MXPA02006499A - Derivados de fenilpiperazinilo. - Google Patents
Derivados de fenilpiperazinilo.Info
- Publication number
- MXPA02006499A MXPA02006499A MXPA02006499A MXPA02006499A MXPA02006499A MX PA02006499 A MXPA02006499 A MX PA02006499A MX PA02006499 A MXPA02006499 A MX PA02006499A MX PA02006499 A MXPA02006499 A MX PA02006499A MX PA02006499 A MXPA02006499 A MX PA02006499A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- alkyl
- indol
- propyl
- piperazine
- compound according
- Prior art date
Links
- -1 Phenylpiperazinyl Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101100193519 Caenorhabditis elegans qui-1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 5
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 16
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 16
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- LBTZFYWVPCVZOS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]morpholine Chemical compound C1=CC=C(N2CCN(CCCC=3C4=CC(Cl)=CC=C4NC=3)CC2)C(C)=C1N1CCOCC1 LBTZFYWVPCVZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N (2R,3R)-nemonapride Chemical compound C1=C(Cl)C(NC)=CC(OC)=C1C(=O)N[C@H]1[C@@H](C)N(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KRVOJOCLBAAKSJ-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 3
- BVAZFMTWIXXJGO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-2-methylphenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5,7-difluoro-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCN3CCN(CC3)C3=CC=CC(OC=4C=C5OCOC5=CC=4)=C3C)=CNC2=C1F BVAZFMTWIXXJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UETJTYLFWHVHHQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[4-(5-chloro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCCC=4C5=CC(Cl)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 UETJTYLFWHVHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- RBOKVILWVXYEGL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[3-[4-[3-(1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 RBOKVILWVXYEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperazine Chemical compound CCCCN1CCNCC1 YKSVXVKIYYQWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUBXEUBNYOBJMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCBr)=CNC2=C1 YUBXEUBNYOBJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEKIZMNCHIAAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-2-methylphenyl]piperazin-1-yl]propyl]-5-fluoro-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CCCN3CCN(CC3)C3=CC=CC(OC=4C=C5OCOC5=CC=4)=C3C)=CNC2=C1 NEKIZMNCHIAAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDKQUBOJVUWNW-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(5,7-difluoro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C1C(C)OC(C)CN1C1=CC=CC(N2CCN(CCCC=3C4=CC(F)=CC(F)=C4NC=3)CC2)=C1C ONDKQUBOJVUWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSBSDCAMBSHYDH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]morpholine Chemical compound C1=CC=C(N2CCN(CCCCC=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CC2)C(C)=C1N1CCOCC1 XSBSDCAMBSHYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150043870 Drd4 gene Proteins 0.000 description 2
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003368 croscarmellose sodium type a Drugs 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010092215 spiroperidol receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)hydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=C(F)C=C1 FEKUXLUOKFSMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- KORIJXKQGMTQTO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CN1 KORIJXKQGMTQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAUYHRDZBOSNM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-5-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(CCCCl)C2=C1 PUAUYHRDZBOSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKXQKUUXBPOEI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-5-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2NC=C(CCCCCl)C2=C1 XWKXQKUUXBPOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)phenol Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(O)=C1 MESJRHHDBDCQTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QEKRESUHJBJDKH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-2-methylphenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCCN3CCN(CC3)C3=CC=CC(OC=4C=C5OCOC5=CC=4)=C3C)=CNC2=C1 QEKRESUHJBJDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGZEOKHUCTSJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 XZGZEOKHUCTSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMROPYJJKWJRK-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(5,7-difluoro-1h-indol-3-yl)propyl]-1,4-diazepan-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(F)=CC(F)=C5NC=4)CCC3)C=CC=2)C)=C1 ZOMROPYJJKWJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFXLGPAOSAYRW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(5,7-difluoro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(F)=CC(F)=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 QOFXLGPAOSAYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKKTQQIHUWAIJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(Cl)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 LPKKTQQIHUWAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGAQVRXLXLCCPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(Cl)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 AGAQVRXLXLCCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFXAFPSWAYNBA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(F)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 IVFXAFPSWAYNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYDUNBHKTHOABH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-[4-(5,7-difluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCCC=4C5=CC(F)=CC(F)=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 GYDUNBHKTHOABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYDJKIUTYSRPY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-[3-(1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]morpholine Chemical compound C1=CC=C(N2CCN(CCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)C(C)=C1N1CCOCC1 QRYDJKIUTYSRPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-ol Chemical compound OCCCCCCl DCBJCKDOZLTTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentanal Chemical compound ClCCCCC=O ZNLHWEDEIKEQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDQBWPPZZCNHF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[3-[4-[2-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)phenyl]piperazin-1-yl]propyl]-1h-indole Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(F)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 BFDQBWPPZZCNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124243 Dopamine D4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101150037084 IMMT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101150106280 Mchr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700036626 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- MDVXVWYMWULMAS-QHCPKHFHSA-N [(2s)-1-[3-[4-[3-(1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C(N2CCN(CCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)CC2)C(C)=C1N1CCC[C@H]1CO MDVXVWYMWULMAS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- JZUAPEVDMKVRCX-QHCPKHFHSA-N [(2s)-1-[3-[4-[3-(5-chloro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C(N2CCN(CCCC=3C4=CC(Cl)=CC=C4NC=3)CC2)C(C)=C1N1CCC[C@H]1CO JZUAPEVDMKVRCX-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBUCAPSNRDZVKR-UHFFFAOYSA-N [Fe+]C1C=CC=C1 Chemical compound [Fe+]C1C=CC=C1 RBUCAPSNRDZVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DHMSBTQUDAEGLC-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(2-methyl-3-piperazin-1-ylphenoxy)aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCNCC3)C=CC=2)C)=C1 DHMSBTQUDAEGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPXRYMUIRQASY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[3-[4-[3-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)propyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCC=4C5=CC(F)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 MKPXRYMUIRQASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJLSBULEKZJDO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-[3-[4-[4-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]piperazin-1-yl]-2-methylphenoxy]aniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC(OC=2C(=C(N3CCN(CCCCC=4C5=CC(F)=CC=C5NC=4)CC3)C=CC=2)C)=C1 HVJLSBULEKZJDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N phenyl acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
La presente invencion se refiere a una clase nueva de derivados de fenilpiperazinilo sustituido que tienen la formula (ver formula) en la cual X, Z, Y, U, V, Alk, W, Rl, R2, R3, R4, R11, R12 y R13 n, m y la linea de puntos son como se los definio en la descripcion. Los compuestos de la invencion son ligandos del receptor D4 de la dopamina y, por lo tanto, son utiles para el tratamiento de ciertos trastornos psiquiatricos y neurologicos, entre los que se incluye la psicosis.
Description
O
DERIVADOS DE FENILPI PERAZ INILO
Campo de la Invención La presente invención se refiere a una clase nueva de derivados de fenilpiperazinilo sustituidos que tienen afinidad por los receptores O4 de la dopamina. Los compuestos son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, entre los que se incluye la psicosis. 10 Antecedentes de la Invención Los receptores D4 de la dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores D2 de la dopamina, • que se consideran responsables por los efectos 15 antipsicóticos de los neurolépticos. Se sabe que los efectos colaterales de las drogas neurolépt icas , que principalmente muestran su efecto mediante el antagonismo de los receptores D2/ se deben al antagonismo del receptor D en las regiones estriadas 20 del cerebro. Sin embargo, los receptores D4 de la • dopamina están ubicados principalmente en áreas del cerebro que no son estriadas, lo que sugiere que los antagonistas del receptor D4 de la dopamina carecen de efectos colaterales. Un ejemplo de esto es la 25 clozapina ant ips i có t i ca , que muestra una afinidad
í *ÍJi«»i»r ¿?üklAl más elevada para los receptores D4 que D2/ y carece de efectos colaterales extrapiramidales (Van Tol et al. Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp. Opin, Ther, Patents 1998, 8, 383-393) . Un número de ligandos D4, que se postularon como antagonistas selectivos del receptor D4 (L-745, 879 y U-101958) han demostrado poseer un potencial antipsicótico (Mansbach et al. Psychopharmacology 1998, 135, 194-200) . Sin embargo, en varios estudios de eficacia in vitro se ha reportado recientemente que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D (Gazi et al., Br. J. Pharmacol . 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br. J. Pharmacol . 1999, 128, 613-620) . Además, se ha demostrado que la clozapina, que es un antipsicótico efectivo, es un antagonista silencioso (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620) . En consecuencia, los ligandos de D4 , que son agonistas o antagonistas parciales del receptor de D4 , pueden tener efectos beneficiosos contra las psicosis . Los antagonistas D4 de la dopamina pueden, además, ser útiles para el tratamiento de déficit
r^MÜlÉtt cognitivo (Jentsch et al., Psychopharmacolopy 1999, 142 , 78 -84 ) . Se ha sugerido, además, que los antagonistas
D4 de la dopamina pueden ser útiles para reducir la discinesia que ocurre como resultado del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-dopa (Tahar et al. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186) . Los receptores D3 de la dopamina también pertenecen a la subfamilia de receptores D2 de la dopamina, y están ubicados, de preferencia, en las regiones límbicas del cerebro (Sokiloff et al., Nature, 1990, 347, 146-151), como el nucleus accumbens , donde se ha asociado el bloqueo del receptor de la dopamina con la actividad ant ipsicót ica (Willner Int. Clinical
Psychopharmacology , 1997, 12, 297-308) . Además, se ha reportado una elevación del nivel de los receptores D3 en la parte limbica de los cerebros de pacientes esquizofrénicos (Gurevich et al. Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32) . Por lo tanto, los antagonistas del receptor D3 pueden ofrecer el potencial para una terapia ant ips icó tica efectiva, que no tiene los efectos colaterales extrapiramidales de las drogas ant ips icó ticas clásicas, que muestran principalmente su efecto
- -- " rrní i i i ?????i??ii?l?í?fflÉ<?ií«Ía>^l??MMÉtÉ [|?Í X mediante el bloqueo de los receptores D? (Shafer et-* al., Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwariz et al. Brain Research Reviews 2000 31, 277-287) . Más aún, el bloqueo del receptor D3 da como resultado una leve estimulación de la corteza prefrontal (Merchant et al. Cerabral Cortex 1996, 6, 561-570), que podria ser beneficiosa contra los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia. Además, los antagonistas D3 de la dopamina pueden revertir el EPS inducido por el antagonista D2 (Millan et al. Eur. J. Pharmacol . 1997, 321, R7-R9) y no provocar ningún cambio en la prolactina (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294,1154-1165) . En consecuencia, las propiedades como antagonista D3 de una droga ant ips icó t i ca podría reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos y brindar como resultado un perfil mejorado de efectos colaterales con respecto a EPS y a los cambios hormonales. Los antagonistas D3 de la dopamina también se han considerado relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia (Wusto et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404). Un número de ligandos D de dopamina, que se puede describir mediante la siguiente fórmula
¿¡¿ m i í mmMMáÉáí^
en la cual Het es 3-pirrolo [ 2 , 3- b ] i r idini lo , 2-bencimidazolilo , 3- indazol i lo , 2- indolilo, 3-benzofuranilo, imidazol 11 2 - • a ] piridini lo , 3- furo [ 2 , 3-b ] pir idini lo y 3- 5 benzofuranil y Ar es, en forma opcional, fenilo sustituido, se describieron en WO 9420497, WO 9422839, WO 9421630, WO 9424104, WO 9909025, WO 9529911, WO 9625414, US 5700802 y J. Med. Chem. 1996, 39 ( 19) , 1941-2. • 10 La WO 9604250 se refiera a ciertos l-(3- piperacinopropi lo o 3- piper idinopropi lo ) bencimida zoles que tienen actividad dopaminérgica . De acuerdo al presente invento se suministra
15 una clase nueva de ligandos D4 de la dopamina. Muchos de los compuestos de la invención también tienen afinidad por el receptor D3 de la dopamina y, tal como se menciona anteriormente, las propiedades antagonistas de la dopamina D3 pueden
20 reducir los síntomas negativos y los déficits
cognitivos de la esquizofrenia y dar como resultado un perfil de efecto secundario mejorado. Algunos de los compuestos de la invención también tienen afinidad por los receptores de 5-HT tales como el receptor 5-HT?A y el 5-HT2A y/ o el vehículo de 5-HT.
