2(S)-carbonitrilo; 1 -[(2S.3S, 11 bS)-2-amino-9, 10-d¡metoxi-2,3,4,6,7, 11 b-hexahidro-1H-p¡r¡do[2,1-a]isoquinol¡n-3-il]-4(S)-(fluorometil)p¡rrol¡din-2-ona; (2S,4S)-2-c¡ano-4-fluoro-1-[(2-hidroxi-1,1-dimet¡l) etilamino]acet¡lpirrolidina; 8-(c s-hexahidrop¡rrolo[3,2-b]p¡rrol-1 -il)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dih¡dropur¡n-2,6-diona; 1-((3S,4S)-4-am¡no-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-¡l)pirrolid¡n-3-¡l)-5,5-difluorop¡peridin-2-ona; (f?)-2-((6-(3-am¡nopiperid¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,4-dioxo-3,4-dih¡dropirimidin-1(2/-/)-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo; bisdimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-cianop¡rrolid¡n-1-¡l)-2-oxoetilam¡no]propil}-5-(1 /-/-tetrazol-5-il)-10,11-d¡h¡dro-5H-d¡benzo[a,d]cíclohepten-2,8-d¡carboxílico; ((2S,4S)-4-(4-(3-meti I- -f en i [- 1 /-/-pirazol-5-¡l)piperazin-1 - M)pirrolidin-2-¡l)(tiazol¡din-3-il)metanona; (2S,4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2)oct-1 -il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitr¡lo; 6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluorobencil)-1 ,3-d¡metil-1 ,5d¡hidropirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-diona; 2-({6-[(3f?)-3-am¡no-3-metilpiperidin-1 -il]-1 ,3-dimetil-2,4-d¡oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-5H-pirrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡n-5-il}metil)-4-fluorobenzon¡tr¡lo; (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}-p¡rrolid¡n-2-carbonitrilo; (2S)-1 -{[1 , 1 -ditnetil-3-(4-piridin-3-ilim¡dazol-1 -il)propilamino]acet¡l}p¡rrolid¡n-2-carbonitrilo; (3,3-difluoropirrolid¡n-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(p¡r¡mid¡n-2-¡l)piperaz¡n-1-il)pirrolid¡n-2-il)metanona; (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-b¡s(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluorop¡rrolidin-2-carbonitrilo; (2S,5R)-5-etin¡l-1 - {A-(4-metil-1 -(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirroHdin-2-carbonitrilo; y (1 S,6ft)-3-{[3-(trifluorometil)-5,6-d¡hidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]p¡razin-7(8H)-il]carbon¡l}-6-(2,4,5-trifluorofenil)ciclohex-3-en-1 -amina.
El fosfato de sitagliptina (Januvia®, MK-0431, sal de tipo dihidrogenofosfato de la 3(R)-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-7-il]-4-(2,4,5-tr¡fluorofenil)butan-1 -ona) ha sido comercializado por Merck & Co. para el tratamiento oral una vez al día de la diabetes de tipo 2. Januvia se puso a la venta por primera vez en México y posteriormente se comercializó en los EE. UU. En 2007, el producto fue aprobado por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA, por sus siglas en inglés) y actualmente está disponible en el Reino Unido, Alemania y España. In 2009, Januvia se aprobó y se puso a la venta en Japón. Además, Merck también, ha presentado la aprobación de Januvia en los EE. UU. como un complemento para el régimen y el ejercicio, y combinado con otras terapias para mejorar el control glicémico en el tratamiento de la diabetes. El compuesto 3(f?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la publicación de patente internacional WO2003/004498. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2003/004498 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 3( ?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8- tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es fosfato de 3(R)-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona: La forma cristalina de la sal de tipo fosfato de la 3(R)-amino-1-[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]tr¡azolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona monohidratada se describe en la publicación de patente internacional WO2005/003135. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es el fosfato de 3(f?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1 -ona cristalino monohidratado.
La vildagliptina (Galvus®, LAF-237, 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo) es otro inhibidor de DPP-IV y se comercializó por primera vez en Brasil y México por Novartis para el tratamiento oral una vez al día de la diabetes de tipo 2. En 2008, se aprobó una solicitud para la autorización de la comercialización (MAA, por sus siglas en inglés) en los EE. U U. para esta indicación y la puesta a la venta tuvo lugar en el Reino Unido en marzo de 2008. Se ha recibido una carta admisible para la solicitud reglamentaria presentada en los EE. U U . La vildagliptina fue aprobada en Japón en 2010. El compuesto 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)- carbonitrilo se describe en la publicación de patente internacional WO2000/034241 . Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2000/034241 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de D P P-IV se selecciona entre 1 -[2-(3- hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Ciertas sales del compuesto 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 - ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo se describen en la publicación de patente internacional WO2007/019255. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es 1 -[2-(3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidin- 2(S)-carbonitrilo HCI: La saxagliptina (Onglyza™, BMS-4771 18, (1 S,3S, 5S)-2-[2(S)- -2-(3-hidroxiadamantan-1 -il)acetil]-2-azabiciclo[3.1 .0]hexan-3- carbonitrilo) es otro inhibidor de DPP-IV, que fue introducido en el mercado en 2009 por AstraZeneca y Bristol-Myers Squibb en los EE. UU. para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. En 2009, el producto fue aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 independientemente o combinado con metformina. En Japón se están realizando estudios clínicos de fase 3 para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. El compuesto (1 S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1 -il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitr¡lo se describe en la publicación de patente internacional WO2001/068603. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2001/068603 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (1 S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Takeda ha presentado la aprobación reglamentaria del inhibidor de DPP-IV alogliptina (SYR-322, Nesina®, 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dropirimidin-1-ilmet¡l]benzonitrilo) en Japón y los EE. UU. para el tratamiento oral una vez al día de la diabetes de tipo 2. El compuesto 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-1 ,2, 3,4-tetrahidropirimidin-1 -ilmetil]benzonitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la pu blicación de patente internacional WO 2005/095381 . Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO 2005/095381 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 2-[6-[3(f?)-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 -ilmetil]benzonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: La forma cristalina de 2-[6-[3(/:?)-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidropirimidin-l -ilmetil]benzonitrilo se describe en la publicación de patente internacional WO2007/035372. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es benzoato de 2-[6-[3(f?)-aminopiperidin-1 -il]-3-metil-2,4-dioxo- 1 ,2 ,3,4-tetrahidrop¡rimidin-1 -ilmetiljbenzonitrilo: La linagliptina (BI-1 356, Ondero®, Tradjenta™, 8-[3(R)-aminopiperidin-1 -il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin-2- ¡lmet¡l)xantina) es un inhibidor de DPP-IV en fase 3 de desarrollo clínico en Boehringer Ingelheim para evaluar su potencial como terapia complementaria a la metformina para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. El compuesto 8-[3(R)-aminopiperidin-1 -il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina se describe en la publicación de patente internacional WO2004/018468. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2004/018468 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 8-[3(f?)-aminopiperidin-1-il]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Ciertos polimorfos del compuesto 8-[3(R)-aminopiperidin-1 -il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina se describen en la publicación de patente internacional WO 2007/128721. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es una forma cristalina de d-^/^)-aminopiperidin-1 -il]-7-(2-butinil)-3-metil-1 -(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina.
La dutogliptina (PHX-1149, ácido ^-[N-[3(R)-pirrolid¡nil]glicil]pirrolidin-2(f?)-ilborónico) es un inhibidor de DPP-IV en fase 3 de los ensayos clínicos realizados por Phenomix y Forest para el tratamiento oral u na vez al d ía de la diabetes de tipo 2. El compuesto ácido 1 -[/V-[3(f?)-pirrolidinil]glicil] pirrolidin-2(f?)-ilborónico y sus sales farmacéuticamente aceptables se describen en la publicación de patente internacional WO2005/047297. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/047297 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre el ácido 1 -[/V-[3(R)-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2(R)-ilborónico y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: La forma cristalina del tratrato del ácido 1 -[A/-[3(R)-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2(R)-ilborónico se describe en la publicación de patente internacional WO2008/027273. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es el tartrato del ácido 1 -[A/-[3(R)-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2(R)-ilborónico: La melogliptina (GRC-8200, 4(S)-fluoro-1 -[2-[(1 R, 3S)-3-(1 H- 1 , 2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo) es un inhibidor de DPP-IV que se encuentra actualmente en fase 2 de los ensayos cl ínicos realizados por Glenmark Pharmaceuticals y Merck KGaA para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. El compuesto 4(S)-fluoro-1 -[2-[(1 R,3S)-3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo se describe en la publicación de patente internacional WO2006/040625. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2006/040625 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 4(S)-fluoro-1 -[2-[(1 3S)-3-( 1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: La carmegliptina (R- 1579, 1 -[(2S,3S, 1 1 bS)-2-amino-9, 1 0-dimetoxi-2,3,4,6,7, 1 1 b-hexahidro-1 H-pirido[2, 1 -a]isoquinolin-3-il]-4(S)-(fluorometil)pirrolidin-2-ona) es un inhibidor de DPP-IV. El compuesto 1 -[(2S.3S.1 1 bS)-2-amino-9, 1 0-dimetoxi-2,3,4,6,7, 1 1 b-hexahidro-1 H-pirido[2 , 1 -a]isoquinolin-3-il]-4(S)-(fluorometil)pirrolidin-2-ona se describe en la publicación de patente internacional WO2005/000848. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/000848 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 1 -[(2S,3S, 1 1 bS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-2, 3,4,6,7, 1 1 b- hexahidro-1 H-pirido[2,1 -a]isoquinolin-3-il]-4(S)-(fluorometil)pirrolidin-2-ona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Taisho describió la (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1 -[(2-hidroxi-1 , 1 -dimetil) etilamino]acetilpirrolidina, un inhibidor de DPP-IV, en la publicación de patente de EE. UU. US 2007/0112059. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en US 2007/0112059 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-[(2-hidroxi-1 ,1-dimetil)etilamino]acetilpirrolidina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Sanofi-Aventis describió una serie de derivados bicíclicos sustituidos de 8-pirrolidinoxantina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de EE. UU. US 2007/0167468. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en la publicación de EE. UU. US 2007/0167468 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 8-(c/s-hexahidropirrolo[3,2-b]pirrol-1 -il)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1 -(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Pfizer describió una serie de derivados de 3-aminopirrolidin-4-lactama como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente i nternaciona l WO2007/1 8185. Alg u nas m oda l idades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2007/1481 85 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es 1 -((3S,4S)-4-amino-1 -(4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropi eridin-2-ona. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 1 -((3S,4S)-4-amino- 1 -(4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5, 5-difluoropiperidin-2-ona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Syrrx describió una serie de derivados sustituidos de piri midin-2,4(1 H,3 -/)-diona como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2005/095381. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/095381 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il) metí l)-4-fluorobenzonit rilo. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (R)-2-((6-(3-aminop¡peridin-1 -il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2/-/)-¡l)metil)-4-fluorobenzonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Varias formas cristalinas de la sal del ácido succínico y (f?)-2-((6-(3-aminop¡peridin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2/-)-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo se describen en la publicación de patente internacional WO2008/067465. Una modalidad de la presente invención se refiere a una o más formas cristalinas de la sal del ácido succínico y ( )-2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo, según se describe en la publicación de patente internacional WO2008/067465. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal cristalina del ácido succínico y (R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-4-fluorobenzonitrilo: Alantos describió una serie de derivados sustituidos de 2-cianopirrolidina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2006/1 16157. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2006/1 161 57 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos com p uestos es la bisd imeti la m ida del ácid o 5-{( S)-2-[2-(( S)-2-cianopirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino]propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)- 10, 1 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2,8-dicarboxíl¡co. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre la bisdimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-cianopirrolidin-1 -il)-2-oxoetilamino]propil}-5-( 1 H-tetrazol-5-i I)- 10, 1 1 -dihidro-5/-/-dibenzo[a,d]ciclohepten-2,8-dicarboxílico y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Mitsubishi describió una serie de derivados 2,4-disustituidos de la pirrolidina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2002/0014271 . Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2002/0014271 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Varias formas cristalinas de sales de ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-¡l)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona se describen en la publicación de patente internacional WO2006/0881 29 y la publicación de EE. UU. 2009/0216016. Una modalidad de la presente invención se refiere a una o más formas cristalinas de sales de ((2S.4S)-4-(4-{3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidtn-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona, según se describe en la publicación de patente internacional WO2006/0881 29 y la publicación de EE. UU. 2009/021 6016. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal cristalina ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 /7-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona 2.5 HBr: o un mono- o dihidrato de esta. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal cristalina dibromhidrato de ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1 -fenil-1 /-/-pirazol-5-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)(tiazolidin-3-il)metanona.
