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DE19947154A1 - Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung

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Publication number
DE19947154A1
DE19947154A1 DE19947154A DE19947154A DE19947154A1 DE 19947154 A1 DE19947154 A1 DE 19947154A1 DE 19947154 A DE19947154 A DE 19947154A DE 19947154 A DE19947154 A DE 19947154A DE 19947154 A1 DE19947154 A1 DE 19947154A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
phenyl
alkoxy
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19947154A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Rosentreter
Rolf Henning
Marcus Bauser
Klaus Dembowsky
Olga Salcher-Schraufstaetter
Johannes-Peter Stasch
Thomas Krahn
Elisabeth Perzborn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Abstract

Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 beschrieben, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als pharmakologisch wirksame Substanzen für ein breites medizinisches Indikationsspektrum. Des weiteren werden spezifische Adenosin-A-Liganden, vorzugsweise Adenosin-A2a-Liganden und Adenosin-A2b-Liganden, zur Prophylase und/oder Behandlung von Erkrankungen brreitgestelt, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-amino­ pyridine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Adenosin­ rezeptor-spezifischen Liganden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschie­ denen Erkrankungen.
Adenosin, ein Nucleosid aus Adenin und D-Ribose, ist ein endogener Faktor mit zellprotektiver Wirksamkeit, insbesondere unter zellschädigenden Bedingungen mit begrenzter Sauerstoff und Substratversorgung, wie z. B. bei Ischämie in verschieden­ sten Organen (z. B. Herz und Gehirn).
Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle frei­ gesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, daß Adenosin die Throm­ bozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert. Weiterhin wirkt es auf die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotrans­ mittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffe­ nen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoff­ wechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen A1, A2a, A2b und A3. Die Wirkungen dieser Adenosin- Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Akti­ vierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die A1- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt.
Als "Adenosinrezeptor-spezifische Liganden" werden erfindungsgemäß solche Sub­ stanzen bezeichnet, die spezifisch an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin­ rezeptoren binden und entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin- Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin-Antagonisten) können.
Adenosinrezeptor-spezifische Liganden lassen sich nach ihrer Rezeptorspezifität in verschiedene Subtypen einteilen, so z. B. in adenosinspezifische Liganden, die spezi­ fisch und selektiv an die A2-Rezeptoren des Adenosins binden, hierunter beispiels­ weise solche, die spezifisch und selektiv an die A2a- oder die A2b-Rezeptoren des Adenosins binden.
Die zuvor genannte Rezeptor-Spezifität läßt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zellinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis." in J. Biol. Chem. 267 (1992 ) Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezug­ nahme eingeschlossen ist).
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien läßt sich erfassen durch biochemi­ sche Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characteri­ zation of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natür­ lichen Adenosins (S.-A. Poulsen und R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new oppor­ tunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998) Seiten 619-641). Die aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin-Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, daß sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wir­ ken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin oder nach oraler Applika­ tion nur sehr schwach wirksam sind. Daher werden sie aufgrund der zuvor genannten Nachteile überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet.
Aufgabe der folgenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung bzw. Bereitstellung von Verbindungen, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen und als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Krankheiten dienen können.
Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Substanzen aufzufinden oder bereitzustellen, die vorzugsweise als Adenosinrezeptor-spezifische Liganden wirken und für die Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedenster Erkrankungen geeignet sind, insbesondere Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (kardio­ vaskuläre Erkrankungen) oder inflammatorischer Erkrankungen, daneben aber auch Erkrankungen des Urogenitalsystems, der Atemwege, des Zentralnervensystems und des Diabetes (insbesondere Diabetes mellitus).
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Auffinden oder Bereitstellen von Adenosinrezeptor-spezifischen Liganden hoher Wirkspezifität für die zuvor genannten Zwecke.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2;
Halogen;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-C10)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit (C1-C8)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättig­ ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
(C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
(C6-C10)-Aryl; oder
(C1-C8)-Alkoxy,
und
R8 Hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
(C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann, und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN, 2-Naphthyl;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Die zuvor genannten Substanzen, die gemäß der vorliegenden Erfindung zur Pro­ phylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, sind teils neu, teils aber auch literaturbekannt (siehe Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563; Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, 1998, Seiten 188-194; Elnagdi et at, Zeitschrift für Naturforschung, Vol. 47b, 1992, Seiten 572-578; Riguera et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 1998, Seiten 887-897; J. Vaquero, Thesis, University of Alcala de Henares, Madrid, Spanien, 1981). Jedoch ist in der Literatur für die bekannten Verbindungen eine therapeutische Anwendung bisher nicht beschrieben worden. Dies geschieht erstmals im Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung der zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und zwar einschließlich der oben ausgenommenen Verbindungen, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Gleichermaßen betrifft die vorliegende Erfindung auch die übrigen Tautomeren der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon­ säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milch­ säure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl­ piperidin.
Definitionen im Rahmen der vorliegenden Erfindung:
  • - Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom. Ganz besonders bevorzugt sind Fluor oder Chlor.
