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DE60310991T2 - Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes - Google Patents

Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes Download PDF

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DE60310991T2
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alkyl
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unsubstituted
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alkoxy
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J. Vincent Rahway COLANDREA
D. Scott Rahway EDMONDSON
J. Robert Rahway MATHVINK
Anthony Rahway MASTRACCHIO
E. Ann Rahway WEBER
Jinyou Rahway XU
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Original Assignee
Merck and Co Inc
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Publication date
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Description

  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Diabetes bezieht sich auf einen Krankheitsverlauf, der sich von mehreren auslösenden Faktoren ableitet und durch erhöhte Plasmaglukosekonzentrationen oder Hyperglykämie im nüchternen Zustand oder nach Verabreichung von Glukose während eines oralen Glukosetoleranztests gekennzeichnet ist. Anhaltende oder unkontrollierte Hyperglykämie ist mit erhöhter und vorzeitiger Morbidität und Mortalität verbunden. Abnormale Glukosehomoöstase ist häufig sowohl direkt als auch indirekt mit Veränderungen des Lipid-, Lipoprotein- und Apolipoproteinstoffwechsels und anderer Stoffwechsel- und hämodynamischer Erkrankung verbunden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus besteht daher eine besonders erhöhte Gefahr makrovaskulärer und mikrovaskulärer Komplikationen, die koronare Herzerkrankung, Schlaganfall, periphere Gefäßerkrankung, Hypertonie, Nephropathie, Neuropathie und Retinopathie umfassen. Therapeutische Kontrolle von Glukosehomoöstase, Lipidstoffwechsel und Hypertonie sind daher extrem wichtig bei dem klinischen Management und der Behandlung von Diabetes mellitus.
  • Es gibt zwei allgemein anerkannte Formen von Diabetes. Bei Typ-1-Diabetes oder insulinpflichtiger Diabetes mellitus (IDDM) produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, das Hormon, das die Glukosenutzung reguliert. Bei Typ-2-Diabetes oder nicht insulinpflichtiger Diabetes mellitus (NIDDM) weisen die Patienten häufig Plasmainsulinkonzentrationen auf, die die gleichen oder sogar erhöht sind verglichen mit nichtdiabetischen Personen, diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der insulinstimulierenden Wirkung auf Glykose und Lipidstoffwechsel in den wichtigsten insulinsensitiven Geweben, bei denen es sich um Muskel-, Leber- und Fettgewebe handelt, entwickelt, und die Plasmainsulinkonzentrationen, obwohl sie erhöht sind, sind unzureichend, um die ausgeprägte Insulinresistenz zu überwinden.
  • Insulinresistenz beruht nicht vornehmlich auf einer verminderten Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern auf einem Postinsulin-Rezeptorbindungsdefekt, der noch nicht verstanden wird. Diese Resistenz gegenüber Insulinansprechbarkeit führt zu unzureichender Insulinaktivierung der Glukoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und unzulänglicher Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glukoseproduktion und -sekretion in der Leber.
  • Die verfügbaren Behandlungen für Typ-2-Diabetes, die sich in vielen Jahren nicht wesentlich verändert haben, weisen anerkannte Limitationen auf. Obwohl Körperübungen und Reduktionen von Kalorien bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Befolgung dieser Behandlung sehr schlecht aufgrund von fest eingefahrenen sitzenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von Nahrungsmitteln, die hohe Mengen an gesättigtem Fett enthalten. Erhöhen der Plasmakonzentration des Insulins durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Tolbutamid und Glipizid) oder Meglitinid, die die pankreatischen β-Zellen stimulieren, mehr Insulin zu sekretieren, und/oder durch Injizieren von Insulin, wenn die Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid unwirksam werden, kann zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Gefährlich geringe Konzentrationen an Plasmaglukose können jedoch aus der Verabreichung von Insulin oder Insulinsekretogoga (Sulfonylharnstoffe oder Meglitinid) resultieren, und es kann ein erhöhter Grad an Insulinresistenz aufgrund der noch höheren Plasmainsulinkonzentrationen auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur der Hyperglykämie führt. Die zwei Biguanide, Phenformin und Metformin, können jedoch Laktatazidose und Übelkeit/Durchfall induzieren. Metformin hat weniger Nebenwirkungen als Phenformin und wird häufig zur Behandlung von Typ-2-Diabetes verschrieben.
  • Die Glitazone (d.h. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dione) sind eine erst seit kurzem verschriebene Klasse von Verbindungen mit Potential zur Verbesserung vieler Symptome von Typ-2-Diabetes. Diese Mittel erhöhen wesentlich die Insulinempfindlichkeit in Muskel-, Leber- und Fettgewebe in mehreren Tiermodellen von Typ-2-Diabetes, was zu teilweiser oder vollständiger Korrektur der erhöhten Plasmakonzentrationen der Glukose ohne Auftreten von Hypoglykämie führt. Die Glitazone, die gegenwärtig vertrieben werden, sind Agonisten des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR), vornehmlich der PPAR-Gamma-Subtyp. Man nimmt allgemein an, dass PPAR-Gamma-Agonismus für die verbesserte Insulinsensibilisierung, die mit den Glitazonen beobachtet wird, verantwortlich ist. Neuere PPAR-Agonisten, die für die Behandlung von Typ-2-Diabetes getestet werden, sind Agonisten des Alpha-, Gamma- oder Delta-Subtyps oder eine Kombination davon, und sind in vielen Fällen chemisch verschieden von den Glitazonen (d.h. sie sind keine Thiazolidindione). Ernsthafte Nebenwirkungen (z.B. Lebertoxizität) sind mit einigen der Glitazone, wie Troglitazon, aufgetreten.
  • Zusätzliche Verfahren zur Behandlung der Erkrankung werden noch untersucht. Neue biochemische Herangehen, die vor kurzem eingeführt worden sind, oder noch entwickelt werden, umfassen die Behandlung mit Alpha-Glukosidase-Hemmern (z.B. Acarbose) und Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B-(PTP-1B)Hemmern.
  • Verbindungen, die Hemmer des Dipeptidylpeptidase-IV-(„DP-IV" oder „DPP-IV")-Enzyms sind, werden auch als Medikamente untersucht, die bei der Behandlung von Diabetes, und insbesondere Typ-2-Diabetes, nützlich sein können. Siehe zum Beispiel WO 97/40832, WO 98/19998, US-Patentschrift Nr. 5,939,560, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163-1166 (1996) und Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 2745-2748 (1996). EP 1245568 offenbart Aminosäure-Sulfonyl-Verbindungen als DPP-IV-Hemmer. Die Nützlichkeit von DP-IV-Hemmern bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes basiert auf der Tatsache, dass DP-IV in vivo leicht Glukagon-like-Peptid 1 (GLP-1) und gastroinhibitorisches Peptid (GIP) inaktiviert. GLP-1 und GIP sind Inkretine und werden produziert, wenn Nahrungsmittel verzehrt werden. Die Inkretine stimulieren die Produktion von Insulin. Die Hemmung von DP-IV führt zu reduzierter Inaktivierung der Inkretine, und dies führt wiederum zu erhöhter Effektivität der Inkretine bei der Stimulierung der Produktion des Insulins durch die Bauchspeicheldrüse. DP-IV-Hemmung führt daher zu einer erhöhten Konzentration von Seruminsulin. Da die Inkretine nur vom Körper produziert werden, wenn Nahrungsmittel verzehrt werden, wird vorteilhafterweise nicht erwartet, dass DP-IV-Hemmung die Konzentration von Insulin zu unangebrachten Zeiten, wie zwischen Mahlzeiten, erhöht, was zu extrem geringem Blutzucker (Hypoglykämie) führen kann. Es wird daher erwartet, dass die Hemmung von DP-IV Insulin erhöht, ohne das Risiko von Hypoglykämie zu erhöhen, die eine gefährliche Nebenwirkung ist, die mit der Verwendung von Insulinsekretagoga verbunden ist.
  • DP-IV-Hemmer weisen auch andere therapeutische Nützlichkeiten auf, wie hierin besprochen. DP-IV-Hemmer sind bis heute nicht umfangreich untersucht worden, insbesondere auf die Nützlichkeiten außer Diabetes. Neue Verbindungen werden benötigt, sodass verbesserte DP-IV-Hemmer zur Behandlung von Diabetes und potentiell anderen Erkrankungen und Leiden gefunden werden können.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Phenylalaninderivate gerichtet, die Hemmer des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms ("DP-IV-Hemmer") sind, und die bei der Behandlung oder Prävention von Erkrankungen, wobei das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym involviert ist, wie Diabetes und insbesondere Typ-2-Diabetes, nützlich sind. Die Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen bei der Prävention oder Behandlung derartiger Erkrankungen, wobei das Dipeptidypeptidase-IV-Enzym involviert ist, gerichtet.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Phenylalaninderivate, die als Hemmer von Dipeptidylpeptidase-IV nützlich sind. Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die Strukturformel I
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon beschrieben, wobei
    jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist,
    m und p jeweils unabhängig 0 oder 1 sind,
    X CH2, S, CHF oder CF2 ist,
    W und Z jeweils unabhängig CH2, CHF oder CF2 sind,
    R1 Wasserstoff oder Cyano ist,
    jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Hydroxy,
    R4 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, wobei Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder mit einem bis fünf R5-Substituenten substituiert sind,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-10-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy,
    C2-10-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy,
    (CH2)n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind,
    (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-COOH,
    (CH2)nCOOC1-6-Alkyl,
    (CH2)nCONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder subsituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und
    wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen,
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Halogen,
    Cyano,
    Oxo,
    Hydroxy,
    C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-NR6R7,
    (CH2)n-CONR6R7,
    (CH2)n-OCONR6R7,
    (CH2)n-SO2NR6R7,
    (CH2)n-SO-R9,
    (CH2)n-NR8SO2R9,
    (CH2)n-NR8CONR6R7,
    (CH2)n-NR8COR8,
    (CH2)n-NR8CO2R9,
    (CH2)n-COOH,
    (CH2)n-COOC1-6-Alkyl,
    (CH2)n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2H,
    C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R5 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen,
    jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6 Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R8 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, und
    jedes R8 Wasserstoff oder R9 ist.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzt das mit einem gekennzeichnete Kohlenstoffatom die stereochemische Konfiguration, wie in Formel Ia dargestellt:
    Figure 00050001
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und
    W, X, Z, m, p, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einer Klasse dieser Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzt das Kohlenstoffatom, das an R1 gebunden ist, das mit einem * * gekennzeichnet ist, die stereochemische Konfiguration, wie in der Formel Ib dargestellt:
    Figure 00060001
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und
    W, X, Z, m, p, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einer zweiten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist m 1 und p ist 0, wie in Formel Ic dargestellt:
    Figure 00060002
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und
    W, X, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine Klasse dieser Ausführungsform umfasst Verbindungen, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem * gekennzeichnet ist, und das Kohlenstoffatom, das mit einem * * gekennzeichnet ist, die stereochemischen Konfigurationen besitzen, wie in der Formel Id dargestellt:
    Figure 00060003
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und X, R1, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einer Unterklasse dieser Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff, W ist CH2 und X ist CH2, CHF oder CF2.
  • In einer dritten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff, X ist CHF und m und p sind 0, wie in der Formel Ie dargestellt:
    Figure 00070001
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine Klasse dieser Ausführungsform umfasst Verbindungen, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem * gekennzeichnet ist, die stereochemische Konfiguration besitzt, wie in der Formel If dargestellt:
    Figure 00070002
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einer vierten Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R1 Wasserstoff und m und p sind 1, wie in der Formel Ig dargestellt:
    Figure 00070003
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und
    W, X, Z, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • Eine Klasse dieser Ausführungsform umfasst Verbindungen, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem * gekennzeichnet ist, die stereochemische Konfiguration besitzt, wie in der Formel Ih dargestellt:
    Figure 00070004
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist und W, X, Z, R2 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einer Unterklasse dieser Klasse sind W und Z CH2 und X ist CHF oder CF2.
  • In einer fünften Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy,
    C2-6-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy,
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2H, C1-6Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    (CH2)nCOOH,
    (CH2)nCOOC1-6-Alkyl,
    (CH2)nCONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und
    wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
  • In einer Klasse dieser Ausführungsform der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    C1-3-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy,
    CH2-C3-6-Cycloalkyl,
    COOH,
    COOC1-6-Alkyl,
    CONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder subsituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy,
    wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  • Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Strukturformel Ii:
    Figure 00090001
    wobei X CH2, S, CHF oder CF2 ist,
    W und Z jeweils unabhängig CH2, CHF oder CF2 sind,
    R4 Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, wobei Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei R5-Substituenten,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Methyl,
    Ethyl,
    CH2-Cyclopropyl,
    COOH,
    COOMe,
    COOEt,
    CONHMe,
    CONMe2,
    CONH2,
    CONHEt,
    CONMeCH2Ph,
    Pyrrolidin-1-ylcarbonyl,
    Azetidin-1-ylcarbonyl,
    3-Fluorazetidin-1-ylcarbonyl,
    Morpholin-4-ylcarbonyl und
    [(Tetrazol-5-yl)amino]carbonyl, und
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Halogen,
    Cyano,
    Oxo,
    Hydroxy,
    C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    NR6R7,
    CONR6R7,
    OCONR6R7,
    SO2NR6R7,
    SO2R9,
    NR8SO2R9,
    NR8CONR6R7,
    NR8COR8,
    NR8CO2R9,
    COOH,
    COOC1-6-Alkyl,
    Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen,
    Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und
    (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  • In einer Klasse dieser Ausführungsform ist jedes R5 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Halogen,
    Cyano,
    Oxo,
    C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen,
    CONR6R7,
    NR8COR8,
    SO2R9,
    NR8SO2R9,
    COOH,
    COOC1-6Alkyl,
    Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und
    Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  • In einer Unterklasse dieser Klasse ist R4 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    4-Fluorphenyl,
    2,4-Difluorphenyl,
    3,4-Difluorphenyl,
    2-Chlorphenyl,
    2-Fluorphenyl,
    3-(Methylsulfonyl)phenyl,
    3-(Ethoxycarbonyl)phenyl,
    3-Carboxyphenyl,
    3-(Aminocarbonyl)phenyl,
    3-[(tert-Butylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Phenylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Thiazol-2-ylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Tetrazol-5-ylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[[(Trifluormethyl)sulfonyl]amino]phenyl,
    3-(Tetrazol-5-yl)phenyl,
    4-Fluor-3-(tetrazol-5-yl)phenyl,
    2-Fluor-5-(tetrazol-5-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl,
    4-Fluor-3-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl,
    3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)phenyl,
    3-(1,3,4-Triazol-3-yl)phenyl,
    3-[5-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl,
    3-(5-Ethoxy-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl,
    Pyridin-3-yl,
    6-Fluor-pyridin-3-yl,
    6-Methoxypyridin-3-yl,
    6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    1-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    5-Brom-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    Imidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    [1,2,4]Triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    3-(Trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    3-Oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    2-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    4-Aminochinazolin-6-yl,
    2-(Acetylamino)imidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    3-Aminoimidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    3-Carboxypyrazol[1,5-α]pyridin-5-yl,
    5-Brom-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    [1,2,4]Triazol[1,5-α]pyridin-6-yl,
    [1,2,4]Triazol[1,5-α]pyridin-7-yl und
    Pyrazol[1,5-α]pyrimidin-5-yl.
  • Eine weitere Klasse dieser Ausführungsform umfasst Verbindungen der Strukturformel Ij:
    Figure 00120001
    R2 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Methyl,
    Ethyl,
    CH2-Cyclopropyl,
    COOH,
    COOMe,
    COOEt,
    CONHMe,
    CONMe2,
    CONH2,
    CONHEt,
    CONMeCH2Ph,
    Pyrrolidin-1-ylcarbonyl,
    Azetidin-1-ylcarbonyl,
    3-Fluorazetidin-1-ylcarbonyl,
    Morpholin-4-ylcarbonyl und
    [(Tetrazol-5-yl)amino]carbonyl, und
    R4 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    4-Fluorphenyl,
    2,4-Difluorphenyl,
    3,4-Difluorphenyl,
    2-Chlorphenyl,
    2-Fluorphenyl,
    3-(Methylsulfonyl)phenyl,
    3-(Ethoxycarbonyl)phenyl,
    3-Carboxyphenyl,
    3-(Aminocarbonyl)phenyl,
    3-[(tert-Butylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Phenylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Thiazol-2-ylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[(Tetrazol-5-ylamino)carbonyl]phenyl,
    3-[[(Trifluormethyl)sulfonyl]amino]phenyl,
    3-(Tetrazol-5-yl)phenyl,
    4-Fluor-3-(tetrazol-5-yl)phenyl,
    2-Fluor-5-(tetrazol-5-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl,
    4-Fluor-3-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl,
    3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl,
    3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)phenyl,
    3-(1,3,4-Triazol-3-yl)phenyl,
    3-[5-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl,
    3-(5-Ethoxy-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl,
    Pyridin-3-yl,
    6-Fluor-pyridin-3-yl,
    6-Methoxypyridin-3-yl,
    6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    1-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    5-Brom-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    Imidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    [1,2,4]Triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    3-(Trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    3-Oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    2-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl,
    4-Aminochinazolin-6-yl,
    2-(Acetylamino)imidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    3-Aminoimidazo[1,2-α]pyridin-6-yl,
    3-Carboxypyrazol[1,5-α]pyridin-5-yl,
    5-Brom-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl,
    [1,2,4]Triazol[1,5-α]pyridin-6-yl,
    [1,2,4]Triazol[1,5-α]pyridin-7-yl und
    Pyrazol[1,5-α]pyrimidin-5-yl.
  • In einer Unterklasse dieser Klasse ist W CH2 und X ist CHF oder CF2.
  • Veranschaulichende, jedoch nicht beschränkende Beispiele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer nützlich sind, sind die folgenden:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    und
    Figure 00170002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Wie hierin verwendet, sind die folgenden Definitionen zutreffend.
  • „Alkyl", sowie andere Gruppen mit der Vorsilbe „Alk", wie Alkoxy und Alkanoyl, steht für Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt und Kombinationen davon sein können, sofern die Kohlenstoffkette nicht anderweitig definiert ist. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec- und tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und dergleichen mehr. Wo es die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen erlaubt, z.B. von C3-10, umfasst der Begriff Alkyl auch Cycloalkylgruppen und Kombinationen linearer oder verzweigter Alkylketten kombiniert mit Cycloalkylstrukturen. Wenn keine Anzahl an Kohlenstoffatomen angegeben ist, ist C1-6 beabsichtigt.
  • „Cycloalkyl" ist eine Untergruppe von Alkyl und steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen mehr. Eine Cycloalkylgruppe ist im Allgemeinen monocyclisch, sofern nicht anderweitig angegeben. Cycloalkylgruppen sind gesättigt, sofern nich anderweitig definiert.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxide der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6-Alkoxy) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d.h. Methoxy (MeO-), Ethoxy, Isopropoxy, usw.].
  • Der Begriff „Alkylthio" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylsulfide der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6-Alkylthio) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d.h. Methylthio (MeS-), Ethylthio, Isopropylthio, usw.].