Kyorin describió una serie de derivados de pirrolidinocarbonitrilo como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2008/1 14857 y la publicación de EE. UU . US 2008/014681 8. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2008/1 14857 y la publicación de EE. UU . US 2008/0146818, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (2S,4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1 -il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S,4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo[2.2.2]oct-1 -il)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Dainippon Sumitomo describió una serie de derivados biciclicos de pirrol como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2006/068163 y la publicación de EE. U U. US 2009/01921 29. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2006/068163 y la publicación de EE. UU . US 2009/01921 29, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (6-[(3 )-3-aminopiperidin-1 -il]-5-(2-cloro-5-fluorobencil)-1 , 3-dimetil-1 ,5-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (6-[(3R)-3-aminopiperidin-1 -il]-5-(2-cloro-5-fluorobencil)-1 , 3-d¡metil-1 , 5dihidro irrolo[3, 2-d]pirimidin-2,4-diona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Dainippon Sumitomo describió 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2, 3,4-tetrahidro-5tt-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo como un inhibidor de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2009/084497. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1 , 3-dimetil-2 ,4-dioxo-1 ,2, 3,4-tetrahidro-5/-/-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Hoffmann-La Roche describió una serie de derivados /V-sustituidos de la pirrolidina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO 03/037327. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO 03/037327 y sales, solvatos e h idratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)et¡lamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Varias formas cristalinas de la sal del ácido metanosulfónico y (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo se describen en la publicación de patente internacional WO2006/1 00181 . En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal del ácido metanosulfónico y (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo (es decir, el mesilato): Otros compuestos descritos por Hoffmann-La Roche en la publicación de patente internacional WO 03/037327 incluyen (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-3-(4-piridin-3-llimidazol-1 -il)propilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo y sus sales farmacéuticamente aceptables tales como la sal del ácido metanosulfónico. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1 -il)propylam ino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal del ácido metanosulfónico y (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1 -il)propilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo: Varias formas cristalinas de la sal del ácido fumárico y (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol- 1 -il)propilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo se describen en la publicación de patente internacional WO2007/071 576. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal del ácido fumárico y (2S)-1 -{[1 , 1 -dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol- 1 -il)propilam¡no]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo (es decir, el fumarato): Pfizer describió una serie de derivados de la prolina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO2005/1 1 6014. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/1 16014 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)metanona. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (3, 3-difluoropirrolidin-1 -il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)pirrolidin-2-il)metanona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: GlaxoSmithKIine describió una serie de derivados de fluoropirrolidina como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO 03/002531 . Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en WO 03/037327 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo (Denagliptina). En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3, 3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Varias formas cristalinas de (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3, 3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo y sus sales se han descrito en la publicación de patente internacional WO 2005/009956. Una sal descrita es la sal del ácido p-toluenosulfónico y (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo (también denominada sal del ácido p-toluenosulfónico y (2S,4S)-4-fluoro-1 -[4-fluoro-p-(4-fluorofenil)-L-fenilalanil]-2-pirrolidinocarbonitrilo o tosilato de Denagliptina). En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV es la sal del ácido p-toluenosulfónico y (2S,4S)-1 -[(2S)-2-amino-3, 3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo: Abbott describió una serie de derivados sustituidos de pirrolidinilo como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO 2004/026822. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en WO 2004/026822 y sales, solvatos e hid ratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (2S,5R)-5-etin¡l-1 -{A/-(4-metil-1 -(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (2S, 5R)-5-etinil-1 -{/V-(4-metil-1 -(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-il)glicil}pirrolidin-2-carbonitrilo y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Abbott describió además una serie de derivados sustituidos de ciclohexanilo/ciclohexenilo como inhibidores de DPP-IV en la publicación de patente internacional WO 2007/027651 . Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los inhibidores de DPP-IV descritos en WO 2007/027651 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es ( 1 S,6R)-3-{[3-(trifluorometil)-5,6- dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piraz¡n-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5- trifluorofenil)ciclohex-3-en-1 -amina. En algunas modalidades, el inhibidor de DPP-IV se selecciona entre (1 S,6f?)-3-{[3-(trifluorometil)- 5,6-dihidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5- trifluorofenil)ciclohex-3-en-1 -amina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: Biguanidas Las biguanidas son una clase de fármacos que estimulan la glicól isis anaeróbica, incrementan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de la glucosa desde el intestino, suprimen la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenformina ((feniletil)biguanida), metformina (dimetilbiguanida) , buformina (butilbiguanida), proguanil (1 -(p-clorofenil)-5-isopropilbiguanida) y biguanidas conocidas en la técnica .
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre las siguientes biguanidas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: (feniletil)biguanida, dimetilbiguanida, butilbiguanida, 1-(p-clorofenil)-5-isopropilbiguanida.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre (feniletil)biguanida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre dimetilbiguanida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta; la estructura química es la siguiente: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre butilbiguanida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta; la estructura química es la siguiente: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre clorofenil)-5-isopropilbiguanida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta; la estructura química es la siguiente: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre las siguientes biguanidas: metformina, fenformina, buformina y proguanil. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es metformina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es fenformina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es buformina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es proguanil.
Inhibidores de alfa-glucosidasa Los inhibidores de alfa-glucosidasa pertenecen a la clase de fármacos que inhiben de forma competitiva enzimas digestivas tales como alfa-amilasa, maltasa, alfa-dextrinasa, sacarasa, etc. en el páncreas o el intestino delgado. La inhibición reversible por parte de los inhibidores de alfa-glucosidasa retrasa, disminuye o reduce los niveles de glucosa en sangre retrasando la digestión del almidón y los azúcares. Algunos ejemplos representativos de inhibidores de alfa-glucosidasa incluyen acarbosa ((2R,3R,4f?,5f?)-4-((2f?,3R,4ft,5S,6tf)-5- ((2f?,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihidroxi-6-metil-5-((1Sl4R,5S,6S)-4,5,6-trihidrox¡-3-(h¡droximet¡l)ciclohex-2-enilamino)tetrah¡dro-2H-piran-2-ilox¡)-3,4-d¡h¡drox¡-6-(h¡droximetil)tetrah¡dro-2-/-p¡ran-2-ilox¡)-2,3,5,6-tetrahidroxihexanal), miglitol ((2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidrox¡et¡l)-2-(hidrox¡metil)piperidin-3,4,5-tr¡ol), voglibosa ((1 S,2S,3ft,4S,5S)-5-(1 ,3-dih¡droxipropan-2-¡lamino)-1-(hidrox¡metil)c¡clohexan-1 ,2,3,4-tetraol) e inhibidores de alfa-glucosidasa conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre los siguientes inhibidores de alfa-glucosidasa y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihidroxi-6-metil-5-((1 S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-( idroximetil)ciclohex-2-enilamino)tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-3,4-dihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2/--piran-2-iloxi)-2,3,5,6-tetrahidroxihexanal; (2R,3R,4R,5S)-1 -(2-hidroxietil)-2- (hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol¡ (1 S,2S,3 ?,4S,5S)-5-(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilamino)-1 -(hidroximetil)ciclohexan-l ,2,3,4-tetraol.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre {2R,3R,4R,5R)-4-{{2R,3R,4R,5S,6R)-5-({2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihidroxi-6-metil-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidrox¡-3-(hidroximetil)c¡clohex-2-enilamino)tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-3,4-d¡h¡droxi-6-(hidroximetil)tetrahydro-2H-piran-2-iloxi)-2, 3,5,6-tetrahidroxihexanal (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre (2R,3R,4/:?,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(h¡droximetil)piperidin-3,4,5-triol (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre (1 S,2S,3f?,4S,5S)-5-(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilamino)-1 - (hidroximetil)ciclohexan-l ,2,3,4-tetraol (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre: acarbosa , miglitol y voglibosa. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es acarbosa. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es miglitol . En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es voglibosa.
I nsulina y análogos de insulina La expresión "análogo de insulina" se refiere a la hormona humana de origen natural y a ligandos de receptores de insulina (es decir, análogos sintéticos de insulina) . Los ligandos de receptores de insulina son estructuralmente diferentes de la hormona humana natural , pero tienen sustancialmente la misma actividad que la insulina humana en cuanto al control glicémico. Los ejemplos de un análogo de insulina incluyen insulina NPH (también conocida como Humulina N, Novolina N , Lletina N PH I I e insulina isófana), insulina lispro (28B-L-lisina-29B-L-prolina-insulina, donde la insulina es insulina humana), insulina aspart (28B-L-ácido aspártico-insulina, donde la insulina es insulina humana), insulina glulisina (3B-L-lisina-29B-L-ácido glutámico-insulina, donde la insulina es insulina humana) y análogos de insulina conocidos en la técnica.
Eli Lilly and Company comercializa la insulina N PH con el nombre Humulina N , la cual está considerada como un análogo de insulina que actúa sobre intermedios y que se suministra a pacientes con diabetes para ayudarles a controlar el nivel de azúcar en sangre. Elli Lilly and Company comercializa la insulina lispro con el nombre Humalog , la cual se considera un análogo de insulina de acción rápida. La insulina aspart ha sido comercializada por Novo Nordisk y se vende como NovoRapid. La insulina aspart se considera un análogo de insulina de acción rápida. La insulina glulisina fue desarrollada por Sanofi-Aventis y se vende con el nombre comercial Apidra. La insulina glulisina se considera un análogo de insulina de acción rápida, pero con una duración de la acción más corta en comparación con la insulina humana.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un análogo de insulina seleccionado entre insulina NPH y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un análogo de Insulina seleccionado entre insulina lispro y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un análogo de insulina seleccionado entre insulina aspart y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un análogo de insulina seleccionado entre insulina glulisina y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Sulfonilureas Las sulfonilureas son fármacos que propician la secreción de insulina a partir de las células beta pancreáticas mediante la transmisión de señales' de secreción de insulina a través de receptores en las membranas celulares. Los ejemplos de una sulfonilurea incluyen tolbutamida (Orinase, /V-(butilcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida); acetohexamida (Dymelor, 4-acetil-A/- (ciclohexilcarbamoil)bencenosulfonamida); tolazamida (Tolinase, N-(azepan-1 -ilcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida); cío rpropa mida (Di a bínese, 4-cloro-A/-(propilcarbamoil)bencenosulfonamida); glipizida (Glucotrol, A/-(4-(A/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-5-metilpirazin-2-carboxamida); glibenclamida, también conocida como gliburida (Diabeta, Micronase, Glynase, 5-cloro-/V-(4-(/V- (ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-metoxibenzamida); glimepirida (Amaryl, 3-etil-4-metil-W-(4-(W-((1 R,4R)-4-metilciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxamida); gliclazida (Diamicron, /S/-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-ilcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida); y sulfonilureas conocidas en la técnica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre sulfonilureas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: AÍ-(4-(/\/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-5-metilpirazin-2-carboxamida); 5-cloro-/V-(4-(A/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-metoxibenzamida; 3-etil-4-metil-/\/-(4-(/\/-((1 R,4R)-4-met ilciclohexilcarbamoil)sulf a moil)fenet i l)-2-oxo-2,5-dihidro-1 /-/-pirrol-1 -carboxamida.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre N- (but¡lcarbamoil)-4-met¡lbencenosulfonam¡cla (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre 4-acetil-/V- (ciclohexilcarbamoil)bencenosulfonamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre A/-(azepan- 1-ilcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre 4-cloro-/V- (propilcarbamoil)bencenosulfonamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre N-(4-(N-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-5-metilpirazin-2-carboxamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre 5-cloro-/V-(4-(A/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-metoxibenzamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre 3-etil-4- metil-/V-(4-(/V-((1 ?,4ft)-4-metilciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 /-/-pirrol-1 -carboxamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre N-(hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1 -/)-¡lcarbamoil)-4-metilbencenosulfonamida (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre las siguientes sulfonilureas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: glipizida, glimepirida y glibenclamida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es tolbutamida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es acetohexamida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es tolazamida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es clorpropamida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es glipizida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es gliburida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es glimepirida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es gliclazida.
