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DE19962936A1 - Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten - Google Patents

Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten

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Publication number
DE19962936A1
DE19962936A1 DE19962936A DE19962936A DE19962936A1 DE 19962936 A1 DE19962936 A1 DE 19962936A1 DE 19962936 A DE19962936 A DE 19962936A DE 19962936 A DE19962936 A DE 19962936A DE 19962936 A1 DE19962936 A1 DE 19962936A1
Authority
DE
Germany
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cycloalkyl
alkyl
substituted
group
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
DE19962936A
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Albers
Thomas Lehmann
Thomas Roelle
Gerhard Mueller
Gerhard Hesler
Masaomi Tajimi
Karl Ziegelbauer
Hiromi Okigami
Haruki Hasegawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to EP00991175A priority patent/EP1246800A1/de
Priority to US10/168,282 priority patent/US6794386B2/en
Priority to JP2001549359A priority patent/JP2003519126A/ja
Priority to AU31578/01A priority patent/AU3157801A/en
Publication of DE19962936A1 publication Critical patent/DE19962936A1/de
Priority to US10/856,615 priority patent/US20040229859A1/en
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Abstract

Die vorliegende Verbindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), DOLLAR F1 in welcher der Rest R für organische Reste steht, X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR·12· steht und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),
ihre Herstellung und Verwendung als pharmazeutische Zusammensetzung als Integrinantagonisten, vor allem als α4β1- und/oder α4β7- und/oder α9β1- Integrinantagonisten und insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Inhibierung oder Verhinderung von Zelladhäsion und durch Zelladhäsion vermittelten Erkrankungen geeignet sind. Beispiele hierfür sind die Behandlung und die Prophylaxe von Arteriosklerose, Asthma, Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, Myocardischämie, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung oder anderer entzündlicher, Autoimmun- oder Immunerkrankungen.
Adhäsive Wechselwirkungen zwischen den Leukocyten und den Endothelzellen spielen eine entscheidende Rolle beim Transport der Leukocyten zur Entzündungs­ stelle. Diese Vorgänge sind wesentlich bei der normalen Verteidigung des Wirtes gegen Erreger und bei der Wiederherstellung von geschädigtem Gewebe, sie können jedoch auch zum pathologischen Befund bei verschiedenen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen beitragen. So ist das Eindringen von eosinophilen Zellen und T-Zellen in das Gewebe ein bekanntes Hauptmerkmal von allergischen Entzündungen wie Asthma.
Die Wechselwirkung von zirkulierenden Leukocyten mit Adhäsionsmolekülen auf der luminalen Oberfläche von Blutgefäßen scheint die Leukocytentransmigration zu modulieren. Diese vaskulären Zelladhäsionsmoleküle halten zirkulierende Leuko­ cyten fest und dienen somit als der erste Schritt in deren Rekrutierung zum Ort des infizierten oder entzündeten Gewebes. Anschließend gehen die Leukocyten, die den extravasalen Raum erreichen, mit Bindegewebszellen wie Fibroblasten sowie auch mit extrazellulären Matrixproteinen wie Fibronectin, Laminin und Kollagen Wechselwirkungen ein. Adhäsionsmoleküle auf den Leukocyten und auf dem vaskulären Endothel sind somit wesentlich bei der Leukocytenmigration und stellen attraktive therapeutische Ansatzpunkte zur Intervention bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen dar.
Die Rekrutierung der Leukocyten zum Entzündungsort verläuft schrittweise, beginnend mit der Anbindung der Leukocyten an die die Blutgefäße auskleidenden Endothelzellen. Daraufhin folgt das Leukocytenrollen, Aktivierung, feste Adhäsion und Transmigration. Eine Reihe der Zelladhäsionsmoleküle, die an diesen vier Rekrutierungsschritten beteiligt sind, sind bereits identifiziert und charakterisiert worden. Dabei wurde gezeigt, daß die Wechselwirkung zwischen VCAM-1 und VLA-4 die Anbindung, das Rollen und die Adhäsion von Lymphocyten und eosinophilen Zellen, jedoch nicht von neutrophilen Zellen, an Endothelzellen unter physiologischen Flußbedingungen vermittelt. Dies legt nahe, daß die Wechsel­ wirkung zwischen VCAM-1 und VLA-4 in vivo vor allem eine selektive Rekrutierung von Leukocytensubpopulationen vermitteln könnte. Die Inhibierung dieser Wechselwirkung ist ein Ausgangspunkt für therapeutische Eingriffe.
VCAM-1 ist ein Mitglied der Immunglobulin- (Ig-) Superfamilie und einer der Hauptregulatoren beim Transport der Leukocyten zu den Entzündungsstellen. VCAM-1 wird zusammen mit ICAM-1 und E-Selektin auf entzündetem Endothel exprimiert, aktiviert durch Cytokine wie IL-1 und TNF-α, sowie auch durch LPS, über einen NF-κB-abhängigen Pfad. Diese Moleküle werden jedoch nicht auf ruhendem Endothel exprimiert. VCAM-1-vermittelte Zelladhäsion kann an zahl­ reichen physiologischen und pathologischen Vorgängen einschließlich Myogenese, Hämatopoese, entzündlichen Reaktionen und dem Entstehen von Autoimmun­ erkrankungen beteiligt sein. Die Integrine VLA-4 und α4β7 fungieren beide als Leukocytenrezeptoren für VCAM-1.
Bei dem Integrin α4β1 (VLA-4) handelt es sich um ein heterodimeres Protein, das in beträchtlichem Ausmaß auf allen zirkulierenden Leukocyten mit Ausnahme von reifen neutrophilen Zellen exprimiert wird. Es reguliert die Migration von Zellen ins Gewebe während entzündlicher Reaktionen und normalem Lymphocytentransport. VLA-4 bindet sich an verschiedene Determinanten der Primärsequenz, wie z. B. an ein QIDSP-Motiv von VCAM-1 und eine ILDVP-Sequenz der zelltypspezifischen Hauptadhäsionsstelle der differentiell gespleißten Domäne des Typ-III-connecting-Segments (CS-1) von Fibronectin.
In in vivo Studien mit neutralisierenden monoklonalen Antikörpern und Inhibitor­ peptiden wurde gezeigt, daß der Wechselwirkung mit α4-Integrinen bei der leukocytenvermittelten Entzündung eine entscheidende Rolle zukommt. Ein Blockieren der VLA-4/Ligand-Wechselwirkung scheint deshalb vielversprechend für einen therapeutischen Eingriff bei verschiedenen entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zu sein (Zimmerman, C.; Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 129-133).
Die natürlichen Liganden für Integrinrezeptoren sind beispielsweise extrazelluläre Matrixproteine wie Fibronectin, Laminin und Kollagen, die eine spezifische Bindungssequenz enthalten. Im Fall des α4β1-Integrinrezeptors handelt es sich bei der spezifischen Bindungssequenz des natürlichen Proteinligandens um LDV (LDV ist der Einbuchstabencode für die α-Aminosäuresequenz Leucin-Asparaginsäure-Valin [N-Terminus → C-Terminus]). Das für die Bindung wichtigste Struktur­ merkmal ist die freie Carbonsäuregruppe der Asparaginsäure. Synthetische Inhibitoren müssen daher die natürliche Bindungssequenz einschließlich einer freien Carbonsäuregruppe nachahmen.
So wurden Verbindungen, die ein Dipeptid mit einer freien Carbonsäure am C-Terminus als Strukturelement enthalten, als α4β1-Integrinrezeptorantagonisten offenbart, in WO 98153817 werden beispielsweise Prolin-Phenylalaninderivate [N-Terminus → C-Terminus] offenbart, in WO 98/26921 werden Prolin-β-Phenyl­ alaninderivate [N-Terminus → C-Terminus] offenbart und in WO 99/25685 werden mit einem Bisarylharnstoff substituierte Isonipecotinsäure (eine cyclische γ-Aminosäure)-Phenylalaninderivate [N-Terminus → C-Terminus] offenbart. Dipeptidderivate mit einer β-Aminosäure als N-Terminus sind jedoch noch nicht beschrieben worden.
Es wurde gezeigt, daß β-Aminosäuren Helices [D. Seebach, P. E. Ciceri, M. Overhand, B. Jaun, D. Rigo, L. Oberer, U, Hommel, R. Amstutz, H. Widmer Helv. Chim. Acta 1996, 79, 2043-66] und Faltblattstrukturen [S. Krauthäuser, L. A. Christianson, D. R. Powell, S. Gellman J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11719-20] stabilisieren, die sich von den bei α-Aminosäuren normalerweise beobachteten sekundären Strukturelementen wie α-Helices oder β-Faltblattstrukturen überaus stark unterscheiden. So zeigen β-Aminosäuren ein Konformationsverhalten, das sich von dem der natürlichen α-Aminosäuren beträchtlich unterscheidet, und man kann nicht davon ausgehen, daß eine β-Aminosäure generell der entsprechenden α-Aminosäure ähnelt. Als Folge davon wird man, wenn man eine α-Aminosäure in einer eine peptidische Substruktur enthaltenden biologisch aktiven Verbindung gegen eine β-Aminosäure austauscht, im allgemeinen die bioaktive Konformation verändern, wodurch man Verbindungen mit einer beträchtlich verminderten Aktivität erhält.