  • - (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl bzw. (C1-C4)-Alkyl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • - Gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl bzw. (C1-C4)-Alkyl, wie der Begriff bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, steht für einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann. Hierbei können als Substituenten insbesondere die folgenden Substituenten genannt werden: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)- Alkoxy, vorzugsweise (C1-C6)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes (C2-C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C6-C10)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-C10)- Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C1-C4)-Alkyl­ sulfonyloxy, wobei der (C1-C4)-Alkylsulfonyloxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; geradkettiges oder verzweigtes Mono-, Di- und/oder Trihalogen- (C1-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(C1-C8)-Alkyl]- amino und/oder N-Di-[(C1-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • - (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • - Der Begriff gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für einen wie zuvor definierten aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, der seinerseits ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)- Alkyl, vorzugsweise (C1-C6)-Alkyl, insbesondere (C1-C4)-Alkyl, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Alkoxy, vorzugsweise (C1-C6)-Alkoxy, insbesondere (C1-C4)-Alkoxy, wobei der Alkoxyrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)- Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)- Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen- (C1-C8)-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(C1-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(C1-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; (C1-C8)- Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; und (C6-C10)-Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, wobei der (C6-C10)-Arylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • - (C6-C10)-Aryloxy steht für eine Gruppe -O-(C6-C10)-Aryl, insbesondere eine Gruppe -O-Phenyl oder -O-Naphthyl, wobei ansonsten auf die vorangehende Definition von (C6-C10)-Aryl verwiesen werden kann.
  • - Gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy bezeichnet eine wie zuvor definierte Gruppe -O-(C6-C10)-Aryl, wobei hinsichtlich der Substituenten der (C6-C10)-Arylgruppe auf obige Definition unter gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)- Aryl verwiesen werden kann.
  • - (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy bzw. (C1-C4)-Alkox, wie es in der vorliegenden Erfindung und auch in den Definitionen von (C1-C8)-Alkoxycarbonyl verwendet wird, steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8; 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy, Isohexoxy, n-Heptoxy und n-Octoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • - Gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy bzw. (C1-C4)- Alkoxy bezeichnet im Rahmen der vorliegenden Erfindung einen wie zuvor definierten, geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit den folgenden Substituenten: Halogen (Fluor, Chlor, Brom, Iod); Cyano; Nitro; Carboxyl; Hydroxy; geradkettigem oder verzweigtem (C2-C8)-Alkenyl, vorzugsweise (C2-C6)-Alkenyl, insbesondere (C2-C4)-Alkenyl, wobei der Alkenylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem (C1-C8)-Thioalkyl, wobei der Thioalkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkyl, insbesondere Trifluormethyl; geradkettigem oder verzweigtem Mono-, Di- und/oder Trihalogen-(C1-C8)-alkoxy, insbesondere Trifluormethoxy; Acyl; Amino, N-[(C1-C8)-Alkyl]-amino und/oder N-Di-[(C1-C8)-alkyl]-amino, wobei der Alkylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann; oder (C1-C8)-Alkoxycarbonyl, wobei der Alkoxycarbonylrest seinerseits gegebenenfalls substituiert sein kann.
  • - (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • - Gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen wie zuvor definierten (C3-C7)-Cycloalkylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann, insbesondere mit einem (C1-C8)-Alkylrest, vorzugsweise einem (C1-C6)-Alkylrest, ganz besonders bevorzugt einem (C1-C4)-Alkylrest, der seinerseits wiederum ein- oder mehrfach wie zuvor definiert substituiert sein kann.
  • - Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen monocyclischen Heteroaromaten, der über ein Ringkohlenstoffatom des Heteroaromaten, gegebenenfalls auch über ein Ringstickstoffatom des Heteroaromaten, verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Furanyl (z. B. Furan-2-yl, Furan-3-yl), Pyrrolyl (z. B. Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl), Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl und Thiazolyl.
  • - Ein gegebenenfalls substituierter 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen wie zuvor definierten Heterocyclus, der ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit seinerseits gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise (C1-C4)-Alkyl, wie zuvor definiert; oder mit seinerseits gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl wie zuvor definiert.
Im Rahmen der Erfindung bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;
Fluor, Chlor, Brom;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit (C1-C6)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
(C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder
(C1-C6)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2 R8 mit R6 und lt wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN, 2-Naphthyl;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4 CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1;
Fluor, Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit (C1-C4)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)- Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättig­ ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
(C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl; oder
(C1-C4)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
(C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert; (C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1- 59503 00070 552 001000280000000200012000285915939200040 0002019947154 00004 59384C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R1 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6H4;
  • - R1 = R2R3 = H; R4 = -CH2 Z mit Z = CH3, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in der:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl;
Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2 OH, -O-CH2-COOH oder -O-CH2-CH=CH2;
Fluor oder Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;
-C(O)NH2;
-NH2
-NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder
-NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
Phenyl;
ortho-Nitrophenyl; oder
einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R2 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;
  • - R1 = R2 = H; R2 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R2 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstel­ lung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher die Reste R1, R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-X (III),
in welcher R4 die zuvor angegebene Bedeutung hat
und
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl) steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung von
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8
hat, wobei die Reste R6, R7 und R8 wie zuvor definiert sind,
können gemäß einer zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel (I) auch alternativ dadurch hergestellt werden, daß zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R9-Y (V),
in welcher
R9 die Bedeutung -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8 mit R8 wie zuvor definiert hat
und
Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl,
oder aber
R9 die Bedeutung R6 hat
und
Y für die Gruppe O=C=N- steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Die zuvor beschriebene zweite Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Die nucleofuge Gruppe X, bisweilen auch als Abgangs- oder Austrittsgruppe bezeichnet, kann der Reaktion separat zugeführt werden oder aber auch nach übli­ chen Methoden in situ generiert werden, z. B. über die sogenannte Mitsunobu-Reak­ tion.