  • Der Begriff „Alkylamino" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylamine der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6-Alkylamino) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d.h. Methylamino, Ethylamino, Isopropylamino, t-Butylamino, usw.].
  • Der Begriff „Alkylsulfonyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Alkylsulfone der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6-Alkylsulfonyl) oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d.h. Methylsulfonyl (MeSO2-), Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, usw.].
  • Der Begriff „Alkyloxycarbonyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigtkettige Ester eines Carbonsäurederivats der vorliegenden Erfindung mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (z.B. C1-6-Alkyloxycarbonyl), oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieses Bereichs [d.h. Methyloxycarbonyl (MeOCO-), Ethyloxycarbonyl oder Butyloxycarbonyl].
  • „Aryl" steht für ein mono- oder polycyclisches aromatisches Ringsystem, das Kohlenstoffringatome enthält. Die bevorzugten Aryle sind monocyclische oder bicyclische 6-10-gliedrige aromatische Ringsysteme. Phenyl und Naphthyl sind bevorzugte Aryle. Das am meisten bevorzugte Aryl ist Phenyl.
  • „Heterocyclus" und „Heterocyclyl" bezieht sich auf gesättigte oder ungesättigte nichtaromatische Ringe oder Ringsysteme, die mindestens ein Heteroatom enthalten, das ausgewählt ist aus O, S und N, wobei ferner die oxidierten Formen von Schwefel, und zwar SO und SO2, einbezogen sind. Beispiele für Heterocyclen umfassen Tetrahydrofuran (THF), Dihydrofuran, 1,4-Dioxan, Morpholin, 1,4-Dithian, Piperazin, Piperidin, 1,3-Dioxolan, Imidazolidin, Imidazolin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Dihydropyran, Oxathiolan, Dithiolan, 1,3-Dioxan, 1,3-Dithian, Oxathian, Thiomorpholin und dergleichen mehr.
  • „Heteroaryl" steht für einen aromatischen oder teilweise aromatischen Heterocyclus, der mindestens ein Ringheteroatom enthält, das aus O, S und N ausgewählt ist. Heteroaryle umfassen auch Heteroaryle, die mit anderen Arten von Ringen, wie Aryle, Cycloalkyle und Heterocyclen, die nicht aromatisch sind, kondensiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen Pyrrolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, 2-Oxo-(1H)-pyridinyl, (2-Hydroxy-pyridinyl), Oxazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Dihydrobenzofuranyl, Indolinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isoindolyl, Dihydrobenzothienyl, Indolizinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Benzodioxolyl, Chinoxalinyl, Purinyl, Furazanyl, Isobenzylfuranyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, Dibenzofuranyl, Imidazo[1,2-α]pyridinyl, [1,2,4-Triazol][4,3-α]pyridinyl, Pyrazol[1,5-α]pyridinyl, [1,2,4-Triazol][1,5-α]pyridinyl, 2-Oxo-1,3-benzoxazolyl, 4-Oxo-3H-chinazolinyl, 3-Oxo-[1,2,4]triazol[4,3-α]-2H-pyridinyl, 5-Oxo-[1,2,4]-4H-oxadiazolyl, 2-Oxo-[1,3,4]-3H-oxadiazolyl, 2-Oxo-1,3-dihydro-2H-imidazolyl, 3-Oxo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazolyl und dergleichen mehr. Heterocyclyl- und Heteroarylgruppen umfassen Ringe und Ringsysteme, die 3-15 Atome enthalten, die 1-3 Ringe bilden.
  • „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod. Chlor und Fluor sind im Allgemeinen bevorzugt. Fluor ist am meisten bevorzugt, wenn die Halogene an einer Alkyl- oder Alkoxygruppe (z.B. CF3O und CF3CH2O) substituiert sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und können daher als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und individuelle Diastereomere auftreten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein asymmetrisches Zentrum an dem Kohlenstoffatom, das mit einem * in Formel Ia gekennzeichnet ist. Zusätzliche asymmetrische Zentren können in Abhängigkeit von der Art der verschiedenen Substituenten an dem Molekül vorliegen. Jedes derartige asymmetrische Zentrum produziert unabhängig zwei optische Isomere und es ist beabsichtigt, dass alle möglichen optischen Isomere und Diastereomere in Mischungen und als reine oder teilweise gereinigte Verbindungen in dem Umfang dieser Erfindung enthalten sind. Die vorliegende Erfindung soll alle derartigen isomeren Formen dieser Verbindungen beinhalten.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nicht anderweitig angegeben, sowohl die geometrischen Isomere E als auch Z umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere existieren, die verschiedene Bindungspunkte des Wasserstoffs aufweisen, begleitet von einer oder mehreren Doppelbindungsverschiebungen. Ein Keton und seine Enolform sind zum Beispiel Keto-Enol-Tautomere. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die einzelnen Tautomere sowie Mischungen davon.
  • Formel I zeigt die Struktur der Klasse von Verbindungen ohne bevorzugte Stereochemie. Formel Ia zeigt die bevorzugte Strereochemie an dem Kohlenstoffatom, an dem die Aminogruppe der Beta-Aminosäure, aus der diese Verbindungen hergestellt werden, gebunden ist.
  • Die unabhängige Synthese dieser Diastereomere oder deren chromatographische Trennung kann, wie in dem Gebiet bekannt, durch geeignete Modifikation der hierin offenbarten Methodik erzielt werden. Ihre absolute Stereochemie kann durch röntgenographische Kristallstrukturanalyse der kristallinen Produkte oder kristallinen Zwischenprodukte, die gegebenenfalls mit einem Reagens derivatisiert sind, das ein asymmetrisches Zentrum bekannter absoluter Konfiguration enthält, bestimmt werden.
  • Falls gewünscht, können racemische Mischungen der Verbindungen getrennt werden, sodass die einzelnen Enantiomere isoliert werden. Die Trennung kann durch Verfahren, die im Gebiet gut bekannt sind, wie die Kupplung einer racemischen Mischung der Verbindungen an eine enantiomer reine Verbindung, um eine diastereomere Mischung zu bilden, gefolgt von Trennung der einzelnen Diastereomere durch Standardverfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie, ausgeführt werden. Die Kupplungsreaktion ist häufig die Bildung der Salze unter Verwendung einer enantiomer reinen Säure oder Base. Die diastereomeren Derivate können dann in die reinen Enantiomere durch Abspaltung des zugefügten chiralen Rests umgewandelt werden. Die racemische Mischung der Verbindungen kann auch direkt durch chromatographische Verfahren unter Verwendung von chiralen stationären Phasen getrennt werden, wobei diese Verfahren im Gebiet gut bekannt sind.
  • Alternativ kann jedes beliebige Enantiomer einer Verbindung durch stereoselektive Synthese unter Verwendung von optisch reinen Ausgangsmaterialien oder Reagenzien mit bekannter Konfiguration durch Verfahren, die im Gebiet gut bekannt sind, erhalten werden.
  • Es versteht sich, dass, wie hierin verwendet, Verweise auf die Verbindungen der Strukturformel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen sollen, und auch Salze, die nicht pharmazeutisch annehmbar sind, wenn sie als Vorstufen der freien Verbindungen oder deren pharmazeutisch annehmbarer Salze oder in anderen synthetischen Manipulationen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht werden. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen oder Säuren, die anorganische oder organische Basen und anorganische oder organische Säuren umfassen, hergestellt wurden. Salze basischer Verbindungen, die in dem Begriff „pharmazeutisch annehmbares Salz" inbegriffen sind, beziehen sich auf nichttoxische Salze der Verbindungen dieser Erfindung, die im Allgemeinen durch Reagieren der freien Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Salze basischer Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf die folgenden: Acetat, Benzensulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Oxalat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat. Wenn die Verbindungen der Erfindung eine Säureeinheit tragen, umfassen geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon des Weiteren Salze, die sich von anorganischen Basen ableiten, die Aluminium, Ammonium, Calcium, Kupfer, Eisen(III), Eisen(II), Lithium, Magnesium, Mangan(III), Mangan(II), Kalium, Natrium, Zink und dergleichen mehr umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Besonders bevorzugt sind Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die sich von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen ableiten, umfassen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, cyclischer Amine und basische Ionenaustauschharze, wie Arginin, Betain, Koffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyamin-Harze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen mehr.
  • Im Fall, dass eine Carbonsäure- (-COOH) oder Alkoholgruppe in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorliegt, können außerdem pharmazeutisch annehmbare Ester der Carbonsäurederivate, wie Methyl, Ethyl oder Pivaloyloxymethyl, oder Acylderivate der Alkohole, wie Acetat oder Maleat, eingesetzt werden. Inbegriffen sind jene Ester und Acylgruppen, die im Gebiet für das Modifizieren der Löslichkeits- oder Hydrolysecharakteristiken für die Verwendung als Depot- oder Arzneimittelpräkursor-Formulierungen bekannt sind.
  • Solvate und insbesondere die Hydrate der Verbindungen der Strukturformel I sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Die Verwendung der Verbindungen, die in den Beispielen und hierin offenbart sind, veranschaulicht die Erfindung.
  • Die Gegenstand-Verbindungen sind nützlich in einem Verfahren zum Hemmen des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms in einem Patienten, wie einem Säugetier, der eine derartige Hemmung benötigt, das die Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindung umfasst. Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung der Verbindungen, die hierin als Hemmer der Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym-Aktivität offenbart sind, gerichtet.
  • Zusätzlich zu Primaten, wie Menschen, kann eine Vielfalt anderer Säugetiere gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Es können zum Beispiel Säugetiere, die Kühe, Schafe, Ziegen, Pferde, Hunde, Katzen, Meerschweinchen, Ratten oder andere Rinder-, Schaf-, Pferde-, Hunde-, Katzen-, Nagetier- oder Mausarten umfassen, jedoch nicht darauf beschränkt sind, behandelt werden. Das Verfahren kann jedoch auch bei anderen Arten, wie Vogelarten (z.B. Hühner) angewandt werden.
  • Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments zum Hemmen der Aktivität des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms in Menschen und Tieren gerichtet, das Kombinieren einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Das Subjekt, das in den vorliegenden Verfahren behandelt wird, ist im Allgemeinen ein Säugetier, vorzugsweise ein Mensch, männlich oder weiblich, bei dem die Hemmung der Aktivität des Dipeptidylpeptidase-IV-Enryms gewünscht wird. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" steht für die Menge der Gegenstand-Verbindung, die die biologische oder medizinische Antwort eines Gewebes, Systems, Tiers oder Menschs, die vom Forscher, Tierarzt, Arzt oder anderem Kliniker gesucht wird, hervorruft.
  • Der Begriff „Zusammensetzung", wie hierin verwendet, soll ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert. Ein derartiger Begriff soll in Bezug auf eine pharmazeutische Zusammensetzung ein Produkt umfassen, das den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe und den inerten Bestandteil bzw. die inerten Bestandteile, die den Träger ausmachen, enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von beliebigen zwei oder mehr Bestandteilen oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Bestandteile oder aus anderen Arten von Reaktionen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Bestandteile resultiert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen dementsprechend eine beliebige Zusammensetzung, die durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird. Mit „pharmazeutisch annehmbar" ist gemeint, dass der Träger, das Verdünnungsmittel oder der Hilfsstoff mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht schädlich für den Empfänger davon sein müssen.
  • Die Begriffe "Verabreichung von" und oder "Verabreichen einer" Verbindung sollten so verstanden werden, dass sie das Versehen eines Individuums, das Behandlung benötigt, mit einer Verbindung der Erfindung oder einem Arzneimittelpräkursor einer Verbindung der Erfindung bedeuten.
  • Die Nützlichkeit der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung als Hemmer der Aktivität des Dipeptidylpeptidase-IV-Enryms kann durch eine Methodik, die im Gebiet bekannt ist, demonstriert werden. Die Hemmungskonstanten werden wie folgt bestimmt. Ein kontinuierliches fluorimetrisches Assay wird mit dem Substrat Gly-Pro-AMC eingesetzt, das durch DP-IV gespalten wird, um die fluoreszierende Austrittsgruppe AMC abzugeben. Die kinetischen Parameter, die diese Reaktion beschreiben, sind wie folgt: Km = 50 μM; kcat = 75 s-1; kcat/Km = 1,5 × 106 M-1s-1. Eine typische Reaktion enthält ungefähr 50 pM Enzym, 50 μM Gly-Pro-AMC und Puffer (100 mM HEPES, pH-Wert 7,5, 0,1 mg/ml BSA) in einem gesamten Reaktionsvolumen von 100 μl. Die Freisetzung von AMC wird kontinuierlich in einem 96-well-Platten-Fluorometer unter Verwendung einer Anregungswellenlänge von 360 nmm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm überwacht. Unter diesen Bedingungen werden ungefähr 0,8 μM AMC in 30 Minuten bei 25 °C produziert. Das Enzym, das in diesen Studien verwendet wurde, war lösliches (Transmembrandomäne und zytoplasmatische Extension ausgeschlossen) menschliches Protein, das in einem Baculovirus-Expressionssystem (Bac-To-Bac, Gibco BRL) produziert wurde. Es wurde gefunden, dass die kinetischen Konstanten für die Hydrolyse von Gly-Pro-AMC und GLP-1 in Einklang mit den Literaturwerten für das native Enzym standen. Um die Dissoziationskonstanten für die Verbindungen zu messen, wurden Hemmerlösungen in DMSO zu Reaktionen, die Enzym und Substrat enthielten, zugegeben (endgültige DMSO-Konzentration beträgt 1%). Alle Experimente wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung der oben beschriebenen Standardreaktionsbedingungen ausgeführt. Um die Dissoziationskonstanten (Ki) zu bestimmen, wurden die Reaktionsgeschwindigkeiten mittels nichtlinearer Regression an die Michaelis-Menton-Gleichung für kompetitive Hemmung angepasst. Die Fehler beim Reproduzieren der Dissoziationskonstanten sind typischerweise weniger als das Zweifache.
  • Insbesondere wiesen die Verbindungen der folgenden Beispiele Aktivität beim Hemmen des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms in den oben erwähnten Assays auf, im Allgemeinen mit einem IC50 von weniger als etwa 1 μM. Ein derartiges Ergebnis weist auf die intrinsische Aktivität der Verbindungen bei Verwendung als Hemmer der Aktivität des Dipeptidylpeptidase-IV-Enryms hin.
  • Das Dipeptidylpeptidase-IV-Enzym (DP-IV) ist ein Zelloberflächenprotein, das mit einer Vielzahl von biologischer Funktionen in Verbindung gebracht worden ist. Es weist eine breite Gewebeverteilung (Dann, Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse, Plazenta, Thymus, Milz, Epithelzellen, Gefäßinnenhaut, Lymphoid- und Knochenmarkzellen, Serum) und verschiedene Gewebe- und Zellexpressionsniveaus auf. DP-IV ist identisch mit dem T-Zell-Aktivierungsmarker CD26 und es kann eine Reihe von immunoregulatorischen, endokrinen und neurologischen Peptiden in vitro spalten. Dies lässt auf eine potentielle Rolle für diese Peptidase in einer Vielfalt von Krankheitsprozessen in Menschen und anderen Arten schließen.
  • Dementsprechend sind die Gegenstand-Verbindungen in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung der folgenden Erkrankungen, Störungen und Leiden nützlich.
  • Typ-2-Diabetes und verwandte Störungen: Es ist bewiesen, dass die Inkretine GLP-1 and GIP in vivo schnell durch DP-IV inaktiviert werden. Studien mit Mäusen mit DP-IV(-/-)-Mangel und vorläufige klinische Versuche deuten darauf hin, dass DP-IV-Hemmung die Steady-State-Konzentrationen von GLP-1 und GIP erhöht, was zu verbesserter Glukosetoleranz führt. In Analogie zu GLP-1 und GIP ist es wahrscheinlich, dass andere Peptide der Glukagon-Familie, die bei der Glukose-Regulierung involviert sind, ebenfalls durch DP-IV inaktiviert werden (z.B. PACAP). Die Inaktivierung dieser Peptide durch DP-IV kann auch bei der Glukosehomoöstase eine Rolle spielen.
  • Die DP-IV-Hemmer der vorliegenden Erfindung sind daher bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes und bei der Behandlung und Prävention zahlreicher Leiden, die häufig Typ-2-Diabetes begleiten, die metabolisches Syndrom X, reaktive Hypoglykämie und diabetische Dyslipidämie umfassen, von Nutzen. Fettleibigkeit, die nachstehend besprochen wird, ist ein weiteres Leiden, dass häufig mit Typ-2-Diabetes gefunden wird, das auf Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung ansprechen kann.
  • Die folgenden Erkrankungen, Störungen und Leiden stehen im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes und können daher durch Behandlung mit den Verbindungen dieser Erfindung behandelt, unter Kontrolle gebracht oder in einigen Fällen verhindert werden: (1) Hyperglykämie, (2) geringe Glukosetoleranz, (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyzerdämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) geringe HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und ihre Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Reizdarmsyndrom, (15) entzündliche Darmerkrankung, die Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa umfasst, (16) andere Entzündungleiden, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Hypertonie (24) Syndrom X, (25) ovarialer Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom) und andere Störungen, wobei Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • Fettleibigkeit: DP-IV-Hemmer können bei der Behandlung von Fettleibigkeit nützlich sein. Dies basiert auf den beobachteten Hemmungwirkungen auf die Nahrungsmittelaufnahme und Magenentleerung von GLP-1 und GLP-2. Exogene Verabreichung von GLP-1 in Menschen erniedrigt wesentlich die Nahrungsaufnahme und verlangsamt die Magenentleerung (Am. J. Physiol., 277: R910-R916 (1999)). ICV-Verabreichung von GLP-1 bei Ratten und Mäusen hat auch tiefgreifende Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme (Nature Medicine, 2: 1254-1258 (1996)). Diese Hemmung der Ernährung wird in GLP-IR(-/-)-Mäusen nicht beobachtet, was darauf hinweist, dass diese Wirkungen durch Gehirn-GLP-1-Rezeptoren vermittelt werden. In Analogie zu GLP-1 ist es wahrscheinlich, dass GLP-2 auch durch DP-IV reguliert wird. ICV-Verabreichung von GLP-2 hemmt ebenfalls die Nahrungsaufnahme, analog zu den Wirkungen, die mit GLP-1 beobachtet wurden (Nature Medicine, 6: 802-807 (2000)). Darüber hinaus lassen Studien mit Mäusen mit DP-IV-Mangel darauf schließen, dass diese Tiere resistent gegen ernährungsinduzierte Fettleibigkeit und damit verbundenen Pathologien (z.B. Hyperinsulinämie) sind.