Überraschenderweise wurde in der vorliegenden Erfindung jedoch jetzt gefunden, daß β-Aminosäurederivate der Formel (I) wirksame Integrinantagonisten sind, insbesondere α4β1-Integrinantagonisten, für die Behandlung von entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue, alternative, sich von β-Amino­ säuren ableitende Integrinantagonisten zur Behandlung von entzündlichen, Autoimmun- und Immunerkrankungen zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R10 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R10 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R10 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR11, -SR11, NR13R14, -C(O)R11, S(O)R11, -SO2R11, -CO2R11, -OC(O)R11, -C(O)NR13R14, -NR11C(O)R11, -SO2NR13R14, -NR11SO2R11, -NR11C(O)NR13R14, -NR11C(O)OR11, -OC(O)NR13R14, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R11 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R13 und R14 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R13 und R14 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R2 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R15 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R15 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R15 für C1-4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR16, -SR16, NR17R18, -C(O)R16, S(O)R16, -SO2R16, -CO2R16, -OC(O)R16, -C(O)NR17R18, -NR16C(O)R16, -SO2NR17R18, NR16SO2R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16C(O)OR16, -OC(O)NR17R18, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R16 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R17 und R18 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R13 und R14 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R3 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R19 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R19 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R19 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR20, -SR20, NR21R22, -C(O)R20, S(O)R20, -SO2R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)NR21R22, -NR20(O)R20, -SO2NR21R22, -NR20SO2R20, -NR20C(O)NR21NR22, -NR20C(O)OR20, -OC(O)NR21R22, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R20 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R21 und R22 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R21 und R22 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R4 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R23 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7, Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R23 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R23 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR24, -SR24, NR25R26, -C(O)R24, S(O)R24, -SO2R24, -CO2R24, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26 -NR24C(O)R24, -SO2NR25R26, NR24SO2R24, -NR24C(O)NR25R26, -NR24C(O)OR24, -OC(O)NR25R26, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R24 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R25 und R26 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R25 und R26 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R5 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R27 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R27 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R27 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR28, -SR28, NR29R30, -C(O)R28, S(O)R28, -SO2R28, -CO2R28, -OC(O)R28, -C(O)NR29NR30, -NR28C(O)R28, -SO2NR29R30, NR28SO2R28, -NR28C(O)NR29R30 -NR28C(O)OR28, -OC(O)NR29R30, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R28 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei R29 und R30 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen, oder
R29 und R30 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R29 und R30 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann, substituiert sein kann, oder welcher benzokondesiert sein kann, steht, wobei
R31 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR32, -SR32, NR33R34, -C(O)R32, S(O)R32, -SO2R32, -CO2R32, -OC(O)R32, -C(O)NR33R34, -NR32C(O)R32, -SO2NR33R34, -NR32SO2R32, -NR32C(O)NR33R34, -NR32C(O)OR32, -OC(O)NR33R34, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R32 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R33 und R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
oder
R33 und R34 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R33 und R34 gebunden sind, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R7 Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R35 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R35 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R35 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR36, -SR36, NR37R38, -C(O)R36, S(O)R36, -SO2R36, -CO2R36, -OC(O)R36, -C(O)NR37R38, -NR36C(O)R36, -SO2NR37R38, NR36SO2R36, -NR36C(O)NR37R38, -NR36C(O)OR36, -OC(O)NR37R38, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R36 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und wobei R37 und R38 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R37 und R38 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R37 und R38 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R8 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R39 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R39 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht, wobei
R39 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR40, -SR40, NR41R42, -C(O)R40, S(O)R40, -SO2R40, -CO2R40, -OC(O)R40, -C(O)NR41R42, -NR40C(O)R40, -SO2NR41R42, NR40SO2R40, -NR40C(O)NR41R42, -NR40C(O)OR40, -OC(O)NR41R42, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R40 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R41 und R42 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R41 und R42 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R41 und R42 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R9 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, welcher weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R43 substituiert sein kann, substituiert sein kann, und welcher weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R43 substituiert sein kann,
wobei
R43 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR44, -SR44, NR45R46, -C(O)R44, S(O)R44, -SO2R44, -CO2R44, -OC(O)R44, -C(O)NR45R46, -NR44C(O)R44, -SO2NR45R46, NR44SO2R44, -NR44C(O)NR45R46, -NR44C(O)OR44, -OC(O)NR45R46, Halogen, Cyano, Tetrazolyl, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R44 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R45 und R46 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R45 und R46 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R45 und R46 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
oder
R1 und R2 oder R4 und R2 oder R6 und R12 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2 oder R6 und R12 gebunden sein können, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthält, und gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R4 oder R1 und R5 oder R3 und R4 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -C(S)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen Ring ausgewählt aus der folgenden Gruppe steht:
wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht, wobei
R12 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, welches gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, steht,
oder
zusammen mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthalten kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Z für -C(O)OR47, -C(O)NR48R49, -SO2NR48R49, -SO(OR47), -SO2(OR47), -P(O)R47(OR49), -PO(OR47)(OR49) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei
R48 für -C(O)R50 oder -SO2R50 steht, wobei
R50 für C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
R47 und R49 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, polymeres Harz, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, stehen,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C6 oder Clo Aryl, einen 4-9- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, oder C3-C7 Cycloalkyl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4 Alkyloxy, Halogen oder Oxo substituiert sein kann, stehen,
R2 und R7 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl stehen, wobei die obengenannten Gruppen jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy substituiert sein können,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann, oder welcher benzokondesiert sein kann, steht,
wobei
R31 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR32, -SR32, NR33R34, -C(O)R32, S(O)R32, -SO2R32, -SO2R32, -OC(O)R32, -C(O)NR33R34, -NR32C(O)R32, -SO2NR33R34, -NR32SO2R32, -NR32C(O)NR33R34, -NR32C(O)OR32, -OC(O)NR33R34, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R32 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, oder
R33 und R34 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R33 und R34 gebunden sind, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, steht,
wobei
die obengenannten Gruppen jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C6 oder C10 Aryl oder C3-7 Cycloalkyl, welches weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welches weiterhin einfach durch C3 -C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, steht,
wobei die letztgenannte cyclische Gruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus R43 substituiert sein kann,
wobei
R43 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR44, -SR44, NR45R46, -C(O)R44, S(O)R44, -SO2R44, -CO2R44, -OC(O)R44, -C(O)NR45R46, -NR44C(O)R44, -SO2NR45R46, NR44SO2R44, -NR44C(O)NR45R46, -NR44C(O)OR44, -OC(O)NR45R46, Halogen, Cyano, Tetrazolyl, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R44 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
und wobei R45 und R46 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen, oder
R45 und R46 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R45 und R46 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
oder
R1 und R2 oder R4 und R2 oder R6 und R12 zusammen einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2 oder R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthält und welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann oder welcher mit einem 5-6-gliedrigen homo­ cyclischen oder heterocyclischen, gesättigten Ring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R4 oder R1 und R5 oder R3 und R4 zusammen einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 1 Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann oder welcher mit einem 5-6-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen Ring ausgewählt aus der folgenden Gruppe steht:
wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht, wobei
R12 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkinyl, welches gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, steht,
oder
zusammen mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Z für -C(O)OR47, -C(O)NR48R49, -SO2NR48R49, -SO(OR47), -SO2(OR47), -P(O)R47(OR49), -PO(OR47)(OR49) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei
R48 für -C(O)R50 oder -SO2R50 steht,
wobei
R50 für C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
R47 und R49 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, polymeres Harz, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, stehen,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
dadurch gekennzeichnet daß
R1 und R2 zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, der das Stickstoffatom, an das R2 gebunden ist, einschließt,
R3, R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen, Carbonyloxymethyl, Trifluormethyl substituiert sein kann und welches weiterhin einfach durch C6 Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrollidyl substituiert sein kann oder benzokondensiert sein kann, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Halogen, Oxo substituiert sein kann, steht,
oder
R6 und R12 zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt, und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthält,
R9 für C1 Alkyl steht, welches einfach durch C6 Aryl substituiert ist, welches einfach durch C6 Aryl substituiert ist,
wobei das letztgenannte C6 Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1 Alkyl, C1 Alkyloxy oder Halogen substituiert sein kann,
A für -C(O)-, -SO2, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl oder 2-Benzimidazolyl steht,
welches gegebenenfalls einfach durch Halogen substituiert sein kann,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Methyl steht
oder
zusammen mit R6 einen 6-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthält,
Y für Sauerstoff steht,
Z für -C(O)OR47 steht, wobei
R47 für Wasserstoff oder polymeres Harz steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Benzimidazolyl steht, wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein können.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für -C(O)- oder -SO2 steht.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung spezielle Verbindungen, wie sie in der Beschreibung unter "Beispiele" beschrieben sind.
Wenn nicht anders angegeben, bedeutet 4-9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Rest im Rahmen der vorliegenden Erfindung Heteroatom-enthaltende aromatische oder nichtaromatische, gesättigte oder ungesättigte Ringe mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus O, S und N. Beispiele für aromatische Ringe sind: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl. Beispiele für nichtaromatische Ringe sind: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1-yl.
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gute Integrin-antagonistische Aktivität. Sie eignen sich daher insbesondere als α4β1- und/oder α4β7 und/oder α9β1-Integrinantagonisten und besonders für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibition oder Prävention von Zelladhäsion und zelladhäsionsvermittelten Erkrankungen. Beispiele sind die Behandlung und die Prophylaxe von Arteriosclerose, Asthma, Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, Myocardischämie, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung und anderer entzündlicher, Autoimmun- und Immunerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Integrinantagonisten eignen sich nicht nur zur Behandlung der oben angesprochenen physiologischen Zustände, sondern auch um zum Beispiel Integrine zu reinigen und auf Aktivität zu testen.
In der Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen nichtsystemische oder systemische Aktivität zeigen, wobei die letztere bevorzugt ist. Um systemische Aktivität zu erzielen, können die Wirkstoffe unter anderem oral oder parenteral verabreicht werden, wobei eine orale Verabreichung bevorzugt ist.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich insbesondere Formen der Verabreichung an die Schleimhäute (d. h. bukkal, lingual, sublingual, rektal, nasal, pulmonal, konjunktival oder intravaginal) oder in das Innere des Körpers. Die Verabreichung kann unter Vermeidung von Absorption (d. h. intrakardiale, intraarteriale, intravenöse, intraspinale oder intralumbare Verabreichung) oder unter Einschluß von Absorption (d. h. intrakutane, subkutane, perkutane, intramuskuläre oder intra­ peritoneale Verabreichung) erfolgen.
Für die obigen Zwecke können die Wirkstoffe als solche oder in Verabreichungs­ formen verabreicht werden.
Geeignete Verabreichungsformen für die orale Verabreichung sind unter anderem normale und magensaftresistent beschichtete Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, 63610 00070 552 001000280000000200012000285916349900040 0002019962936 00004 63491Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Für die parenterale Verabreichung geeignete Ver­ abreichungsformen sind Lösungen zur Infusion und Injektion.
In den Verabreichungsformen kann der Wirkstoff in Konzentrationen von 0-100 Gew.-% vorliegen; vorzugsweise sollte die Konzentration des Wirkstoffes 0,5-90 Gew.-% betragen, d. h. Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Der Wirkstoff kann auf bekannte Weise in die oben erwähnten Verabreichungs­ formen überführt werden, unter Verwendung von inerten, nichttoxischen pharma­ zeutisch geeigneten Hilfsstoffen, wie beispielsweise Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Vehikeln, Emulsionsmitteln und/oder Dispersionsmitteln.
Die folgenden Hilfsstoffe können als Beispiele aufgeführt werden: Wasser, feste Trägerstoffe wie gemahlene natürliche oder synthetische Mineralien (z. B. Talk oder Silikate), Zucker (z. B. Lactose), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, Pflanzenöle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulsionsmittel, Dispersionsmittel (z. B. Polyvinyl­ pyrrolidon) und Gleitstoffe (z. B. Magnesiumsulfat).
Bei oraler Verabreichung können Tabletten natürlich auch Additive wie Natrium­ citrat sowie Additive wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wäßrigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden.