Als Lösemittel für das erfindungsgemäße Verfahren eignen sich alle organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Dichlorethan oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Wasser ist als Lösemittel ebenso geeignet. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösemittel einzusetzen.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kalium­ hydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat oder aber Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorgani­ sche Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium oder aber auch Amine wie Triethylamin und Pyridin. Bevorzugt sind die Alkalicarbonate und -hydrogen­ carbonate.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere 1 bis 4 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) bzw. (IV) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt im Bereich von -78°C bis +40°C, insbesondere bei Raumtemperatur.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. im Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Dem Fachmann sind zahlreiche Abwandlungen von den zuvor genannten Bedingun­ gen geläufig, die im durchschnittlichen fachmännischen Können liegen und den Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht verlassen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) sind dem Fachmann ebenfalls an sich bekannt oder nach üblichen, literaturbekannten Methoden herstellbar. Insbeson­ dere kann auf die folgenden Druckschriften verwiesen werden, deren jeweiliger Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen wird:
  • - Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, Seiten 1014-1017 und Vol. 34, No. 4, 1998, Seiten 557-563;
  • - Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 2, 1998, Seiten 188-194;
  • - Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, Seiten 887-897;
  • - Kandeel et al., Zeitschrift für Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) oder (V) sind entweder käuflich oder dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbe­ sondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Denn es wurde nun in unerwarteter Weise gefunden, daß die Substanzen der oben­ stehenden Formel (I) geeignet sind zur Prophylaxe und/oder Behandlung einer ganzen Reihe von Erkrankungen, so z. B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreis­ laufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenital­ bereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatori­ schen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; und schließlich auch von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Morbus Parkinson.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herz-Kreislauf- Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise insbesondere die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Koronare Herzkrankheit; Hypertonie (Blut­ hochdruck); Restenose wie z. B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen; Arteriosklerose; Tachykardien; Arrhythmien; periphere und kardiale Gefäßerkrankungen; stabile und instabile Angina pectoris; und Vorhofflimmern.
Weiterhin eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs.
Des weiteren eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Behand­ lung und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen, sind die Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z. B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflam­ matorischen Erkrankungen, wie z. B. Asthma und entzündlichen Dermatosen, von neuroinflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie beispielsweise Zustände nach Hirninfarkt, die Alzheimer-Erkrankung, weiterhin auch neurodegene­ rative Erkrankungen wie die Parkinson-Erkrankung.
Ein weiteres Indikationsgebiet sind Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise Asthma, chronische Bronchitis, Lungenemphysem, Bronchiektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie.
Des weiteren kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Prophylaxe und/oder Therapie von Leberfibrose und Leberzirrhose in Betracht.
Schließlich kommen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch für die Pro­ phylaxe und/oder Therapie von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der Substanzen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Krankheitsbilder mit den Substanzen der allgemei­ nen Formel (I).
Die pharmazeutische Wirksamkeit der zuvor genannten Verbindungen der allgemei­ nen Formel (I) lässt sich durch ihre Wirkung als spezifische Liganden an Adenosin- Rezeptoren, insbesondere als spezifische Adenosin-A2-Liganden, vorzugsweise als Adenosin-A2a-Liganden und Adenosin-A2b-Liganden, erklären.
Gegenüber Adenosinrezeptor-Liganden des Standes der Technik wirken die Substan­ zen der allgemeinen Formel (I) viel spezifischer. Diese Spezifität kann bestimmt werden durch die biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP in Zellen, die spezifisch nur einen Subtyp der Adenosinrezeptoren exprimieren. Im Falle von Agonisten wird dabei ein Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes, im Falle von Antagonisten eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes nach Vor­ stimulation mit Adenosin oder Adenosin ähnlichen Substanzen beobachtet (siehe Druckschriften B. Kull, G. Arslan, C. Nilsson, C. Owman, A. Lorenzen, U. Schwabe, B. B. Fredholm, "Differences in the order of potency for agonists but not antagonists at human and rat adenosine A2A receptors", Biochem. Pharmacol., 57 (1999) Seiten 65-75; und S. P. Alexander, J. Cooper, J. Shine, S. J. Hill, "Characterization of the human brain putative A2B adenosine receptor expressed in Chinese hamster ovary (CHO.A2B4) cells", Br. J. Pharmacot, 119 (1996) Seiten 1286-90, deren jeweilige Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Daher ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch die Verwendung von spezifi­ schen Adenosin-A2-Rezeptorliganden, insbesondere Adenosin-A2a- und Adenosin- A2b-Rezeptorliganden, zur Herstellung von Arzneimitteln und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, so z. B. insbesondere Erkrankungen des Herzkreislaufsystems (kardiovaskulären Erkrankungen); Erkrankungen des Urogenitalbereichs; inflammatorischen und neu­ roinflammatorischen Erkrankungen; neurodegenerativen Erkrankungen; Erkrankun­ gen der Atemwege; Leberfibrose und Leberzirrhose; und schließlich Diabetes, insbe­ sondere Diabetes mellitus, wobei bezüglich der einzelnen Indikationsgebiete auf die obigen Ausführungen verwiesen wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharma­ zeutische Zusammensetzungen, die mindestens einen hochspezifischen Adenosin- A2-Rezeptor-Liganden, insbesondere Adenosin-A2a-Rezeptor- oder Adenosin-A2b- Rezeptor-Liganden, vorzugsweise mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genann­ ten Zwecken.