Breve Descripción de la invención De acuerdo con lo expuesto, la presente invención se refiere a compuestos nuevos que tienen la fórmula I
(D
en la cual X es N, NR, CR, O o S, Z y Y se seleccionan de N y CR, y R es hidrógeno, alquilo o acilo de C?-6; con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z sea un heteroátomo; U es CR4 o N;
V es C, CH o N, y la linea de puntos que surge de X indica un enlace cuando X es C y ningún enlace cuando X es N o CH; Alk es alquilo C?-b; W es un anillo de la fórmula -NR14R15 en el cual R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 elementos, que pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, 0 y S, y que se pueden sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6 alquenilo de C2-0/ alcoxi de C?-6 alquiltio de C?-6, al qui sul foni 1 de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alquilamino de C?-6. di- ( alqui 1 ) amino de C?-6 acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-0, y un di- ( alqui 1 ) aminocarboni lo de C?-6; o W es un grupo fenoxi o feni lsul fani lo , que se puede sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6/ alquenilo de C 2 - 6 r alquinilo de 2 - 6 f alcoxi de C?-6/ alquiltio de C?-6 alqul i sul foni lo de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-b, amino, alquilamino de C1-6, di - ( a 1 qui 1 ) amino de Ci-t,, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de
Ci-c di- ( alquil ) aminocarboni lo de C?-6, un grupo dioxietileno y un grupo dioximetileno; R1, R2, R3, R4, R11, R12 y R13 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, 5 ciano, alquilo de Cx-b, alquenilo de C>-6, alquiniio de C2-5, alcoxi de C?~6, alquiltio de C?-6, alquilsul fonil de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de Cx- 6, amino, alquilamino de C?-6, di -( alqui 1 ) amino de C \ - 6, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de Ci- 10 6, y di- (alquil) aminocarbonilo de C?_6. N es 1, ó 2; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y sus sales de adición acida. En una realización de la invención, W es un
• morfolino sustituido en forma opcional, grupo 15 piperidinilo o grupo pirrolidinilo, en particular un grupo morfolino sustituido en forma opcional. En otra realización de la invención, W es un fenoxi sustituido en forma opcional o un grupo fenilsulfanilo . 20 En una realización particular de la
• invención, Alq es metilo. En otra realización particular de la invención, U es C, X es NR, Y es CH, Z es C y el indol asi formado está unido al resto de la molécula 25 a través de la posición 3.
De acuerdo a una realización adicional, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I en los cuales m es 3, 4, 5 o 6. Los compuestos de la invención mostraron afinidad por el receptor D4 de la dopamina y muchos de los compuestos también tienen afinidad por el receptor D3 de la dopamina. Los compuestos de la invención se consideran, desde luego, útiles para el tratamiento de las psicosis, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia. Además, muchos de los compuestos mostraron también afinidad por los receptores sero tonérgicos y/o tienen efecto inhibidor en la recaptación de 5- HT . Dichos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos causados por desequilibrios en el sistema sero tonérgico incluyendo trastornos afectivos, tales como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno obsesivo compulsivo, depresión y agres io . Los compuestos con efectos combinados en los receptores D4 de la dopamina y 5-HT y/o los vehículos 5-HT pueden tener el beneficio adicional de efecto mejorado en otros síntomas psiquiátricos que se ven
en pacientes esquizofrénicos, tales como síntomas depresivos y de ansiedad. En otro aspecto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la Fórmula I tal como se lo definió anteriormente o una sal de adición acida aceptable para uso farmacéutico de esto en combinación con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico. 10 En un aspecto adicional, la presente invención suministra el uso de un compuesto de la Fórmula I tal como se lo define anteriormente o su sal de adición acida para la elaboración de una
• preparación farmacéutica para el tratamiento de los
15 trastornos mencionados.
Descripción detallada de la invención Algunos de los compuestos de la Fórmula I general existen como sus isómeros ópticos y dichos 20 isómeros ópticos también se incluyen en la
^t^ invención . El término alquilo de C?-6 se refiere al grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, tal como
i - *á& * S * "' metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-met i 1-2-propilo y 2 -me t i 1 - 1 -prop i lo . En forma similar, alquenilo de C2-6 y alquinilo C 2 - , respectivamente, designan dichos grupos que tienen de 2 a seis átomos de carbono, incluyendo un enlace doble y un enlace triple respectivamente, tales como etenilo, propenilo, etinilo, propinilo y butinilo. Según se lo usa aquí, el término acilo se refiere a un formilo o alquilcarbonilo de C?_6. Los términos alcoxi de C?-S, alquiltio de C % . 6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?_6, di- ( al qui 1 ) amirio de C?-6, alquilaminocarbonilo de C?-6, di - ( al qui 1 ) aminocarboni lo de C?-6, hidroxialquilo de C?-b, alquilcarbonilo de C?-6 etc, designan dichos grupos en los que el grupo alquilo de C?_6 es tal como se definió anteriormente. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo . El anillo en la fórmula -NR14R15 donde R1" y
R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 o 6 elementos de átomos de carbono, los cuales pueden contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, es, de preferencia, un anillo saturado.