Um bei einer parenteralen Verabreichung wirksame Resultate zu erzielen, hat es sich generell als vorteilhaft erwiesen, Mengen von ungefähr 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 1 mg/kg, zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Menge ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom betreffenden Körpergewicht, von der Verabreichungsmethode, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, der Art der Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Ver­ abreichung erfolgt.
Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine saure Komponente enthalten, schließen Additionssalze ein, die mit organischen oder anorganischen Basen gebildet werden. Das von solchen Basen abgeleitete salzbildende Ion kann ein Metallion, z. B. Aluminium, ein Alkali­ metallion, wie Natrium von Kalium, ein Erdalkalimetallion, wie Calcium oder Magnesium, oder ein Aminsalzion sein, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt sind. Beispiele schließen Ammoniumsalze, Arylalkylamine wie Dibenzylamin und N,N-Dibenzylethylendiamin, niedere Alkylamine wie Methylamin, t-Butylamin, Procain, niedere Alkylpiperidine wie N-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin, 1-Adamantylamin, Benzathin, oder von Aminosäuren wie Arginin, Lysin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Natrium- oder Kaliumsalze und die Aminosäuresalze können wie unten beschrieben medizinisch verwendet werden und sie sind bevorzugt.
Geeignete pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die eine basische Komponente enthalten, schließen mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Salze ein. Bei dem von diesen Säuren abgeleiteten salzbildenden Ion kann es sich um ein Halogenidion oder das Ion einer natürlichen oder nichtnatürlichen Carbon- oder Sulfonsäure handeln, von denen eine Anzahl als für diesen Zweck geeignet bekannt sind. Beispiele schließen Chloride, Acetate, Tartrate oder von Aminosäuren wie Glycin oder dergleichen abgeleitete Salze ein. Die physiologisch unbedenklichen Salze wie die Chloridsalze und die Amino­ säuresalze können wie unten beschrieben medizinisch eingesetzt werden und sie sind bevorzugt.
Diese und andere Salze, die nicht notwendigerweise physiologisch unbedenklich sind, sind zur Isolierung oder Reinigung eines für die unten beschriebenen Zwecke akzeptablen Produktes geeignet.
Die Salze werden dargestellt, indem man die saure Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der Base, die das gewünschte basische Ion zur Verfügung stellt, bzw. die basische Form der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Äquivalent der das gewünschte Säureion zur Verfügung stellenden Säure in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wäßrigem Medium reagieren läßt und dann lyophilisiert.
Die freie Säure- oder Basenform der erfindungsgemäßen Verbindung kann durch herkömmliche Neutralisationsverfahren, z. B. mit Kaliumbisulfat, Salzsäure, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat usw., aus dem Salz erhalten werden.
Die Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen (I) kann durch das folgende Schema 1 wiedergegeben werden:
Ausgehend von dem α-Aminosäurederivat (II) wird die Vorstufe zunächst an einem Harz immobilisiert oder verestert (Schritt a), gefolgt von Amidkupplung (Schritt b) und weiterer Derivatisierung wie unten beschrieben.
In dem obigen Schema steht PG für eine Aminoschutzgruppe, die unter den entsprechenden Reaktionsbedingungen stabil ist, wie z. B. 9-Fluorenylmethyl­ oxycarbonyl (Fmoc) oder tert.-Butyloxycarbonyl (Boc) oder Phtalimid. Diese sind dem Fachmann bekannt und ausführlich in Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley, N. Y., 1991, beschrieben.
Gemäß einem Ausführungsbeispiel sind die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendeten Ausgangsmaterialien die folgenden Carbonsäurederivate (II):
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind im Handel erhältlich oder sie sind bekannt oder können durch herkömmliche Methoden ausgehend von bekannten α-Aminosäuren oder Vorstufen für eine herkömmliche Synthese von α-Aminosäuren dargestellt werden. In diesem Fall wird die Carboxylgruppe im erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren durch eine herkömmliche Schutzgruppe P blockiert. Schutz­ gruppen dieser Art sind dem Fachmann bekannt und sie sind ausführlich in Greene, T., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Aufl., John Wiley, N. Y., 1991 beschrieben. Besonders bevorzugt wird die Carboxylgruppe verestert, wobei P für C1-6-Alkyl wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, einen C3-7-Cycloalkyl, wie beispiels­ weise Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, ein Aryl, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl, Tolyl oder eines von deren substituierten Derivaten steht. Um eine Umsetzung des Verfahrens zu erreichen, die so ökonomisch wie möglich ist, wird der erfindungsgemäße Herstellungsprozeß für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt an einer Festphase durchgeführt. In diesem Fall kann der Carboxylrest an irgendeine Festphase gebunden werden, die herkömmlicherweise für Reaktionen dieser Art verwendet wird. Gemäß der Erfindung handelt es sich bei der verwendeten Festphase besonders bevorzugt um ein Polystyrolharz und insbesondere ein im Handel erhältliches Wang-Polystyrolharz. In der α-Stellung zur Carboxylgruppe können diese Carbon­ säurederivate Substituenten aufweisen, wie unter R8 and R9 beschrieben, zum Beispiel Wasserstoff, ein C1-C10-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, ein C3-C7-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl ein Aryl, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl, Tolyl oder ein substituiertes Derivat davon, einen gegebenenfalls substituierten Alkenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkinylrest. Die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste und der Benzylrest können eingeführt werden, indem man den Ester des Ausgangsmaterials mit den entsprechenden Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Benzylhalogeniden in basischem Medium umsetzt, falls die entsprechenden Derivate nicht im Handel erhältlich sind. Der Alkinylrest kann zum Beispiel eingeführt werden, indem man den Bromester des vorliegenden Ausgangsmaterials mit einem entsprechenden Acetylidanion umsetzt. Im Fall des Phenylrests werden vorzugsweise die entsprechenden α-Phenyl-α-aminocarbon­ säurederivate als Ausgangsmaterialien eingesetzt und, falls erforderlich, die anderen Substituenten am α-C-Atom zur endständigen Carboxylgruppe über das ent­ sprechende Alkylhalogenid eingeführt.
Die obigen Reaktionen und ihre Durchführung sind dem Fachmann wohlbekannt und ausführlich in Standardlehrbüchern wie zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
Sollen die Substituenten selbst substituiert sein, z. B. durch R', sollten im Substi­ tuenten geeignete reaktive Gruppen vorliegen, die eine weitere Funktionalisierung erlauben. Diese reaktiven Gruppen sollten gegenüber den Reaktionsbedingungen des vorherigen Schrittes inert sein. Zu diesem Zweck kann der Substituent auch ungesättigt sein, um eine weitere Funktionalisierung wie beispielsweise durch Palladium katalysierte C-C-Kupplungsreaktionen (z. B. die Heck-Reaktion oder die Sonogashira-Reaktion), eventuell gefolgt von Hydrierung (Schema 2) zu ermögli­ chen:
In dem obigen Schema steht hal für eine Abgangsgruppe wie Halogen, Tosyl, Mesyl oder Triflat, [Pd] steht für eine Palladium(0)- oder Palladium(II)-Komponente.
Trägt der Substituent R8 oder R9 in der α-Stellung zur Carboxylgruppe eine ent­ sprechend substituierte Aryl- oder Heteroaryleinheit, besteht eine weitere Methode zum Einbau eines zusätzlichen Substituenten in der C-C-Kupplungsreaktion gemäß dem folgenden Schema 3:
Die gemäß der obigen Ausführungsform eingesetzten Ausgangsverbindungen weisen eine endständige Aryl- oder Heteroaryleinheit auf, die wenigstens einen Substituenten L haben muß. Dieser Substituent L muß durch eines der bekannten Aryl-Aryl-Kupplungsverfahren durch eine andere Aryl- oder Heteroarylgruppe substituierbar sein. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann es sich bei L um -H, -F, -Cl, -Br, -I, -SCN, -N2 + oder einen metallorganischen Rest handeln. Als bevorzugte metallorganische Reste können zum Beispiel Magnesium-, Kupfer-, Bor-, Zinn-, Lithium- oder Lithiumcupratreste erwähnt werden.
Ist das entsprechende Ausgangsmaterial nicht im Handel erhältlich, kann man die endständige Aryl- oder Heteroaryleinheit durch Standardverfahren wie beispiels­ weise eine Friedel-Crafts-Alkylierung, Friedel-Crafts-Acylierung oder durch metall­ organische Syntheseverfahren, wie beispielsweise eine Palladium-vermittelte Kupplung, mit dem entsprechenden Carbonsäurederivat verbinden, wonach gegebe­ nenfalls weitere Derivatisierungsschritte folgen, welche dem Fachmann bekannt und ausführlich in Standardlehrbüchern wie beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben sind.
In bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsformen wird der Biphenylkern durch eine Aryl-Aryl-Kupplung gebildet. Formal wird in diesem Fall der Rest L an der endständigen Aryl- oder Heteroarylgruppe des Carbonsäurederivats, welches als Ausgangsmaterial dient, durch eine Aryl- oder Heteroarylverbindung der folgenden Formel ersetzt:
Mögliche Kupplungsreaktionen sind zum Beispiel die Reaktion von zwei unsubstituierten Phenylgruppen (d. h. L und M sind Wasserstoff) in Gegenwart von AlCl3 und einer Säure (Scholl-Reaktion), die Kupplung von zwei Phenyliodiden in Gegenwart von Kupfer (Ullmann-Reaktion), die Reaktion des unsubstituierten Carbonsäurederivats mit einer Phenyldiazoniumverbindung unter basischen Be­ dingungen (Gomberg-Bachmann-Reaktion) oder die Kupplung unter Beteiligung von metallorganischen Reagentien. In diesem Zusammenhang sind die Kupplung von zwei Phenyl-Grignardverbindungen in Gegenwart von Thalliumbromid, die Kupplung von zwei bororganischen Verbindungen in Gegenwart von Silbernitrat und Natriumhydroxid, die Reaktion eines Diphenyllithiumcuprats in Gegenwart von Sauerstoff und die palladiumvermittelte Kupplung eines Phenylhalogenids mit einer metallorganischen Phenylverbindung erwähnenswert. Die Durchführung dieser Reaktionen wird ausführlich in Standardlehrbüchern wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben. Die Auswahl der Kupplungsreaktion hängt davon ab, ob möglicherweise störende oder empfind­ liche Substituenten in den Reaktionsteilnehmern vorliegen. Für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen hat es sich jedoch als besonders vorteilhaft erwiesen, den Biphenylkern durch Kupplung eines Phenylhalogenids mit einer metallorganischen Phenylverbindung in Gegenwart einer Palladiumverbindung, zum Beispiel einer Pd(0)-, einer Pd(II)- oder einer Pd(IV)-Verbindung, und einem Phosphan wie Triphenylphosphan zu synthetisieren.