Inhibidores de SGLT2 Los inhibidores del transportador de glucosa-sodio 2 (SGLT2) pertenecen a la clase de fármacos que inhiben la proteína SGLT2 y la reabsorción de glucosa en el riñon. La inhibición por parte de los inhibidores de SGLT2 retrasa, disminuye o reduce la cantidad de glucosa que se reabsorbe y, por consiguiente, se elimina en la orina. Algunos ejemplos representativos de inhibidores de SGLT2 incluyen dapagliflozina ((2S, 3ft,4R, 5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 -/-piran-3,4,5-triol, Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca) , remogliflozina (((2ft,3S,4S, 5R,6S)-3,4, 5-tr¡hidrox¡-6-(4-(4-isopropoxibencil)-1 -isopropil-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)met¡lcarbonato de etilo, GlaxoSmith KIine) , ASP 1941 (Kotobuki/Astellas) , canagliflozina ((2S,3R,4f?,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4, 5-triol, Johnson & Johnson/Mitsubishi/Tanabe) , ISIS 388626 (un oligonucleótido antisentido, Isis Pharmaceuticals) , sergliflozina (((2K,3S,4S,5ft,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(2-(4-metoxi ben ci l)f en ox i )tet ra h id ro-2H-piran-2-il)metil carbonato de etilo, GlaxoSmithKIine), AVE2268 ((2/?,3S,4S,5 6S)-2-(hidroximet¡l)-6-(2-(4-metoxibencil)tiofen-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, Sanofi-Aventis), Bl 10773 (Boehringer Ingelheim), CSG453 (Chugai/Roche), LX4211 (Lexicón) e inhibidores de SGLT2 conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de SGLT2 seleccionado entre los siguientes inhibidores de SGLT2 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (2S,3/:?,4f?,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibenc¡l)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; {(2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(4-(4-isopropoxibencil)-1 - isopropil-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilcarbonato de etilo; ((2R,3S,4S,5ft,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(2-(4-metoxibencil)fenoxi)tetrahidro-2/-/-piran-2-il)metilcarbonato de etilo; (2R,3S,4S,5f?,6S)-2-(hidroximetil)-6-(2-(4-metoxibencil)tiofen-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (2S,3/?,4R,5S,6 )-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2-/-piran-3,4,5-triol.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre (2S,3f?,4tf,5S,6R)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenM)-6-(hidrox¡metil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre ((2R,3S,4S,5f?,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(4-(4-isopropoxibencil)-1-isopropil-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilcarbonato de etilo (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre ((2 ?,3S,4S,5 ,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-(2-(4-metoxibencil)fenoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilcarbonato de etilo (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un inhibidor de SGLT2 seleccionado entre: dapagliflozina, remogliflozina y sergliflozina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es dapagliflozina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es remogliflozina. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es sergliflozina.
Astellas y Kotobuki describieron una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2004/080990. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2004/080990 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos.
Aventis describió una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2004/007517. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2004/007517 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos compuestos es (2f?,3S,4S,5f?,6S)-2-(hidroximetil)-6-(2-(4-metoxibencil)tiofen-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran- 3,4, 5-triol. En algunas modalidades, el inhibidor de SGLT2 se selecciona entre (2f?, 3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-(2-(4-metoxibencil)tiofen-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Tanabe describió una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2005/01 2326. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/012326 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos. Uno de estos com puestos es (2S,3/:?,4f?,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol. En algunas modalidades, el inhibidor de SGLT2 se selecciona entre (2S, 3f?,4 ?,5S,6/?)-2-(3-((5-(4-fluorofen¡l)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4 , 5-triol y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: Boehringer I ngelheim describió una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2005/092877. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2005/092877 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos.
Chugai describió una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2006/080421. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2006/080421 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos.
Lexicón describió una serie de inhibidores de SGLT2 en la publicación de patente internacional WO2008/109591. Algunas modalidades de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre los compuestos descritos en WO2008/109591 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos.
Meglitinidas Las meglitinidas propician la secreción de insulina mediante la unión a las células beta pancreáticas en un modo similar a las sulfonilureas pero en un sitio de unión alternativo. Los ejemplos de meglitinidas incluyen la repaglinida de Novo Nordisk (Prandin, ácido (S)-2-etoxi-4-(2-(3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)fenil)butilamino)-2-oxoetil)benzoico), nateglinida (Starlix, ácido (ft)-2-((1 R,4R)-4- ¡sopropilciclohexanocarboxam¡do)-3-fenil ropano¡co), mitiglinida (ácido (S)-2-bencil-4-((3af?,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5/-/,6H,7H,7aH)-il)-4-oxobutanoico) y similares.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre las siguientes meglitinidas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: ácido (S)-2-etoxi-4-(2-(3-metil-1-(2-(piperidin-1 -il)fenil)butilamino)-2-oxoetil)benzoico; ácido ( ?)-2-((1 R,4R)-4-isopropilciclohexanocarboxamido)-3-fenilpropanoico; ácido (S)-2-bencil-4-((3afl,7aS)-1H-iso¡ndol-2(3H,3aH,4H,5H,6/-/,7H,7aH)-il)-4-oxobutanoico.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es el ácido (S)-2-etoxi-4-(2-(3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)fenil)butilamino)-2-oxoetil)benzoico (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre el ácido (R)-2-((1 f?,4 )-4-isopropilciclohexanocarboxamido)-3-fenilpropanoico (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre el ácido (S)-2-bencil-4-((3af?,7aS)-1H-isoindol-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-4-oxobutanoico (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de este: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre las siguientes meglitinidas: repaglinida, nateglinida, mitiglinida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre repaglinida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre nateglinida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre mitiglinida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Tiazolidinodionas Las tiazolidinodionas pertenecen a la clase de fármacos conocidos más comúnmente como TZD. Estos fármacos actúan uniéndose al receptor nuclear denominado receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARy) y activan la transcripción de una serie de genes específicos, lo cual provoca una reducción de la resistencia a la insulina. Los ejemplos de tiazolidinodionas incluyen rosiglitazona (Avandia, 5-(4-(2-(metil(piridin-2-il)am i no)etox i) ben ci l )tiazo l id i n-2,4-d iona) , piog litazo na (Actos , 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona) , troglitazona (Rezulin, 5-(4-((6-hidroxi-2, 5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona) , rivoglitazona (5-(4-((6-metoxi-1 -metil-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona), ciglitazona (5-(4-((1 -metilciclohexil)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona) y tiazolidinodionas conocidas en la técnica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodiona seleccionada entre las siguientes tiazolidinodionas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: 5-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona; 5-(4-((6-metoxi-1 /-/-benzo[d]imidazol-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona ; 5-(4-((1 -metilciclohexil)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es 5-(4-(2-(metil(piridin-2-il)amino)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es 5-(4-(2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es 5-(4-((6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-il)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es 5-(4-((6-metoxi-1 -metí I- 1 H-benzo[d]imídazol-2-il)metoxi)bencil)tiazolid¡n-2,4-diona (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es 5-(4-((1-metilciclohexil)metoxi)bencil)tiazolidin-2,4-diona (estructura química que se muestra a continuación) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta: En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodíona seleccionada entre rosiglitazona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodíona seleccionada entre pioglitazona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodíona seleccionada entre troglitazona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodiona seleccionada entre rivoglitazona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es una tiazolidinodiona seleccionada entre ciglitazona y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Análogos peptídicos antidiabéticos Los análogos peptídicos antidiabéticos son péptidos que propician la secreción de insulina actuando como un mimético de la incretina tal como GLP-1 y GIP. Los ejemplos de un análogo peptídico antidiabético incluyen exenatida, liraglutida, taspoglutida y análogos peptídicos antidiabéticos conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es un análogo peptídico antidiabético seleccionado entre: exenatida, liraglutida y taspoglutida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es exenatida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es liraglutida. En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es taspoglutida.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es L-histidilglicil-L-a-glutamilglicil-L-treonil-L-fenilalanil-L-treonil-L-seril-L-a-aspartil-L-leucil-L-seril-L-lisil-L-glutaminil-L-metionil-L-a-glutamil-L-a-glutamil-L-a-glutamil-L-alanil-L-valil-L-arginil-L-leucil-L-fenilalanil-L-isoleucil-L-a-glutamil-L-triptofil-L-leucil-L-lisil-L- asparaginilglicilglicil-L-prolil-L-seril-L-serilglicil-L-alanil-L-prolil-L-prolil-L-prolil-L-serinamida (es decir, exenatida) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es L-histidil-L-alanil-L-a-glutamilglicil-L-treonil-L-fenilalanil-L-treonil-L-seril-L-a-aspartil-L-valil-L-seril-L-seril-L-tirosil-L-leucil-L-a-glutannilglicíl-L-glutarriinil-L-alanil-L-alanil-A6-[A-(1 -oxohexadecil)-L-a-glutamil]-L-lisil-L-a-glutamil-L-fenilalanil-L-isoleucil-L-alanil-L-triptofil-L-leucil-L-valil-L-arginilglicil-L-arginil-glicina (liraglutida) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
En algunas modalidades, el agente farmacéutico o el segundo agente farmacéutico es H2N-His-2-metil-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-GIn-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-metil-Ala-Arg-CONH2 (taspoglutida) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
Otras utilidades Otro objetivo de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no solo en la generación de radioimágenes, sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor GPR119 en muestras de tejidos, incluidos los humanos, y para identificar ligandos del receptor GPR119 mediante la unión inhibitoria de un compuesto radiomarcado. Un objetivo adicional de esta invención es desarrollar ensayos del receptor GPR119 nuevos que comprendan tales compuestos radiomarcados.
La presente especificación incluye todos los isótopos de los átomos que estén presentes en los compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de estos de la presente. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Un aspecto de la presente invención incluye cada combinación de uno o más átomos en los compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de estos de la presente que son reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número de masa diferente. Un ejemplo es el reemplazo de un átomo que sea el isótopo más abundante naturalmente, tal como 1H o 12C, que se encuentre en uno de los compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de estos de la presente, por un átomo diferente que no sea el isótopo más abundante naturalmente, tal como 2H o 3H (que reemplazan H) o 1C, 13C o 14C (que reemplazan 12C). Un compuesto en el que se ha llevado a cabo dicho reemplazo se denomina comúnmente un compuesto marcado isotópicamente. El mareaje isotópico de los compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de estos de la presente puede lograse usando cualquiera de los distintos métodos sintéticos conocidos por los expertos en la técnica, quienes comprenderán rápidamente cuáles son los métodos sintéticos y reactivos disponibles necesarios para llevar a cabo dicho mareaje isotópico. A modo de ejemplo general y sin carácter limitante, los isótopos del hidrógeno incluyen 2H (deuterio) y 3H (tritio). Los isótopos del carbono incluyen 1 C, 3C y 14C. Los isótopos del nitrógeno incluyen 13N y 15N. Los isótopos del oxígeno incluyen 150, 170 y 18C. Un isótopo del flúor incluye 18F. Un isótopo del azufre incluye 35S. Un isótopo del cloro incluye 36CI. Los isótopos del bromo incluyen 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Los isótopos del yodo incluyen 3l , 1 , 25l y 1 3 l . Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones, tales como las preparadas durante la síntesis, preformulación y similares, y composiciones farmacéuticas, tales como las preparadas con la intención de usarlas en un mamífero para el tratamiento de uno o más de los trastornos descritos en la presente, que comprenden uno o más de los compuestos, intermedios, sales y formas cristalinas de estos de la presente, donde la distribución natural de los isótopos en la composición se ve perturbada. Otro aspecto de la presente invención incluye composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos que se describen en la presente, donde el compuesto está enriquecido en una o más posiciones con un isótopo diferente del isótopo más abundante en la naturaleza. Existen métodos de fácil acceso para medir dichas perturbaciones o enriquecimientos isotópicos, tales como espectrometría de masas, y para los isótopos que son radioisótopos, existen métodos adicionales tales como radiodetectores acoplados a HPLC o GC.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en ensayos de la distribución tisular del sustrato y/o compuesto. En algunas modalidades, los isótopos radionucleidos 3H y/o 4C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., una semivida in vivo mayor o requerimientos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente pueden prepararse siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Dibujos y Ejemplos posteriores, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Otros métodos sintéticos que son útiles se describen más adelante. Es más, deberá sobreentenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser el isótopo más común de dichos átomos o un radioisótopo menos habitual o un isótopo no radioactivo.
Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos se pueden aplicar a los compuestos de la invención y son de uso común en la técnica. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, que incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas objetivo, son como se indican a continuación: A. Reducción catalítica con tritio gaseoso: Este procedimiento normalmente proporciona productos con alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.
B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es poco costoso y requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
C. Reducción con hidruro de aluminio y litio [3H]: Este procedimiento ofrece productos con actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contengan grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.
D. Mareaje con exposición a tritio gaseoso: Este procedimiento implica la exposición de precursores que contienen protones intercambiables a tritio gaseoso en presencia de un catalizador adecuado.
E. N-Metilación utilizando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se suele emplear para preparar productos O-metílicos o /V-metílicos (3H) mediante el tratamiento de precursores adecuados con yoduro de metilo con alta actividad específica (3H). Este método en general permite obtener una actividad específica más alta tal como, por ejemplo, de aproximadamente 70-90 Ci/mmol.
Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 125l en moléculas objetivo incluyen: A. Reacción de Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una ariiamina o una heteroarilamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tipo tetrafluoroborato de diazonio, y posteriormente en un compuesto marcado con 12 l utilizando Na1 5l. Zhu, G-D y colaboradores describieron un procedimiento representativo en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.
B. Orto 125yodación de fenoles: Este procedimiento permite la incorporación de 125l en la posición orro de un fenol tal como describen Collier, T. L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm. , 1999, 42, S264-S266.