.. .. .. aa.aa - .„J .. . . , . ,.. - 1 tf -fg^^^ H^jfc l|B|i|ÉÍBJ JÉÍI II I Los compuestos preferidos de la invención son los seleccionados de: 1- (2-metil-3- [3- (dimetilamino) fenoxi] fenil) -4- [3- (lH-indol- 3-il) -propil] piperazina, 1- [3- (lH-Indol-3-il) propil] -4- [2-metil-3- (morfolin- 4-il) -fenil]piperazina, l-[2-metil-3-(morfolin-4-il)fenil]-4-[4-(lH-indol-3- il) butil] piperazina, l-[2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] -4- [3- (5-fluo rolH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[2-metil-3-(morfolin-4-il)fenil]-4-[4-(5-fluoro- lH-indol-3-il) butil ] piperazina, l-[3-(5-cloro-lH-indol-3-il)propil]-4-[2-metil-3- (morfolin-4-il)-fenil]piperazina, l-{3-[3-(Dietilamino)fenoxi]-2-metilfenil}-4-[3-(5- fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1- [2 -Metil-3- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) fenil] -4- [3- (5- fluoro-lH-indol-3-il ) propil ] piperazina, l-{3-[3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5- cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1 - { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5,7-difluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, l-[2-Metil-3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)fenil}-4-[3-(5- cloro-lH-indol-3-il) propil] piperazina,
l-{3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (1H-indol-3il)propil]piperazina, l-[3-(2,6-Dime tilmo rfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilfenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[3-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5- fluoro- lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-{3-[3-(Dietilamino)fenoxi]-2-metilfenil}-4-[4-(5-fluoro-lH-indol-3-il)butil]piperazina, l-[3-(Morfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3-(5-cloro-lH-indol-3-il ) propil ] piperazina, 1 - { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil } -4- [3- ( 5-cloro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, (S) -1- [3- (2-Hidroximetilpirrolidin-l-il) -2-metil fenil] -4- [3- (lH-indol-3-il) propil] piperazina, (S)-l-[3-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)-2-metilfenil] -4- [3- (5-fluoro-lH-indo 1-3-il) propil] piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilf enil] -4- [3-(5-fluoro-lH-indol-3-il)propil]piperazina, 1 - { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilf enil }-4- [ 4 -(5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) butil] piperazina,
JljÉlf ÉÉUÉjtf *>^**^-» ' *-4U*M**m^^ (S)-l-[3-(2-Hidroximetilpirrolidin-l-il)-2- metilfenil]-4-[3-(5,7-difluoro-lH-indol-3- ii)propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilfenil] -4- [3' (5, 7-difluoro-lH-indol-3il) propil] piperazina, l-[3-(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, l-[3- (2, 6-Dimetilmorfolin-4-il) - 2 -me t i 1 feni 1 ] -4- [3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina, 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi]-2-metilfenil}-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1 - { 3 - [3- (Dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil }-4- [ 3 - (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] piperazina, l-[3-(Morfolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3-(5-fluoro- lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, l-{3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [4- (5- cloro-lH-indol-3-il)butil]piperazina, l-[3-(l,3-Benzodioxolan-5-iloxi)-2-metilfenil]-4-[3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan, 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [4- (5, 7-dif luoro-lH-indol-3-il) util] piperazina, 1- { 3- [3- (Morfolin-4-il) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5-fluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan,
(S) -1- [3- (2-Hidroximetilp?rrolidin-l-il) -2- metilfenil] -4- [3- (5-cloro-lH-indol-3- il) propil]piperazina, 1- [3- (1, 3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metilf enil] -4- [3- ( 5-cloro- ÍH- indo 1- 3- i 1 ) propi 1 ] - 1 , 4 -diazepan, y l-[3-(2,6-Dime tilmo rtolin-4-il)-2-metilfenil]-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil] -1, 4-diazepan. y sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico . Las sales de adición acida de los compuestos de la invención pueden ser sales aceptables para uso farmacéutico formadas con ácidos no tóxicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son aquellas como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bi s-me t i lensal icí 1 ico , metansulfónico, etandi sul fónico , acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensul fónico , y teofilino acético, así como también las 8-halo teo f i 1 inas , por ejemplo 8- bromo t eo f i 1 ina . Ejemplos de dichas sales inorgánicas son aquellas son los ácidos clorhídrico,
^"¿romhídrico , sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico . Los compuestos de la invención se pueden preparar de la siguiente manera: a) por la reducción del grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula II
(H)
en la cual R*-R3, R12-R13, Alk, U, V, X, Y, Z, W, n, m y la línea punteada son tal como se los definió anteriormente. b) por la alquilación un amino de la fórmula III con un reactive de la fórmula IV
l^^^ á?ij i •*F* en la cual Rx-R3, R^-R13, Alk, U, V, X, Y, Z, W, n, m y la linea punteada son tal como se los definió anteriormente, y G es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, mesilato o tosilato; c) por la alquilación reductora de una amina de la fórmula III con un reactive de la fórmula V
<pi) (V)
en la cual Rx-R3, R^-R13, alk, U, V, X, Y Z,
• W, n, m y la linea de puntos son como se los definió con anterioridad, y E es tanto un grupo aldehido
10 como un grupo de ácido carboxiliCa ; d) por la reducción del grupo amida de un compuesto de la fórmula VI
(VI) lí
en la cual R'-R', R^-R13, alk, U, V, X, Y Z, W, n, m y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad. e) por la reacción de un compuesto de la fó rmul a
(W)
en la cual R^-R13, alk, W, V, n, m y la línea de puntos son como se los definió con anterioridad y Q(0H)2 es etilenglicol o propilenglicol opcionalmente sustituido, o un dial unido a un polímero; con un compuesto de la fórmula
(VIH)
en la cual R1-R3 y U son como se los definió con anterioridad.
La reducción de acuerdo con el método a) se lleva a cabo, de preferencia, en un solvente orgánico inerte como éter dietílico o tetrahidrofurano en presencia de un alano o hidruro doble de litio y aluminio desde 0°C hasta la temperatura de reflujo. Los materiales iniciales de la fórmula (11) se preparan, generalmente, mediante la alquilación de una amina de la fórmula III con un ( indol-3-i 1 ) - 1-oxoalquilhaluro sustituido en forma apropiada. Los ( indol -3- i 1 ) - 1 -oxoalqui lhaluros sustituidos en forma apropiada pueden sintetizarse mediante los métodos que se describen en la literatura, por ejemplo, Bergman, J. et al. Te t rebedro n 1990, 4 6, 6061 o en los libros estándar como en Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Ver lag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir, bajo condiciones de reacción como las que ya son conocidas y son apropiadas para dichas reacciones. La alquilación de acuerdo con el método b) se realiza en forma conveniente en un solvente orgánico inerte, como un alcohol o cetona que hierven en forma apropiada, de preferencia, en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) . En forma alternativa, la alquilación puede realizarse a una temperatura fija, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los solventes mencionados anteriormente o en dimetil formamida (DMF), dimetiisulfóxido (DMSO), o N- et ilpirrolidin-2-ona (NMP), de preferencia, en
• presencia de una base. Los intermediarios de síntesis clave como
10 las aminas de la fórmula III pueden prepararse mediante la sustitución secuencial de un hexafluorofosfato de ?°- 1 , 3-dicloro-2-alqui 1 feni 1-?5- ciciopent adieni 1 hierro (II) apropiado por los
• nucleófilos deseados seguido de la descomposición de
15 complejos de hierro-ion y la eliminación de los grupos protectores, como se describe en los ejemplos y en el esquema de reacción a continuación:
Élltii .«iiiiiiiii i ii mil p ?? irtiiiitiin muriííi m**á?*?~»* »~~J*i.»¡A (XII)
en el cual R?:-R13, n, alk, y W son como se los definió con anterioridad, Cp es ciclopentadienilo y R° es un grupo protector apropiado como etoxi-, metoxi- o 2-metil-2- propi loxi -carboni lo o un grupo bencilo, o un soporte sólido apropiado como la resina de Merrifield o un grupo carbamato con soporte sólido como el enlace de
carbamato con base de resina de wang (Zaragoza Te t reb e dro n L ef t . 1995, 36, 8677-8679) . El hexafluorofosfato de ?6- 1 , 3 -di c lo ro- 2 - al qui 1 leni 1 - ?5-ci c lopent adieni 1 hierro (II) de la 5 fórmula (X) puede prepararse a partir de ferroceno comercialmente disponible y 1 , 3-dicloro-2 - alquilbenceno en forma análoga a los métodos que se
# describen en la literatura, por ejemplo. Pearson et al., J. Org . Ch em . 1994, 59 , 4651. Las diaminas
10 cíclicas mono sustituidas de la fórmula (IX) se preparan a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles mediante métodos que son obvios para el químico con experiencia en el arte.
• La diamina cíclica mono sustituida de la fórmula
15 (IX) se somete a reacción con el hexafluorofosfato de ?6- 1, 3 -dic loro toluen-?5- ciclopent adi enil hierro (II) a una temperatura elevada en un solvente aprótico como tetrahidrofurano anhidro mediante el uso de una base apropiada como carbonato de potasio.