  • Wachstumshormonmangel: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung von Wachstumshormonmangel nützlich sein, basierend auf der Hypothese, dass der Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF), ein Peptid, das die Freisetzung des Wachstumshormons aus dem Hypophysenvorderlappen stimuliert, durch das DP-IV-Enzym in vivo gespalten wird (WO 00/56297). Die folgenden Daten stellen Beweismaterial bereit, dass GRF ein endogenes Substrat ist: (1) GRF wird effizient in vitro gespalten, um das inaktive Produkt GRF[3-44] zu erzeugen (BBA 1122: 147-153 (1992)); (2) GRF wird schnell in Plasma zu GRF[3-44] abgebaut, dies wird durch den DP-IV-Hemmer Diprotin A verhindert, und (3) GRF[3-44] wird in dem Plasma eines transgenen Schweins mit menschlichem GRF gefunden Clin. Invest., 83: 1533-1540 (1989)). DP-IV-Hemmer können daher aufgrund des gleichen Spektrums von Hinweisen nützlich sein, die für Wachstumshormon-Sekretagoga betrachtet worden sind.
  • Intestinale Verletzung: Auf das Potential zur Verwendung von DP-IV-Hemmern für die Behandlung einer intestinalen Verletzung lässt sich aus den Ergebnissen von Studien schließen, die darauf hindeuten, dass Glukagon-like-Peptid-2 (GLP-2), ein wahrscheinliches endogenes Substrat für DP-IV, trophische Wirkungen auf das Darmepithelium aufweisen kann (Regulatory Peptides, 90: 27-32 (2000)). Die Verabreichung von GLP-2 führt zu erhöhter Dünndarmmasse bei Nagetieren und mildert die intestinale Verletzung bei Nagetiermodellen von Kolitis und Enteritis.
  • Immunosuppression: DP-IV-Hemmung kann für die Modulation der Immunantwort nützlich sein, basierend auf Studien, die das DP-IV-Enzym in Verbindung bringen mit T-Zell-Aktivierung und Chemokinprozessierung, und der Wirksamkeit von DP-IV-Hemmern in in-vivo-Krankheitsmodellen. Es ist gezeigt worden, dass DP-IV identisch mit CD26 ist, einem Zelloberflächenmarker für aktivierte Immunzellen. Die Expression von CD26 wird durch den Differenzierungs- und Aktivierungsstatus der Immunzellen reguliert. Es ist allgemein anerkannt, dass CD26 als ein Co-Stimulationsmolekül in in-vitro-Modellen der T-Zell-Aktivierung fungiert. Eine Reihe von Chemokinen enthalten Prolin in der zweitletzten Position, vermutlich um sie vor Abbau durch unspezifische Aminopeptidasen zu schützen. Es ist gezeigt wurden, dass viele von ihnen in vitro durch DP-IV prozessiert werden. In mehreren Fällen (RANTES, LD78-beta, MDC, Eotaxin, SDF-1alpha) führt die Spaltung zu veränderter Aktivität in Chemotaxis- und Signal-Assays. Die Rezeptorselektivität scheint auch in einigen Fällen (RANTES) modifiziert zu sein. Mehrere N-terminal abgeschnittene Formen einer Reihe von Chemokinen sind in in-vitro-Zellkultursystemen identifiziert worden, einschließlich der vorhergesagten Produkte der DP-IV-Hydrolyse.
  • Es ist gezeigt worden, dass DP-IV-Hemmer wirksame Immunosuppressiva in Tiermodellen von Transplantation und Arthritis sind. Es wurde gezeigt, dass Prodipin (Pro-Pro-Diphenylphosphonat), ein ineversibler Hemmer von DP-IV, die Überlebenszeit bei kardialem Allotransplantat in Ratten von Tag 7 auf Tag 14 verdoppelt (Transplantation, 63: 1495-1500 (1997)). DP-IV-Hemmer sind bei Kollagen- und alkyldiamininduzierter Arthritis in Ratten getestet worden und zeigten eine statistisch bedeutsame Verminderung der Hinterpfotenschwellung in diesem Modell [Int. J. Immunopharmacology,19:15-24 (1997) und Immunopharmacology, 40: 21-26 (1998)]. DP-IV wird in einer Reihe von Autoimmunerkrankungen, die Rheumatoidarthritis, multiple Sklerose, Basedow-Krankheit und Hashimoto-Thyreoiditis umfassen, heraufreguliert (Immunology Today, 20: 367-375 (1999)).
  • HIV-Infektion: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung oder Prävention von HIV-Infektion oder AIDS nützlich sein, da eine Reihe von Chemokinen, die HIV-Zelleintritt hemmen, potentielle Substrate für DP-IV sind (Immunology Today 20: 367-375 (1999)). Im Falle von SDF-1alpha reduziert die Spaltung die antivirale Aktivität PNAS 95: 6331-6 (1998)). Es wird daher erwartet, dass die Stabilisierung von SDF-1alpha durch Hemmung von DP-IV die HIV-Infektiosität reduziert.
  • Hämatopoese: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung oder Prävention von Hämatopoese nützlich sein, da DP-IV bei Hämatopoese involviert sein kann. Ein DP-IV-Hemmer, Val-Boro-Pro, stimulierte Hämatopoese in einem Mausmodell von cyclophosphamidinduzierter Neutropenie (WO 99/56753).
  • Neuronale Störungen: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung oder Prävention verschiedener neuronaler oder psychiatrischer Störungen nützlich sein, da eine Reihe von Peptiden, die mit einer Vielfalt von neuronalen Prozessen in Verbindung gebracht werden, in vitro durch DP-IV gespalten werden. Ein DP-IV-Hemmer kann daher einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung neuronaler Störungen haben. Es ist gezeigt worden, dass Endomorphin-2, beta-Casomorphin und Substanz P alle in-vitro-Substrate für DP-IV sind. In allen Fällen ist die in-vitro-Spaltung hocheffizient, mit kcat/Km ~ 106 M-1s-1 oder größer. In einem Elektroschock-Sprung-Testmodell der Analgesie bei Ratten zeigte ein DP-IV-Hemmer eine bedeutsame Wirkung, die unabhängig von der Gegenwart von exogenem Endomorphin-2 war (Brain Research, 815: 278-286 (1999)). Neuroprotektive und neuroregenerative Wirkungen von DP-IV-Hemmern wurden auch durch die Fähigkeit des Hemmers, Motorneuronen vor exzitotoxischem Zelltod zu schützen, striatale Innervation der dopaminergen Neuronen zu schützen, wenn gleichzeitig mit MPTP verabreicht, und die Erholung der striatalen Innervationsdichte zu fördern, wenn sie in therapeutischer Art und Weise, gefolgt von MPTP-Behandlung gegeben werden, bewiesen [siehe Yong-Q. Wu, et al., "Neuroprotective Effects of Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase-IV In Vitro and In Vivo," Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases Basic Science and Clinical Applications, September 26-29, 2002 (Berlin, Deutschland)].
  • Angst
  • Ratten, die von Natur aus DP-IV-Mangel besitzen, weisen einen anxiolytischen Phänotyp auf (WO 02/34243; Karl et al., Physiol. Behav. 2003). Mäuse mit DP-IV-Mangel weisen ebenfalls einen anxiolytischen Phänotyp bei Verwendung der Porsolt- und Hell/Dunkel-Modelle auf. DP-IV-Hemmer können sich daher für die Behandlung von Angst und verwandten Störungen als nützlich erweisen.
  • Erinnerungsvermögen und Kognition
  • GLP-1-Agonisten sind aktiv iii Modellen des Lernens (passive Vermeidung, Monis-Wasserlabyrinth) und neuronaler Verletzung (kainatinduzierte neuronale Apoptose), wie von During et al. (Nature Med. 9: 1173-1179 (2003)) demonstriert. Die Ergebnisse lassen auf eine physiologische Rolle von GLP-1 beim Lernen und der Neuroprotektion schließen. Es wird erwartet, dass die Stabilisierung von GLP-1 durch DP-IV-Hemmer ähnliche Wirkungen zeigt.
  • Tumorinvasion und Metastase: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung oder Prävention von Tumorinvasion und Metastase nützlich sein, da ein Anstieg oder eine Reduzierung der Expression mehrerer Ektopeptidasen, einschließlich DP-IV, während der Umwandlung von normalen Zellen in einen bösartigen Phänotyp beobachtet worden ist (J. Exp. Med., 190: 301-305 (1999)). Die Hinauf- oder Herunterregulierung dieser Proteine scheint gewebe- und zelltypspezifisch zu sein. Erhöhte CD26/DP-IV-Expression ist zum Beispiel bei T-Zell-Lymphom, akuter T-Zell-Lymphoblastenleukämie, zell-abgeleiteten Schilddrüsenkarzinomen, Basalzellenkarzinomen und Brustkarzinomen beobachtet worden. DP-IV-Hemmer können daher bei der Behandlung derartiger Karzinome von Nutzen sein.
  • Gutartige Prostatahypertrophie: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie nützlich sein, da eine erhöhte DP-IV-Aktivität in Prostatagewebe von Patienten mit BPH festgestellt worden ist Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)).
  • Sermienmotalität/männliche Kontrazeption: DP-IV-Hemmung kann für die Änderung der Spermienmotalität und für die männliche Kontrazeption nützlich sein, da in der Samenflüssigkeit Prostatosomen, von der Prostata abstammende Organellen, die für Spermienmotalität wichtig sind, sehr hohe DP-IV-Aktivitätsniveaus besitzen (Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333-338 (1992)).
  • Zahnfleischentzündung: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung von Zahnfleischentzündung nützlich sein, da DP-IV-Aktivität in krevikularem Gingivasekret gefunden und in einigen Studien mit der Schwere der parodontalen Erkrankung korrelierte Arch. Oral Biol., 37: 167-173 (1992)).
  • Osteoporose: DP-IV-Hemmung kann für die Behandlung oder Prävention von Osteoporose nützlich sein, da GIP-Rezeptoren in Osteoblasten vorliegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind von Nutzen bei der Behandlung und Prävention einer oder mehrerer der folgenden Leiden oder Erkrankungen: (1) Hyperglykämie, (2) geringe Glukosetoleranz (3) Insulinresistenz, (4) Fettleibigkeit, (5) Lipidstörungen, (6) Dyslipidämie, (7) Hyperlipidämie, (8) Hypertriglyzerdämie, (9) Hypercholesterinämie, (10) geringe HDL-Spiegel, (11) hohe LDL-Spiegel, (12) Atherosklerose und ihre Folgekrankheiten, (13) vaskuläre Restenose, (14) Reizdarmsyndrom, (15) entzündliche Darmerkrankung, die Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa umfasst, (16) andere Entzündungsleiden, (17) Pankreatitis, (18) abdominale Fettleibigkeit, (19) neurodegenerative Erkrankung, (20) Retinopathie, (21) Nephropathie, (22) Neuropathie, (23) Syndrom X, (24) ovarialer Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), (25) Typ-2-Diabetes, (26) Wachstumshormonmangel, (27) Neutropenie, (28) neuronale Störungen, (29) Tumormetastase, (30) gutartige Prostatahypertrophie, (32) Zahnfleischentzündung, (33) Hypertonie, (34) Osteoporose und und andere Leiden, die durch Hemmung von DP-IV behandelt oder vorgebeugt werden können.
  • Die Gegenstand-Verbindungen sind ferner nützlich in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen, Störungen und Leiden in Kombination mit anderen Mitteln. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln bei der Behandlung, Prävention, Suppression oder Besserung von Erkrankungen oder Leiden verwendet werden, für die Verbindungen der Formel I oder die anderen Arzneimittel von Nutzen sein können, wenn die Kombination der Arzneimittel zusammen sicherer oder wirksamer ist als eines der Arzneimittel allein. Ein derartiges anderes Arzneimittel bzw. derartige andere Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die gewöhnlich dafür verwendet wird, gleichzeitig oder aufeinander folgend mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosisform, die derartige andere Arzneimittel und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Die Kombinationstherapie kann jedoch auch Therapien umfassen, wobei die Verbindung der Formel I und ein anderes oder mehrere andere Arzneimittel nach unterschiedlichen überlappenden Zeitplänen verabreicht werden. Es wird auch in Erwägung gezogen, dass, wenn in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen verwendet, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die anderen Wirkstoffe in geringeren Dosen verwendet werden können, als wenn jede einzeln verwendet wird. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen dementsprechend die, die einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
  • Beispiele für andere Wirkstoffe, die in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden können, und entweder separat oder in der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf
    • (a) andere Dipeptidylpeptidase-IV-(DP-IV)-Hemmer,
    • (b) Insulin-Sensibilisatoren, die (i) PPARγ-Agonisten, wie die Glitazone (z.B. Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, Rosiglitazon und dergleichen mehr) und andere PPAR-Liganden, die duale PPARα/γ-Agonisten, wie KRP-297, und PPARα-Agonisten, wie Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), umfassen, (ii) Biguanide, wie Metformin und Phenformin, und (iii) Protein-Tyrosinphosphatase-1B-(PTP-1B)-Hemmer umfassen,
    • (c) Insulin oder Insulinmimetika,
    • (d) Sulfonylharnstoffe und andere Insulinsekretagoga, wie Tolbutamid, Glyburid, Glipizid, Glimepirid, und Meglitinide, wie Repaglinid,
    • (e) α-Glucosidase-Hemmer (wie Acarbose und Miglitol),
    • (f) Glukagonrezeptor-Antagonisten, wie die, die in WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088 und WO 00/69810 offenbart sind,
    • (g) GLP-1, GLP-1-Mimetika und GLP-1-Rezeptoragonisten, wie die, die in WO00/42026 und WO00/59887 offenbart sind,
    • (h) GIP und GIP-Mimetika, wie die, die in WO00/58360 offenbart sind, und GIP-Rezeptoragonisten,
    • (i) PACAP, PACAP-Mimetika und PACAP-Rezeptoragonisten, wie die, die in WO 01/23420 offenbart sind,
    • (j) cholesterinsenkende Mittel, wie (i) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Itavastatin und Rosuvastatin und andere Statine), (ii) Sequestrationsmittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzen Dextrans), (iii) Nikotinylalkohol, Nikotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten, wie Fenofibrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Bezafibrat), (v) duale PPARα/γ-Agonisten, wie KRP-297, (vi) Hemmer der Cholesterinabsorption, wie beta-Sitosterol und Ezetimib, (vii) Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase-Hemmer, wie Avasimib, und (viii) Antioxidantien, wie Probucol,
    • (k) PPARδ-Agonisten, wie die, die in WO97/28149 offenbart sind,
    • (l) Verbindungen gegen Fettleibigkeit, wie Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonistens, CB1-Rezeptor inverse Agonisten und Antagonisten, β3-adrenerge Rezeptoragonistens, Melanocortin-Rezeptoragonisten, insbesondere Melanocortin-4-Rezeptoragonistens, Ghrelin-Antagonisten und melaninkonzentrierendes-Hormon-(MCH)-Rezeptorantagonisten;
    • (m) Hemmer des ilealen Gallensäuretransporters,
    • (n) Mittel, die zur Verwendung bei Entzündungsleiden gedacht sind, wie Aspirin, nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Glucocorticoide, Azulfidin und selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer, und
    • (o) Mittel gegen Hypertonie, wie ACE-Hemmer (Enalapril, Lisinopril, Captopril, Quinapril, Tandolapril), A-II-Rezeptorblocker (Losartan, Candesartan, Irbesartan, Valsartan, Telmisartan, Eprosartan), Betablocker und Calciumkanalblocker.
  • Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, umfassen die, die in WO 03/004498 (16. Januar 2003), WO 03/004496 (16. Januar 2003), EP 1 258 476 (20. November 2002), WO 02/083128 (24. Oktober 2002), WO 02/062764 (15. August 2002), WO 03/000250 (3. Januar 2003), WO 03/002530 (9. Januar 2003), WO 03/002531 (9. Januar 2003), WO 03/002553 (9. Januar 2003), WO 03/002593 (9. Januar 2003), WO 03/000180 (3. Januar 2003) und WO 03/000181 (3. Januar 2003) offenbart sind. Spezifische DP-IV-Hemmerverbindungen umfassen Isoleucinthiazolidid, NVP-DPP728, P32/98 und LAF 237.
  • Verbindungen gegen Fettleibigkeit, die mit den Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, umfassen Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Orlistat, Neuropeptid-Y1- oder -Y5-Antagonisten, cannabinoide CB1-Rezeptorantagonisten oder inverse Agonisten, Melanocortin- Rezeptoragonisten, insbesondere Melanocortin-4 Rezeptoragonisten, Ghrelin-Antagonisten und melaninkonzentrierendes Hormon-(MCH)-Rezeptorantagonisten. Für einen Überblick der Verbindungen gegen Fettleibigkeit, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, siehe S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) und D. Spanswick und K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs. 8: 217-237 (2003).
  • Neuropeptid-Y5-Antagonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, umfassen die, die in der US-Patentschrift Nr. 6,335,345 (1. Januar 2002) und WO 01/14376 (1. März 2001) offenbart sind, und spezifische Verbindungen, die als GW 59884A, GW 569180A, LY366377 und CGP-71683A identifiziert wurden.
  • Cannabinoide CB1-Rezeptorantagonisten, die mit Verbindungen der Formel I kombiniert werden können, umfassen die, die in der PCT-Veröffentlichung WO 03/007887, US-Patentschrift Nr. 5,624,941, wie Rimonabant, PCT-Veröffentlichung WO 02/076949, wie SLV-319, US-Patentschrift Nr. 6,028,084, PCT-Veröffentlichung WO 98/41519, PCT-Veröffentlichung WO 00/10968, PCT-Veröffentlichung WO 99/02499, US-Patentschrift Nr. 5,532,237 und US-Patentschrift Nr. 5,292,736 offenbart sind.
  • Melanocortin-Rezeptoragonisten, die mit Verbindungen der Strukturformel I kombiniert werden können, umfassen die, die in WO 03/009847 (6. Februar 2003), WO 02/068388 (6. September 2002), WO 99/64002 (16. Dezember 1999), WO 00/74679 (14. Dezember 2000), WO 01/70708 (27. September 2001) und WO 01/70337 (27. September 2001) offenbart sind, sowie die, die in J.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists," Expert Opin. Ther: Patents, 12: 1631-1638 (2002) offenbart sind.
  • Die obigen Kombinationen umfassen Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit nicht nur einer anderen aktiven Verbindung, sondern auch mit zwei oder mehr aktiven Verbindungen. Nicht beschränkende Beispiele umfassen Kombinationen der Verbindungen, die die Formel I aufweisen, mit zwei oder mehr aktiven Verbindungen, die aus Biguaniden, Sulfonylharnstoffen, HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, PPAR-Agonisten, PTP-1B-Hemmern, anderen DP-IV-Hemmern und Verbindungen gegen Fettleibigkeit ausgewählt sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gleichermaßen in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung/Prävention/Suppression oder Besserung der Erkrankungen oder Leiden, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, verwendet werden. Derartige andere Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die gewöhnlich dafür verwendet wird, gleichzeitig oder aufeinander folgend mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die derartige andere Arzneimittel zusätzlich zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, bevorzugt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen dementsprechend die, die auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem zweiten Wirkstoff kann unterschiedlich sein und hängt von der wirksamen Dosis jedes Bestandteils ab. Im Allgemeinen wird eine wirksame Dosis von jedem verwendet. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem anderen Mittel kombiniert wird, liegt daher zum Beispiel das Gewichtsverhältnis der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu dem anderen Mittel im Allgemeinen im Bereich von 1000:1 bis etwa 1:1000, vorzugsweise 200:1 bis etwa 1:200. Kombinationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer Wirkstoffe liegen im Allgemeinen auch im oben erwähnten Bereich, es sollte jedoch jeweils eine wirksame Dosis jedes Wirkstoffs verwendet werden.