Bei dem in diesem Fall verwendeten Phenylhalogenid kann es sich um das entsprechende Phenylfluorid, -chlorid, -bromid oder -iodid handeln, wobei das entsprechende Bromid besonders bevorzugt ist. Bei der verwendeten metall­ organischen Phenylverbindung handelt es sich vorzugsweise um eine Substanz, in der ein metallisches Element, wie zum Beispiel Zink, Magnesium, Bor, Lithium, Kupfer, Zinn, oder ein anderes Element, welches herkömmlicherweise für diesen Zweck verwendet wird, direkt an den Arylring gebunden ist. Erfindungsgemäß werden bororganische Verbindungen besonders bevorzugt. Zusätzlich zum Rest R" und dem metallischen Element können weitere Substituenten an den Arylring gebunden sein.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen an einer Festphase wie z. B. einem Polystyrolharz, besonders bevorzugt einem im Handel erhältlichen Wang-Polystyrolharz, durchgeführt (Schritt a). In diesem Fall wird das Harz zunächst in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) gequollen. Die als Aus­ gangsmaterial dienende Carbonsäure wird dann mittels Standardverfahren an das Harz gebunden. Die Anbindung der Carbonsäure an das Harz kann zum Beispiel in Gegenwart einer Base wie Pyridin und einem Reagens, welches die Carboxyleinheit aktiviert, wie einem Säurehalogenid, zum Beispiel Dichlorbenzoylchlorid, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF) durchgeführt werden. Es können jedoch auch andere gewöhnlich für diesen Zweck verwendete Reagenzien verwendet werden. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck wenigstens 2 Stunden lang, vorzugsweise 12 Stunden lang, besonders bevorzugt ungefähr 24 Stunden lang gerührt, wobei ein Überschuß der Carbonsäure, vorzugsweise ein zwei bis dreifacher Überschuß, bezogen auf die Beladung der Festphase, eingesetzt wird.
Die Aryl-Aryl-Kupplung wird erfindungsgemäß vorzugsweise durch Behandlung der an die Festphase gebundenen Carbonsäure in wäßrigem Medium in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat mit einem geeigneten Aryl-Kupplungsreagens der Formel (3) und einem herkömmlicherweise für diesen Zweck verwendeten Katalysator, zum Beispiel einem Palladium(II)-Salz, vorzugsweise Bis-(triphenylphosphan)-palladium- (II)-chlorid, in Kombination mit Triphenylphosphan durchgeführt. Es werden in diesem Fall vorzugsweise ein ungefähr 3- bis 8facher, vorzugsweise ein ungefähr 4- bis 6facher Überschuß des Aryl-Kupplungsreagenz und eine katalytisch wirksame Menge der Palladiumverbindung, zum Beispiel ungefähr 10-mal weniger als die Menge der Carbonsäure, eingesetzt, und nach kurzem Rühren bei Raumtemperatur, zum Beispiel 5 bis 10 Minuten lang, wird die Reaktionsmischung ungefähr 2-24 Stunden lang, vorzugsweise 6-24 Stunden lang und besonders bevorzugt 12-24 Stunden lang auf eine Temperatur im Bereich von 40 bis 110°C, vorzugsweise von 50 bis 100°C und besonders bevorzugt von 60 bis 90°C, erhitzt. Die so erhaltene Biphenylverbindung kann ohne Reinigung sofort weiterreagiert werden, nachdem möglicherweise vorhandene nichtumgesetzte Reaktionsteilnehmer durch Waschen mit einer sauren Lösung, zum Beispiel einer Salzsäurelösung, entfernt worden sind.
Die oben beschriebene Funktionalisierung der α-Aminosäurekomponente kann auch nach Ausbildung der Amidbindung stattfinden. Die Funktionalisierung wird jedoch vorzugsweise vor Ausbildung der Amidbindung durchgeführt.
Gemäß der Erfindung wird die Amidkupplung (Schritt b) mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) durchgeführt, welche im Handel erhältlich oder bekannt ist bzw. durch herkömmliche Methoden ausgehend von bekannten β-Aminosäuren oder Vorstufen für herkömmliche β-Aminosäuresynthesen dargestellt werden kann.
Zur Einführung eines Substituenten in die β-Stellung zur Carboxylgruppe bietet es sich an, zum Beispiel von den entsprechenden α,β-ungesättigten Carbonsäure­ derivaten auszugehen und diese im Sinne einer Michael-Addition mit den entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylcupraten umzusetzen. β-Substitutierte Derivate sind weiterhin über die Kondensation eines Malonsäurederivates mit einem Aldehyd oder einem Keton oder durch C1-Kettenverlängerung durch eine Arndt-Eistert-Reaktion zugänglich. Anschließend kann gewünschtenfalls ein weiterer Substituent in der α-Stellung zur Carboxylgruppe eingeführt werden. Diese Substituenten in der α-Stellung können im wesentlichen gemäß der gleichen Methoden, die für die Verbindungen der Formel (II) beschrieben wurden, eingeführt werden, mit der Ausnahme, daß β-Aminosäurederivate anstelle von α-Aminosäuren verwendet werden.
Diese Reaktionen und ihre Durchführung sind gleichfalls dem Fachmann wohlbekannt und ausführlich in Standardlehrbüchern wie zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Substituent in die β-Stellung zur Carboxylgruppe eingeführt, bevor man einen Substituenten in die α-Stellung zur Carboxylgruppe einführt.
Die erfindungsgemäß verwendeten α-Aminosäuren sind im Händel erhältlich, zum Beispiel von Novabiochem oder Bachem. In einigen Fällen können auch die β-Aminosäuren von diesen Firmen bezogen werden oder sie können gemäß der Vorschriften von T. B. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 1936, 58, oder V. A. Soloshonok, Tetrahedron Assymetry, 1995, 1601, dargestellt werden.
Diese Aminosäuren können in die gewünschten Carboxyl-geschützten Amino­ säurederivate überführt werden, zum Beispiel durch Schützen der Aminogruppe, gegebenenfalls anschließendes Schützen der Carbonsäureeinheit und anschließendes Entschützen der Aminogruppe. Schutzgruppen, die in diesem Fall für die Amino­ gruppe verwendet werden können, sind alle für diesen Zweck bekannten Gruppen. Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (FMOC) als Schutzgruppe für die Aminoeinheit besonders bevorzugt. Die Carbonsäuregruppe wird gegebenenfalls geschützt oder derivatisiert wie oben beschrieben.
Zur Herstellung der Vorstufen (IV) (Schritt b) wird (II) entschützt und mit (III) in einer amidbildenden Reaktion gekuppelt. Die Reaktionsbedingungen und Kupplungsreagenzien wie auch die Bedingungen zur Entschützung sind dem Fachmann wohlbekannt und in Y. Angell et al. Tetrahedron Letters, 35, 1994, 5981-4, beschrieben.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wurden O-(7-Azabenzotriazol-1- yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat und Diisopropylethylamin zu einer Lösung eines β-Aminosäurederivats der allgemeinen Formel (III) in Di­ methylformamid gegeben. Nachdem die Mischung ungefähr 15 Minuten lang geschüttelt worden war, wurden die entschützten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (gegebenenfalls immobilisiert an einem Harz) ungefähr 4 Stunden lang bei mittlerer Temperatur, z. B. Raumtemperatur, mit dieser Lösung behandelt. Die Aufarbeitung wurde nach dem Fachmann bekannten Standardverfahren vor­ genommen, z. B. durch Waschen des derivatisierten Harzes (IV) mit Dimethyl­ formamid und Tetrahydrofuran.
Die entschützte Aminofunktion der Verbindungen (IV) kann mittels einer Vielzahl verschiedener Akzeptorsubstituenten (Schritt d), wie Carbonyl-, Aminocarbonyl-, Oxycarbonyl-, Sulfonyl-, Oxalyl-, Pyrimidyl- und Pyridyl-Derivaten, funktionalisiert werden.
Diese Darstellung der entsprechenden z. B. Amid-, Harnstoff-, Carbamat-, Sulfonsäureamid-Komponenten ist dem Fachmann bekannt und ausführlich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, beschrieben.
Die Amide können zum Beispiel gebildet werden, indem man das entsprechende Säurechlorid oder die entsprechende Säure zusammen mit einem Kupplungsreagens wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder HOBT (N-Hydroxybenzotriazol) ver­ wendet Harnstoffe können gebildet werden, wenn man die entsprechenden Isocyanate verwendet, Carbamate können unter Verwendung der Chlorameisen­ säureester gebildet werden und Sulfonsäureamide werden unter Verwendung der Sulfonsäurechloride gebildet.
Zu diesem Zweck wird die Verbindung (IV) mit einer Base, z. B. einer Lösung von Piperidin in Dimethylformamid, entschützt und ungefähr 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt und aufgearbeitet. Bei Anwendung einer Fest­ phasensynthese wird das Harz dann mit Dimethylformamid gewaschen, und es wird mehr von der Lösung der Base in Dimethylformamid zugesetzt. Nach ungefähr 20-minütigem Schütteln wird es gewaschen, z. B. mit Dimethylformamid und Tetra­ hydrofuran.
Die entschützte Verbindung (IV) wird dann zum Beispiel mit einer Lösung einer Base, z. B. Diisopropylethylamin in Tetrahydrofuran, und einer Lösung eines Acylierungs-/Sulfonylierungs-/Carbamoylierungsreagenz, z. B. einem Säurechlorid, einem Sulfonsäurechlorid oder einem Chlorameisensäureester, in Tetrahydrofuran behandelt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Die derivatisierte Verbindung (Va) wird dann nach Standardverfahren aufgearbeitet, z. B. wird, falls eine Festphasensynthese verwendet wird, das Harz mit Dimethylformamid, Methanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan gewaschen.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die entschützte Verbindung (IV) mit einer Lösung einer Base, z. B. Diisopropylethylamin in Dimethylformamid, und einer Lösung eines Halogen-Heterocyclusreagens in Dimethylformamid behandelt. Es wird ungefähr 5-16 Stunden bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ge­ schüttelt. Die derivatisierte Verbindung (Vb oder Vc) wird dann gemäß der Standard­ vorgehensweise aufgearbeitet, z. B. im Fall einer Festphasensynthese mit Dimethyl­ formamid gewaschen.
Trägt das Halogen-Heterocyclusreagens weitere funktionalisierbare Substituenten, z. B. Halogen, können diese Stellungen anschließend derivatisiert werden (Schritt e). So wird zum Beispiel ein Aminreagenz in Dimethylformamid zur derivatisierten Verbindung (Vb) gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur geschüttelt. Die derivatisierte Verbindung wird dann gemäß der Standardvorgehensweise aufgearbeitet, z. B. im Fall einer Festphasen­ synthese mit Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan gewaschen.
