DE2831850A1

DE2831850A1 - N-arylsulfonylpyrrole, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel

Info

Publication number: DE2831850A1
Application number: DE19782831850
Authority: DE
Inventors: Jens-Uwe Dipl Chem D Bliesener; Karl-Heinz Dipl Chem Dr Geiss; Dieter Prof Dr Lenke; Claus D Dr Med Mueller
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1978-07-20
Filing date: 1978-07-20
Publication date: 1980-02-07
Also published as: JPS5517382A; ZA793667B

Description

R-Arylsulfonylpyrrole, ihre Herstellung und
diese enthaltende therapeutische Mittel Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1 in der R1 einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 8 0-Atomen, einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 0-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, einen Alkylrest mit 1 bis 4 0-Atomen, der durch Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem N-, 0- oder S-Atom substituiert ist, wobei der Phenylring oder der heterocyclische Ring 1- bis mehrfach substituiert sein können, R2 ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, Ri ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 0-Atomen, ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder die oder Gruppe und Ar einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituierten Phenylring bedeuten, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Für R1 kommen als Alkylreste, geradkettige oder verzweigte, als Alkenylreste oder als Cycloalkylreste beispielsweise Methyl, Äthyl, n- oder i-Propyl, n-, i- oder sek.-Butyl, n-oder i-Pentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl, Allyl, Methallyl oder 2-Butenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl in Betracht.
Araliphatische Reste für R1 sind beispielsweise Methylen, Äthylen-1,2 und Athylen-1,1, die einen Phenyl-, Pyridyl-, Furyl- oder Thienylring aufweisen, wobei der aromatische Ring 1- bis 2-fach durch Alkylgruppen mit 1- bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit 1-bis 4 0-Atomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy, Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Nitro, Amino oder Dialkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, insbesondere Dimethylamino oder Diäthylamino, Cyano und Carboxy substituiert sein kann.
Für den Fall, daß R1 und R2 zusammen mit dem-Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Homopiperidinyl zu nennen.
Für R3 kommen als Alkylreste insbesondere Methyl und Äthyl in Betracht.
Substituierte Phenylreste für Ar sind beispielsweise 1- bis 3-fach durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, z.B. Methyl oder Äthyl, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 0-Atomen, z.B.
Methoxy oder Äthoxy, Halogenatome, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Nitrogruppen oder Dialkylaminogruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, substituierte Reste.
Hervorzuhebende Verbindungen der Formel 1 sind solche, in der Rl einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Allylrest, einen Benzylrest, der im Phenyl gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Carboxy oder Brom substituiert ist, einen 2- oder 3-Furylmethylrest oder einen 2- oder 3-Thienylmethylrest, wobei der Thiophenring gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch Methyl, Chlor oder Brom, und der Furanring gegebenenfalls durch Brom oder Methyl substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring, R³ ein Wasserstoffatom, Methyl oder Äthyl, X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine oder -NH-Gruppe und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Chlor oder Methoxy substituiert ist, bedeuten, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.
Davon können als besonders bevorzugte Verbindungen solche hervorgehoben werden, in denen Rl n-Butyl, Benzyl, 3-Thienylmethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder -NH- und Ar Phenyl oder p-Chlorphenyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel 1 können, wenn R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich üblicher Weise in ihre Ammonium- oder Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, überführt werden. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin auch die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, wie sie in üblicher Weise hergestellt und verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere können sie als Diuretika verwendet werden. Diuretika mit einer Sulfonamidgruppe sind bereits bekannt. Weiterhin ist für diese Verbindungen bekannt, daß eine Substitution der beiden Protonen an der Sulfonamidgruppe zu einem beträchtlichen Wirkungsabfall bis zum Wirkungsverlust führt. Demgegenüber wurde bei den erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine hohe Wirkungsstärke gefunden.
Die Tatsache, daß die diuretische Wirksamkeit von Sulfonamidverbindungen durch Substitution am Amidstickstoff verringert wird, geht aus der Literatur, beispielsweise W. Liebenow, F. Leuschner, Arzneim.-Forsch. 25, 240- (1975), M.L. Höfle et al J. Med. Chem. 11, 970- (1968), J.M. Sprague, Ann. N.Y. Acad.-Sci. 71, 328- (1958) oder Handbuch der experimentellen Pharmakologie, Band XXTV, S. 268- (1969), Springer-Verlag, hervor.
Die Verbindungen der Formel 1 werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel 2 n der R1, R2, X und Ar die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben5 mit einer Verbindung der Formel 3 in der W für ein Chloratom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl oder einen Oarbalkoxyrest mit 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl steht, in an sich üblicher Weise umsetzt und wobei die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ihren Ester, ein erhaltener Thioäther gegebenenfalls in das Sulfoxid oder die erhaltene Verbindung der Formel 1 in ein therapeutisch verwendbares Ammonium-, Alkali- oder Säureadditionssalz überführt wird.
In der Ausgangsverbindung 3 stellen die Reste W bevorzugt Methoxy-, Äthoxy-, Carbomethoxy- und Carboäthoxyreste dar.
Die besonders bevorzugte Ausgangsverbindung ist das 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Eisessig oder wäßriger Essigsäure unter Erhitzen bis zum Siedepunkt, wie es beispielsweise von J.W.F. Wasby, K. Chan in Synth. Commun.
3, 303 ff (1973) oder von A.D. Josey und E.L. Jenner in J. Org. Chem., Band 27, S. 2466-2470 (1962) beschrieben wird.
In einer anderen Verfahrensweise werden die Ausgangsverbindungen 2 und 3 in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Äthylbenzol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, o-, m-, p-Xylol, Isopropylbenzol, Methylnaphthalin, einem aliphatischen oder cyc loaliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Ligroin, Petroläther, Heptan, Hexan, Cyclohexan oder entsprechenden Gemischen in Gegenwart einer katalytischen Menge einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen von 40 bis 2000C, vorzugsweise von 60 bis 1500C, drucklos oder unter Druck umgesetzt.
Von den genannten Lösungsmitteln sind Cyclohexan und Toluol bev.orzugt. Als Ausgangsverbindungen 2 können auch die Niederalkylester verwendet werden.
Erhaltene Ester der Formel 1 lassen sich durch dem Fachmann bekannte Verfahren in die Säure überführen und in umgekehrter Weise erhaltene Säuren in ihre Ester. Ebenso werden erhaltene Thioäther in an sich üblicher Weise in die Sulfoxide überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel 2 sind bekannt oder können beispielsweise nach den in den DE-OS 19 64 503 und 24 19 970 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können weiterhin hergestellt werden, indem man eine Acylaminoverbindung der Formel 4 in der R4 einen Alkylrest mit 1 bis 5 0-Atomen, X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder die -NH-Gruppe, Ar einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituierten Phenylring und 6 einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 7 C-Atomen, Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem N-, 0- oder 5-Atom, wobei der Phenylring oder der heterocyclische Ring 1 bis mehrfach substituiert sein kann, oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 0-Atomen, der substituiert ist durch Phenyl oder einen 5 oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem N-, 0- oder S-Atom, wobei der Phenylring oder der heterocyclische Ring 1 bis mehrfach substituiert sein kann, bedeuten, in an sich bekannter Weise mit einem Borhydrid in Gegenwart einer Lewis-Säure reduziert und den erhaltenen Ester gegebenenfalls verseift und einen erhaltenen Thioäther gegebenenfalls in das Sulfoxid überführt.
Nach diesem Verfahren können nicht alle erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel 1 hergestellt werden. Die bevorzugten Bedeutungen für R sind daher Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl, gegebenenfalls durch Methoxy, Brom oder Methyl einfach substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, im Ring gegebenenfalls durch Chlor, Brom oder Methyl ein oder zweifach substituiert, 2- oder 3-Furyl, im Ring gegebenenfalls durch Brom oder Methyl einfach substituiert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe kann beispielsweise unter den in der DE-OS 24 53 548 beschriebenen Bedingungen erfolgen. Zweckmäßigerweise wird sie in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -200C bis 1000C durchgeführt.
In der bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion mit Diboran in Gegenwart von Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Borfluorid, bzw. seiner Addukte, wie beispielsweise Borfluoridätherat, als Leis-Säure in einem Äther als Lösungsmittel durchgeführt.
'In einen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die zu reduzierende Verbindung der Formel 4 in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel mit Bortrifluorid bzw. seinem Ätherat vorgelegt und bei OOC - 40°C durch Zugabe von Natriumborhydrid in fester Form oder als Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel Diboran in situ erzeugt und dadurch die Reduktion durchgeführt.
Interessanterweise erfolgt die Reduktion ohne Spaltung der recht labilen S02-N-Bindung und die Pyrrol-Verbindung erleidet in Gegenwart von Lewis-Säuren keine Nebenreaktionen, wie es u.U. zu erwarten wäre, (vgl. Gossauer "Die Chemie der Pyrrole'1, Springer Verlag 1974 S. 324).
Gegebenenfalls werden die entsprechenden Säuren der Formel 1, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch alkalische oder saure Verseifung eines erhaltenen Esters erhalten. Bevorzugt erfolgt die Hydrolyse in wäßriger Lösung mit äquimolekularer Menge an Base, bevorzugt Natronlauge, bei Temperaturen zwischen 20 - 10000.
Da N-acylierte Pyrrole unter basichen Bedingungen sehr leicht gespalten werden (Gossauer "Die Chemie der Pyrrol", Springer-Verlag Berlin 1974, S. 324), ist es überraschend, daß die Hydrolyse der Estergruppe unter Erhalt der.N-Sulfonylpyrrolgruppe gelingt.
Herstellung von Zwischenprodukten für die Ausgangsverbindungen der Formel 2 und 4 und Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 2 und 4: a-Halogen-3-halogensulfonyl-5-nitrobenzoesäure bzw. ihre Alkalimetallsalze oder Niedrigalkylester der allgemeinen Formel 5 in der Y und Z jeweils ein Halogenatom, wie Fluor5 Chlor oder Brom, bedeuten und R4 für ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallatom oder eine Niedrigalkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht, können mit einem Pyrrol der allgemeinen Formel 6, in der R5 ein Metallatom der ersten Hauptgruppe bedeutet, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -200C und 2000C zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 7, in der R4 und Z die für Formel 5 genannten Bedeutungen auf weisen, umgesetzt werden.
Als geeignete Alkalimetalle für R5 sind zu nennen: Lithium, Natrium und Kalium. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Tetramethyläthylendiamin und Toluol. Die Pyrrole der Formel 6 können in an sich bekannter Weise, A. Gossauer "Die Chemie der Pyrrole", Springer-Verlag Berlin, 19745 S. 169 f., aus Pyrrol durch Reaktion mit einer Alkalimetallverbindung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, bevorzugt im gleichen Lösungsmittel, das zur Reaktion mit Verbindungen 5 benutzt wird, hergestellt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallamide, Alkalidimetallhydride, Alkyl- oder Arylalkalimetall-Verbindungen und die Alkalimetalle, z.B.
Kaliumtertiärbutylat, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, n-Butylnatrium, Natrium und Kalium.
Wie aus der Literatur bekannt ist, E.P. Papadopoulos u.
N.F. Haider, Tetra. Lett. 1968, 1721 , verläuft die Umsetzung von Arylsulfonylchloriden mit Pyrrolkalium nur dann zufriedenstellend, wenn der Benzolkern entweder unsubstituiert ist oder in p-Stellung eine Gruppe mit +M-Effekt, wie z.B. ein Halogenatom oder einen CH3O-Rest, trägt. Durch Einführung einer p-Nitrogruppe sinkt die Ausbeute drastisch auf 26 Z gegenüber 87 % bei Benzolsulfochlorid.
Es ist daher überraschend und nicht vorhersehbar, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formel 5, in denen der Benzolring außer einer Nitrogruppe weitere elektronegative Gruppen trägt, ebenfalls im gewünschten Sinne abläuft.
In der bevorzugten Aus führungs form werden Pyrrole der Formel 6 in einem Äther als Lösungsmittel bei Temperaturen von OOC bis 1500C mit einer Verbindung der Formel 5 umgesetzt. Besonders bevorzugt ist die Reaktion der Pyrrole 6, in denen R5 ein Kaliumatom bedeutet, in Tetrahydrofuran bei 0 - 800C mit einer Verbindung der Formel 5, in der R4 Methyl oder Äthyl und Y und Z je ein Chloratom bedeuten.
Die Pyrrol-Verbindung 6, in der R5 Kalium bedeutet, wird nach literaturbekanntem Verfahren aus Pyrrol mit elementarem Kalium als Lösung in Tetrahydrofuran hergestellt und ohne Isolierung weiter umgesetzt.
In der nächsten Stufe werden Verbindungen der allgemeinen Formel 7 mit einer Verbindung ArXH, in der Ar die für Formel 2 angegebene Bedeutung hat und X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder die Gruppe bedeutet, zu N-Sulfonylpyrrolen der Formel 8 in der R4, X und Ar die hier angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Als Verbindungen der Formel ArXH können beispielsweise verwendet werden: Thiophenol, 2-Methylthiophenol, 3-Methylthiophenol, 4-Methylthiophenol, 4-Athylthiophenol, 2-Methoxythiophenol, 3-Methoxythiophenol, 4-Methoxythiophenol, 4-Äthoxythiophenol, 2-Chlorthiophenol, 4-Chlorthiophenol, 3,4-Dichlorthiophenol, 3-Dimethylaminothiophenol, 4-Dimethylaminothiophenol, 4-Aminothiophenol, 4-Acetamino-thiophenol, Phenol, Anilin und analog dem Thiophenol substituierten Phenole und Aniline. Etwa zusätzlich vorhandene funktionelle Gruppen in ArXH, wie weitere OH-, NH2- oder SH-Gruppen, können durch übliche Schutzgruppen, z.B. Acylierung, blockiert werden.
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorteilhafter ist es, ein Lösungsmittel zu verwenden.
Besonders geeignet sind organische Lösungsmittel, wie Äther und tertiäre Amide, insbesondere Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Die Verbindungen ArXH werden als solche in Gegenwart von Basen oder aber in-Form ihrer Alkalimetallsalze eingesetzt. Als Basen kommen Alkalihydroxyde, -alkoholate, -amide und -hydride zur Anwendung..
Besondere Bedeutung haben die Thiophenol und Phenol-Derivate, die wie bereits aufgezeigt, substituiert sein können.
Da bekanntlich N-acylierte Pyrrole unter alkalischen Bedingungen sehr leicht gespalten werden, Gossauer, "Die Chemie der Pyrrole", Springer-Verlag, Berlin 1974, S. 324 war es nicht vorherzusehen, daß unter den obigen Bedingungen die N-Sulfonylpyrrol-Gruppe erhalten bleibt.
Weiter war es überraschend, daß zum Austausch von Z gegen XAr Temperaturen von über 1000C, wie sie in DOS 25 18 999 für die Umsetzung ähnlicher Verbindungen empfohlen wurden, nicht notwendig sind, da die Reaktion bereits unterhalb 100°C mit ausreichender Geschwindigkeit abläuft.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung einer Verbindung 7 in einem Äther als Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von OOC bis 800C durchgeführt.
hierbei kommen insbesondere die Natrium- oder Kaliumsalze der Verbindungen ArXH zur Anwendung oder die Umsetzungen werden in Gegenwart eines Natrium- oder Kaliumalkoholats, wie Natriummethylat oder Kaliumtertiärbutylats, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel 8, in denen X für SO steht, erhält man aus dem entsprechenden Thioäther durch Oxydation nach literaturbekannten Verfahren, wie durch Oxydation mit H202 oder Peressigsäure.
Die Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel 8 zu den Verbindungen der Formel 9, in denen R4, X und Ar die für Formel 8 angegebenen Bedeutungen haben, erfolgt in an sich bekannter Weise durch katalytische Hydrierung.
Die katalytische Reduktion erfolgt in einem Lösungsmitt-el in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium, Platin oder Raney-Nickel auf einem geeigneten Trägermaterial.
Als Lösungsmittel wurden vorzugsweise organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Essigester, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, verwendet. Man hydriert bei Raumtemperatur und Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter Druck im Autoklaven, wobei die Bedingungen so gewählt werden, daß der Pyrrol-Rest bei 7 der Hydrierung erhalten bleibt.
Aus der Literatur ist bekannt, daß Pyrrole mit elektronegativen Substituenten am Stickstoffatom, wie z.B. eine Benzoylgruppeoder eine Äthoxycarbonylgruppe, leicht und unter milden Bedingungen zu Pyrrolidinen hydriert werden J.L.
Rainey u. H. Adkins JACS 61, 1104 (1939) . Es war daher überraschend und nicht vorherzusehen, daß die Hydrierung der Verbindungen 8 unter Erhalt des Pyrrolringes zu den gewünschten Verbindungen der Formel 9 führt.
Die erhaltenen Amine der Formel 9 können mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6COL, wobei R6 einen aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Rest bedeutet und L ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder den Rest eines aktivierten Esters oder eines gemischten oder symmetrischen Anhydrids darstellt, wobei im letzteren Fall L die Gruppe O-CO-R6 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel 4 umgesetzt werden.
Bevorzugte Acylierungsmittel sind z.B. Acetylchlorid, n-Buttersäurechlorid, n-Buttersäureanhydrid, Propionylchorid, n-Valeroylchlorid, Benzoylchlorid, 2- bzw. 3-Furancarbonsäurechlorid, 2- bzw. 3-Thiophencarbonsäurechlorid.
tie Acylierung erfolgt in an sich bekannter Weise, es war jedoch nicht vorherzusehen, daß die Reaktionen der N-Sulfonylpyrrole 9 mit den Verbindungen R6COL in guter Ausbeute saubere Produkte vom Typ 4 liefern, da bekanntlich Pyrrole ebenfalls sehr leicht acyliert werden können und erwartungsgemäß schlecht auftrennbare Gemische auftreten sollten R.A. Jones, G.P. Bean "The Chemistry of Pyrroles", Acad.
Press, N.Y., 1977, S. 159 f, J. Chem. Soc., C, 1970, 2563.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, können, wie in der DE-OS 2 461 601 für die Synthese ähnlicher Verbindungen beschrieben, auch durch Umsetzung eines Amins der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel 10, in der A für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen steht und B ein Sauerstoffatom oder H2 bedeutet5 L und L' gleiche oder verschiedene Abgangsgruppen darstellen, wobei L und L', wenn B für 0 steht, ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, einen aktivierten Ester, ein gemischtes Anhydrid oder L und L' zusammen ein gemeinsames 0atom bilden, während, wenn B H2 bedeutet, L die oben angegebene Bedeutung hat und L' ein Halogenatom wie z.B. Chlor, Brom, Jod oder einen Sulfonsäureester bedeuten kann, entweder in einem Schritt oder nach Isolierung einer Zwischenstufe der Formel 11, wobei R4, X, Ar, A, B und L' die obigen Bedeutungen besitzen und L' im Falle B=O auch OH bedeuten kann, und anschließender Cyclisierung durch Temperaturerhöhung und/oder Zugabe einer Base zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 12, wobei R4, X, Ar, A und B obige Bedeutung besitzen und nachfolgender Reduktion, wie oben für die Verbindungen 4 beschrieben, erhalten werden. Wie bei den oben beschriebenen Acylierungen der Verbindung 9 zu Verbindung 4 war es auch hier überraschend, daß die gewünschten Produkte 12 in reiner Form isoliert werden konnten.
Nach einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel 7 nach der Reduktion zu den aromatischen Aminen -der allgemeinen Formel 13, wobei R4 und Z die in Formel 7 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RoCOL zu einer Verbindung der Formel 14 wobei R und R6 die für Formel 4 und Z die für Formel 7 angegebenen Bedeutungen haben, umgesetzt werden und anschließend durch Reaktion mit einer Verbindung ArXH in eine Verbindung der Formel 4 umgewandelt werden.
Analog können Verbindungen der Formel 15, wobei 4, A und B die für Formel 12 und Z die für Formel 7 genannten Bedeutungen haben, durch Reaktion eines Amines 13 mit einer Verbindung 10 hergestellt und durch anschließende Umsetzung mit ArXH in eine Verbindung 12 Ttbergeführt werden, die nach dem oben beschriebenen Verfahren in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1, in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, umgewandelt werden.
Für die Bedingungen dieser Reaktionen und für ihr überraschendes Gelingen gilt das oben Gesagte für die Umwandlungen der analogen Verbindungen.
Weiterhin können Verbindungen der Formel 14 und 15 nach dem oben beschriebenen Verfahren für die Umwandlung von 4 in 1 mit Borhydriden zu Verbindungen 16, wobei R1, R2 und R4 die für Formel 1 und Z die für Formel 7 genannten Bedeutungen haben, reduziert und anschließend mit Verbindungen ArXH, gegebenenfalls nach Hydrolyse, in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 übergeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel 17, in denen D für Z oder die Gruppe XAr und E einen der Reste N02, R6CONH, und, falls D Z bedeutet, die Gruppe steht, wobei R¹, R², R4, A, B, X, Z, und Ar die oben für Formeln 1, 12 und 7 angegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung eines Sulfonamides der allgemeinen Formel 18 (DOS 1 768 607, DOS 1 964 503, DOS 2 419 970, DOS 2 453 548) 4 wobei R R4, D und E obige Bedeutung besitzen, nach dem oben beschriebenen Verfahren mit 2,5-disubstituierten Tetrahydrofuranen hergestellt werden. Diese neuen Verbindungen können als Zwischenstufen in die verschiedenen oben erwähnten Verfahren eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff enthalten. Die therapeutischen Mittel können nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden entsprechend der gewünschten Applikationsart erhalten werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise beschränken, sondern lediglich erläutern. Die Verbindungen der folgenden Beispiele sind neben den analytischen Daten auch durch spektroskopische Methoden (IR, NMR) in ihrer Struktur gesichert. J Allgemeine Arbeitsvorschrift A) Eine Mischung von i5 ml Eisessig, 1 mPtoi einer Verbindung der Formel 2 und 1,5 mMol 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran wird unter Rückfluß gekocht. Durch Entnahme von Proben wird die Beendigung der Reaktion dünnschichtchromatografisch überprüft. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck fast bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand auf ca. 20 ml Eiswasser gegeben.
Das ausgeschiedene Rohprodukt wird abgesaugt und getrocknet. In den Fällen, bei denen das Produkt in öliger Form anfällt, wird die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Je nach Reinheit des Rohproduktes wird die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Umkristallisation aus Xthanol oder Essigester/n-Hexan oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/ Essigester isoliert. Die Ausbeuten liegen zwischen 40 und 96%.
Die in den folgenden Beispielen 1 bis 27 angegebenen Verbindungen werden nach dieser Arbeitsvorschrift dargestellt.
B) Eine Mischung von 10 mMol einer Verbindung der Formel 2, 15 mMol 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 0,25 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Toluol wird unter Rückfluß am Wasserabscheider gekocht. Durch Entnahme .von Proben wird die Beendigung der Reaktion dünnschichtchromatographisch überprüft. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und je nach Reinheit des Rohprodukts wird die erhaltene Verbindung der Formel 1 durch Umkristallisation aus Äthanol oder L Essigester/n-Hexan oder durch Säulenchromatographie J an Kieselgel mit dem Laufmittel Methylenchlorid/Essigester isoliert.

Die in den folgenden Beispielen 1 bis 27 angegebenen Verbindungen werden nach dieser Vorschrift praktisch in gleicher Ausbeute erhalten.

Formel t (R3 H)

Beispiel 0 Analyse

Ntis,er zuner Rt R2 X Ar Fo aC E N 0 Anbjs S Cl 9r

t CzZ5 8 S C6g5 182-183 bar. 56,7 4,5 6,9 15,9 15,9 - -

gaf. 57,0 4,7 7,0 16,4 15,5 - -

C19Ha80aS2S2 M s ao2.5

2 0E2cH2c3 zi' 6 C6H5 181-182 bar. 57,7 4,8 6,7 151U 15 3

gif. 57,9 4,8 6,7 15,4 15,4 - -

C2oH2oO452N2 x 416,5

3 CH2CNwCH2 a S C65 175-178 bar. 57,9 -4,4 6,8-15,4 15,5 5

set. 58,2 4,4 6,6 15,6 15,2 2

C20180462H2 M s 4t4,5

4 CN2CH2CH2CH3 H S C65 166-167 ber.58.5 5,1 6,5 14,9 14,9 - -

gaf. 58,8 5.0 6 6 t5,2 14 7

C H 'S S M: 43t

5 CH2eH2CH2CX3 d 0 C6g5 166-167 bar. 60,8 5,4 6,8 19,3 7,7 - -

gaf. 61,0 5,7 6,8 19,2 1,6 - -

2td22°S 25 M 414,5

6 CH2CE2CH2CF.2Cd3 d S C65 179-182 bar. 59,4 5;4 6,3 14 14,4 - -

gaf. 59,7 5,5 6,5 14,2 t4 t

C22d24°4X252

C222404.262

ca2-CE2Ko 5 6ef. 55'i 1 5,' 5,7 t9,3 7,7 - -

CH2-CH2/ C,,H,,o52 412

8 06206115 3 E 06H5 2t8-220 ber. 62,1 4,3- 6,0 13,8 13 8

gef. 62-1 4,4 6,1 13,6 13,4 - -

- - C2hH200SNeS2 X 5 464,6

9 X2c6a5 H ° C6'd5 90-9l bar. 62;5 5,4 5,3 20,6 6,0 - - -

gaf. 62,7 5,0. 5,3 20,3 3 - -

0241120051126.06300202H5 M ,- 537,6

10 CH2CgHg H 60 a 218-219 bar. 60,0 4,2 5,8 16,6 13,3 - -

gef. 59,8 4,5 5,8 16,8 13,2 - -

C24R2005N2S2 M 480,6

11 CH2C6H5 H S p-0113--06114 212-215 ber, 62,7 4,5 ,9 13,4 13,5 - - -

gat. 62,4 4,5 5,9 13,0 13,3 - -

C25H2204S2S2 4 478,6

12 CH2C5N 9 S p-Cl-C6H4 t95-200 ber. 57,8 3,8 5,6 12,8 12,8 7,t -

gaf. 57,9 3,9 5,5 13,2 12,9 7,1 -

C2d t904N252Cl r 499

ber. CE2C6g5 H S p-CH30-CgH19f196 ber. 60,7 4,5 5,7 tS,2 13,0 - -

ger. 011206H 11 6 p-0630-06114193-196 gef. 60,8 4,6 5,5 16,5 12,7 -

C25H22055zN2 4 . 494,6

14 a s 06115 192-194 ber. 56,1 3,9 5,9 13,6 20,4 - -

CH2 Set. 56,0 3,7 5,8 13,4 20,3 - -

02211180411263 4 . 470,6

t5 11 0 011 174-176 bcr. 58,1 4,0 6,t t7 6 t4 t

gef. 58,3 4,3 6,0 17,4 13 9

02211180511262 M . 454,5

16 n H S p-Cl-C6H 2t2-214 bar. 52,3 3,4 5,5 t2,6 t9,0 7,0

set. Si,9 3,5 5,4 t2,4 18,7 7,5 5

C229170N293C1 l X 505

t7 ff 11 s p-CH3-C6H4 205-207 bcr. 57,0 4,1 5,7 13,2 19,8 - -

Set. 56,6 4,2 5,7 13,2 19,2 - -

02311200411263 4 485

18 " a s p-CH30-C5Xxl191-192 bar. 55,2 4,0 5,5 16,0 19,2 - -

gast, 55-2 4,1 5,8 16,3 19,1 - -

C23H200;S3212 4 . 501

Formel t (R3 . X)

Beispiel 0 R2 X Xr zuO r Analyse

Numer R R2 x Ar Ft O C H N 0 S 51 Br

t9 ,9r

19 CH2-a 11 0 635 229-230 bar. 43,2 2,5 4,6 13,t 10,5 - 26,1

Br gast. 43,6 2,9 4,6 13,2 10,0 - 25,4

02211160262Br2 M = 612

20 p-Br-C6H4-CH2 3 0 0611 197-199 bar. 54,7 3,6 5,3 15,2 6,1 - 15,1

gar. 54,6 3,9 5,3 15,6 5,9 - t5,1

024111905N26Br M : 527

21 o Br C6H4 CH2 11 S 06115 203-204 bar. 53,0 3.5 15,2 11,8 11.9 - 14,7

gaf. 53,2 3,6 5,0 11,5 12,0 - 14,5

C24Ht9°4-t2529r M t 543

22 p-O1130-O6114-C112 11 6 06115 207-208 bar. 60,7 4,5 5,7 16,2 13,0 - -

gcr. 60,6 4,6 5,6 16,2 12,7 - -

C25H220;lt2S2 X 495

23 O-CH30-C6HB-Crr2 11 S 06115 209-210 bar. 5),0 3,5 5,2 11,8 11,8 - 1a,7

gat. 52.9 3,6 5,0 11.5 11,9 - 14,5

C2431904N2S29r M : 543,5

24 062 11 6 06115 186-187 bar. 52,3 3,4 5,6 12,7 19,0 7,0 -

cl H S C6E 186-t8T gar. 52,1 3,5 5,6 12,9 18,8 7,3 -

0 22H1704N26301 X : 12,9 t3,9 505

C22H 704N2S3Cl X 5°5 ~

25 p-06-O6114-O112 11 S 6E- :18-t20 bcr. 61,3 3,9 8,6 13,1 13,1 - -

gat. 61,0 ,0 8,7 13,0 12,9 - -

CzsHlsOlfr3Sz ~ 490

26 n CH3-C634-Ca2 X S 06115 178-180 bar. 62,7 4a5 5,9 13,4 13,4 - -

gar. 62,6 4,6 5,9 13,8 13,1 - -

C25H2204X2S2 M = 479

27 p-OO211-O6114-0112 11 S 06115 266-268 bar. 59,0 4 5,5 18,9 12.6

gar. 59,2 4,3 5,6 18,9 ist,3

C25E20°6X252 M t 509

Beispiel 28 Nach der folgenden allgemeinen Vorschrift C) wird die Verbindung des Beispiels 8 in den ethylester übergeführt: C) 0,2 Mol der Carbonsäure-und 800 ml halokonzentrierte methanolische Salzsäure werden ca. 24 Stunden lang auf 50° erhitzt. Das Ende der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch überprüft. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.
Ausbeuten: 70-95% Fp. 151-154°C C25H2204N2S2 M = 479 Analyse: C H O N S ber.: 62,7 4,6 13,3 5,8 13,4 gef.: 62,9 4,7 1352 5,8 13,1 Beispiele 29 bis 31 Die Verbindungen der Beispiele 29 bis 31 werden nach folgendem Verfahren D) dargestellt: D) 0,02 Mol Thioäther der Formel 1 (R3 = H, X = S), 200 ml Eisessig und 17 ml 30'iges Wasserstoffperoxyd werden bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung auf 1 1 Eiswasser gegeben, das ausgefallende Produkt abgesaugt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert. Ausbeuten: 70-95% Formel 1: R2, R3 = H, X = SO Beispiel R1 Ar Fp °C Nr.
29 C6H5-CH2- C6H5 218-219 Analyse: C H O N S ber. 60.0 4.2 16.6 5.S 13.3 gef. 59.8 4.5 16.8 5.8 13.2 C24H20O5N2S2 M = 480,6 30 C6H5-CH2- p-Cl-C6H4 214-215 C24H19O5N2S2Cl M = 515 Analyse: C H O N S Cl ber. 56.0 3.7 15.5 5.4 12.4 6.9 gef. 56.1 3.8 15.8 5.6 12.4 7.0

31 WCH2- p-CH3-C6H4 226 - 227

C2H2oosN2S3tOß5 H20 M = 510

Analyse: C H O N 5

ber. 54.2 4.2 17.3 5.5 18.9

gef. 54.7 4.3 17.4 5.7 18.7

Beispiel 32 Formel 1: R¹ = C6H5CH2, R2 = H, R3 = C2H5, X = SO, Ar = p-Cl-C6H4 4 g der freien Säure aus Beispiel 30 werden in einer Mischung von 100 ml absolutem Äthanol und 1 ml konz. Schwefelsäure Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird dann auf 50 ml eingeengt und der Rückstand auf 200 ml Eiswasser gegeben.
Das ausgefallene Rohprodukt wird abgesaugt, mit Wasser und dann mit n-Hexan gewaschen, getrocknet und aus Methanol/ Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute: 90% Ausbeute: 3,6 g Fp.: 158 - 1590C C26H23O5N2S2Cl M = 543 Analyse: C H O N S Cl ber. 57.5 4.3 14.7 5.2 11.8 6.5 gef. 57.7 4.3 15.0 5.4 11.6 6.5 Beispiel 33 Formel 2: R1 R2 = H, R3 = H, X = 0, Ar = C6H5 Durch Umsetzung von 3-Amino- 4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäure mit 4,5-Dibrom-3-brommethyl-thiophen in abs.
Äthanol und anschließender Verseifung erhält man nach literaturbekannter Vorschrift (P. W. Feit, J. Med.

Chem. 14, 432 (1971)) eine Verbindung der Formel 2 mit R1 = R2 = H, X = 0 und Ar = C6H5; Fp.: 241 - 24200 C10H14O5N2S2Br M = 562 Analyse: C H O N S ber.: 38.4 2.5 14.2 5.0 11.4 gef. 28.4 2.8 14.0 4.9 11.1 Die folgenden Beispiele 34 bis 39 werden entsprechend Beispiel 33 hergestellt:

Formel 2 (R2 = H, Ar = CóH5)

Bei- R1 X Fp 0 Analyse

spiel C H 0 N 5 Cl

Nr.

34 p-CH3O-06H4-CH2 S 234-235 ber.56.7 4.5 18.0 6.3 14.4

gef.56.8 4.8 18.3 6.4 14.4

C21H2005N2S2 M = 445

35 p-CH 0-C6H4-CH2 0 261-262 ber.58.9 4.8 22.4 6.5 7.5

gef.58.7 5.0 22.7 6.5 7.4

C21H2006N2S M = 428,4

36 OH2- S 224-225 ber.47.5 3.3 14.1 6.6 21.1 7.8

gef.47.1 3.6 14.6 6.2 20.8 7.2

Cl 0 18H1504N2S30l M = 455

37 0H2 0 261-262 ber.49.3 3.4 18.2 6.4 14.6 8.1

gen.49.9 3.6 17.9 6.5 14.2 8.0

Cl S C18H15°5S2N2Cl M = 439

38 p-Br06H4-0H2 0 289-291 (als Mono-Na-Salz)

39 p-Br-C6H4-CH2 S 288-290 (als Mono-Na-Salz)

Durch Umsetzung von 3-Amino-4-phenoxy (bzw. phenylthio oder anilino)-5-sulfamoylbenzoesäure mit den entsprechenden subtituierten Benzylbromiden in wäßriger Phase bei konstantem pH-Wert nach literaturbekanntem Verfahren (P.W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971) wird ein Teil der Verbindungen der Formel 2 dargestellt. Nähere Daten siehe unter Beispiel 110 bis 113.

Beispiel 40 3-Benzylamino-4-phenylthio-5- (pyrrol-1-yl)-sulfonyl)-benzoeseäuremethylester Formel 1: R4 = CH3, X = S, Ar = C6H5 R¹ = C6H5-CH2-Man läßt zu einer Lösung von 2,0 g 3-Benzoylamino-4- phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester in 17 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther 1 ml Bortrifluoridätherat und anschließend eine Suspension von 0,24 g Natriumborhydrid in 15 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther zutropfen und läßt bei Raumtemperatur rühren. Dann wird mit wenig Wasser überschüssiges Reduktionsmittel zerstört und das Produkt durch Zusatz von 50 ml Wasser ausgefällt. Nach Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Hexan erhält man 1,8 g 3-Benzylamino- 4-phenylthio- 5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Fp.: 151 - 15300 C25H22N204S2 M = 479 Ausbeute: 95% Analyse: C H N 0 5 ber. 62.7 4.6 5.8 13.3 13.4 gef. 62.9 4.7 5.8 i3.2 13.1 Beispiele 41-55 werden analog-der Vorschrift in Beispiel 40 hergestellt, wobei Ausbeuten von 80-95% erhalten werden.

Formel 1 (R2 H, R3 s CH3, AR z C6g5)

Beispiel RI X Bp °C C E 0 N S Cl

Nu=ar

41 C6R5CE2- Ng 158-159 ber. 651 5,0 13,9 9,1 6,9

gef. 65,0 5.0 t4,2 9,3 6,9

42 6 111-112 4 3 M 2 462

42 oEcCRZ N 129-130 be. 062

43 ( CR2 mi 129-130 bar. 61 2 4 7 17 7 9 6 7 1

Cz$t10$3S M 452

4 oca 6 116-119 -

g 2 S 116-119 -

o

45 cCH2- NA 138-139 bcr. 61.2

mi nu 138-139 bar. 61,2 4,7 . 17,7 9,3 7,1

Sat. 60,9 4,7 17,9 9,3 7,0

c23H21036 , = 452

46 062 6 140-141 bcr. 57,0 4,2 13,2 5,8 19,8

gat. 57,1 4,3 13,3 5,9 19,6

C232004N263 485

47 43~CE NH 152-153 bar. 59,1 4,5 13,7 9,0 13,7

gai. 58,8 4,5 13 7 9,3 13'5

C23H2104N352 M 2 468

48 SrCB2 ° 150-151 -

49 apC82 0 129-130 ber.:0.5 3,5 14,6 5,1 11.7 - 14,6

8r2 gat. 50,9 3,9 14.5 5,1 1t,7 - in,5

C23H1902Br ( 547

50 3 0 108-110 bar. 59,7 4,6 16,6 5,6 13,3

c2 gti. 59r5 Ir,8 16.6 5.1 12,9

cE2 C24a2250SN2s2 4,8 -! 5 482 5 7 12,9

51 06 062 0 124-125 bar. 61,8 4,7 20,6 6,0 6,9

3 2 gast. 61,6 4,8 20,3 6,0 6,8

C24H22°6325 M 466

52 r#C2 6 141-142

53 06-

§7 0 131-132 bar. 61,0 4,4 21,2 6,2 7,0

gat. 6er. 60 9 4.4 210 6,1 6,9

° 23E20°6S25 M 2 452

54 sr,2 NE 126-121 bar. 52,1 3,8 15,1 7,9 6,1 - 15,1

C23R2005tt35Br 3,9 M ,155301 8,1 6,1 - 15,1

55 caz~

55 062

55 .Y 149-150 bcr. 59,1 4,5 13,7 9,0 13.7

get. c6@r 59,0 4,7 468'5 9,2 13,5

023H2104N362 M 468

Beispiel 56 3-Benzylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäure Formel 1: R1 = C6H5-CH2, R2 = H, R3 = H, X = S, Ar = 06H5 Eine Lösung von 1,0 g 3-Benzylamino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester in 70 ml Äthanol wird mit einer Lösung von 0,083 g NaOH in 30 ml Wasser versetzt und zunächst 4 Stunden bei Raumtemperatur, dann zur Vervollständigung der Reaktion 1 Stunde bei 400C gerührt. Nach Abziehen des Äthanols im Vakuum wird die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Produkt abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält 3-Benzylamino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäure vom Fp. 218 - 22000. Ausbeute: 60%.

Beispiel 57-71 Analog Beispiel 56 werden die Verbindungen der Beispiele 41 bis 55 in die Carbonsauren der allgemeinen Formel 1, R² = H, R³ = H, Ar = C6H5 übergeführt, wobei Ausbeuten von 60- bis 96% erhalten werden.

Formel t (R2, R3 , H AR = C685)

Beispiel Rt X Fp OC C E 0 N S Cl

lluzmer

57 6g5 R2- NH 228-230 bar, 64,4 4,7 12,3 ?, 7,2

gast. 54 S 4,8 14,5 9,0 7,2

6 448

C24g2104 35 3

58 n 6 184-185 bar. S7 9 4,0 17,6 6,1 14,1

° get. 57,9 4,1 17,3' 5,2 13,9

ca,fi,go,?rgs1 , . 454,5

59 9,6 mi 186-187 bar. 60 4,4 18,3 9,6 7,3

v 0 CH2 C,a 8H X gat. 60,6 4,4 18,3 9,9 7,3

gci. 60.0' M 437

60

6 S 202-203 bar. 58,1 4,0 17 je 6,1 14,1

gar. 57,9 4,1 18 6.3 13.3

C22?i180262 M 454,5

61 06-

mi NH 195-196 bar, 60,4 4,4 18,3 9,6 7,3

0t set. 60,3 4,6 18,6 9,9 7,2

C22519°5 135 X M 437

62 5 CH2 S 201-202 bar. 56,2 3,9 13,5 6,0 20,4

2 gat, 56,2 3,9 13.7 6,0 19,8

C22H1504X253 'x 3 471

63 t Sc mi 205-206 bar, 54,3 4,2 la,l 9,3 14,1

get. gar. 4,4 13,9 9,5 13.8

C22If1904N362 X 454

64 a,,,t ° 169-170 bar. 51,1, 3,3 19,6 5,4 6,2 - 15,4

gat. ger. 52 4 3,6 18,: 4,3 S,O - 14,6

C22Hl7O6N2s3r X = 517

65 B06 CH ° 190-191 ber. 49,5 3,2 15,0 5,3 12,0 - 15,0

S~ 2 ger. 50,7 3,5 14,8 5,2 tal,4 - 14,6

22 17 S 2 2 X X 533

66 ca

29 CHJ 3 189-190 bar, 59,0 4,3 17,1 6,0 133

6062 get. 59,1 4,4 17 1 6.3 13,4

C,3H,,oga,s, M : 46,5

67 CH3 A+ CE2 167-168 bcr. 61,4 4,7 21,1 6,1 7,2

CHJ gat. 61,1 4,4 21,2 6,2 7,1

c2382006"26 X z 452

68 6 S S 202-203 bar, 48,1 3,1 11,7 5,1 17,5 - 14,5

5r6062 gat. 48,1 3,2 11,7 5,1 17,1 - 15,0

C228170482636r

69

69 Ca,- o 166-167 bar, 60,3 4,1 21,9 6,4 7,3

gast. 60,2 4.3 8238 6,6 7,3

C2,H,BOltS 435

70 5fw06 mi 280-190 ber. 50,3 3,6 16,7 8,0 6,1 3 15,2

r02 gast. 50,5 3,9 16,6 7,9 6,0 - 15,0

C22H1805S358r . 0,5 820 M = 525

71

mi 2 NH 201-202 bar. 58,3 4,2 14,1 9,3 14,1

gar. 58,u 4,4 14,3 9,5 14,0

C22"1904362 = 454

beispiel 72 Formel 1: R1 , R² = H, R³ = H, X = SO Ar = C6H5) Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 62 wurde die Subtanz analog der allgemeinen Arbeitsvorschrift D hergestellt. Ausbeute: 75% Fp. 199-201°C C H O N S ber. 54,3 3,7 16,4 5,7 19,7 gef. 54,1 3,8 16,6 5,7 19,3 C22H18O5N2S3 M = 436,6 Beispiel 73 3-Benzoylamino- 4-phenylthio-5-pyrro 1- 1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethyles ter a) 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoesäuremethylester Formel 5: Y, Z = Cl, R4 = CH3 50 g 4-Chlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-benzoesäure wird in 600 ml halbkonzentrierter methanolischer HCl-Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum auf 100 ml wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und mehrmals mit Äther gewaschen. Man erhält 4-Ohlor-5-chlorsulfonyl-3-nitro-b enzoes äuremethylester vom Fp.: 92 -940C. Ausbeute: 78% C8H5Cl2NO6S M = 314 Analyse: C H C1 N 0 S ber. 30.6 1.6 22.5 4.4 30.6 10.2 gef. 30.7 1.9 22.2 4.4 30.9 10.0 b) 4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester Formel 7: Z = Cl> R = CH3 Zu 1 1 absolutem Tetrahydrofuran (THF) werden zunächst 10 g metallisches Kalium und anschließend eine Lösung von 21 ml Pyrrol in 50 ml THF zugegeben. Man. kocht bis zum Verschwinden des Kaliums am Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur läßt man in 30 bis 60 Minuten eine Lösung von 62 g 4-Chlor-5-chlor-sulfonyl-3-nitro-benzoesäuremethylester in 500 ml THF zutropfen und über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel bei 30 bis 35°C im Vakuum größtenteils abgezogen, der Rückstand mit Wasser versetzt und zweimal mit Essigester extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird die organische Lösung mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Nach Einengen im Vakuum fällt das Produkt aus. Man erhält nach Filtration 4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Fp.: 136 - 137°C Ausbeute: 70% C12HgClN206S M = 345 Analyse: C H Cl N 0 S ber. 41.8 2.6 10.2 8.1 27.8 9.3 gef. 42.0 2.8 10.0 8.3 27.4 9.1 c) 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonyl-benzoesäuremethyles ter Formel 8: R4 CH3, X = S, Ar = 06H5 Eine Suspension von 13 g Natriummethylat in 440 ml absolutem THF wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einer N2-Atmosphäre mit einer Lösung von 24,5 ml Thio-' phenol in 100 ml wasserfreiem THF versetzt. Anschließend werden 72 g 4-Chlor-3-nitro-5-pyrrol-1-ylsulfonylbenzoesäuremethylester in 220 ml absolutem THF zugetropft und bei Raumtemperatur bis zum dünnschichtchromatografisch bestimmten Ende der Reaktion gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der Rückstand mehrmals mit Hexan ausgezogen und anschließend aus Essigester/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl--sulfonyl-benzoesäuremethylester vom Fp.: 153 - 15400 Ausbeute: 45% C18H14N2O6S2 M = 418 Analyse: C H N O S ber. 51.6 3.3 6.6 22.9 15.3 gef. 51.7 3.6 6.8. 22.7 14.9 d) 3-Amino- 4-phenylthio- 5-pyrrol- 1-yl-sulfonylb enzoesäuremethylester Formel 9: R4 = CH3, X = S, Ar = C6H5 20 g 3-Nitro-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester werden in 1 1 Essigester in Gegenwart von 2 g Palladium/Aktivkohle zunächst bei Raumtemperatur dann bei 40 - 50°C hydriert. Nach Abfiltrieren des Kontaktes und Einengen des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit Methylenchlorid über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester vom Fp.: 118 - 119°C. Ausbeute: 80% C18H16N2O4S2 M = 388,5 Analyse: C H O 5 ber. 55.6 4.1 7.2 16.5 16.5 gef. 55.7 3.9 7.2 16.8 16.3 e) 3-Benzoylamino-4-phenylthio- 5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester Formel 4: R4 OH3> X = S, Ar = C6H5. R6 z C6H5 5 g 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester, gelöst in 25 ml wasserfreiem Dioxan, werden mit 1,4 ml Pyridin und einer Lösung von 7,2 g Benzoylchlorid in 30 ml Aceton versetzt und bei Raumtemperatur, später bei 400C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Hatriumsulfat wird das Lösungsmittel im Rotationsverdampfer abgezogen und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 3-Benzoylamino-4-phenyl--thio-5-pyrrol-1-yl-sulfonylbenzoesäuremethylester vom Fp.: 210-211°C. Ausbeute: 59% C25H20N2O5S2 M = 492,6 Analyse: C H N O S ber. 61,0 4,1 5,7 16,2 13,0 gef. 61,2 4,4 5,8 16,3 12>8 Beispiele 74-76 Nach der Vorschrift e) in Beispiel 73 werden die folgenden Verbindungen aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 9 (R4 = CH3, Ar = C6H5) hergestellt, wobei Ausbeuten von 55-93P erhalten werden.

Formel 4 (R4 = CH3, Ar = C6H5)

0C R O Analyse

Beispiel R6 X Fp C H O N S

Nr.

74 C6H5 NH 191-192 ber. 63,1 4,5 16,8 8,8 6,7

gef. 63,0 4,5 16,7 8,9 6,7

C25E21°5N3S M = 476

75 < s 165-167 ber. 57,2 3,7 19,9 5,8 13,3

0 gef. 57,5- 3,8 19,6 5,7 13,1

C23H1806N252 M = 482,5

76 zu NH 182-183 ber. 59,3 4,1 20,6 9,0 6,9

9 p gef. 59,1 4,2 20,1 9,2 6,9

C23H19°6N3S M = 465

77 < NH 193-194 ber. 57,4 4,0 16,6 8,7 13,3

gef. \5 gef. 57,0 4,1 16,8 8,9 13,1

5 C23H1905N352 M 5 482

78 zu 0 224-225 her. 54,8 3,9 26,9 6,7 7,7

ger. ) gef. 54,4 3,9 26,8 6,8 7,6

019H1607N2S M = 416

Beispiel 79 3-(2-Furfuroylamino)-4-phenylthio-5-oyrrol-1-yl-sulfonyl--benzoesäuremethylester Formel 4: R4 Zu einer Lösung von 5 g 3-Amino-4-phenylthio-5-pyrrol-1--yl-sulfonylbenzoesäuremethylester und 1,4 ml N,N-Dimethylanilin in 25 ml wasserfreiem Dioxan werden 3,4 g 2-Furfuroylchlorid, gelöst in 30 ml Dioxan, zugetropft. Nach 3-8 Stunde den Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, die organische Phase mit Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol erhält man. 5 g 3-(2-Furfuroyl- ramino)-4-phenylthio-5-pyrrol-l-yl-3ulfonylbenzoes£iure--methylester vom Fp.: 165-167°C. Ausbeute: 87% Beispiele 80 bis 84 Analog der Vorschrift aus Beispiel 79 werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 9 (R4 = CH3, Ar = C6H5) die folgenden Verbindungen in Ausbeuten von 75-96 erhalten.

Analyse

Beisp. R6 X Fp oC C H 0 N 5 Br

ifr.

80 s 196-197 ber.55,4 3,6 16,0 5,6 19,3

gef.55,5 3,7 15,8 5,6 18,9

5 023H18N 20552 M = 499

81 n NH 185-186 ber.57,4 4,0 16,6 8,7 13,3

5 X gef.57,3 3,9 16,6 9,0 13,2

s c23Hl9°5N3s2 M = 482

82 Ring NH 160-161 ber.59,3 4,1 20,6 9,0 6,9

gef.59,O 4,1 20,3 9,1 6,8

23 19 3 6 M = 465,6

83 n S 187-188 ber.47,8 3,0 13,8 4,9 16,7

Br ASX gef 4&,1 3,3 13,8 4,9 16,4

r5 025H 1705N2S3Br M = 577

84 n NH 177-178 ber.50,7 3,3 17,6 7,7 5,9 14,7

B1 gef.50,6 3,5 17,0 7,8 5,8 15,0

0 23H18O6N3SBr M = 544

Beispiel 85 3-Benzoylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoe--säure-methylester a) 3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäure--methylester Formel 13: R4 = CH3, Z = Cl Eine Lösung von 55 g 4-Chlor-3-nitro-5-(pyrrol-1-ylsulfonyl)-benzoesäuremethylester (s. Beispiel 73 b) in 800 ml Essigester wird in Gegenwart von 5,0 6 Palladium/Aktivkohle (10 % Pd) bei 20 - 400C bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert (Dauer ca. 7 Stunden)0 Nach Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Essigester/ Methanol (9/l).umkristallisiert. Man erhält den 3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester vom Fp.: 178 - 18100.. Ausbeute: 70% C12HllN204SCl M = 314,75 Analyse: C H N 0 S Cl ber. 45.8 3.5 8.9 20.3 10.2 11.3 gef. 45.3 3.4 8.9 20.8 9.9 11.2 b) 3-Benzoylamino-4-chlor-5-(pyrroI-1-yl-sulfonyl)benzoesäuremethylester Formel 14: R4 = CH3, Z = Cl, R6 = 0 6H5 Eine Lösung von 10,0 g 3-Amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-ylsulfonyl)benzoesäuremethylester in 64 ml wasserfreien Dioxan wird mit 3,2 ml Pyridin versetzt, anschließend wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,9 g Benzoylchlorid in 64 ml Aceton zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 6,4 g 3-Benzoyl-amino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester vom Fp.: 181 - 18200. Ausbeute: 61% C19H15ClN2O5S M = 418,9 Analyse: C H C1 N S ber. 54.4 3.6 8.5 6.7 7.7 gef. 54.3 3.4 8.5 7.0 7.7 c) 3-Benzoylamino-4-phenylthio-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl) benzoesäuremethylester (Formel 4: R4 = CH3, X = S, R6, Ar = C6H5) wird nach Vorschrift c) Beispiel 73 aus 87,4 g der oben erhaltenen Verbindung (Beispiel 85 b) hergestellt.

Das Produkt wird aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Fp.: 210 - 211°C. Ausbeute: 93% Die Beispiele 86 bis 87 werden analog zu der bei Beispiel 85 a) angegeben Vorschrift ausgehend von Verbindungen der Formel 17 (R4 = H, E = NO2) durch katalytische Hydrierung erhalten: Formel 17: R4 = H, E = NH2 Beispiel D Fp 0 Nr.
86 SC6H5 212 - 216 87 NHC6H5 282 - 284 Beispiel 88 3-Benzylamino-4-chlor-5-(pyrrol-1-yl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester Formel 16: R4 = CH3, Z = Cl, R² = R¹ = C6H5-CH2- Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Benzoylamino-4-chlor-5-(pyrrol-' 1-yl-sulfonyl)-benzoesäurem.ethylester in 10 ml trockenem Diglyme und 0,6 ml BF3-Ätherat wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,14 g NaBH4 in 5 ml trockenem Diglyme zugetropft. Nach 1 Stunde wird der NaBH4-überschuß mit wenig H20 zerstört, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter Kühlung mit ca. 20 ml Wasser versetzt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und einrnal mit Wasser, dann mit n-Hexan gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man sauberes Produkt vom Fp.: 143 - 145°C-C19H17N2O4SCl X = 404,87 Ausbeut: 90 Analyse: C H N O S Cl ber. 56.4 4.2 6.9 15.8 7.9 8.7 gef. 56.4 4.4 7.0 16.2 7.9 8.7 Die folgenden Beispiele 89 bis 100 werden durch Umsetzung von einer Verbindung der Formel 18 nach der oben angegebenen allgemeinen Arbeitsvorschrift A bzw. B in Ausbeuten von 50-90% erhalten.

formel 17

Beispiel R4 D E Allg. Fp 0

Nr. Arbeit svor-

schrift

89 H Cl NO2 A 223 - 225

90 H Cl N02 B

91 CH3 Cl NO2 A 138 - 140

92 H SC6H5 N02 B 241 - 243

93 H NHC6H5 NO2 B 264 - 267

94 CH3 Cl C5H5CONH A 182 - 183

95 H °C6H5 NO2 A 180 - 182

96 CH3 OC6H5 Br CONH A 201 - 202

97 CH3 OC6H5 Br 4 ONH A 206 - 208

CH3

98 CH3 °C6H5 C CONH A 206 - 208

99 roh3 OC6H5 CH3 4 CONH A 199 - 201

CONH

100 CH3 OC6H5 zu A 189 - 190

Beispiele 101 bis 104 Die Ausgangsverbindungen der Beispiele 96 - 98 werden aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäuremethylester durch Acylierung analog der Vorschrift des Beispiels 79 hergetellt, wobei Ausbeuten von 70-93% erhalten werden.

Formel 18 (R4 = CH3, D = OC6H5)

Beisp. E Fp OC C H O N S Br

Nr.

101 n 241-243 ber.46,1 3>0 22,6 5,7 6,5 16,1

Br NH gen.46,7 3,5 23>3 525 559 15>0

000NH 019H1507N2SBr = 495

102 r- 236-237 ber.4456 3,0 18,8 5,5 12,5 15,6

Br A S\> CONH gef.45>7 3>6 20>0 5>2 11>4 14>6

019H1506N2S2Br M = 511

103 10H3 221-222 be.53,8 4,0 2155 6>3 14>3 -

5 gef.53>6 4,0 4,0 22>1 6,4 14,0-

0ONH C20Hp806N2S2 M = 446

CONH C20H1806ri2S2 rJr =

104 a 208-209 ber.55,8 4,2 26,0 6,5 7,5 -

CH O 0ONH 4,9 26,8 6,2 26,8 6,2

3 CODHI C20H18°7N2S M = 430

Die Beispiele 105 bis 109 werden nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift C erhalten, wobei bei den Beispielen 105 bis 107 von einer Verbindung der allgemeinen Formel 17 4 (R = H) und bei den Beispielen 108 und 109 von einer Verbindung der allgemeinen Formel 9 (R4 = H) ausgegangen wird.

Ausbeuten: 80-95% 4 Formel 17: R = CH3 Beispiel E D Fp °C Nr.
105 NO2 Cl 138-140 106 NO2 SC6H5 154-157 107 NO2 NHC6H5 135-136 Formel 9: R4 = CH3 Beispiel E D Fp °C Nr.
108 NH2 SC6H5 118-119 109 NH2 NHC6H5 144-146 Formel 2 (R² = H) Beispiel R¹ X Ar Fp °C C H O S N Br Nr.
110 o-Br-C6H4CH2- S C6H5 223-225 ber. 48,7 3,5 13,0 13,0 5,7 16,2 gef. 48,5 3,7 13,2 12,8 5,8 16,3 C20H17O4N2S2Br M = 493 111 p-CN-C6H4-CH2- S C6H5 270-272 ber. 57,4 3,9 14,6 14,5 9,6 gef. 57,3 4,0 15,0 14,4 10,0 C21H17O4N3S2 M = 440 112 p-CO2H-C6H4-CH2- S C6H5 303-304 ber. 55,0 3,9 20,9 13,9 6,1 gef. 54,8 4,2 21,1 13,7 6,2 C21H18O6N2S2 M = 459 113 m-CH3-C6H4-CH2 S C6H5 211-212 ber. 58,8 4,7 14,9 14,9 6,5 gef. 58,8 4,7 15,0 14,7 6,8 C21H20O4N2S2 Die in den Beispielen 33, 36 und 37 verwendeten halogenier-' ten Thiophenverbindungen können wie folgt erhalten werden.
Beispiel 1 In einem 2-Liter-Kolben werden 300 ml Isopropanol, 300 ml H20 und 200 g 2,3-Dichlor-thiophen-4-aldehyd vorgelegt und innerhalb von 45 Minuten portionsweise mit 16 g NaBH4 versetzt. Die Reaktion verläuft exotherm. Sie wird unter Kühlung bei 35 bis 400C durchgeführt. Anschließend wird die zweiphasige Mischung 30 rTinuten bei dieser Temperatur nachgerührt und mit 300 ml H20 und 500 ml CH2C12 versetzt. Nach der Phasentrennung wird die wäßrige Phase zweimal mit 250 ml CH2Cl nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit 250 ml H20 gewaschen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Cyclohexan aufgenommen, worauf 182 g 2,3-Dichlor--4-hydroxymethyl-thiophen kristallin erhalten werden (87>3-% d.Th.) Schmp. 6365O0.
Beispiel 2 Wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 124 g 2-Chlor-thiophen-4-aldehyd in 200 ml Isopropanol und 200 ml H20 mit 12 g NaBH4 reduziert und aufgearbeitet. Das Reaktionsprodukt wird durch Destillation gereinigt und ergibt neben 20 g Vor- und Nachlauf 83 g 2-Chlor-4-hydroxymethyl-thiophen, d.h. 77 % der Theorie, Sdp. 67-69°C/0,3 Torr.
Beispiel 3 Analog Beispiel 1 werden hergestellt: Sdp./Schmp. Ausbeute 2-Brom-4-hydroxymethyl-thiophen 86-88 C/0,4 Torr 91 % 2,3-Dibrom-4-hydroxymethyl-thio- 78-82°C 83 % phen.
beispiel 4 In einem 1-Liter-Kolben wird eine Mischung von 549 g 2,3-Dichlor-4-hydroxymethyl-thiophen und 450 ml CHCl3 vorgelegt, afu 0°C abgekühlt und bei 0 bis 5°C innerhalb 1 Stunde mit einer Mischung von 271 g PBr3 und 50 ml CHC13 versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde nachgerührt und anschließend auf Eis gegeben. Nach dem Abtrennen der organischen Phase wird 2 mal mit wenig Äther nachextrahiert. Die organischen Phasen werden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit wenig Triäthylamin bei 58-60°C/ 0,1 Torr destilliert.
Analog werden die folgenden Brommethylthiophene hergestellt: Sdp. Ausbeute 2-Brom-4-brommethyl-thnophen 88-90°C/0,7 Torr 55 % 2-Chlor-4-brommethyl-thiophen 61-62°C/0,4 Torr 75 % 2,jiDibrom-4-brommethyl-thiophen Rohprodukt 96 %

Claims

Satentansprüche 19 Verbindungen der Formel 1 in der R1 einen gesättigten, gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest mit 1 bis 8 C-Atomen, einen ungesättigten Alkylrest mit 2 bis 8 0-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 C-Atomen im Ring, einen Alkylrest mit 1 bis 4 0-Atomen, der durch Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring mit einem N-, 0- oder S-Atom substituiert ist, wobei der Phenylring oder der heterocyclische Ring 1- bis mehrfach substituiert sein können, R ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, R 3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 0-Atomen, X ein Sauerstoff-, Schwefelatom oder die SO- oder NH-Gruppe und Ar einen gegebenenfalls 1- bis 3-fach substituierten Phenylring bedeuten, und ihre therapeutisch ven.sendbaren Ammonium-, Alkalimetall-oder Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1, in denen R1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, einen Allylrest, einen Benzylrest, der im Phenyl gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Carboxy oder Brom substituiert ist, einen Furylmethylrest oder einen Thienylmethylrest, wobei der Thiophenring gegebenenfalls 1- bis 2-fach durch Methyl, Chlor oder Brom und der Furanring gegebenenfalls durch Brom oder Methyl substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring, R3 ein Wasserstoffatom, Methyl oder Äthyl, X ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, eine SO- oder NH-Gruppe und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Chlor oder Methoxy substituiert ist, bedeuten, und ihre therapeutisch verwendbaren Ammonium-, Alkalimetall- oder Säureadditionssalze.
3. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 n-Butyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar Phenyl bedeuten.
4. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 Benzyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar Phenyl bedeuten.
5. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 3-Thienylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar Phenyl bedeuten.
6. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 2-Thienylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar Phenyl bedeuten.
7. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 3-Thienylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar p-Chlorphenyl bedeuten.
. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 2-Furylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Schwefelatom und Ar Phenyl bedeuten.
9. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 n-Butyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und Ar Phenyl bedeuten.
10. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 Benzyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und Ar Phenyl bedeuten.
11. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 3-Thienylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und Ar Phenyl bedeuten.
12. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, In der R1 2-Thienylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X ein Sauerstoffatom und Ar Phenyl bedeuten.
13. Verbindung der Formel 1 nach Anspruch 1, in der R1 2-Furylmethyl, R2 und R3 Wasserstoffatome, X -NH- und Ar Phenyl bedeuten.
14. Therapeutisches Mittel, enthaltend neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel 1 als Wirks-toff.