  • In derartigen Kombinationen können die Verbindung der vorliegenden Erfindung und andere aktive Mittel separat oder zusammen verabreicht werden. Darüber hinaus kann die Verabreichung eines Elements vor, gleichzeitig mit oder im Anschluss an die Verabreichung des anderen Mittels bzw. der anderen Mittel erfolgen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können über orale, parenterale (z.B. intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, ICV, intrazisternale Injektion oder Infusion, subkutane Injektion oder Implantat) Inhalationsspray, nasale, vaginale, rektale, sublinguale oder topische Verabreichungswege verabreicht werden, und können allein oder zusammen in geeigneten Dosiseinheit-Formulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Zusätze und Vehikel enthalten, die für den jeweiligen Verabreichungsweg geeignet sind, formuliert werden. Zusätzlich zu der Behandlung von warmblütigen Tieren, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Rinder, Schafe, Hunde, Katzen, Affen, usw., sind die Verbindungen der Erfindung für die Verwendung in Menschen wirksam.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können günstig in Dosiseinheit-Form dargeboten werden und können nach einem beliebigen der Verfahren, die im Gebiet der Pharmazie gut bekannt sind, hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt des Vereinigens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere Zusatzbestandteile ausmacht. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden im Allgemeinen durch gleichmäßiges und inniges Vereinigen des Wirkstoffs mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden und dann gegebenenfalls Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt. In der pharmazeutischen Zusammensetzung wird die aktive Zielverbindung in einer Menge beigefügt, die hinreichend ist, die gewünschte Wirkung auf den Ablauf oder Zustand der Erkrankungen zu produzieren. Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie ein beliebiges Produkt, das direkt oder indirekt aus der Kombination der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer Form sein, die zur oralen Verwendung geeignet ist, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Lutschtabletten, wässrige oder ölhaltige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Körnchen, Emulsionen, harte oder weiche Kapseln oder Sirups oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können nach einem beliebigen Verfahren, das dem Gebiet für die Produktion pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt ist, hergestellt werden, und derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, die aus der Gruppe, bestehend aus Süßungsmitteln, Aromastoffen, Farbstoffe und Konservierungsmitteln, ausgewählt sind, um pharmazeutisch elegante und wohlschmeckende Präparate bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff mit beigemischten nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die für die Produktion von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granuliermittel und Lösungsvermittler, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Gummi arabicum, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Verfahren beschichtet werden, um die Auflösung und Absorption im Magen-Darm-Trakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum bereitzusellen. Es kann zum Beispiel ein Verzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden. Sie können auch durch die Verfahren beschichtet werden, die in den US-Patentschriften 4,256,108, 4,166,452 und 4,265,874 beschrieben sind, um osmotische therapeutische Tabletten für eine gesteuerte Freigabe zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargeboten werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien mit beigemischten Hilfsstoffen, die zur Produktion wässriger Suspensionen geeignet sind. Derartige Hilfsstoffe sind Suspendiermittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi and Gummi arabicum; Dispergier- oder Befeuchtungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexitol ableiten, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl-, oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Ölhaltige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssiges Paraffin, formuliert werden. Die ölhaltigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßungsmittel, wie die, die oben dargelegt sind, und Aromastoffe können zugegeben werden, um ein wohlschmeckendes orales Präparat bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff mit beigemischtem Dispergier- oder Befeuchtungsmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel sind durch die bereits oben erwähnten beispielhaft veranschaulicht. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süßungsmittel, Aromastoffe und Farbstoffe können auch vorliegen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen sein. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Erdnussöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder Mischungen davon sein. Geeignete Emulgiermittel können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Gummi arabicum oder Tracantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecitin und Ester oder Partialester, die sich von Fettsäuren und Hexitolanhydriden ableiten, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel oder Aromastoffe enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßungsmitteln, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Saccharose, formuliert werden. Derartige Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension sein. Diese Suspension kann gemäß dem Stand der Technik unter Verwendung jener geeigneten Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel, die oben erwähnt worden sind, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösemittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol, sein. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösemitteln, die eingesetzt werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Darüber hinaus werden sterile, gehärtete Öle herkömmlich als ein Lösemittel oder Suspendiermedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann ein beliebiges mildes gehärtetes Öl eingesetzt werden, das synthetische Mono- oder Diglyceride umfasst. Darüber hinaus finden Fettsäuren, wie Oleinsäure, Verwendung bei der Herstellung von injizierbaren Präparaten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Suppositorien für rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Hilfsstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, jedoch bei der rektalen Temperatur flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um das Arzneimittel freizugeben, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen, usw., die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, eingesetzt. (Zum Zwecke dieser Anmeldung sollen topische Anwendungen Mundspülungen und Gurgelmittel umfassen.)
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung und das Verfahren der vorliegenden Erfindung können ferner andere therapeutisch aktive Verbindungen umfassen, wie hierin vermerkt, die gewöhnlich bei der Behandlung der oben erwähnten pathologischen Leiden angewandt werden.
  • Bei der Behandlung oder Prävention von Leiden, die Hemmung der Aktivität des Dipeptidylpeptidase-IV-Enzyms erfordern, beträgt ein angemessenes Dosisniveau im Allgemeinen etwa 0,01 bis 500 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, das in einer einzelnen oder mehreren Dosen verabreicht werden kann. Das Dosisniveau beträgt vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 250 mg/kg pro Tag, insbesondere etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg pro Tag. Ein geeignetes Dosisniveau kann etwa 0,01 bis 250 mg/kg pro Tag, etwa 0,05 bis 100 mg/kg pro Tag oder etwa 0,1 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Innerhalb dieses Bereichs kann die Dosis 0,05 bis 0,5, 0,5 bis 5 oder 5 bis 50 mg/kg pro Tag betragen. Für die orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0 bis 1000 mg des Wirkstoffs, insbesondere 1,0, 5,0, 10,0 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 und 1000,0 mg des Wirkstoffs zur symptomatischen Anpassung der Dosis an den zu behandelnden Patienten enthalten. Die Verbindungen können in einem Regime von 1- bis 4-mal pro Tag, vorzugsweise einmal oder zweimal pro Tag, verabreicht werden.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyzeridämie oder andere Erkrankungen, für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angebracht sind, behandelt oder vorgebeugt werden, werden im Allgemeinen zufrieden stellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei einer täglichen Dosis von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Tieres verabreicht werden, vorzugsweise als eine einzelne tägliche Dosis oder in geteilten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in Depotpräparatform gegeben. Für die meisten großen Säugetiere beträgt die gesamte tägliche Dosis von etwa 1,0 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise von etwa 1 mg bis etwa 50 mg. Im Fall eines erwachsenen Menschen von 70 kg beträgt die gesamte tägliche Dosis im Allgemeinen von etwa 7 mg bis etwa 350 mg. Dieses Dosisregime kann angepasst werden, um die optimale therapeutische Antwort zu liefern.
  • Es versteht sich jedoch, dass die spezifischen Dosisniveaus und die Häufigkeit der Dosis für einen bestimmten Patienten unterschiedlich sein kann und von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, die die Aktivität der spezifischen eingesetzten Verbindung, die metabolische Stabilität und Länge der Wirkung der Verbindung, das Alter, Körpergewicht, die allgemeine Gesundheit, das Geschlecht, die Ernährungsgewohnheiten, den Modus und die Zeit der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombination, die Schwere des speziellen Leidens und den Wirt, der sich der Therapie unterzieht, umfassen.
  • Verschiedene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung werden in den folgenden Schemata und Beispielen veranschaulicht. Die Ausgangsmaterialien werden nach Verfahren, die im Gebiet bekannt sind, oder wie hierin veranschaulicht hergestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus Alpha-Aminosäure-Zwischenprodukten, wie denen der Formel II, und substituierten heterocyclischen Zwischenprodukten, wie denen der Formel III, unter Verwendung von Standardpeptidkupplungsbedingungen, gefolgt von dem Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden,
    Figure 00320001
    wobei m, p, W, X, Z, R1, R2, R3 und R4 wie oben definiert sind und P eine geeignete Stickstoff-Schutzgruppe ist, wie tert-Butoxycarbonyl (BOC), Benzyloxycarbonyl (Cbz) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc).
  • Die Herstellung dieser Zwischenprodukte ist in den folgenden Schemata beschrieben. SCHEMA 1
    Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel II sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können günstig nach einer Vielfalt von Verfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, hergestellt werden. Ein günstiger Weg, der in der Literatur beschrieben ist (X. Qian et al., Tetrahedron 1995, 51, 1033-1054), ist in Schema 1 veranschaulicht. Ein aktiviertes Säurederivat, wie Säurechlorid 1, das im Handel erhältlich sein oder leicht aus der entsprechenden Säure hergestellt werden kann, zum Beispiel durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, wird mit dem Lithiumanion von Phenyloxazolidinon 2 behandelt, um Acyloxazolidinon 3 bereitzustellen. Konjugierte Addition des entsprechenden Aryl-Grignard-Reagens 4 an Oxazolidinon 3 stellt das Zwischenprodukt 5 bereit. Eine Alpha-Azideinheit kann auf eine von zwei günstigen Art und Weisen eingeführt werden. Zuerst wird das Borenolat, das aus Acyloxazolidinon 5 durch Behandlung mit Bortriflat und einer Base, wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, erzeugt wurde, durch Reaktion mit N-Bromsuccinimid brominiert. Das resultierende Bromid wird mit Azid ersetzt, zum Beispiel durch Behandlung mit Tetramethylguanidiniumazid, um das Azid 6 bereitzustellen. Alternativ kann das Kaliumenolat von Acyloxazolidinon 5, das zum Beispiel mit Kaliumhexamethyldisilazan erzeugt wurde, mit 2,4,6-Triisopropylbenzensulfonylazid (Trisylazid) zur Reaktion gebracht werden, um das Azid 6 direkt bereitzustellen. Das Azid wird durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit Triphenylphosphin reduziert und das resultierende Amin mit einer geeigneten Gruppe geschützt, zum Beispiel als sein N-tert-Butyloxycarbonyl-(Boc)-Derivat durch Behandlung mit Di-tert-butyldicarbonat.
  • Das Oxazolidinon wird hydrolysiert, günstigerweise durch Behandlung mit Lithiumhydroperoxid, um das gewünschte Säurezwischenprodukt II bereitzustellen. Wie dem Fachmann schnell klar werden wird, sind alle vier Diastereomere der Säure II in enantiomer reiner Form über diesen Weg durch die geeignete Wahl entweder des (R)- oder (S)-Enantiomers von Oxazolidinon 2 und Verwenden des entsprechenden Verfahrens zur Umwandlung von Acyloxazolidinon 5 in das Azid 6 erhältlich.
  • SCHEMA 2
    Figure 00340001
  • Der Aryl- und der R2-Substituent im Zwischenprodukt 5 können in umgekehrter Reihenfolge eingeführt werden, wie in Schema 2 veranschaulicht. Säure 8 ist im Handel erhältlich oder lässt sich leicht durch eine Vielfalt von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, herstellen. In einem derartigen Verfahren wird Methylacrylat (7) mit einem entsprechend substituierten Iodbenzen (ArI) unter Stille-Kupplungsbedingungen behandelt, um die Säure 8 nach Hydrolyse des Esters bereitzustellen. Aktivierung der Säure, zum Beispiel als ihr Säurechlorid durch Behandlung mit Oxalylchlorid oder als ein gemischtes Anhydrid durch Reaktion mit Pivaloylchlorid (PivCl), gefolgt von Behandlung mit Lithiumoxazolidinon 2 ergibt Acyloxazolidinon 9. Kupferkatalysierte Addition des entsprechenden Grignard-Reagens 10 ergibt das gewünschte Zwischenprodukt 5. Die Umwandlung in das Zwischenprodukt II kann wie in Schema 1 beschrieben ausgeführt werden.
  • SCHEMA 3
    Figure 00350001
  • Ein alternatives Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts II, wobei R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkenylgruppe enthält und R2 und das geschütze Amin anti zueinander sind, ist in Schema 3 gezeigt. Säure 8 kann einer EDC-vermittelten Kupplung an N,O-Dimethylhydroxylamin unterworfen werden, gefolgt von Behandlung mit dem entsprechenden Grignard-Reagens 11, um das Keton 12 bereitzustellen. Die Reduktion zum Alkohol 13 kann in einer asymmetrischen Weise durch Behandlung mit Catecholboran in Gegenwart von zum Beispiel dem (R)-Isomer des CBS-Katalysators, wie von E. J. Corey in Tetrahedron Lett. 36: 9153-9156 (1995) beschrieben, erzielt werden. Der Alkohol wird an N-Boc-Glycin gekuppelt, um den Ester 14 bereitzustellen. Die [3,3]-sigmatrope Umlagerung des Enolats des Esters 14 kann wie von U. Kazmaier in Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 33: 998-999 (1994) beschrieben, erzielt werden, um das Zwischenprodukt IIa bereitzustellen.
  • SCHEMA 4
    Figure 00350002
  • Die Verbindungen der Formel III sind im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder können günstig durch eine Vielfalt von Verfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, hergestellt werden. Ein günstiges Verfahren zum Herstellen des Zwischenproduktes III, wobei X CHF ist und W und Z CH2 sind, ist in Schema 4 gezeigt. Ein entsprechend geschützter Alkohol 15, der selbst in der Literatur bekannt ist oder günstig durch eine Vielfalt von Verfahren, mit denen der Fachmann vertraut ist, hergestellt werden kann, wird mit einem Fluorierungsreagens, wie (Diethylamino)schwefeltrifluorid (DAST) oder [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid 16), behandelt, um nach Entfernen der Schutzgruppe das Fluorzwischenprodukt IIIa bereitzustellen.
  • SCHEMA 5
    Figure 00360001
  • Ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenprodukts III, wobei X CF2 ist und W und Z CH2 ist, ist in Schema 5 gezeigt. Ein entsprechend geschützter Alkohol 16 wird zu dem zugehörigen Keton 17 durch eine Vielfalt von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, oxidiert. Das Keton 17 wird mit einem Fluorierungsreagens, wie DAST, behandelt, um nach Entfernen der Schutzgruppe das Fluorzwischenprodukt IIIb bereitzustellen.
  • SCHEMA 6
    Figure 00370001
  • Die Zwischenprodukte II und III werden unter Standardpeptidkupplungsbedingungen gekuppelt, zum Beispiel unter Verwendung von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol (EDC/HOBT) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HATU/HOAT) in einem Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dichlormethan, für 3 bis 48 Stunden bei Umgebungstemperatur, um das Zwischenprodukt 18, wie in Schema 6 gezeigt, bereitzustellen. In einigen Fällen kann das Zwischenprodukt III ein Salz sein, wie ein Hydrochlorid- oder Trifluoressigsäuresalz, und in diesen Fällen ist es günstig, eine Base, im Allgemeinen NN-Diisopropylethylamin, zu der Kupplungsreaktion zuzugeben. Die Schutzgruppe wird dann zum Beispiel mit Trifluoressigsäure oder methanolischem Chlorwasserstoff im Fall von Boc entfernt, um das gewünschte Amin I zu ergeben. Das Produkt wird gegebenenfalls von unerwünschten Nebenprodukten durch Umkristallisation, Verreiben, präparative Dünnschichtchromatographie, Flash-Chromatographie an Kieselgel, wie zum Beispiel mit einem Biotage®-Apparat, oder HPLC gereinigt. Verbindungen, die durch HPLC gereinigt werden, können als das entsprechende Salz isoliert werden. Die Reinigung der Zwischenprodukte wird auf die gleiche Art und Weise erzielt.
  • In einigen Fällen kann das Produkt I, das wie in Schema 6 beschrieben hergestellt wurde, weiter modifiziert werden, zum Beispiel durch Manipulation der Substituenten an Ar oder R2. Diese Manipulationen können Reduktions-, Oxidations-, Alkylierungs-, Acylierungs- und Hydrolysereaktionen, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • SCHEMA 7
    Figure 00380001
    • (Ar' = entsprechend substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl)
  • Ein derartiges Beispiel ist in Schema 7 veranschaulicht. Zwischenprodukt 19, wobei der Phenylsubstituent ein Halogen ist, wie Bromid und Iodid, ist erhältlich, indem dem oben beschriebenen Weg für die Synthese des Zwischenprodukts 18 gefolgt wird. Die Kupplung von Bromid oder Iodid 19 und einer Boronsäure 20 in Gegenwart eines Palladium-Katalysators unter Suzuki-Bedingungen stellt Zwischenprodukt 18 bereit. Dies wird wie in Schema 6 beschrieben in das Produkt I umgewandelt.
  • SCHEMA 8
    Figure 00390001
  • Ein weiteres derartiges Beispiel ist in Schema 8 veranschaulicht. Das Zwischenprodukt 19 wird in den entsprechenden Boronatester 21 umgewandelt. Boronat 21 kann einer Suzuki-Kupplung mit einem geeigneten Halogenid, wie Ar'Br 22, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators unterworfen werden, um das Biarylderivat 18 bereitzustellen. Dieses wird wie in Schema 6 beschrieben in das Produkt I umgewandelt.
  • SCHEMA 9
    Figure 00400001
  • Schema 9 veranschaulicht ein Beispiel, wobei der R2-Substituent einer weiteren Reaktion unterworfen wird. Ozonolyse des Zwischenprodukts 18a, gefolgt von Oxidation, stellt die Säure 18b bereit. Die Säure kann mit einem Amin gekuppelt werden, um das Amid 18c zu ergeben. Die Zwischenprodukte 18b und 18c können wie in Schema 6 veranschaulicht in das Produkt I umgewandelt werden.
  • In einigen Fällen kann die Reihenfolge des Ausführens der obigen Reaktionsschemen variiert werden, um die Reaktion zu erleichtern oder unerwünschte Reaktionsprodukte zu vermeiden. Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, damit die Erfindung besser verstanden werden kann. Diese Beispiele sind nur veranschaulichend und sollten nicht so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung in irgendeiner Art und Weise beschränken.
  • ZWISCHENPRODUKT 1
    Figure 00400002
  • (3S)-3-Fluorpyrrolidin-hydrochlorid
  • Schritt A: Benzyl-(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 22 l Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermoelement, Tropftrichter und einer Stickstoff-Waschflasche ausgestattet war, wurden 425 g (4,88 mol) (3R)-3-Hydroxypyrrolidin, 8 l Dichlormethan und 1 l (7,17 mol) Triethylamin eingetragen. Die Lösung wurde auf 5 – 10 °C mit einem Eisbad gekühlt und dann wurden 1000 g (5,86 mol) Benzylchlorformiat tropfenweise über einen Zeitraum von etwa 1,5 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur <20 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für eine weitere Stunde in dem Eisbad gerührt, dann wurde das Bad entfernt und das Reaktionsgemisch übernacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in einen großen Extraktionsapparat gegossen, der ~15 l gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthielt.