Die erfindungsgemäßen Esterderivate können auf herkömmliche Weise, wie beispielsweise durch basische Esterverseifung, in die entsprechenden freien Carbon­ säuren umgewandelt werden (Schritt f).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die immobilisierten Verbindungen anschließend durch Behandlung mit entsprechenden Abspaltungsmitteln, zum Beispiel starken Säuren wie Trifluoressigsäure in Dichlormethan, vom Harz ab­ gespalten.
Beispiele
In den unten aufgeführten Beispielen beziehen sich alle Mengenangaben, falls nicht anders angegeben, auf Gewichtsprozent.
Für das synthetische Verfahren werden die Verbindungen an einer Festphase immo­ bilisiert. Ein zu diesem Zweck bevorzugtes polymeres Harz ist Wang-Polystyrolharz (Rapp-Polymere, Tübingen). Es ist dem Fachmann bekannt, daß die Verbindungen auch durch Flüssigsynthesemethoden unter Verwendung von im wesentlichen den gleichen Reagenzien dargestellt werden können. In diesem Fall wird das Wang-Polystyrolharz durch eine Schutzgruppe für Carboxylgruppen, wie ein Ester, ersetzt.
Die Retentionszeiten sind jeweils in Minuten und wurden, falls nicht anders angegeben, durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) auf einer RP-Säule (Eurospher 100, C18, ID 4 mm) mittels UV-Absorption bei 214 nm bestimmt. Als Eluent wurde eine Acetonitril/Wasser-Mischung mit 0,1% Trifluoressigsäure mit der folgenden Methode verwendet: 0 Min. = 10% Acteonitril, 13 Min. = 80% Acteonitril, 15 Min. = 80% Acetonitril, 17 Min. = 10% Acteonitril.
Die Massenbestimmungen wurden durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC-MS) und, falls nicht anders angegeben, unter Verwendung der Elektronen­ sprayionisationsmethode (ESI) ausgeführt.
Beispiel 1
Allgemeines Syntheseschema
Beispiel 1.1
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(2-methoxybenzoyl)-3-piperidinyl]­ carbonyl}amino)propionsäure
Schritt a
1,2 g Wang-Polystyrolharz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung 0,96 mmol/g) werden in Dimethylformamid gequollen. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und eine Lösung von 957 mg (2S)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonyl­ amino)-propionsäure in 8 ml Dimethylformamid wird zugegeben. Nach 15minütigem Schütteln bei Raumtemperatur wird die Suspension mit 304 µl Pyridin und 478 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid behandelt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann mit Dimethylformamid und Tetra­ hydrofuran gewaschen.
Schritt b
Zu einer Lösung von 1,188 g (3R,S)-N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidin-3- carbonsäure (Aminosäurereagens) in 7 ml Dimethylformamid werden 1,331 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat und 616 µl Diisopropylethylamin gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang geschüttelt, und das derivatisierte Harz wird dann 4 Stunden lang bei Raum­ temperatur mit dieser Lösung behandelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen.
Schritt c
Das derivatisierte Harz wird in 7 ml Xylol suspendiert, mit 1,414 g 2,5-Dichlorbenzolboronsäure (Boronsäurereagens) und einer Lösung von 1,571 g Natriumcarbonat in 7 ml Wasser versetzt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 217 mg Bis-(triphenylphosphan)-palladium(II)-chlorid und 162 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran/Wasser 1 : 1, 0,25 M wäßriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Tetrahydrofuran und Dichlor­ methan gewaschen.
Schritt d
Das derivatisierte Harz wird mit 15 ml einer 20%-igen Piperidinlösung in Di­ methylformamid versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%-igen Piperidinlösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann wird mit Dimethylformamid und Tetra­ hydrofuran gewaschen. Das derivatisierte Harz wird mit einer Lösung von 1,6 ml Diisopropylethylamin in 12 ml Tetrahydrofuran und einer Lösung von 1,361 g 2-Methoxybenzoylchlorid (Acylierung-/Sulfonylierung-/Carbamoylierungssreagens) in 12 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethylformamid, Methanol, Tetrahydro­ furan und Dichlormethan gewaschen.
Schritt f
Um das Produkt abzuspalten, wird das derivatisierte Harz mit 10 ml Tri­ fluoressigsäure/Dichlormethan 1 : 1 1 Stunde lang geschüttelt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Dies ergibt 98 mg der Titelverbindung.
Massenspektrometrie (ESI): 556
Retentionszeit (HPLC): 9,9 + 10,4.
Beispiel 1.2
(2S)-2-({[1-(2-Chlorbenzoyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(4'-methyl[1,1'- biphenyl]-4-yl)propionsäure
(2S)-3-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)-2-[(2-chlor-phenylcarbonyl)-(3R,S)-piperidin-3-yl­ carbonylamino]-propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß als Boronsäurereagens 4-Methyl-benzolboronsäure anstelle von 2,5-Dichlorbenzolboronsäure und als Acylierungsreagens 2-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 506
Retentionszeit (HPLC): 9,8 + 10,3.
Beispiel 1.3
(2S)-2-[({1-[(2,6-Dichlorphenyl)sulfonyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]-3-(2'- methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure
(2S)-3-(2'-Methyl-biphenyl-4-yl)-2-[(2,6-dichlor-phenylsulfonyl)-(3R,S)-piperidin-3- yl-carbonylamino]-propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 dar­ gestellt, mit der Ausnahme, daß als Boronsäurereagens 2-Methyl-benzolboronsäure anstelle von 2,5-Dichlorbenzolboronsäure und als Acylierungsreagens 2,6-Dichlorbenzolsulfonylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 576
Retentionszeit (HPLC): 11,9 + 12,2
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (Diastereomer A = H; Diastereomer B = H') δ = 7,47-7,13 (m, 11H + 11H', Aryl-H + Aryl-H'), 6,55 (d, 1H, NH), 6,32 (d, 1H', NH) 4,95 (dd, 1H, H-2), 4,89 (dd, 1H', H'-2), 3,92-3,75 (m, 2H + 2K', NC-Ha + NC-H'a + NC-Hb + NC-H'b), 3,33 (dd, 1H, H-3a), 3,30 (dd, 1H', H'-3a), 3,13 (dd, 1H, H-3b), 3,10 (m, 1H, COC-H), 3,05 (dd, 1H', H'-3b), 2,93 (m, 1H + 2H', COC-H' + NC-Hc + NC-H'c), 2,52 (m, 1H + 1H', NC-Hd + NC-H'd), 2,24 (s, 3H, Aryl-CH3), 2,21 (s, 3H', Aryl-CH3), 1,95-1,57 (m, 4H + 4H', 2 × CH2 + 2 × CH'2).
Beispiel 1.4
(2S)-2-({[1-(2-Chlorbenzoyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',4'-dichlor[1,1'-bi­ phenyl]-4-yl)propionsäure
(2S)-3-(2',4'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-2-[(2-chlor-phenylcarbonyl)-(3R,S)-piperidin-3- yl-carbonylamino]-propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß als Boronsäurereagens 2,4-Dichlorobenzol­ boronsäure anstelle von 2,5-Dichlorbenzolboronsäure und als Acylierungsreagens 2- Chlorbenzoylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 560
Retentionszeit (HPLC): 11,6 + 12,3.
Beispiel 1.5
(2S)-2-[({1-[(Cyclopentyloxy)carbonyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]-3-(2',5'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure
(2S)-3-(2',5'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-2-[(cyclopentyloxycarbonyl)-(3R,S)-piperidin-3- yl-carbonylamino]-propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 dar­ gestellt, mit der Ausnahme, daß als Acylierungsreagens Chlorameisensäurcyclo­ pentylester anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 534
Retentionszeit (HPLC): 11,4 + 11,8
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (Diastereomer A = H, Diastereomer B = H') d = 7,40-7,15 (m, 7H + 7H', Aryl-H + Aryl-H'), 5,10 (m, 1H + 1H', O-CH + O-CH'), 4,91 (dd, 1H, H-2), 4,86 (dd, 1H', H'-2), 4,08 (m, 1H + 1H', NCHa + NCH'a), 3,96 (m, 1H + 1H', NCHb + NCH'b), 3,34 (dd, 1H, H-3a), 3,26 (dd, 1H', H'-3a), 3,13 (dd, 1H, H-3b), 3,08 (m, 1H', H'-3b), 2,73 (m, 2H + 2H', NCHc + NCHd + NCH'c + NCH'd), 2,45 (m, 1H, COCH), 2,33 (m, 1H', COCH'), 1,91-1,55 (m, 12H + 12H', 6 × CH2 + 6 × CH'2).
Beispiel 1.6
(2S)-2-({[1-(Benzylsulfonyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',5'-dichlor[1,1'-biphenyl]- 4-yl)propionsäure
(2S)-3-(2',5'-Dichlor-biphenyl-4-yl)-2-[(benylsulfonyl)-(3R,S)-piperidin-3-yl- carbonylamino]-propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 dar­ gestellt, mit der Ausnahme, daß als Acylierungsreagens Benzylsulfonylchlorid anstelle von 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 576
Retentionszeit (HPLC): 9,2 + 9,6.
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 wurden die folgenden in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen dargestellt, mit der Ausnahme, daß gegebenenfalls andere Boron­ säuren als 2,5-Dichlorbenzolboronsäure als Boronsäurereagens verwendet wurden und gegebenenfalls andere Säurechloride als 2-Methoxybenzoylchlorid als Acy­ lierungsreagens verwendet wurden.
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 1.1 wurden die folgenden in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen dargestellt, mit der Ausnahme, daß gegebenenfalls andere Boron­ säuren als 2,5-Dichlorbenzolboronsäure als Boronsäurereagens verwendet wurden und gegebenenfalls andere Sulfonsäurechloride als 2-Methoxybenzoylchlorid als Sulfonylierungsreagens verwendet wurden.
Tabelle 1
Tabelle 2
Beispiel 2
Allgemeines Syntheseschema
Beispiel 2.1
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-{[(1-{5-fluor-6-[(2-pyridinylmethyl)- amino]-4-pyrimidinyl}-3-piperidinyl)carbonyl]amino}propionsäure
Schritt a
1,2 g Wang-Polystyrolharz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung 0,96 mmol/g) werden in Dimethylformamid gequollen. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und eine Lösung von 957 mg (25)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonyl­ amino)-propionsäure in 8 ml Dimethylformamid wird zugegeben. Nach 15minütigem Schütteln bei Raumtemperatur wird die Suspension mit 304 µl Pyridin und 478 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlormethan gewaschen. Das Harz wird mit 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid behandelt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann mit Dimethylformamid und Tetra­ hydrofuran gewaschen.
Schritt b
Zu einer Lösung von 1,188 g (3R,S)-N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidin-3- carbonsäure (Aminosäurereagens) in 7 ml Dimethylformamid werden 1,331 g O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat und 616 µl Diisopropylethylamin gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang geschüttelt, und das derivatisierte Harz wird dann 4 Stunden lang bei Raum­ temperatur mit dieser Lösung behandelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen.