Für die Applikation der hochspezifischen Liganden an den Adenosin-A2a- oder Adenosin-A2b-Rezeptoren, insbesondere die Applikation der Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I), kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d. h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sublingual, rektal oder äußerlich wie z. B. trans­ dermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applika­ tion sind insbesondere intravenöse, intramuskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z. B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applika­ tion.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u. a. Tabletten, Kapseln, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muß der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, daß eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allge­ meinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbe­ sondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspiel­ raum zu erreichen.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter, nicht­ toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z. B. Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wäßrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10.000 µg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1.000 µg/kg, insbesondere etwa 1 µg/kg bis etwa 100 µg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg, insbe­ sondere etwa 1 bis etwa 4 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, indi­ viduellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken, sondern nur helfen sollen, die Erfindung besser zu verstehen.
A. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit I. Nachweis der kardiovaskulären Wirkung Langendorff-Herz der Ratte
Narkotisierten Ratten wird nach Eröffnung des Brustkorbes das Herz schnell entnommen und in eine konventionelle Langendorff-Apparatur eingeführt. Die Koronararterien werden volumenkonstant (10 ml/min) perfundiert und der dabei auftretende Perfusionsdruck wird über einen entsprechenden Druckauf­ nehmer registriert. Eine Abnahme des Perfusionsdrucks in dieser Anordnung entspricht einer Relaxation der Koronararterien. Gleichzeitig wird über einen in die linke Herzkammer eingeführten Ballon und einen weiteren Druckaufneh­ mer der Druck gemessen, der vom Herzen während jeder Kontraktion entwickelt wird. Die Frequenz des isoliert schlagenden Herzens wird rechne­ risch aus der Anzahl der Kontraktionen pro Zeiteinheit ermittelt.
In dieser Versuchsanordnung wurden folgende Werte für den koronaren Perfu­ sionsdruck erhalten (der prozentual angegebene Wert bezieht sich auf die prozentuale Absenkung des koronaren Perfusionsdruckes bei der jeweiligen Konzentration):
Die getesteten Substanzen hatten in den angegebenen Konzentrationen weder eine Wirkung auf den während der Kontraktion entwickelten Druck in der linken Herz­ kammer noch auf die Herzfrequenz. Dadurch konnte gezeigt werden, daß die Sub­ stanzen selektiv nur auf die Koronardurchblutung wirken.
II. Nachweis der Rezeptorspezifität (A2a- und A2b-Rezeptorspezifität)
Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) wurden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor Subtypen A2a und A2b transfiziert. Die Bindung der Substanzen an die A2a- oder A2b-Rezeptorsubtypen wurde bestimmt durch Messung des intrazellulären cAMP-Gehaltes in diesen Zellen mit einem konventio­ nellen radioimmunologischen Assay (cAMP-RIA, IBL GmbH, Hamburg, Deutsch­ land).
Im Falle der Wirkung der Substanzen als Agonisten kommt es als Ausdruck der Bin­ dung der Substanzen zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP-Gehaltes. Als Refe­ renzverbindung diente in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt (Klotz, K. N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B. B., Lohse, M. J., Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells, Naunyn Schmiede­ bergs Arch Pharmacol, 357 (1998) 1-9).
Für den Nachweis einer antagonistischen Wirkung an Adenosin-Rezeptoren wurden die mit dem entsprechenden Rezeptor transfizierten, rekombinanten Zellen mit NECA vorstimuliert und die Wirkung der Substanzen auf eine Reduktion des intra­ zellulären cAMP-Gehalts durch diese Vorstimulation untersucht. Als Referenzver­ bindung diente in diesen Experimenten XAC (xanthine amine congener), die nicht selektiv, aber mit hoher Affinität an alle Adenosinrezeptor-Subtypen bindet und eine antagonistische Wirkung besitzt (Müller, C. E., Stein, B., Adenosine receptor anta­ gonists: structures and potential therapeutic applications, Current Pharmaceutical Design, 2 (1996) 501-530).
In diesen Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO-Zellen, die mit der cDNA für den A2b-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikroti­ terplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselekti­ ven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden.
In diesen Experimenten wurde der intrazelluläre cAMP-Gehalt in CHO-Zellen, die mit der cDNA für den A2a-Rezeptor transfiziert wurden, bestimmt. Angegeben ist die prozentuale cAMP Konzentration in allen Zellen einer Vertiefung einer Mikro­ titerplatte bezogen auf den Kontrollwert ohne Substanzeinwirkung:
Die Wirkung aller Substanzen konnte in diesen Experimenten durch den unselekti­ ven, aber für Adenosin-Rezeptoren hochspezifischen Antagonisten XAC blockiert werden.
Diese Substanzen haben somit eine deutliche agonistische Wirkung an Zellen, die den Adenosinrezeptor A2b exprimieren, und nahezu keine Wirkung an Zellen mit dem A2a Rezeptor und somit eine hochspezifische Wirkung als Adenosin-A2b- Rezeptoragonisten.
B. Synthesebeispiele
Beispiel 1
2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N-methylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo­ nitril und 45,6 mg (0,3 mmol) N-Methylbromacetamid werden in 0,5 ml Dimethyl­ formamid (DMF) zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Dünnschichtchromatographie (DC) (CH2Cl2/CH3OH 10 : 1) zeigt eine vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester (EE) verdünnt, die EE-Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute: 45 mg (66,3% d. Th.), weiße Kristalle
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 339, gefunden [M + H]+ = 340.3.
Beispiel 2
2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N,N-diethylacetamid
53,6 mg (0,2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo­ nitril und 58,2 mg (0,3 mmol) N,N-Diethylbromacetamid werden in 0,5 ml DMF zusammen mit 33,6 mg (0,4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Die DC- Kontrolle (CH2Cl2/CH3OH 10 : 1) zeigt vollständige Umsetzung. Das Ganze wird mit Wasser und Essigester verdünnt, die EE-Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol.