  • Die wässrige Phase wurde mit zwei 2-l-Anteilen Dichlormethan zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein oranges Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in Dichlormethan aufgenommen, auf eine 5-kg-Säule aus Kieselgel, die in 50% Ethylacetat/Hexan vorgepackt war, aufgegeben und aufeinander folgend mit 8 l 50%, 161 75%, dann 100% Ethylacetat/Hexan eluiert, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte, bereitzustellen.
  • Schritt B: Benzyl-(3S)-3-fluorpyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 5 l Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermoelement, Tropftrichter und einer Stickstoff-Waschflasche ausgestattet war, wurden 375 ml (2,84 mol) (Diethylamino)schwefeltrifluorid und 400 ml Dichlormethan eingetragen. Die Lösung wurde auf -78 °C abgekühlt. Dazu wurde über den Tropftrichter eine Lösung von 304 g (1,37 mol) Benzyl-(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat in 400 ml Dichlormethan über einen Zeitraum von 2 h zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur <-70 °C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht rühren und langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig anteilweise in einen großen Extraktionsapparat gegeben, der Eis, Wasser und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthielt. Die Mischung wurde mit 81 Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Eluieren mit einem 10 bis 30% Ethylacetat/Hexan-Gradienten) ergab die Titelverbindung als ein braunes Öl.
  • Schritt C: (3S)-3-Fluorpyrrolidin-Hydrochloridsalz
  • Benzyl-(3S)-3-fluoropyrrolidine-1-carboxylat (249 g, 1,11 mmol) wurde in 2,3 l Ethanol gelöst und dann wurden 115 ml Wasser zugegeben, gefolgt von 30 g 10% Palladium auf Kohlenstoff Die Mischung wurde unter 40 psi Wasserstoff für etwa 24 h geschüttelt. Zusätzliche 10 g und dann 5 g Katalysator wurden zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Vollendung unter 40 psi Wasserstoff gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, die vereinigt wurden, wurden mit 185 ml konzentrierter Salzsäure behandelt und zu einem farblosen Öl eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluen azeotropiert, dann wurden 21 Diethylether zugegeben. Isopropylalkohol wurde zugegeben, bis das Öl kristallisierte. Die Mischung wurde über das Wochenende bei Umgebungstemperatur altern gelassen. Die Kristalle wurden gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung zu ergeben. [α]D = +8,64 (c = 4, Methanol).
  • ZWISCHENPRODUKT 2
    Figure 00410001
  • (3R)-3-Fluorpyrrolidin-Hydrochlorid
  • Schritt A: Benzyl-(3S)-3-acetoxypyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 22 l Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermoelement, Tropftrichter und einer Stickstoff-Waschflasche ausgestattet war, wurden 422 g (1,91 mol) Benzyl-(3R)-3- hydroxypyrrolidin-1-carboxylat (Zwischenprodukt 1, Schritt A), 12 l Toluen, 751 g (2,86 mol) Triphenylphosphin und 164 ml (2,86 mol) Eisessig eingetragen. Die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden 500 g (2,87 mol) Diethylazodicarboxylat über den Tropftrichter über einen Zeitraum von etwa 30 min zugegeben, wobei die interne Temperatur mit einem Kaltwasserbad <28 °C gehalten wurde. Die Reaktion wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 6 l Diethylether verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und gut mit Diethylether gewaschen. Das Filtrat und die Ether-Waschflüssigkeiten wurden vereint und zu einem dicken gelben Öl mit Feststoffen eingeengt. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, aufeinander folgendes Eluieren mit 5% und einem Gradienten von 10 bis 30% Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl.
  • Schritt B: Benzyl-(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 20 l Dreihals-Rundkolben, der 427 g (1,62 mol) Benzyl-(3S)-3-acetoxypyrrolidin-1-carboxylat enthielt, wurden 4 l absolutes Ethanol gegeben, gefolgt von 101 g (1,57 mol) Kaliumhydroxid in etwa 400 ml Wasser. Nach etwa 15 min wurde das Reaktionsgemisch in 81 Wasser gegossen und mit 8 l Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde dann mit zusätzlichen 41 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dicken Öl und Feststoffen eingeengt.
  • Schritt C: Benzyl-(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-carboxylat
  • Ein 366 g (1,62 mol) Anteil Benzyl-(3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren gefolgt wurde, das in Zwischenprodukt 1, Schritt B umrissen ist.
  • Schritt D: (3R)-3-Fluorpyrrolidin-Hydrochloridsalz
  • Ein 222 g (1,0 mol) Anteil Benzyl-(3R)-3-fluorpyrrolidin-1-carboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren gefolgt wurde, das in Zwischenprodukt 1, Schritt C umrissen ist. [α]D = -8,61 (c = 4, Methanol).
  • ZWISCHENPRODUKT 3
    Figure 00420001
  • 3,3-Difluorpyrrolidin-hydrochlorid
  • Schritt A: Benzyl-3-oxopyrrolidin-1-carboxylat
  • In einen 12 l Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermoelement, Kondensator und einer Stickstoff-Waschflasche ausgestattet war, wurden 351 g (1,61 mol) Benzyl-(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-carboxylat (Zwischenprodukt 1, Schritt A), 6 l Dichlormethan, 500 g pulverförmige Molekularsiebe und 400 g (3,41 mol) N-Methylmorpholin-N-oxid eingetragen. Die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dazu wurden 12,9 g (0,0367 mol) Tetrapropylammoniumperruthenat zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde mit einem Kaltwasserbad bei ≤ 30 °C gehalten. Die Mischung wurde für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf eine 5 kg Kieselgelschicht gegossen und mit 10% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert, um die Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben.
  • Schritt B: Benzyl-3,3-difluorpyrrolidin-1-carbox
  • In einen 12 l Dreihals-Rundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Thermoelement, Tropftrichter und einer Stickstoff-Waschflasche ausgestattet war, wurden 292 g (1,33 mol) Benzyl-3-oxopyrrolidin-1-carboxylat und 3 l Dichlormethan eingetragen. Zu der gerührten Lösung wurden bei Umgebungstemperatur tropfenweise 530 ml (4,0 mol) (Diethylamino)schwefeltrifluorid über einen Zeitraum von etwa 3 h zugegeben, wobei die interne Temperatur unter Verwendung eines Kaltwasserbads unter 25 °C gehalten wurde. Die Mischung wurde übernacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde in einen großen Extraktionsapparat gegossen, der Eis und festes Natriumbicarbonat enthielt. Acht Liter Ethylacetat wurden dann zugegeben und die Mischung mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 309 g eines braunen Öls eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 10 bis 20% Ethylacetat/Hexan-Gradient) ergab die Titelverbindung.
  • Schritt C: 3,3-Difluorpmolidin-hydrochlorid
  • Ein 242 g (1,00 mol) Anteil Benzyl-3,3-difluorpyrrolidin-1-carboxylat wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren gefolgt wurde, das in Zwischenprodukt 1, Schritt C umrissen ist. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 3,7 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 2,55 (m, 2H).
  • ZWISCHENPRODUKT 4
    Figure 00430001
  • 4-Fluorpiperidin-hydrochlorid
  • Schritt A: Benzyl-4-fluor-1-piperidincarbox
  • In einen 1 l Rundkolben wurden 12,64 g (51,4 mmol) Benzyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat und 300 ml Dichlormethan eingetragen. Zu der gerührten Lösung wurden bei -78 °C 19 ml (102,8 mmol) [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid über einen Tropftrichter über einen Zeitraum von etwa 1 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig anteilweise in einen großen Extraktionsapparat gegeben, der Wasser und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthielt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 10%iger wässriger Salzsäurelösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Gradient, Hexan bis 65% Ethylacetat/Hexan) lieferte das gewünschte Produkt. LC/MS 242,1 (M+1).
  • Schritt B: 4-Fluorpiperidin-hydrochlorid
  • Benzyl-4-fluor-1-piperidincarboxylat (5,5 g, 23,2 mmol) wurde in 80 ml Ethanol gelöst und 1,0 g 20% Palladiumhydroxid (Trockenbasis) auf Kohlenstoff wurde zu der Mischung zugegeben. Die Mischung wurde unter 40 psi Wasserstoff für etwa 12 h geschüttelt, dann durch eine Celite-Filtermasse filtriert und mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, die vereinigt wurden, wurden mit 60 ml 1 M Salzsäure in Diethylether behandelt und zu einem weißen wachsartigen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (CDCl3): δ 4,95 (d, J = 47,4 Hz, 1 H), 3,70 (br s, 1 H), 3,34-3,27 (m, 4 H), 2,29 (dt, J = 37,1, 12,3 Hz, 2 H), 2,16 (br s, 2 H).
  • ZWISCHENPRODUKT 5
    Figure 00440001
  • 3-Fluorazetidin-Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 1-Benzhydryl-3-fluorazetidin
  • In einen 250 ml Rundkolben wurden 3,0 g (12,5 mmol) 1-Benzhydryl-3-fluorazetidin und 80 ml Dichlormethan eingetragen. Zu der gerührten Lösung wurden bei -78 °C 4,6 ml (25 mmol) [Bis(2-methoxyethyl)amino]schwefeltrifluorid über einen Tropftrichter über einen Zeitraum von etwa 3 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde (vorsichtig) anteilweise in einen großen Extraktionsapparat gegeben, der Wasser und gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung enthielt. Die Mischung wurde dreimal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Biotage®-Systems (Gradient, Hexan bis 80 Ethylacetat/Hexan) lieferte das gewünschte Produkt. LC/MS 242,1 (M+1).
  • Schritt B: 3-Fluorazetidin-Trifluoressigsäuresalz
  • 1-Benzhydryl-3-fluorazetidin (1,7 g, 7,04 mmol) wurde in 60 ml Ethanol und 500 mg 20% Palladiumhydroxid (Trockenbasis) auf Kohlenstoff gelöst. Die Mischung wurde unter 40 psi Wasserstoff für etwa 12 h geschüttelt. Die Mischung wurde durch eine Celite-Filtermasse filtriert und der Filterkuchen mit 100 ml Methanol gewaschen. Die vereinigten Waschflüssigkeiten wurden mit 10 ml Trifluoressigsäure behandelt und eingeengt, um zwei Öle zu ergeben, wobei das dichtere davon das gewünschte Fluorazetidinsalz ist. Die Mischung wurde nicht weiter gereinigt. 1H NMR (CDCl3) δ 5,45-4,30 (dm, J = 56,7 Hz, 1 H), 4,46-4,38 (m, 2 H), 4,24-2,17 (m, 2 H).
  • BEISPIEL 1
    Figure 00440002
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (4R)-3-[(2E)-3-(4-Bromphenyl)prop-2-enoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Bromzimtsäure (5,79 g, 22,5 mmol) in wasserfreiem THF (250 ml) wurde Triethylamin (4,60 ml, 34,6 mmol), gefolgt von Trimethylacetylchlorid (3,54 ml, 24,7 mmol) bei -78 °C zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei -78 °C für 15 min, 0 °C für 1 h, dann bei -78 °C für 15 min gerührt, bevor sie mittels Kanüle in eine Aufschlämmung von Lithium-4(R)-4-phenyl-2-oxazolidinon bei 0 °C transferiert wurde, die 15 min im Voraus bei -78 °C durch Zugabe von n-Butyllithium (19,1 ml, 30,5 mmol) zu einer Lösung von 4(R)-4-Phenyl-2-oxazolidinon (5,0 g, 30,6 mmol) in wasserfreiem THF (150 ml) bei -78 °C hergestellt wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei -78 °C für 1 h und bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt, im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt wurde direkt für den nächsten Schritt verwendet. LC/MS 372,0 (M+1).
  • Schritt B: (4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromphenyl)butanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung von Kupfer(II)bromid-Dimethylsulfid-Komplex (8,78 g, 42,7 mmol) in THF (60 ml) und Dimethylsulfid (30 ml) wurde Methylmagnesiumbromid (12,7 ml, 3,0 M in Diethylether, 38,1 mmol) bei -40 °C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -40 °C für 30 min gerührt, dann auf -20 °C erwärmt. Das Produkt von Schritt A (3,53 g, 9,48 mmol) in THF (30 ml) wurde zu dem obigen Reaktionsgemisch über 1 h bei -20 °C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -20 °C für 2 h gerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Die Reaktion wurde durch langsame Zugabe von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 83:17 Hexan/Ethylacetat) lieferte das gewünschte Produkt.
  • Schritt C: (4R)-3-[(2R,3S)-2-Brom-3-(4-bromphenyl)butanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt B (2,87 g, 7,39 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde Diisopropylethylamin (1,93 ml, 11,1 mmol) und Dibutylbortriflat (9,6 ml, 1 M Lösung in Dichlormethan, 9,60 mmol) bei -78 °C zugegeben. Die hellgelbe Lösung wurde bei -78 °C für 15 min, 0 °C für 1 h gerührt und für 15 min erneut auf -78 °C abgekühlt. Die obige Lösung wurde in eine vorgekühlte Suspension von N-Bromsuccinimid (3,93 g, 22,2 mmol) in Dichlormethan (40 ml) mit Hilfe einer Kanüle transferiert. Die resultierende Mischung wurde bei -78 °C für 1 h und 0 °C für 3 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 0,5 N wässriger Natriumbisulfitlösung gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 83:17 Hexan/Ethylacetat) lieferte das gewünschte Produkt.
  • Schritt D: (4R)-3-[(2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromphenyl)butanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt C (2,71 g, 6,39 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde Tetramethylguanidiniumazid (3,51 g, 22,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (83:17 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.
  • Schritt E: (2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromphenyl)butansäure
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt D (2,77 g, 6,23 mmol) in THF (60 ml) wurde Wasser (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei 0 °C für 15 min gerührt und dann wurde 30 %iges Wasserstoffperoxid (6,0 ml, 52,9 mmol) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Lithiumhydroxid (0,50 g, 21,2 mmol). Die resultierende Mischung wurde bei 0 °C für 4 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumsulfitlösung gelöscht und bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit drei Anteilen Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann auf pH-Wert 1 mit 3 N Salzsäure angesäuert und mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die Etylacetat-Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um das Produkt zu ergeben, das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt F: (3S)-1-((2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-bromphenyl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu 1,20 g (4,22 mmol) Säure, die in wasserfreiem DMF (10 ml) gelöst war, wurde EDC (2,29 g, 11,9 mmol), HOBT (1,62 g, 11,9 mmol), (3S)-3-Fluorpyrrolidin-hydrochlorid (1,50 g, 11,9 mmol) und N,N'-Diisopropylethylamin (4,2 ml, 23,6 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 12 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, 1 N Salzsäure und 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um einen gelb gefärbten Schaum zu ergeben. Zu diesem Schaum wurden 40 ml Dioxan, 4 ml Wasser und Triphenylphosphin (4,70 g, 17,9 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml Dioxan und 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Zu der resultierenden Mischung wurden 7,8 g Di-tert-butyldicarbonat (35,8 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und auf pH-Wert 1 mit 1 N Salzsäure angesäuert. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 66:34 Hexan/Ethylacetat) lieferte das gewünschte Produkt. LC/MS 429,1 (M+1).
  • Schritt G: (3S)-1-((2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt F (51,0 mg, 0,12 mmol) in 2 ml Toluen und 2 ml Ethanol wurden 4-Fluorphenylboronsäure (49,0 mg, 0,29 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (19,5 mg, 0,024 mmol) und wässrige Natriumcarbonatlösung (0,30 ml, 2 M, 0,60 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Filtermasse aus Kieselgel filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das gewünschte gekuppelte Produkt zu liefern.
  • Schritt H: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung von 61,0 mg des gekuppelten Produkts von Schritt G in Dichlormethan (5 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. LC/MS 345,0 (M+1).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00470001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(3'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(3'-benzyloxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt F (214,9 mg, 0,50 mmol) in 5 ml Toluen und 5 ml Ethanol wurde 3-Benzyloxycarbonylphenylboronsäure (512,4 mg, 2,00 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (81,7 mg, 0,100 mmol) und 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (1,25 ml, 2,50 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgel-Filtermasse filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das gewünschte gekuppelte Produkt zu liefern.
  • Schritt B: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(3'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt A in 3 ml Ethylacetat wurden 50 mg 10% Pd-C zugegeben. Der Reaktionskolben wurde mit Stickstoff gespült und dann unter einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 12 h gerührt. Nach Vollendung der Reaktion wurde die Lösung durch eine Celite-Filtermasse hindurchlaufen gelassen. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(3'-carboxy-1,1'-biphenyl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Das Produkt von Schritt B wurde in 5 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 371,1 (M+1).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00480001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(3'-cyano-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt F (210,0 mg, 0,49 mmol) in 4 ml Toluen und 4 ml Ethanol wurde 3-Cyanophenylboronsäure (275,6 mg, 1,87 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (76,0 mg, 93,1 mmol) und 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (1,2 ml, 24,0 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgel-Filtermasse filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das gewünschte gekuppelte Produkt zu liefern.
  • Schritt B: (3S)-1-((2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(3'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt A (101,0 mg, 0,22 mmol) in 5 ml Toluen wurde Trimethylzinnazid (0,586 mg, 2,85 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 100 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um das gewünschte Produkt bereitzustellen.
  • Schritt C: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Das Produkt von Schritt B (56,2 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-C 18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1 % TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 395,2 (M+1).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00490001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 3, Schritt A (140 mg, 0,31 mmol) in 3 ml Ethanol wurden 3 ml Hydroxylamin (50%ig in Wasser) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand azeotrop mit Toluen getrocknet. Zu einer gerührten Lösung des obigen Rückstands in 5 ml Dichlormethan wurde Triethylamin (0,31 ml, 2,22 mmol), gefolgt von Ethylchlorformiat (0,155 ml, 1,48 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt, bevor sie durch gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gelöscht wurde. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 ml Toluen gelöst und übernacht bei 120 °C erhitzt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 25% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das Produkt zu liefern. LC/MS 511,0 (M+1).
  • Schritt B: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt A in 5 ml Dichlormethan wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-Cl8 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 411,1 (M+1).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00500001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin Hydrochlorid
  • Schritt A: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Beispiel 1, Schritt F (51,0 mg, 0,12 mmol) in 2 ml Toluen und 2 ml Ethanol wurde 2-Methoxy-5-pyridinboronsäure (71,3 mg, 0,466 mmol), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (19,5 mg, 0,238 mmol) und 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung (0,30 ml, 0,60 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 90 °C für 12 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgel-Filtermasse filtriert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das gewünschte gekuppelte Produkt zu liefern.
  • Schritt B: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Hydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt A wurde in 3 ml konzentrierter Salzsäure (37%) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C für 48 h erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Wasser wurde azeotrp mit Toluen entfernt. Reinigung durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% konzentrierte Salzsäure) lieferte die Titelverbindung. LC/MS 344,1 (M+1).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00500002
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin von Beispiel 5, Schritt A (0,65 g, 1,42 mmol) wurde mit Pyridinhydrochlorid (2,25 g, 19,5 mmol) unverdünnt gemischt und in ein vorgeheiztes Ölbad (160 °C) gestellt. Nach dem Rühren bei 160 °C für 20 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf pH-Wert 7 neutralisiert. Dazu wurden 15 ml 1,4-Dioxan, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (2,14 g, 9,82 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 12 h wurde die Reakion zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Reinigung durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat/Hexan) lieferte das gewünschte Produkt.