C. Intercambio de bromuro de heteroarilo y arilo con 125l: Este método generalmente es un proceso de dos pasos. El primer paso es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en el intermedio de trialquilestaño correspondiente utilizando, por ejemplo, una reacción catalizada por Pd [es decir, Pd(Ph3P)4] o mediante un aril- o heteroarillitio, en presencia de un haluro de trialquilestaño o hexaalquildiestaño [p. ej., (CH3)3SnSn(CH3)3]. Le Bas, .-D. y colaboradores describieron un procedimiento representativo en J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.
Un Compuesto de Fórmula (la) que sea un receptor GPR119 radiomarcado se puede utilizar en un ensayo de cribado para identificar/evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) puede evaluarse con el fin de determinar su capacidad para reducir la unión de un Compuesto de Fórmula (la) radiomarcado a un receptor GPR119. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el Compuesto de Fórmula (la) radiomarcado por la unión a un receptor GPR119 se correlaciona directamente con su afinidad de unión.
Ciertos compuestos marcados de la presente invención se unen a ciertos receptores GPR119. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una CI5o inferior a aproximadamente 500 µ?. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 100 µ?. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 10 µ?. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 1 µ?. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 0.1 µ?. En una modalidad, el compuesto marcado tiene una C o inferior a aproximadamente 0.01 µ . En una modalidad, el compuesto marcado tiene una Cl50 inferior a aproximadamente 0.005 µ .
Otros usos de los receptores y métodos descritos serán evidentes para los expertos en la técnica al leer esta especificación, entre otros.
Ejemplos Los compuestos de la invención y sus síntesis se ilustran además mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención sin limitar, sin embargo, la invención a las particularidades de estos ejemplos. Los compuestos que se describen en la presente, previa y posteriormente, se nombran de acuerdo con AutoNom versión 2.2, AutoNom 2000, CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1 o CS ChemDraw Ultra Versión 9.0.7. En ciertos casos, se utilizan nombres comunes y/o nombres de la bibliografía y se sobreentenderá que estos nombres serán reconocidos por los expertos en la técnica.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H NMR) se registraron en un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (sonda tetranuclear) o una BBI (sonda inversa de banda ancha) y gradiente z. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm), utilizándose la señal del disolvente residual como referencia. Las abreviaturas empleadas en la NMR son las siguientes: s = singlete, d = doblete, dd = doble doblete, ddd = doble doble doblete, dt = doble triplete, t = triplete, td = triple doblete, tt = triple triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, s a = singlete ancho, d a = doblete ancho, t a = triplete ancho, c a = cuadruplete ancho.
Las irradiaciones con microondas se llevaron a cabo utilizando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F25 (Merck), la cromatografía preparativa en capa fina (TLC prep) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice PK6F 60 A de 1 mm (Whatman) y la cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice utilizando Kieselgel 60, 0.063-0.200 mm (Merck). La evaporación se llevó a cabo a presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi.
Especificaciones de LCMS: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; controlador del sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; detector de UV. SPD-10A VP, Shimadzu Inc; muestreador automático: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; espectrómetro de masas: API 150EX con fuente de electronebulización turbo, AB/MDS Sciex; software: Analyst 1.2.
Ejemplo 1.1: Preparación de 5-fluoropirimidin-4,6-diol Método A En un matraz de fondo redondo de tres bocas provisto de agitador mecánico, flujo de nitrógeno y condensador de reflujo, se añadieron metóxido de sodio al 25% p en metanol (950 mL, 4.15 mol) y formamida (357 mL, 8.98 mol). La mezcla se calentó hasta aproximadamente 64 °C. Se añadió 2-fluoromalonato de dietilo (177 mL, 1.12 mol) a la mezcla de reacción utilizando un embudo de adición durante 1 h. La temperatura de reacción se mantuvo a 64 °C durante 72 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se enfrió hasta 0 °C y se acidificó lentamente con ácido clorhídrico concentrado hasta un pH de 1-2, lo cual provocó la precipitación del producto. El producto se filtró y se lavó con una solución acuosa de HCI 1 N enfriada con hielo. El sólido blanquecino se suspendió en acetonitrilo, se filtró y se secó en un horno de vacío para obtener 5-fluoropirimidin-4,6-diol (170 g, 1.31 mol) como un sólido de cloro marrón rosáceo claro que se utilizó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.57 (s, 2H), 8.25 (s, 1H).
Método B En un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas provisto de agitador mecánico, flujo de nitrógeno y condensador de reflujo, se introdujeron los siguientes compuestos: metóxido de sodio (NaOMe al 25% en metanol) (1.425 L, 6.230 mol) y formamida (0.535 L, 13.5 mol) en atmósfera de nitrógeno y se calentaron hasta 64 °C. Se añadió 2-fluoromalonato de dietilo (CAS# 685-88-1, 0.266 L, 1.684 mol) a la mezcla de reacción lentamente utilizando un embudo de adición (reacción exotérmica). La reacción se calentó hasta 64 °C durante 72 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo. La mezcla se agitó y se acidificó lentamente con HCI 10 N hasta pH~1-2. El producto precipitó y se filtró. El producto se lavó con HCI 1 N enfriado con hielo. El sólido blanquecino se suspendió en ACN, se filtró y se secó (horno de vacío) a 30 °C durante 16 h para obtener 5-fluoropirimidin-4,6-diol (349.4 g, 2.686 mol, 160% de rendimiento) como un sólido de color marrón rosáceo claro. El 5-fluoropirimidin-4,6-diol (CAS#106615-61-6, 600 g, 4.613 mol, 62% de pureza) se pulverizó (tamizó) y se colocó en una placa de vidrio fritado (4 L de volumen). El material se suspendió en una solución de HCI (ac) 0.5 M enfriada con hielo, el material se suspendió (durante 5 min) y a continuación se filtró. Después la masa retenida en el filtro se lavó con 1.2 L de ACN, EtOAc y finalmente hexanos. El sólido se secó (horno de vacío) durante toda la noche para obtener 5-fluoropirimidin-4,6-diol (276.459 g, 2.125 mol, 74% de rendimiento) como un sólido de color lila rosáceo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cr6) d ppm 7.9 (s, 1H), 12.3 (s a, 2H).
Ejemplo 1.2: Preparación de 4,6-diclor.o-5-fluoropirimidina Método A En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 ml_ que contenía oxicloruro de fósforo (45.3 mL, 487 mmol), se añadió lentamente 5-fluoropirimidin-4,6-diol (20.0 g, 154 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó hasta 60 °C. A la suspensión resultante, se añadió lentamente A/,A/-dimetilanilina (42.2 mL, 331 mmol) durante 4 h utilizando una bomba de adición con jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente a una mezcla de salmuera y hielo (400 mL) con agitación. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml_). Las fases orgánicas combinadas (color ámbar claro) se lavaron con una solución acuosa de HCI 6 N fría (200 mL), se secaron con sulfato de sodio y se filtraron a través de un papel de fibra de vidrio mediante filtración al vacío y se eliminó el disolvente a presión reducida (sin calentamiento) para obtener 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina ( 1 3 g , 78 mmol, 50.6% de rendimiento) como un aceite de color ámbar. 1 H N MR (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.62 (s, 1 H) .
Método B En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 2 L que contenía 5-fluoropirimidin-4,6-diol (276.459 g , 2.125 mol), se añadió lentamente a temperatura ambiente cloruro de fosforilo (0.593 L, 6.376 mol) para formar una suspensión. Se añadió ?/, /V-dimetilanilina (81 mL, 0.638 mol) a esta suspensión muy lentamente utilizando un embudo de adición (proceso exotérmico) y se continuó la reacción durante 6 h a 1 1 0 °C. Después de 6 h , la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente a salmuera y hielo (2 L) con agitación. La fase acuosa (color rojo) se extrajo con DCM (2 x 2 L). Las fases orgánicas com binadas se lavaron con HCI 6 N frío (color marrón miel) (2 x 1 L) y se lavaron con NaHC03 sat. ( 1 L). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró mediante filtración al vacío a través de un papel de fibra de vidrio y se eliminó el disolvente a presión reducida (sin calentamiento) para obtener 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (CAS#21 3265-83-9, 347.9 g, 2.084 mol, 98% de rendimiento) como un aceite de color ámbar. La NM R indicó que el aceite conten ía trazas de DCM. La 4,6- dicloro-5-fluoropirimidina (420 g , 2.51 5 mol) se destiló al vacío para obtener 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (332.574 g , 1 .992 mol, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. El producto solidificó en el recipiente a -78 °C y se funde cuando se somete a temperatura ambiente. Condiciones de la destilación: baño de aceite: 100 °C; temperatura de ebullición del producto: 35 °C; presión: 1 Torr. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 8.8 (s, 1 H).
Ejemplo 1.3: Preparación de 2-fluoro-2-metilpropanonitrilo Método A En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L que contenía 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (120 mL, 1 .31 mol) a 4 °C, se añadió lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) ( 172 m L, 1 .31 mol) durante 1 h con un embudo de adición. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla se purificó directamente mediante destilación al vacío (40-45 °C/45 mmHg) para proporcionar 2-fluoro-2-metilpropanonitrilo (83.36 g, 0.957 mol, 73.0% de rendimiento) como un aceite incoloro que conten ía metacrilonitrilo (~ 1 0%) . 1 H N R (400 MHz, CDCI3) d ppm 1 .77 (d, J = 20 Hz, 6 H).
Método B Se enfrió 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (CAS#75-86-5, 221 mL, 2.420 mol) hasta -1 0 °C (hielo/acetona/nieve carbónica) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 L y se añadió DAST (246 m L, 1 .861 mol) lentamente utilizando un embudo de adición durante un periodo de 2 h. Una vez finalizada la adición, se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. El producto se destiló mediante destilación al vacío (30 "C, 4 Torr) para obtener 2-fluoro-2-metilpropanonitrilo (CAS#138999-34-5, 148.65 g, 1.707 mol, 92% de rendimiento) como un aceite incoloro. El compuesto del título se vuelve de color ámbar si no se protege de la luz. El producto final contenía metacrilonitrilo (estimación de NMR ~ 10%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.8 (d, 6H).
Ejemplo 1.4: (Z)-2-Fluoro-A/'-hidroxi-2-metilpropanimidam¡da Método A En un matraz de fondo redondo de 1 L, se añadió 2-fluoro-2-metilpropanonitrilo (80.7 g, 0.927 mol) y etanol (400 mL). A la solución resultante, se añadió lentamente una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (81.0 mL, 1.32 mol) mediante un embudo de adición. La mezcla se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se eliminó el etanol a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL) y una solución de salmuera (200 mL). La fase acuosa se retroextrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar (Z)-2-fluoro-A/'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (60.0 g, 0.499 mol, 53.9% de rendimiento) como un sólido blanquecino. Masa exacta calculada para C4H9FN20: 120.07, experimental: LCMS m/z = 121.0 (M + hT)(M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.58 (d, J = 24 Hz, 6 H), 4.64 (s a, 1H), 4.81 (s a, 2H).
Método B Se añadió EtOH (700 mL) a 2-fluoro-2-met¡lpropanon¡trilo (148.65 g, 1.707 mol) y a continuación se añadió hidroxilamina al 50% en peso en agua (135 g, 2.048 mol) muy lentamente, manteniendo la temperatura a aproximadamente 35 °C, después la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 16 h en un matraz de fondo redondo de 1 L. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió DCM (500 mL) al residuo con un leve calentamiento y se decantaron los sólidos que no se disolvieron. Se eliminó el DCM a presión reducida para obtener 127 g de (Z)-2-fluoro-A/'-hidroxi-2-metilpropanimidamida como un sólido de color amarillo claro. El sólido se sublimó a 100 °C y 3 Torr para obtener (Z)-2-fluoro-N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (74 g, 0.616 mol, 36.1% de rendimiento) como un sólido blanco. El producto final contenía aproximadamente un 7% (estimación de NMR) del subproducto de eliminación (CAS#339075-08-0).
La (Z)-2-fluoro-/V'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (120 g, 999 mmol) se purificó por recristalización con MTBE. El material se disolvió en MTBE, 5X-10X por volumen. A continuación, la solución se enfrió hasta -78 °C utilizando nieve carbónica y acetona. El precipitado resultante se separó mediante filtración al vacio y se lavó con MTBE frío para obtener (Z)-2-fluoro-N'-hidroxi-2-met¡lpropanimidam¡da (114.019 g, 949 mmol, 95% de rendimiento) como un sólido blanco. El compuesto del título contenía aproximadamente un 1% por NM de (Z)-N'-hidroximetacrilimidamida. P.f.: 101.9 °C¡ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.6 (d, 6H), 4.75 (s a, 2H), 7.55 (s a, 1H).