Schritt c
Das derivatisierte Harz wird in 7 ml Xylol suspendiert, mit 1,414 g 2,5-Dichlor­ benzolboronsäure (Boronsäurereagens) und einer Lösung von 1,571 g Natrium­ carbonat in 7 ml Wasser versetzt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 217 mg Bis-(triphenylphosphan)-palladium(II)-chlorid und 162 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 85°C gerührt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Tetrahydrofuran/Wasser 1 : 1, 0,25 M wäßriger Salzsäure, Wasser, Dimethylformamid, Methanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan gewaschen.
Schritt d
Das derivatisierte Harz wird mit 15 ml einer 20%-igen Piperidinlösung in Dimethylformamid versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%-igen Piperidinlösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann wird mit Dimethylformamid und Tetra­ hydrofuran gewaschen. Das derivatisierte Harz wird mit einer Lösung von 400 µl Diisopropylethylamin in 12 ml Dimethylformamid und einer Lösung von 1,223 g 4,5,6-Trifluorpyrimidin in 12 ml Dimethylformamid versetzt. Es wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethyl­ formamid gewaschen.
Schritt e
Das derivatisierte Harz wurde mit 986 mg Pyridin-2-yl-methylamin (Aminreagens) in 12 ml Dimethylformamid versetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das derivatisierte Harz wird dann mit Dimethyl­ formamid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan gewaschen.
Schritt f
Zum Abspalten des Produktes wird das derivatisierte Harz 1 Stunde lang mit 10 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan 1 : 1 geschüttelt und dann abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Dies ergibt 102 mg der Titelverbindung.
Massenspektrometrie (ESI): 624
Retentionszeit (HPLC): [lacung]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) (Diastereomer A = H, Diastereomer B = H') δ = 8,68-8,48 (2 × d, 1H + 1H', Pyridinyl-H + Pyridinyl-H'), 8,32 (m, 1H + 1H', Pyridinyl-H + Pyridinyl-H'), 8,22 (s, 1H, Pyrimidinyl-H), 8,02 (m, 1H + 1H', Pyridinyl-H + Pyridinyl-H'), 8,01 (s, 1H', Pyrimidinyl-H'), 7,76 (m, 1H + 1H', Pyridinyl-H + Pyridinyl-H'), 7,43-7,21 (m, 7H + 7H', Aryl-H + Aryl-H'), 5,10 (m, 2H, Pyridinyl-CH2), 5,06 (m, 2H, Pyridinyl-CH2), 4,80 (m, 1H + 1H', H-2 + H'-2), 3,92 (m, 2H + 2H', NCHa + NCH'a + NCHb + NCH'b), 3,72 (m, 1H, NCHc), 3,63 (m, 1H', NCH'c), 3,44 (m, 1H, NCHd), 3,33 (dd, 1H, H-3a), 3,30 (m, 1H', NCH'd), 3,25 (dd, 1H', H'-3a), 3,04 (dd, 1H, H-3b), 3,02 (dd, 1H', H'3-b), 2,58 (m, 1H + 1H', COCH + COCH'), 1,90-1,75 (m, 4H + 4H', 2 × CH2 + 2 × CH'2).
Beispiel 2.2
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(1-piperazinyl)-4- pyrimidinyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure
(25)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(1-piperazinyl)-4- pyrimidinyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 2.1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß als Aminreagens Piperazin anstelle von Pyridin-2-yl-methylamin verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 602
Retentionszeit (HPLC): 8,0 + 8,4.
Beispiel 2.3
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(4-morpholinyl)-4-pyri­ midinyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(4-morpholinyl)-4- pyrimidinyl]-3-piperidinyl} carbonyl)amino]propionsäure wird gemäß der Vor­ schrift von Beispiel 1.1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß als Aminreagens Morpholin anstelle von Pyridin-2-yl-methylamin verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 603
Retentionszeit (HPLC): 9,4 + 9,6.
Gemäß der Vorschrift von Beispiel 2.1 wurden die folgenden in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen dargestellt, mit der Ausnahme, daß gegebenenfalls andere Boron­ säuren als 2,5-Dichlorbenzolboronsäure als Boronsäurereagens verwendet wurden und gegebenenfalls andere Amine als Pyridin-2-yl-methylamin als Aminreagens verwendet wurden.
Tabelle 3
Beispiel 3
Allgemeines Syntheseschema (für den Fall, daß A einfach durch Halogen substituiert ist)
In dem oben aufgeführten Schema steht hal für eine Abgangsgruppe wie z. B. ein Halogen, Tosyl, Mesyl oder Triflat.
Beispiel 3.1
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(2-pyrimidinyl)-3- piperidinyl]-carbonyl}amino)propionsäure
Schritt a
1,2 g Wang-Polystyrolharz (Rapp-Polymere, Tübingen; Beladung 0,96 mmol/g) werden in Dimethylformamid gequollen. Das Lösungsmittel wird abgesaugt, und eine Lösung von 957 mg (25)-3-(4-Bromphenyl)-2-(9-fluorenylmethoxycarbonyl­ amino)-propionsäure in 8 ml Dimethylformamid wird zugegeben. Nach 15minütigem Schütteln bei Raumtemperatur wird die Suspension mit 304 µl Pyridin und 478 mg 2,6-Dichlorbenzoylchlorid behandelt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid, Methanol und Dichlor­ methan gewaschen. Das Harz wird mit 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid behandelt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%igen Piperidinlösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen.
Schritt b
Zu einer Lösung von 1,188 g (3R,S)-N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-piperidin-3- carbonsäure (Aminosäurereagens) in 7 ml Dimethylformamid werden 1,331 g O(7- Azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorphosphat und 616 µl Diisopropylethylamin gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang geschüttelt, und das Harz wird dann 4 Stunden lang bei Raumtemperatur mit dieser Lösung behandelt. Das Harz wird dann mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen.
Schritt c
Das Harz wird in 7 ml Xylol suspendiert, mit 1,414 g 2,5-Dichlorbenzolboronsäure (Boronsäurereagens) und einer Lösung von 1,571 g Natriumcarbonat in 7 ml Wasser versetzt und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. 217 mg Bis- (triphenylphosphan)-palladium(II)-chlorid und 162 mg Triphenylphosphan werden dann zugegeben, und die Mischung wird über Nacht bei 85°C gerührt. Das Harz wird dann mit Tetrahydrofuran/Wasser 1 : 1, 0,25 M wäßriger Salzsäure, Wasser, Di­ methylformamid, Methanol, Tetrahydrofuran und Dichlormethan gewaschen.
Schritt d
Das Harz wird mit 15 ml einer 20%-igen Piperidinlösung in Dimethylformamid versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wird dann 3-mal mit Dimethylformamid gewaschen, und weitere 15 ml einer 20%-igen Piperidin­ lösung in Dimethylformamid werden zugegeben. Es wird 20 Minuten lang geschüttelt und dann wird mit Dimethylformamid und Tetrahydrofuran gewaschen. Das Harz wird mit einer Lösung von 600 µl Diisopropylethylamin in 6 ml Dimethylformamid und einer Lösung von 1,956 g 2-Chlorpyrimidin (Halogen- Heterozyklusreagens) in 6 ml Dimethylformamid versetzt. Es wird über Nacht bei 85°C (Reaktionsbedingungen) geschüttelt. Das Harz wird dann mit Dimethyl­ formamid, Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan gewaschen.
Schritt f
Zur Abspaltung des Produktes wird das Harz 1 Stunde lang mit 10 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan 1 : 1 geschüttelt und abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert. Dies ergibt 98 mg der Titelverbindung.
Massenspektrometrie (ESI): 500
Retentionszeit (HPLC): 9,9.
Beispiel 3.2
(2S)-2-({[1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',5'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure
(2S)-2-({[1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',5'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 3.1 dargestellt, mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-1H-benzimidazol anstelle von 2-Chlor­ pyrimidin als Halogen-Heterozyklusreagens bei 105°C über Nacht (Reaktions­ bedingungen) verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 538
Retentionszeit (HPLC): 8,8 + 8,9.
Beispiel 3.3
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- piperidinyl]-carbonyl}amino)propionsäure
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- piperidinyl]-carbonyl}amino)propionsäure wird gemäß der Vorschrift von Beispiel 3.1 dar­ gestellt, mit der Ausnahme, daß 2-Chlor-5-nitro-pyridin anstelle von 2-Chlor­ pyrimidin als Halogen-Heterozyklusreagens verwendet wird.
Massenspektrometrie (ESI): 544
Retentionszeit (HPLC): 10,9 + 11,2.
In Vitro Assay: Adhäsion von Jurkatzellen an immobilisiertem VCAM-1 (Domänen 1-3) Darstellung von fluoreszenzmarkierten Jurkatzellen
Jurkatzellen (American Type Culture Collection, Clone E6-1, ATCC TIB-152) wurden in RPMI 1640-Medium (Nikken Bio Medical Laboratory, CM1101), das mit 10% fötalem Rinderserum (Hyclone, A-1119-L), 100 U/ml Penicillin (Gibco BRL, 15140-122) und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco BRL, 15140-122) angereichert war, in einem befeuchteten Inkubator bei 37°C mit 5% CO2 kultiviert.
Die Jurkatzellen wurden mit phosphatausgewogener Lösung (PBS, Nissui, 05913), die 25 µM (5- und -6)-Carboxyfluoresceindiacetat, Succinimidylester (CFSE, Dojindo Laboratories, 345-06441) enthielt, 20 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, wobei alle 5 Minuten sachte umgeschwenkt wurde. Nach Zentrifugieren bei 1000 U/min für 5 min wurde das Zellpellet mit Adhäsionsassaypuffer bei einer Zelldichte von 2 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Der Adhäsionsassaypuffer enthielt 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl, 4 mM Glucose, 0.1% Rinderserumalbumin (BSA, Sigma, A9647) und 2 mM MnCl2.