  • Schritt B: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt A (430,0 mg, 0,97 mmol) in 3 ml DMF wurde Cäsiumcarbonat (0,57 mg, 1,74 mmol), gefolgt von Iodmethan (0,4 ml, 6,4 mmol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 6% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um das Produkt zu ergeben.
  • Schritt C: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Das Produkt von Schritt B wurde in 5 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um das gewünschte Produkt bereitzustellen. LC/MS 358,2 (M+1).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00510001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-4-cyclopropyl-3-[4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: (4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromphenol)hex-5-enoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Ein 4,5 g Anteil des Produkts von Beispiel 1, Schritt A wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt B umrissen ist, unter Verwendung von Allylmagnesiumbromid gefolgt wurde.
  • Schritt B: (4R)-3-[(3R)-3-(4-Bromphenyl)-4-cyclopropylbutanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt A (1,32 g, 3,18 mmol) in 20 ml Diethylether wurde ein Überschuss an Diazomethanlösung in Diethylether bei 0 °C, gefolgt von Palladium(II)acetat (0,215 g, 0,957 mmol) zugegeben und die Reaktion bei 0 °C für 2 h gerührt. Der Überschuss an Diazomethan wurde dann mit Essigsäure gelöscht. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgel-Filtermasse filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. NMR deutete auf eine 1:1-Mischung des gewünschten Produkts und des Ausgangsmaterials hin. Die gleiche Reaktionsfolge wurde noch einmal wiederholt und das gewünschte Produkt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25% Ethylacetat in Hexan) isoliert. LC/MS 430,0 (M+1).
  • Schritt C: (4R)-3-[(2R,3S)-2-Brom-3-(4-bromphenyl)-4-cyclopropylbutanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Ein 1,16 g Anteil des Produkts von Schritt B wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt C umrissen ist, gefolgt wurde.
  • Schritt D: (4R)-3-[(2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromphenyl)-4-cyclopropylbutanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Ein 0,61 g Anteil des Produkts von Schritt C wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt D umrissen ist, gefolgt wurde.
  • Schritt E: (2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromphenyl)-4-cyclopropylbutansäure
  • Ein 0,51 g Anteil des Produkts von Schritt D wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt E umrissen ist, gefolgt wurde.
  • Schritt F: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Azido-3-(4-bromphenyl)-4-cyclopropylbutanoyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Ein 0,267 g Anteil des Produkts von Schritt E wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt F umrissen ist, gefolgt wurde.
  • Schritt G: (3S)-1-[(2S,3S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-cyclopylbutanoyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Ein 0,31 g Anteil des Produkts von Schritt F wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 1, Schritt G umrissen ist, gefolgt wurde.
  • Schritt H: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-cyclopropyl-3-[4-(6-methoxypyridin-3-yl)phenyl]butanoyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Ein 0,17 g Anteil des Produkts von Schritt G wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 5, Schritt A umrissen ist, gefolgt wurde. LC/MS 498,1 (M+1).
  • Schritt I: (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-4-cyclopropyl-3-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]butanoyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Das Produkt von Schritt H (0,18 g, 0,361 mmol) wurde mit Pyridinhydrochlorid (0,83 g, 7,21 mmol) unverdünnt vermischt und in ein vorgeheiztes Ölbad (160 °C) gestellt. Nach dem Rühren bei 160 °C für 20 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH-Wert 7 neutralisiert. Zehn ml 1,4-Dioxan wurden dann zugegeben, gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (0,473 g, 2,17 mmol). Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 12 h wurde die Reaktion zwischen Ethylacetat und gesättigter wässriger Kochsalzlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit zwei Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt. Reinigung durch präparative TLC (Silica, 50% Ethylacetat in Hexan) lieferte das gewünschte Produkt.
  • Schritt J: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-4-cyclopropyl-3-(4-(1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Ein 0,056 g Anteil des Produkts von Schritt I wurde in die Titelverbindung umgewandelt, indem im Wesentlichen dem Verfahren, das in Beispiel 6, Schritt B und C umrissen ist, gefolgt wurde. LC/MS 398,3 (M+1).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00530001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-(5-brom-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung von (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-[4-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin (Beispiel 6, Schritt A, 111,4 mg, 0,251 mmol) in 3 ml Dichlormethan wurde Pyridiniumtribromid (0,098, 0,306 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative TLC (Silica, 9% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um 47 mg Produkt zu ergeben, das in 5 ml Dichlormethan und 1 ml Trifluoressigsäure gelöst wurde. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung bereitzustellen. LC/MS 424,0 (M+1).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00530002
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-[(tert-butylamino)carbonyl]-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung von (3S)-1-[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(3'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin (Beispiel 2, Schritt B) (37,6 mg, 0,08 mmol) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC, 23 mg, 0,12 mmol), Hydroxybenzotriazol (HOBT, 16,2 mg, 0,12 mmol) und tert-Butylamin (0,32 ml, 0,16 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit 0,5 N Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das gekuppelte Rohprodukt zu liefern, das durch präparate Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 50% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde. Das resultierende Produkt wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 426,3 (M+1).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00540001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'-[[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 3-Iod-phenyl-trifluormethylsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 3-Iodanillin (0,36 ml, 3,0 mmol) in 15 ml Dichlormethan wurde Trifluoressigsäureanhydrid (1,00 ml, 6,0 mmol) tropfenweise zugegeben. Pyridin (1,21 ml, 15,0 mmol) wurde zugegeben und die resultierende klare Lösung bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst, dann wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (10 ml) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 min wurden die zwei Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 30% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl zu liefern.
  • Schritt B: (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • In ein dickwandiges, wiederverschließbares Reagenzglas wurde (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert--Butoxycarbonyl)amino]-3-(4-bromphenyl)-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin (1,0 g, 2,33 mmol) von Beispiel 1, Schritt F, Bis(pinacolato)dibor (1,78 g, 6,99 mmol), Kaliumacetat (1,14 g, 11,66 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (0,38 g, 0,466 mmol) eingetragen. Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde zugegeben und das Reagenzglas dann mit Stickstoff gespült und verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei 80 °C erwähnt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die Mischung wurde mit zwei zusätzlichen Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zu liefern. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 5 bis 25% Ethylacetat/Hexan-Gradientenelution) lieferte das gewünschte Produkt als einen Schaum. LC/MS 477,2 (M+1).
  • Schritt C: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[3'[[(trifluormethyl)sulfonyl]amino]-1,1'-biphenyl-4-yl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts (70,2 mg, 0,2 mmol) von Schritt A in 0,75 ml Ethylenglycoldimethylether und 0,75 ml Wasser wurden 47,6 mg (0,10 mmol) des Produkts von Schritt B, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (16,4 mg, 0,02 mmol) und Kaliumphosphat (63,6 mg, 0,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90 °C für 16 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das gekuppelte Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silica, Elutionsmittel: Ethylacetat) gereinigt wurde. Das resultierende gekuppelte Produkt wurde weiter durch HPLC (YMC Pro-C 18 Säule, Gradientenelution, 10-90% Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in 0,5 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC (YMC Pro-C 18 Säule, Gradientenelution, 10 bis 90% Acetonitril/Wasser mit 0,1 % TFA) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 474,2 (M+1).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00550001
  • (3S)-1-[(2S,3S-2-Amino-3-[4-([1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Schritt A: 5-Iod-2-hydrazinopyridin
  • Eine Mischung aus 2-Chlor-5-iodpyridin (1,918 g, 8,01 mmol), wasserfreiem Hydrazin (1,26 ml, 40,05 mmol) und Pyridin (30 ml) wurde bei Rückfluss für 18 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der resultierende Niederschlag gesammelt und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle zu liefern. LC/MS 235,8 (M+1).
  • Schritt B: 6-Iod-[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin
  • Eine Mischung des Produkts (2,0 g, 8,51 mmol) von Schritt A oben in Triethylorthoformiat (100 ml) wurde bei Rückfluss für 18 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst und durch eine Kieselgel-Filtermasse filtriert. Die Filtermasse wurde mit 20% Methanol/Dichlormethan gewaschen, um die Verbindung aus dem Kieselgel zu eluieren, und dieses Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und dann erneut in Dichlormethan gelöst. Die Zugabe von Hexan lieferte einen Niederschlag, der gesammelt wurde. Das Filtrat wurde auf das halbe Volumen eingeengt und dann mit zusätzlichem Hexan verdünnt, um einen zweiten Ertrag an Produkt zu ergeben. Die vereinigten Feststoffe wurden im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu liefern. LC/MS 246,0 (M+1).
  • Schritt C: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-[4-([1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-6-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts (48,0 mg, 0,195 mmol) von Schritt B in 0,75 ml Ethylenglycoldimethylether und 0,75 ml Wasser wurden 62,0 mg (0,13 mmol) (3S)-1-[(2S,3S)-2-[tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-oxobutanyl]-3-fluorpyrrolidin von Beispiel 10, Schritt B, 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid (21,0 mg, 0,26 mmol) und Kaliumphosphat (83 mg, 0,39 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei 90 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung aufeinander folgend mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck im Vakuum eingeengt, um das gekuppelte Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt wurde. Das resultierende Produkt wurde in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 10% Methanol/1% Ammoniumhydroxid/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 368,2 (M+1).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00560001
  • (3S)-1-(2S,3S)-2-Amino-3-carboxy-3-(4'-fluoro-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxopropanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: trans-4-(4-Bromphenyl)-3-buten-2-on
  • Zu 25,0 g (110 mmol) 4-Bromzimtsäure, die in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) gelöst war, wurde EDC (28,8 g, 150 mmol), HOBT (20,3 g, 150 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (14,6 g, 150 mmol) und N,N'-Diisopropylethylamin (23 ml, 150 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 24 h wurde die Reaktion eingeengt, dann mit 400 ml 10%iger wässriger Salzsäure verdünnt. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 300 ml Anteilen Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 10%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Weinreb-Amid als ein viskoses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu diesem Öl wurden 300 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben und die resultierende Lösung wurde auf -78 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 60 ml Methylmagnesiumbromid (180 mmol, 3 N in Diethylether) zugegeben. Die gerührte Mischung wurde langsam auf 0 °C über 1 h erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann vorsichtig mit Wasser und 5%iger wässriger Salzsäure (jeweils 100 ml) gelöscht, dann eingeengt, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die resultierende Mischung wurde mit drei 300 ml Anteilen Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um ein viskoses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde dann durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 15% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelben kristallinen Feststoff zu ergeben. LC/MS 225,0 (M+1), 227,0 (M+3).
  • Schritt B: (2S,3E)-4-(4-Bromphenyl)-3-buten-2-ol
  • Zu 5,55 g (24,7 mmol) des Ketons von Schritt A, der in 100 ml Toluen gelöst war, wurden 3,7 ml (3,7 mmol 1 M in Toluen) des Katalysators (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 15 min gerührt. Die Mischung wurde auf -78 °C abgekühlt und 4,0 ml (37,1 mmol) Catecholboran in 30 ml Toluen wurden tropfenweise über 30 Minuten zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Aufschlämmung bei -78 °C für 60 min gerührt, währenddessen sie langsam homogen wurde. Die Lösung wurde dann bei -78 °C für weitere 4 Stunden gerührt (die Reaktionszeit variiert von 4-24 Stunden), bis TLC das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials offenbarte. Als Nächstes wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und die resultierende Mischung mit drei 100-ml-Anteilen Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und mit zwei 100-ml-Anteilen 1 N wässriger NaOH-Lösung, zwei 100-ml-Anteilen 5%iger Salzsäurelösung, 100-ml-Anteilen gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um den rohen wachsartigen Feststoff zu ergeben. Das Rohmaterial wurde dann durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 20% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um den Alkohol als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. Diese Verbindung wurde in Hexan umkristallisiert, um den Alkohol als farblose Kristalle (96% ee durch Mosher-Esteranalyse) zu ergeben. LC/MS 209,0 (M-H2O+1), 211,0 (M-H2O+3).
  • Schritt C: (1S,2E)-3-(4-Bromphenol)-1-methylprop-2-enyl-N-(tert-butoxycarbonyl]glycinat
  • Zu 12,6 g (55 mmol) des Alkohols von Schritt B, der in wasserfreiem Dichlormethan (300 ml) gelöst war, wurden EDC (23 g, 120 mmol), HOBT (16 g, 120 mmol), N-(tertButoxycarbonyl)glycin (21 g, 120 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (19 ml, 120 mmol) zugegeben. Nach 5 h wurde die Mischung eingeengt und mit 200 ml 10%iger wässriger Salzsäure verdünnt. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 300-ml-Anteilen Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohmaterial als ein viskoses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde dann durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 20% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. LC/MS 328,1 (M-tBu+1), 330,1 (M-tBu+3).
  • Schritt D: Methyl-(βS)-4-Brom-N-(tert-butoxycarbonyl)β[(1E)-prop-1-enyl]-L-phenylalaninat
  • Der Ester von Schritt C (18,1 g, 47 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde über eine Kanüle zu 105 ml (105 mmol, 1 M in Tetrahydrofuran) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung, die auf -78 °C vorgekühlt war, zugegeben. Nach dem Rühren für 10 min bei dieser Temperatur wurden 55 ml Zinkchloridlösung (55 mmol, 1 M in Diethylether) bei -78 °C zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei -78 °C für 5 h gerührt, dann langsam über 3 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach dem Rühren für weitere 2 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser und 5%iger Salzsäure (jeweils 100 ml) gelöscht. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 300-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohmaterial als einen gelben Schaum zu ergeben. LC/MS 384,1 (M+1), 386,1 (M+3). Dieses Rohmaterial wurde in 500 ml 1:1 Diethylether/Methanol gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Trimethylsilyldiazomethan-Lösung (75 ml, 150 mmol, 2 M in Hexan) wurde in Anteilen zugegeben, bis eine gelbe Farbe bestehen blieb. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung für weitere 8 h gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde dann durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 15% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. LC/MS 298,0 (M-Boc+1), 300,0 (M-Boc+3).
  • Schritt E: Methyl-(2S,3S,4E)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-4-hexenoat
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt D (5,5 g, 13,8 mmol) in 40 ml Toluen und 7 ml 2 M wässriger Natriumcarbonatlösung (14 mmol) wurden 4-Fluorphenylboronsäure (2,52 g, 18 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2 g, 1,7 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 140 °C für 20 h erhitzt, bevor sie auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt wurde. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 150-ml-Anteilen Diethylether extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohmaterial als ein viskoses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde dann durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 15% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen wachsartigen Feststoff zu ergeben. LC/MS 414,3 (M+1).
  • Schritt F: (2S,3S,4E)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-4-hexensäure
  • Eine Lösung des Produkts von Schritt E (3,55 g, 8,9 mmol) in 250 ml 3:1:1 Tetrahydrofuran/Methanol/1 N wässrige Lithiumhydroxidlösung (50 ml, 50 mmol) wurde bei Raumtemperatur für 15 h gerührt, dann eingeengt und mit 200 ml 10%iger wässriger Salzsäure angesäuert. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 150-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um die Säure als einen farblosen schaumartigen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LC/MS 385,2 (M+1).
  • Schritt G: (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxohex-4-enyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Zu 2,11 g (5,49 mmol) der Säure von Schritt F, die in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) gelöst war, wurden EDC (1,34 g, 7,0 mmol), HOBT (0,95 g, 7,0 mmol), (3S)-3-Fluorpyrrolidin-hydrochlorid (880 mg, 7,0 mmol) und N,N'-Diisopropylethylamin (1,1 ml, 7,0 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 48 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und mit 100 ml 10%iger wässriger Salzsäure verdünnt. Die resultierende Mischung wurde dann mit drei 150-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohmaterial als ein viskoses Öl zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie an einem Biotage®-System (Kieselgel, 0 bis 40% Ethylacetat/Hexan-Gradient) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff zu ergeben. LC/MS 471,3 (M+1).
  • Schritt H: (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-carboxy-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxopropanyl]-3-fluorpyrrolidin
  • Eine Lösung von 1,0 g (2,12 mmol) des Olefins von Schritt G, das in 1:1 Methanol/Dichlormethan (150 ml) gelöst war, wurde mit Sauerstoff für 2 min gespült, dann auf -78 °C abgekühlt. Ozon wurde durch die Lösung hindurchperlen gelassen, bis eine blassblaue Farbe bestehen blieb (etwa 5 min), dann wurde Sauerstoff hindurchperlen gelassen, bis die blaue Farbe wieder verschwand. Dimethylsulfid (2 ml, Überschuss) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 20 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, dann aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohaldehyd zu ergeben. Das Rohaldehyd, Natriumdihydrogenphosphat (439 mg, 3,18 mmol), Natriumchlorit (580 mg, 6,4 mmol) und Isobutylen (4,25 ml, 8,5 mmol, 2 M in THF) wurden bei Raumtemperatur für 8 h in 50 ml 4:1 tert-Butanol/Wasser gerührt, dann eingeengt. Die Rohmischung wurde mit 50 ml 5%iger wässriger Salzsäure verdünnt und mit drei 150-ml-Anteilen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Rohmaterial als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch HPLC (YMC Pro-C 18 Säule, Gradientenelution, 30 bis 95% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu liefern. LC/MS 475,2 (M+1).
  • Schritt I: (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-carboxy-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxopropanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Die Säure von Schritt H (55 mg, 0,12 mmol) wurde in 20 ml 1:1 Trifluoressigsäure/Dichlormethan gelöst und für 60 min gerührt, dann eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphase-HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10 bis 90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu liefern. LC/MS 375,2 (M+1).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00600001
  • (3S)-1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimethylaminocarbonyl)-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxopropanyl]-3-fluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Zu 200 mg (0,42 mmol) (3S)-1-[(2S,3S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-carboxy-3-(4'-fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-1-oxopropanyl]-3-fluorpyrrolidin von Beispiel 12, Schritt H, das in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst war, wurden EDC (116 mg, 0,6 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol), Dimethylamin (0,4 ml, 0,8 mmol, 2,0 M in Tetrahydrofuran) und N,N'-Diisopropylethylamin (0,091 ml, 0,6 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 48 h wurde die Reaktion mit 200 ml Ethylacetat verdünnt, dann aufeinander folgend mit 5%iger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (jeweils 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, um das Amid als einen gelben Schaum zu ergeben. Dieses Material wurde in 50 ml 1:1 Trifluoressigsäure/Dichlormethan gelöst und für 60 min gerührt und dann eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10 bis 90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelben kristallinen Feststoff zu liefern. LC/MS 402,3 (M+1).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00610001
  • 1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimethylaminocarbonyl)-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-6-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin, Hydrochlorid
  • Schritt A: 1-[(2S,3S,4E)-3-(4-Bromphenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)hex-4-enoyl]-3,3-difluorpyrrolidin
  • Zu einer Lösung von 25 g (62,8 mmol) Methyl-(βS)-4-brom-N-(tert-butoxycarbonyl)-β-[(1E)-prop-1-enyl]-L-phenylalaninat (Beispiel 12, Schritt D) in 600 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden nacheinander 200 ml Methanol und 200 ml (200 mmol) 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt und dann wurden das Methanol und das THF unter reduziertem Druck entfernt. Zu der wässrigen Mischung wurden 250 ml 1 N Salzsäure zugegeben und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Carbonsäure zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die obige Säure wurde mit 18,6 g (130 mmol) 3,3-Difluorpyrrolidin, 17,5 g (130 mmol) HOBt, 22,8 ml (130 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 300 ml DMF gemischt. 25 g (130 mmol) EDC wurden dann zugegeben und die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 12 h gerührt. Ethylacetat (1,5 l) wurde zugegeben und die Mischung mit 0,5 N wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 400 ml), 1 N Salzsäure (2 × 400 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern, die hinreichend rein für die Verwendung in den nachfolgenden Schritten war. MS 375,1 (M+1-Boc).