Ausbeute: 50 mg (65,5% d. Th.), weiße Kristalle
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 381, gefunden [M + H]+ = 382.
Beispiel 3
2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}-N-ethylacetamid
0,76 g (2 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril und 0,5 g (3 mmol) N-Ethylbromacetamid werden in 5 ml DMF zusammen mit 0,34 g (4 mmol) NaHCO3 4 Stunden bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester extrahiert, die Essigester-Phase mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird mit Methanol verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,49 g (69,5% d. Th.), Kristalle
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M + H]+ = 354.2.
Beispiel 4
2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5-pyridinedicarbonitril
268 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril, 105 mg (1 mmol) 2-Bromethylamin-Hydrobromid und 168 mg (2 mmol) NaHCO3 werden in 1 ml DMF 1 Stunde gerührt. Das Ganze wird mit einigen Millilitern 1 N HCl verdünnt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 200 mg (64,2% d. Th.), gelbe Kristalle
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 311, gefunden [M + H]+ = 312.
Beispiel 5
N-(2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}ethyl)acetamid
60 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril und 30 mg (0,3 mmol) N-Acetylimidazol werden in 0,5 ml DMF 1 Stunde bei RT gerührt. Langsam wird Wasser zugetropft, nach Entstehen einer leichten Trübung kristallisiert das Rohprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 53 mg gelbe Kristalle. Die Kristalle werden in 1 ml CH2Cl2/CH3OH 1 : 1-Gemisch gelöst und mit einigen Tropfen konzentriertem Ammoniak versetzt (Entfernung von diacyliertem Neben­ produkt). Es wird 5 Stunden bei RT gerührt. Beim Einengen der Reaktionslösung kristallisiert das Produkt aus. Es wird abgesaugt und mit Methanol gewaschen.
Ausbeute: 37 mg (52,3% d. Th.), nahezu weiße Kristalle
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M + H]+ = 354.
Beispiel 6
2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}methylcarbamat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen­ diert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 28,3 mg (0,3 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann läßt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0°C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer 2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 µl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 600 µl DMSO-Lösung
Ausbeute: 21,7 mg (58,7% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 369, gefunden [M + H]+
= 370.1.
Beispiel 7
2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}ethylcarbamat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen­ diert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 30,3 mg (0,3 mmol) Triethylamin und 32,6 mg (0,3 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann läßt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0°C kommen. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, mit 4 ml einer 2molaren NH3-Lösung in Methanol versetzt und 1 Stunde bei RT gerührt. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 µl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 600 µl DMSO-Lösung
Ausbeute: 20,5 mg (53,5% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M + H]+
= 384.2.
Beispiel 8
4-[2-Amino-3,5-dicyano-6-({2-[(methoxycarbonyl)amino]ethyl}sulfanyl)-4-pyridinyl]phenyl-methylcarbonat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen­ diert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 9,4 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäuremethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann läßt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0°C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt in 600 µl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 600 µl DMSO-Lösung
Ausbeute: 11,2 mg (26,2% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 427, gefunden [M + H]+
= 428.2.
Beispiel 9
4-[2-Amino-3,5-dicyano-6-({2-[(methoxycarbonyl)amino]ethyl)sulfanyl)-4-pyridinyl)phenyl-ethylcarbonat
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden unter Argon bei RT in 1 bis 2 ml Dichlormethan suspen­ diert und auf -20 bis -25°C gekühlt. 10,1 mg (0,1 mmol) Triethylamin und 10,9 mg (0,1 mmol) Chlorameisensäureethylester werden bei dieser Temperatur zugegeben. Es wird 30 Minuten bei -20°C nachgerührt, dann läßt man den Ansatz innerhalb von 1 Stunde auf 0°C kommen. Dann wird der Ansatz eingeengt, in 600 µl DMSO gelöst und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 600 µl DMSO-Lösung
Ausbeute: 15,2 mg (33,4% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 455, gefunden [M + H]+
= 456.2.
Beispiel 10
N-(2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl)sulfanyl}-ethyl)harnstoff
31,1 mg (0,1 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,91 ml 1 N HCl suspendiert und mit 8,1 mg (0,1 mmol) Kaliumcyanat versetzt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird insgesamt 10 Stunde bei 50°C gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Was­ ser und Ether gewaschen.
Ausbeute: 16 mg (45,1% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 354, gefunden [M + H]+ = 355.1.
Beispiel 11
N-(2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}ethyl)-N'-methylharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-( 4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 11,4 mg (0,2 mmol) Methylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 45,9 mg (62,3% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 368, gefunden [M + H]+
= 369.2.
Beispiel 12
N-(2-{[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4-hydroxyphenyl)-2-pyridinyl]sulfanyl}ethyl)-N'-methylharnstoff
62,2 mg (0,2 mmol) 2-Amino-6-[(2-aminoethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5- pyridindicarbonitril werden in 0,4 ml DMF suspendiert und bei Raumtemperatur mit 14,2 mg (0,2 mmol) Ethylisocyanat versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 37,6 mg (49,2% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 382, gefunden [M + H]+
= 383.2.
Beispiel 13
3,5-Dicyano-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-carbamoylmethyl-6-aminopyridin
337,2 mg (1 mmol) 2-Amino-4-(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyri­ dindicarbonitril und 207 mg (1,5 nmol) Bromacetamid werden in 4 ml DMF gelöst, mit 336 mg (4 mmol) NaHCO3 versetzt und 8 Stunden bei RT gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1 N HCl angesäuert, die entstandene Kristalle abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 180 mg (45,7% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 393, gefunden [M + H]+ = 394.1.