20 Los derivados monoclorados formados de este modo de la fórmula (XI) se someten a reacción, posteriormente, con un nucleófilo de WH, donde W es como se definió con anterioridad, en un solvente aprótico como tetrahidrofurano anhidro, ya sea
25 mediante el uso de una base apropiada como carbonato
¡&É& de .potasio, como mediante la eliminación de los protones del nucleófilo de la fórmula WH con el uso de una base como hidruro de sodio antes de la reacción. La descomposición de los complejos, 5 realizada de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Pearson et al. J. Org . Ch em . 1996, 61 , 1297-1305), seguida por la desprotección mediante
• métodos obvios para los químicos con experiencia en el arte o la disociación del soporte sólido de
10 acuerdo con los procedimientos de la literatura (Zaragoza Te t reh edron L e t t . 1995, 3 6 , 8677-8678 y Conti et al. Te t reh edron Lett. 1997, 3 8 2915-2918) produjo las aminas secundarias deseadas de la
• fórmula III. 15 Los nucleófilos de la fórmula WH se encuentran comercialmente disponibles, preparados mediante métodos que resultan obvios para un químico con experiencia en el arte o de acuerdo con los procedimientos de la literatura (Guillaumet y
20 Hretani J. He t ero cycl i c Chem. 1989, 2 6 , 193- 196, 1989) . Los intermediarios de la fórmula IV se encuentran comercialmente disponibles, preparados mediante métodos que resultan obvios para un químico
25 con experiencia en el arte o de acuerdo con los procedimientos de la literatura. Los haloalqui lindóles de la fórmula IV capaces de alquilar pueden prepararse mediante los métodos de la literatura (Crooks et al. J. Me d . Chem, 1983, 2 6 , 5 1470, o análogos al método que se describe, por ejemplo, en Brodfuehrer et al. J . Org . Ch em . 1997, 62 , 9192 y Anelli et al., J . Org . Ch em . 1987, 52 ,
^w 2559) . La alquilación reductora de acuerdo con el
10 método c) se realiza mediante los métodos estándar de la literatura. La reacción puede realizarse en dos pasos, es decir, acoplando los derivados de la fórmula III y el reactivo de la fórmula V por métodos estándar por medio de cloruro de ácido
15 carboxílico o mediante el uso de reactivos de acoplamientos tales como por ejemplo diciclohexil carbodiimida seguida de la reducción de la amida resultante con hidruro doble de aluminio y litio o alano. La reacción puede además realizarse mediante
20 un procedimiento estándar de un solo pote. Los
# ácidos carboxílicos o aldehidos de la fórmula V están o disponibles comercialmente o descriptos en la literatura. La reducción de los grupos amida de acuerdo
25 con método d) se realiza en forma más conveniente
-fftrtll iT f 1tÍÍM nrTfít 11 IT tli l con hidruro doble de aluminio y litio o alano en un solvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico desde 0°C hasta alcanzar la temperatura de reflujo. 5 La formación de indol de acuerdo con el método e) se realiza mediante la reacción de acetatos de la fórmula VII con aril hidracinas de la fórmula VIII que da como resultado las hidrazonas correspondientes, las cuales se convierten
10 posteriormente en Índoles por medio de la síntesis de indol de Fischer. La secuencia de la síntesis se realiza, de preferencia, como un procedimiento de un solo reactor mediante el uso de un catalizador de
• ácido de Lewis, de preferencia, cloruro de zinc o
15 fluoruro de boro, o ácidos próticos, de preferencia, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, en un solvente apropiado como ácido acético o etanol a una temperatura elevada. Los acetatos de la fórmula VII se preparan
20 como se indica en el esquema de reacción que se
* describió anteriormente mediante el uso de una diamina cíclica mono sus t i tuida de la fórmula IX, en la cual R° es
como intermediarios de síntesis clave. Los intermediarios de síntesis clave de la fórmula IX se preparan por medio de la alquilación de la diamina cíclica con un acetal de la fórmula XII
5 mediante el uso de condiciones descriptas mas arriba para métodos b. Los acetatos enlazados al polímero de la fórmula XII se preparan mediante la reacción de los
• aldehidos de la fórmula Cl - ( CH2 ) m+1CHO con un 2,2- 10 dime t i 1 - 1 , 3-dioxolan- 4 - i 1-me toxime t i 1 poliestireno comercialmente disponible en un solvente adecuado como tolueno mediante el uso de ácido p- to luensul fónico como catalítico a una temperatura elevada. El 4-Clorobut anal , el 5-cloropentanal , y el
15 6- c lo rohexanal se prepararon en forma análoga al
* método descrito por Normant et al.. Te t rebedro n 1994, 50 (40), 11665. En forma alternativa, los acetatos de la fórmula VII se preparan mediante la alquilación de aminas secundarias de la fórmula III
20 con acetatos de la fórmula XIII mediante el uso de las condiciones de reacción usadas para la alquilación de acuerdo con método b, como se describió anteriormente.
Sección experimental Todos los experimentos se llevaron a cabo bajo presión positiva de nitrógeno. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi SMP-20 y no s e corrigieron. Los espectros de masa se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los dates analíticos de LC-MS se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente "IonSpray" y el sistema Shimadzu LC-8A/SLC- 1 OA LC . Las condiciones de LC (50 X 4,6 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución linear del gradiente con agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (90:10:0,05) con respecto a agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (90 : 10 : 0,03) en 7 min. a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante integración del espectro UV (254 nm) . Los tiempos de retención Rt se expresaron en minutos. La separación preparatoria de LC-MS se realizó en el mismo instrumento. Las condiciones de
^ LC (50 X 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µm) fueron la elución linear del gradiente con agua / acetonitrilo / ácido trifluoroacético (80 : 20 : 0,05) a agua / acetonitrilo / ácido 5 trifluoroacético (10 : 90 : 0,03) en 7 min a 22,7 ml/min. La recolección de las fracciones se realizó mediante detección de MS de "flujo split". Los espectros de 1 U NMR se registraron a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance DRX500 o a 250,13 MHz en
10 un instrumento Bruker AC 250. Como solventes se utilizaron cloroformo deuterado (99,8% D) o dimetil sulfóxido (99,9% D) . Se utilizó TMS como estándar de referencia interna. Los valores de variación química se expresan en valores ppm. Se utilizaron las
15 siguientes abreviaturas para lograr la multiplicidad de las señales de NMR: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m =
20 multiplete y b = singlete amplio. Por lo general, se
* omiten las señales de NMR correspondientes a los protones ácidos. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó mediante titulación por Karl Fischer. Los procedimientos de
25 trabajo estándar se refieren a la extracción con el
i^t¡Mgi^á* ^^É<¡áll^^tfÉ ÍHÉÉÍ solvente orgánico indicado de las soluciones acuosas apropiadas, el secado de los extractos combinados (MgS0 anhidro o Na2S0 ), el filtrado y la evaporación del solvente a l va ci o . Para la
5 cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla ASTM de 230-400. Para la cromatografía de intercambio de iones, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. No. 220776. Antes
10 del uso, se acondicionaron previamente las columnas SCX con una solución al 10% de ácido acético en metanol 3 mL) . Para la cromatografía de fase inversa, se utilizó el siguiente material: columnas
• C-18 (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat.
15 No. 220508. Antes del use, se pre- acondi ci onaron las columnas C-18 con metanol (3 mL) y agua (3 mL) . Para la descomposición de complejos mediante irradiación, se utilizó una fuente de luz ultravioleta (300 W) de Phi 1 ipps . 20 Preparación de intermediarias de síntesis • A. Preparación de arilpiperazinas: Hexa fluoro fos fato de ?6-l, 3-diclorotoluen-?5- ciclopent adieni 1 hierro (II) Se suspendieron ferroceno (167 g),
25 tricloruro de aluminio anhidro (238 g) y aluminio en polvo (24 g) en 1 , 3 -dic lo roto lueno (500 mL) y se calentaron a 110°C ba o atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se agregó agua (1000 mL ) , en forma muy cuidadosa, en porciones pequeñas mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agregó heptano (500 mL) y éter dietílico (500 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extrajo la mezcla con el éter dietílico (3 x 300 mL) . Se agregó hexafluorofosfato de amonio acuoso (60 g en 50 mL de agua) en pequeñas porciones hasta la fase acuosa restante y se dejó precipitar el producto a temperatura ambiente durante la noche. Se filtro el precipitado y se secó para producir 150 g (39%) del producto como un polvo de color verde claro. 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] pinerazma Se disolvió hexafluorofosfato de ?6-l,3-dicloro toluen-?5-ciclopentadienil hierro (II) (21.3 g) en THF seco (400 mL ) . Se agregaron morfolina (8.7 mL) y carbonato de potasio anhidro (13.8 g) y la mezcla se agitó con nitrógeno a temperatura ambiente durante 72 horas. Se agregó piperazina anhidra (21.5 g) y la mezcla se calentó hasta el reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se evaporó
.^^^ .« **. «-a.». m ^ a l vac í o . Se volvió a disolver el sólido de color marrón en una mezcla de acetonitrilo (250 mL) y amonia concentrado (50 mL) seguido por la irradiación con una lámpara halógena de 500 w durante 3 dias. Se filtró a mezcla a través de celita y se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o . Se volvió a suspender el residuo oleoso en agua (50 mL), se filtró el producto, se secó y se recristalizó a partir de la ace tona/hept ano . La siguiente piperazina se preparó de forma análoga : l-[3-(2,6-dime tilmo rfolin-4-il)-2- metilfenil ] piperazina Hexafluorofosfato de ?°- 1 - [ 3-cloro-2 -me t i 1 feni 1 ] 4 - etoxi carboni lpiperazina-?5- ciclopentadieni 1 hierro (II) Se suspendieron hexafluorofosfato de ?°-l,3- dicloro toluen-?5-ciclopent adieni 1 hierro (II) (25,6 g) y carbonato de potasio anhidro (16,6 g) en THF seco (600 mL) . Se agregó 1 - etoxi carboni lp ipe ra z ina (19 g) por goteo bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente y se agitó la mezcla en nitrógeno a 30°C, durante 72 horas. Se filtró la mezcla a través de celita y se concentró a l va c í o hasta aproximadamente 100 mL que fueron incorporados al éter dietílico
thidro (1000 mL ) con una fuerte agitación. Se recolectó el precipitado verde claro mediante filtración y se secó a l va cí o para producir 50 g del producto ( 95 % ) 1- (3- [3-dimetilamino) fenoxi] -2-metilfenil) piperazina Se suspendió hidruro de sodio (0,6 g) en THF seco (20 mL) . Se agregó 3- (dime t ilamino ) fenol (1.8 g) en pequeñas porciones (PRECAUCIÓN: generación de hidrógeno) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se agregó hexafluorofosfato de n6- [ 1- [ 3-cloro-2-metil fenil] 4-etoxica rboni lpiperazina-?5-ciciopentadi enil hierro (11) (5,5 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o y se volvió a disolver en acetonitrilo (200 mL) y amonia concentrado (50 mL) . Se irradió la mezcla resultante con una lámpara halógena de 500 w durante 3 días. Se filtró la mezcla a través de celita y se evaporaron los solventes volátiles ai va c i o . Se hirvió la goma de color marrón a reflujo en ácido clorhídrico concentrado durante 24 horas, se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agregó a 400 g de hielo. Se alcalinizó la mezcla mediante el agregado de hidróxido de sodio concentrado (80 L) y
-y^ ^l^j ^w?^ se recolectó el producto precipitado y se secó a l va c í o para producir 3.5 g (95%) del compuesto del titulo . Las siguientes piperazinas se prepararon de forma análoga : 1- (2-Metil-3- [3- (dietilamino) fenoxi] fenil) piperazina . 1- (2-Metil-3- (3, , 5-trimetoxi fenoxi] fenil) piperazina .