  • Schritt B: 1-[(2S,3S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(dimethylaminocarbonyl)-1-oxopropanyl-3,3-difluorpyrrolidin
  • In einen Rundkolben wurden 1,5 l Wasser eingetragen und 80 g (374 mmol) Natriumperiodat zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war, dann wurden 1,2 g (7,5 mmol) Kaliumpermanganat zu der Mischung zugegeben. Zu dieser dunkelvioletten Lösung wurden 5,7 g (41,1 mmol) Kaliumcarbonatpulver (~325 mesh) und 17,7 g (37,4 mmol) des Produkts von Schritt A als eine 500 ml tert-Butanol-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt, dann mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumsulfitlösung behandelt, mit 1 N wässriger Salzsäure (400 ml) angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 × 400 ml) gewaschen und die resultierende klare Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Rohsäure zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Die obige Säure wurde mit 10,1 g (74,8 mmol) HOBt und 300 ml DMF gemischt. 13 ml (74,8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 37,4 ml (74,8 mmol) 2 N Dimethylamin in THF und 14,3 g (74,8 mmol) EDC wurden dann aufeinander folgend zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Umgebungstemperatur für 12 h gerührt. Ethylacetat (1,2 l) wurde dann zugegeben und die Mischung mit 0,5 N wässriger Natriumbicarbonatlösung (3 × 400 ml), 1 N wässriger Salzsäure (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (400 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Biotage-Horizon®-Systems (Kieselgel, 1:1 Ethylacetat/Hexan bis 100% Ethylacetat bis 10% Methanol/Ethylacetat Gradient) lieferte die Titelverbindung. MS 450,0 (M+1-tert-Butyl).
  • Schritt C: 1[(2S,3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(dimethylaminocarbonyl)-1-oxo-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanyl]-3,3-difluorpyrrolidin
  • Zu 11,5 g (22,8 mmol) des Bromids von Schritt B wurden 11,5 (45,6 mmol) Bis(pinacolato)diboron, 3,7 g (4,6 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlor-palladium(II) (Komplex mit Dichlormethan (1:1)), 11,2 g (114 mmol) Kaliumacetat und 70 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) zugegeben. Stickstoff wurde dann durch die Mischung für 3 min hindurchperlen gelassen, dann wurde die Mischung bei 80 °C unter Stickstoff für 4 h gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, dann durch eine Kieselgel-Filtermasse filtriert und mit einem Überschuss Ethylacetat durchspült. Die Lösung wurde mit zwei Anteilen Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Flash-Chromatographie an einem Biotage-Horizon®-System (Kieselgel, 40% Ethylacetat/Hexan bis 100% Ethylacetat bis 20% Methanol/Ethylacetat Gradient) lieferte die Titelverbindung. MS 496,3 (M+1-tert-Butyl).
  • Schritt D: 1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimethylaminocarbonyl)-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-6-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin, Hydrochlorid
  • Zu 9,27 g (16,8 mmol) der Verbindung von Schritt C in 200 ml Ethanol/Toluen (1:1) wurden 6,7 g (33,6 mmol) 6-Brom[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin (Zwischenprodukt 18), 2,9 g (3,6 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, 1:1) und 42 ml (84 mmol) of 2 N wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 90 °C unter Stickstoff für 12 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden 600 ml Ethylacetat zu der Mischung zugegeben und die organische Phase wurde aufeinander folgend mit 0,5 N wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphase-HPLC an einen Kiloprep®-100 G-System (Kromasil C8 16 Mikrometer, isokratische Elution, 40% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um das gekuppelte Produkt zu liefern.
  • Das obige Zwischenprodukt wird dann in einer 1:1 Mischung aus Dichlormethan und TFA gelöst, für 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Umkehrphase-HPLC an einen Kiloprep®-100 G-System (Kromasil C8 16 Mikrometer, Gradientenelution, 0% bis 65% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um das Produkt als ein TFA-Salz zu liefern. Dieses Salz wurde dann in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mittels Zugabe von 2 N wässriger Natriumcarbonatlösung auf pH-Wert 2 eingestellt. Nach dem Extrahieren der wässrigen Mischung mit 3:1 Chloroform:Isopropanol (5 × 300 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Amin wurde dann in Dichlormethan gelöst und 30 ml 2 N Chlorwasserstoff in Ether wurden zu der Lösung zugegeben. Nach dem Rühren für 60 min wurde die Lösung eingedampft, um die Titelverbindung als ein weißes Hydrochloridsalz zu liefern. Die Verbindung wurde weiter durch Umkristallisation (Ethanol/Ether), dann Lyophilisierung aus Wasser/Acetonitril (40:60, 100 ml) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. MS 443,2 (M+1). 500 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 9,12 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, l N), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2 H), 4,69 (dd, J = 57,4, 8,4 Hz, 1 H), 4,58 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 1 H), 4,52-3,74 (m, 6 H), 2,96 (s, 3 H), 2,94 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,69-45 (m, 2 H).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00630001
  • 1[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimethylaminocarbonyl)-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-7-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Eine Mischung aus dem Zwischenprodukt von Beispiel 14, Schritt C (48 mg, 0,090 mmol), Zwischenprodukt 19 (48 mg, 0,18 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (12 mg) in 1,2 ml Dimethoxyethan, 0,30 ml Ethanol und 0,30 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung wurde bei 84 °C unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 h erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 12 ml Ethylacetat verdünnt und durch eine Schicht Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (1 mm Silica; Elutionsmittel: 12:1 Dichlormethan:10% Ammoniumhydroxid in Methanol) gereinigt, um 39 mg geschütztes Zwischenprodukt zu liefern, das in 4 ml Dichlormethan gelöst und mit 2 ml Trifluoressigsäure behandelt wurde. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter einem Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrieben, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu liefern. MS 443,2 (M+1). 500 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 8,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (m, 3H), 4,20-4,80 (m, 3H), 3,75-4,05 (m, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,55 (m, 2H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00640001
  • 1[(2S,3S)-2-Amino-3-(dimethylaminocarbonyl)-3-(4-pyrazol[1,5-α]pyrimidin-5-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Die Reaktion des Zwischenprodukts von Beispiel 14, Schritt C (48 mg, 0,090 mmol) mit Zwischenprodukt 20 (38 mg, 0,25 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurde wie für Herstellung von Beispiel 15 beschrieben durchgeführt. Das Zwischenprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (1 mm Silica, Elutionsmittel: 6% Methanol in Dichlormethan) gereinigt und das Entfernen der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure wurde wie in Beispiel 15 beschrieben ausgeführt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS 443,2 (M+1).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00640002
  • 1[(2S,3S)-2-Amino-3-(methylaminocarbonyl)-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-6-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin, Trifluoressigsäuresalz
  • Schritt A: 1[(2S,3R und 3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-carboxy-1-oxo-3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]propanyl-3,3-difluorpyrrolidin
  • In einen Rundkolben wurden 1,5 l Wasser eingetragen und 80 g (374 mmol) Natriumperiodat zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war, dann wurden 1,2 g (7,5 mmol) Kaliumpermanganat zu der Mischung zugegeben. Zu dieser dunkelvioletten Lösung wurden 5,7 g (41,1 mmol) Kaliumcarbonatpulver (325 mesh) und 17,7 g (37,4 mmol) 1-[(2S,3S,4E)-3-(4-Bromphenyl)-2-(tert-butoxycarbonylamino)hex-4-enoyl]-3,3-difluorpyrrolidin von Beispiel 14, Schritt A als eine 500 ml tert-Butanol-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt, dann mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung behandelt, mit 1 N wässriger Salzsäure (400 ml) angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (3 × 400 ml) gewaschen und die resultierende klare Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Rohsäure zu liefern, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein 6,0 g (12,6 mmol) Anteil der obigen Säure wurde mit 4,6 g (18,0 mmol) Bis(pinacolato)diboron, 400 mg (0,49 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]-dichlorpalladium(II) (Komplex mit Dichlormethan (1:1)), 7,5 g (76 mmol) Kaliumacetat und 40 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gemischt. Nach dem Spülen mit Stickstoff wurde die Mischung bei 100 °C unter Stickstoff für 10 h gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 1 N wässriger Salzsäure (100 ml) angesäuert, dann durch eine Celite-Filtermasse, die anschließend mit Ethylacetat (200 ml) gespült wurde, filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden dann vereinigt und mit zwei Anteilen Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der resultierende dunkelbraune Feststoff war für die Verwendung in dem nachfolgenden Schritt hinreichend rein. MS 425,4 (M+1-Boc).
  • Schritt B: 1-[(2S,3R und 3S)-2-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-carboxy-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-6-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin
  • Zu dem Boronat von Schritt A in 80 ml Ethanol/Toluen (1:1) wurden 6,0 g (11,4 mmol) 6-Brom[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin (Zwischenprodukt 18), 400 mg (0,49 mmol) [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (Komplex mit Dichlormethan, 1:1) und 37 ml (74 mmol) 2 N wässrige Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100 °C unter Stickstoff für 18 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurden 600 ml Ethylacetat zu der Mischung zugegeben und die organische Phase wurde aufeinander folgend mit 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Umkehrphase-HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10 bis 90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um das reine gekuppelte Produkt als eine Mischung der Diastereomere an der benzylischen Position zu liefern. MS 516,4 (M+1).
  • Schritt C: 1-[(2S,3S)-2-Amino-3-(methylaminocarbonyl)-3-(4-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin-6-ylphenyl)-1-oxopropanyl]-3,3-difluorpyrrolidin Trifluoressigsäuresalz
  • Zu 150 mg (0,30 mmol) der Säure von Schritt B und 92 mg (0,80 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 20 ml Dichlormethan wurden l60 mg (0,80 mmol) EDC zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff für 12 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht, dann mit einer Lösung von 3:1 Chloroform/Isopropylalkohol (IPA) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um den N-Hydroxysuccinimidester zu liefern. Dieses Rohmaterial wurde in 10 ml Dioxan und 10 ml Methylamin (2 N Lösung in THF, 20 mmol) gelöst und die Mischung für 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann eingeengt und der Rückstand durch Umkehrphase-HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 10 bis 90% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt, um das reine Methylamid als eine Mischung der Diastereomere zu liefern. MS 529,5 (M+1).
  • Das obige Produkt wird dann in einer 1:1 Mischung aus Dichlormethan und TFA gelöst, für 60 min bei Raumtemperatur gerührt, dann im Vakuum eingeengt. Dieses Material wurde dann in 150 ml 3:1 Chloroform/IPA gelöst und mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, um die freie Base zu bilden. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die resultierende diastereomere Mischung wurde durch präparative TLC (10% Methanol/Dichlormethan) getrennt, um die freie Base der Titelverbindung als das weniger polare, schneller eluierende Diastereomer zu liefern. Die freie Base wurde erneut der Umkehrphase-HPLC (YMC Pro-C18 Säule, Gradientenelution, 0% bis 50% Acetonitril/Wasser mit 0,1% TFA) ausgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern. MS 429,4 (M+1). Die folgenden Zwischenprodukte wurden verwendet, um einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in den Tabellen 1-3 aufgelistet sind, herzustellen.
  • ZWISCHENPRODUKT 6
    Figure 00660001
  • 6-Iodimidazo[1,2-α]pyridin
  • Schritt A: 2-Amino-5-iodpyridin
  • Eine Mischung aus 2-Aminopyridin (941 mg, 10 mmol), Iod (980 mg, 3,86 mmol) und Periodsäure (547 mg, 2,4 mmol) in 6,6 ml Essigsäure, 2,5 ml Wasser und 0,16 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei 80 °C für 2 h erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und auf eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegossen. Die wässrige Lösung wurde mehrere Male mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 25% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um das gewünschte Produkt zu liefern. LC/MS 220,8 (M+1).
  • Schritt B: 6-Iodimidazo[1,2-α]pyridin
  • Zu einer Lösung des Produkts (480 mg, 2,18 mmol) von Schritt A in Ethanol (12 ml) wurde Chloracetaldehyd (50 Gew.-% in Wasser, 0,336 ml) zugegeben und die Mischung bei 85 °C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um das Produkt als hellbraunen Feststoff zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde. LC/MS 244,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 7
    Figure 00660002
  • 5-(3-Iodphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
  • Schritt A: 3-Iodbenzhydrazid
  • Eine Suspension von 3-Iodbenzoesäure (1,24 g, 5,0 mmol) in 15 ml Dichlormethan, die einen Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, wurde tropfenweise mit Oxalylchlorid (0,70 ml, 7,5 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für 2,5 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt, um ein blassoranges Öl zu liefern, das in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und tropfenweise zu einer eiskalten Suspension von tert-Butylcarbazat (793 mg, 6,0 mmol) und Triethylamin (1,10 ml) in 15 ml trockenem THF zugegeben wurde. Die resultierende Mischung wurde übernacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht aufeinander folgend mit 5%iger wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern. Verreiben mit Hexan lieferte ein weißes Pulver, das in 60 ml Dichlormethan suspendiert und in einem Eiswasserbad abgekühlt wurde. Trifluoressigsäure (25 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 1 h wurde die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH-Wert 8 neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 3-Iodbenzhydrazid als ein weißes Pulver zu liefern.
  • Schritt B: 5-(3-Iodphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-on
  • Eine Lösung von N,N-Carbonyldiimidazol (800 mg, 5,0 mmol) in 5 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer eiskalten Lösung des Produkts von Schritt A (1,048 g, 4,0 mmol) und Triethylamin (0,60 ml, 4,0 mmol) in 12 ml trockenem THF zugegeben. Die resultierende Mischung wurde übernacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt und die Etherschicht aufeinander folgend mit 5%iger wässriger Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um ein weißes Pulver zu liefern. Umkristallisierung aus Ethylacetat-Hexan lieferte die Titelverbindung als einen flockigen weißen Feststoff. LC/MS 289,2 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 8
    Figure 00670001
  • 5-Ethoxy-3-(3-iodphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Schritt A: 2-Amino-5-(3-iodphenyl)-1,2,4-oxadiazol
  • Eine Lösung von Cyanogenbromid (1,06 g, 10,0 mmol) in 10 ml Methanol wurde tropfenweise zu einer eiskalten Suspension von 3-Iodbenzhydrazid (2,62 g, 10,0 mmol, Zwischenprodukt 7, Schritt A) in 20 ml Methanol zugegeben. Nach 30 min wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann bei Rückfluss für 1,5 h erwärmt. Die resultierende Lösung wurde auf 0 °C abgekühlt und mit konzentriertem wässrigen Ammoniumhydroxid auf pH-Wert 9 neutralisiert. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um das Produkt als ein gebrochen weißes Pulver zu liefern. LC/MS 288,0 (M+1).
  • Schritt B: 5-Ethoxy-3-(3-iodphenyl)-1H-1,2,4-triazol
  • Das Produkt (1,00 g, 3,48 mmol) von Schritt A wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,0 g) in 30 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluss erwärmt und nach 5 h auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde dann mit Eisessig angesäuert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden aufeinander folgend mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt, um das Rohprodukt als einen orangen Halbfeststoff zu ergeben. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 15% Ethylacetat-Hexan) lieferte das Produkt als einen gebrochen weißen, klebrigen Schaum. LC/MS 316,0 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 9
    Figure 00680001
  • 4-(3-Bromphenyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on
  • Zu einer Mischung aus 3-Bromphenacylbromid (0,5 g, 1,8 mmol), Harnstoff (0,32 g, 5,3 mmol) und Ammoniumacetat (0,40 g, 5,4 mmol) in Wasser (10 ml) wurde Eisessig (0,32 g, 5,4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen braunen Rückstand zu ergeben, der mit Diethylether verrieben wurde, um das gewünschte Produkt zu liefern. LC/MS 238,9 and 240,9 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 10
    Figure 00680002
  • 3-(3-Iodphenyl)-5-(trifluormethyl)-4H-1,2,4-triazol
  • Schritt A: Ethyl-3-iodbenzimidat-hydrochlorid
  • Chlorwasserstoffgas wurde in eine Lösung von 3-Iodbenzonitril (2,00 g, 8,73 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol für 30 min bei Raumtemperatur hineinperlen gelassen. Die resultierende Lösung wurde für 48 h bei Raumtemperatur gehalten und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, gesammelt und im Vakuum getrocknet, um das Produkt als ein weißes Pulver zu liefern.
  • Schritt B: 3-Iodbenzamidin-hydrochlorid
  • Ammoniakgas wurde in eine eiskalte Suspension des Produkts (1,00 g, 3,21 mmol) von Schritt A in 20 ml absolutem Ethanol für 20 min hineinperlen gelassen. Die resultierende klare Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diethylether verrieben. Der Flüssigkeitüberstand wurde abdekantiert und das rückständige gummiartige Produkt im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Schaum zu liefern.
  • Schritt C: 3-(3-Iodhenyl)-5-(trifluormethyl)-4H-1,2,4-triazol
  • Zu einer Lösung von Ethyltrifluoracetat (0,12 ml, 1,00 mmol) in 4,0 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde wasserfreies Hydrazin (25 ml, 0,80 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und über eine Spritze zu einer Mischung aus dem Amidin-hydrochlorid (283 mg, 1,00 mmol) von Schritt B und festem Natriumhydroxid (50 mg) in 3,0 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Rückfluss erwärmt und dann übernacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die niedergeschlagenen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt, um einen gelben Gummi zu liefern, der zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt bereitzustellen, das durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Stufengradient, 0 bis 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, um das Produkt als einen weißen Feststoff zu liefern. LC/MS 339,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 11
    Figure 00690001
  • 6-Iodchinazolin-4(3H)-on
  • Eine Mischung aus 2-Amino-5-iodbenzoesäure (2,0 g, 7,6 mmol) und Formamidinacetat (0,99 g, 9,5 mmol) in absolutem Ethanol (80 ml) wurde für 2 h bei Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde dann in einem Eisbad gekühlt und Wasser (10 ml) unter Rühren dazugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um das gewünschte Produkt als blasse Kristalle zu liefern. LC/MS 272,7 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 12
    Figure 00690002
  • 6-Iod-3-(trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin
  • Schritt A: 2,2,2-Trifluor-N-(5-iodpyridin-2-yl)acetohydrazid
  • Zu einer Lösung von 5-Iod-2-hydrazinopyridin (235 mg, 1 mmol) in Trifluoressigsäure (1,5 ml) in einem dickwandigen wiederverschließbaren Röhrchen wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,356 ml, 2,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 50 °C erwärmt. Nach 18 h wurde die Mischung unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silica, 5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um das Produkt zu liefern. LC/MS 331,8 (M+1).
  • Schritt B: 6-Iod-3-(trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin
  • Das Produkt (145 mg, 0,438 mmol) von Schritt A wurde in Superphosphorsäure (5 ml) suspendiert und die Mischung bei 140 °C für 6 h erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Eis gegossen und mit konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert. Die Mischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silica, 8% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 313,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 13
    Figure 00700001
  • 6-Iod-[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-3(2H)-on
  • Zu einer Lösung von 5-Iod-2-hydrazinopyridin (470 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde eine Lösung von N,N-Carbonyldiimidazol (389 mg, 2,4 mmol) in 20 ml Dichlormethan zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 2 h wurde die Mischung aufeinander folgend mit Wasser, 0,5 N wässriger Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Produkt zu liefern. Die resultierenden gelben Kristalle, die beim Stehen übernacht aus der wässrigen Phase niederschlugen, wurden gesammelt und im Vakuum getrocknet, um zusätzliches Produkt zu liefern. LC/MS 261,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 14
    Figure 00700002
  • 6-Iod-2-methyl[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-3(2H)-on
  • Zu einer Lösung von 6-Iod[1,2,4]triazol[4,3-α]pyridin-3(2H)-on (Zwischenprodukt 13, 360 mg, 1,379 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF, 4 ml) wurde aufeinander folgend Cäsiumcarbonat (1,35 g, 4,14 mmol) und Iodmethan (0,52 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch übernacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die niedergeschlagenen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 3% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 257,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 15
    Figure 00710001
  • 7-Iodchinazolin-4(3H)-on
  • Schritt A: 4-Chlor-6-iodchinazolin
  • Eine Mischung aus 6-Iodchinazolin-4(3H)-on (Zwischenprodukt 11, 100 mg, 0,37 mmol) und Phenylphosphonsäuredichlorid (1,5 ml) wurde bei 150 °C für eine h erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs in einem Eisbad wurde Isopropylether zugegeben. Der resultierende kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gerührt. Die Lösung wurde mit drei Anteilen Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magensiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu ergeben. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 5% und 10% Ethylacetat/Hexan) lieferte das gewünschte Produkt. LC/MS 291 (M+1).
  • Schritt B: 7-Iodchinazolin-4(3H)-on
  • Zu dem Produkt (73,8 mg) von Schritt A wurde eine Lösung von 2 M Ammoniak in Ethanol (7 ml) zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um das gewünschte Produkt als ein weißes Pulver zu ergeben. LC/MS 271,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 16
    Figure 00710002
  • N-(6-Iodimidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)acetamid
  • Schritt A: 5-Iod-2-p-toluensulfonamidopyridin
  • p-Toluensulfonylchlorid (2,00 g, 10,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Iod-2-aminopyridin (2,50 g, 11,4 mmol) in 6 ml Pyridin zugegeben und die resultierende Lösung wurde bei 90 °C für 18 h erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung unter Rühren anteilweise zu 75 ml Eiswasser zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um ein blassgelbes Pulver zu liefern, das für mehrere Minuten mit 20 ml Methanol gerührt wurde. Das feste Produkt wurde dann gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein gebrochen weißes Pulver zu liefern. LC/MS 374,8 (M+1).
  • Schritt B: 1-(Carbamylmethyl)-5-iod-2-(p-toluensulfonamido)pyridin
  • Zu einer Lösung des Produkts (1,60 g, 4,27 mmol) von Schritt A in 8,0 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde Natriumhydrid (188 mg 60 gew.-%ige Dispersion in Mineralöl, 4,44 mmol) zugegeben. Nach 15 min wurde die Lösung für 10 min auf 60 °C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Chloracetamid (420 mg) wurde in einem Anteil zugegeben und die Lösung dann auf 100 °C erwärmt. Nach 2,5 h wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 70 ml Eiswasser gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und übernacht luftgetrocknet. Das Rohprodukt wurde anschließend mit 20 ml Methanol für mehrere Minuten gerührt und das Produkt durch Filtration gesammelt, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu liefern. LC/MS 414,9 (M+1-H2O).
  • Schritt C: N-(6-Iodimidazo[1,2-α]pyridin-2-yl)acetamid
  • Eine Mischung aus dem Produkt von Schritt B (300 mg, 0,70 mmol) und 1,0 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Rückfluss für 2,5 h erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Ethylacetatschicht wurde aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rohrückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, 7% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver zu liefern. LC/MS 301,9 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 17
    Figure 00720001
  • 6-Iod-3-nitroimidazo[1,2-α]pyr
  • Zu einer Lösung von 6-Iodimidazo[1,2-α]pyridin (Zwischenprodukt 6, 448 mg, 1,84 mmol) in konzentrierter Schwefelsäure (1,8 ml) wurde bei 15 °C konzentrierte Salpetersäure (0,54 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt und auf 10 g Eis gegossen. Der pH-Wert der Mischung wurde mit wässriger Kaliumhydroxidlösung auf 4 eingestellt und die resultierenden Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern. LC/MS 289,8 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 18
    Figure 00720002
  • 6-Brom-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin
  • Schritt A: N'-(5-Brompyridin-2-yl)-N,N-dimethylimidoformamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-2-αminopyridin (3,0 g, 17,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (5,37 g, 45,0 mmol) zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wurde übernacht auf 130 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um das gewünschte Produkt als ein braunes Öl zu liefern. LC/MS 227,8 (M+1).
  • Schritt B: 6-Brom-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin
  • Zu einer eisgekühlten, gerührten Lösung des Rohprodukts von Schritt A (3,94 g, 17,3 mmol) in Methanol (30 ml) und Pyridin (2,73 g, 35,6 mmol) wurde Hydroxylamin-O-sulfonsäure (2,54 g, 22,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und übernacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriumbicarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinander folgend mit Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Magensiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, um einen braunen Feststoff zu liefern, der aus Dichlormethan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu liefern. LC/MS 197,9 and 199,9 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 19
    Figure 00730001
  • 7-Iod-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyridin
  • Schritt A: 2-(tert-Butoxycarbonyl)amino-4-iodpyridin
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Iodpicolinsäure-hemihydroiodid-hydrat (Lohse, O. Synth. Commun. 1996, 26, 2017; 24,5 g, 78,3 mmol) in 140 ml tert-Butanol, 130 ml Toluen und 35 ml Triethylamin wurde Diphenylphosphorylazid (27 ml, 125 mmol) tropfenweise über 30 min zugegeben. Die resultierende Lösung wurde dann auf 65 °C erwärmt und nach 1,5 h wurde die Badtemperatur auf 100 °C erhöht. Nach 4 h wurde die Lösung abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (600 ml) und Wasser (300 ml) verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und gesättigter wässriger Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen braunen Feststoff zu liefern. Reinigung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 5% Ethylacetat-Hexan) lieferte einen blassgelben Feststoff, der mit Hexan verrieben wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS 265,1 (M+1-tBu).
  • Schritt B: 2-Amino-4-iodpyridin
  • Zu einer eiskalten Lösung des Produkts von Schritt A oben (3,84 g, 12,0 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurde Trifluoressigsäure (12 ml) tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 1 h wurden die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (120 ml) gelöst und die Lösung durch anteilweise Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen gebrochen weißen Feststoff zu liefern, der mit Hexan verrieben wurde, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu liefern. MS 221,1 (M+1).
  • Schritt C: 7-Iod-[1,2,4]triazol[1,5-α]pyr
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt B oben (220 mg, 1,00 mmol) in N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) wurde N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (0,37 ml, 2,60 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde übernacht auf 130 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die flüchtigen Bestandteile unter reduziertem Druck entfernt, um ein rotes Öl zu liefern, das in 2,0 ml Methanol und 0,162 ml Pyridin gelöst wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (147 mg, 1,30 mmol) in einem Anteil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und übernacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen gesättigter wässriger Kochsalzlösung und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung als einen orangen Feststoff zu liefern. MS 246,1 (M+1).
  • ZWISCHENPRODUKT 20
    Figure 00740001
  • 5-Chlorpyrazol[1,5-α]pyrimidin
  • Schritt A: 5-Hydroxypyrazol[1,5-α]pyrimidin
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Aminopyrazol (11,5 g, 0,138 mol) in 65 ml 1,4-Dioxan wurde Ethylpropiolat (14,7 g, 15,2 ml, 0,150 mol) tropfenweise zugegeben und die resultierende hellgelbe Lösung wurde zum Rückfluss erwärmt. Nach 4 h wurde die blutrote Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 100 ml Toluen wurden unter Rühren zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, mit Toluen gewaschen und luftgetrocknet, um die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff zu liefern. MS 136,0 (M+1).
  • Schritt B: 5-Chlorpyrazol[1,5-α]pyrimidin
  • Eine Mischung aus dem Produkt (1,35 g, 10,0 mmol) von Schritt A oben und 7,5 ml Phosphoroxychlorid wurde bei Rückfluss für 4 h erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der dunkle Rückstand wurde zwischen Eiswasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Schicht mit zusätzlichem Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, um einen hellbraunen Feststoff bereitzustellen, der durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel: 0,5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. MS 153,8 und 155,8 (M+1).
  • Die Beispiele, die in den Tabellen 1-3 aufgelistet sind, wurden hergestellt, indem im Wesentlichen den Verfahren, die für die Beispiele 1-17 umrissen wurden, gefolgt wurde.
  • TABELLE 1
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • TABELLE 2
    Figure 00780002
  • TABELLE 3
    Figure 00780003
  • BEISPIEL FÜR EINE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung besteht eine 100-mg-Potenz-Tablette aus 100 mg einer beliebigen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, 268 mg mikrokristalliner Cellulose, 20 mg Croscarmellose-Natrium und 4 mg Magnesiumstearat. Die aktive, mikrokristalline Cellulose und Croscarmellose werden zuerst vermischt. Die Mischung wird dann durch Magnesiumstearat geschmiert und zu Tabletten gepresst.

Claims (28)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel I:
    Figure 00800001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei jedes n unabhängig 0, 1 oder 2 ist, m und p jeweils unabhängig 0 oder 1 sind, X CH2, S, CHF oder CF2 ist, W und Z jeweils unabhängig CH2, CHF oder CF2 sind, R1 Wasserstoff oder Cyano ist, jedes R3 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Hydroxy, R4 Aryl, Heteroaryl oder Heterocyclyl ist, wobei das Aryl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder mit einem bis fünf R5-Substituenten substituiert sind, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy, C2-10-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy, (CH2)n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder mit ein bis fünf Halogenen substituiert sind, (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-C3-6 Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-COOH, (CH2)nCOOC1-6-Alkyl, (CH2)nCONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-NR6R7, (CH2)n-CONR6R7, (CH2)n-OCONR6R7, (CH2)n-SO2NR6R7, (CH2)n-SO2R9, (CH2)n-NR8SO2R9, (CH2)n-NR8CONR6R7, (CH2)n-NR8COR8, (CH2)n-NR8 CO2 R9, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOC1-6-Alkyl, (CH2)n-Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R5 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, jedes R9 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R8 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen, und jedes R8 Wasserstoff oder R9 ist.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem gekennzeichnet ist, die in Formel 1a gezeigte stereochemische Konfiguration besitzt:
    Figure 00820001
    und R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2, wobei das an R1 gebundene Kohlenstoffatom, das mit einem **gekennzeichnet ist, die in Formel Ib gezeigte stereochemische Konfiguration besitzt:
    Figure 00830001
  4. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel Ic:
    Figure 00830002
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Kohlenstoffatome, die mit einem * gekennzeichnet sind, die in Strukturformel 1d gezeigte stereochemische Konfiguration besitzen:
    Figure 00830003
  6. Die Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Wasserstoff ist, W CH2 ist und X CH2, CHF oder CF2 ist.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel 1e:
    Figure 00830004
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  8. Die Verbindung nach Anspruch 7, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem * gekennzeichnet ist, die in Strukturformel If gezeigte stereochemische Konfiguration besitzt:
    Figure 00830005
  9. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel Ig:
    Figure 00840001
    wobei R3 Wasserstoff oder Fluor ist.
  10. Die Verbindung nach Anspruch 9, wobei das Kohlenstoffatom, das mit einem * gekennzeichnet ist, die in Strukturformel 1h gezeigte stereochemische Konfiguration besitzt.
    Figure 00840002
  11. Die Verbindung nach Anspruch 10, wobei W und Z CH2 sind und X CH2, CHF oder CF2 ist.
  12. Die Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy, C2-6-Alkenyl, wobei Alkenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy, (CH2)n C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOC1-6-Alkyl, (CH2)nCONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n Phenyl, (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und wobei jedes beliebige Methylen(CH2)-Kohlenstoffatom in R2 unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy und C1-4-Alkyl, unsubstituiert oder substituiert mit ein bis fünf Halogenen.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-3-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Hydroxy, CH2-C3-6-Cycloalkyl, COOH, COOC1-6-Alkyl, CONR6R7, wobei R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Tetrazolyl, Thiazolyl, (CH2)n-Phenyl, (CH2)n C3-6-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und Hydroxy, und wobei Phenyl und Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, oder wobei R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ausgewählt aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, wobei der heterocyclische Ring unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel 1i:
    Figure 00850001
    wobei X CH2, S, CHF oder CF2 ist, W und Z jeweils unabhängig CH2, CHF oder CF2 sind, R4 Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl sind, wobei Phenyl, Heteroaryl und Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis drei R5-Substituenten, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl, Ethyl, CH2-Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, CONHMe, CONMe2, CONH2, CONHEt, CONMeCH2Ph, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Azetidin-1-ylcarbonyl, 3-Fluorazetidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl und [(Tetrazol-5-yl)amino]carbonyl, und jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Cyano, Oxo, Hydroxy, C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, NR6R7, CONR6R7, OCONR6R7, SO2NR6R7, SO2R9, NR8 SO2 R9, NR8CONR6R7, NR8COR8, NR8 CO2 R9, COOH, COOC1-6-Alkyl, Aryl, wobei Aryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, und (CH2)n-C3-6-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Cyano, Oxo, C1-6-Alkyl, wobei Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, C1-6-Alkoxy, wobei Alkoxy unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis fünf Halogenen, CONR6R7, NR8COR8, SO2 R9, NR8SO2R9, COOH, COOC1-6-Alkyl, Heteroaryl, wobei Heteroaryl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen, Heterocyclyl, wobei Heterocyclyl unsubstituiert oder substituiert ist mit ein bis drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Oxo, Hydroxy, Halogen, CO2 H, C1-6-Alkyloxycarbonyl, C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy, wobei Alkyl und Alkoxy unsubstituiert oder substituiert sind mit ein bis fünf Halogenen.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 14, wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-(Methylsulfonyl)phenyl, 3-(Ethoxycarbonyl)phenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-(Aminocarbonyl)phenyl, 3-[(tert.-Butylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Phenylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Thiazol-2-ylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Tetrazol-5-ylamino)carbonyl]phenyl, 3-[[(Trifluormethyl)sulfonyl]amino]phenyl, 3-(Tetrazol-5-yl)phenyl, 4-Fluor-3-(tetrazol-5-yl)phenyl, 2-Fluor-5-(tetrazol-5-yl)phenyl, 3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, 4-Fluor-3-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, 3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(5-(Oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl, 3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(1,2,4-Triazol-3-yl)phenyl, 3-[5-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl, 3-(5-Ethoxy-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl, Pyridin-3-yl, 6-Fluorpyridin-3-yl, 6-Methoxypyridin-3-yl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 1-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 5-Brom-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, [1,2,4]Triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 3-(Trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 2-Methyl-3-oxo-2,3-diliydro[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 4-Aminochinazolin-6-yl, 2-(Acetylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, 3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, 3-Carboxypyrazol[1,5-a]pyridin-5-yl, 5-Brom-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, [1,2,4]Triazol[1,5-a]pyridin-6-yl, [1,2,4]Triazol[1,5-a]pyridin-7-yl und Pyrazol[1,5-a]pyrimidin-5-yl.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 14 der Strukturformel Ij:
    Figure 00890001
    wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, CH2-Cyclopropyl, COOH, COOMe, COOEt, CONHMe, CONMe2, CONH2, CONHEt, CONMeCH2 Ph, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl, Azetidin-1-ylcarbonyl, 3-Fluorazetidin-1-ylcarbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl und [(Tetrazol-5-yl)amino]carbonyl, und R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-(Methylsulfonyl)phenyl, 3-(Ethoxycarbonyl)phenyl, 3-Carboxyphenyl, 3-(Aminocarbonyl)phenyl, 3-[(tert.-Butylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Phenylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Thiazol-2-ylamino)carbonyl]phenyl, 3-[(Tetrazol-5-ylamino)carbonyl]phenyl, 3-[[(Trifluormethyl)sulfonyl]amino]phenyl, 3-(Tetrazol-5-yl)phenyl, 4-Fluor-3-(tetrazol-5-yl)phenyl, 2-Fluor-5-(tetrazol-5-yl)phenyl, 3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, 4-Fluor-3-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl, 3-(5-Oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(5-(Oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl, 3-(1,3,4-Oxadiazol-2-yl)phenyl, 3-(1,2,4-Triazol-3-yl)phenyl, 3-[5-(Trifluormethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl, 3-(5-Ethoxy-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl, Pyridin-3-yl, 6-Fluorpyridin-3-yl, 6-Methoxypyridin-3-yl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 1-Methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 1-Ethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, 5-Brom-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, Imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, [1,2,4]Triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 3-(Trifluormethyl)[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 3-Oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 2-Methyl-3-oxo-2,3-dihydro[1,2,4]triazol[4,3-a]pyridin-6-yl, 4-Aminochinazolin-6-yl, 2-(Acetylamino)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, 3-Aminoimidazo[1,2-a]pyridin-6-yl, 3-Carboxypyrazol[1,5-a]pyridin-5-yl, 5-Brom-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl, [1,2,4]Triazol[1,5-a]pyridin-6-yl, [1,2,4]Triazol[1,5-a]pyridin-7-yl und Pyrazol[1,5-a]pyrimidin-5-yl.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 17, wobei W CH2 ist und X CHF oder CF2 ist.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 17 der Strukturformel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 16 der Strukturformel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00940002
    oder
    Figure 00940003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  21. Die Verbindung nach Anspruch 16, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00950001
    Figure 00960001
    und
    Figure 00960002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  22. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  23. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  24. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem (Typ-2-) Diabetes, Hyperglykämie oder Fettleibigkeit.
  25. Eine Kombination aus einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 21 mit Metformin.
  26. Die Verbindung nach Anspruch 21, die
    Figure 00960003
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  27. Die Verbindung nach Anspruch 21, die
    Figure 00970001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  28. Die Verbindung nach Anspruch 21, die
    Figure 00970002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
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