Beispiel 14
2-[(6-Amino-3,5-dicyano-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]phenyl)-2-pyridinyl)sulfanyl]acetamid
84 mg (0,163 mmol) 2-Amino-4-{4-[(4-methylpiperazino)sulfonyl]phenyl}-6- sulfanyl-3,5-pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,3 mg (0,244 mmol) Bromacetamid und 54,7 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 14 mg (18,2% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 471, gefunden [M + H]+ = 472.1.
Beispiel 15
2-({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(piperidinosulfonyl)phenyl]-2-pyridinyl}-sulfanyl)acetamid
82 mg (0,164 mmol) 2-Amino-4-{4-(piperidinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 53,5 mg (0,246 mmol) Bromacetamid und 55 mg (0,65 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 mm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10%; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 42,8 mg (57,2% d. Th.) Produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d6
]: 1,4 m (2H), 1,6 m (4H), 3,0 tr ( 4H), 3,9 s (2H), 7,25 s ( 1H), 7,5 s (1H), 7,8 d (2 H), 7,9 d (2H), 8,1 s breit (2 H).
Beispiel 16
2-({6-Amino-3,5-dicyano-4-[4-(morpholinosulfonyl)phenyl]-2-pyridinyl}-sulfanyl)acetamid
90 mg (0,179 mmol) 2-Amino-4-{4-(morpholinosulfonyl)phenyl}-6-sulfanyl-3,5- pyridindicarbonitril-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 58,5 mg (0,269 mmol) Bromacetamid und 60 mg (0,71 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 mm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10%; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10%A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 43,7 mg (53,2% d. Th.) Produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d6
]: 2,9 tr (4 H), 3,65 tr (4H), 3,9 s (2H ), 7,25 s (1H), 7,5 s (1 H), 7,85 d (2H), 7,95 d (2H ), 8,15 s breit (2H).
Beispiel 17
2-(4-{2-Amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dicyano-4-pyridinyl}-phenoxy)essigsäure
135 mg (0,316 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenoxy]- essigsäure-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 103,3 mg (0,474 mmol) Bromacetamid und 106,1 mg (1,263 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vor­ gereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 14 mg (11,6% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 383, gefunden [M + Na]+ = 406.2.
Beispiel 18
4-{2-Amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dicyano-4-pyridinyl}-benzoesäure
72 mg (0,18 mmol) 2-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)benzoesäure- N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 59,2 mg (0,27 mmol) Brom­ acetamid und 60,9 mg (0,72 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC vorgereinigt. Die isolierte Fraktion wird im Vakuum wieder eingedampft, der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt.
Ausbeute: 11 mg (17,2% d. Th.) Produkt
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 353, gefunden [M + H]+ = 353.9.
Beispiel 19
4-{2-Amino-6-[(2-amino-2-oxoethyl)sulfanyl]-3,5-dicyano-4-pyridinyl}-methylbenzoat
89 mg (0,216 mmol) 4-(2-amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)-benzoesäure­ methylester-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 70,7 mg (0,324 mmol) Bromacetamid und 72,7 mg (0,86 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wird die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 mm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10%; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 40,4 mg (50,8% d. Th.) Produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d6
]: 3,9 s (2 H), 7,25 s (1H), 7,5 s (1H), 7,7 d (2H), 8,1 d (2H), 8,1 s breit (2H).
Beispiel 20
2-({4-[4-(Acetylamino)phenyl]-6-amino-3,5-dicyano-2-pyridinyl}sulfanyl)-acetamid
44 mg (0,11 mmol) N-[4-(2-Amino-3,5-dicyano-6-sulfanyl-4-pyridinyl)phenyl]- acetamid-N-methylmorpholiniumsalz werden zusammen mit 35 mg (0,16 mmol) Bromacetamid und 36 mg (0,43 mmol) NaHCO3 in 0,5 ml DMF über Nacht gerührt. Nach Filtration wurde die Reaktionslösung über präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 mm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10%; 1,75 Min. 10% A; 5, 5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 400 µl DMF-Lösung
Ausbeute: 18,3 mg (46,6% d. Th.) Produkt
NMR [400 MHz, DMSO-d6
]: 2,1 s (3 H), 3,9 s (2H), 7,25 s (1H), 7,5 d (3H), 7,7 d (2H), 8,0 s breit (2H), 10,25 s (1H).
Beispiel 21
2-Amino-6-[(2-hydroxyethyl)sulfanyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-3,5-pyridindicarbonitril
26.8 mg (0,1 mmol) 2-Amino-4-(4-hydroxyphenyl)-6-sulfanyl-3,5-pyridindicarbo­ nitril werden in 0,2 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 20 mg (0,238 mmol) festem Natriumhydrogencarbonat wird eine Lösung 18.74 mg (0,15 mmol) 2-Bromethanol in 0,06 ml Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht geschüttelt und nach Filtration durch präparative HPLC gereinigt.
HPLC-Bedingungen
Säule: GROM-SIL 120 ODS 4 HE 5 µ 50 × 20 mm
Vorsäule: GROM-SIL ODS 4 HE 15 µ 10 × 20 mm
Wellenlänge: 220 nm
Flußrate: 25 ml/min
Gradient:
A = Acetonitril + 0,1% Trifluoressigsäure
B = Wasser + 0,1% Trifluoressigsäure
0 Min: 10% A; 1,75 Min. 10% A; 5,5 Min. 90% A; 8 Min. 90% A; 8,1 Min. 10% A; 9 Min. 10% A
Injektionsvolumen: 300 µl DMSO-Lösung
Retentionszeit: 3.97 Min
Ausbeute: 14,1 mg (45,1% d. Th.)