Ejemplo 1.5: Preparación de 4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de íer-butilo A una solución de ácido 1-(fer-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (85 g, 372 mmol) en acetonitrilo (450 mL), se añadió di(1/-/-imidazol-1-il)metanona (72.4 g, 447 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 1 h. La reacción fue monitoreada por LC/MS en modo negativo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió (Z)-2-fluoro-A/'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (44.7 g, 372 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h y se eliminaron los componentes orgánicos volátiles al vacío. El residuo se vertió sobre una solución acuosa fría de HCI 1 M (500 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de HCI 1 M (3 x 150 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de NaHC03 (2 x 100 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener (Z)-4-(2-fluoro-1 - (hidroxiimino)-2-metilpropilcarbamoil)piperidin-1 -carboxilato de íer-butilo (114 g, 344 mmol, 92% de rendimiento) como un sólido blanco.
Un recipiente que contenía (Z)-4-(2-fluoro-1-(hidroxiimino)-2-metilpropilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de fer-butilo se calentó con una manta calefactora a 115 °C durante 16 h a presión reducida. La mezcla de reacción se secó adicionalmente a 50 °C y presión reducida para obtener 4-(3-(2-fluoropropan-2-il)- ,2,4-oxadiazol-5-¡l)piperidin-1 -carboxilato de fer-butilo (94 g, 300 mmol, 81% de rendimiento) como un aceite espeso de color ámbar. Masa exacta calculada para C 5H24F 303: 313.37, experimental: LCMS m/z = 314.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.46 (s, 9 H), 1.75 (s, 3 H), 1.77 - 1.90 (m, 5 H), 2.02 -2.11 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 2 H).
Ejemplo 1.6: Preparación del clorhidrato de 4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de fer-butilo A una mezcla de una solución de HCI 4 M en dioxano (244 mL, 975 mmol) enfriada hasta 0 °C (baño de hielo externo), se añadió 4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-carboxilato de fer-butilo (94 g, 300 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue monitoreada por LC/MS. Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron a presión reducida para obtener un sólido amarillento. El sólido se lavó con éter fer-butil metílico (MTBE) y se separó por filtración para obtener el clorhidrato de 3-(2-fluoropropan-2-il)-5-(piperidin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol (70.1 g, 281 mmol, 94% de rendimiento) como un sólido blanco. Masa exacta calculada para C10H17CIFN3O: 213.2, experimental: LCMS m/z = 214.0 [M + H]+; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.71-1.77 (d, J = 20 Hz, 6 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 2.18-2.25 (m, 2 H), 3.00-3.09 (m, 2 H), 3.30-3.37 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 1 H), 8.85 (s a, 1 H), 9.02 (s a, 1 H).
Ejemplo 1.7: Preparación de 5-(1 -(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3-(2-fluoropropan-2-il)-1 , 2, 4-oxad ¡azotes A una suspensión del clorhidrato de 3-(2-fluoropropan-2-il)-5-(piperidin-4-il)-1 ,2,4-oxadiazol (45.0 g, 180 mmol) en acetonitrilo, se añadió diisopropiletilamina (94 ml_, 541 mmol) y a continuación 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (18.81 ml_, 180 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 1 h. Los componentes orgánicos volátiles se eliminaron al vacío para obtener un aceite espeso de color ámbar. El aceite se vertió sobre agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío reducido para obtener un sólido amarillento. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna de Biotage™ (gradiente de hexano:acetato de etilo) para obtener 5-(1 -(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol (40.4 g, 118 mmol, 65.2% de rendimiento) como un sólido blanco. Masa exacta calculada para C14H16CIF2N50: 343.76, experimental: LCMS m/z = 344.2 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.77-1.81 (d, J = 20 Hz, 6H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.28-3.35 (m , 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 8.17 (s, 1H).
Ejemplo 1.8: Preparación de 4-amino-3-fluoro-A/,/V-dimetilbenzamida Método A A un matraz de fondo redondo de tres bocas provisto de agitador mecánico, termómetro y embudo de adición, se añadieron ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (40 g, 258 mmol), dimetilamina (520 mL, 1.04 mol) y diclorometano (1 L). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfonico (250 g, 393 mmol) con un embudo de adición. Después de 1 h, se completó la adición y se dejó que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con diclorometano y se lavó con una solución acuosa de NaOH 2 M. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de Bíotage™ (gradiente de hexano:acetato de etilo) para obtener 4-am¡no-3-fluoro-/V,/V-dimetilbenzamida (31.9 g, 175 mmol, 67.9% de rendimiento) como un sólido parduzco. Masa exacta calculada para CgH F zO 182.2, experimental: LCMS m/z = 183.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 3.05 (s, 6 H), 3.91 (s a, 2 H), 6.76 (t, J = 10 Hz, 1 H), 7.07 (dt, J = 8.15, 0.85 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 11.43, 1.83 Hz, 1 H).
Método B Se suspendió ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (CAS#455-87-8, 221.85 g, 1.402 mol) en acetonitrilo (1.80 L). A esta suspensión, se añadió di(1H-imidazol-1-il)metanona (250 g, 1.542 mol) a temperatura ambiente; se observó la formación de burbujas en la reacción y esta se volvió una solución transparente. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, a continuación se añadió /V-etil-A/-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0.416 L, 2.383 mol) y después clorhidrato de dimetilamina (137 g, 1.682 mol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. El análisis por LCMS indicó que la reacción había finalizado. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se añadió DCM (2 L) al residuo y se lavó con HCI 1 M (2 x 2 L). La separación de las fases fue difícil de observar debido a la presencia de ciertos sólidos. La mezcla resultante se filtró y se separaron las fases. La fase acuosa se retroextrajo con DCM (2 x 2 L). Las fases orgánicas se combinaron y secaron (Na2S04), se filtraron mediante filtración al vacío a través de una placa de vidrio fritado y se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener 270 g de un sólido de color marrón oscuro. A este sólido, se añadió una mezcla de tolueno:hexano 2:1 (2000 mL) y la mezcla se calentó hasta 45 °C para formar una suspensión. El precipitado resultante se separó por filtración al vacío y se lavó con tolueno:hexano 1:1 (2 L) y con hexario (2 L). El sólido resultante se secó (horno de vacío). El filtrado contenía parte del producto, se eliminó el disolvente a presión reducida y se repitió la suspensión. El primer lote fue de 196 g y el segundo lote contenía 32.528 g. Ambos lotes presentaron el mismo análisis de NMR y LC/MS y se combinaron para obtener 4-amino-3-fluoro-A/,/V- dimetilbenzamida (CAS#536748-06-8, 228.93 g, 1.257 mol, 90% de rendimiento) como un sólido de color marrón claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 2.9 (s, 6H), 5.5 (s, 2H), 6.8 (t, 1H), 7.0 (dd, J=8.21, 1.9 Hz, 1H), 7.1 (dd, J=12.13, 1.8 Hz, 1H). Masa exacta calculada para CeHnFNzO 182.2, experimental: LCMS m/z = 183.2 [M+H] + .
Ejemplo 1.9: Preparación de 1 -(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo En un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas provisto de agitador magnético y flujo de nitrógeno, se introdujo lo siguiente: 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (332.574 g, 1.992 mol) con la ayuda de acetonitrilo (2.6 L). En un embudo de adición se combinó lo siguiente: piperidin-4-carboxilato de etilo (CSA#1126-09-6, 0.316 L, 1.992 mol) y DIEA (0.522 L, 2.988 mol). El contenido del embudo de adición se añadió lentamente al matraz (proceso exotérmico). El embudo de adición se enjuagó con ACN. Se realizó un análisis de LC/MS 30 min después de completar la adición y se determinó que la reacción había finalizado. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un residuo oleoso. Se añadió EtOAc (3.0 L) al residuo y se lavó con HCI 1 M (2 x 2.0 L), se lavó con NaHC03 sat. (1 x 2.0 L) y se lavó con NaCI sat. (1 L). La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró mediante filtración al vacío a través de un papel de fibra de vidrio y se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener 1-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (586.2 g, 2.037 mol, 102% de rendimiento) como un aceite de color amarillo claro, que se utilizó sin purificación adicional. El compuesto del título contenía cierta cantidad de EtOAc, que se determinó por NMR. Masa exacta calculada para C12Hi5CIFN302 287.08, experimental: LCMS miz = 288.4/290.2 [M + H]+); H NMR (400 MHz, DMSO-c6) d ppm 1.2 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.6 (c, J=13.6, 3.8 Hz, 2H), 1.9 (dd, J=13.5, 3.7 Hz, 2H), 2.7 - 2.8 (m, 1H), 3.2 - 3.3 (m, 2H), 4.1 (c, J=7.2 Hz, 2H), 4.3 (d, 2H), 8.2 (d, J=^.5 Hz, 1H).
Ejemplo 1.10: Preparación de 1 -(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirímid¡n-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo En un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas provisto de agitador mecánico, flujo de nitrógeno y condensador de reflujo, se introdujo lo siguiente en atmósfera de N2: 1 -(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (362 g, 1.257 mol), 4-amino-3-fluoro-/V,A/-dimetilbenzamida (229 g, 1.257 mol), 1 ,1'-bis(di-í-butilfosfino)ferroceno (59.6 g, 126 mmol), carbonato de cesio (491 g, 1.508 mol) y diacetoxípaladio (14.11 g, 62.8 mmol) con la ayuda de dioxano (2 L). La mezcla se calentó hasta 102 °C durante 2 h. Después de 2 h, se determinó que la reacción había finalizado por LC/MS. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (2 L) y se trató con una pequeña cantidad de carbón. Esta mezcla cruda se filtró a través de un lecho de gel de sílice (12 cm de altura en una placa de filtración de 6 L) y se lavó con más EtOAc (6 x 2 L). El filtrado se concentró a presión reducida hasta sequedad y se secó al alto vacío para obtener 1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4- carboxilato de etilo (520.02 g, 1.2 mol, 95% de rendimiento) como un sólido marrón. Masa exacta calculada para C21H25F2N5O3 433.19, experimental: LCMS m/z = 434.4 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.2 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, =13.3, 3.4 Hz, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.08 (c, J=7.07 Hz, 2H), 4.2 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=11.1, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H).
Ejemplo 1.11: Preparación del ácido 1 -(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimid¡n-4-il)piperidin-4-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas provisto de agitador mecánico y condensador de reflujo, se introdujo lo siguiente: 1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxilato de etilo (260 g, 0.6 mol) y trietilamina (251 ml_, 1.8mol) con la ayuda de MeCN (2 L) y agua (40.8 ml_). A esto se añadió bromuro de litio (521 g, 5.998 mol) en porciones (proceso exotérmico), manteniendo la temperatura interna por debajo de 50 °C. La mezcla se calentó a 75 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con MeCN (2 X 1 L). El sólido se disolvió en agua caliente (2 L) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente HCI 10 N (acuoso) a la mezcla fría utilizando un embudo de adición hasta obtener un pH de 1. El precipitado resultante se separó mediante filtración al vacio, se lavó con HCI 1 N (acuoso) (1 L) y se secó en un horno a 45 °C y alto vacío para obtener el ácido 1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2- fluorofenilamino)-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-il)piper¡din-4-carboxílico (231 g, 0.570 mol, 95% de rendimiento) como un sólido de color marrón claro. Masa exacta calculada para C^^^NsC^ 405.16, experimental: LC S m/z = 406.4 [M+H]+; H NMR (400 MHz, DMSO-tf6) d ppm 1.5-1.7 (m, 2H), 1.9 (dd, =13.4, 3.0 Hz, 2H), 2.5-2.6 (m, J=10.8, 10.8, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 3.0 (s, 6H), 3.1 (t, J=11.2 Hz, 2H), 4.2 (d, J=13.39 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=10.9, 1.8 Hz, 1H), 7.6 (t, =8.1 Hz, 1H), 8.0 (d, J=1.3 Hz, 1H), 9.1 (s a, 1H), 11.3 (s a, 1H).
Ejemplo 1.12: Preparación de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzamida (Compuesto 1) Método A A una suspensión de 5-(1 -(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol (1.0 g, 2.91 mmol) y 4-amino-3-fluoro-A/,/V-dimetilbenzamida (0.530 g, 2.91 mmol) en dioxano (9 ml_), se añadieron acetato de paladio (II) (0.131 g, 0.582 mmol), 1,1'-bis(di-f-butilfosfino)ferroceno (0.552 g, 1.164 mmol) y carbonato de cesio (3.32 g, 10.18 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó gradualmente hasta 95 °C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante 1 h. La reacción se desactivó con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mL), se secó con sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de Biotage™ (gradiente de hexano:acetato de etilo) para obtener 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1- il)pirimidin-4-ilamino)-A/,W-dimetilbenzamida (0.715 g, 1.461 mmol, 50.2% de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. Masa exacta calculada para C23H26F3N7O2: 489.5, experimental: LCMS m/z = 490.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.79 (d, J = 20 Hz, 6 H), 2.02 (dd, J = 13.83, 3.85 Hz, 2 H), 2.21 (dd, J = 13.52, 3.66 Hz, 2 H), 3.07 (s a, 6 H), 3.19 - 3.40 (m, 3 H), 4.36 - 4.56 (m, 2 H), 6.86 - 7.02 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 2 H), 8.14 (d, J = 1.26 Hz, 1 H), 8.55 (t, J = 8.46 Hz, 1 H).