B. Preparación de haloalquindoles 3- (3-Bromopropil) -lH-indol Preparado como se describió en Crooks et al. J. Med . Ch em . 1983, 26,1470 3- (3-Bromopropil) -lH-indol Preparado como se describió en Crooks et al. J. Med . Ch em . 1983, 26,1470 3- (3-cloropropil) -5- fluoro- 1H- indol Se disolvió 5-cloro- 1 -pent ano 1 (16,2 mL) en una solución fría de 2 , 2 , 6 , 6- te trame ti Ipiper idin- 1-iloxi 5nM (tempo) en diclorometano (240 mL ) , se enfrió hasta alcanzar los 0°C. Se agregó a la mezcla bromuro de potasio (24 mL, 0,5 M en agua) . Se disolvió carbonato de hidrógeno sódico (24g) en hipoclorito de sodio acuoso (500 mL; 0.3 M) y se
j^j^j^gj^jj ag egó la mezcla en una porción a 5°C bajo agitación vigorosa. Se agitó la mezcla a 5°C durante 20 minutos, se separó la fase de diclorometano, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 mL) . Se combinaron las fases orgánicas y se evaporaron los solventes volátiles a l va cí o , lo que produjo 5- cloropentanol como un aceite claro (16 g) . Se suspendió 5-cloropent anol en agua (100 mL ) , se agregó clorhidrato de 4- fluoro feni lhidraz ina (19,5 g) junta con tolueno (800 mL ) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó ácido fosfórico al 85% (100 mL) y se hirvió la mezcla bajo el reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta alcanzar la temperatura ambiente, se recolectó la fase del tolueno y se lavó con carbonato de hidrógeno sódico acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporaron los solventes volátiles a l va ci o . Se purificó el residuo oleoso por medio de cromatografía flash con gel de sílice (eluyente acetato de etilo:heptano; 1:4) para producir el compuesto del titulo como un aceite de color naranja (14 g, 56%) . El siguiente indol se preparó de forma análoga : 3-(4-clorobutil)-5-fluoro-lH-indol
.S-~.
C. Preparación de intermediarios de sintesis con soportes sólidos 2- (4-Clorobutil) -1, 3-dioxolano-4-ilmetoximetil 5 pol ies t i reno Se cargó un balón de base redonda de 2 litros 2, 2 -dimeti 1-1, 3-dioxolan-4-ilmetoximetil
• poliestireno (90 g, 72 mmol, disponible comercialmente como ( + ) - 1 - ( 2 , 3- i sopropi 1 iden )
10 glicerol poliestireno de Calbiochem-Novabioche , cat. no. 01-64-0291) . Se agregaron tolueno (900 mL) seguido por monohidrato de ácido p-toluenesul fónico (5,0 g, 26 mmol), sulfato de sodio (25 g) y el ya
• disponible 5-cloropent anol (25,5 g, 211 mmol) y la
15 mezcla se hirvió a reflujo durante 12 horas. Se reemplazó el condensador de reflujo por un aparato Dean-Stark y se hirvió la mezcla a reflujo durante otras 3 horas. Luego de enfriar la mezcla de reacción hasta 60°C, se filtró la resina hasta
20 eliminarla y se lavó con tolueno (200 mL9,
% tetrahidro fur ano/pir idina (1:1, 200 mL), tetrahidrofurano / agua / piridina (10:10:1, 200 mL) , metanol (200 mL ) , agua (200 mL), tetrahidrofurano (200 mL ) , diclorometano (200 mL),
25 metanol (3 X 200 mL ) y diclorometano (3 X 200 mL) .
Se secó la resina al vacío (551C, 12 horas) hasta producir el compuesto del titulo (97 g) Los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga : 2- (3-cloropropil) -1, 3-dioxolan-4-i lmetoximet i 1 poliestireno 2- (5-cloropentil) -1, 3-dioxolan-4-i lmetoximet i 1 poliestireno
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 1 - (2-metil -3 - [ 3 - (dimetilamino) fenoxi] fenil) - 4- [ 3 - ( IH-indol -3-il) -propil ] piperazina (la) Se mezclaron 3 - ( 3 -bromopropi 1 ) - 1 H- indo 1 (2 g), carbonato de potasio (1,8 g) y l-(3-[3- (dimetilamina) feniloxi] -2-metilfenil)piperazina (2 g) en acetonitrilo anhidro y se hirvió bajo reflujo durante 5 horas. Luego de enfriarlo hasta alcanzar la temperatura ambiente, se agregó gel de sílice (7 g), y los solventes volátiles se evaporaron al vacío. Se purificó el compuesto por cromatografía flash en gel de sílice mediante el uso de acetato de etilo: heptano: trietilamina (49:49:2) como eluyente. Se combinaron las fracciones que contienen el compuesto y se concentraron al vacío. La
¿JAáj?? AJmM? , ,- ,^...,-.,-, .~^ ^.~-ái?-?*u~¿mm^áU^~J¿m* J i recristalización del acetonitrilo produjo el compuesto del titulo como cristales blancos. 2 g (66%) , Pf 104-105°C. lE NMR (DMS0-d6) : 1,80-1,70 ( , 2 H ) ; 2,15 (s, 3 H ) ; 2,40 (t, 2 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) - 2,90-2,80 (m, 8 H ) ; 3,35 (s, 6 H ) ; 6,03 (d, 1 H ) ; 6,30 (s, 1 H ) ; 6,43 (m, 1 H ) - 6,55 (d, 1 H ) ; 6,85 (d, 1 H ) ; 7,10-6,95 (m, 5 H ) ; 7,35 (d, 1 H ) ; 7,50 (d, 1 H ) ; 10,75 (br, S, ÍH) , Análisis (C3oH36N40), Calculado C:76,89, H: 7,74, N: 11,95; Encontrado: C: 76,95, H:7,75, N: 12,01, Ms m/z: 469,3 (MH+) . Los siguientes compuestos se prepararon en forma análoga : 1- [3- (lH-Indol-3-il) propil ] -4- [ 2 -metil-3- (morf olí n-4-il) -feniljpiperazina (Ib), pf 112-113°C, XH NMR (DMSO-de) : 1, 80-1, 70 (m, 2H) ; 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 2 H ) ; 2,50 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,90-2,80 ( , 8H), 3,70 (m, 4H), 6,70 (m, 2 H ) ; 7,10-6,95 ( , 4 H ) ; 7,35 (d, ÍH) ; 7,50 (d, ÍH) ; 10,75 (br, S, ÍH), Análisis (C^H3 N40, 1/2H20) Calculado C:73,03, H: 8,25, N: 13,10; Encontrado: C: 72,67, H:7,94, N: 13,03, Ms m/z : 419,3 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) f eni 1 ] - 4 - [ 4 - ( ÍH- indol - 3 -il) butil Jpiperazina (le), Pf 111-113°C, ?E NMR (DMSO-de) : 1,60-1,50 ( , 2H) ; 1, 80-1,70 ( , 2H) ; 2,20 (s, 3 H ) ; 2,40 (t, 2 H ) ; 2,50 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,90- 2,80 (m, 8 H ) ; 3,70 (m, 4H) ; 6,70 (m, 2 H ) ; 7,10-6,95 ( , 4 H ) ; 7,30 (d, 1 H ) ; 7,50 (d, 1 H ) ; 10,75 (br, S,
ÍH) , Análisis (C27H36N40) . Calculado C: 74,96, H: 8,39, N: 12,95; Encontrado: C: 74,52, H: 8,34, N: 13,02, Ms m/z: 433,6 (MH+) . 2- [ -metil -3- (morfolin-4-il)fenil]-4-[3- (5-fluoro- IH-indol -3-il ) propil ] piperazina (Id) , (44%), Pf 212-215°C, XH NMR (DMSO-d6) : 2,20 (m, 2H); 2,30 (s, 3 H ) ; 2,70 (t, 2H), 3,0-2,90 (m, 4H)-3,30 (m, 8H) ; 3,50 (m, 2H) ; 3,85 (m, 4H) ; 6,90-6,65 (m,
3H) ; 7,17 (m, ÍH); 7,35-7,25 (m, 3H); 10,75 (br, S,
ÍH) , Análisis (C26H33FN40, 3 HCl) . Calculado C: 57,20,
H: 6,65, N: 10,26; Encontrado: C: 56,81,
H: 6,92, N: 9,96, Ms m/z: 437,4. 1- [2-metil-3- (morfolin-4-il) fenil] - 4 - [ 4 - ( 5 - f luoro - lH-indol-3-il)butil]piperazina (le) Pf 112-114°C, 1R NMR (DMSO-d6) : 1,60-1,50 (m, 2H) ; 1,80-1,70 (m, 2 H ) ; 2,20 (s, 3 H ) ; 2,35 (t, 2 H ) ; 2,50
(m, 4H) ; 2,70 (t, 2H); 2,80 (m, 8H); 3,75 (m, 4H); 6,70 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H) ;7,10 (t,lH) ; 7,20 (s,
1 H ) ; 7,25 (m, 1 H ) ; 7,30 (m, 1 H ) ; 10,75 (br, S, ÍH) ,
Análisis (C27H35FN.4O) . Calculado C: 71,97, H: 7,83, N: 12,43; Encontrado: C: 70,71, H: 7,91, N: 12,28, Ms m/z : 451,5 (MH+) .