Darstellung von VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3)
Komplementäre DNA (cDNA), die die 7-Domänenform von VCAM-1 codiert (GenBank accession #M60335), wurde unter Verwendung von Rapid-Screen™ cDNA-Bibliothekstafeln (OriGene Technologies, Inc) beim Takara Gene Analysis Center (Shiga, Japan) gewonnen. Bei den verwendeten Primern handelte es sich um 5'-CCA AGG CAG AGT ACG CAA AC-3' (sence) und 5'-TGG CAG GTA TTA TTA AGG AG-3' (antisense). PCR-Amplifikation der 3-Domänen-VCAM-1 cDNA wurde unter Verwendung von Pfu DNA-Polymerase (Stratagene) mit den folgenden Primersätzen erhalten: (U-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT GGT ACC TGA TCA ATT TAA AAT CGA GAC CAC CCC AGA A-3'; (L-VCAMd1-3) 5'-CCA TAT AGC AAT CCT AGG TCC AGG GGA GAT CTC AAC AGT AAA-3'. Der PCR-Zyklus war 45 sec bei 94°C, 45 sec bei 55°C, 2 min bei 72°C, wobei 15 Zyklen durchgeführt wurden. Nach Reinigung des PCR-Produktes wurde das Fragment mit KpnI-AvrII verdaut. Das verdaute Fragment wurde in pBluescript IISK(-) (Strategene) ligiert, welches durch Verdauen mit KpnI-XhoI linearisiert wurde. Der Ligation folgte Transformation zu einem Dam/Dcm methylasefreien E. coli-Stamm SCS110 (Strategene), wodurch man das Donorplasmid pH 7 erhielt. Um das VCAM-1- Molekül in den sekretorischen Pfad der Insektenzelle zu dirigieren, wurde die VCAM-1-codierende Sequenz mit einer Signalpeptidsequenz von Bienenmelittin fusioniert. Das so erhaltene fusionierte Melittin-VCAM wurde in der richtigen Orientierung in den Baculoviruspolyhedrinpromoter eingefügt. Der die erste 3-Domänenform VCAM-1 (pH 10) enthaltende Baculovirus-Transfervektor wurde durch Ligieren eines durch Verdauen mit AvrII/Klenow/BclI erhaltenen 0,9 kb- Fragmentes von pH 7 mit durch SalI/Klenow/BamHI verdautem pMelBacB (Invitrogen) konstruiert. Rekombinante Baculoviren erhielt man unter Verwendung von Bac-N-Blue™ Transfection kit (Invitrogen) unter Befolgung der Anweisungen des Herstellers. Das rekombinante Virus wurde durch 5-6 Tage lange Infektion in High-Five™-Insektenzellen vermehrt, und der Virustiter wurde durch einen Plaque-Assay bestimmt.
Die High-Five™-Insektenzellen wurden in einem konischen 225-ml-Röhrchen durch 5minütiges Zentrifugieren bei 1000 U/min pelletisiert. Der Überstand wurde verworfen, und das Pellet wurde dann in 1.5 × 109 pfu (MOI = 5) einer hochtitrigen Viruslösung resuspendiert und anschließend 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur inkubiert. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und einmal in frischem Express Five™ serumfreiem Medium gewaschen. Die Zellen wurden abermals pelletisiert und schließlich in 200 ml frischem Express Five TM-Medium resuspendiert, in eine 1,000 ml-Schüttelflasche überführt und in einem Schüttler 48 Stunden lang bei 27°C, 130 U/min inkubiert, wonach der Überstand der Kultur abgenommen wurde. Die Reinigung der 3-Domänenform von VCAM-1 aus dem Kulturüberstand erfolgte durch einstufige Anionenaustauschchromatographie. Die Proteinkonzentration wurde unter Verwendung des Coomassie-Proteinassayreagens (Pierce) gemäß den An­ weisungen des Herstellers bestimmt.
Anfertigung der Mikrotiterplatten
Rekombinantes humanes VCAM-1 (extrazelluläre Domänen 1-3) wurde zu 0,5 µg/ml in PBS gelöst. Jede Vertiefung der Mikrotiterplatten (Nalge Nung International, Fluoronung Cert, 437958) wurde mit 100 µl Substrat oder, zur Hintergrundkontrolle, nur mit Puffer 15 Stunden lang bei 4 C beschichtet. Nach Verwerfen der Substratlösung wurden die Vertiefungen mit 150 µl/Vertiefung Blockierlösung (Kirkegaard Perry Laboratories, 50-61-01) 90 Minuten lang blockiert. Die Platte wurde mit Waschpuffer, enthaltend 24 mM Tris-HCl (pH 7,4), 137 mM NaCl, 27 mM KCl und 2 mM MnCl2, unmittelbar vor Zugabe der Jurkatzellen und VLA-4-Inhibitor enthaltenden Assaylösung gewaschen.
Assaymethode
Bei einer Konzentration von 3 µM oder bei verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 0,0001 µM bis 10 µM unter Verwendung einer Standard-5-Punkt-Rei­ henverdünnung wurden markierte Jurkatzellen 30 Minuten lang bei 37°C mit jeder der Testverbindungen inkubiert. Die Assaylösung wurde bei einer Zelldichte von 2 × 105 Zellen pro Vertiefung auf die mit VCAM-1 beschichteten Platten übertragen und 1 Stunde lang bei 37 C inkubiert. Die nichtanhaftenden Zellen wurden durch 3-maliges Waschen der Platten mit Waschpuffer entfernt. Die anhaftenden Zellen wurden durch Zugabe von 1% Triton X-100 (Nacalai Tesque, 355-01) aufgebrochen. Das freigesetzte CFSC wurde durch Fluoreszenzmessung in einem Fluorometer (Wallac, ARVO 1420 multilabel counter) quantifiziert.
Die Adhäsion von Jurkatzellen an VCAM-1 wurde analysiert durch die prozentuale Bindung, berechnet über die Formel:
[(FTB-FBG) - (FTS-FBG)]/(FTB-FBG) × 100 = % Bindung,
wobei FTB für die Fluoreszenzgesamtintensität von mit VCAM-1-beschichteten Vertiefungen ohne Testverbindung; FGB für die Fluoreszenzintensität von Vertiefungen ohne VCAM-1 und FTS für die Fluoreszenzintensität von die erfindungsgemäße Testverbindung enthaltenden Vertiefungen steht.
Die IC50-Werte lassen sich dann aus der resultierenden prozentualen Bindung errechnen, wenn man 100% Bindung mit 100% Adhäsion, 0% Inhibition gleich­ setzt.
Die Testergebnisse wurden in den folgenden Tabellen 4 bis 7 gezeigt. Die Daten entsprechen den Verbindungen, wie sie durch die Festphasensynthese erhalten wurden, und somit Reinheiten von ungefähr 40-90%.
Aus praktischen Gründen sind die Verbindungen wie folgt in vier Aktivitätsklassen eingeteilt:
IC50 = A ≦ 0,5 µM < B ≦ 2 µM < C ≦ 10 µM < D
Tabelle 4
Beispiel
IC50
1.1 A
1.2 C-D
1.3 B
1.4 B
1.5 A
1.6 A
2.1 A
2.2 A
2.3 A
Tabelle 5
Beispiel
IC50
1.7 C-D
1.8 C-D
1.9 C-D
1.10 C-D
1.11 C-D
1.12 C-D
1.13 C-D
1.14 C-D
1.15 C-D
1.16 C
1.17 C-D
1.18 C-D
1.19 C-D
1.20 C-D
1.21 C-D
1.22 C-D
1.23 C-D
1.24 C-D
1.25 C-D
1.26 B
1.27 C-D
1.28 C-D
1.29 C-D
1.30 C-D
1.31 C
1.32 C
1.33 C-D
1.34 C-D
1.35 C-D
1.36 C-D
1.37 B
1.38 C-D
1.39 B
1.40 C-D
1.41 C-D
1.42 B-C
1.43 C-D
1.44 C-D
1.45 C-D
1.46 C
1.47 C-D
1.48 C
1.49 C-D
1.50 C
1.51 C-D
1.52 C-D
1.53 C-D
1.54 C
Tabelle 6
Beispiel
IC50
1.55 C-D
1.56 B
1.57 C-D
1.58 C-D
1.59 C-D
1.60 C-D
1.61 C-D
1.62 C-D
1.63 C-D
1.64 C-D
1.65 C-D
1.66 C-D
1.67 C-D
1.68 C-D
1.69 C-D
1.70 C-D
1.71 C-D
1.72 C-D
1.73 C-D
1.74 C-D
1.75 C-D
1.76 C-D
1.77 C-D
1.78 C-D
1.79 C-D
1.80 C-D
1.81 C-D
1.82 C-D
1.83 C-D
1.84 C-D
1.85 B
1.86 C
1.87 B
1.88 C
1.89 C-D
1.90 C-D
1.91 C-D
1.92 C-D
1.93 C-D
1.94 C-D
1.95 C-D
1.96 C-D
1.97 C
1.98 C
1.99 C-D
1.100 C-D
1.101 C-D
1.102 C-D
1.103 C-D
1.104 A
1.105 C-D
1.106 C-D
1.107 C-D
1.108 C-D
1.109 C-D
1.110 C-D
1.111 C-D
Tabelle 7
Beispiel
IC50
2.4 C
2.5 C-D
2.6 C-D
2.7 C-D
2.8 C-D
2.9 B-C
2.10 C-D
2.11 C-D
2.12 C-D
2.13 C-D
2.14 C-D
2.15 C-D
2.16 C-D
2.17 C-D
2.18 C-D
2.19 C-D
2.20 C-D
2.21 C-D
2.22 C-D
2.23 C-D
2.24 C-D
2.25 C-D
2.26 C-D
2.27 C-D
2.28 C-D
2.29 C-D
2.30 C
2.31 C-D
2.32 C-D
2.33 C-D
2.34 C
2.35 C-D
2.36 C-D
2.37 C-D
2.38 C-D
2.39 B
2.40 A-B
2.41 C-D
2.42 C-D
2.43 C-D
2.44 C-D
2.45 C-D
2.46 C-D
2.47 C-D
2.48 C-D
2.49 C-D
2.50 C-D
2.51 B
2.52 C-D
2.53 C
2.54 A
2.55 A
2.56 B-C

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R10 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R10 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R10 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR11, -SR11, NR13R14, -C(O)R11, S(O)R11, -SO2R11, -CO2R11, -OC(O)R11, -C(O)NR13R14, -NR11C(O)R11, -SO2NR13R14, -NR11SO2R11, -NR11C(O)NR13R14, -NR11C(O)OR11, -OC(O)NR13R14, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R11 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R13 und R14 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R13 und R14 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R2 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R15 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R15 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R15 für C1-4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR16, -SR16, NR17R18, -C(O)R16, S(O)R16, -SO2R16, -CO2R16, -OC(O)R16, -C(O)NR17R18, -NR16C(O)R16, -SO2NR17R18, NR16SO2R16, -NR16C(O)NR17R18, -NR16C(O)OR16, -OC(O)NR17R18, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R16 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R17 und R18 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R13 und R14 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R3 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R19 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R19 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R19 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR20, -SR20, NR21R22, -C(O)R20, S(O)R20, -SO2R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)NR21R22, -NR20C(O)R20, -SO2R21R22, -NR20SO2R20, -NR20C(O)NR21R22, -NR20C(O)OR20, -OC(O)NR21R22, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R20 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R21 und R22 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R21 und R22 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R4 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R23 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7, Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R23 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R23 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR24, -SR24, NR25R26, -C(O)R24, S(O)R24, -SO2R24, -CO2R24, -OC(O)R24, -C(O)NR25R26, -NR24C(O)R24, -SO2NR25R26, NR24SO2R24, -NR24C(O)NR25R26, -NR24C(O)OR24, -OC(O)NR25R26, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo stehlt,
wobei
R24 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R25 und R26 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R25 und R26 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R25 und R26 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R5 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R27 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R27 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R27 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR28, -SR28, NR29R30, -C(O)R28, S(O)R28, -SO2R28, -CO2R28, -OC(O)R28, -C(O)NR29R30, -NR28C(O)R28, -SO2NR30, -NR28SO2R28, -NR28C(O)NR29R30, -NR28C(O)OR28, -OC(O)NR29R30, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R28 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R29 und R30 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R29 und R30 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R29 und R30 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann, substituiert sein kann oder welcher benzokondesiert sein kann, steht,
wobei
R31 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR32, -SR32, NR33R34, -C(O)R32, S(O)R32, -SO2R32, -CO2R32, -OC(O)R32, -C(O)NR33R34, -NR32C(O)R32, -SO2NR33R34, -NR32SO2R32, -NR32C(O)NR33R34, -NR32C(O)R32, -OC(O)NR33R34, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht
wobei
R32 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und
wobei
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7, Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
oder
R33 und R34 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R33 und R34 gebunden sind, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R7 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R35 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R35 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R35 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR36, -SR36, NR37R38, -C(O)R36, S(O)R36, -SO2R36, -CO2R36, -OC(O)R36, -C(O)NR37R38, -NR36C(O)R36, -SO2NR37R38, NR36SO2R36, -NR36C(O)NR37R38, -NR36C(O)OR36, -OC(O)NR37R38, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R36 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und
wobei
R37 und R38 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R37 und R38 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R37 und R38 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R8 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R39 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7, Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R39 substituiert sein kann, substituiert sein kann, steht,
wobei