Método B En un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas provisto de agitador mecánico y flujo de nitrógeno, se introdujo lo siguiente: ácido 1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico (340 g, 0.839 mol) y di(1 H-imidazol-1 -¡l)metanona (143 g, 0.881 mol) con la ayuda de MeCN (2 L). Después de 5 min, la mezcla de reacción se volvió homogénea. Se dejó que la reacción continuara evolucionando durante 30 min. El análisis por LCMS para t = 30 min (455.46 [M+H]+) indicó que la reacción del ácido activado había finalizado. A la mezcla resultante, se añadió (Z)-2-fluoro-A/'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (106 g, 0.881 mol) y se dejó que la mezcla de reacción continuara evolucionando durante 16 h. Después de 16 h, el precipitado resultante se separó por filtración al vacío. El sólido se lavó con MeCN (2 L) y después con MTBE (2 L) y hexano (2 L), y se secó (horno de vacío) al alto vacío y sin calentamiento para obtener (£)-1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-A/-(2- fluoro-1-(hidroxiimino)-2-metilpropil)piperidin-4-carboxamida (330 g, 650 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanquecino. Masa exacta calculada para C23H28F3 703 507.22, experimental: LCMS m/z = 508.2 [M + H]+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.7 (s, 3H), 1.8 (S, 3H), 1.8 - 1.9 (m, 2H), 2.1 (dd, J=13.1, 2.8 Hz, 2H), 3.0 (s, 6H), 3.2-3.3 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, J=11.0, 11.0, 4.0, 3.9 Hz, 1H), 4.3 (d, J=13.4 Hz, 2H), 7.2 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.3 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1H), 7.6 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.9 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.8 (s, 1H).
El filtrado seguía conteniendo parte del producto, que se determinó por LC/MS. Se eliminó el disolvente a presión reducida para obtener un aceite negro (250 g). El aceite negro no se combinó con el sólido, sino que en su lugar se calentó hasta 90 °C conectándolo a una linea de vacío durante 16 h. Después de 16 h, la reacción finalizó y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho de sílice utilizando una placa con un volumen de 2 L y un diámetro de 14 cm y que contenía 7 cm de sílice. El producto se eluyó con 2 L de EtOAc para obtener 36 g de un sólido rosáceo. El sólido se lavó con MTBE para obtener 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-N,/V-dimetilbenzamida (19.2 g, 39.2 mmol, 4.68% de rendimiento) como un sólido blanquecino, lote 2.
La (E)-1-(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)-/\/-(2-fluoro-1-(hidroxiimino)-2-metilpropil)piperidin-4-carboxamida (330 g, 650 mmol) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 2 L y se añadió DMA (500 mL). La reacción se calentó hasta 110 °C durante 4 h. Se determinó que la reacción había finalizado por LC/MS Se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con MeCN. El precipitado resultante se separó mediante filtración al vacío para obtener 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-N./V-dimetilbenzamida (250 g, 511 mmol, 60.9% de rendimiento) como un sólido blanco (lote 1). El filtrado seguía conteniendo parte del producto. Se eliminaron la DMA y el MeCN a presión reducida y el precipitado resultante se lavó con MTBE para obtener 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/./V-dimetilbenzamida (96 g, 196 mmol, 23.38% de rendimiento) como un sólido de color marrón claro (lote 3). Todos los lotes de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirim¡din-4-ilamino)-A/,/V-dimet¡lbenzamida contenían menos de un 6% del material de partida ácido 1 -(6-(4-(dimetilcarbamoil)-2-fluorofenilamino)-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-carboxílico. Para eliminar el material de partida, cada lote se disolvió (el lote 2 y el lote 3 se combinaron) en DMA (500 mL para el lote 1 y 230 ml_ para los lotes 2 y 3 combinados) a 100 °C. Una vez disuelto el sólido, se añadió cuidadosamente NaHC03 (500 mL para el lote 1 y 230 mL para los lotes 2 y 3 combinados) para que precipitara el producto. La mezcla se diluyó con agua DI (1.250 L para el lote 1 y 0.576 L para los lotes 2 y 3 combinados). Se dejó que la mezcla se enfriara hasta temperatura ambiente y el precipitado resultante se separó mediante filtración al vacío y se lavó con agua para obtener 200 g de un sólido blanquecino (del lote 1) y 92.8 g como un sólido de color marrón claro (de los lotes 2 y 3) para un total de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilam¡no)-/V/,A-dimetilbenzamida (292.8 g, 598 mmol, 71.3% de rendimiento).
Se añadió DMA (600 mL) a la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/./V-dimetilbenzamida (281.8 g, 576 mmol) y se calentó hasta 100 °C en un matraz de fondo redondo de 5 L de tres bocas acoplado a un agitador mecánico. Después de que se disolviera todo el sólido, se añadió cuidadosamente agua DI (600 mL). A continuación, la reacción se diluyó con más agua DI (1800 mL) para que el volumen total alcanzara 10 X por peso. El precipitado resultante se separó mediante filtración al vacío y se lavó con agua. Se dejó secar la masa retenida en el filtro conectándola a una línea de vacío sobre la placa fritada. Cuando la masa retenida en el filtro estaba casi seca, se secó adicionalmente (horno de vacío) a 45 °C al alto vacío durante toda la noche para obtener 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-M)-1 ,2,4-oxadiazol-5 - i l ) p i p e r i d i n - 1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzamida (279.4 g, 571 mmol, 99% de rendimiento) como un sólido parduzco.
Ejemplo 1.13: Preparación de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-¡l)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -¡ l)p¡rim ¡di ?-4-i lamín ?)-?/-metilbenzamida (Compuesto 2) Paso A: Preparación de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4- ilamino)benzoato de etilo Una suspensión de 5-(1-(6-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol (1.0 g, 2.91 mmol), 4-amino-3-fluorobenzoato de etilo (0.533 g, 2.91 mmol), diacetoxipaladio (0.098 g, 0.436 mmol), 1,1'-bis (di-f-butilfosfino)ferroceno (0.414 g, 0.873 mmol) y Cs2C03 (2.464 g, 7.56 mmol) en dioxano (10 mL) se calentó de forma convencional a 85 °C durante 1 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se concentró para obtener un residuo y el residuo se purificó mediante HPLC prep. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, se basificaron con NaHC03 (ac) saturado, se concentraron parcialmente al vacío y se extrajeron con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (1.0 g, 2.039 mmol, 70% de rendimiento). Masa exacta calculada para C23H25F3N6O3: 490.2, experimental: LCMS m/z = 491.3 [M + H] + ; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.39 (t, J = 7.07 Hz, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.17-2.25 (m, 2H), 3.22-3.33 (m, 3H), 4.37 (c, J = 7.07 Hz, 2H), 4.42-4.50 (m, 2H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 8.66 (t, J = 8.46 Hz, 1H).
Paso B: Preparación del ácido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)- ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzoico A una solución de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2- il)-1 ,2, 4-oxadiazol-5-il)piperid¡n-1-il)pirimidin-4-¡lam ¡no) benzoato de etilo (440 mg, 0.897 mmol) en una mezcla de disolventes de MeOH (15 mL) y THF (5.0 mL), se añadieron hidróxido de litio hidratado (188 mg, 4.49 mmol) y agua (5.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidificó con HCI 1 N (ac.) hasta un pH de 2-3 y se concentró al vacío para eliminar los disolventes orgánicos. El sólido se separó mediante filtración al vacío para obtener el compuesto del título (394.3 mg, 0.853 mmol, 95% de rendimiento). Masa exacta calculada para C2iH2iF3N603: 462.2, experimental: LCMS m/z = 463.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1 98-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.23-3.34 (m, 3H), 4.43-4.51 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 11.87, 1.89 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.71 (t, J = 8.34 Hz, 1H), el grupo -OH no se observó.
Paso C: Preparación de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/-metilbenzamida (Compuesto 2) A una solución de ácido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilam¡no)benzoico (73 mg, 0.158 mmol) y HATU (70 mg, 0.184 mmol) en DMF (2 mL), se añadió metanamina (315 pL, 0.630 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se purificó por HPLC (5-95% de CH3CN). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron parcialmente y el residuo se extrajo con NaOH 1 M y CH2CI2. Las fases orgánicas se secaron con MgS0 , se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (51.9 mg, 0.109 mmol, 69% de rendimiento). Masa exacta calculada para C22H24 3N7O2: 475.2, experimental: LCMS m/z = 476.4 [M + H]+¡ 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.02 (d, J=4.80 Hz, 3H), 3.23-3.31 (m, 3H), 4.43-4.48 (m, 2H), 6.04-6.05 (m, 1H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.62 (dd, J=11.87, 1.89 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.39 Hz, 1H), 8.61 (t, J=8.34 Hz, 1H).
Ejemplo 1.14: Preparación de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piper¡d¡n-1-¡l)pir¡midin-4-ilam¡no^benzam¡da (Compuesto 3) A una suspensión de ácido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-ll)-1 ,2,4-oxadiazol-5-íl)piperidin-1-¡l)pirimidin-4-ilamino)benzoico (remítase al Ejemplo 1.13, Paso B, 50 mg, 0.108 mmol), cloruro de amonio (17.35 mg, 0.324 mmol) y HATU (61.7 mg, 0.162 mmol) en DMF (2 mL) en un tubo sellado, se añadió /V-etil-A/-isopropilpropan-2-amina (0.094 mL, 0.541 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC prep. Las fracciones puras se combinaron, se neutralizaron con NaHC03 (ac.) saturado y se evaporó el MeCN para formar un sólido. El sólido se separó mediante filtración al vacío para obtener el compuesto del título (22.5 mg, 0.049 mmol, 45.1 % de rendimiento) como un sólido blanco. Masa exacta calculada para C2iH22F3N702: 461.2, experimental: LCMS m/z = 462.4 (M + H+); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ? ppm 1.80 (d, J=21.5 Hz, 6H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 3H), 4.44 - 4.49 (m, 2H), 5.74 (s a, 2H), 7.06 (t, J=3.7 Hz,1H), 7.55 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=11.9, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.66 (t, J=8.3 Hz, 1H).
Ejemplo 2: Efectos in vivo de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 l2,4-oxad¡azol-5-¡l)p¡per¡din-1-il)p¡rimidin-4-¡larnino)-/\/,?/-dimetilbenzamida (Compuesto 1) sobre la homeostasis de la glucosa en ratas ZDF diabéticas macho (prueba de tolerancia a la glucosa oral (oGTT)) Se sometieron a ayuno ratas ZDF macho durante 8 h y se agruparon de forma aleatoria (n = 6) para recibir un agonista GPR119 (Compuesto 1) con una dosis de 0.3, 3, 10 o 30 mg/kg (mg de compuesto por kg de peso corporal). El compuesto se suministró oralmente mediante una aguja de manera forzada (p.o., volumen de 4 mL/kg) 60 min antes del bolo de glucosa (3 g/kg) (tiempo = -60 min en la Figura 1), con un grupo diferente que recibió vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) como control. El bolo de glucosa se administró en el tiempo de 0 min. Los niveles de glucosa en sangre se evaluaron utilizando un glucómetro (One-Touch Ultra™, LifeScan) en el tiempo de -60 minutos (antes de la administración del compuesto), a los 0 min (momento en que se administró el bolo de glucosa) y a los 30, 60, 90 y 120 min después del bolo de glucosa. La concentración de glucosa en plasma (mg/dL) en los diferentes puntos de evaluación se muestra en la Figura 1 y la Tabla 1. La fluctuación de la glucosa (reducción de AUC (área bajo la curva)) en animales tratados con el compuesto respecto al control de vehículo se muestra en la Figura 2 y la Tabla 2. Estos resultados demuestran que el agonista GPR1193-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 , 2,4-oxadiazol-5-tl)pipericlin-1-il)pir¡midin-4-ilamino)-/\/,/\/-dimetilbenzamida (Compuesto 1) redujo la glucosa en sangre después de un episodio con glucosa en ratas ZDF diabéticas.
Tabla 1 N = 6 Tabla 2 Ejemplo 3: Efectos in vivo de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)p¡perid¡n-1-il)p¡r¡mid¡n-4-ilamino)- ,?/-dimet¡lbenzam¡da (Compuesto 1) sobre la homeostasis de la glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa oral (oGTT)) en ratones 129SVE macho Se sometieron a ayuno ratones 129SVE macho (de aproximadamente 8 semanas de edad) durante 18 h y se agruparon de forma aleatoria (n = 6) para recibir un agonista GPR119 (Compuesto 1) con una dosis de 0.3, 3 o 30 mg/kg (mg/kg de peso corporal). El compuesto se suministró oralmente mediante una aguja de manera forzada (p.o., volumen de 4 mL/kg) 30 min antes del bolo de glucosa (3 g/kg) (tiempo = -30 min en la Figura 3), con un grupo diferente que recibió vehículo (hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20%) como control. El bolo de glucosa se administró en el tiempo de 0 min. Los niveles de glucosa en sangre se evaluaron utilizando un glucómetro (One-Touch Ultra™, LifeScan) en el tiempo de -30 minutos (antes de la administración del compuesto), a los 0 min (momento en que se administró el bolo de glucosa) y a los 20, 40, 60 y 120 min después del bolo de glucosa. La concentración de glucosa en plasma (mg/dL) en los diferentes puntos de evaluación se muestra en la Figura 3 y la Tabla 3. La fluctuación de la glucosa (reducción de AUC (área bajo la curva)) en animales tratados con el compuesto respecto al control de vehículo se proporciona en la Figura 4 y la Tabla 4. Estos resultados demuestran que el agonista GPR119 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzamida (Compuesto 1) redujo la glucosa en sangre después de un episodio con glucosa en ratones 129SVE.
Tabla 3 Tabla 4 Ejemplo 4: Efectos in vivo de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/.W-dimetilbenzamida (Compuesto 1) sobre la liberación de la hormona de tipo incretina GIP Se sometieron a ayuno ratones 129SVE macho (de aproximadamente 8 semanas de edad) durante 18 h y se agruparon de forma aleatoria (n = 6) para recibir un agonista GPR119 (Compuesto 1) con una dosis oral de 0.1, 0.3, 1, 3, 10 o 30 mpk (mg/kg de peso corporal). Los compuestos se suministraron oralmente mediante una aguja de manera forzada (p.o., volumen de 4 mL/kg) y, después de 45 min, se tomó una muestra de sangre para determinar los niveles totales de GIP en plasma. Un grupo diferente recibió vehículo (PET: 80% de PEG400, 10% de etanol y 10% de Tween80) como control. Se determinaron los niveles de GIP en plasma utilizando un kit ELISA GIP total de Millipore. Los resultados se muestran en la Figura 5 y la Tabla 5.
Tabla 5 Ejemplo 5: Ensayo homogéneo de fluorescencia con resolución temporal (HTRF®) para la medición directa de cAMP El agonista GPR119, Compuesto 1, se evaluó en un ensayo HTRF® de detección de cAMP de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Cisbio, kit de ensayo dinámico de cAMP 2; #62A 4PEJ) utilizando células CHO-K1 que expresan de forma estable el receptor GPR119. Resumiendo, se transdujeron células CHO-K1 con un vector lentiviral que codificaba la secuencia de nucleótidos de GPR119 (ARNm de NCBI y secuencias de referencia proteicas: NM_178471.2 y NP_848566 (GPR119 también se ha denominado receptor insulinotrópico dependiente de glucosa (GDIR)). El extremo /V-terminal de la secuencia de nucleótidos de GPR119 se modificó para reemplazar el primer codón codificante de metionina por una secuencia de nucleótidos que codificaba un marcador de hemaglutinina de nueve amoniácidos estándar. Después de la transducción, se aislaron las células que expresaban el receptor GPR119 y se aisló un único clon siguiendo procedimientos de clonación con dilución estándar. El día del ensayo, las células CHO-GPR119 cultivadas se recogieron, se suspendieron en amortiguador de ensayo y se colocaron en placas de ensayo de 384 cavidades (PerkinElmer Proxiplate #6008280) con una densidad de 2000 células por cavidad. En cada placa se incluyó una curva estándar de cAMP. Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO, se diluyeron en serie en DMSO y a continuación se diluyeron en amortiguador de ensayo antes de añadirlos a las células. Los compuestos de ensayo se evaluaron por triplicado, utilizando diluciones en serie con un factor de 5 y con 10 puntos a partir de 10 µ?. La concentración final de DIVISO en el ensayo fue de un 0.5%. Los compuestos y las células se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación se añadieron los reactivos de detección a cada cavidad (cAMP-D2 en amortiguador de lisis celular y a continuación anticuerpo anti-cA P marcado con criptato de europio). A continuación, las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h antes de la lectura. Las medidas de fluorescencia con resolución temporal se registraron con lectores de microplacas PerkinElmer Envision™ o BMG Pherastar™. El compuesto /V-(2-fluoro-4-(metilsulfonil) fenil)-6-(4-(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)-5-nitropirimidin-4-amina se utilizó como control positivo en cada conjunto de análisis, mientras que como control negativo se utilizó amortiguador de ensayo que contenía un 0.5% de DMSO. Utilizando el ensayo HTRF®, se determinaron los valores de CE5o para los siguientes agonistas GPR119: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)piperidin-1 -il)pirimid¡n-4-ilam¡no)-A/, /V-dimetilbenzamida (Compuesto 1), 23.4 nM (n = 32); 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-/\/-metilbenzamida (Compuesto 2), 27.0 nM (n = 9); y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzamida (Compuesto 3), 28.2 nM (n = 3).
Ejemplo 6: Metabolismo in vivo e in vitro de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3- (2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-¡l)piper¡din-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/\/-diiTietilbenzamida (Compuesto 1) Ejemplo 6.1: Metabolismo in vivo del Compuesto 1: Se identificaron los metabolitos del Compuesto 1 en muestras de plasma recogidas en diferentes estudios farmacocinéticos en varias especies.
Se administró el Compuesto 1 a cuatro especies, ratón, rata, perro y primate, y se tomaron muestras de plasma en puntos de evaluación predeterminados de cada una de las especies de acuerdo con protocolos de estudio específicos. A continuación, las muestras se procesaron y se sometieron a análisis de LC/MS/MS para la identificación y cuantificación de los metabolitos. En las muestras de plasma de varias especies, se identificaron tres metabolitos, denominados M1 (Compuesto 2), M2 (Compuesto 3) y M3. El metabolito M1 se identificó como una mono-/V-desmetilación del Compuesto 1 y el metabolito M2 era un producto de di-/V-desmetilación del Compuesto 1. Se determinó que el tercer metabolito M3 (es decir, ácido 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)benzoico véase más abajo) era un ácido carboxílico del Compuesto 1. observó que los metabolitos M1 y M2 eran farmacológicamente activos (remítase al Ejemplo 5), en cambio se demostró que el metabolito M3 tenía sustancialmente poca actividad (CE50 = 100µ?, ensayo HTRF®). La cuantificación de estos tres metabolitos indicó que el orden de formación era M3>M1>M2 en muestras de plasma. Se determinó que M3 era el principal metabolito circulante en todas las especies. No se observó M2 en muestras de plasma de perro en las condiciones analíticas utilizadas.
Ejemplo 6.2: Metabolismo in vitro del Compuesto 1 en microsomas hepáticos de varias especies El Compuesto 1 se incubó con proteína microsomal hepática de ratón, rata, perro, primate y humana (concentración final de 0.25 mg/mL) en amortiguador de fosfato potásico 100 mM que contenía MgCI23 mM y EDTA 1 mM (pH 7.4) durante un periodo de tiempo en presencia o ausencia de ß-NADPH. A continuación, las muestras se procesaron y el sobrenadante se analizó por LC-MS/MS para la identificación y cuantificación de los metabolitos.
En la incubación de microsomas de todas las especies, incluida la humana, se identificaron tres metabolitos: M1 (mono-AZ-desmetilación), M2 (di-/V-desmetilación) y M3 (ácido carboxílico). Los metabolitos M1, M2 y M3 también se cuantificaron en las incubaciones de microsomas hepáticos de todas las especies. Las tasas de formación de estos metabolitos variaron según las especies, sin embargo, los tres metabolitos observados en los microsomas hepáticos de especies preclinicas se encontraron todos ellos en microsomas hepáticos humanos (Figuras 9, 10 y 11). La tasa de formación de M1 fue la más elevada, seguida de M2 y M3, en las condiciones experimentales in vitro utilizadas. Parece ser que M2 es un metabolito secundario de M1. La formación de M2 en microsomas hepáticos de perro fue despreciable.
Ejemplo 7: Difracción de rayos X en polvo Los datos de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se registraron en un difractómetro de polvo X'Pert PRO MPD (PANalytical, Inc.) con una fuente de Cu fijada en 45 kV y 40 mA, radiación de Cu(Ka) y un detector X'Celerator. Se colocaron las muestras sobre el portamuestras, y se alisaron con una espátula y papel para pesar. Mientras las muestras rotaban, se obtuvo un difractograma de rayos X con un barrido de 12 minutos comprendido entre 5 y 40 "2T. Los datos de la difracción se visualizaron y analizaron con el software X'Pert Data Viewer, versión 1.0a y el software X'Pert HighScore, versión 1.0b. El difractograma de rayos X en polvo para la forma cristalina anhidra del Compuesto 1 se muestra en la Figura 6.
Ejemplo 8: Calorimetría diferencial de barrido Los estudios de calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevaron a cabo utilizando un instrumento Q2000 de TA con una tasa de calentamiento de 10 °C/min. El instrumento se calibró respecto a la temperatura y energía utilizando el punto de fusión y la entalpia de fusión de un estándar de indio. Los eventos térmicos (desolvatación, fusión, etc.) se evaluaron utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, generación 4.1.0.16. El termograma de DSC para la forma cristalina anhidra del Compuesto 1 se muestra en la Figura 7.
Ejemplo 9: Análisis termogravimétrico Los análisis termogravimétricos (TGA) se llevaron a cabo utilizando un instrumento de TGA Q500 o Q5000 de TA con una tasa de calentamiento de 10 °C/min. El instrumento se calibró utilizando un peso estándar para la balanza, y estándares de alumel y níquel para el horno (mediciones de los puntos de Curie). Los eventos térmicos, tales como la pérdida de peso, se calcularon utilizando el software Universal Analysis 2000, versión 4.1D, generación 4.1.0.16. El termograma de TGA para la forma cristalina anhidra del Compuesto 1 se muestra en la Figura 7.
Ejemplo 10: Análisis de sorción dinámica de humedad Se llevó a cabo un estudio de sorción dinámica de humedad (DMS) utilizando un analizador de sorción dinámica de humedad SGA-100 de VTI Corporation. Las muestras se prepararon para el análisis por DMS colocando de 5 mg a 20 mg de una muestra en un portamuestras tarado. La muestra se colocó en el cable para colgar de la balanza VTI. Se llevó a cabo una etapa de secado, normalmente a 40 °C y un 0.5-1% de HR durante 1 h. La temperatura de la isoterma es de 25 °C. Los niveles mantenidos del porcentaje de HR definidos normalmente variaron entre un 10% de HR y un 90% de HR, con intervalos comprendidos entre un 10 y un 20% de HR. Fue necesario obtener un cambio de peso en % menor de un 0.010% durante 10 min o hasta 2 h, lo que ocurriese primero, antes de proceder con el siguiente nivel mantenido del porcentaje de HR. El contenido de agua de la muestra equilibrada como se describe anteriormente se determinó en cada nivel mantenido del porcentaje de H R. El perfil de sorción dinámica de humedad para la forma cristalina anhidra del Compuesto 1 se muestra en la Figura 8.
Los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse distintas modificaciones, adiciones y sustituciones en los ejemplos ilustrativos proporcionados en la presente, sin apartarse de la naturaleza de la invención y, por lo tanto, se consideran dentro del alcance de la invención .
La mención de cualquiera de las referencias en la presente solicitud no debe considerarse como una admisión de que dichas referencias constituyen una técnica anterior a la presente solicitud.

Claims (57)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-Mamino)-A/,A/-dimetilbenzamida; 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pi eridin-1-il)pirimidin-4-ilamino)-A-metilbenzamida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il) piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)benzamida.
2. Un compuesto seleccionado entre 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperid¡n-1-il)pirimidin-4-¡lamino)-A/,/V-dimetilbenzamida y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de esta.
3. Un compuesto seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il) piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V-metilbenzam ida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-ilamino)benzamida.
4. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Un método para preparar una composición que comprende el paso de mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico.
8. Un método para preparar una composición que comprende el paso de mezclar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico.
9. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico.
10. Un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, o un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9.
11. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, o un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9.