Massenspektrum: gesuchte Molmasse: 312, gefunden [M + H]+
= 313.
Die in den folgenden Tabellen aufgeführten Verbindungen (Beispiele A 1 bis A 377 und B 1 bis B 375) wurden analog zu den zuvor aufgeführten Vorschriften herge­ stellt. Die Identität und Reinheit der Verbindungen wurde durch LC-MS nachgewie­ sen.
Die Verbindungen der Beispiele A 1 bis A 377 wurden entweder als Kristalle isoliert oder, wenn sie nicht direkt aus der Reaktionslösung kristallisierten, durch präparative HPLC gereinigt.
Die Verbindungen der Beispiele B 1 bis B 375 wurden im 10-µmol-Maßstab analog zu den obigen Vorschriften hergestellt. Die Reinigung und Identifizierung dieser Verbindungen erfolgte über ein präparatives HPLC-MS-System.
In den folgenden Tabellen ist bei Strukturen, die eine Gruppe -N- enthalten, stets eine Gruppe -NH- gemeint, und bei Strukturen, die eine Gruppe -N enthalten, stets eine Gruppe -NH2 gemeint.

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2;
Halogen;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-C10)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit (C1-C8)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substitu­ iertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)- Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättig­ ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
(C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
(C6-C10)-Aryl; oder
(C1-C8)-Alkoxy,
und
R8 Hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
(C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-Cg)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann, und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)- Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2.-Z mit Z = 4-CH3-C6H4 CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H3-C6H4;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN, 2-Naphthyl;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4 CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = R3; = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;
Fluor, Chlor, Brom;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit (C1-C6)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi­ tuiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättig­ ten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
(C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder
(C1-C6)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate, ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4 CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4-CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, (CH2)3-CH3, 4-C6H5-C6H4;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN, 2-Naphthyl;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Brom; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4 CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-OCH3, 4-Cl-C6H5, 4-Br-C6H4-NH-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2 C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 2-Naphthyl, CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1;
Fluor, Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit (C1-C4)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)- Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
(C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl; oder
(C1-C4)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
(C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = CN, C(O)-OC2H5, 4-Br-C6H4-CO, 4-n-Butyl-C6H4-CO, H, C6H5, C(O)-O-CH2 C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-OH, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO, 3-Br-C6H4-CO, 4-C6H5-C6H4-CO, 4-CH3-C6H4-CO, 3,4-Cl2-C6H3-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-NH-CO, 2-oxo-benzo-pyranyl-3-carbonyl, 4-Cl-C6H4-CO;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-CH3-C6H4 CO, H, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, 4-C6H5-C6H4;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Butoxy; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Cl-C6H5, C(O)-OCH3, C(O)-C6H5, CH=CH2, C(O)-NH2, H, 4-Br-C6H4-CO, 4-Cl-C6H4-CO, C(O)-OC2H5, C(O)-O-CH2-C6H5, 2-oxo-benzopyranyl-3-carbonyl, C(O)-NH-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = 4-Br-C6H4-CO, C(O)-NH2, C(O)-O-CH2-C6H5, CN;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl;
Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2 COOH oder
-O-CH2-CH=CH2;
Fluor oder Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;
-C(O)NH2;
-NH2
-NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
NH-SO2CH3 oder -NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder
-NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
Phenyl;
ortho-Nitrophenyl; oder
einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
ausgenommen jedoch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehende Bedeutung haben:
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OH; R4 = -CH2-Z mit Z = H, C6H5, C(O)-OCH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-O-C(O)-CH3; R4 = -CH2-Z mit Z = H;
  • - R1 = R2 = R3 = H; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-Fluor; R4 = -CH2-Z mit Z = C(O)-NH2;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-Chlor; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = para-OCH3; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3;
  • - R1 = R2 = H; R3 = meta-NO2; R4 = -CH2-Z mit Z = CH3.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei:
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher die Reste R1, R2 und R3 die zuvor angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R4-X (III),
in welcher R4 die zuvor angegebene Bedeutung hat
und
X für eine nucleofuge Gruppe (vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl) steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für den Fall, daß in der allgemeinen Formel (I) der Rest R4 die Bedeutung von
Alkyl, substituiert durch die Reste -NR6-C(O)-R8, -NR6-C(O)-NR6R7, -NR6-SO2-R8
hat, wobei die Reste R6, R7 und R8 wie zuvor definiert sind,
wobei:
zunächst die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) mit 2-Bromethylamin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt werden
und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R9-Y (V),
in welcher
R9 die Bedeutung -C(O)-R8, -C(O)-O-R8, -C(O)-NR6R7, -SO2-R8 mit R8 wie zuvor definiert hat
und
Y für eine nucleofuge Gruppe steht, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Iod, oder für Mesylat, Tosylat, Triflat oder 1-Imidazolyl,
oder aber
R9 die Bedeutung R6 hat
und
Y für die Gruppe O=C=N- steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff; Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 0, 1 oder 2;
Halogen;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die (C6-C10)-Arylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit (C1-C8)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Halogen;
(C1-C8)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
(C6-C10)-Aryl; oder
(C1-C8)-Alkoxy,
und