1- [3- ( 5 -cloro- ] H-Indol -*3-il ) propil ] - 4 - [ 2 -metil -3 - (morfolin-4-il) -fenil]piperazina (Id) XH NMR (DMSO-de) : 1,85-1,75 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,40 (t, 2 H ) ; 2,55 (m, 4 H ) ; 2,70 (t, 2 H ) ; 2,80 (m, 4H); 2,85 (m, 4 H ) ; 3,75 (m, 4 H ) ; 6,75 (m, 2H); 7,05
(m, ÍH), 7,10 (M, 1 H ) ; 7,25 (s, 1 H ) ; 7,30 (d, 1 H ) ; 7,55 (s, ÍH) ; 10,95 (br, S, ÍH) . Ms m/z: 453,5 (MH+)
Ejemplo 2 10 1- { 3- [3- (dietil amina) fenoxl ] -2-metil fenil } - 4- [3- (5- f luoro-lH- indol -3-il) propil ] piperazina (2a) Se suspendió 2 - ( 3-clorobut i 1 ) - 1 , 3-dioxo lan- 4 - i lmetoximet i 1 poliestireno (70 g, 90,3 mmol) en
• N, N-dime t i 1 formamida anhidra (700 mL ) . Se agregó
15 yoduro de sodio (68 g, 452 mmol) seguido por diisopropiletilamina (232 mL, 1,36 mol) y piperazina (117 g, 1,36 mol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo agitación durante 12 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la resina
20 hasta eliminarla y se lavó con N, N-dime ti 1 formamida
^P (3 X 500 mL), metanol (3 X 500 mL ) , tetrahidrof rano (3 X 500 mL) y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno 250 m L, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X
jJmfctH .JA.-iljl.a.t^aari^feJi.^^iii ....I^SHatA^i 500 mL) y se secó ai va ci o (25°C, 36 horas) hasta producir una resina casi sin color (76 g) . Se suspendió una parte de la resina obtenida (12,8 g, 16,6 mmol) en (5:1) -mezcla de tetrahidrofurano anhidro / N, -dime til formamí da (150 mL) . Se agregó hexafluorofosfato de ?°-2,6-diclorotoluen-?5-ciciopentadienil hierro (II) (12,5 g, 29,3 mmol) seguido por carbonato de potasio (8,8 g, 63,7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 12 horas. Luego de enfriarla hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 100 mL), agua (2 X 50 mL) , metanol (2 X 50 L ) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X 100 mL ) y se secó a l va c í o (25°C, 36 horas) hasta producir una resina de color naranja oscuro (17,5 g) . A una solución de 3 - ( di et i lamino ) - feno 1 (1,1 g, 6,8 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se agregó en forma cuidadosa hidruro de sodio puro (6,2 mmol) a temperatura ambiente (Precaución: generación de hidrógeno) . Se agitó la mezcla durante 30 minutos más luego de que cesó la generación de hidrógeno. Posteriormente, se agregó una parte de la resina anteriormente obtenida (1,1 g, 0,94 mmol) y se agitó la mezcla a 40°C durante 12 horas. Luego de enfriar
iM.?JM|MrMMhJ,fc„ -?^ J,^m?. m^.
a temperatura ambiente, se filtró la resina y se lavó con tetrahidrofurano (2 X 25 mL), tetrahidrofurano / agua (1 : 1) (2 X 25 mL), N,N-dimetilformamida (2 X 25 mL), agua (2 X 25 mL), metanol (3 X 25 L), te trehidro furano (3 X 25 mL) y posteriormente con metanol y tetrahidrofurano (cada uno 25 mL, 5 ciclos) . Finalmente, se lavó la resina con diclorometano (3 X 25 mL) y se secó a l va cí o (25°C, 12 horas) . Se colocó una parte de la resina obtenida
(200 mg, 0,15 mmol) y una solución de 1,10-fenantrolina en una mezcla (3:1) de piridina / agua
(10 mL) en un tubo reactor transparente. Se mezcló por vórtex la suspensión y se irradió con luz visible durante 12 horas. Un rasgo muy característico del paso de descomposición de complejos es la aparición de un color rojo intenso de la fase liquida durante la irradiación. Se filtró la resina y se lavó con metanol (2 X 10 mL) , agua (2 X 10 mL) y tetrahidrofurano (3 X 10 mL ) hasta que la solución del lavado se tornó incolora (5 ciclos aproximadamente) y se repitió el procedimiento de irradiación hasta que la descomposición de complejos estuvo complete (4 ciclos aproximadamente) . Luego de completar la descomposición de complejos, se lavó la
lii liÉ Í fcilllSi ifc II Í ¡ H— --- - ITÍril lri nIlHii^ffilÉHaiiMfiii.iliiMM I r f3r resina con diclorometano (3 X 10 mL) y se secó a l va ci o (25°C, 12 horas ) . Se mezclaron la resina obtenida (154 mg, 0,15 mmol) y clorhidrato de 4 - f luoro feni lhidra z ina (35 mg, 0,21 mmol) en un tubo reactor. Se agregó una solución de cloruro de zinc anhidro de 0,5 M en ácido acético (1,5 mL) y se selló el tubo de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas a 70°C. Luego de enfriar a temperatura
10 ambiente, se filtró la mezcla de reacción, se lavó la resina residual con dimetil sulfóxido (1,5 L) . Se agregó cuidadosamente una solución de carbonato de sodio acuoso saturado a los filtrados combinados (Precaución: generación de dióxido de carbono) . Se
15 cargó la solución en una columna C-18 pre- acondi c ionada de fase inversa. Se lavó la columna con agua (4 mL) y se eluyó el producto con metanol (4,5 mL) . Luego de la evaporación de los solventes volátiles, se purificó el producto crudo por medio
20 de cromatografía preparatoria de fase inversa. Se
^ cargó la solución resultante en una columna pre acondicionada de intercambio de iones. Se lavó la columna con metanol (4 mL) y acetonitrilo (4 mL), seguido por la elución del producto con una solución
25 4 N de amonio en metanol (4,5 mL) . La evaporación de los solventes volátiles produjo el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo (5 mg, 9,7 µmol) . LC/MS (m/z) 515 (MH+), Rt=3,46, pureza:82%. Los siguientes compuestos se prepararon en 5 forma análoga : 1 - [2 -Me til -3- (3 , 4 , 5-t rime toxi fenoxi) fenil] -4- [3- (5- f luoro -ÍH- indol - 3 - i 1 ) propi 1 ] piper azi na (2b) : LC/MS
• (m/z) 534 (ME+), Rt=4,34, pureza:84%. 1- { 3- [ 3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metilfenil}-4- [3- (5- 10 cloro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2c) : LC/MS
(m/z) 531 (MH+), Rt=3,62 pureza:80%. 1 - { 3 - [ 3 - ( Dieti lami no ) fenoxi ] -2-metilfenil } - 4 - [ 3 - ( 5 , 7 -di fluoro- lH-i ndol -3 -il ) propil ] pipe azi na (2d) :
• LC/MS (m/z) 533 (MH+), R = 3,56, pureza:71%. 15 1- [2-metil-3- (3,4,5-trimetoxifenoxi)fenil}-4-[3 (5- clor o- lH-indol-3 - il ) propil ] piperazina (2e) : LC/MS
(m/z) 550 (MH+), Rt= 4,51, pureza:77%. 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi] -2-metil fenil } -4- [ 3- ( 1H- indol-3-il ) propil ] piperazina (2f) : LC/MS (m/z) 497
20 (MH+), Rt= 3,28, pureza:74%. 1- [3- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 - flúor o- lH-i ndol -3 -i 1 ) propi 1 ] -1 , 4 -diazepan (2g) : LC/MS (m/z) 479 (MH+), Rt= 4,29, pureza:91%.
'** ?-{ 3- [ 3- (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 3- (5- f luoro- lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2h) : LC/MS
(m/z) 487 (MH+), Rt= 3,71, pureza:83%. 1 - [ 3 - (l,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [3-5 ( lH-indol-3-il ) propil ] piperazina (2i) : LC/MS (m/z)
470 (MH+)/ Rt= 4,40, pureza:77%. 1- [3- (2 , 6-Di me tilmo rfolin-4-il) -2-metil f 'enil ] - 4 - [ 3 - (5 -fluoro- lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2j) :
LC/MS (m/z) 465 (MH+), Rt= 4,14, pureza:81%. 0 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi ] -2 -metil fenil } -4 -[ 4- (5 - fluoro-lH-indol-3-il) butil Jpiperazina (2k LC/MS
(m/z) 5295 (MH+), Rt= 3,50, pureza;70%. 1- [3- (Morfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5-cloro-lH- indol-3-il ) propil ] piperazina (21) : LC/MS (m/z) 453 5 (MH+), Rt= 3,97, pureza:84%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 3- ( 5 - cloro- lH-indol -3 -i 1 ) propil ] piperazi na (2m) : LC/MS
(m/z) 503 (MH+), Rt=3,96, pureza;87%. (S) ~1- [3- (2-Hídr oxime tilpirroli di n-1 -il) -2-0 metilfenil] -4- [3- (lH-indol-3-il)propil]piperazina
(2o): LC/MS (m/z) 433 (MH+), Rt=2,33, pureza:85%. (S) -1- [3- (2 -Hidr oxime ti Ipi rrol idi n-1 -il) -2- metil fenil ] -4- [3- ( 5 -fluoro - 1 H- i ndol -3- il ) propil ] piperazina (2p):LC/MS (m/z) 451,3 Rt= 2,50, pureza; 81%.