R39 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR40, -SR40, NR41R42, -C(O)R40, S(O)R40, -SO2R40, -CO2R40, -OC(O)R40, -C(O)NR41R42, -NR40C(O)R40, -SO2NR41R42, NR40SO2R40, -NR40C(O)NR41R42, -NR40C(O)OR40, -OC(O)NR41R42, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R40 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch einen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und
wobei
R41 und R42 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R41 und R42 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R41 und R42 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
R9 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel steht, welcher weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R43 substituiert sein kann, substituiert sein kann und welcher weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R43 substituiert sein kann,
wobei
R43 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR44, -SR44, NR45R46, -C(O)R44, S(O)R44, -SO2R44, -CO2R44, -OC(O)R44, -C(O)NR45R46, -NR44C(O)R44, -SO2NR45R46, NR44SO2R44, -NR44C(O)NR45R46, -NR44C(O)OR44, -OC(O)NR45R46, Halogen, Cyano, Tetrazolyl, Nitro oder Oxo steht, wobei R44 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cyclo­ alkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und
wobei
R45 und R46 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R45 und R46 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R45 und R46 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält,
oder
R1 und R2 oder R4 und R2 oder R6 und R12 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2 oder R6 und R12 gebunden sein können, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthält, und welcher gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7, Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R4 oder R1 und R5 oder R3 und R4 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 2 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7, Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann und welcher mit einem 3-7- gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -C(S)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen Ring ausgewählt aus der folgenden Gruppe steht:
wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, substituiert sein können,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, welches gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, steht,
oder
zusammen mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppel­ bindungen enthaltend enthalten kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Z für -C(O)OR47, -C(O)NR48R49, -SO2NR48R49, -SO(OR47), -SO2(OR47), -P(O)R47(OR49), -PO(OR47)(OR49) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei
R48 für -C(O)R50 oder -SO2R50 steht,
wobei
R50 für C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
R47 und R49 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, polymeres Harz, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, stehen,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, oder C3-C7 Cycloalkyl, welches gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-C4 Alkyloxy, Halogen oder Oxo substituiert sein kann, stehen,
R2 und R7 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl stehen, wobei die obengenannten Gruppen jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7, Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy substituiert sein können,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl, C3-C7 Cycloalkyl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann und der weiterhin einfach durch C3-C7, Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl oder einen heterocyclischen Rest mit bis zu zwei Heteratomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste R31 substituiert sein kann, oder welcher benzokondesiert sein kann, steht,
wobei
R31 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR32, -SR32, NR33R34, -C(O)R32, S(O)R32, -SO2R32, -CO2R32, -OC(O)R32, -C(O)NR33R34, -NR32C(O)R32, -SO2NR33R34, -NR32SO2R32, -NR32C(O)NR33R34, -NR32C(O)OR32, -OC(O)NR33R34, Halogen, Cyano, Nitro oder Oxo stehlt,
wobei
R32 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht und
wobei
R33 und R34 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl oder einen 4-9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
oder
R33 und R34 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R33 und R34 gebunden sind, einschließt, und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
R8 für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, steht, wobei die obengenannten Gruppen jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy substituiert sein können,
R9 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C6 oder C10 Aryl oder C3-7 Cycloalkyl, welches weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, welches weiterhin einfach durch C3-C7 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, C4-C9 Heteroaryl mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert sein kann, steht, wobei die letztgenannte cyclische Gruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus R43 substituiert sein kann,
wobei
R43 für C1-C4 Alkyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, -OR44, -SR44, NR45R46, -C(O)R44, S(O)R44, -SO2R44, -CO2R44, -OC(O)R44, -C(O)NR45R46, -NR44C(O)R44, -SO2NR45R46, NR44SO2R44, -NR44C(O)NR45R46, -NR44C(O)OR44, -OC(O)NR45R46, Halogen, Cyano, Tetrazolyl, Nitro oder Oxo steht,
wobei
R44 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Phenyl, C3-C6 Cycloalkyl, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht, und
wobei
R45 und R46 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl stehen,
oder
R45 und R46 zusammen einen 4-7-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R45 und R46 gebunden sind, einschließt und welcher bis zu zwei zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu zwei Doppelbindungen enthält, oder
R1 und R2 oder R4 und R2 oder R6 und R12 zusammen einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R2 oder R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppelbindungen enthaltend enthält und welcher gegebe­ nenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann oder welcher mit einem 5-6-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten Ring kondensiert sein kann,
oder
R1 und R4 oder R1 und R5 oder R3 und R4 zusammen einen 5-6-gliedrigen Ring bilden, welcher bis zu 1 Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält und welcher bis zu 2 Doppelbindungen enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7, Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann oder welcher mit einem 5-6-gliedrigen homocyclischen oder heterocyclischen, gesättigten Ring kondensiert sein kann,
A für -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 2-Benzimidazolyl oder einen Ring ausgewählt aus der folgenden Gruppe steht:
wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein können,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, C2-C4 Alkenyl, C2-C4 Alkynyl, welches gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, steht,
oder
zusammen mit R6 einen 4-7-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 2 zusätzliche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel und bis zu 2 Doppel­ bindungen enthaltend enthält, welcher gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, Phenyl, Benzyl, C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano, Oxo substituiert sein kann,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
Z für -C(O)OR47, -C(O)NR48R49, -SO2NR48R49, -SO(OR47), -SO2(OR47), -P(O)R47(OR49), -PO(OR47)(OR49) oder 5-Tetrazolyl steht,
wobei
R48 für -C(O)R50 oder -SO2R50 steht,
wobei
R50 für C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, steht,
R47 und R49 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, polymeres Harz, C1-C4 Alkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkynyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkyloxy, Halogen, Nitro, Cyano substituiert sein kann, stehen,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 und R2 zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, der das Stickstoffatom, an das R2 gebunden ist, einschließt,
R3, R4, R5, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R6 für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C6 oder C10 Aryl, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Halogen, Carbonyloxymethyl, Trifluormethyl substituiert sein kann und welches weiterhin einfach durch C6 Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrollidyl substituiert sein kann oder benzokondensiert sein kann, welches gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Halogen, Oxo substituiert sein kann, steht,
oder
R6 und R12 zusammen einen 6-gliedrigen Ring bilden, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt, und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthält,
R9 für C1 Alkyl steht, welches einfach durch C6 Aryl substituiert ist, welches einfach durch C6 Aryl substituiert ist, wobei das letztgenannte C6 Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe C1 Alkyl, C1 Alkyloxy oder Halogen substituiert sein kann,
A für -C(O)-, -SO2, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl oder 2-Benzimidazolyl steht, wobei die obengenannten Ringsysteme gegebenenfalls einfach durch Halogen substituiert sein können,
X für eine Bindung, Sauerstoff oder -NR12 steht,
wobei
R12 für Wasserstoff, Methyl steht
oder
zusammen mit R6 einen 6-gliedrigen Ring bildet, welcher das Stickstoffatom, an das R6 und R12 gebunden sein können, einschließt und welcher bis zu 1 zusätzliches Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthält,
Y für Sauerstoff steht,
Z für -C(O)OR47 steht,
wobei
R47 für Wasserstoff oder polymeres Harz steht,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
A für 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 2-Pyridyl, 2-Benzimidazolyl, welches gegebenenfalls durch C1 - C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, steht.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
A für -C(O)-or-SO2 steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist:
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(2-methoxybenzoyl)-3- piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure,
(2S)-2-({[1-(2-Chlorbenzoyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(4'-methyl­ [1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure,
(2S)-2-[({1-[(2,6-Dichlorphenyl)sulfonyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]-3- (2'-methyl[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure,
(2S)-2-({[1-(2-Chlorbenzoyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',4'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure,
(2S)-2-[({1-[(Cyclopentyloxy)carbonyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]-3- (2',5'-dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure,
(2S)-2-({[1-(Benzylsulfonyl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',5'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure,
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-{[(1-{5-fluor-6-[(2-pyridinyl­ methyl)amino]-4-pyrimidinyl}-3-piperidinyl)carbonyl]amino}propionsäure,
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(1-piperazinyl)-4- pyrimidinyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure,
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-[({1-[5-fluor-6-(4-morpholinyl)- 4-pyrimidinyl]-3-piperidinyl}carbonyl)amino]propionsäure,
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(2-pyrimidinyl)-3- piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure,
(2S)-2-({[1-(1H-Benzimidazol-2-yl)-3-piperidinyl]carbonyl}amino)-3-(2',5'- dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionsäure oder
(2S)-3-(2',5'-Dichlor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-({[1-(5-nitro-2-pyridinyl)-3- piperidinyl]carbonyl}amino)propionsäure.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments.
8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Integrine vermittelt wird.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
10. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Behandlung und Prophylaxe von Arteriosklerose, Asthma, Allergien, Diabetes, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose, Myocardischämie, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung und anderer entzündlicher, Autoimmun- und Immunerkrankungen.
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