12. Un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 - il)pir¡midin-4-ilamino)-W./V-dimetilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
13. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde dicho compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de la 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2- fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/V,/V-dimetilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
14. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7; en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7; en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno en un individuo, donde dicho trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, o un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, o un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9; para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4, 5 y 7, o un producto farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 9; para su uso en un método para tratar un trastorno en un individuo, donde dicho trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en un método para tratar el cuerpo humano o animal mediante terapia, donde dicho compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-¡lamino)-/V,/V-dimet¡lbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, donde dicho compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperid¡n-1-il)pirimid¡n-4-ilamino)-W,/\/-dimetilbenzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en un método para tratar una afección en un individuo, donde dicho compuesto se genera como resultado de una reacción química metabólica de 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-A/,A/-dimetilbenzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y dicho trastorno se selecciona entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR 1 19, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
22. Un prod ucto fa rmacé uti co se leccionado entre : u na composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
23. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
24. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación , una forma de dosificación, un preparado com binado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR1 19, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
25. Un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, que comprende administrar a dicho ind ividuo que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico.
26. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR 1 19, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico.
27. Un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo, q ue comprende prescribir a dicho individuo que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico.
28. Un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo; que comprende prescribir a dicho individuo que lo necesite un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico.
29. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
30. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 combinado con un segundo agente farmacéutico en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
31. El uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
32. El uso de un agente farmacéutico combinado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad.
33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso combinado con un segundo agente farmacéutico en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
36. Un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
37. Un agente farmacéutico para su uso combinado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
38. Un agente farmacéutico para su uso combi nado con un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor G PR 1 1 9, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja , un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad ; en un individuo.
39. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
40. Un producto farmacéutico seleccionado entre: una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para incrementar la secreción de una incretina en un individuo o incrementar el nivel de incretina en sangre en un individuo.
41. Un producto farmacéutico seleccionado entre, una composición farmacéutica, una formulación, una forma de dosificación, un preparado combinado, un envase doble y un kit; que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un segundo agente farmacéutico; para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR119, una afección mejorada al incrementar la secreción de una incretina, una afección mejorada al incrementar el nivel de incretina en sangre, una afección caracterizada por una masa ósea baja, un trastorno neurológico, un trastorno relacionado con el metabolismo y obesidad; en un individuo.
42. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35, el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41; donde dicho compuesto y dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico se administran de forma simultánea, secuencial o por separado.
43. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 y 25 a 28, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 y 29 a 32, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, 20, 21, 34 y 35, el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, o el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23, 24, 40 y 41; donde dicha incretina es GLP-1.
44. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 y 25 a 28, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 y 29 a 32, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, 20, 21, 34 y 35, el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, o el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23, 24, 40 y 41; donde dicha incretina es GIP.
45. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 y 25 a 28, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14, 15 y 29 a 32, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17, 18, 20, 21, 34 y 35, el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, o el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23, 24, 40 y 41; donde dicha incretina es PYY.
46. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11, 13, 26, 28 y 42, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 30, 32 y 42, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18, 21, 35 y 42, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24, 41 y 42, o el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 38 o 42; donde dicho trastorno es una afección caracterizada por una masa ósea baja seleccionada entre: osteopenia , osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad periodontal, pérdida ósea alveolar, pérdida ósea debida a una osteotomía, pérdida ósea idiopática juvenil, enfermedad de Paget, pérdida ósea debida a cáncer metastático, lesiones osteolíticas, curvatura de la espina dorsal y pérdida de altura.
47. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 , 1 3, 26, 28 y 42, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivi nd icaciones 1 5, 30, 32 y 42, el com puesto de acue rdo con cualquiera de las reivindicaciones 18, 21 , 35 y 42, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24, 41 y 42, o el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 38 o 42; donde dicho trastorno es un trastorno neurológico seleccionado entre: accidente cerebrovascular y enfermedad de Parkinson.
48. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 , 1 3, 26, 28 y 42, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 30, 32 y 42, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18, 21 , 35 y 42, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24, 41 y 42, o el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 38 o 42; donde dicho trastorno es un trastorno relacionado con el metabolismo seleccionado entre: diabetes, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa inadecuada, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperlipidemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, aterosclerosis, accidente cerebrovascular, síndrome X, hipertensión, insuficiencia de células beta pancreáticas, insuficiencia de células enteroendocrinas, glicosuria, acidosis metabólica, una catarata, nefropatía diabética, neuropatía diabética, neuropatía periférica, arteriopatía coronaria diabética, enfermedad cerebrovascular diabética , enfermedad vascular periférica diabética, retinopatía diabética, síndrome metabólico, una afección relacionada con la diabetes, infarto de miocardio, problemas de aprendizaje, deterioro de la memoria, un trastorno neurodegenerativo, una afección mejorada al incrementar el nivel en sa ng re de GLP-1 en u n individuo con un trastorno neurodegenerativo, lesión cerebral excitotóxica provocada por crisis convulsivas epilépticas graves, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkínson, enfermedad de Huntington , enfermedad asociada a priones, accidente cerebrovascular, enfermedad de la neurona motora, lesión cerebral traumática, lesión de la espina dorsal y obesidad.
49. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 , 1 3, 26, 28 y 42, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 5, 30, 32 y 42, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 8, 21 , 35 y 42, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24, 41 y 42, o el agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 38 o 42; donde dicho trastorno es diabetes de tipo 2.
50. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28 y 42 a 49, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 49, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 49, el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 49, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41 y 42 a 49; donde dicho compuesto solo es sustancialmente ineficaz terapéuticamente a la hora de tratar dicho trastorno, y dicho agente farmacéutico solo o dicho segundo agente farmacéutico solo es sustancialmente ineficaz terapéuticamente a la hora de tratar dicho trastorno.
51. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico se selecciona entre: un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un análogo de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona y un análogo peptídico antidiabético.
52. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es un inhibidor de DPP-IV seleccionado entre los siguientes inhibidores de DPP-IV y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: 3(f?)-amino-1 -[3-(trifluorometil)-5, 6,7,8-tetrahidro[1 ,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7-il]-4-(2,4,5-trifluorofenil)butan-1-ona; 1-[2-(3-hidroxiadamant-1-ilamino)acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo; (1S,3S,5S)-2-[2(S)-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acet¡l]-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-carbonitrilo; 2-[6-[3(R)-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-1 - ilmetiljbenzonitrilo; 8-[3(f?)-aminopiperidin-1-il]-7-(2-butinil)-3-metil-1-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)xantina; ácido 1-[/S/-[3(f?)-pirrolidinil]glicil]pirrolidin-2( )-ilborónico; 4(S)-fluoro-1-[2-[(1K,3S)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil]pirrolidin-2(S)-carbonitrilo; 1-[(2S,3S,11bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11 b-hexahidro-1 H-pirido[2, 1 -a]isoquinolin-3-il]-4(S)-(fluorometil)pirrolid¡n-2-ona; (2S,4S)-2-ciano-4-fluoro-1-[(2-hidroxi-1 ,1-dimetil) etilaminojacetilpirrolidina; 8-(c/'s-hexah¡dropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il)-3-metil-7-(3-metilbut-2-enil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-3,7-dihidropurin-2,6-diona; 1- ((3S,4S)-4-am¡no-1-(4-(3,3-difluorop¡rrolid¡n-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiper¡din-2-ona; (f?)-2-((6-(3-aminop¡perid¡n-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)metil)-4-fluorobenzon¡tr¡lo; bisdimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-c¡anop¡rrolidin-1-il)-2 oxoetilamino]propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10, 11 -dih¡dro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-2,8-d¡carboxíl¡co; ((2S,4S)-4-(4-(3-metil-1-fenil-1H-p¡razol-5-¡l)piperazin-1-¡l)p¡rrolidin-2-il)(t¡azolidin-3-il)metanona; (2S,4S)-1-[2-[(4-etox¡carbonilb¡ciclo[2.2.2]oct-1-¡l)amino]acetil]-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; 6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluorobencil)-1 ,3-d¡metil-1 ,5-d¡h¡drop¡rrolo[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-2,4-diona¡ 2- ({6-[(3f?)-3-amino-3-metilp¡peridin-1-¡l]-1 ,3-dimet¡l-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-5H-p¡rrolo[3,2-d]p¡r¡mid¡n-5-il}met¡l)-4-fluorobenzonitrilo; (2S)-1 -{[2-(5-metil-2-fen¡loxazol-4-il)etilam¡no]acetil}pirrolid¡n-2-carbonitrilo; (2S)-1-{[1 ,1-d¡metil-3-(4-p¡r¡din-3-ilimidazol-1-il)propilamino]acetil}pirrolidin-2-carbonitrilo; (3,3-difluoropirroMdin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 il)pirrolidin-2-il)metanona; (2S,4S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-b¡s(4-fluorofenil)propano¡l]-4- fluoropirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,5 :?)-5-etinil-1 -{/V-(4-metil-1 -(4-carboxipiridin-2-il)piperidin-4-¡l)glicil}pirrolidin-2-carbonitr¡lo; y (1S,6/?)-3-{[3-(trifluorometil)-5,6-dihidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorofenil)ciclohex-3-en-1-amina.
53. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es una biguanida seleccionada entre las siguientes biguanidas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: (feniletil)biguanida, dimetilbiguanida, butilbiguanida, 1-(p-clorofenil)-5-isopropilbiguanida.
54. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es un inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado entre los siguientes inhibidores de alfa-glucosidasa y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (2R,3R,AR,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,eR)-5-((2Rl3R,4S,5S,6R)-3lA-dihidroxi-6-metil-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)ciclohex-2-enilamino)tetrahidro-2/-/-piran-2-iloxi)-3,4-dih id roxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)-2, 3,5,6-tetrahidroxihexanal; (2 ?,3RI4 ?I5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)piperidin-3,4,5-triol; (1 S,2S,3R,4S,5S)-5-(1 ,3-dihidroxipropan-2-ilamino)-1 - (hidroximetil)ciclohexan-l ,2,3,4-tetraol.
55. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es una sulfonilurea seleccionada entre las siguientes sulfonilureas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: /V-(4-(A/-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-5-metilpirazin-2-carboxamida); 5-cloro-A/-(4-(/V-(ciclohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-metoxibenzamida; 3-etil-4-metil-/V-(4-(W-((1R,4 ?)-4- metilc¡clohexilcarbamoil)sulfamoil)fenetil)-2-oxo-2, 5-d¡h idro-1 H-pi rrol- 1 -carboxamida.
56. La composición de acuerdo con la reivindicación 7 , el método de acuerdo con cualquiera de las reivind icaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es un inhibidor de SGLT2 seleccionado entre los sig u ie ntes inhibidores de SGLT2 y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estos: (2S,3R,4/?,5S,6ft)-2-(4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2W-piran-3,4, 5-triol; ((2 ,3S,4S,5f?,6S)-3>4, 5-trihidroxi-6-(4-(4-isopropoxibencil)-1 -isopropil-5-metil-1 H-pirazol-3-iloxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)met¡lcarbonato de etilo; ((2f?, 3S,4S, 5f?, 6S)-3,4, 5-trihidroxi-6-(2-(4-metoxibencil)fenoxi)tetrahidro-2H-piran-2-il)metilcarbonato de etilo.
57. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 25 a 28 y 42 a 50, el producto farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9, 39 a 41 y 42 a 50, el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32 y 42 a 50, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33 a 35 y 42 a 50, o el agente farmacéutico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 a 38 y 42 a 50; donde dicho agente farmacéutico o dicho segundo agente farmacéutico es una meglitinida seleccionada entre las siguientes meglitinidas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de estas: ácido (S)-2-etoxi-4-(2-(3-metil-1-(2-(piperidin-1-il)fenil)butilamino)-2-oxoetil)benzoico; ácido ( )-2-((1 R,4 )-4-isopropilciclohexanocarboxamido)-3-fenilpropanoico; ácido (S)-2-bencil-4-((3aR,7aS)-1H-isoindol-2(3W,3aA7,4H,5H,6H,7H,7aH)-il)-4-oxobutanoico. RES U M E N La presente invención se refiere a agonistas del receptor GPR1 19: 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/\/, /V-dimetilbenzamida; -fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin- 1 -il)pirimidin-4-ilamino)-/\/-metilbenzamida; y 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-il)-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)piperidin-1 -il)pirimidin-4-ilamino)benzamida, y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como un agente farmacéutico individual o en combinación con u n o o m ás ag entes fa rm acéuticos adicionales, tales como un inhibidor de DPP-IV, una biguanida, un inhibidor de alfa-glucosidasa, un a ná log o de insulina, una sulfonilurea, un inhibidor de SGLT2, una meglitinida, una tiazolidinodiona, o un análogo peptídico anti-diabético, en el tratamiento de, por ejemplo, un trastorno seleccionado entre: un trastorno relacionado con el receptor GPR1 1 9; una condición mejorada por el incremento de secreción de una ¡ncretina; una condición mejorada por el incremento de un nivel de incretina en sangre; una condición caracterizada por una masa ósea baja; un trastorno neurológico; un trastorno relacionado con el metabolismo; diabetes de tipo 2; obesidad; y complicaciones relacionadas con los mismos.
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