1- [ 3- (l,3-benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2q) :LC/MS (m/z) 488 Rt= 4,48, pureza;98%. 1 - { 3- [ 3- (Dimetilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 4- 5 (5 , 7-dif luoro-3-il) butil jpiperazina (2r) : LC/MS
(m/z) 519 (MH+), Rt=4,09, pureza:70%. (S) -1- [3- (2-Hidr oxime tilpirrolidin-1 -il) -2- metilfenil]-4-[3- (5, 7-difluoro-lH-indol-3- il)propil]piperazina (2s): LC/MS (m/z) 469 (MH+),
10 Rt=2,67, pureza;75%. 1 - [ 3 - ( 1 ,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2 -metil fenil ] -4 - [ 3- ( 5 , 7 -di fluoro- lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2t) : LC/MS (m/z) 506 (MH+), Rt=4,60, pureza:70%. # 1- [3- (2 , 6-Di me tilmo rfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- 15 (lH-indol-3-il)propil] -1 ,4-diazepan (2v) : LC/MS
(m/z) 461 (MH+), Rt=4,20, pureza;83%. 1 - [3- (2 , 6-Dimetilmorfolin-4-il) -2-metil fenil] -4- [ 3- (5 , 7 -di fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] piperazina (2w) : LC/MS (m/z) 483 (MH+), Rt=4,29, pureza;75%. 20 1- { 3- [3- (Dietilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [3- ( 5 , 7-difluoro-lH-indol-3-il) propil ] - 1 , 4 -di azepan (2x) : LC/MS (m/z) 547 (MH+), Rt=3,61, pureza;76%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dimetilamino) fenoxi] -2 -metil feni 1 } -4 - [ 3 - (lH-mdol-3-il) propil ]] -1 , 4-diazepan (2y) : LC/MS
25 (m/z) 483 (MH+), Rt= 3,78, pureza;72°o.
1- { 3- [3- (Dimetilamino) fenoxl] -2-metil fe nil } -4- [ 3- (5 , 7 -di fluoro-lH-indol -3 -il ) propil ] piperazina (2z) : LC/MS (m/z) 505 (MH+), Rt=3,94, pureza;85%. 1- [3- (Morfolin-4-il) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5-f luoro- lH-indol-3-il) propil ] -1 , 4-diazepan (2aa) : LC/MS
(m/z) 451 (MH+), Rt=3,82, pureza;88%. 2 - { 3- [ 3- (Dietilamino) fenoxi ] -2-metil fenil } -4- [ 4- (5 - cloro-lH-indol-3-il) butil ]piperazina (2ab) : LC/MS
(m/z) 545 (MH+), Rt=3,77, pureza:82%. 2 - [ 3 - ( 1 ,3-benzodioxolan-5-iloxi) -2 -me ti 1 feni 1 ] -4 - [ 3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ac) : LC/MS (m/z) 502 (MH+), Rt=4,56, pureza;75%. 1 - { 3 - [ 3 - (Dietilamino) fenoxi ] -2 -me til feni 1 } -4 - [ 4 - (5 , 7 -di f luoro-lH-indol -3-il ) butil ] piperazina (2ad) : LC/MS (m/z) 547 (MH+), R,=3,69, pureza;87%. 1- { 3- [3- (Morfolin-4-il) fenoxi] -2 -metil feni 1 }-4-[3- (5 -fluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ae) : LC/MS (m/z) 543, R, =4, 45, pureza:75%. (S) -1- [3- (2-Hidroximetilpirrolidin-l -il) -2- metilfenil] -4- [3- (5-c loro-lH- indol -3- il)propil]piperazina (2af) : LC/MS (m/z) 467 (MH+) R,=2,75, pureza: 70%. 1 - [ 3- (l,3-Benzodioxolan-5-iloxi) -2-metil fenil ] -4- [ 3- (5 -cloro- ÍH- indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ag) LC/MS (m/z) 504 (MH+), R,=4,66, pureza;74%.
1- [3- (2 , 6 -Di me tilmo rfolin-4-il) -2 -metilfenil ] -4- [3 ( 5 , 7-difluoro-lH-indol -3-il ) propil ] -1 , 4 -diazepan (2ag) : LC/MS (m/z) 497 (MH+), R,=4,42, pureza;76%.
Pruebas Farmacológicas Los compuestos de la invención se sometieron a prueba con métodos reconocidos y confiables. Las pruebas fueron de la siguiente manera:
10 Inhibición de la unión de 3H-YM-09151 -2 a los receptores D4 de la dopamina humana Mediante este método, se determine in vit o la inhibición a través de drogas de la unión del
• [3H] YM-09151-2 (0,06 nM) a ias membranas de los
15 receptores D42 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de dates técnicos PC 2533-10/96. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC5o o como inhibición
20 porcentual de la unión de [ 3H ] YM- 09151 - 2 en la p concentración del compuesto indicado para la prueba.
Inhibición de la unión de [3H] Spiperona a los receptores D3 humanos
t Mediante este método, se determine in vitro la inhibición a través de drogas de la unión del [°H] Spiperona (0,3 nM) a las membranas de los receptores D3 clonados de la dopamina humana en las células CHO. Método modificado de R. G. MacKenzie et al. , Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. , 1994, 266, 79-85. Los resultados se suministran en la siguiente Tabla 1 como valores IC5o o como inhibición porcentual de la unión de [3H] Spiperona en la concentración del
10 compuesto indicado para la prueba.
#
^F
" * l f I •
Tabla 1: Datos del Enlace (valores de IC5o en nM o % de inhibición del enlace a 50 nM) En general, se ha descubierto que los compuestos de la invención inhiben en forma potencial el enlace del YM-09151-2 tritiado a los receptores D4 de la dopamina. Muchos de los ü» compuestos, además, inhiben el enlace de [3H] Spiperona a los receptores D3 de la dopamina. 10 También se han probado los compuestos en un ensayo funcional que se describió en Br . J . Ph a rma c o l . 1999, 1 29 , 613-629. En esta prueba, se
^tas demostró que los compuestos eran agonistas parciales en los receptores D4 de la dopamina. Los compuestos tienen solo una afinidad débil, o ninguna afinidad, por el receptor D2 de la dopamina . Además, algunos compuestos tienen un efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT y algunos de los compuestos inhiben el enlace a los receptores serotonérgicos . De acuerdo con lo expuesto, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de la psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que se fabrican de acuerdo con esta invención pueden administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral, en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en la forma de soluciones para inyección. Para la preparación de dichas composiciones, se pueden utilizar métodos conocidos en el arte, y cualquier vehículo, diluyente,
'f*jf"»M-j N xcipiente u otros aditivos aceptables para uso farmacéutico, que normalmente se utilizan en el ar t e . En forma conveniente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg . La dosis diaria total es, usualmente, en el orden de aproximadamente 0,05-500 mg, y con mayor preferencia de aproximadamente, 0,1 a 50 mg del compuesto active de la invención.
Ejemplos de Formulación Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales en el arte. Por ejemplo: los comprimidos se pueden preparar por medio de la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes convencionales y, posteriormente, mediante la compresión de la mezcla en una máquina convencional de compresión. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesia, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o
- *. . * ******* -**.,*. ímXt aditivo, como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyecciones pueden 5 prepararse mediante la disolución del ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, de preferencia, agua estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado, por la esterilización de la solución y su 10 colocación en ampollas o frascos ampolla apropiados. Se puede agregar cualquier aditivo utilizado en forma común en el arte, como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc. # Los ejemplos típicos de las recetas para la 15 formulación de la invención son de la siguiente mane ra : 1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre: 20 Compuesto activo 5,0 mg e? Lactosa 60 mg Almidón de maiz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg Celulosa microcristalina 19,2 mg 25 Croscarmelosa Sódica Tipo A 2,4 mg Estearato de magnesia 0,84 mg Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la invención calculado como base libre : Compuesto activo 0 , 5 mg Lactosa 46,9 mg Almidón de maiz 23,5 mg Povidona 1 , 8 mg Celulosa microcristalina 14,4 mg 10 Croscarmelosa Sódica Tipo A 1 , 8 mg Estearato de magnesia 0,63 mg Jarabe que contiene, por mililitro: Compuesto activo 25 mg
# Sorbitol 500 mg 15 Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metilparabeno 1 mg Propi lparabeno 0 , 1 mg Etanol 0, 005 ml 20 Sabor 0,05 mg Sacarina sódica 0 , 5 mg Agua c . s . p . 1 ml Solución para inyección que contiene, por mi 1 i 1 i t ro : 25 Compuesto activo 0,5 mg
--f-"-1 "•"WfrJJ ' t1Í Sorbí to 1 5 , 1 mg Ácido Acé t ico 0,05 mg Sacarina sódica 0 , 5 mg Aguac . s . p . 1 ml
Claims (11)
- REIVINDICACIONES 1. Un derivado de feni lpipera z ina que tiene 1 a fórmul a : (9 5 en la cual X es N, NR, CR, 0 ó S, Z e Y se seleccionan de N y CR, y R es hidrógeno, alquilo o acilo de C?-6; con la condición de que por lo menos uno de X, Y y Z sea un heteroátomo; U se selecciona de CR4 ó N; V es C, CH ó N, y la línea de puntos que 10 surge de V indica un enlace cuando C es C y ningún enlace cuando V es N o CH; Alk es alquilo C?-6; W es un anillo de la fórmula -NR14R15 en el cual R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 6 6 elementos, que pueden & 15 contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S, y que se pueden susti'uir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alcoxi de C?_6, alquiltio de Ci-e, alquisul fonil de C?-6 hidroxi, hidroxialquilo de Ci- b, amino, alquilamino de C?-6 di-(alquil de Ci- 6)amino, acilo, ammocarboni lo , alquilaminocarbonilo de C?-6, y un di- ( al qui 1 ) aminocarboni lo de C?-6; o W 5 es un grupo fenoxi o feni 1 sul fani lo , que se puede sustituir una o más veces por sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-6 alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_b, alcoxi de C?_6, alquiltio de C?-6 10 alquilsulfonilo de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di-(alquil de C?-6) amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, di- (alquil de C?-6) aminocarbonilo, un grupo ?r dioxietileno y un grupo dioximetileno; R1, R2, R3, R4, 15 R11, R12 y R13 se seleccionan de hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo de C?-d, alquenilo de C2-b, alquinilo de C 2 - <¡ , alcoxi de C?