R8 Hydroxy;
NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C8)-Alkyl;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes (C6-C10)-Aryl;
(C6-C10)-Aryloxy; oder
-O-(CH2)n-[(C6-C10)-Aryl] mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl oder (C2-C8)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Halogen;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C8)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Halogen; (C1-C8)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; (C6-C10)-Aryl; oder mit (C1-C8)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C6-C10)-Aryl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)- Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 7,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1 oder 2;
Fluor, Chlor, Brom;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3,
wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit (C1-C6)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substi­ tuiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis
zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor, Brom;
(C1-C6)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl oder Naphthyl; oder
(C1-C6)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C6)-Alkyl;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl;
Phenyloxy oder Naphthyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1, 2 oder 3
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor, Brom;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R1 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C6)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy oder Naphthyloxy; gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S,
gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor, Brom; (C1-C6)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl oder Naphthyl; oder mit (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder Naphthyl oder gegebenenfalls substituiertem (C4-C7)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 7 oder 8,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
-O-(CH2)n-CH=CH2 mit n = 1;
Fluor, Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)-R5;
-C(O)-NR6R7;
-NR6R7;
-NR6-C(O)-R8;
-O-C(O)-R8;
-SO2-NR6R7; und
-NR6-SO2R8,
wobei:
R5 bezeichnet:
Wasserstoff;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1,
wobei die Phenylgruppe über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
oder
R5 einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bedeutet, der seinerseits ein- oder mehrfach mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
gegebenenfalls substituiertem (C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit (C1-C4)-Alkoxy
substituiert sein kann,
oder
R5 für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
steht,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)- Cycloalkyl annelliert sein können,
und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl; oder
für gegebenenfalls substituiertes 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl,
stehen
oder
R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gegebenenfalls gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S bilden, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, substituiert sein kann mit
einer Oxogruppe (=O);
Fluor, Chlor;
(C1-C4)-Alkyl;
Nitro;
Cyano;
Hydroxy;
Phenyl; oder
(C1-C4)-Alkoxy,
und
R8 NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
gegebenenfalls substituiertes (C1-C4)-Alkyl;
(C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl;
Phenyloxy; oder
-O-(CH2)n-Phenyl mit n = 1
bedeutet,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht,
die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sind mit
Hydroxy;
Fluor, Chlor;
Cyano;
-C(O)-R5 mit R5 wie zuvor definiert;
-C(O)-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-C(O)-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-SO2-NR6R7 mit R6 und R7 wie zuvor definiert;
-NR6-SO2-R8 mit R6 und R8 wie zuvor definiert;
-C(O)-(CH2)n-C(O)-R8 mit n = 0 bis 2 und R8 wie zuvor definiert;
(C1-C4)-Alkoxy;
gegebenenfalls substituiertem Phenyloxy;
gegebenenfalls substituiertem 5- bis 6-gliedrigen Heteroaryl mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, das ausgewählt ist aus der Gruppe von Furanyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl;
gegebenenfalls substituiertem Phenyl; oder
mit einem 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann,
wobei gegebenenfalls der Heterocyclus und der Heteroaryl-Ring jeweils über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl annelliert sein können,
oder
R4 für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S steht,
der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden, mit einer Oxogruppe (=O); Fluor, Chlor; (C1-C4)-Alkyl; Nitro; Cyano; Hydroxy; Phenyl; oder mit (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein kann und
der gegebenenfalls über zwei benachbarte Ringatome mit gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder gegebenenfalls substituiertem (C5-C6)-Cycloalkyl annelliert sein kann,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 7 bis 9,
wobei:
R1, R2, R3 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe der folgenden Substituenten:
Wasserstoff;
Hydroxy;
Methyl;
Methoxy;
Resten der Formeln -O-CH2-CH2-OH, -O-CH2-COOH oder
-O-CH2-CH=CH2;
Fluor oder Chlor;
Nitro;
Cyano;
-C(O)OH oder -C(O)OCH3;
-C(O)NH2;
-NH2
-NH-C(O)CH3;
-O-C(O)-CH3 oder -O-C(O)-C2H5;
Resten der Formeln
und
-NH-SO2CH3 oder NH-SO2C6H5,
und
R4 für geradkettiges oder verzweigtes (C1-C4)-Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert ist mit
Hydroxy;
Amino;
-C(O)-OCH3;
-C(O)-NH2, -C(O)-HNCH3, -C(O)-HNC2H5, oder -C(O)-HNC6H5;
-NHC(O)NH2, -NHC(O)NHCH3, -NHC(O)NHC2H5, -NHC(O)OCH3 oder
-NHC(O)OC2H5;
-SO2-NH2;
-NH-SO2-CH3 oder -NH-SO2-C2H5;
-OCH3;
Phenyl;
ortho-Nitrophenyl; oder
einem Rest der Formel
oder
R4 für Allyl steht,
und ihre Tautomeren sowie deren jeweilige Salze, Hydrate und Alkoholate,
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
11. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 7 bis 10.
12. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen spezifischen Adenosin-A2-Liganden, vorzugsweise Adenosin- A2a-Liganden und Adenosin-A2b-Liganden.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12, enthaltend des weiteren pharma­ kologisch unbedenkliche Trägerstoffe und Hilfsstoffe.
14. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 oder 13 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.
15. Verwendung von spezifischen Adenosin-A2-Liganden, vorzugsweise Adenosin-A2a-Liganden und Adenosin-A2b-Liganden, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen; Erkrankungen des Urogenitalbereichs; Erkrankungen der Atemwege; inflammatorischen und neuroinflammatorischen Erkrankungen; Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus; neurodegenerativen Erkrankungen; sowie Leberfibrose und Leberzirrhose.
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