-b, alquiltio de C?-6/ alqui 1 sul foni 1 de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6f amino, alquilamino de C?-b, 20 di-(alquil de C?-6)amino de acilo, aminocarbonilo, P alquilaminocarbonilo de C?-6, y di-(alquil de C?_ e ) aminocarboni lo . N es 1, ó 2; m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y sus sales de adición acida. 2. Un compuesto de acuerdo con la 25 reivindicación 1, en el cual W es un grupo diiMHi.»» - A ^.'.^iT in i iitr p fiíiiiliir ^ji awOrfolino, piperidinilo o pirrolilo sustituido en forma opcional. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual W es un grupo morfolino 5 sustituido en forma opcional. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual W es un grupo fenoxi o feni 1 sul fani lo sustituido en forma opcional. 5. Un compuesto de acuerdo con la 10 reivindicación 1, en el cual U es C, X es NR, Y es CH, Z es C y el indol así formado está unido al resto de la molécula a través de la pos ición 3. 6. Un compuesto de acuerdo con las 15 reivindicaciones 1-5, en el cual V es N. 7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual m es 3, 4, 5 ó 6. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Alk es metilo. 20 9. Una composición farmacéutica T caracterizada porque comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junta con uno o más vehículos o diluyentes aceptables para uso farmacéutico . 10. El uso de un compuesto de cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión. 11. Un método para el tratamiento de la 10 psicosis, los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y los trastornos afectivos, como el trastorno generalizado de ansiedad, el trastorno del # pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, la depresión y la agresión que comprende la 15 administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 8. '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA199901886 | 1999-12-30 | ||
| PCT/DK2000/000720 WO2001049677A1 (en) | 1999-12-30 | 2000-12-20 | Phenylpiperazinyl derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02006499A true MXPA02006499A (es) | 2002-11-29 |
Family
ID=8108810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02006499A MXPA02006499A (es) | 1999-12-30 | 2000-12-20 | Derivados de fenilpiperazinilo. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030083336A1 (es) |
| EP (1) | EP1246815B1 (es) |
| JP (1) | JP2003519223A (es) |
| KR (1) | KR20020067589A (es) |
| CN (1) | CN1437596A (es) |
| AR (1) | AR029217A1 (es) |
| AT (1) | ATE261958T1 (es) |
| AU (1) | AU2152001A (es) |
| BG (1) | BG106961A (es) |
| BR (1) | BR0016951A (es) |
| CA (1) | CA2395867A1 (es) |
| DE (1) | DE60009154D1 (es) |
| EA (1) | EA200200731A1 (es) |
| HU (1) | HUP0203645A3 (es) |
| IL (1) | IL150337A0 (es) |
| IS (1) | IS6431A (es) |
| MX (1) | MXPA02006499A (es) |
| NO (1) | NO20023149L (es) |
| NZ (1) | NZ519692A (es) |
| PL (1) | PL355540A1 (es) |
| SK (1) | SK11062002A3 (es) |
| TR (1) | TR200201684T2 (es) |
| WO (1) | WO2001049677A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200204970B (es) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040002488A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-01 | Cowart Marlon D. | Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction |
| ES2295816T3 (es) * | 2003-01-14 | 2008-04-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia. |
| EP1927594A1 (en) * | 2003-01-14 | 2008-06-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-Trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| DK1701940T3 (da) | 2003-12-23 | 2008-09-08 | Lundbeck & Co As H | 2-(1H-indolylsulfanyl)-bensylaminderivater som SSRI |
| AR052308A1 (es) | 2004-07-16 | 2007-03-14 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto |
| CA2593266A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Universita Degli Studi Di Siena | Aryl piperazine derivatives for the treatment of neuropsychiatric disorders |
| US7629473B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | H. Lundbeck A/S | 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives |
| KR100868353B1 (ko) * | 2007-03-08 | 2008-11-12 | 한국화학연구원 | 도파민 ｄ4 수용체 길항제인 신규 피페라지닐프로필피라졸유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| EP2619198A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP3083589B1 (en) | 2013-12-20 | 2019-12-18 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use thereof |
| WO2015169180A1 (en) * | 2014-05-04 | 2015-11-12 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods and use thereof |
| CN105085491B (zh) * | 2014-05-05 | 2019-06-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| GB201416352D0 (en) | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
| GB201416351D0 (en) | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Heterocyclic derivatives |
| CN105732591B (zh) * | 2014-12-31 | 2019-10-25 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途 |
| PL3242666T3 (pl) | 2015-01-06 | 2025-02-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1 |
| JP6838744B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-03-03 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩 |
| CN106795160B (zh) * | 2015-07-23 | 2019-04-19 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| CN106795143B (zh) * | 2015-08-13 | 2019-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途 |
| AU2018220521A1 (en) | 2017-02-16 | 2019-09-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis |
| KR102859841B1 (ko) | 2018-06-06 | 2025-09-12 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체와 관련된 병태의 치료 방법 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
| GB9305623D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9306578D0 (en) * | 1993-03-30 | 1993-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5814644A (en) * | 1993-04-15 | 1998-09-29 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists |
| EP0757686A1 (en) * | 1994-04-28 | 1997-02-12 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Benzofuran derivatives as d 4? receptor antagonists |
| ATE242220T1 (de) * | 1994-08-05 | 2003-06-15 | Pfizer | Benzimidazolderivate mit dopaminerger wirkung |
| USH2007H1 (en) * | 1996-01-19 | 2001-12-04 | Fmc Corporation | Insecticidal N-heterocyclylalkyl-or N-[(polycyclyl)alkyl]-N′substituted piperazines |
-
2000
- 2000-12-20 DE DE60009154T patent/DE60009154D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 JP JP2001550217A patent/JP2003519223A/ja not_active Withdrawn
- 2000-12-20 CN CN00819202A patent/CN1437596A/zh active Pending
- 2000-12-20 WO PCT/DK2000/000720 patent/WO2001049677A1/en not_active Ceased
- 2000-12-20 AT AT00984923T patent/ATE261958T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 EP EP00984923A patent/EP1246815B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-20 BR BR0016951-0A patent/BR0016951A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 IL IL15033700A patent/IL150337A0/xx unknown
- 2000-12-20 SK SK1106-2002A patent/SK11062002A3/sk unknown
- 2000-12-20 HU HU0203645A patent/HUP0203645A3/hu unknown
- 2000-12-20 AU AU21520/01A patent/AU2152001A/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 MX MXPA02006499A patent/MXPA02006499A/es unknown
- 2000-12-20 CA CA002395867A patent/CA2395867A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-20 EA EA200200731A patent/EA200200731A1/ru unknown
- 2000-12-20 PL PL00355540A patent/PL355540A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 TR TR2002/01684T patent/TR200201684T2/xx unknown
- 2000-12-20 NZ NZ519692A patent/NZ519692A/en not_active Application Discontinuation
- 2000-12-20 KR KR1020027008602A patent/KR20020067589A/ko not_active Withdrawn
- 2000-12-28 AR ARP000106990A patent/AR029217A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-19 IS IS6431A patent/IS6431A/is unknown
- 2002-06-20 ZA ZA200204970A patent/ZA200204970B/en unknown
- 2002-06-25 US US10/183,963 patent/US20030083336A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-28 NO NO20023149A patent/NO20023149L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-07-26 BG BG106961A patent/BG106961A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ519692A (en) | 2004-05-28 |
| AU2152001A (en) | 2001-07-16 |
| EA200200731A1 (ru) | 2002-12-26 |
| BR0016951A (pt) | 2003-02-25 |
| IL150337A0 (en) | 2002-12-01 |
| JP2003519223A (ja) | 2003-06-17 |
| HUP0203645A2 (hu) | 2003-02-28 |
| EP1246815B1 (en) | 2004-03-17 |
| NO20023149D0 (no) | 2002-06-28 |
| IS6431A (is) | 2002-06-19 |
| CN1437596A (zh) | 2003-08-20 |
| HUP0203645A3 (en) | 2004-01-28 |
| CA2395867A1 (en) | 2001-07-12 |
| PL355540A1 (en) | 2004-05-04 |
| NO20023149L (no) | 2002-06-28 |
| TR200201684T2 (tr) | 2002-10-21 |
| ATE261958T1 (de) | 2004-04-15 |
| DE60009154D1 (de) | 2004-04-22 |
| WO2001049677A1 (en) | 2001-07-12 |
| ZA200204970B (en) | 2004-01-26 |
| KR20020067589A (ko) | 2002-08-22 |
| US20030083336A1 (en) | 2003-05-01 |
| BG106961A (en) | 2003-04-30 |
| SK11062002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| AR029217A1 (es) | 2003-06-18 |
| EP1246815A1 (en) | 2002-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
| TW200403224A (en) | Novel compounds | |
| SK50895A3 (en) | 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| PL199351B1 (pl) | Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie | |
| US7074796B2 (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
| AU3964393A (en) | Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines | |
| JPS6130674B2 (es) | ||
| HUP0301735A2 (hu) | A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| WO2019097282A1 (en) | Isoindoline derivatives for the treatment of cns diseases | |
| CA1187079A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation |