[go: up one dir, main page]

SA99200617A - " مركبات ثلاثية الببتيد مثبطة لإلتهاب الكبد c " - Google Patents

" مركبات ثلاثية الببتيد مثبطة لإلتهاب الكبد c " Download PDF

Info

Publication number
SA99200617A
SA99200617A SA99200617A SA99200617A SA99200617A SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A SA 99200617 A SA99200617 A SA 99200617A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
aryl
amino
compound
amide
Prior art date
Application number
SA99200617A
Other languages
English (en)
Other versions
SA99200617B1 (ar
Inventor
مونتسه ليناس برونيت
موري دي. بيلي
ديل كاميرون
اليز جيرو
ناتالي جودرو
تيدي هالموس
مارك - اندريه بوبارت
جان رانكورت
يولا تسانتريزوس
آن - ماري فوشيه
دومينيك ورنيك
برونو سيمونو
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بوهرنجر انجلهايم ليمتد filed Critical بوهرنجر انجلهايم ليمتد
Publication of SA99200617A publication Critical patent/SA99200617A/ar
Publication of SA99200617B1 publication Critical patent/SA99200617B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الراهن بمخاليط راسيمية racemates، أصناء فراغية diastereoisomers وزمراء بصرية optical isomers لمركب بالصيغة (I):حيثB يمثل H، أريل C6aryl C6، أريل C10 aryl C10، أرالكيل C7-16 aralkyl C7-16 Het ؛أو (ألكيل منخفض Het-(lower alkyl (منخفض: منخفض الوزن الجزيئي molecular weight)، يحمل كل منها اختياريا بديلا من ألكيل C1-6- C1-6alkyl؛ ألكوكسي C1-6 C1-6 alkoxy؛ ألكانويل C1-6 alkanoyl C1-6؛ هيدروكسي hydroxy؛ هيدروكسي ألكيل hydroxyalkyl؛ هالو halo؛ هالو ألكيل haloalkyl؛ نترو nitro؛ سيانو cyano؛ سيانو ألكيل cycnoalkyl؛ أمينو amino يحمل اخباريا بديلا من ألكيل C1-6 alkylC1-6 ؛ أميدو amido؛ أو (ألكيل منخفض) أميد lower alkyl)amide)؛ أو B يمثل مشتقة أسيل acyl derivative بالصيغة -(R4-C(O؛ كربوكسيل carboxyl بالصيغة -(R4-O-C(O؛ أميد amide بالصيغة -(R4-N(R5)-C(O؛ ثيوأميد thioamide بالصيغةR4- -(N(R5)-C(S؛ أو كبريتونيل sulfonyl بالصيغة R4-SO2؛ R5 يمثل H أو ألكيل C1-6 C1-6alkyl؛ وY يمثل H أو ألكيل C1-6alkylC1-6 ؛R3 يمثل ألكيل C1-8 alkyl C1-8، ألكيل حلقي C3-7 cycloalkyl C3-7، أو ألكيل حلقي ألكيل C4-10 alkylcycloalkyl C4-10، يحمل كل منها اختياريا بديلا من هيدروكسي hydroxy، ألكوكسيC1-6alkoxyC1-6 ، ثيوألكيل C1-6thioalkylC1-6 ، أميدو amido، (ألكيل منخفض) أميدو lower alkyl)amido)، أريل c6 aryl C6، أريلC10aryl C10 ، أو أرالكيل 16-C7-16 aralkyl C7؛R2 يمثل CH2-R20، NH-R20، O-R20 أو، S-R20، حيث R20 يمثل ألكيل حلقي C3-7 cycloalkylC3-7 أو (ألكيل حلقي ألكيل) C4-10 (alkylcycloalkyl) C4-10مشبع أو غير مشبع، يحمل كل منها اختياريا بديلا واحدا، بديلين أو ثلاثة بدائل من R21،أو R20 يمل أريل C6 aryl C6، أريل C10 aryl C10 أو أرالكيل C7-14aralkylC7-14 يحمل بدائل بشكل اخباري، أو R20 يمل Het أو (ألكيل منخفض Het-(lower alkyl، يحمل كل منهما بدائل بشكل اختياري؛ كربوكسيل carboxyl؛ كربوكسي (ألكيل منخفض)(carhoxy(lower alkyl؛ أريل C6aryl C6 ، أريل .C10 aryl Cl، أرالكيل C7-14 C7-14 aralkyl أو Het، ويحمل الأريل aryl، الأرالكيل aralkyl أو Het المذكور بدائل بشكل اختياري؛ وR1 يمثل H؛ ألكيل C1-6alkylC1-6، ألكيل حلقي C3-7 C3-7cycloalkyl، ألكينيل C2-6 alkenyl C2-6، أو ألكاينيل C2-6 alkynyl C2-6، يحمل كل منها اختياريا بديلا من هالوجين halogen؛ أو ملح مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable salt أو إستر مقبول صيدليا pharmaceutically acceptable ester منه.

Description

v
C ‏مركبات ثلاثية الببتيد مثبطة لالتهاب الكبد‎
Hepatitis C Inhibitor Tri-Peptides ‏الوصف الكامل‎ ‏الطلبات ذات الصلة‎ ‏يعتبر هذا الطلب استمراراً لطلب براءة الاختراع الأمريكي بالرقم المتسلسل‎ 07 ,5/055 المودع في £ مايوء ١١٠٠م‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم 510,571 التي تعد ‎To Ja‏ من طلب براءة الاختراع الأمريكي بالرقم المتسلسل 09/718,855؛ المودع م في © أغسطس 449 )2 براءة الاختراع الأمريكية رقم 6,777,188 التي تطالب بحق الامتياز لطلب براءة الاختراع الأمريكي المؤقت رقم 10/098,471؛ المودع في ‎٠١‏ أغسطس 494 )2 وطلب براءة الاختراع الأمريكي المؤقت رقم ‎CL AVY VAT‏ المودع في ؛ مايوء 999 )0 وذكرت كافة الطلبات آنفة الذكر في هذا البيان للإحالة إليها كمراجع. مجال الاختراع ‎١‏ يتعلق الاختراع الراهن بمركبات ‎compounds‏ عمليات لتخليقها؛ تراكيب وطرق لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ‎hepatitis C (HCV) C‏ peptide ‏وعلى وجه التحديدء يزود الاختراع الراهن نظائر ببتيدات‎ virus (HCV) infection 8 جديدة؛ تراكيب صيدلية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي على نظائر من هذا القبيل وطرقآً لاستخدام هذه التظائر في معالجة الإصابة بعدوى ‎HCV‏ كما يزود الاختراع ‎ve‏ الراهن عمليات ومركبات وسيطة ‎intermediates‏ لتخليق نظائر الببتيدات هذه. خلفية الاختراع إن فيروس التهاب الكبد © ‎ing (HCV)‏ العامل الرئيسي المسبب لنوع من التهابات الكبد غير النوعين ‎A‏ و ‎B‏ يحدث بعد نقل الدم ‎post-transfusion‏ أو يُكتسب من المجتمع ‎community-acquired‏ في جميع أنحاء العالم ‎٠‏ ويقدر أن ما يزيد عن ‎١٠5١‏ مليون شخص في
جميع أنحاء العالم مصابون بعدوى الفيروس. وتتحول إصابة نسبة كبيرة من الحاملين للفيروس ‎J carriers‏ شكل مزمن ‎chronically‏ وتتطور عند العديد منهم إلى مرض كبدي مزمن ‎chronic‏ ‎liver disease‏ يطلق عليه التهاب الكبد المزمن ©. وهذه المجموعة بدورها معرضة بدرجة كبيرة للإصابة بمرض كبدي ‎phd‏ مثل تشمع الكيد ‎diver cirrhosis‏ سرطان خلايا الكبد ‎hepatocellular carcinoma | 5‏ ومرض الكبد الفتاك ‎terminal liver disease‏ المؤدي إلى الموت. ولم توضّح بشكل دقيق الآلية ‎mechanism‏ التي يبقى بها فيروس التهاب الكبد 6 فعالا مسبباً ارتفاع معدل الإصابة بمرض كبدي مزمن. ومن غير المعروف كيف يتفاعل ‎HOV‏ مع جهاز المناعة للعائل ‎host immune system‏ وكيف يتفاداه. وبالإضافة إلى ذلك؛ لم تنحد حتى الآن أدوار الاستجابات المناعية الخلوية والخلطيةٌ ‎cellular and humoral immune‏ ‎responses ٠١‏ في الوقاية من الإصابة بعدوى ‎HOV‏ والمرض الناشئ عن ذلك. وقد وصفت الغخلوبلينات المناعية ‎immunoglobulins‏ للوقاية من التهاب الكبد الفيرروسي المقترن بنقل الدم ‎ctransfusion-associated viral hepatitis‏ غير أن مركز التحكم بالمرض ‎Center for‏ ‎Disease Control :‏ لا يوص في الوقت الحاضر بالمعالجة بالغلوبلينات المناعية لهذا الغرض. والافتقار إلى استجابة مناعية واقية وفعّالة يعيق تطوير ‎development‏ لقاح ‎vaccine‏ أو إجراءات ‎Vo‏ وقائية ملائمة بعد التعرض ‎cpost-exposure prophylaxis measures‏ ولهذا وعلى المدى القريب؛ تعلق الأمال بشكل كلي على التدخلات المضادة ‎antiviral Clg dll‏ ‎-interventions‏ ‏وقد أجريت دراسات إكلينيكية ‎clinical studies‏ مختلفة بهدف تمييز عوامل صيدلية قادرة على معالجة الإصابة بعدوى ‎HOV‏ في مرضى مصابين بالتهاب الكبد المزمن © بشكل © - فعال. وقد اشتملت هذه الدراسات على استخدام ألفا-إنترفيرون ‎interferon-alpha‏ في صورة مفردة ‎Ag‏ توليفة ‎combination‏ مع ‎Jal se‏ أخرى مضادة للفيروسات. وقد بينت هذه الدراسات . أن ‎Tare‏ كبيراً من المشاركين لم يستجيبوا لهذه العلاجات ‎ctherapies‏ ووجد أن نسبة كبيرة من الذين استجابوا بشكلٍ مرض انتكسوا بعد انتهاء المعالجة. وحتى الوقت الحاضر؛ كان الإنترفيرون ‎(IFN) interferon‏ هو العلاج المتوفر الوحيد ‎vo‏ الذي له فائدة مثبتة موافق ‎Lede‏ في العيادة للمرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن ©. غير
°
أن معدل الاستجابة طويل الأمد ‎sustained respoponse rate‏ منخفض كما أن المعالجة بالإنترفيرون ‎interferon‏ تسبب تأثيرات جانبية خطيرة (أي اعتلال الشبكية ‎retinopathy‏ التهاب الغدة الدرقية ‎cthyroiditis‏ التهاب البتكرياس الحاد ‎acute pancreatitis‏ والكآبة ‎(depression‏ تؤثر ‎Lol‏ على حياة المرضى المعالجين. وفي الوقت الحاضر؛ أصبح استخدام الإنترفيرون ‎interferon ©‏ في توليفة مع ريبافيرين ‎ribavirin‏ معتمدآً لمعالجة المرضى اللذين لا يستجيبون ل
7 بمفرده. إلا أن التأثيرات الجانبية التي يسببها ‎IFN‏ لا تخف باستخدام توليفة العلاج هذه. وبناءً على ذلك؛ ثمة ‎dala‏ لتطوير ‎development‏ عوامل مضادة ‎lug pill‏ تكون
فعالة لمعالجة الإصابة بعدوى ‎HOV‏ وتتغلب على قيود العلاجات الصيدلية الحالية.
و ‎HCV‏ عبارة عن فيروس يحتوي على ‎RNA‏ (حمض ريبي نووي ‎ribonucleic‏ ‎(acid Ve‏ ذي جديلة موجبة مغلفة ‎enveloped positive strand RNA virus‏ من عائلة فلافيفيريدا ‎Flaviviridae family‏ ويبلغ طول المجين لب ‎RNA genome RNA‏ أحادي الجديلة ل ‎HCV‏ ‏6 نكليوتيد ‎nucleotide‏ تقريباً وله إطار قراءة مفتوح مفرد ‎single open‏ ‎(ORF) reading frame‏ يحمل شيفرة متعدد بروتين ‎Aaa‏ واحد ‎single large‏ ‎polyprotein‏ يتكون من حوالي ‎٠٠١‏ حمض أميني ‎.amino acid‏ وفي الخلايا المصابة ‎١‏ بالعدوىء يُشق متعدد البروتين هذا عند مواقع متعددة بواسطة أنزيمات بروتياز خلوية وفيروسية ‎cellular and viral proteases‏ لإنتاج بروتينات بنيوية وغير بنيوية ‎(NS)‏ ‎structural and non-structural (NS) proteins‏ وفي ‎(HCV Alls‏ يجرى إنتاج البروتينات غير البتنيورية التاضجة ‎(NS5A «NS4B «NS4A ¢NS3 ¢NS2) mature nonstructural proteins‏ ‎(NSSB‏ باستخدام أنزيمي بروتياز فيروسيين. الأول؛ المميز بشكل رديء حتى الآن؛ يقوم ‎vy.‏ بالشق عند نقطة الاتصال ‎NS2 (junction‏ و 9083 والثاتي عبارة عن بروتياز سيرين ‎serine protease .‏ موجود ضمن المنطقة الطرفية النتروجيتية ‎N-terminal region‏ ل 1153 ‎JL)‏ إليه فيما بعد ب بروتياز ‎(NS3‏ ويتوسط جميع خطوات الشق ‎cleavages‏ اللاحقة بعد 3. بشكل مجاور ‎cis‏ عند موقع الشق في ‎NS3-NS4A‏ وبشكل مقابل ‎trans‏ عند المواقع المتبقية في ‎NSSANSSB 5 NS4B-NSSA (NS4ANS4B‏ ويبدو أن بروتين 11848 يؤدي عدة ‎vo‏ وظائف فقد يعمل كأنزيم مساعد ‎cofactor‏ لبروتياز ‎NS3‏ ومن الممكن أن يساهم في
+ تعيين موضع الغناء ‎membrane localization‏ — 1153 ومكونات أنتزيمات تضاعف فيروسية ‎viral replicase components‏ أخرى. ويبدو أن تشكّل المتراكب ‎complex‏ من بروتياز ‎NS4A 5 NS3‏ ضروري لحالات المعالجة بحيث يعزز الفعالية ‎i PN‏ للبروتينات ‎proteolytic efficiency‏ عند جميع المواقع. كما يُظهر البروتين ‎NS3‏ فعالية م | ثلاثي فوسفاتاز نكليوزيدي ‎nucleoside triphosphatase‏ وهليكاز ‎NS5B_s RNA helicase RNA‏ ‎ke‏ 3 عن بوليمراز ‎RNA‏ يعتمد على ‎RNA‏ وله علاقة في تضاعف ‎replication‏ فيروس التهاب الكبد ‎.C‏ ‏وتتمثل طريقة ‎dale‏ لتطوير ‎Jal gall‏ المضادة للفيروسات في شل نشاط أنزيمات تحمل شيفرتها فيروسات ‎virally 2000080 enzymes‏ ضرورية لتضاعف الفيروس. وفي هذا الصددء ‎٠‏ يصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 97/058504 البد )=( ‎enantiomer‏ () لنظير النكليوزيد من سيتوسين-٠؛‏ 7-اكساثيو لان ‎cytosine-1,3-oxathiolane‏ (يعرف كذلك ب ‎(3TC‏ ‏كعامل فعال ضد ‎HOV‏ ومع أن التجارب الاكلينيكية السابقة أظهرت أن هذا المركب كان ‎Gd‏ ‏عند استخدامه لمعالجة ‎HIV‏ (فيروس نقص المناعة البشرية ‎(human immunodeficiency virus‏ ‎HBV‏ (فيروس التهاب الكبد ‎(hepatitis B virus B‏ إلا أنه لم يثبت اكلينيكياً حتى الآن أنه فعال ‎١‏ المعالجة 1107 ولم تذكر آلية ‎alee‏ ضد الفيروس حتى الآن. وقد أدت الجهود المكثفة لاكتشاف مركبات تثبط بروتياز 1153 أو هليكاز م17 ل ‎J HCV‏ ما يلي: وصفت براءة الاختراع الأمريكية رقم 5,177,784 مركبات كربوكساميد تحمل بدائل من حلقة مخلطة ‎heterocyclic-substituted carboxamides‏ وتظائرها كعوامل ‎Y.‏ فعالة ضد 1107. ووجهت هذه المركبات نحو فعالية الهليكاز ‎helicase activity‏ : لبروتين ‎NS3‏ في الفيروس ولكن لم تذكر الاختبارات الاكلينيكية ذلك حتى الأن. ذكر تشو ‎Chu‏ ومعاونوه (في مجلة ‎Tet.
Lett.‏ ص 1771-7779 5955 1م) أن فنانثرين كينون ‎phenanthrenequinone‏ فعال ضد بروتياز 1183 ل ‎HCV‏ في ‎Yo‏ أنبوب الاختبار. ولم تذكر ‎Af‏ تطورات أخرى تتعلق بهذا المركب.
ذكرت ورقة مقدمة في المؤتمر ‎(soll‏ التاسع ‎Ninth International Conference‏ حول بحث يتعلق بمضادات الفيروسات ‎«Antiviral Research‏ يوراباندي ‎<Urabandi‏ ‏فوكيشيما ‎(Fukyshima‏ اليابان 44% ام ‎(Antiviral Research)‏ المجلد ‎١‏ ‏ص١؛‏ فهرس 823 (الملخص ‎(V3‏ 21997( أن مشتقات ثيازوليدين ‎thiazolidine |ّ °‏ مثبطة لبروتياز 1107. وثمة دراسات عديدة ذكرت مركبات مثبطة لأنزيمات بروتياز سيرين ‎serine protease‏ أخرى ‎Jia‏ إلستاز من كريات بيضاء بشرية ‎human leukocyte elastase‏ وذكرت عائلة واحدة من هذه المركبات في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 98/737754 (هوشست ماريون ‎Ap) 4406 (Hoechst Marion Roussel Jus)‏ والببتيدات المذكورة في هذا الطلب عبارة عن ‎ye‏ نظائر مورفولينيل كربونيل-بنزويل-ببتيد ‎morpholinylcarbonyl-benzoyl-peptide‏ مختثلفة بنيوياً عن ببتيدات الاختراع الراهن. يكشف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 98/171979 من شركة فيرتكس فارماسوتيكلز إنك. ‎Vertex Pharmaceuticals Inc‏ عن مثبطات لبروتياز سيرين ‎serine protease :‏ وتحديداً بروتياز ‎NS3‏ لفيروس التهاب الكبد ©. وهذه المتبطات ‎Vo‏ عبارة عن نظائر ببتيدات أساسها ركيزة طبيعية ‎natural substrate‏ من 68 . ومع أنه تم الكشف عن مركبات ثلاثية الببتيد ‎tripeptides‏ عديدة؛ إلا أن كافة نظائر الببتيدات هذه تحتوي على مجموعة وظيفية من كربونيل منشط عند الطرف الكربوني ‎C-terminal 200078160 carbonyl function‏ كسمة أساسية. كما ذكر أن هذه النظائر فعالة ضد بروتياز سيرين ‎serine protease‏ 7 آخر ولذلك فهي ليست متخصصة ببروتياز 1153 ل 1107. .ذكر هوفمان لاروش ‎SUX Hoffman LaRoche‏ مركبات سداسية الببتيد ‎hexapeptides‏ ‏بصفتها مثبطات بروتيناز ‎proteinase‏ مفيدة كعوامل مضادة ‎Glug pill‏ لمعالجة الإصابة بعدوى1107. وتحتوي هذه الببتيدات على الدهيد ‎aldehyde‏ أو حمض بورونيك ‎boronic acid‏ عند الطرف الكربوني.
A
‏ومعاونوه تثبيط منتج‎ Ingallinella ‏ومعاونوه وانجالينيلا‎ Steinkahler ‏وصف ستيينكوهلر‎ ‏ص 059-4844 و‎ FY ‏المجلد‎ (Biochemistry ‏(في مجلة‎ NS4A-4B ‏إلا أن الببتيدات ونظائر الببتيدات الموصوفة لا‎ .)م١‎ 48 ARV ESAT Ta ‏تشمل ولا تؤدي إلى تصميم ببتيدات الاختراع الراهن.‎ ‏مثبطة‎ tripeptides ‏وتتمثل ميزة للاختراع الراهن في أنه يزود مركبات ثلاثية الببتيد‎ 5
AC ‏لفيروس التهاب الكبد‎ NS3 ‏لبروتياز‎ ‏وتكمن ميزة أخرى لأحد أوجه الاختراع الراهن في الحقيقة المتمثلة في أن هذه‎ ‏ولا تظهر فعالية مثبطة ملحوظة عند تراكيز تصل‎ NS3 ‏المركبات تثبط بصفة خاصة بروتياز‎ ‏أخرى مثل إلستاز‎ serine proteases ‏ميكروجزيئي ضد أنزيمات بروتياز سيرين‎ Tee ‏إلى‎ ‎ol Sh ‏؛» إلستاز من‎ (HLE) human leukocyte elastase ‏من كريات بيضاء بشرية‎ Ve bovine ‏؛ أو كيموتربسين من بنكرياس البقر‎ (PPE) porcine pancreatic elastase ‏الختازير‎ ‏من كبد‎ B ‏كاثبسين‎ Jia cysteine proteases ‏أو بروتياز سيستثين‎ «pancreatic chymotrypsin -human liver cathepsin B (Cat B) ‏بشري‎ ‏وتتمثل ميزة أخرى للاختراع الراهن في أنه يزود ببتيدات صغيرة منخفضة الوزن‎ ‏وقد‎ cell membranes ‏قد تكون قادرة على اختراق أغشية الخلايا‎ molecular weight ‏الجزيئي‎ Vo ‏جيدة‎ Aguila ‏وفي الجسم الحي مع مخططات‎ cell culture ‏تكون فعالة في مستنبت الخلايا‎ .good pharmacokinetic profile ‏للحركات الدوائية‎ 2 ‏الوصف العام للاخترا‎ ‏يشمل نطاق الاختراع الراهن مخاليط راسيمية 0255م أصناء فراغية‎ : (1) ‏لمركب بالصيغة‎ optical isomers ‏وزمراء بصرية‎ diastereoisomers Y.
0 ‎P3 »‏ م | جع ] مور ماري" ‎Py 0! 7‏ ‎Py‏ : 0 0 : 1 حيث 8 يمثل ‎<H‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Cy aryl Crp‏ أرالكيل ‎Het ¢Cy.16 aralkyl Cris‏ أو ‎¢Het— (lower alkyl (adic Juli) 5‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من أتكيل ‎Crs‏ ‎alkyl‏ من؛ ألكوكسي م© ‎alkoxy‏ م©؛ ألكانويل م ‎alkanoyl‏ من؛ هيدروكسي ‎thydroxy‏ هيدروكسي ‎¢hydroxyalkyl Juli‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎¢haloalkyl‏ نترو ‎¢nitro‏ سيانو مصون؛ سيانو ألكيل ‎¢cyanoalkyl‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من ألكيل ‎Crs‏ اتوللة ى©» ‎tamido sual‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyhamide‏ ‎Ve‏ أو ‎B‏ يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎¢R,-C(0)-‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏بالصيغة ‎(R;-0-C(O)-‏ أميد ‎amid‏ بالصيغة ‎$R,-N(R;5)-C(O)-‏ ثيو أميد ‎thicamide‏ ‏بالصيغة ‎Re-N(Rs)-C(S)-‏ أو كبريتونيل ‎sulfonyl‏ بالصيغة ,18-50 ‎Cus‏ ‎Ry‏ يمثل: ‎(i)‏ ألكيل ‎alkyl Crip‏ ,© يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكاتويل ‎Vo‏ م الإمصفكطلة ..:0» هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي ‎«Cpgalkoxy Cig‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآً واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎«Crs alkyl Crs‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ 0 ألكيل حلقي ‎«Cs; cycloalkyl Cs;‏ ألكوكسي حلقي ‎cycoalkoxy Cs;‏ بن أو ألكيل حلقي ألكيل ‎«Cap alkyleyeloalkyl Capo‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sa‏ ‏7 من هيدروكسي ‎chydroxy‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cus‏ كربونيل ‎(Cus‏ ‎alkoxy)carbonyl‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Taal Sa‏ أو بديلين ye ‏أو (ألكيل متخفض)‎ amido ‏أميدو‎ «Cys alkyl Crp ‏من ألكيل‎ ¢(lower alkyl)amide ‏أميد‎ ‎‘Cre alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من أتلكيل من‎ amino sisal (iii) ¢(lower alkyl)amide ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدو‎ ‏يدن يحمل كل‎ aralkyl Crs ‏من أو أرالكيل‎ aryl ‏أريل م‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ° ‏أميدو‎ hydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crp ‏منها اختيارياً بديلآ من ألكيل‎ ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jl) amido ‏ى©؛ أو‎ alkyl Crs ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ Sn ‏اختيارياً‎ ‎fasts Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ Het (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ © (v) ‏(ألكيل‎ amido sal chydroxy ‏هيدروكسي‎ Cp alkyl ‏أو بديلين من ألكيل م‎ Vo
Tas) ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl) amide ‏منخفض) أميد‎ $C alkyl ‏أو بديلين من ألكيل عبر‎ ‏من؛‎ alkyl ‏أر ألكيل من‎ H ‏يمثل‎ Rs (i) ‏لا يقل‎ Ry ‏فإن‎ cthioamide ‏أو ثيوأميد‎ amide ‏أميد‎ Jia Ry ‏شريطة أنه عندما‎ ‏و‎ fcycloalkoxy ‏ألكوكسي حلقي‎ Vo ¢Crs alkyl ‏ألكيل من‎ of H ‏يمثل‎ Y ‏جب أو ألكيل حلقي‎ cycloalkyl Cs ‏من ألكيل حلقي‎ alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ 3 ‏من هيدروكسي‎ Sa ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cayo alkyleycloalkyl Cao ‏ألكيل‎ ‎amido ‏أميدى‎ «Cp thioalkyl Cig ‏ثيو ألكيل‎ «Cg alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ ¢hydroxy
Cio Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ «(lower alkyl)amido ‏(ألكيل متخفض) أميدى‎ 0 . ¢Cy.16 aralkyl Cris ‏أرالكيل‎ of cary
J SI ‏يقل‎ Ry ‏ممه أر ,ماق حيث‎ <NH-Ryg ¢«CHy-Ryg ‏يمقثل‎ R?
Caro Caro ‏أر (ألكيل حلقي أكيل)‎ Cy cycloalkyl ‏حلقي بن‎ aah Sua ‏مشبع أو غير مشبع؛ يحمل كل منها اختيارياً‎ (alkyleycloalkyl) (Ry; ‏بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ vo
١ ‏يبدب‎ aralkyl ‏ون أو أرالكيل يدي‎ aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أو مم يمثل أريل‎
Ray ‏واحدآ؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ Say ‏يحمل كل منها اختيارياً‎
Sar ‏منهما اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ cHet—(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (ia Ryo ‏أو‎ ‎(Roy ‏واحدآء بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ ‏من؛‎ alkoxy ‏مبى؛ ألكوكسي من‎ alkyl ‏على حدة ألكيل من‎ Ry ‏حيث يمثل كل‎ o (SH OH ¢NO, ‘sulfonyl ‏كبريتوتيل‎ ¢lower thioalkyl ‏ثيو ألكيل منخفض‎ ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ‎ amino ‏أمينو‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ¢halo ‏هالو‎ ‎Cw Cio ‏أريل‎ «Cg aryl © J «C6 alkyl ‏م‎ J ‏أو بديلين من‎ ~(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het «Cris aralkyl ‏انر أرالكيل بدت‎ ¢Het \ ‏أو‎ Cg aryl Co ‏أريل‎ «Crs alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من‎ amido ‏أميدو‎ ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het «Cy. aralkyl Crag ‏أرالكيل‎ «Cy aryl Cro Ja) ¢Het— (lower alkyl ‏أريل‎ scarboxy(lower alkyl) ‏كربوكسي (ألكيل منخفض)‎ fcarboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏ويحمل‎ <Het ‏يدب أو‎ aralkyl ‏مت؛ أرالكيل يدن‎ aryl ‏أريل م‎ «Cs aryl Cs Vo
Ryr ‏المذكور اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏أو‎ aralkyl ‏الأرالكيل‎ caryl ‏الأريل‎ ‏بن؛‎ cycloalkyl ‏مى؛ ألكيل حلقي بن‎ alkyl Crs ‏يمثل ألكيل‎ Ryy ‏حيث‎ ‏أو‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏يى©؛ أمينو‎ alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ ‏(ألكيل‎ ssulfonyl ‏.؛ كبريتونيل‎ alkyl ‏بديلين من ألكيل من‎ ‏هالو‎ ¢SH ¢OH ¢NO, ‏0017؛‎ alkyl)sulfonyl ‏منخفض) كبريتونيل‎ Y. } ¢amide ‏أميد‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكييل‎ ¢halo . ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏أو‎ ¢(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Just) ‏من؛‎ alkyl ‏من ألكيل م‎ Shin ‏بوت أو‎ cycloalkyl ‏من ألكيل حلقي بن‎ alkyl ‏ل يمقثل يي ألكيل من‎ thalogen ‏من هالوجين‎ Shay ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cp salkenyl Cos Judi Yo
يل أو ملح مقبول مسيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ أو إستر مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable ester‏ منه. ويشمل نطاق هذا الاختراع تركيباً صيدلياً يشتمل على مقدار فعال ضد فيروس التهاب الكبد ع من مركب بالصيغة ‎oI‏ ملح مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable salt‏ أو إستر ° مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable ester‏ متهء مخلوطاً مع وسط حامل ‎carrier medium‏ أو عامل مساعد ‎auxiliary agent‏ مقبول صيدلياً. ويشمل وجه هام للاختراع طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد © في ثديي بإعطاء الثديي مقداراً فعالاً ضد فيروس التهاب الكبد © من المركب بالصيغة 1 أو ملح أو إستر ‎ester‏ مقبول ‎Ladle‏ منه أو تركيب كما وصف أعلاه. ‎Ve‏ ويشمل وجه هام آخر طريقة لتثبيط تضاعف فيروس التهاب الكبد 6 بتعريض الفيروس إلى مقدار مثبط لبروتياز ‎NS3‏ لفيروس التهاب الكبد © من المركب بالصيغة ‎Sel‏ ‏ملح أو ‎ester sind‏ مقبول علاجياً منه أو تركيب كما وصف أعلاه. ويشمل وجه آخر كذلك طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ‎C‏ في دي بإعطائه ‎Yah Tie‏ ضد فيروس التهاب الكبد © من توليفة من المركب بالصيغة !8 أو ‎١‏ - ملح أو إستر ©:»» مقبول ‎Gade‏ منه. ‎Egy‏ لأحد التجسيدات» تشتمل التراكيب الصيدلية وفقآ لهذا الاختراع على عامل معدل للمناعة ‎immunomodulatory agent‏ إضافي وتشمل أمثلة على عوامل معدلة للمناعة إضافية على سبيل المثال لا الحصر مركبات 8-8-و5-إنترفيرون -» 5ه] 101 201-,. الوصف التفصيلى للتجسيدات المفضلة تعريفات كما استخدم في هذا البيان» تنطبق التعريفات التالية مالم يذكر غير ذلك: بالرجوع إلى الحالات حيث يستخدم ‎(R)‏ (قويم؛ تشكيلة تحرف الضوء باتجاه عقارب الساعة) أو ‎(S)‏ ‏(عسيرء تشكيلة تحرف الضوء عكس اتجاه عقارب الساعة) للإشارة إلى تشكيلة ‎configuration.‏ ‏أحد البدائل؛ مثل 8 في المركب بالصيغة ‏ يعيّن الرمز بناءً على سياق الكلام عن المركب ‎Yo‏ وليس بناء على سياق الكلام عن البديل وحده.
VY
‏على‎ cglycine ‏الطبيعية؛ باستثناء الغليسين‎ amino acids ‏وتحتوي الأحماض الأمينية‎ ‏غير ذلك بالتحديد. تعتبر المركبات التي‎ SY ‏وما لم‎ .8:00« chiral ‏ذرة كربون لاانطباقية‎ ‏طبيعية بالتشكيلة ,1 (يسرء تشكيله تحرف الضوء‎ amino acids ‏تحتوي على أحماض أمينية‎ ‏باتجاه اليسار) هي المفضلة. إلا أن مقدمي الطلب يوضحون أن بعض الأحماض الأمينية‎ ‏(شذر 3 تشكيلة تحرف الضوء يباتجاه‎ D ‏يمكن أن تكون بالتشكيلة‎ I ‏بالصيغة‎ amino acids > ‏في ذلك المخاليط‎ Lay Ly © ‏اليمين) أو 1آ أو يمكن أن تكون عبارة عن مخاليط من الزميرين‎ ‏و 03 كما استخدمت في هذا البيان إلى مواقع شقات‎ P2 PTY ‏وتشير الرموز‎ ‏بدءاً من الطرف الكربوني لنظائر الببتيدات وامتدادآ‎ amino acids residues ‏الأحماض الأمينية‎ ‏يشير إلى‎ P2 ‏من الطرف الكربوني و‎ ١ ‏يشير إلى الموقع‎ PT ‏تحو الطرف النتروجيني [أي أن‎ ٠ ‏و ششتر‎ Berger A. ‏الموقع الثاني من الطرف الكربوني؛ ...إلخ] (انظر ما جاء عن بيرجر أيه.‎ ‏ص‎ «B257 ‏المجلد‎ (Transactions of the Royal Society London ‏في سلسلة‎ Scechter I. ‏أي.‎ ‎. (م١‎ 57 12-4 ae ‏مصن#ة-» المستخدمة فى هذا الطلب‎ acids ‏واختصارات الأحماض الأمينية-»‎
J ‏في الجدول‎ Vo ‏الجدول أ‎ : ed ‏الأميني 8ف و‎ gawd
Acca 1-aminocyclopropyl-carboxylic acid ‏حمض ١-أمينو بروبيل حلقي-كربوكسيليك‎
Ala alanine ‏ألانين‎ ‎Asp aspartic acid ‏حمض أسبارتيك‎
Cys cysteine ‏سيستئين‎ ‎Chg ‏(يعرف كذلك ب حمض ؟-أمينو-؟-‎ cyclohexylglycine ‏هكسيل حلقي غليسين‎ (2-amino-2-chg cyclohexylacetic acid ‏هكسيل حلقي أسيتيك‎
Glu . glutamic acid ‏حمض غلوتاميك‎ :
Ile isoleucine ‏أيزولوسين‎ ‎Leu leucine ‏لوسين‎ ‎Phe phenylalanine ‏ألانين‎ Jy
Pro proline ‏برولين‎ ‎Val valine ‏فالين‎ ‎108 tert-butylglycine ‏ثث (ثالثي) -بيوتيل غليسين‎
٠
ويشير المصطلح "حمض ١-أمينو‏ بروبيل حلقي-كربوكسيليك ‎1-aminocyclopropyl-‏
‎"(Acca) carboxylic acid‏ كما استخدم في هذا البيان إلى مركب بالصيغة:
‏0 ‎0's‏ ‎OH‏ ‏ويشير المصطلح 'اثث-بيوتيل غليسين ‎tert-butylglycine‏ " كما استخدم في هذا البيان ‎٠‏ إلى مركب بالصيغة: 0 ‎OH‏ ‏ويعني المصطلح "شق ‎"residue‏ بالرجوع إلى حمض أميني ‎amino acid‏ أو مشثقة حمض أميني ‎amino acid‏ جذر ‎radical‏ مشتق من الحمض الأميني-» 10 معتدصد-ه المقابل بإزالة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ من مجموعة الكربوكسيل ‎carboxyl‏ وذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ ‎٠‏ واحدة من مجموعة أمينو-» 00نة-»ه. فعلى سبيل المثال؛ ‎Jid‏ المصطلحات ‎«Gln‏ علق ‎«Gly‏ ‎«Arg «Ile‏ رمف ‎«Ser «Phe‏ دعل ‎Sar <Asn «Cys‏ و« "الشقات" ,1-غلوتامين ‎L-glutamine‏ ‏7-ألاتين ‎<L-alanine‏ وغليسين ‎«glycine‏ 1-أيزولوسين ‎«L-isoleucine‏ 1-أرجينين ‎L-‏ ‎carginine‏ وحمض 1-أسبارتيك ‎¢L-aspartic acid‏ .1آ-فنيل ألانين ‎«L-phenylalanine‏ [-سيرين ‎<L-serine‏ 7-ليوسين ‎¢L-leucine‏ ,1-سيستتئين ‎«L-cysteine‏ .1-أسبار ‎«L-asparagine (pa)‏ ‎yo‏ ساركوسين ‎sarcosine‏ و 1آ-تيروزين 1-7050 على الترتيب. ل
‏ويعني المصطلح ‎Aula’‏ جاتنبية ‎"side chain‏ بالرجوع إلى حمض أميني ‎amino acid‏ أو شق حمض أميني ‎amino acid residue‏ مجموعة مرتبطة بذرة الكربون ‎carbon‏ عند الموقع » في الحمض الأميني-» ‎acid‏ 0دنت”ة-»ه. فعلى سبيل المثال؛ تكون السلسلة الجانبية من مجموعة-» للغليسين ‎glycine‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ للألانين ‎alanine‏ عبارة عن vo ‏وللاطلاع على مجموعات-‎ isopropyl ‏عبارة عن أيزوبروبيل‎ valine ‏وللفالين‎ methyl ‏مثيل‎ ‏يمكن الرجوع إلى ماجاء‎ o-amino acids ‏أو السلاسل الجانبية المحددة للأحماض الأمينية-»‎ R ‏(الفصل‎ Biochemistry ‏.لذ في كتاب حول الكيمياء الحيوية‎ L. Lehninger ‏عن أيه. إل . هنينجز‎ ١ halogen ‏من هالوجين‎ Sha ‏ويعني المصطلح "هالو ملو" كما استخدم في هذا البيان‎ .iodo ‏أو يودو‎ fluoro ‏فلورو‎ chloro ‏كلورو‎ chromo sas ‏يختار من‎ ‏كما‎ " (lower) alkyl ‏(منخفض)‎ JI" ‏اتوللة 6 " أو‎ Crs ‏ويعني المصطلح " ألكيل‎ acyclic alkyl ‏استخدم في هذا البيانء إما بمفرده أو مع بديل آخرء بديلاً من ألكيل لا حلقي‎ ‏وتشمل على‎ carbon ‏ذرات كربون‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏مستقيم أو متفرع السلسلة به من‎ substituents tert-butyl ‏ثث- بيوتيل‎ butyl Ji su propyl ‏بروبيل‎ cethyl ‏إثيل‎ cmethyl ‏سبيل المثال مثيل‎ ye =Y 1-methylpropyl ‏بروبيل‎ ليثم-١‎ <l-methylethyl Jf ليثم-١‎ chexyl ‏هكسيل‎ ‎.1,1-dimethylethyl ‏و ١١٠-ثنائي مثيل إثيل‎ 2-methylpropyl ‏مثيل بروبيل‎ ‏كما استخدم في هذا البيان؛ إما‎ "©. cycloalkyl ‏ويعني المصطلح "ألكيل حلقي بين‎ ‏ذرات كربون‎ ١ ‏به من ؟ إلى‎ cycloalkyl ‏من ألكيل حلقي‎ Say ‏بمفرده أو مع بديل آخرء‎ ‏بيوتيل حلقي 1 بنتيل حلقي‎ «cyclopropyl ‏ويشمل بروبيل حلقي‎ 8 Vo ‏ويشمل هذا المصطلح‎ .cycloheptyl ‏وهبتيل حلقي‎ cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ cyclopentyl ‏أو بيوتيل‎ spiro-cyclopropyl ‏بروبيل حلقي حلزوني‎ Jie "spiro ‏كذلك مجموعة حلقية "حلزونية‎ :spiro-cyclobutyl ‏حلزوني‎ Ala
Aon ‏و‎ A ‏على سبيل المثقال‎ "unsaturated cycloalkyl ‏ويشمل المصطلح "ألكيل حلقي غير مشبع‎ A :cyclohexenyl ‏هكسينيل حلقي‎
ويعني المصطلح "(ألكيل حلقي ألكيل) ومين ‎(alkylcycloalkyl)‏ ميب " كما استخدم في هذا البيان» جذر من ألكيل ‎cycloalkyl (Als‏ به من ؟ إلى ‎١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ مرتبط بجذر من ألكيل ‎alkyl‏ ويحتوي الجذران المرتبطان على ما لا يزيد عن ‎٠١‏ ذرات كربون ‎tcarbon 2‏ على سبيل المثال بروبيل حلقي مثيل ‎ccyclopropylmethyl‏ بنتيل حلقي إثيل ‎ccyclopentylethyl‏ هكسيل حلقي ‎ccyclohexylmethyl iia‏ هكسيل حلقي إقيل ‎cyclohexylethyl‏ ‏أو هبتيل حلقي إثيل ‎.cycloheptylethyl‏ ‏ويعني المصطلح "ألكينيل ‎alkenyl Cop‏ .يت" كما استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو مع جذر ‎«AT‏ جذر من ألكيل ‎alkyl‏ كما عرّف أعلاه به من ؟ إلى ‎٠١‏ ذرات كربون ‎carbon‏ ‎٠‏ ويحتوي ‎AX‏ على رابطة مزدوجة ‎double bond‏ واحدة على الأقل. ويشمل الألكينيل ‎alkenyl‏ ‏على سبيل المثال أليل ‎allyl‏ وفينيل ‎vinyl‏ ‏ويعني المصطلح "ألكانويل ‎"Cr alkanoyl Crs‏ كما استخدم في هذا ‎clad)‏ إما بمفرده أو مع جذر ‎AT‏ جذر من ١-أكسو‏ ألكيل ‎1-oxoalkyl‏ مستقيم أو متفرع به من ‎١‏ إلى + ذرات كربون ‎carbon‏ ويشمل فورميل ‎formyl‏ أسيتيل 86091 ١-أكسو‏ بروبيل ‎Vo‏ (بروبيوتنيل) ‎¢1-oxopropyl (propionyl)‏ 7-مثيل-١-أكسو‏ بروبيل ‎«2-methyl-l-oxopropyl‏ ‏١-أكسو‏ هكسيل ‎1-oxohexyl‏ وما أشبه. ويعني المصطلح "ألكوكسي ,© ‎alkoxy‏ م©" كما استخدم في هذا البيان» إما بمفرده أو مع جذر آخرء الجذر (ألكيل ‎(Cu alkyl) -0© (Cre‏ 0- حيث الألكيل ‎alkyl‏ كما عرف أعلاه يحتوي على ما لا يزيد عن + ذرات كربون ‎carbon‏ ويشمل الألكوكسي ‎alkoxy‏ مثوكسي ‎«methoxy Y.‏ إثوكسي ‎cethoxy‏ بروبوكسي ‎<1-methylethoxy Si ليثم-١ «propoxy‏ بيوتوكسي ‎butoxy‏ و ‎die SUEY)‏ إثوكسي ‎.1,1-dimethylethoxy‏ ويعرف الجذر الأخير ‎Bale‏ ب ثث-بيوتوكسي ‎-tert-butoxy‏
لال ويعني المصطلح "ألكوكسي حلقي بين ‎"Cy; cycoalkoxy‏ كما استخدم في هذا البيانء ‎Ld‏ بمفرده أو مع جذر آخرء ‎de sana‏ ألكيل حلقي ‎Cy cycloalkyl Cp‏ مرتبطة بذرة أكسجين ‎coxygen‏ على سبيل المثال: »© ويعني المصطلح "أريل ,© ‎Coaryl‏ أو أريل ‎Cro‏ تزه ,©" كما استخدم في هذا البيان» ‎Wi‏ بمفرده أو مع جذر آخرء إما ‎de gona‏ عطرية أحادية الحلقة ‎aromatic monocyclic group‏ بها 1 ذرات كربون ‎carbon‏ أو ‎de gana‏ عطرية ثثنائية الحلقة ‎aromatic bicyclic group‏ بها ‎٠١‏ ‏ذرات كربون 08:000. ويشمل الأريل ‎aryl‏ على سبيل المقثال فنيل ‎(phenyl‏ ١-تفقيل‏ ‎ 1-naphthyl‏ 7-تفقيل ‎.2-naphthyl‏ ‎١‏ ويعني المصطلح " أرالكيل ‎"Crys aralkyl Crs‏ كما استخدم في هذا ‎cll‏ إما بمفرده أو مع جذر آخرء ‎aryl Cg Saf‏ © أو أريل © ‎aryl‏ ,© كما عرّف أعلاه مرتبطاً بمجموعة ألكيل ‎calkyl‏ حيث الألكيل ‎alkyl‏ كما عرّف أعلاه يحتوي على ‎١‏ إلى > ذرات كربون ‎«carbon‏ ‏ويشمل الأرالكيل ‎aralkyl Cre‏ مدب على سبيل المثال بنزيل ‎benzyl‏ بيوتيل فتيل ‎¢butylphenyl‏ و ١-تفئيل‏ مثيل ‎.1-naphthylmethyl‏ ‎Ve‏ ويعني المصطلح ‎sisal’‏ أرالكيل ‎"amino aralkyl‏ كما استخدم في هذا ‎cal‏ إما بمفرده أو مع جذر آخرء مجموعة أمينو ‎amino‏ تحمل بديلآ من مجموعة أرالكيل ‎«Cri aralkyl Cre‏ مثل أمينو الأرالكيل ‎amino aralkyl‏ التالي: اورف “ا . ويعني المصطلح '(ألكيل منخفض) أميد ‎"(lower alkyamide‏ كما استخدم في هذا ‎ve‏ البيان؛ إما بمفرده أو مع جذر آخرء أميد ‎amide‏ يحمل بديلاً ‎Tandy‏ من أتلكيل من ‎Crs alkyl‏ مثل:
ا ‎I‏
ويعني المصطلح 'كربوكسي ألكيل (منخفض) ‎“carboxy(lower)alkyl‏ كما استخدم في هذا البيان» إما بمفرده أو مع جذر ‎«OAT‏ مجموعة كربوكسيل ‎(COOH)‏ مرتبطة عن طريق مجموعة ألكيل (منخفض) ‎(lower) alkyl‏ كما عرّف أعلاه وتشمل على سبيل ‎Jal‏ حمض butyric acid ‏بيوثيريك‎ ٠ ‏كما استخدم في هذا البيان» إما‎ "Het! ‏أو‎ "heterocycle ‏ويعني المصطلح "حلقة مخلطة‎ ‏مشتق بإزالة ذرة هيدروجين‎ monovalent radical ‏بمفرده أو مع جذر آخرء جذر أحادي التكافؤؤ‎ © ‏في ذلك الحلقة العطرية) مشبعة أو غير مشبعة تتألف من‎ Lay) ‏من حلقة مخلطة‎ hydrogen nitrogen ‏تختار من نتروجين‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏أعضاء وبها من‎ ١ ‏أو‎ ١ ‏كما استخدم في هذا‎ "Het! ‏وعلاوة على ذلك؛ يعني المصطلح‎ sulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ ٠ ‏البيان» حلقة مخلطة كما عرّف أعلاه مدمجة 151560 مع حلقة أخرى واحدة أو أكثر قد تكون‎ ‏حلقة مخلطة أو أي حلقة أخرى. وتشمل أمثلة الحلقات المخلطة الملائمة: بيروليدين‎ «pyrrole ‏بيرول‎ cthiazolidine ‏تيازوليدين‎ «tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ pyrrolidine ‏أيزوكسازول‎ ¢1H-imidazole لوزاديميإ-117١‎ cdiazepine ‏ديازبين‎ cthiophene ‏ثيوفين‎ ‏-ديسوكسان‎ 4 ¢) ¢piperidine ‏بيبريدين‎ ctetrazole ‏تترازول‎ thiazole ‏ثيازول‎ 5002016 Vo ‏ثيازولو‎ pyrimidine ‏بيريميدين‎ cpyridine ‏بيريدين‎ <4-morpholine ‏؛-مورفولين‎ ¢1,4-dioxane ‏أو‎ «indole ‏أو إتندول‎ quinoline ‏كينولين‎ «thiazolo[4,5-b]-pyridine نيديريب-]ب-٠©‎ ¢]
الحلقات المخلطة التالية:
ل 717:26 0
‎Ye‏ ويعني المصطلح ‎JST)"‏ منخفض ‎"Het—(lower alkyl‏ كما استخدم في هذا البيان» جذر حلقي مخلط كما عرف أعلاه مرتبط عن طريق مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ مستقيمة أو متفرعة
Va «carbon ‏إلى “ ذرات كربون‎ ١ ‏كما عرف أعلاه يحتوي على‎ alkyl ‏السلسلة؛ حيث الألكيل‎ :Het— (lower alkyl ‏وتشمل أمثلة على (ألكيل منخفض‎ 24 0 ١ gy ‏أو‎ CL ‏كما‎ "pharmaceutically acceptable ester Llu a ‏المصطلح "إستر مقبول‎ Say ‏المركب بالصيغة 1 حيث‎ esters ‏إسترات‎ ¢ AT ‏استخدم في هذا البيان؛ إما بمفرده أو مع بديل‎ ٠ ‏في الجزيء؛ ولكن‎ carbosyl ‏يستعاض عن أي من المجموعات الوظيفية من الكربوكسيل‎ ‏وظيفية من ألكوكسي كربونيل‎ Ae gana ccarboxy terminus ‏يفضل الطرف الكربوكسي‎ ‏ال‎ ‎0 ‏مل إٍ‎ ‏ع‎ ethyl ‏إثيل‎ methyl ‏(مثل مثيل‎ alkyl ‏من ألكيل‎ ester ‏حيث يختار الشق © في الإستر‎ Ve ‏ألكوكسي ألكيل‎ ¢(n-butyl ‏ع<بيوتيل‎ ct-butyl ‏ث-بيرتيل‎ n-propyl ‏(عادي)-بروبيل‎ ‏(مثل‎ alkoxyacyl ‏ألكوكسي أسيل‎ ¢(methoxymethyl ‏مثوكسي مثيل‎ (Sis) alkoxyalkyl ‏أريلوكسي ألكيل‎ ¢(benzyl ‏(مثل بنزيل‎ aralkyl ‏أرالكيل‎ ¢(acetoxymethyl ‏أسيتوكسي مثيل‎ ‏يحمل‎ «(phenyl ‏فنيل‎ Jia) aryl ‏أريل‎ ¢(phenoxymethyl ‏(مثل فتوكسي مثيل‎ aryloxyalkyl
Cys alkoxy ‏أو ألكوكسي بن‎ Cry alkyl Cry ‏ألكيل‎ chalogen ‏من هالوجين‎ Sun ‏اختيارياً‎ ve
Design of ‏أخرى ملائمة بصفتها عقاقير أولية 5 في المرجع‎ esters ‏وثمة إسترات‎ ‏الذي ذكر في هذا‎ (a) 9A0) Elsevier ‏للمحرر إتش بنغارد ,50008880 إلسيفير‎ 085 ‏صيدلياً هذه‎ 40 sill esters ‏الإسترات‎ hydrolyze ‏البيان للإحالة إليه كمرجع. وعادة ما تتحلماً‎ ٍ ‏من‎ acid form ‏وتتحول إلى الشكل الحمضي‎ mammal ‏في الجسم الحي عند حقنها في ثديي‎
I ‏المركب بالصيغة‎ ys ‏الموصوفة أعلاه؛ من المستحسن أن يحتوي أي شق‎ esters ‏يتعلق بالإسترات‎ Lad ‏إلى + ذرات كربون‎ ١ ‏وتحديدآ‎ carbon ‏ذرة كربون‎ ١١6 ‏إلى‎ ١ ‏موجود على‎ alkyl ‏ألكيل‎
‎carbon‏ ما لم يذكر غير ذلك. ومن المستحسن أن يشتمل أي شق أريل لابه موجود في إسترات من هذا القبيل على مجموعة فنيل ‎phenyl‏ ‏وبصفة خاصة قد تكون الإسترات ‎esters‏ عبارة عن ألكيل ىن إستر ‎«Cp alkyl ester‏ بنزيل إستر ‎benzyl ester‏ لا يحمل بدائل أو بنزيل إستر ‎benzyl ester‏ يحمل بديلاً واحداً على ° الأقل من هالوجين ‎halogen‏ ألكيل ‎alkyl Crs‏ مر ألكوكسي ‎alkoxy Cpe‏ م» نترو ‎nitro‏ ‏ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ ‎Jody‏ المصطلح 'ملح ‎J sie‏ صيدلياً ‎"pharmaceutically acceptable salt‏ كما استخدم في هذا البيان تلك الأملاح المشتقة من قواعد مقبولة صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable‏ 5. وتشمل أمثلة على القواعد الملائمة كولين ‎choline‏ إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ وإثيلين ‎ye‏ ثنائي أمين ‎ethylenediamine‏ كما يشمل نطاق الاختراع أملاح ‎Na’‏ ككل و (انظر أيضاً ما جاء عن بيرج» إس. ‎Birge, S.
M. aol‏ ومعاونيه في بحث بعنوان ‎Pharmaceutical salts‏ في مجلة ‎oJ Pharm.
Sci.‏ المجلد 75 ص ‎19-١‏ 977١م‏ الذي ذكر في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع). التجسيدات المفضلة ‎vo‏ يشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة 1 حيث 3 يمثل بشكل مفضل أريل ‎Cs‏ ‎«Cs aryl‏ أريل ‎aryl Cro‏ ى© أو أرالكيل ‎«Cre aralkyl Cris‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sa‏ من ‎JI‏ من ‎«Cys alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ من» ألكاتويل م ‎alkanoyl‏ ىن هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎¢halo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترو تف سيائنو مصدنء سيانو ألكيل 1والةمسمن» أميدو ملثتتة؛ (ألكيمل منخفض) ‎٠‏ | أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎GLa)‏ بديلآً من ألكيل ‎¢Crealkyl Crs‏ أو ‎B .‏ يمثل بشكل مفضل ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما ‎i‏ ‏اختيارياً بديلآ من ألكيل م ‎«Cp alkoxy Crs nS 58H «Cp alkyl‏ الكاتويل ‎Crs‏ ‎«Cig alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ هالو ‎halo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترو ‎«nitro‏ سيانى ‎ccyano‏ سيانى ألكيل 1ووللدمصدن» أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض)
نض ‎¢(lower alkyDamido ssa]‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاآ من أكيل ‎Crs‏ ‏انوللوىنء ‎log‏ نحو ‎Si 8 chy‏ بشكل مفضل :84-50 حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل ‎Jade‏ ‏ألكيل ‎alkyl Cg‏ .ى©؛ ‎tamido sual‏ (ألكيل متخفض) أميد ‎alkyljamide‏ :©0107؛ أريسل ‎«Cs aryl © °‏ أريل ‎«Cho aryl Cio‏ أرالكيل ‎aralkyl Crag‏ يدبن أو ‎(Het‏ يحمل كل منها اختياريآً بديلا من ألكيل من ‎alkyl‏ من. ‎Jeg‏ نحو ‎B «hy‏ يمثل بشكل مفضل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎R4-C(0)-‏ ‏حيث ‎Jig Ry‏ بشكل مفضل: )1( ألكيل ‎alkyl Cro‏ ...© يحمل اختيارياً ‎S02‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy ve‏ أو ألكوكسي ‎«Cpe alkoxy Cre‏ أميدو ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎camide (lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل من ‎¢Crg alkyl‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي من ‎cycloalkyl‏ بن أو أأكيل حلقي ‎Ciro JS‏ مدي ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‎Vo‏ كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوثيل ‎(Crs alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shy‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ مىن؛ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎Cig aryl Cio‏ أو أرالكيل ‎«Crug aralkyl Crug‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل م ‎«Cig alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدى ‎amido‏ ‏2 (ألكيل منخفض) أميد ‎alkyl)amide‏ ©008؛ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sb‏ من ٍِ الكيل من ‎alkyl‏ من؛ ِ ‎Het (0)‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل ‎alkyl Cog‏ ى©؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآ من ألكيل م© ‎«Cys alkyl‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎<(lower alkylamide‏ أو أمينو ‎amino Yo‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل من ‎alkyl‏ م.
Yy ¢Ry-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ carboxyl ‏يمثل بشكل مفضل كربوكسيل‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ ‏بشكل مفضل:‎ Jig Ry ‏حيث‎ ‎Cris ‏ألكاتويل‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sn ‏يحمل اختيارياً‎ ©, alkyl Cryo ‏ألكيل‎ (1) ‏يحمل‎ amino ‏من؛ أمينو‎ alkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏أو (ألكيل‎ amido ‏أميدو‎ «Ci alkyl Cig ‏أو بديلين من ألكيل‎ Taal 5 ‏اختيارياً بديلاً‎ ‏:76م1)؛‎ alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ ‏ومين‎ alkylcycloalkyl ‏حلقي ألكيل مين‎ BSH <Cs 5 cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بين‎ (ii) (Cre ‏(ألكوكسي‎ carboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ ‏واحدآ أو بديلين‎ Sha ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «(Cre alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ ‎(lower ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدو‎ «Ci alkyl Crs ‏من ألكيل‎ ١ talkyl)amide ‏,دن يحمل كل منها‎ aralkyl Crys ‏أو أرالكيل‎ Cro aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ‏(ألكيل‎ camido ‏أميدى‎ hydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crs ‏بديلآً من ألكيل‎ ssl ‏بديلآً واحدآ أو‎ Glad) ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyDamide ‏منخفض) أميد‎ ‏توللة ؛ أو‎ Crs ‏بديلين من ألكيل‎ Vo ‏من ألكيل‎ Say ‏منهما اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ Het (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ 1 0 ‏واحداآً أو‎ Shy ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ Cog alkyl ‏من‎ ‏أو (ألكيل منخفض) أميدو‎ amido ‏أميدو‎ «Cis alkyl Crs ‏بديلين من ألكيل‎ .)1077© alkyl)amido
Ry ‏حيث‎ Re-N(Rs)-C(0)- ‏بالصيغة‎ amido ‏يمثل بشكل مفضل أميد‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ 2 ٍ ‏بشكل مفضل:‎ Sia
Crs ‏ألكاتويل‎ (carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Soy ‏مدر يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏ألكيل م‎ 0 ‏من أميدى ملثتصة؛‎ alkoxy ‏ألكوكسي م‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkylyamido ‏منخفض) أميدو‎ JT) ‏مى؛‎ alkyl ‏أو بديلين من ألكيل من‎ Taal Yo vy ‏مي‎ alkylcycloalkyl Cy.io ‏بي ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl Cs; ‏ألكيل حلقي‎ (ii) (Crs ‏(الكوكسي‎ carboxyl ‏ويحمل كل منهما اختياريا بديلاً من كربوكسيل‎ (lower ‏(ألكيل منخفض) أميدو‎ <amido ‏كربونيل ال أميدو‎
Crs JS ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من‎ amino ‏أو أمينو‎ calkyl)amido ‏من ؛‎ alkyl ° (Cys alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل من‎ amino ‏أمينو‎ (iid) ‏ورى؛ يحل كل‎ aralkyl Cry ‏أى أرالكيل‎ Cro aryl Cio dul ‏يت‎ aryl Cs ‏أريل‎ (iv) amido ‏أميدى‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cpe alkyl Crs ‏منها اختياريا بديلآً من ألكيل‎ ‏من‎ Sy ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «Crs alkyl ‏ألكيل من‎ ve ‏من ألكيل‎ Say ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ (Het—(lower alkyl ‏منخفض‎ Jt) ‏أو‎ Het (v) ‏من ألكيل‎ By ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cig alkyl ‏م©‎ ‏و‎ “(lower alkyl)amide ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ amido sal ‏ى©؛‎ alkyl ‏م©‎ ‏1جطاعم.‎ Jia ‏أو‎ H ‏يمثل بشكل مفضل‎ Rs
Cua ‏بالصيغة (5-1110)8؛‎ thicamide ‏يمثل بشكل مفضل ثيوأميد‎ 3 «hy ‏نحو‎ Jeg ‏ب يمثل بشكل مفضل:‎ ‏ألكانويل من‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sun ‏يحمل اختيارياً‎ ©, alkyl ‏ألكيل مد‎ (i) ¢Cy¢ alkoxy Ci ‏مله مت أو ألكوكسي‎ ‏وميه‎ alkylcycloalkyl ‏بر أو ألكيل حلقي ألكيل مين‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بين‎ (id) ‏كربونيل‎ (Crs ‏(ألكوكسي‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Spa ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ AR . .amido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ «(Cys alkoxy)carbonyl . ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ Crparyl Cro ‏أو أريل‎ Coaryl 6, ‏يمثل أريل‎ B ‏وبشكل أفضل؛‎ ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏م ألكانويل من‎ alkoxy ‏يي ألكوكسي من‎ alkyl ‏من ألكيل م‎ ‏نترو‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالو‎ hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ chydroxy ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏سيانو ألكيل أبوللودمصدن» أميدى‎ cyano ‏سيانو‎ nitro Yeo
AR
Crs ‏يحمل اختيارياً بديلآً واحداً أو بديلين من ألكيل‎ amino sisal ‏أو‎ «(lower alkylamide ‏يمثل على سبيل المثال : ا‎ B ‏بحيث‎ «Cis alkyl ¢ Me ¢ JOR ’ Me’ 0 oN a : ‏ل‎ AG
NC
¢ ‏الم ل.‎ : TL
F. >
AGN ¢ 0 .
HO. hag ‘ ¢
NC
‘ H : 0 3 JL ¢ ©
OMe
B 0 : ‏أو‎ 3 DY 3 ٍ ‏ل‎ ‎Crs ‏ألكوكسي‎ «Crs alkyl Cre ‏من ألكيل‎ Sn ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏أو 8 يمثل بشكل أفضل‎ <amido ‏أميدو‎ ¢halo ‏هالو‎ hydroxy ‏ىا هيدروكسي‎ alkanoyl ‏ألكانويل مر‎ «Cys alkoxy ° ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ‏على سبيل المثال:‎ Jia 3 ‏بحيث‎ «Cig alkyl Crp ‏من ألكيل‎
Yo 0 ] Nay 4 ‏أو‎ A 0 N ‏يمثل بشكل مفضل أريل‎ Ry ‏يمثل بشكل أفضل :8-50 حيث‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ Het ‏أو‎ Cr.14 aralkyl Cos ‏أرالكيل‎ «Cio aryl ‏أريل مم‎ «Cg aryl Cs ‏بحيث‎ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ <amido ‏من؛ أميدو‎ alkyl ‏بديلآً من ألكيل من‎ ‏يمثل على سبيل المثال:‎ 3 ° oO 0 0 © ‏يا‎ \/ ‏أو‎ ¢ = 5. 4 a \ o > ‏مر‎ ‏ى|‎ Q 0 ‏را‎ ‎a ‎R4-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏يمثل بشكل أفضل مشتقة أسيل‎ B ‏وعلى نحو بديل؛‎ ‏حيث ب يمثل بشكل مفضل:‎ ١ ‏هيدروكسي‎ ccarboxyl ‏من كربوكسيل‎ Shy ‏م يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏مد‎ Jt (i) ‏أو‎ ¢Crealkoxy Cys ‏أو ألكوكسي‎ hydroxy Ve ‏مين‎ alkylcycloalkyl ‏بين أو ألكيل حلقي ألكيل مين‎ cycloalkyl Cs; ‏ألكيل حلقي‎ (ii) «carboxyl ‏كربوكسيل‎ chydroxy ‏من هيدروكسي‎ Shy ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ ‏على سبيل المثال:‎ Jia B ‏بحيث‎ «(Crs alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ (Crs ‏(ألكوكسي‎
Al
SW o 6 9 ‏يله ¢ . ؛ أو‎ ¢ oN x H 0 ‘ Soa i ‏مفضأ‎ C ‏أو معز يمثل بشكا‎ ‏ودطاء يحمل كل‎ aralkyl ‏أريل من الآتة من أو أرالكيل مج‎ «Cg aryl ‏أريل من‎ (iv) ‏يمثل‎ B ‏بحيث‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Crs alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sa ‏منها اختيارياً‎ ‏على سبيل المثال:‎ ° 9 9 a ‏طبخ‎ | or 0 ¢ re ‏أو م يمثل بشكل مفضل:‎ ‏أميدو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Say GLa) ‏يحمل‎ Het (v) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ camino ‏أو أمينو‎ amido
Yv 0 ‏بالصيغة -(0-0)0-ي‎ carboxyl ‏وعلى نحو بديل؛ 3 يمثل بشكل أفضل كربوكسيل‎ ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏حيث‎ ‎Cis ‏ألكانويل‎ «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Shy ‏مدن يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏ألكيل من‎ (i) amido ‏م© أو أميدى‎ alkoxy Ci. ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cys alkanoyl ° ‏يحمل اختيارياً بديلآً واحدآ‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jl) ¢Cis alkyl Cis ‏أو بديلين من ألكيل‎ ‏ميق‎ alkyleycloalkyl Cyto ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ Cy; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بت‎ (ii) ‏كربونيل‎ (Crs ‏(ألكوكسي‎ carboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏من) أميدو‎ alkoxy)carbonyl ١ ‏بحيث‎ «Crs alkyl Crs ‏واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ‏يمثل على سبيل المثال:‎ 3 0 0 ¢ SL J ‏؛‎ J 0 0 0 0
Be) 0 ‏لل‎ I : J mw J 0 ‏أو‎ ¢ 1 . أو ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل: . . ‎(iv) Vo‏ أريل من ‎«Cs aryl‏ أريل من ‎Cy aryl‏ أو أرالكيل ‎«Cr.16 aralkyl Co.‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎«Cis alkyl Cis‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎alkyl‏ مرن؟ أو
YA
‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ألكيل من ‎«Cog alkyl‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎camido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Suny‏ من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ,ى©؛ بحيث ‎B‏ يمثل على سبيل المثال: ‏0 0 0 0 ‎OL OU‏ 0 5 ‎(J‏ ‎o‏ وعلى نحو بديل» ‎B‏ يمثل بشكل أفضل أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎Ri-N(Rs)-C(0)-‏ حيث ‎Rs‏ ‏يمثل بشكل مفضل: ‏(ن) ألكيل من ‎alkyl‏ ...© يحمل ‎Sy Goliad‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎Crs‏ ‎alkanoyl‏ ىن هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ من» أميدو ‎amido‏ ‎JI)‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Tas 5 Say Lea)‏ ‎x‏ أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ ى؛ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl Cs;‏ بين أو ألكيل حلقي ألكيل مون ‎alkylcycloalkyl‏ وبا يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Crs‏ كربونيل ‎camido sud «(Cue alkoxy)carbonyl‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Shay Gal‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎¢Cralkyl Crs‏ و ‎Rs Vo‏ يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎amethyl‏ بحيث ‎B‏ يمثل على سبيل المثال: ‎SI‏ ‏= ‏ٍ أو ب يمثل بشكل مفضل: } . ‎(ii)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Sa Glial‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎«Crs alkyl Crs‏ بحيث ‏3 يمثل على سبيل المثال:
Ya [ ‏أو ب يمثل بشكل مفضل:‎ ‏مدا يحمل كل‎ aralkyl ‏أريل من الجتة من أو أرالكيل مج‎ «Cg aryl ‏أريل من‎ (iv) ‏أو‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cu alkyl Cre ‏منها اختياريا بديلآ من ألكيل‎ ‏أو‎ Cig alkyl Cig ‏من ألكيل‎ Slay ‏أميدو 560 يحمل اختيارياً‎ ° ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cis alkyl Cp ‏يحمل اختيارياً بديلآ من ألكيل‎ Het (v) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ amido ‏أو أميدو‎ amino 9 i 8 I ; >. ‏ل ل‎ ‏بون‎ ‎ّ J ie C A
LN
¢R,-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ thicamide ‏وعلى نحو بديل» 3 يمثل بشكل أفضل ثيوأميد‎ ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏حيث‎ ٠ ‏ألكيل محر اأكلة ممرن؟ أو‎ (i) ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ «Cy; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي مين‎ 0 5 : ‏للد‎ FE J
H 8 ‏بالصيغة -(8+11011-0)0 حيث ب يمثل بشكل‎ amide ‏يمثل أميد‎ B «Spas ‏وبشكل أكثر‎ ٍ ‏مفضل:‎ Vo
Crs ‏ألكاتويل‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Su ‏يحمل اختيارياً‎ Cryo alkyl Crip ‏ألكيل‎ (i) «amido ‏مناء أميدو‎ alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ <hydroxy ‏من هيدروكسي‎ alkanoyl v. ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحداً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎
Cy alkyl Cis ‏أو بديلين من ألكيل‎ ‏من‎ alkyleyeloalkyl ‏بيت أو ألكيل حلقي ألكيل ومن‎ cycloalkyl ‏بت‎ (Sila ‏ألكيل‎ (ii) (Crs ‏(ألكوكسسي‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Shay ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ ‏مي) أميدو مقتصتة؛ (ألكيل منخفض) أميد‎ alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ ° ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من‎ amino ‏أمينو‎ c(lower alkyl)amide ‏من؛‎ alkyl ‏من‎ JI
SSN UE
¢ J ¢ ~~ ¢ PY J
H
0 0 3 SL J H X J ; : 0 o
H H
1d I . J. ¢ J : 1 8 0 0
YS ‏لدم‎ ‎2 8 2
I I
HN J J ¢ HN. J 3S . ‏مل 8 جب‎ 8
Q 0 R ‏يمثل بشكل مفضل:‎ Ry ‏أو‎ ٠ ‏ودجمن يحمل اختيارياً‎ aralkyl Cri ‏أو أرالكيل‎ Cio aryl ‏أريل مم‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ chydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Shy ‏يمثل على سبيل المثال:‎ B ‏بحيث‎ camido
A
0 tert-butoxycarbonyl ‏يمثل ثث- -بيوتوكسي كربوثيل‎ B ‏وبشكل أكثر تفضيلاً كذلك؛‎ ‏أو‎ (Boc) 0 > AN
H ‏وبشكل أفضل» 57 يمثل‎ methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ 7 canbe ‏ويشكل‎ o ‏أو‎ «Cs cycloalkyl Cs; ‏ألكيل حلقي‎ «Cg alkyl Crp ‏يمثل ألكيل‎ RP ‏وبشكل مفضل؛‎ ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ «Cy alkyleycloalkyl ‏ألكيل حلقي ألكيل وين‎ <acetamido ‏ىرا أسيتاميدو‎ thioalkyl ‏مناء تيو ألكيل مر‎ alkoxy ‏ألكوكسي من‎ <hydroxy ‏يمثل على‎ B ‏بحيث‎ «Coy aralkyl Cris ‏أو أرالكيل‎ «Cy aryl Cio ‏أزيل‎ «Cg aryl Cs ‏أريل‎ ‏سبيل المثال:‎ ye ‏ب | ب ب ب‎ 1
Y 0. OH 2 2 ji ] 5 ‏إ:‎ ” i: ‏ب‎ ‎tert-butylglycine ‏يمثل السلسلة الجانبية من ثث-بيوتيل غليسين‎ RP ‏وبشكل أفضل؛‎ ‏أو:‎ Chg «Val «le «(Tbg)
YY
YY
. Se وبشكل أكثر تفضيلاً؛ ‎R®‏ يمثل السلسلة الجانبية من ‎Chg (Thg‏ أو ‎Val‏ ‏ويشمل نطاق الاختراع الراهن مركبات بالصيغة ‎T‏ حيث وبشكل مفضل؛ ‎R?‏ يمثل ‎S-‏ ‎Ryo‏ أو ‎O-Ryo‏ حيث ‎Ryo‏ يمتل بشكل مفضل أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Co aryl Cio‏ أرالكيل ° مد ‎Het «Cy aralkyl‏ أو ‎—CH,—Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Shay‏ واحدآء؛ بديلين أو ثلاقة بدائل من ‎Roi‏ ‏وبشكل مفضل؛ .م8 يمثل ‎alkyl Crp SSI‏ ى©؛ ألكوكسي ‎alkoxy Crs‏ م©؛ ثيوألكيل منخفض ‎thioalkyl‏ ع©«م1؛ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً بديلا ‎Taal‏ أو بديلين من أتكيل ‎«Cy alkyl Crs‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎Cio‏ ‎aryl ٠١‏ مت أرالكيل ‎Het «Cy.6 aralkyl Cris‏ أو (ألكيل منخفض ‎—(lower alkyl‏ ‎¢OH ¢NO, ¢Het‏ هالو ‎¢halo‏ ثلاثشي فلو رومقثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏كريبوكسيل ‎¢carboxyl‏ أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل ‎«Cro aryl Cro‏ أرالكيل ‎Cras‏ ‎«Cy aralkyl‏ أو ‎Het‏ يحمل الأريل ‎aryl‏ الأرالكيل أو ‎Het‏ المذكور ‎Lona)‏ ‏بديلاً من ‎Roy‏ وبشكل أفضل؛ ,م يمقل ألكيل ‎alkyl Cpe‏ ى؛ ألكوكسي ‎Vo‏ من ‎alkoxy‏ من؛ أمينو ‎tamino‏ ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎di(lower‏ ‎talkyl)amino‏ (ألكيل متخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Co aryl Cro‏ أو ‎Het‏ ويحمل الأريل ‎aryl‏ أو ‎Het‏ المذكور اختيارياً بديلاً من ‎Rap‏ وبشكل مفضلء يي يمقل ألكيل من ‎Cy alkyl‏ أأكيل حلقي يه ‎Cy cycloalkyl 0‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cys‏ ي©؛ أمينو ‎camino‏ أحادي- أو ثنائي-(ألكيل منخفض) أمينى ‎¢mono-or di-(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ كبريتونيل ألكيل ‎¢sulfonylalkyl‏ ‎¢NO,‏ 011؛ هالو ملهد؛ ثلاثي فلورومثيل 60:(1ه:01000؛ كربوكسيل
YY
‏م؛ ألكيل‎ alkyl ‏وبشكل أفضلء ريع يمثل ألكيل من‎ Het ‏أو‎ carboxyl tamino sisal ‏ى©؛‎ alkoxy Crs ‏بن؛ الكوكسي‎ cycloalkyl ‏حلقي بن‎ mono-or di(lower sud ‏أحادي- أو ثتائي-(ألكيل منخفض)‎ (lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ tamido sual talkyl)amino ‏وبشكل أكثر‎ (Het ‏أو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ halo ‏هالو‎ ° ¢Cy6 alkoxy ‏من؛ ألكوكسي من‎ alkyl ‏أتكيل م‎ Jia ‏تفضيلاث رم‎ ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ Say ‏يحمل اختياريا‎ amino ‏أمينو‎ ¢halo ‏هالو‎ ‎(lower ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢amido sw ‏©1097؛‎ alkyl ‏متنخفض‎ ‏مثيل‎ Jay ‏أو »11. وبشكل أكثر تفضيلاً كذلك؛ رمج‎ talkyl)amide stert-butyl ‏نثت-بيوتيل‎ isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ tethyl J) ¢methyl ٠١
Soa ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ¢chloro ‏كلورو‎ ¢methoxy ‏مثوكسي‎ ‎amido ‏أميدى‎ ¢lower alkyl ‏أو بديلين من ألكيل منخفض‎ Taal ‏أو (ألكيل منخفض)-‎ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ .(lower alkyl)2-thiazole ‏7-ثيازول‎ ‏وعلى نحو بديل؛ 82 يختار بشكل مفضل من المجموعة التي تتألف من:‎ Vo
OU
JO
Ye ‏حاص‎ ‎N. N. ¢ Y | °<
N
IT
0 ‏4و‎ hd 0
N. ~°
N. . NZ 7 | Ny x
NY
ويشكل أفضل « 8 يمثل ١-تفثيل‏ متوكسي ‎¢1-naphthylmethoxy‏ 7-نفقيل مثوكسي ‎¢2-naphthylmethoxy‏ بنزيلوكسي ‎Lid) cbenzyloxy‏ وكسي ‎—Y ¢l-naphthyloxy‏ تفتيلوكسي ‎¢2-naphthyloxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل ‎(Jil‏ يحمل بديلآ واحداآً 0 أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف أعلاه. وبشكل أكثر تفضيلاء 3 يمل ‎-١‏ ‏تفيل مثوكسي ‎¢1-naphtylmethoxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل بدائل أو يحمل ‎Sy‏ واحداآً أو بديلين من ,يم كما عرف ‎wef‏ بحيث 82 يمثل على سبيل المثال:
هص ‎N.
N a‏ 7 ‎feoleos‏ ‎oO‏ 0 ‎CF,‏ ‎N‏ وى ‎N OMe‏ ‎CO] 1‏ ¢ ‎TN ~‏ °~ به ‎HNN OMe‏ ‎x‏ ‏8 ‏وبشكل أفضل كذلك؛ ‎R?‏ يمثل: 1 ‎x‏ د 21 ‎Ras‏ : ‎ra a‏ ~~ : وبشكل أفضل؛ ‎Ryn‏ يمثل ألكيل ‎Jie Crs alkyl Cre‏ أيزوبروبيل ‎disopropyl‏ ثث- ° بيوتيل ‎tert-butyl‏ هكسيل حلقي ‎¢cyclohexyl‏ ألكوكسي ‎Ci alkoxy Cie‏ مثل مثوكسي ‎«methoxy‏ ‏.0ه ¢ ‎SN‏ ‘ ص ‎eg‏ 3¢ .5 | 3 ‎of‏ ألكيل منخفض ‎Jie lower thicalkyl‏ - 1 أل ا 1 ‎ve‏ هالو ‎halo‏ مثل كلورر ‎¢chloro‏
أمينو ‎amino‏ يحمل ‎GLAS)‏ بديلاً من ‎alkyl Cre SSI‏ ى©؛ أزريل ‎Cs aryl Cs‏ أو أريل ‎Cio‏ ‎«Cig aryl‏ بحيث ,يآ يمثل على سبيل المثال: ثنائي مثيل أمينى ‎¢Ph-N(Me)- dimethylamino‏ ‎«Cs aryl Cs J—‏ أريل من ‎«Cyp aryl‏ أرالكيل مدب ‎Cog aralkyl‏ لا يحمل بدائل» ‎Jd Jie‏ ‎phenyl‏ أو ‎Ph‏ ‏: صا ؛ أو درم يمثل بشكل أفضل ‎Het‏ يحمل اختيارياً بديلا من ‎Ra‏ حيث ‎J Ja Ray‏ ‎alkyl Ci‏ مرناء ألكوكسي ‎«Cys alkoxy Ci‏ أميدو ‎amido‏ (ألكيل منخغخفض) أميد ‎amino sisal «(lower alkyl)amide‏ يحمل اختيارياً بديلآً 5 ‎Taal‏ أو بديلين من أكيل ‎Cre‏ ‎«Cy alkyl‏ أو ‎Het‏ بحيث يي يمثل على سبيل المثال: ير : هذ الأ + ~ : © حص ’ ص ‎LL :‏ ‘ أو ‎١ Na‏ ‎Na‏ و 5 ‎OQ OC‏ حر ¢ ‎S=‏ «¢ ¢ ‎os‏ اح ‎fA‏ 13 أو ‎LA‏ . 0 وبشكل أكثر تفضيلاًء م ‎Jia‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل من ‎aryl‏ من أو ‎«Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sha‏ من ريج كما عرف أعلاه؛ بحيث م,ي ‎Jia‏ على سبيل المثال: 8 عع . \" ‎Me N N ~‏ / \ ‎N== 3 5‏ 0
مكل ‎Yor‏ ‎A=‏ 3 5 6 6 ‎HN.
N.
J N‏ 7 7 ‎XT‏ آل . ما علا 2 2 اق ء قف , ‎pa‏ ‎“ANY‏ ‏ل ‎JS‏ أكثر تفضيلاً كذلك. ©8 يمثل: ‎x‏ ‎Raa‏ ‎HF N Rus‏ ل ‎Je‏ ‏~~ ‎Ram‏ ‎=x‏ ‎N NN‏ حر 5 ‎pus‏ ‎AO‏ ‏حيث ردي[ ‎Jay‏ بشكل مفضل ألكيل م ‎alkyl‏ من (مثل مثيل ‎(methyl‏ 3 ألكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy °‏ مى© (مثل متوكسي ‎(methoxy‏ ؛ أو هالو ‎halo‏ (مثل كلورو ‎(chloro‏ ؛ ‎Rog‏ يمثل بشكل
YA
«Crs alkyl Cre ‏يحمل اختيارياً بديلآ من أتكيل‎ amino ‏أمينو‎ «Cg alkyl Cry ‏مفضل ألكيل‎ ‏وري يمثل بشكل مفضل ألكيل‎ (lower alkyl)amide ‏أو (ألكيل متنخفض) أميد‎ camido sal ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أميتو‎ camino ‏أمينو‎ «Crs alkoxy Crs ‏ى©؛ أو ألكوكسي‎ alkyl ‏م©‎ ‏ثلاثي‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO, «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «di(lower alkyl)amino
Cis ‏يمثل ألكوكسي‎ Ry ‏أو كربوكسيل 1««هت»ه». وبشكل أفضل؛‎ «trifluoromethyl ‏فلورومثيل‎ °
Rapp «Spat ‏وبشكل أكثر‎ .di(lower alkylamino ‏م©؛ أو ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو‎ alkoxy -methoxy ‏مثوكسي‎ Jia ‏وصف في هذا البيان أعلاه فإن الجزء 21 من المركبات بالصيغة 1 يمثل بيوتيل‎ LS
Re Sn ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ coyclopropyl ‏أو بروبيل حلقي‎ cyclobutyl ‏حلقي‎ ‏من؛ ألكيل حلقي مى‎ alkyl ‏أأكيل بن‎ (H ‏ينقل‎ RY ‏وبشكل مفضل؛‎ Ve ‏وبشكل‎ Jhalo ‏يحمل اختيارياً بديلاً من هالو‎ Cy alkenyl ‏مرت أو ألكينئيل بن‎ cycloalkyl 1- ‏أو 7- بروموإثيل‎ -١ coyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ evinyl ‏فينيل‎ ethyl ‏يمثل إثيل‎ RY ‏أفضل؛‎ ‎R! ‏وبشكل أكثر تفضياق‎ 1-or-2-bromovinyl ‏بروموفينيل‎ —Y ‏أو‎ -١ ‏أو‎ or 2-bromoethyl vinyl ‏يمثل فينيل‎ cyclopropyl ‏يمثل بشكل مفضل نظام بروبيل حلقي‎ P1 QU 11 ‏لا يمثل‎ R' ‏وعندما‎ Vo ‏بالصيغة:‎ system
Rr! ‏ا‎ ‏دصرم‎ ‎1 ‏و‎ ١ ‏عند الموقعين‎ asymmetric carbon atom ‏يمثل ذرة كربون لا تماثلية‎ Cy ‏حيث كل من © و‎ ‏وعلى الرغم من إمكانية وجود مراكز لا تماثلية‎ cyclopropyl ‏؟ في البروبيل الحلقي‎ ‏أخرى عند أجزاء أخرى من المركبات بالصيغة ]» إلا أن وجود المركزين‎ asymmetric centers v- ‏اللاتماثليين يعني أن المركب بالصيغة 1 يمكن أن يوجد في صورة مخاليط راسيمية من أصناء‎ ‏يمكن تحضير المخاليط الراسيمية‎ (Gal ‏هو موضح في الأمثلة في هذا البيان‎ LS ‏فراغية.‎
Ya ‏فردية؛ أو يمكن تحضير هذه الزمراء‎ optical isomers ‏ومن ثم فصلها إلى زمراء بصرية‎ chiral synthesis ‏البصرية عن طريق تخليق لا اتطباقي‎ ‏وبالتالي؛ يمكن أن يوجد المركب بالصيغة 1 في صورة خليط راسيمي من الأصناء‎ carbon ‏المرتبط بذرة الكربون‎ RY ‏ولكن حيث يكون‎ ١ ‏رقم‎ carbon ‏الفراغية عند ذرة الكربون‎ ‏ويمثل بالجذر:‎ ١١ carbon ‏المرتبط بذرة‎ carbonyl ‏للكربونيل‎ syn ‏م رقم ؟ باتجاه مجاور‎
Rr!
Y
‏أو‎ -—NT # o . at $ ‏و‎ 4 »" ١ ‏را‎ ‎0 0 ‏أو يمكن أن يوجد المركب بالصيغة 1 في صورة خليط راسيمي من الأصناء الفراغية حيث‎ ‏المرتبط‎ carbonyl ‏للكربونيل‎ anti ‏رقم 7 باتجاه مقابل‎ carbon ‏يكون 8 المرتبط بذرة الكربون‎ ‏رقم ١٠؛ ويمثل بالجذر:‎ carbon ‏بذرة الكربون‎
RL
‏مي أو‎ #8 ¥
R! R! 7 ‏و‎ 2 ‏سه‎ R -—N 5 0 5 0 ‏يمكن فصل المخاليط الراسيمية إلى زمراء بصرية فردية. ويتعلق الاكتشفاف‎ loli ١ ‏رقم‎ carbon ‏على ذرة الكربون‎ RY ‏الأكثر أهمية وفقآ لهذا الاختراع بإضافة بديل من‎ ‏للجزء 01. ويتعلق الاكتشاف بتشكيلة ذرة‎ spatial orientation ‏بالإضافة إلى التوجيه الفراغي‎ ‏لا يمثل 11 ويكون لذرة الكربون‎ Ry ‏اللاتمائلية. ووفقاً لتجسيد مفضل»‎ ١ ‏رقم‎ carbon ‏الكربون‎ ‎-R ‏التشكيلة‎ ١ ‏رقم‎ carbon Vo
R! ® 3 TRS ‏أو‎ Xo ‏ل يمثل‎ 0 0
R! § —N R : o وبشكل أوضح. يكون لإضافة بديل ‎(R')‏ عند ,© 1,86 على الفعالية ‎potency‏ عندما يضاف ‎RY‏ بكيفية بحيث يكون ل ,» التشكيلة 8. فعلى سبيل المثال يكون للمركبين 101 ‎(RY RY) YoY )87 RY)‏ فعاليات تقابل ‎Yo‏ و87 نانو جزيئي على الترتيب. وعند ‎٠‏ المقارنة مع المركب ‎١١١‏ المتمثل في بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ لا يحمل بدائل (فعالية تقابل ‎EVO‏ 536 جزيثي)؛ تلاحظ زيادة كبيرة في الفعالية. وعلاوة على ذلك؛ كما هو مبين للمركبين ‎(YT 0‏ عندما يكون لذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ التشكيلة ‎R‏ يعزز تثبيط البروتياز 3 ل ‎HCV‏ بشكل إضافي بسبب تشكيلة البديل ‎RY‏ (على سبيل المثال ألكيل ‎alkyl‏ أو ألكيلين ‎(alkylen‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم 7 في البروبيل الحلقي ‎ceyclopropyl‏ فعلى سبيل ‎٠‏ المثال يمتلك المركب حيث ل مجاور للكربوكسيل ‎carboxyl‏ فعالية أكبر ‎Yo)‏ نانو جزيئي) من فعالية البد حيث ‎RY‏ يكون مقابل للكربوكسيل ‎AY) carboxyl‏ نانو جزيئي). ويمكن ملاحظة تأثير التشكيلة ‎R‏ إزاء التشكيل 8 عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ بمقارنة المركب 801 ‎RY)‏ ‎(SY‏ الذي له فعالية تبلغ > نانو جزيئي مع الزمير ‎(SY (SY)‏ المقابل له الذي له فعالية تزيد عن ‎٠١‏ ميكرو جزيئي؛ حيث يزيد الفرق بينهما عن ‎liam ١5٠١0‏ ٍ وبناءً على ذلك يتمثل المركب الأكثر تفضيلاً في زمير بصري حيث يكون البديل !8 والكربونيل ‎carbonyl‏ في اتجاه متجاور في التشكيلة المطلقة التالية:
‎Ri‏ ‎SX‏ ‎N R‏ هب ! فعلى سبيل ‎«Jal‏ وفي الحالة حيث ‎RY‏ يمثل إثيل ‎cetyl‏ تكون ذرات الكربون ‎carbon‏ ‎BLE‏ عند الموقعين ‎١‏ و ؟ بالتشكيلة ‎ROR‏ ‏ويشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة 1 حيث ‎Fw 3‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎aryl Cro‏ من أو أرالكيل مدي ‎«Cy aralkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من ‎Jal‏ م 1ولاه ى؛ الكوكسي من مطل من ألكانويل ‎«Cy alkanoyl Cys‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ‎Ji‏ ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترو ‎nitro‏ سيانو ‎cyano‏ سيانو ألكيل ‎camido sal ccyanoalkyl‏ (ألكيل متخفض) أميدو ‎«(lower alkylyamido‏ أو ‎Ve‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎So‏ من ألكيل من توالة م؛ أو © أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من ألكيل من ‎«Crs alkyl‏ ألكوكسي م ‎alkoxy‏ من ‎J lI‏ م ‎alkanoyl‏ م هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترو ‎cnitro‏ سيانو ‎ccyano‏ سياتو ألكيل 1والدمهدن» أميدى ‎amido‏ ‎vo‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎alkylamido‏ ©009؛ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Crsalkyl‏ أو ‎B‏ يمثل ,50-.8 ‎Jia Ry Cus‏ بشكل مفضل أميدو ‎tamido‏ (ألكيل منخغخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Co aryl Cro‏ أرالكيل يدبن ‎aralkyl‏ يد أو © يحمل كل منها اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ‎Cis‏ ‎«Cr alkyl Y‏ أو ‎B‏ يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎Ry-C(O)-‏ حيث ,8 يمثل:
‎(i)‏ ألكيل ‎alkyl Cryo‏ ...© يحمل اختيارياً ‎Say‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cy‏ مرت ‎saa‏ مقتصصة؛ (ألكيل منخفض) أميد ‎amino sud (lower alkylamide‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ أو بديلين من ألكيل من ‎¢Crs alkyl‏ هه ‎Ji (ii)‏ حلقي بين ‎cycloalkyl‏ بي أو ألكيل حلقي ‎Ji‏ وحن مي ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلد من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (الكوكسي ‎(Cis‏ كربونيل ‎«(Cys alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎Jt) <amido‏ منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛
‎(iv) ١‏ أريل ‎«Cg aryl Cg‏ أريل © ‎aryl‏ من أو أرالكيل ‎«Cr aralkyl Cope‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sn‏ من ألكيل ‎«Cg alkyl Crs‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎c(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎(Cig alkyl Crs‏
‎Het (iv)‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من ‎yo‏ ألكيل ‎«Cy alkyl Cis‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎lial‏ ‏بديلاً من ألكيل ‎«Crs alkyl Crs‏ أميدو ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎c(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ من ألكيل من من ‎alkyl‏ أو ‎Siw 8‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ بالصيغة -(0-0)0-,8؛ حيث ‎Ry‏ يمثل:
‏ص 0 ألكيل مد ‎alkyl‏ ىن يحمل اختيارياً ‎Sha‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل من ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي م ‎alkoxy‏ م» أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ى© ‎«Crs alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)yamide‏
‎Cato ‏أو أأكيل حلقي أكيل‎ Cy; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ (if) ‏من كربوكسيل‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Cy alkylcycloalkyl Yo
‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوثيل ‎(Cys alkoxy)carbonyl‏ أمينو ‎amino‏ ‏يحمل اختياريا بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎«Crs alkyl Cr‏ أميدى ‎amido‏ ‏أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل من ‎aryl‏ ىت أرالكيل ‎aralkyl Crag‏ مدن يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل م ‎Cu alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدى ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميدو ‎c(lower alkylamido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل © 1ولاة ى؛ أو ‎Het (v)‏ أو (ألكيل منخفض ‎<Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shy‏ من ألكيل من ‎Crgalkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Soa‏ ‎Ve‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ىت ولاه ى.©؛ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل متخفض) ‎«(lower alkyl)amido sal‏ أو ‎B‏ يمثل أميد ‎amide‏ بالصيغة ‎(ReN(Rs)-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i)‏ ألكيل مدن ‎Crp alkyl‏ يحمل ‎Lidl‏ بديلآ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏ألكانويل ‎«Cy alkanoyl Ci‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسسي ‎Cis‏ ‎alkoxy Vo‏ م©؛ أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو ‎amino sisal‏ يحمل اختياريا بديلآ واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎(Croalkyl Crs‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أو ‎Jl‏ حلقي أكيل ‎Cato‏ ‎«Cy alkyleycloalkyl‏ يحمل ‎JS‏ متهما اختيارياً ‎Say‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎«(Cr alkoxy)carbonyl Jigs S (Cis‏ أميدى ‎amido‏ ‎Ye‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎¢(lower alkylamido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ م؛ } ‎(id)‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Gis)‏ بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎Cry‏ 1وللة من؛ ‎(iv)‏ أريل ‎aryl Cio Jal «Cs aryl Cg‏ ومن أو أرالكيل مدن ‎Jana «Cras aralkyl‏ كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل من ‎«Cig alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو
‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Sg Glial‏ من ألكيل ‎Crs alkyl Crp‏ أو ‎Het 0‏ أو ‎Jit)‏ منخفض ‎cHet—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآً من ألكيل م الله ى؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sow‏ ‏° من ألكيل من ‎«Cig alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ و ‎Jia Rs‏ بشكل مفضل ‎H‏ أو مثيل ‎«methyl‏ أو ‎B‏ يمثل ثيوأميد ‎thicamide‏ بالصيغة ‎$R,-NH-C(S)-‏ حيث ‎Ry‏ يمتل: 0 ألكيل م ‎Cryo alkyl‏ يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎Cisalkanoyl Cy ١‏ أو ألكوكسي ‎tC alkoxy Cie‏ ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أر ألكيل حلقي ‎Caro JI‏ ‎«Cy pg alkylcycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shas‏ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ‏(ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوثيل ‎alkoxycarbonyl‏ م©)» ‎of amino sisal‏ أميدى ‎tamido‏ ‏7 يمثل ‎¢tmethyl Jie JH‏ ‎Vo‏ 3 يمثل ألكيل من ‎«C5 alkyl‏ ألكيل حلقي من ‎«C37 cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي ألكيل ‎«Cupp alkyleycloalkyl Capo‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Ci alkoxy‏ تيوأكيل ‎Cis‏ ‎«Cg thioalkyl‏ أسيتاميدى ‎cacetamido‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل و ‎aryl‏ م أن أرالكيل مدن ‎$C. aralkyl‏ 7 2 يمثل .ي58-8 أو مي-0 حيث ميج يمثل بشكل مفضل أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎Cio‏ ‎aryl ِ‏ مت أرالكيل مد ‎Het «Cys aralkyl‏ أو ‎«-CHy-Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ٍِ ‎Sony‏ واحدآ؛ بديلين أو ثلاثة بدائل من ‎Roy‏ حيث ‎Jia Ry,‏ ألكيل ‎Cy alkyl Ci‏ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ من؛ تيو ألكيل منخفض ‎amino sisal ¢lower thioalkyl‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدا أو ‎vo‏ بديلين من ألكيل من ‎«Cis alkyl‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Cio aryl Cro‏
مع أرالكيل مدج ‎aralkyl‏ مدا ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎‘INO, ¢Het— (lower alkyl‏ 13؛ هالو ‎halo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎¢trifluoromethyl‏ كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ ‎Jal‏ من ‎¢Cs aryl‏ أريل من ‎aryl‏ مرن؟؛ أرالكيل مط ‎¢«Cr.16 aralkyl‏ أو ‎«Het‏ ‏ويحمل الأريل اا الأرالكيل أو ‎Het‏ المذكور اختيارياً بديلآً من ‎Cua (Ry‏ ° دما يمتل ألكيل ‎Cis alkyl Cis‏ ألكيل حلقي ‎HON! cycloalkyl Cig‏ ألكوكسي ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ من؟ أمينو ‎tamino‏ أحادي-؛ ثنائي-(ألكيل منخفض) ‎MmOno- i i‏ ‎¢or-di-(lower alkyl) amino‏ (ألكيل منخفض ( أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ كبريتونيل ألكيل ‎¢OH $NO, ‘sulfonylalkyl‏ هالو ‎thalo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎¢Het‏ أو ‎R? ١‏ يختار من المجموعة التي ‎all‏ من: مارآ ‎H Naa‏ ~° 1 0 آنا ‎N |‏ 1 6 °~ ‎Ng _N N. 0‏ ‎CC‏ ؛و يهب © بير | 2 2 ‎x‏ § ‎N‏
أو “7 يمقل ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎¢1-naphthylmethoxy‏ 7-نفثيل مثوكسي ‎¢2-naphthylmethoxy‏ بنز يلوكسي ‎١ ¢benzyloxy‏ -نفثيلوكسي ‎¢1-naphthyloxy‏ ‏“-نفثيلوكسي ‎¢2-naphthyloxy‏ أو كينولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل بدائل؛ يحمل بديلا واحداً أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف ‎eo el‏ ° والجزء ‎Sia PL‏ بيوتيل حلقي ‎cyclobutyl‏ أو بروبيل حلقي ‎«cyclopropyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من ‎Ry‏ حيث ‎Ry‏ يقل ين ألكيل ‎Crs alkyl Crs‏ ألكيل حلقي ‎«Cys cycloalkyl Css‏ أو ألكينيل بن ‎alkenyl‏ بن يحمل اختيارياً ‎Shay‏ من هالو ‎chalo‏ ويكون ‎Ry‏ المذكور المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎Y‏ باتجاه مجاور للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbone ٠١‏ رقم ١؛‏ ويمثل بالجذر: ‎rR!‏ ‏7 ‎١‏ > رح سي أو # 6 8 لع $ 2 و ا ' " 0 6 ويشمل نطاق هذا الاختراع مركبات بالصيغة 1 حيث ‎B‏ يمثل أريل ‎aryl Cs‏ ,© أو أريل من ‎aryl‏ م يحمل اختيارياً بديلاً من ‎BEN‏ من ‎«Cys alkyl‏ ألكوكسي من ‎«Cys alkoxy‏ ألكانويل مر ‎«Cys alkanoyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎hydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo Vo‏ هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ نترى ‎¢nitro‏ سيانو ‎ccyano‏ سيانو ألكيل ‎<cyanoalkyl‏ أميدى ‎«amido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين ٍ من ألكيل ‎alkyl Cis‏ من ؟؛ أو ‎B‏ يمثل ‎Het‏ يحمل ‎Lola‏ بديلا من ‎Ji‏ من ‎«Cys alkyl‏ ألكوكسي من ‎«Cys alkoxy‏ ألكانويل م ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ هالو ‎chalo‏ ‏أميدو ‎camido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Mo‏ ‎Taal Ye‏ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Ci‏ م©؛ أو ‎B‏ يمثل ‎Ry-S0,‏ حيث ‎Ry‏ يمثل أريل ‎Cs Cs‏
Ly ‏من‎ Sh ‏منها اختيارياً‎ JS Jas Het ‏أو‎ Crs aralkyl ‏من أرالكيل مط‎ aryl ‏أريل م‎ caryl ‏أو 3[ يقل‎ (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ JS) amido sual ‏ى©؛‎ alkyl Crs ‏ألكيل‎ ‎: Jia Ry ‏حيث‎ Ry-C(O)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏مشتقة أسيل‎ ‏هيدروكسي‎ ccarboxyl ‏من كربوكسيل‎ Soy ‏يحمل اختيارياً‎ Cro alkyl © ‏ألكيل‎ (i) ‏أو‎ ¢Ciealkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ hydroxy °
Cato Caro ‏أر ألكيل حلقي أكيل‎ Cy; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (ii) chydroxy ‏من هيدرروكسي‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl ‏م©)؛ أو‎ alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cr ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏يحمل كل‎ «Cry aralkyl Cris ‏أو أرالكيل‎ Cig aryl Cio ‏أزريل‎ «Cg aryl Cs ‏أريل‎ (iv) ‏أو‎ ¢hydroxy ‏أو هيدروكسي‎ Crsalkyl Cre ‏من ألكيل‎ Soa ‏منها اختيارياً‎ ٠١ ‏أميدو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Crs alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sha ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) tamino ‏أو أمينو‎ amido ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ Ry-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ carboxyl ‏يمثل كربوكسيل‎ B ‏أو‎ ‏ألكانويل من‎ carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sy ‏يحمل اختيارياً‎ ©... alkyl ‏ألكيل ىد‎ )( camido ‏أميدى‎ «Cys alkoxy ‏ألكوكسي م‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Vo ‏يحمل بديلاً واحدآ أو‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ (Crs alkyl Crs ‏بديلين من ألكيل‎ ‏مم‎ Cato Ji ‏أو ألكيل حلقي‎ Cs; cycloalkyl Cs ‏ألكيل حلقي‎ (ii) ccarboxyl ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ calkyleycloalkyl ‏منخفض)‎ JY) camido ‏أميدو‎ (Cus alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cr ‏(ألكوكسي‎ 2 ‏يحمل اختيارياً بديلآ واحدآ.أو بديلين من‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkylamide ‏أميد‎ ‏ى؛ أو‎ alkyl ‏ألكيل م‎ ‏ي.م؛ يحمل كل‎ aralkyl Crys ‏أو أرالكيل‎ Cro aryl Cro Jil «Co aryl Cs ‏أريل‎ (iv) amino sisal chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cus alkyl Cro ‏منها اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ ‏أو‎ $Crsalkyl Crs ‏يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل‎ Yo
EA
‏من‎ Say ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ (Het—(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (v) ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ camido ‏أميدو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cp alkyl Cs ‏ألكيل‎ ‏من؛‎ alkyl ‏من ألكيل من‎ Sa ‏اختيارياً‎ ‎Cua RN(Rs)-C(0)- ‏بالصيغة‎ amide ‏أميد‎ Jia Bf ‏يمثل:‎ Ry ° ‏ألكاتويل‎ carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ Cry alkyl Cryo ‏ألكيل‎ 0 ‏من» أميدو‎ alkoxy ‏ألكوكسي م‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏م0‎ ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ JY) camido ‏مى؛‎ alkyl ‏أو بديلين من ألكيل من‎ Toad Shy
Cato ‏بين أو ألكيسل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ 0 Ve «carboxyl ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ «Cy po alkyleycloalkyl ‏منخفض)‎ Jit amido sual ‏م©)ء‎ alkoxy)carbonyl ‏كربوثيل‎ (Cis ‏(الكوكسي‎ ‏بديلاً واحدآ أو بديلين من‎ Glial ‏يحمل‎ amino ‏©«00؛ أمينو‎ alkyl)amide ‏أميد‎ ‎ ¢methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ Rs ‏و‎ Cig alkyl Crs JI ‏ب8 يمثل:‎ Ve ‏ولاه ى©؛ أو‎ Crp ‏واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ Bay ‏يحمل اختيارياً‎ amino sual (ii) ‏يحمل كل‎ «Crug aralkyl ‏أو أرالكيل مدن‎ Cy aryl Cio ‏أريل‎ «Co aryl Cs ‏أريل‎ (iv) amino sisal chydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sn ‏منها اختيارياً‎ ‏أو‎ Crgalkyl Crs ‏يحمل اختياريا بديلاً من ألكيل‎ amido ‏أو أميدو‎ ‏أمينو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ Cis alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sb ‏يحمل اختيارياً‎ Het (v) 1 . ‏أو‎ tamido ‏أو أميدو‎ amino ‏يمثل:‎ Ry ‏حيث‎ $R,-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ thicamide ‏يمثل ثيوأميد‎ 8 ‏أو‎ ¢Cy5 cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ (ii) ‏أو‎ ¢Crioalkyl ‏ألكيل ممت‎ (i) ‏يمثل:‎ Ry Cus R-NH-C(0)- ‏بالصيغة‎ amide ‏يمثل أميد‎ 8
£9 ‎(i)‏ ألكيل ‎alkyl Cryo‏ .من يحمل اختيارياً ‎Shon‏ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ألكانويل من ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎alkoxy‏ مناء أميدو ‎camido‏ ‏(ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً واحداآً أو بديلين من ألكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎(id)‏ أألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أو أأكيل حلقي ألكيل ‎Caro‏ وى ‎calkyleycloalkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sa‏ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ‏(الكوكسي ‎(Cis‏ كربوثيل ‎«(Cr alkoxy)carbonyl‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد عونصه(اوللة ‎«(lower‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Tasty Sha Gs)‏ أو بديلين من الكيل من ‎alkyl‏ من؛ ‎(iv) ١‏ أريل 6 ‎aryl Cio dal «Co aryl‏ من أو أرالكيل ‎aralkyl Crug‏ ىبن يحمل كل منها اختياريا بديلا من ألكيل ‎«Cig alkyl Cro‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدى ‎tamido‏ ‏7 يمثل 11؛ تع يمثل السلسلة الجانبية من ثث-بيوتيل غليسين ‎Chg «Val «lle » (Tbg) tert-butylglycine‏ أو: ‎Ny‏ ‎Vo‏ ‏تج ‎Jig‏ ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎¢1-naphtylmethoxy‏ أو كيتولينوكسي ‎quinolinoxy‏ لا يحمل ‎«Jay‏ ‏يحمل ‎Shay‏ واحدآً أو يحمل بديلين من ‎Ry‏ كما عرف أعلاه؛ أو ‎R?‏ يمثل: ‎Ra Ne‏ ‎ASC.‏ ‎Pas‏ ‎LO‏ ‏أ حيث يريع يمثل ألكيل ‎alkyl Cris‏ ى؛ ألكوكسي ‎Crs alkoxy Crs‏ أريل ‎Cs‏ ‎aryl‏ يى؛ ‎Jal‏ ى© ‎Co aryl‏ أو ‎Ji si ¢Het‏ منخفض ‎¢lower thioalkyl‏ هالو ‎thalo‏
.0 أمينو ‎amino‏ يحمل اختياريا ‎Suny‏ من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى0؛ أو ‎«Cs aryl Cs Sa‏ أريل ‎«Cio aryl Cio‏ أرالكيل ‎Cris aralkyl Cis‏ أو ‎«Het‏ يحمل كل منها ‎Glas‏ بديلا من ‎Ry Cua Ry;‏ يمثل ألكيل ‎alkyl Cig‏ مرناء ألكوكسي من ‎«Cys alkoxy‏ أميدو ‎<amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Soa‏ ‎fast °‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cis alkyl Cis‏ أو ‎¢Het‏ ‏1 يمثل بروبيل حلقي ‎cyclopropyl‏ حيث تكون ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ بالتشكيلة ‎R‏ ‎rt‏ ‎Rr!‏ ‎TRS‏ 3 ‎i 0 0: 0‏ ج-> يمثل | وم أو 0 0 ‎Rr!‏ ‎R‏ ‎Xe‏ ‏0 ‏ول يمثل إثيل ‎cethyl‏ فينيل ‎vinyl‏ بروبيل حلقي ‎«cyclopropyl‏ )= أو 7-بروموإثيل -2 »1 ‎bromoethyl‏ أو )= أو 7-بروموفينيل ‎or 2-bromovinyl‏ 1. 0 ويشمل نطاق الاختراع كذلك مركبات بالصيغة 1 حيث: ‎I‏ ‎SPS J‏ ¢ ‎N‏ 1 ‎B‏ يمتل ثث-بيوتوكسي كربونيل ‎(Boc) tert-butoxycarbonyl‏ أو ‎R?‏ يمثل السلسلة الجانبية من ‎Chg «Tbg‏ أو ‎¢Val‏ ‎R?‏ يمثل: . .
0١ x
R 1 ‏ا‎ N. R
FP > 218 ‏أو‎ * > °\
Rup =x 3 :
NNT
‘ — Rus x ZF _°
Crs ‏ألكوكسسي‎ ¢(methyl ‏(مثل مثيل‎ Crs alkyl Crs ‏حيث يري يمتل ألكيل‎
Roop ¢ (chloro ‏(مثل كلورو‎ halo ‏أو هالو‎ ¢ (methoxy ‏م (مثل مثتوكسي‎ alkoxy
Cis ‏من ألكيل‎ Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏من أمينو‎ alkyl ‏ألكيل م‎ Jay
Ros ‏و‎ ‘(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ = Js) ‏أو‎ amido sual ‏ى©؛‎ alkyl 1 ‏ثنائي‎ camino ‏ى©؛ أمينو‎ alkoxy Cig ‏ألكوكسي‎ «Cg alkyl Crp ‏يمثل ألكيل‎ (lower ‏منخفض) أميد‎ Just) «di(lower alkyl)amino ‏(ألكيل منخفض) أمينى‎ ‏أو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO; ‏عمنسة(اوللة»‎ ‎scarboxyl ‏كربوكسيل‎ ‏يمثل:‎ P1 ‏و‎ ٠. ‏ور سه‎ 3
Ho 0 ٍ ‏هو مبين في الجداول من‎ LST ‏يشمل نطاق هذا الاختراع كل مركب بالصيغة‎ fal .٠١ ‏إلى‎ ١ oy ‏لتجسيد بديل» يمكن أن تشتمل التراكيب الصيدلية وفقآً لهذا الاختراع أيضاً على‎ Gig »- ‏»-أو 8-إنترفيرون‎ HOV ‏وتشمل أمثلة لعوامل مضادة ل‎ (HOV ‏عامل آخر مضاد ل‎ .amantadine ‏وأمانتادين‎ ribavirin ‏ريبافيرين‎ cor p-interferon ‏لهذا الاختراع أيضاً على‎ Tay ‏قد تشتمل التراكيب الصيدلية‎ ¢ AT ‏ووفقآً لتجسيد بديل‎
HCV ‏مثبطات أخرى للبروتياز في‎ ٠ ‏يمكن أن تشتمل التراكيب الصيدلية وفقا لهذا الاختراع‎ lS ‏لتجسيد بديل آخر‎ Gy ‏تشمل على سبيل المثال لا الحصر‎ HOV ‏أيضاً على مثبط لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة‎ ‏أو موقع دخول‎ metalloprotease ‏بروتياز فلزي‎ polymerase ‏بوليمراز‎ chelicase ‏هليكاز‎ ‎-(IRES) internal ribosome entry site (JI ‏ريبوسوم‎ ‏بطريقة‎ corally ‏لهذا الاختراع عن طريق الفم‎ Gy ‏ويمكن أن تعطى التراكيب الصيدلية‎ ve ‏ويفضل الإعطاء عن‎ .implanted reservoir ‏أو بواسطة خزان مغروز‎ parenterally ‏غير معوية‎ ‏ويمكن أن تحتوي التراكيب الصيدلية وفقاً لهذا‎ injection ‏طريق الفم أو بواسطة الحقن‎ ‏تقليدية‎ vehicles ‏أو سواغات‎ adjuvants ‏مواد مساعدة‎ carriers ‏الاختراع على أية مواد حاملة‎ ‏غير سامة ومقبولة صيدليا. وفي بعض الحالات؛ يمكن ضبط درجة حموضة التركيبة‎ buffers ‏أو محاليل منظمة لدرجة الحموضة‎ bases ‏قواعد‎ cacids (ales) ‏باستخدام‎ formulation Vo ‏مقبولة صيدليا لتعزيز ثبات المركب المشكّل أو تعزيز الشكل المستخدم لتصريفه. ويشمل‎ ‏المصطلح إعطاء بطريقة غير معوية كما استخدم في هذا البيان تقنيات حقن أو تسريب‎ ‏داخل الوريد‎ cintracutaneous ‏داخل الجلد‎ subcutaneous ‏تحت الجلد‎ injection or infusion ‏داخل المفصل :002-2:10010» داخل التجويف‎ intramuscular ‏داخل العضل‎ intravenous ‏وداخل موضع إصابة‎ intrathecal ‏داخل الغمد‎ cintrasternal ‏داخل القص‎ cintrasynovial ‏الزلالي‎ Ye
A . .intralesional . ‏ويمكن أن تكون التراكيب الصيدلية في صورة مستحضر معقم قابل‎ ‏معقم‎ suspension ‏على سبيل المثال» في صورة معلق‎ sterile injectable preparation ‏للحقن‎ ‏لتقنيات معروفة في التقنية باستخدام‎ Gy ‏مائي أو زيتي قابل للحقن. ويمكن إعداد هذا المعلق‎ oy ‏(مثل؛ على سبيل المثالء‎ wetting agents ‏أو عوامل ترطيب‎ dispersing agents ‏عوامل تشتيت‎ ‏ملائمة.‎ suspending agents ‏وعوامل تعليق‎ (Tween 80 Av ‏توين‎ ‏لهذا الاختراع عن طريق الفم بأي شكل‎ Gi ‏ويمكن أن تعطى التراكيب الصيدلية‎ ‏جرعة مقبول للإعطاء عن طريق الفم بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصرء كبسولات‎ aqueous ‏ومحائليل مائية‎ aqueous suspensions ‏ومعلقات مائية‎ ctablets ‏أقراص‎ ¢capsules ° ‏وفي حالة الأقراص المستخدمة عن طريق الفم؛ تشمل المواد الحاملة المستخدمة‎ solutions lubricatings ‏كما تضاف عادة عوامل تزليق‎ .comn starch ‏ونشا الذرة‎ lactose ‏عادة اللاكتوز‎ ‏«سبنوعدعه. وللإعطاء عن طريق الفم على شكل‎ stearate ‏مثل ستيارات المغنيسيوم‎ cagent ‏ونشا الذرة‎ lactose ‏المفيدة للاستخدام اللاكتوز‎ diluents ‏تشمل المواد المخففة‎ «iY gS active ingredient ‏المجفف. وعندم إعطاء المعلقات الماثية عن طريق الفم؛ يخلط المقوم الفعال‎ Ve ‏تعليق. ويمكن إضافة عوامل تحلية‎ Jal so 5 emulsifying agents ‏مع عوامل تشكيل استحلاب‎ ‏معينة حسب الرغبة.‎ coloring ‏تلوين‎ Sis flavoring ‏إضفاء نكية‎ Sls sweetening ‏ويمكن إيجاد سواغات أو مواد حاملة أخرى ملائمة لتحضير المستحضرات والتراكيب‎ :
Remington’s " ‏المذكورة أعلاه في كتب نصوص صيدلية قياسية؛ على سبيل المثال في كتاب‎ ‏الطبعة‎ (The Science and Practice of Pharmacy ‏في مقالة بعنوان‎ «Pharmaceutical Sciences yo ‏مدينة ايستون‎ (Mack Publishing Company ‏إصدار شركة ماك ببليشنغ كومباني‎ V4 . م١‎ 5 ) «Pa. ‏ولاية بتسيتفائنيا‎ Easton ‏ملغم/كغم من وزن‎ ٠٠١ ‏وحوالي‎ 50٠١ ‏وتعتبر مستويات الجرعة التي تقع بين حوالي‎ ‏ملغم/كغم من وزن الجسم لكل يوم من‎ VO ‏الجسم لكل يوم؛ ويفضل بين حوالي 0,5 وحوالي‎ ‏المركبات المثبطة للبروتياز الموصوفة في هذا البيان مفيدة للاستخدام في صورة جرعة‎ ve ‏للوقاية من ومعالجة المرض الذي يسببه 1107. وعادة ما تعطى‎ monotherapy ‏علاجية واحدة‎ . ‏إلى حوالي © مرات يومياء‎ ١ ‏التراكيب الصيدلية وفقا لهذا الاختراع بمعدل يتراوح من حوالي‎ ‏ويمكن اتباع أسلوب‎ continuous infusion ‏بالتسريب المتواصل‎ aad ‏أو على نحو بديل؛‎ ‏إعطاء من هذا القبيل في المعالجة طويلة أو قصيرة الأمد. ويتفاوت مقدار المقوم الفعال الذي‎ ‏يمكن خلطه مع المواد الحاملة لإنتاج شكل جرعة مفردة اعتمادآ على العائل المعالج والأسلوب‎ vo ot ‏المحدد للإعطاء. ويحتوي مستحضر نموذجي على المركب الفعّال بمقدار يتراوح من حوالي‎ ‏إلى حوالي £30 (وزن/وزن). ويفضل أن تحتوي مستحضرات من هذا القبيل على‎ 8
JA ‏إلى حوالي‎ 77١ ‏المركب الفعال بمقدار يتراوح من حوالي‎ ‏وكما سيدرك المتمرس في التقنية؛ قد تكون هناك حاجة إلى جرعات أقل أو أعلى من‎ ‏وطرق المعالجة الخاصة لأي مريض محدد على عوامل‎ de all ‏تلك المذكورة أعلاه. وتعتمد‎ © ‏مختلفة تشمل فعالية المركب الخاص المستخدم؛ العمر؛ وزن الجسم؛ الحالة الصحية العامة؛‎ ‏توليفة العقار‎ crate of excretion ‏الجنس؛ النظام الغذائي» زمن الإعطاء؛ معدل الإخراج‎ ‏شدة وتقدم الإصابة بالعدوى. استعداد المريض للإصابة بالعدوى وحكم‎ cdrug combination ‏تبدأ المعالجة بجرعات صغيرة تقل بصفة جوهرية عن الجرعة‎ ale ‏الطبيب المعالج. وبشكل‎ ‏من الببتيد. وبعد ذلك؛ يتم زيادة الجرعة بمقادير صغيرة حتى يتم الوصول إلى التأثير‎ GBI. ‏في هذه الظروف. وعموماً؛ من المرغوب بدرجة كبيرة إعطاء‎ optimum effect ‏الأمثل‎ ‏ضد الفيروسات بدون إحداث أية تأثيرات‎ Aad ‏نتائج‎ Sale ‏المركب بمستوى تركيز يعطي‎ ‏جانبية مؤذية أو ضارة.‎ ‏وعندما تشتمل تراكيب هذا الاختراع على توليفة من مركب بالصيغة © وعامل‎ ‏علاجي أو وقائي إضافي واحد أو أكثرء ينبغي أن يوجد كل من المركب والعامل الإضافي‎ oe
Oa TAs ٠١ ‏والأفضل بين حوالي‎ 0٠٠0 ‏إلى‎ ٠١ ‏بمستويات جرعة تقع بين حوالي‎ ‏الجرعة التي تعطى عادة في صورة جرعة علاجية واحدة.‎ ‏وعندما يتم تشكيل هذه المركبات أو أملاحها المقبولة صيدلياً مع مادة حاملة مقبولة‎
NS3 ‏صيدلياً؛ فإن التركيب الناتج يمكن أن يعطى داخل جسم تديي؛ مثل البشرء لتثبيط بروتياز‎ ‏أو لمعالجة أو الوقاية من الإصابة بعدوى فيروس 1107. كما يمكن تحقيق معالجة‎ HOV ‏ال‎ © ‏من هذا القبيل باستخدام مركبات هذا الاختراع في توليفة.مع عوامل تشمل على سبيل المثال لا‎ ٍِ ‏عوامل‎ ¢0-,B-, ‏ونه‎ interferons ‏+-إنترفيرون‎ «PB —a Jie ‏الحصر: عوامل معدلة للمناعة؛‎ ‏مثبطات أخرى‎ tamantadine ‏أمانتادين‎ cribavirin ‏ريبافيرين‎ Jie ‏أخرى مضادة للفيروسات‎ ‏تشمل على‎ (HCV ‏أو مثبطات لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة‎ HOV ‏لبروتياز 1453 ل‎ ‏بروتياز فلزي‎ polymerase ‏بوليمراز‎ chelicase ‏سبيل المثال لا الحصر هليكاز‎ vo oo ‏توليفة منها. ويمكن خلط‎ ((IRES) ‏أو موقع دخول ريبوسوم داخلي‎ » metalloprotease ‏العوامل الإضافية مع مركبات هذا الاختراع لتشكيل جرعة مفردة. وعلى نحو بديل يمكن‎ ‏متعددة.‎ de ja ‏إعطاء هذه العوامل الإضافية إلى ثديي بشكل منفصل كجزء من شكل‎ ‏لهذا الاختراع طرق لتثبيط فعالية بروتياز 1153 ل‎ Gly ‏يزود تجسيد آخر‎ cl ‏ووفقآً‎ ‏حيث تكون البدائل كما عرفت أعلاه.‎ J ‏في الثدييات بإعطاء مركب بالصيغة‎ 107 oo
HCV ‏تجسيد مفضل؛ تعتبر هذه الطرق مفيدة في تقليل فعالية بروتياز 1153 ل‎ (A ‏هذا الاختراع فقط بصفته المكون‎ Wy ‏في ثديي. وإذا اشتمل التركيب الصيدلي على مركب‎ ‏الفعال» فإن هذه الطرق يمكن أن تشتمل بشكل إضافي على خطوة لإعطاء الشديي المذكور‎ ‏مثبط‎ (HCV ‏عامل يختار من عامل معدل للمناعة. عامل مضاد للفيروسات؛ مثبط لبروتياز‎ «polymerase ‏بوليمراز‎ chelicase ‏مثل هليكاز‎ HCV ‏لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة‎ ٠١ ‏أو 585. ويمكن إعطاء هذا العامل الإضافي إلى الثديي قبل‎ metalloprotease ‏بروتياز فلزي‎ ‏بشكل متزامن مع؛ أو بعد إعطاء تراكيب هذا الاختراع.‎ وفي تجسيد مفضل بديل» تعتبر هذه الطرق ‎sade‏ لتثبيط تضاعف الفيروس في ثديي. وتعتبر ‎Jia‏ هذه الطرق مفيدة في معالجة مرض ‎HOV‏ أو الوقاية منه. وإذا اشضتمل التركيب ‎ve‏ الصيدلي على مركب وفقآا لهذا الاختراع فقط بصفته المكون ‎endl‏ فإن هذه الطرق يمكن أن تشتمل بشكل إضافي على خطوة لإعطاء الثديي المذكور عامل يختار من عامل معدل للمناعة؛ عامل مضاد للفيروسات؛ مثبط لبروتياز ‎(HOV‏ مثبط لمواد أخرى مستهدفة في دورة حياة ‎(HCV‏ ويمكن إعطاء هذا العامل الإضافي إلى الثديي قبل بشكل متزامن مع أو بعد إعطاء التركيب وفقاً لهذا الاختراع. ‏.9 ويمكن استخدام المركبات المذكورة في هذا البيان كذلك كمواد مفاعلة تستخدم في المختبرات ‎laboratory reagents‏ كما يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع لمعالجة أو الوقاية من التلوث الفيروسي للمواد ومن ثم تقليل خطر الإصابة بالعدوى الفيروسية لموظفي المختبرات أو المعالجة الطبية أو المرضى الذين يكونون على اتصال مباشر مع مواد من هذا القبيل (مثل الدم؛ الأنسجة؛ أدوات وأثواب الجراحة؛ أدوات وأثواب المختبرات؛ أجهزة ومواد ‎vo‏ جمع الدم).
oN ‏استخدام المركبات المذكورة في هذا البيان كمواد مفاعلة تستخدم في‎ Lond ‏ويمكن‎ ‏كما يمكن استخدام مركبات هذا الاختراع كضابط إيجابي‎ research reagents ‏البحوث العلمية‎ ‏أو‎ surrogate cell-based assays ‏لإقرار صحة معايرات بديلة تعتمد على الخلية‎ positive control ‏معايرات تضاعف فيروسي في أنبوب الاختبار أو داخل الجسم الحي.‎ ‏العملية‎ ٠ 1 ‏لعملية عامة كما هو موضح في المخطط‎ Why ‏تم تخليق مركبات الاختراع الراهن‎ ‏يثل‎ APG ‏و‎ carboxyl protecting group ‏يمثل مجموعة واقية الكربوكسيل‎ CPG Cun) : (amino protecting group sir ‏مجموعة واقية‎
I ‏المخطط‎ ‎n — .
PI—CPG + APG—P2 ‏مل‎ AGP—P2—P1—CPG
P2—P1—CPG + AGP—-P3 =. AGP—P3—P2—P1—CPG
B=—P3——P2—P1 0 peptide ‏و73 باستخدام تقنيات قرن ببتيدات‎ (P2 ‏ربط 1©؛‎ (Say ‏بشكل مختصر؛‎ ‏أن‎ Lalla ‏بأي ترتيب‎ lea ‏و73‎ (P2 (P1 ‏ويمكن ربط المجموعات‎ fun ‏معروفة‎ coupling ‏ب 1-02©؛ أو‎ P3 ‏المركب النهائي يقابل الببتيدات بالصيغة 1. فعلى سبيل المثال؛ يمكن ربط‎
P2-P3 ‏يمكن ربط 01 ب‎ -» ‏الببتيدات بنزع المجموعة الواقية عن مجموعة‎ longate ‏وبشكل عام؛ يتم تطويل‎ ' ‏غير‎ carbonyl ‏أمينو ه«ن«م» في الشق الطرفي النتروجيني وقرنها مع مجموعة الكربوكسيل‎ ‏على نحو‎ nitrogen ‏التالي الموقى عند ذرة النتروجين‎ amino acid ‏الموقاة. للحمض الأميني‎ ‏ملاثم؛ من خلال رابطة ببتيد باستخدام الطرق الموصوفة. ويكرر إجراء نزع المجموعة‎ ‏الواقية والقرن هذا إلى أن يتم الحصول على السياق المرغوب. ويمكن إجراء هذا القرن‎ ‏بأسلوب تدريجي كما هو موضح في‎ amino acids ‏باستخدام مكونات الأحماض الأمينية‎ - © oy
المخطط ]؛ أو بواسطة تخليق الببتيدات في طور صلب ‎solid phase peptide synthesis‏ وفقاً للطريقة الموصوفة ‎Seal‏ فيما جاء عن ميريفيلد ‎Merrifield‏ في مجلة ‎(J.
Am.Chem.Soc.‏ المجلاد ..
ص 7164-7155 377 ‎(a)‏ والذي ذكر في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. ويمكن
إجراء القرن بين مكونين من الأحماض الأميتية ‎camino acids‏ حمض أميني ‎amino acid‏
‎٠‏ وببتيدء أو جزئي ببتيد باستخدام طرق قرن قياسية ‎Jie‏ طريقة أزيد ‎cazide method‏ طريقة
‎mixed carbonic-carboxylic acid anhydride ‏أنهيدريد حمض كربونيك-كربوكسيليك مختلط‎
‏(كلوروفورمات أيزوبيوتيل ‎(isobutyl chloroformate‏ ؛ طريقة كربو ‎AE‏ إيميد ‎carbodiimide‏
‏(ثنائي هكسيل ‎Als‏ كربو ثنائي إيميد ‎«dicyclohexylearbodiimide‏ ثناثي أيزوبروبيل كربو
‏ثنائي إيميد ‎diisopropylcarbodiimide‏ أو كربو ثنائي إيميد ‎carbodiimide‏ قابل للذوبان في
‎«p-nitrophenyl ester ‏(إستر بارا-تثروقتيل‎ active ester ‏التفعّال‎ fi WY ‏طريقة‎ ٠» ‏الماء)‎ Ve
‏إستر إيميدو 17-هيدروكسي سكسينيك ‎(N-hydroxysuccinic imido ester‏ طريقة المادة
‏المفاعلة وودوارد كيه ‎«Woodward reagent K‏ طريقة كربونيل ‎AB‏ إيميدازول
‎ccarbonyldiimidazole‏ طريقة المواد المفاعلة الفوسفورية ‎phosphorus reagents‏ أو طرق
‏التأكسد-الاختزال ‎-oxidation-reduction‏ ويمكن تعزيز بعض من هذه الطرق (وخصوصاً
‏| طريقة كربو ‎SLB‏ إيميد ‎(carbodiimide‏ بإضافة ١-هيدروكسي‏ بنزوتريازول
‎-1-hydroxybenzotriazole‏ ويمكن إجراء تفاعلات القرن هذه في محلول (طور سائل) أو طور
‏صلب.
‏وبشكل أوضح؛ تتضمن خطوة القرن إجراء قرن نازع للماء ‎dehydrative coupling‏
‏لمجموعة كربوكسيل حرة ‎free carboxyl‏ لإحدى ‎of gall‏ المتفاعلة مع مجموعة الأمينو الحرة
‎amino group ٠٠‏ »ع8 للمادة المتفاعلة الأخرى في وجود عامل قرن ‎coupling agent‏ لتشكيل رابطة
‏أميد 308ه. وَيُزوّد وصف عوامل القرن هذه في كتب النصوص العامة المتعلقة بكيمياء الببتيد
‎" ‏في كتاب‎ 14. Bodanszky ‏عن إم. بودانزكي‎ sla ‏على سبيل المثال» في ما‎ peptide chemistry
‎"Peptide Chemistry‏ الطبعة الثانية المُنقحةء إصدار سبرنغر -فير لاج ‎«Springer-Verlag‏ برلين
‎ENN ‏وتشمل أمثلة على عوامل قرن ملائمة‎ .)م١997(‎ «Germany ‏ألمانيا‎ Berlin
‎Yo‏ هكسيل حلقي كربو ثتائي إيميد ‎-١ (NN’-dicyclohexylcarbodiimide‏ هيدروكسي oA ‏إيميد‎ SE ‏هكسيل حلقي كربو‎ SEN ‏في وجود ل‎ 1-hydroxybenzotriazole ‏بنزوتريازول‎ ‏أو ><-إثيل-78-[(”-ثنائي مثيل أميتو) بروبيل] كربو ثتائي‎ N,N’-dicyclohexylcarbodiimide ‏ويتمثل عامل قرن مفيد وملاثم‎ .N-ethyl-N’-[(3-dimethylamino)propyl]carbodiimide ‏يميد‎ ‏مثيل أمينو)‎ (AE) = DO ‏أكسي)‎ )١( ‏في سداسي فلوروفوسفات (بنزوتريازوليل‎ Glee (benzotriazol-1-yloxy)tris-(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate ‏فوسفونيوم‎ ° ‏المتوفر تجارياً؛ إما بمفرده أو في وجود ١-هيدروكسي بنؤوتريازول‎ ‏ويتمثل عامل قرن آخر مفيد وملائم عملياً في رباعي فلوروبورات‎ 1-hydroxybenzotriazole ‏"-(111-بنزوتريازولي ل (١))-18:10003-رباعي مهيل يورونيوم‎ ‏المتوفر تجارياً.‎ 2-(1H-benzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate -١7(-0 ‏في سداسي فلوروفوسفات‎ Tle ‏مفيد وملاثم‎ AT ‏كما يتمثل عامل قرن‎ ٠ ‏ميال يورونيوم‎ el 5 NONNN—((V) ‏أزابنزوت رياز وليل‎ ‏المتكقوفر‎ O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate ‏تجارياً.‎
ويجرى تفاعل القرن في مذيب خامل ‎cinert solvent‏ مثلاً ‎ALB‏ كلوروميثان ‎cdichloromethane vo‏ أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ أو ‎SL‏ مثيل فورماميد ‎.dimethylformamide‏ ‏ويضاف مقدار فائض من مركب أمين ثالثي ‎Dia ctertiary amine‏ ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎«diisopropylethylamine‏ ل17-مثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ أو ‎JAN‏ بيروليدين ‎Nomethylpyrrolidine‏ للمحافظة على درجة حموضة مزيج التفاعل عند حوالي ‎A‏ وتتراوح درجة حرارة التفاعل ‎Ble‏ بين درجة درجة الصفر المثوي و١‏ م ويتراوح زمن التفاعل ‎Sale‏
2 بين ‎Vo‏ دقيقة و؛ ‎١‏ ساعة. وعندما تستخدم طريقة التخليق في الطور الصلب؛ يرتبط الحمض الكربوكسيلي ‎carboxylic acid‏ الذي يشكل الطرف الكربوني بمادة حاملة غير ‎ALE‏ للذوبان ‎fale)‏ متعدد ستيرين ‎(polystyrene‏ وتحتوي هذه المواد الحاملة غير القابلة للذوبان على مجموعة تتفاعل مع مجموعة الكربوكسيل ‎carborylic group‏ لتشكيل رابطة ثابتة في ظروف التطويل إلا أنها ‎vo‏ تلشق بسهولة لاحقاً. وتشمل أمثلة عليها: راتنج كلورو ‎of‏ برومومثيل ‎chloro or bromomethyl‏
04 ‎resin‏ راتنج هيدروكسي مثيل ‎chydroxymethyl resin‏ راتنج تريتيل ‎trityl resin‏ وراتنج كحول أ -مثوكسي ع -ألكوكسي -بنزيل ‎.2-methoxy-4-alkoxy-benzylalcohol resin‏ والعديد من هذه الراتتجات متوفر تجارياً حيث يكون الحمض الأميني عند الطرف الكربوني ‎ge pall‏ مدمج مسبقاً. وعلى نحو بديل؛ يمكن دمج الحمض الأميني ‎amino acid‏ © على المادة الداعمة الصلبة ‎solid support‏ باستخدام الطرق المعروفة (انظر ما ‎sla‏ عن إس. إس. وانغ ‎Wang, S.-S.‏ في مجلة ‎oJ.
Am.
Chem.
Soc.‏ المجلد ‎AYYA Jado‏ ‎a) 4VY‏ وما جاء عن ئي. أثرتون ‎Atherton, E.‏ وآر. سي. شيبارد ‎Shepard, R.C.‏ في كتاب بعتوان ‎("Solid-phase peptide synthesis; a practical approach"‏ ص ‎٠-17١‏ إصدار أي آر إل بريس ‎(IRL Press‏ أكسفورد ‎AAS Oxford‏ ١م).‏ وبالإضافة إلى ما سبق؛ توصف ‎٠‏ طرقآ أخرى لتخليق الببتيدات فيما جاء عن ستيورات ‎Stewart‏ ويونغ ‎Young‏ كتاب بعنوان ‎("Solid Phase Peptide Synthesis”‏ الطبعة ‎(All‏ إصدار شركة بيرس كيميكال كو. ‎«Pierce Chemical Co.‏ مدينة روكفورد ‎cRockford‏ ولاية إلينوي ‎(IL‏ 5484 ١م؛‏ ما جاء في كتاب ‎"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"‏ المجلدات ‎(FF ١‏ 450 للمحررين غروس ‎<Gross‏ مينهوفر ‎<Meienhofer‏ أدنفرند ‎(Udenfriend‏ إصدار شركة أكاديميك بريس ‎Academic‏ ‎Vo‏ 8 نيويورك ‎(New-York‏ 1097-1946 ١م؛‏ وما ‎ela‏ عن بودانسكي ‎Bodansky‏ ومعاونيه في كتاب ‎"The Practice of Peptide Synthesis’‏ إصدار سبرنغر -فير لاج ‎«Springer-Verlag‏ ‏نيويورك ‎ca) 3AE (New-York‏ وذكر كل منها في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. وينبغي وقاية المجموعات الوظيفية لمكونات الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ عموماً أثناء تفاعلات القرن لتفادي تشكّل روابط غير مرغوبة. وتدرج المجموعات الواقية التي © - يمكن استخدامها فيما ‎sla‏ عن جرين ‎Greene‏ في كتاب بعنوان ‎"Protective Groups in Organic‏ ‎Chemistry”‏ إصدار جون وايلي أند ‎John Wily & Sons ia‏ نيويورك»؛ ١94١م ‎CLS‏ ‏بعنوان ‎"The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology"‏ المجلد ؟؛ أكاديميك بريس ‎Academic‏ ‎cPress‏ نيويورك»؛ ‎cp) GAY‏ وذكر كل منهما في هذا البيان للإحالة إليه كمرجع. وعادة ما يتم وقاية مجموعة »-كربوكسيل ‎ocarboxyl‏ في الشق الطرفي الكربوني في ‎Yo‏ صورة إستر ‎(CPG) ester‏ يمكن شقه للحصول على حمض الكربوكسيليك ‎.carboxylic acid‏
وتشمل المجموعات الواقية التي يمكن استخدامها: ‎)١‏ إسترات ألكيل ‎Jie alkyl esters‏ مثيل الطاعده؛ ثلاثي مثيل سليل إثيل ‎trimethylsilylethyl‏ وثث-بيوتيل ‎ct-butyl‏ ؟) إسترات أرالكيل ‎Jie aralkyl esters‏ بنزيل ‎benzyl‏ وبنزيل ‎benzyl‏ يحمل بدائل» أو ؟) إسترات ‎esters‏ يمكن شقها بالمعالجة بقاعدة معتدلة ‎mild base treatment‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة ‎mild‏ ‎reductive means °‏ مثل إسترات ثلاثي كلوروإثيل ‎trichloroethyl esters‏ وإسترات فناسيل ‎-phenacyl esters‏ ويتبغي وقاية ‎de sana‏ »-الأمينو ‎a-amino‏ في كل حمض أميني ‎amino acid‏ يراد 8 45 بسلسلة الببتيد النامية بواسطة مجموعة واقية للأمينو ‎(APG) amino‏ ويمكن استخدام أية مجموعة واقية معروفة في التقنية. وتشمل أمثلة على مجموعات من هذا القبيل: ‎)١‏ ‏مجموعات أسيل ‎Jia acyl groups‏ فورميل ‎formyl‏ ثلاثي فلوروأسيتيل ‎ctrifluoroacetyl‏ فثاليل ‎¢phthalyl ٠١‏ _بارا-تولوين كبريتونيل ‎¢p-toluenesulfonyl‏ ( مجموعات كربامات عطرية ‎aromatic carbamate groups‏ مثل بنزيلوكسي كربوثيل ‎Cbz) benzyloxycarbonyl‏ أو ومركبات بنزيلوكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonyls‏ تحمل ‎Jy) 18-9 5 «Jia‏ مثيلوكسي كربوتيل ‎)٠ ¢(Fmoc) 9-fluorenylmethyloxycarbonyl‏ مجموعات كربامات أليفاتية ‎aliphatic‏ ‎Jia carbamate groups‏ ثث-بيوتيلوكسي كربوتيل ‎¢(Boc) tert-butyloxycarbonyl‏ إثوكسي ‎٠‏ كربونيل ‎SB cethoxycarbonyl‏ أيزوبروبيل مثوكسي كربونيسل ‎«diisopropylmethoxycarbonyl‏ وأليلوكي كربوتيل ‎¢allyloxycarbonyl‏ ¢ ( مجموعات كربامات ألكيل حلقي ‎cyclic alkyl carbamate groups‏ مثل بنتيلوكسي حلقي ‎Jig S‏ ‎cyclopentyloxycarbonyl‏ وأدامنتيلوكسي كربونيل ‎tadamantyloxycarbonyl‏ 0 مجموعات ألكيل ‎Jie alkyl groups‏ ثلاثي فنيل مثيل ‎striphenylmethyl‏ بنزيل ‎pk (1 ¢benzyl‏ ألكيل ‎AE‏ سليل ‎Jie trialkylsilyl‏ ثلاثي مثيل سيليل ‎trimethylsilyl‏ و )7 مجموعات تحتوي على ثيول ‎Jia thiol ِ‏ فنيل ثيوك ربونيل ‎phenylthiocarbonyl‏ وثنائي تياسكسينويل ‎.dithiasuccinoyl‏ ِ
والمجموعة الواقية ل »-أمينو م«نصه-» المفضلة هي ‎Boc‏ أو ‎.Fmoc‏ وثمة مشتقات أحماض
أمينية ‎amino acids‏ عديدة موقاة بشكل ملائم لتخليق الببتيدات متوفرة تجارياً. وتشق المجموعة الواقية ل »-أمينو ‎a-amino‏ في شق الحمض الأميني ‎amino acid‏ ‎vo‏ حديث الإضافة قبل قرن الحمض الأميني ‎amino acid‏ التالي. وعند استخدام المجموعة ‎Boc‏
ك١‎
تختار طريقة حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎rifluoroacetic acid‏ صرف أو في ثنائي كلوروميثان ‎«dichloromethane‏ أو ‎HCl‏ في ديوكسان ‎dioxane‏ أو في أسيتات ‎ethyl J‏ ‎acetate‏ ومن ثم يعادل ملح الأمونيوم ‎ammonium salt‏ الناتج إما قبل القرن أو في موضع التفاعل باستخدام محاليل قاعدية ‎Jie‏ محاليل ‎dle‏ متظمة لدرجة الحموضة. أو أمينات ثلاثية ‎tertiary amines °‏ في ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ أو أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ أو ثنائي مثيل فورماميد ‎.dimethylformamide‏ وعند استخدام المجموعة ‎Fmoc‏ تكون المواد المفاعلة المختارة عبارة عن بيبريدين ‎piperidine‏ أو بيبريدين ‎piperidine‏ يحمل بدائل في ثنائي مثيل فورماميد ‎cdimethylformamide‏ ولكن يمكن استخدام أي أمين ثانوي ‎secondary amine‏ وتتم عملية تزع المجموعة الواقية ‎deprotection‏ عند درجة حرارة تقع بين درجة الصفر المئوي
»0 ودرجة حرارة الغرفة ‎(RT) room temperature‏ وتتراوح عادة من ‎٠٠‏ إلى ؟ ‎oY‏ . وينبغي وقاية أي من الأحماض الأمينية 5 ‎amino‏ التي تحتوي على سلاسل جانبية من مجموعات وظيفية أثناء تحضير الببتيد باستخدام أي من المجموعات الموصوفة أعلاه. وسيدرك أولئك المتمرسون في التقنية أن اختيار واستخدام مجموعات لواقية ملائمة من هذه السلاسل الجانبية من المجموعات الوظيفية يعتمد على الحمض الأميني ‎amino acid‏ ووجود 16 مجموعات واقية أخرى في البببتيد. ويعتبر اختيار المجموعات الواقية هذه مهما من حيث أن المجموعة لا ينبغي إزالتها أثناء نزع المجموعة الواقية عن ومجموعة »- أمينو ‎aramino‏
وإجراء القرن. فعلى سبيل المثال» عند استخدام المجموعة ‎Boe‏ بصفتها المجموعة الواقية ل »-أمينو ‎ca-amino‏ تعتبر المجموعات التالية ملاثمة لوقاية السلاسل الجانبية حيث: يمكن استخدام شقات »._باراس-تولوين كبريتونيل (توسيل) (1ره) ا««ةاد»ة«»»1ه»-م لوقاية السلسلة الجانبية من أمينو ‎amino .‏ في الأحماض الأمينية ‎Lys Jie amino acids‏ و ‎¢Arg‏ يمكن استخدام شقات أسيتاميدو ٍ
مثيل ‎cacetamidomethyl‏ بنزيل ‎(Bn) benzyl‏ ‘ أو ثنث-بيوتيل كبريتوتيل ‎t-butylsulfonyl‏ ‎moieties‏ لوقاية السلسلة الجانبية من سيستثين ‎cysteine‏ التي تحتوي على كبريتيد ‎tsulfide‏ ‏يمكن استخدام وإيثرات البنزيل ‎benzyl (Bn) ethers‏ لوقاية السلاسل الجانبية من سيرين ‎serine‏ ‎vo‏ ثريونين ‎threonine‏ أو هيدروكسي برولين ‎hydroxy proline‏ والتي تحتوي على هيدروكسي
‎thydroxy‏ ويمكن استخدام إسترات البنزيل ‎benzyl esters‏ لوقاية السلاسل الجانبية من حمض أسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض غلوتاميك ‎glutamic acid‏ التي تحتوي على كربوكسي ‎.carboxy‏ ‎ie‏ اختيار ‎Fmoe‏ لوقاية »-أمين ‎co-amine‏ تعتبر المجموعات الواقية التي أساسها ‎٠‏ ثث-بيوتيل ‎tert-butyl‏ مقبولة عادة. ‎Jad‏ سبيل ‎JE‏ يمكن استخدام ‎Boe‏ من أجل ليسين ‎lysine‏ وأرجينين ‎carginine‏ ثث-بيوتيل إيثر ‎tert-butyl ether‏ من أجل سيرين ‎serine‏ وثريونين ‎threonine‏ وهيدروكسي برولين ‎jiu) hydroxyproline‏ ثث-بيوتيل ‎tert-butyl ester‏ من أجل حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض الغلوتاميك ‎glutamic acid‏ ويمكن استخدام الشق ثلاثي ‎Jud‏ مثيل (تريتيل) ‎triphenylmethyl(Trityl)‏ لوقاية السلسلة الجانبية من سيستثئين ‎cysteine Ve‏ التي تحتوي على كبريتيد ‎sulfide‏ ‏وبمجرد إتمام تطويل الببتيد يتم إزالة كافة المجموعات الواقية. وعند استخدام طريقة التخليق في طور سائل» يتم إزالة المجموعات الواقية بأية طريقة يفرضها اختيار المجموعات الواقية. وهذه الطرق معروفة ‎Tam‏ لأولئك المتمرسين في التقنية. وعند استخدام طريقة التخليق في طور صلب»ء يشق الببتيد عن الراتنج بشكل متزامن ‎o‏ مع إزالة المجموعات الواقية. وعند استخدام طريقة الوقاية بمجموعة ‎Boc‏ في التخليق؛ تعتبر المعالجة باستخدام ‎HF‏ لا مائي يحتوي على مواد مضافة مثل كبريتيد ثنائي ميل ‎dimethyl‏ ‎csulfide‏ أنيزول ‎canisole‏ ثيوأنيزول ع1هعنهههنط؛ بارا-كريزول ‎p-cresol‏ عند درجة الصفر المئوي هي الطريقة لشق الببتيد عن الراتنج. ويمكن إجراء شق الببتيد كذلك باستخدام مواد مفاعلة حمضية أخرى مثل مزائج من حمض ثلاثي فلوروميثان كبريتونيك ‎trifluoromethanesulfonic Ye‏ وحمض ثلاثي فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic‏ وإذا ما استخدمت طريقة الوقاية باستخدام ‎(Fmoc‏ تشق المجموعة الطرفية النيتروجينية ‎N-terminal‏ من ‎Fmoc‏ ‏باستخدام ‎of gall‏ المفاعلة الموصوفة مسبقاً. وتشق المجموعات الواقية الأخرى والببتيد عن الراتنج باستخدام محلول من حمض ‎Ppl‏ فلوروأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ ومواد مضافة مختلفة مثل أنيزول ‎...<anisole‏ الخ.
>17
B ‏تخليق المجموعة الواقية‎ -١ يتم دمج المجموعات الواقية ‎B‏ المختلفة بالطريقة التالية: ‎)١-١‏ عندما ‎B‏ يمثل أريل ‎caryl‏ أراتكيل ‎:aralkyl‏ تحضر الأحماض الأمينية ‎amino acids‏ المحتوية على أريل 1ه بإحدى الطرق الثلاثة م المبينة أدناه: ‎(I‏ استبدال ‎Cana‏ للنواة مباشر ‎direct nucleophilic displacement‏ على شق فلورو- نتروأريل ‎:fluoro-nitro atyl‏ ‎E‏ ‎Ry Ra‏ 17 سل ملي * ‎St‏ ‏ا ‏موتح ب ‎Yo, (2) 5‏ ا 0 وبعبارة مختصرة؛ يتم ‎Aelia‏ ؛ -فلورو-؟"-نتروبنزو ثلاثي فلوريد ‎4-fluoro-3-‏ ‎nitrobenzotrifluoride ٠١‏ 0 مع حمض .1-أمينو ‎L-amino‏ (ب) في وجود قاعدة ‎Jie‏ كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ عند ‎٠‏ م لإنتاج حمض 7<-أريل أمينى ‎N-aryl amino acid‏ (ج) المرغوب؛ ب تفاعلات قرن محفزة بالتحاس ‎copper catalyzed coupling‏ وفقاً لطريقة ما ‎Ma‏ : a) ‏كل مكو‎ EIY-I1Y E09 ‏ص‎ 3١ ‏المجلد‎ J Am. Chem. Soc. ‏ومعاونيه؛ مجلة‎
Veo
RB,
Ry Rs
GE OU
HN COOH N COOH
Br
EC) g (3) | ~) وبعبارة مختصرة؛ يتم مفاعة برومو-؟؛ -فلوروبنزين ‎bromo-4-fluorobenzene‏ )2( مع potassium ‏(ب) في وجود قاعدة مثل كربوتات البوتاسيوم‎ L-amino acid ‏آ-أمينو‎ aan
> ‎carbonate‏ ومقدار محفز من يوديد النحاس ‎copper iodide‏ عند ‎ad ٠‏ لإنتاج حمض ‎JN‏ ‏أميتىو ‎N-aryl amino acid‏ (ه) المرغوب؛ أو ج) استبدال محب ‎pill‏ 3 باستخدام تريفلات ‎Lia se triflate‏ عن أنيلين ‎raniline‏ ‎Bs Rs Rs‏ ‎SUE SU‏ و" ‎CA. * mo coon.‏ ‎o ©) 0‏ 6 7 و 7 © ® - و )= ° وبعبارة مختصرة؛ يتم مفاعلة أورثو -أنسيدين ‎o-anisidine‏ )9( مع تريفلات ‎triflate‏ ‏(ز) في وجود قاعدة مثل ‎26-lutidine (afi oY‏ عند ‎ad ٠‏ للحصول على إستر بنزيل ‎benzyl ester‏ )0( . وينتج عن الهدرجة ‎hydrogenation‏ باستخدام بلاديوم ‎palladium‏ محمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎٠١‏ حمض ‎JN‏ أمينو ‎N-aryl amino acid‏ )=( المرغوب. ‎(Y=)‏ عندما ‎B‏ يمثل مشتقة أمينو ثيازول ‎:aminothiazole dervative‏ ( جسم سه ‎ FRee—N==C=5(_‏ يرون بيرع ‎HN—Py—‏ ‎pme.DBU (+‏ ‎Fmoc—NH-C(S)—HN—P;—[P;~P;j]—COOMe ———o——+‏ ‎Br‏ # اله ‎R2‏ ‎R1 he‏ ‎PR‏ ‎Re N NH-—-C(S)——HN—P3——{P;—P]——COOMe¢ \‏ 1 يتم مفاعلة ‎thiocyanate Cilia sf~Fmoc‏ المحضر ‎Gy‏ لما جاءٍ عن كيرني ‎kearney‏ ومعاونيه في مجلة ‎Org.
Chem‏ .1.؛ المجلد 32 ص ‎294A VAT‏ ١م‏ مع شق ‎P3‏ موقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد لإنتاج ثيويوريا ‎.thiourea‏
+ ب) تتم مفاعلة مشتقة الثيويوريا ‎thiourea‏ مع برومو كيتون ‎bromoketone‏ ملائم لإنتاج مشتقة الثيازول ‎thiazole‏ المقابلة. ‎)9-١‏ عندما ‎B‏ يمثل ‎R-C(0)-‏ أو :(58)0-م2: يقرن 73 الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد مع كلوريد أسيل ‎acyl chloride‏ أو ° كلوريد كبريتونيل ‎sulfonyl chloride‏ مناسب على ‎cai A)‏ وهو إما متوفر تجارياً أو يمكن تخليقه وفقاً لطرق معروفة جيدآً في التقنية.
ROC-(0)- ‏عندما 8 يمثل‎ )4-١ chloroformat ‏الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد مع كلوروفورمات‎ P3 ‏يقرن‎ ‏لطرق معروفة جيدآ في التقنية. ومن أجل مشتقات‎ Gy ‏مناسب متوفر تجارياً أو يمكن تخليقه‎ .(Boc),0 ‏تستخدم المجموعة‎ Boe I. ‏على سبيل المثال:‎ 1 ‏لا — لا‎ o + ‏تممه ل حرم رم تيت‎ 03 0-4 ‏م‎ ‎Cl ‎mi ‎2 ‎HN==P3—[P,—P,]}~—COOE! ‏لإنتاج‎ phosgene ‏باستخدام فوسجين‎ cyclobutanol ‏يعالج البيوتاتول الحلقي‎ { ‏المقابل.‎ chloroformate ‏الكلوروفورمات‎ ‎tripeptide ‏ثلاثي ببتيد‎ -NH, ‏باستخدام‎ chloroformate ‏ب) يعالج الكلوروفورمات‎ Vo ‏لإنتاج بيوتيل حلقي‎ triethylamine ‏المرغوب في وجود قاعدة مثل ثلاثني إثيل أمين‎ .cyclobutylcarbamate ‏كربامات‎ ‏يمثل -«رمم-معودمى أر -(217-0)9م2:‎ B ‏عندما‎ ه-١‎ ‏ثم‎ phosgene ‏يعالج 3< الموقى أو الببتيد بأكمله أو جزء من الببتيد باستخدام فسجين‎ 21390 5454-1627 ‏ص‎ oY ‏فبرايرء المجلد‎ (Synlett. ‏كما وصف في مجلة‎ amine ‏أمين‎ ©
ىل "- تخليق شقات 2م ‎(VY‏ تخليق المصادر ‎precursors‏ ‏1 تخليق مشتقات هالو أريل ميثان ‎haloarylmethane‏ ‏يثم تحضير هالو مثيل -8/-كينولين ‎Gey (2 II) halomethyl-8-quinoline‏ لطريقة ‎AS‏ ‏© إن. كامبل ‎N.
Campbell‏ .16 ومعاونيه؛ مجلة ‎Amer.Chem.Soc.‏ .7 المجلد ‎WA‏ ص 865564 17" م ‎I baba‏ ب 2 ‎i‏ 2 ." فلب ." نل هالو 0 ‎OH‏ 0 ‎[Bi «ll‏ ‎C x ] = C K ]‏ ‎Ny‏ وي | ‎Ny‏ ‏هالو ‎OH‏ ‏زد ]زج وبعبارة مختصرة؛ يُحول حمض /-كينولين كربوكسيليك ‎8-quinoline carboxylic‏ ‎acid ٠‏ )111( إلى الكحول ‎alcohol‏ المقابل (11 —( باختزال هاليد الأسيل ‎acyl halide‏ المقابل ‎I)‏ ‏ب) باستخدام عامل اختزال ‎Jie‏ هيدريد ألومنيوم ليثيوم ‎lithium aluminum hydride‏ وينتج عن معالجة الكحول ‎alcohol‏ )1 ب باستخدام حمض هيدرو هالو ‎hydrohaloacid‏ ملام مشتقة الهالو ‎halo‏ (1 د) المرغوب. ‎(Fug‏ تجسيدات خاصة لهذه العملية في المثال ‎.١‏ ‏ب) تخليق مشتقات كحول أريل ‎aryl alcohol‏ ا ‎yo‏ يتم تحضير مشتقات ١-فنيل-؛‏ -هيدروكسي كينولين ‎2-phenyl-4-hydroxyquinoline‏ ‎G5 (— 11)‏ لطريقة جياردينا ‎Giardina‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎Med.
Chem‏ .1.؛ المجلد ‎«fv‏ ص 6 اصاارغل 492 ١م(‏ .
Tv 111 ‏المخطط‎ ‏ع م‎
Rp HN x « .
Sp ‏وض مهي‎ ‏_ا > ل‎ m oH ‏]زج‎ .NO, «NH; ¢halo sia SH «OH «alkyl SSI ‏و وري يمثلان‎ Rs وبعبارة مختصرة؛ يتم تكثيف بنزويل أسيتاميد ‎IIT) benzoylacetamide‏ 1 مع ‎Catal‏ ‎IIT) aniline °‏ ب المناسب وتحويل الإيمين ‎imine‏ الناتج إلى حلقة باستخدام حمض متعدد ‏فوسفوريك ‎polyphosphoric acid‏ لإنتاج ١-فتيل-4‏ -هيدروكسي كينولين ‎2-phenyl-4-‏ ‎hydroxyquinoline‏ المقابل. ويبينَ تجسيد خاص بهذه العملية في المثال ‎.١‏ ‏أو على نحو بديل؛ يمكن إجراء العملية بطريقة مختلفة: يتم تكثيف إستر بنزويل إثيل ‎IIT) benzoylethyl ester‏ { مع الأنيلين ‎aniline‏ (111 ب) المناسب في وجود حمض ويتم تحويل ا ‏الإيمين ‎imine‏ الناتج إلى حلقة بالتسخين عند 0-79638 78م لإنتاج ‎t= iY‏ -هيدروكسي ‏كينولين ‎2-phenyl-4-hydroxyquinoline‏ (111 —( المقابل. ‎Fads‏ تجسيدات خاصة بهذه العملية في المثال ؟ (المركب )1 ه)). ‎(YY‏ تخليق ‎P2‏ ‏1 يجرى تخليق برولين يحمل بديلآ عند ‎4-substituted proline § ad gall‏ (حيث ‎R®‏ ‎:(4ad stereochemistry ‏(بالكيمياء الفراغية‎ (carbon ‏يرتبط بالحلقة بواسطة ذرة كربون‎ Vo . ‏لم‎ ‎AA ‎COOH
TA
J. Ezquerra | ‏وفقاً للإجر ا ءات التي وصفها جية. إزكوير‎ Iv ‏كما هو ميين في المخطط‎ ‏ص دأ كي رحجالاتلى 197 ١م( وسي. بدريجال‎ JA ‏المجلد‎ «Tetrahedron ‏ومعاونوه» مجلة‎ . م١‎ 144 ١65-7٠56597 ‏ص‎ (YO ‏المدضلعطد10. المجلد‎ Lett ‏ومعاونوه؛ مجلة‎ C.Pedregal
IV ‏المخطط‎ ‎0 0
Bo” 85 ‏سيمع‎ 9
COOH COOBa R? iv SIV 2 9 0 oR N
N. ‏امع م و‎ ,
Bo” Boe” COOH
COOBn COOBn ‏7ه‎ ‏كرد 7ج‎ ‏في‎ Boc-pyroglutamic acid ‏وبعبارة مختصرة؛ يتم وقاية حمض 806-بيروغلوتاميك‎
SB ‏ويتتج عن المعالجة باستخدام قاعدة قوية مثل‎ benzyl ester Ji Fa ‏صورة إستر‎
Br-) alkylating agent ‏ثم إضافة عاملة الكلة‎ lithium diisopropylamide a sul ‏أيزوبروبيل أميد‎ ‏ونزع المجموعة الواقية‎ amide ‏ه) المرغوب بعد اختزال الأميد‎ IV) ‏المركب‎ (IR ‏"تج أو‎ ester ‏من الإستر‎ ٠ ‏إجراء تخليق ؛-(8)-هيدروكسي برولين يحمل بديلآً عند ذرة الأكسجين‎ (Sa ‏ب)‎ ‏بالصيغة:‎ O-substituted-4-(R)-hydroxyproline ‏رمي‎ ‎8 J ‏صم‎ ‎COOH ‏باستخدام العمليات المختلفة الموصوفة أدناه.‎ —(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏أرالكيل المللقته»‎ caryl ‏يمثل أريل‎ 129 Laie ( ١ yo
E. M. Smith ‏يمكن إجراء العملية وفقاً للإجراء الذي وصفه تي. إم. سميث‎ ©
ومعاونو؛ مجلة ‎(I.
Med.
Chem‏ المجلد ‎7١‏ ص 880-975 ‎AA‏ )2+ وبعبارة مختصرة؛ يتم معالجة 4-866 -(8)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4-(R)-‏ ‎hydroxyproline‏ باستخدام قاعدة ‎Sia‏ هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ أو ثث- بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ ومفاعلة الألكوكسيد ‎alkoxide‏ الناتج ° مع هالو ‎(A) IR? BrR®) RP‏ للحصول على المركبات المرغوبة. ‎Grails‏ ‏تجسيدات خاصة بهذه العملية في الأمثلة ‎cf‏ © و 7. ") بدلا من ذلك؛ عندما ‎Jia RY‏ أريل ‎aryl‏ أو ‎Het‏ يمكن تحضير المركبات كذلك بواسطة تفاعل ميتسوتوير ‎hi) Mitsunobu reaction‏ ما ‎ela‏ عن ميتسونوبو ‎<Mitsunobu‏ مجلة ووعطتي؛ يناير؛ ص ١-/؟؛‏ 581١م؛‏ رانو مدع ومعاونيه؛ ‎Ve‏ مجلة ‎Tet Lett.‏ المجلد © العدد ‎YY‏ ص 79797-797974؛ 990 ١م؛‏ كرشناك ‎Krchnak‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎co Tet.
Lett‏ المجلد ‎FT‏ العدد 0 ص ‎CIYAT=TYAY‏ ‏0 ام؛ ريختر ‎Richter‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎(Tet.
Lett.‏ المجلد ‎(Yo‏ العدد ‎«YY‏ ص ب ل سس الا اي ١م).‏ وبعبارة مختصرة؛ يتم معالجة إستر مثيل ل ©380-؟-(5)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4-(S)- hydroxyproline methyl ester vo‏ المتوفر تجارياً باستخدام كحول أريل ‎aryl alcohol‏ أو ثيول ‎thiol‏ مناسب في وجود ثلاثي فئنيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ وثنائي إثيل أزو ثنائي كربوكسيلات ‎diethylazodicarboxylate‏ ‎(DEAD)‏ وحلمأة ‎hydrolyze‏ الإستر ‎ester‏ الناتج إلى الحمض. وتبيّن تجسيدات خاصة بهذه العملية في المثالين ‎As‏
المخطط ‎V‏ ‏2 . ‎AL S40=X‏ سيد ‎J‏ ‏( الي ‎nf ( Ar—SH‏ ‎~d i‏ إٍْ ل . ‎iv KV‏ وبشكل بديلء يمكن ‎Jeli of jal‏ ميتسونوبو ‎Mitsumobu‏ في طور صلب (المخطط 7). يتم تزويد القالب الذي به 97 عين لجهاز التخليق نموذج ‎96-well VAT‏ ‎block of the Model 396 synthesizer °‏ (من شركة أدفاتنسد كيم تق ‎advanced‏ ‎(chemTech‏ بمقادير صغيرة من المركب المرتبط براتتج ‎resin-bound compound‏ ‎Vv)‏ 1 وتضاف تشكيلة من كحولات أريل ‎aryl alcohol‏ أو ثيولات ‎thiols‏ ومواد ‎Aelia‏ مناسبة. وبعد الحضن ‎cincubation‏ يغسل كل منتج ‎hai‏ براتنج ‎V)‏ ب)؛ يجفف؛ ويشق عن الراتنج. ‎Ve‏ ويمكن ‎Lad‏ استخدام تفاعل سوزوكي ‎Suzuki reaction‏ (انظر ما ‎ela‏ عن ميايورا ‎Miyaura‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎<Synth.
Comm.‏ المجلد ‎¢V)‏ ص ‎¢0VY‏ ساتو ‎sato‏ ‏ومعاونيه؛ مجلة ‎«Chem.
Lett.‏ ص 4605 ‎¢aY AQ‏ واتاناب ‎Watanabe‏ ‏ومعاونتئيه؛ مجنلة ‎«Synlett.‏ ص ‎١٠7‏ 1447م؛ تاكايوكي ‎Takayuki‏ ‏ومعاونيه؛ مجلة ‎J.
Org.
Chem‏ المجلد ‎OA‏ ص ‎677٠0١٠‏ 19957م؛ فرينيتي ‎Frenette Vo‏ ومعاونيه؛ مجلة ‎(Tet.
Lett.‏ المجلد ‎FO‏ العدد 49 ص ‎AYA =AYYY‏ 54 ام؛ جوليز ‎Guiles‏ ومعاوتيه؛ مجلة ‎J.
Org.
Chem‏ المجلد )1 ص 20164- ‎0171١ ٍ‏ 21997( لإضافة مجموعة وظيفية أخرى إلى بديل الأريل ‎aryl‏ ‏-تخليق الشقات ‎P1‏
1- ‏تخليق الزمراء الأربع الممكنة لحمض ١-أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ (VY لاله ‎aminocyclopropyl carboxylic‏ يحمل بديلاً عند الموقع ؟
ل يجرى الت لتخليوٌ ( وفقاً المخطط ‎VI‏ ) 1 ( . المخطط ‎VI‏ ‎R?‏ ‎hd‏ هلو ‎Rl‏ هالو ) ‎VI‏ ب 1 ; . ‎COP‏ ا أو + ‎Po” Scop‏ ‎IVI R!‏ ل ص 0 \ ب ‎i‏ 0 6 ‎aVI‏ ‎Ri‏ ‏تيم ‎HOC‏ ‎VI‏ ه لج مجاور للإستر : ‎NE‏ /= ‎R! R!‏ ‎5d‏ : ِ 3 ‎Dam’ COP PC COOP‏ ‎RO VI IVI‏ ف ا ‎RY‏ مجاور للإستر ‎ri‏ لج / د و 0 / \ ‎OOOH‏ مم" )م 2000 ‎“LVI OR ZVI .‏ لا تج مقابل للإستر*م 1 بعبارة مختصرة؛ يتم مفاعلة مالونات يحتوي على مجموعتين واقيتين ‎di-protected‏ ‎V1) malonate‏ أ) و ‎SEY ١‏ هالو ألكان ‎V1) 1,2-dihaloalkane‏ ب) أو كبريتات
YY
حلقي ‎Gy 5 7134) (— 1 ) cyclic sulfate‏ ل كيه. بورجز ‎K.Burgess‏ و تشن- ين كيه ني ‎chun-yen KE‏ (مجلة ‎Sythesis‏ ص ‎OV ETY=V EY‏ 1445م) في ظروف قاعدية لإنتاج ‎SU‏ الإستر ‎VI) diester‏ د). ب تجرى حلمأة انتقائية المنطقة ‎regioselective hydrolysis‏ للإستر ‎ester‏ المعوق بنسبة قليلة لإنتاج الحمض ‎VI)‏ ه). ج) يخضع هذا الحمض ‎VI)‏ ه) إلى إعادة ترتيب وفقاً لكورتيوس ‎Curtius‏ لإنتاج خليط راسيمي من مشتقات حمض ‎-١‏ أميتو بروبيل حلقي كربوكسيليك -1 ‎VI) aminocyclopropylearboxylic acid‏ و) مع كون ‎R'‏ مجاور لمجموعة الكربوكسيل ‎carboxyl‏ ويبين تجسيد خاص لهذا التخليق في المثال ‎A‏ ‎Ve‏ د ه) على نحو بديل؛ يؤدي تشكيل الإستر ‎ester‏ الاتتقائي من الحمض ‎VI)‏ )مع ‏هاليد ‎halide‏ مناسب ‎(PCI)‏ أو كحول ‎(POH) alcholol‏ إلى تشكيل مركب ‎Sf‏ ‏الإستر ‎VI) diester‏ ز حيث يتوافق الإستر ‎P* ester‏ مع الحلمأة الانتقائية للإستر ‎ester‏ ‏©. وينتج عن حلمأة الإستر ‎P ester‏ الحمض ‎(z VI)‏ ‏و) ينتج عن إعادة ترتيب المركب ‎Gig (= VI)‏ لكورتيوس ‎Curtis‏ خليط راسيمي من ‎I-aminocyclopropylcarboxylic ‏مشتقات حمض ١-أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ yo ‏ويبين‎ -carboxyl ‏مقابلة لمجموعة الكربوكسيل‎ R' ‏مع كون المجموعة‎ (da VI) acid
NE ‏تجسيد خاص لهذا التخليق في المثال‎ vinyl ‏و) (حيث ل يمثل فيتيل‎ VII) ‏وتوصف طريقة تخليق بديلة لتحضير المشتقات‎ ‏أدناه.‎ (carboxyl ‏مجاور لمجموعة الكربوكسيل‎
المخطط ‎VII‏ ‎R R x‏ ا ‎AX‏ سل ‎PN + NF‏ الفينيل ‎aa‏ ب ‎R‏ في + أريل 4 ‎yah‏ ‎Han Scop‏ ‎VI‏ > الفينيل مجاور للإستر وينتج عن معالجة الأيمينات ‎VID) imines‏ أ) المتوفرة ‎lad‏ أو التي يمكن الحصول عليها بسهولة باستخدام ‎٠‏ 4 -ثنائي هالو بيوتين ‎VII) 1,4-dihalobutene‏ ب) في وجود قاعدة؛ ‎٠‏ بعد حلمأة الإيمين ‎VID) imine‏ ج) الناتج؛ المركب ‎VII)‏ د) الذي يحتوي على بديل من أليل ‎allyl‏ مجاور لمجموعة الكربوكسيل 00:(1:. وتبين تجسيدات خاصة بهذه العملية في المثالين 8و ‎Aa‏ ‏ويمكن فصل ‎resolution‏ كافة المخاليط البدية ‎enantiomeric mixtures‏ عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎VI) ١‏ ه و ‎VII‏ د) المبينة أعلاه عن طريق: ‎)١ Ve‏ فصل أنزيمي عتنمصج (الأمثلة ‎١١7 VY‏ و ١٠)؛‏ ¥( بلورة ‎crystallization‏ باستخدام حمض لا انطباقي ‎chiral acid‏ (المثال 8١)؛‏ أو ‎(Vv‏ اشتقاق كيميائتي ‎chemical derivatization‏ (المثال ‎.)٠١‏ ‏وبعد إجراء الفصل يمكن تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة كما هو مبين في ‎Jl‏ ‎AR‏ ‏ويمكن إجراء الفصل البدي وتحديد الكيمياء الفراغية بنفس الأسلوب للمخاليط البدية عند ذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ‎١‏ حيث يكون البديل المرتبط ب :© بقابل مجموعة الكربوكسيل ‎VI) carboxyl‏ ط). ‎(Yy-v‏ تخليق حمض ‎-١‏ أمينو بيوتيل حلقي كربوكسيليك ‎1-aminocyclobutyl Carboxylic‏ ‎acid‏ ve l-aminocyclobutyl lly wS ‏يُجرى تخليق حمض ١٠١١-أمينو بيوتان حلقي كربو‎ ‏152710؛ راماليجام كوتداريديار‎ Douglas ‏عن "كافين دوجلاس‎ ela ‏وفقاً لما‎ carboxylic acid «Synth. Commun. ‏في مجلنة‎ Woodard Ronald ‏وودارد رونالد‎ ¢Ramaligam Kondaceddiar ‏ص 776١-أات مغ ام.‎ cf ‏العدد‎ (Yo ‏المجلد‎ ‎VIII ‏المخطط‎ °
NZ 7 ‏ب‎ NE,
Op + Ope d ‏_أ‎ dh 6 6 Hack {VII Sa=H =i vit ‏باستخدام قاعدة في وجود‎ (1 VII) ‏وبعبارة مختصرة؛ ينتج عن معالجة المركب‎ sala ‏ج) المقابلة. وينتج عن‎ VII) cyclobutyl ‏ب) مشتقة البيوتيل الحلقي‎ VIII) ‏المركب‎ ‏ج) في ظروف حمضية‎ VID) ‏للمركب‎ ester ‏ومجموعات الإستر‎ isocyanate ‏الأيزوسيانات‎ ‏أمينو-بيوتيل حلقي‎ -١ ‏لحمض‎ hydrochloride salt ‏ملح الهيدروكلوريد‎ (HCI ‏(باستخدام‎ Ve ‏حمصض‎ esterify ‏ويؤسشتر‎ ٠. ‏د‎ VIII) 1-aminocyclobutyl carboxylic acid ‏كربوكسيليك‎ ‏ويوصف تجسيد‎ (HCI ‏في‎ methanol ‏في جو من الميثانول‎ GaY carboxylic acid ‏الكربوكسيليك‎ ‎.7١ ‏خاص بهذه الأسترة في المثال‎ 1-aminocyclobutyl carboxylic ‏تخليق حمض ١-أمينو بيوتيل حلقي كربوكسيليك‎ (r-v ‏يحمل بديلاً عند الموقع ؟‎ -
Vo
IX ‏المخطط‎ ‎©." N — weed
AN OR Ea ava : 0 «IX
IX
(an ‏ددم‎ ‏تزع المجموعة الواقية‎ .
Ne —_—— 7 1 , ‏ا‎ ‎(JL ‎oP ‎=IX ‎(J. » ‏قاعدة‎ .١ ‏ل‎ CO2R x ‏؟. معادلة‎ (JL
X
AIX
HN. COR HN COR ‏حي ايه حمسي‎
IX SIX
(1 1X) imine ‏مثل الإيمين‎ old 5a glycine ester ‏مشتقة إستر غليسين‎ alkylation ‏أ) يتم ألكلة‎ ‏ب)‎ IX) homoallylic electrophile ‏باستخدام مركب أليلى متجانس محب للألكترونات‎ ° alkoxide ‏أو الكوكسيد‎ hydroxide ‏هيدروكسيد‎ chydride ‏باستخدام قاعدة مناسبة مثل هيدريد‎ v1 ‏يمكن استخدامها في المركب‎ (X) leaving groups ‏فلزي. وتشمل مجموعات سهلة الإزالة‎ sulfonate esters ‏أو مركبات إستر كبريتونات‎ (I Br <Cl) halogens ‏ب) هالوجينات‎ xX) ‏وتوقى المجموعة الوظيفية‎ .(triflate ‏أو تريفلات‎ tosylate ‏توسيلات‎ cmesylate ‏(ميسيلات‎ ‏باستخدام مجموعات واقية للهيدروكسيل‎ (IX) ‏في‎ allylic alcohol ‏من كحول أليلي‎ ‏سليل اران مركبات أسيتال‎ cacetate ‏في التقنية (مثل أسيتات‎ Tua ‏معروفة‎ hydroxyl ° . (acetals
ب) في خطوة ثانية؛ تُنزع المجموعة الواقية عن مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الوظيفية في المشتقة أحادية الألكيل ‎IX) monoalkylated derivative‏ ج) وتحول مجموعة الهيدروكسيل ‎hydroxyl‏ الوظيفية ملائمة إلى مجموعة وظيفية محبة للألكترونات ‎(X)‏ كما
(PIX) ‏هو موصوف أعلاه للمركب‎ ve
ج) يتم تشكيل المركب ‎IX)‏ د)؛ في صورة حلقة ‎coyclization‏ إلى مشتقة بيوتان حلقي ‎IX) cyclobutane‏ ه) بالمعالجة باستخدام قاعدة (هيدريدات ‎chydrides‏ ألكوكسيدات ‎alkoxides‏ فلزية) ¢ ثم الحلمأة باستخدام أحماض معدنية مائية ‎aqueous mineral acids‏ والمعادلة باستخدام قاعدة معتدلة. وعند هذه المرحلة؛ يمكن فصل الزميرين المجباور
.flash chromatography ‏والمقابل بالاستشراب الخاطف‎ Vo ‏ه) في ظروف‎ IX) ‏د) وبشكل اختياري؛ يمكن أيضاً هدرجة الرابطة المزدوجة في المركب‎ ‏و).‎ IX) ‏قياسية لإنتاج المشتقة المشبعة المقابلة‎ ‏شق‎ Jia P1 Cua (I) ‏ويتضمن الاختراع كذلك عملية لتحضير نظير ببتيد بالصيغة‎ ‏يحمل بدائلء‎ aminocyclopropyl carboxylic acid ‏حمض أمينو بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ ‏العملية على الخطوة التالية:‎ Jaki, “© ٍِ ‏قرن ببتيد يختار من المجموعة التي تتألف من:‎ $AGP-P2 ‏أر‎ ¢APG-P3-P2 ‏بالصيغة:‎ P1 ‏مع مركب وسيط‎
لالا ‎Rr! R!‏ ‎FRIIS‏ ‏وى سن ‎Moe ِ X‏ . تيوق ‎HoN‏ - 0 6 ‎x ZN‏ § 0 ‎O—CPG‏ 8 أو ‎CPG‏ ‎HN HN R‏ 60 60 حيث ل« يمثل ألكيل ‎alkyl Crs‏ مت ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ألكينيل ‎Crs‏ ‎«Cy alkenyl‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين ‎CPG chalogen‏ يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl‏ و ‎APG‏ يمثل مجموعة واقية ° للأمينو ‎amino‏ و 3 و 2 كما عرفا أعلاه . ويتضمن الاختراع كذلك عملية لتحضير: ‎)١‏ نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين ‎«serine protease‏ أو ‎(Y‏ نظير ببتيد مثبط لبروتياز 1153 ل ‎(HCV‏ وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية: قرن حمض أميني ‎camino acid‏ ببتيد أو جزء من ببتيد (موقى بشكل ملائم) مع مركب ‎٠١‏ وسيط ‎P1‏ بالصيغة: ‎R! 3‏ مل أ ‎0—CPG 4 0—CPG‏ ‎HN HN‏ ¢ : 6 . 6 . ‎x‏ 2 <> ‎CPG 8 0—CPG‏ ‎R‏ او أو ‎HN‏ ‏0 0
VA
Cos Crs ‏أو ألكينيل‎ Cy cycloalkyl Cs; ‏ألكيل حلقي‎ «Cr alkyl ‏يمثل ألكيل من‎ RY ‏حيث‎ ‏يمثل مجموعة واقية‎ CPG ‏و‎ chalogen ‏من هالوجين‎ Son ‏منها اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ calkenyl .carboxyl ‏للكربوكسيل‎ ‏تظير ببتيد متبط للبروتياز‎ ( ١ ‏يتضمن الاختراع عملية لتحضير:‎ old ‏على‎ slag ‏وتشتمل هذه العملية على‎ cserine protease ‏نظير ببتيد متبط لبروتياز سيرين‎ (Y ‏أو‎ «protease ° ‏الخطوة التالية:‎ ‏ببتيد أو جزء من ببتيد (موقى بشكل ملائم) مع مركب وسيط‎ camino acid ‏قرن حمض أميني‎ : ‏بالصيغة‎ ‎OD ‎x 0—CPG
H,N 0 carboxyl ‏يمتل مجموعة واقية للكربوكسيل‎ CPG ‏حيث‎ ٠ ‏ويتضمن الاختراع كذلك استخدام مركب وسيط 1 بالصيغة:‎
R! 3 ‏يي‎ JS 0—CPG X 0—CPG ¢ HN HN 6 6
NN + NN &
CPG ‏ون‎ ‎HN ‏أد‎ an 0 6 «Cy alkenyl ‏أو ألكينيل مون‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي‎ «Cy alkyl ‏يمثل ألكيل م‎ R' Cua ‏نظير ببتيد مثبط لبروتياز‎ )١ ‏لتحضير:‎ halogen ‏يحمل كل منها اختياريا بديلاً من هالوجين‎
HCV ‏أو ( نظير ببتيد مثبط لبروتياز 1493 ل‎ ¢serine protease ‏سيرين‎ Vo ‏استخدام مركب وسيط بالصيغة:‎ SHAS ‏ويشمل الاختراع‎
قل حل جحت ابه ‎HN‏ ‏0 ‏حيث ‎CPG‏ يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl‏ لتحضير: ‎)١‏ نظير ‎hy fea gu‏ للبروتياز ‎«protease‏ أو ") نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين ‎.serine protease‏ ويتضمن ‎١‏ لاختر اع كذلك استخدام مركب وسيط ‎P1‏ بالصيغة : ‎R! 3‏ ‎i los‏ § وى + ‎0—CPG‏ ‎le} 0‏ ا ‎~N‏ ‏§ ‎CPG 0~—CPG‏ ‎HN" RB‏ أو ‎HN‏ ‎o 0 8‏ حيث لج يمثل ‎«Cp alkyl Crs SSH‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ألكيتنيل من ‎«Cys alkenyl‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من هالوجين ‎chalogen‏ لتحضير مركب بالصيغة 1 كما عرف أعلاه. ‎ARP‏ يتضمن الاختراع أيضاً استخدام نظير برولين ‎proline‏ بالصيغة: ‎N N‏ ب ‎Fas‏ ‎NF‏ ‎RY‏ ‎HN .‏ ‎oH‏ ‎ye‏ 0
A lower ‏من؛ تيو ألكيل منخفض‎ alkoxy ‏من؛ ألكوكسي من‎ alkyl Ci ‏يمثل ألكيل‎ Roja
Crs OSH ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ من‎ amino ‏أمينو‎ ¢halo ‏هالو‎ ¢thioalkyl ‏ود أو‎ aralkyl ‏مت أرالكيل مد‎ aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ‏من؛ أريل‎ alkyl ‏حيث‎ Roy ‏من‎ Sods ‏اختيارياً‎ Het ‏أو‎ aralkyl ‏الأرالكيل‎ aryl ‏ويحمل الأريل‎ © ‏(ألكيل‎ amido sual «Crs alkoxy Crs ‏الكوكسي‎ «Cig alkyl Crs ‏رمعا يمثل ألكيل‎ 5 ‏واحدآ أو‎ Sua ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ (lower alkyl)amide ‏متخفض) أميد‎ ‏و‎ «Het ‏أو‎ «Crgalkyl ‏بديلين من ألكيل م‎ ‏ثنائي (ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ «Cys alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ «Cy alkyl ‏وري ألكيل م‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «di(lower alkyl)amino sil ‏منخفض)‎ ‏أو كربوكسيل‎ ctrifluoromethyl ‏هالو ملمط» ثلاثي فلورومثتيل‎ «OH «NO, ٠١ carboxyl ‏نظير ببتيد مشبط‎ (Y serine protease ‏نظير ببتيد مثبط لبروتياز سيرين‎ )١ ‏لتخليق:‎ ‏أو 3) نظير ببتيد بالصيغة 1 كما عرف أعلاه.‎ (HCV ‏لبروتياز 1483 ل‎ ‏الأمثلة‎ ‏يتم توضيح الاختراع الراهن بتفصيل أوفى من خلال الأمثلة غير المحددة التالية.‎ Vo ‏وتعبر النسب المئوية‎ degrees Celsius ‏وقد ذكرت درجات الحرارة بالدرجات المثوية‎ ‏للمحاليل عن نسبة وزن إلى حجم؛ وتعبر نسب المحاليل عن نسبة حجم إلى حجم؛ ما لم يذكر‎ nuclear magnetic resonance ‏ن م)‎ J) ‏غير ذلك. وسجلت أطياف الرنين النووي المغناطيسي‎ ‏تردده 50660 ميغاهرتز؛‎ Bruker ‏من نوع بروكر‎ spectrometer ‏بواسطة مطياف‎ (NMR) parts per ‏(دلتا 8( بوحدة جزء في المليون‎ chemical shifts ‏وسجلت الإزاحات الكيميائية‎ ve
Jie ‏وفقآ لتقنية‎ )8:0,( silica gel ‏وأجري الاستشراب الخاطف على هلام السليكا‎ million ٠ ‏(انظر ما جاء عن دبليو.سي.‎ Still's flash chromatography technique ‏للاستشراب الخاطف‎ (pV AVA 79177 ‏المجلد 57 ص‎ oJ. Org. Chem. ‏ومعاونيه في مجلة‎ W.C. Still ‏ستيل‎ ‏ثث-بيوتيلوكسي‎ :306 tbenzyl ‏بنزيل‎ Bn ‏وتشمل الاختصارات المستخدمة في الأمثلة‎ bovine serum ‏مصل البقر‎ JY) :BSA {Me;COC(O)} tert-butyloxycarbonyl ‏كريوتيل‎ Yo
AN
‎(CHAPS ‘albumin‏ 7-[(”-كولاميدو بروبيل)-ثنائي مثيل أمونيو]-١-بروبان‏ كبريتونات ‎¢3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-1-propanesulfonate‏ :كت مديازا [ف ى ‏صفر] أنديسين (7) ثنائي الحلقة ‎:CH,CL,=DCM ¢1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene‏ كلوريد متيلين ‎:DEAD ¢methylene chloride‏ تشائي إل أزو ‎A‏ كربوكسيلات ‎:DIAD ¢diethylazodicarboxylate °‏ نائي أيزوبروبيل أزو ثتائي كربوكسيلات ه01 01150010071200107؟ ‎:DIEA‏ ثنائي أيزوبروبيل ‎J‏ أمين ‎¢diisopropylethylamine‏ ‎:DIPEA‏ ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين ‎:DMAP ¢diisopropylethylamine‏ ثنائي ‎J fia‏ أمينو بيريدين ‎SEY ١ :006 ¢dimethylaminopyridine‏ هكسيل حلقي كربو ثتنائي إيميد -1,3 ‎١ :DME tdicyclohexylcarbodiimide‏ 7-ثنائي مثوكسي إيثان ‎:DMF ¢1,2-dimethyoxyethane‏ ‎SL ٠١‏ مثيل فورماميد ‎¢dimethylformamide‏ 171050: ثتائي مثيل كبريتوكسيد ‎¢dimethylsulfoxide‏ 077: ثنائي ثيو ثرييتول ‎dithiothreitol‏ تريو-١؛‏ ؛ -ثنائي ‎Y= lS ye‏ ‏؟-بيوتان ديول ‎:DPPA ¢threo-1,4-dimercapto-2,3-butanediol‏ ثنائي فنيل فوسفوريك أزيد ‎:EDTA ¢diphenylphosphoryl azide‏ حمض إثيلين ثنائي أمين رباعي أسيتيك ‎:Bt ¢ethylenediaminetetraacetic acid‏ إقيل ‎:EtOH «ethyl‏ إيقانول ‎ethanol‏ م2:0: أسيتات ‎٠‏ إثيل ‎(EO ethyl acetate‏ ثنائي إثيل إيثر ‎=V—0)] :HATU «diethyl ether‏ ابتزوتريازوليل ‎ol =F FO ON —((V)‏ مثيل يورونيوم سداسي فلوروفوسفات] ‎[(O-7-azabenzotriazol-l-‏ ‎tHPLC ¢y1)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate]‏ استشراب بسائل عالي الأداء؛ ‎MS‏ (ط ك): طيف الكتلة ‎:TOF-MALDI) mass spectrometry‏ تأين بمج أشعة الليزر بمساعدة قالاب-زمن الطير ان ‎:FAB «Matrix Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight‏ ‎Y.‏ القصف الذري السريع ‎LAH ¢Fast Atom Bombardment‏ هيدريد ليثيوم ألومتيوم ‎lithium‏ ‎:Me ‘aluminum hydride‏ مثيل ‎:MeOH ¢methyl‏ ميثانول ‎MES ‘methanol‏ (حمض ‎—N}=Y‏ ‏مورفولينو إيثان-كبريتوتيك) ‎‘NaHMDS ¢(2-{N-morpholino}ethane-sulfonic acid)‏ ثنائي (ثلاثي مثيل سليل) أميد الصوديوم ‎J—fie~N :NMM ¢sodium bis(trimethylsilyl)amide‏ مورفولين ‎:NMP ¢N-methylmorpholine‏ ل7-مثيل بيروليدين ‎Pr ¢{N-methylpyrrolidine‏ بروبيل ‎Succ ¢propyl Yo‏ ١-كربوكسي‏ بروبانويل ‎¢3-carboxypropanoyl‏ .108:؛ -نتروفئيل أمينو
AY
‏فلوريد رباعي-ع--بيوتيسل‎ :TBAF ¢p-nitroanilide ‏أو بارا-نتروأنيليد‎ 4-nitrophenylamino ‏بنزو‎ 11١ - ١ ‏ل1811: رباعي فلوروبورات‎ ttetra-n-butylammonium fluoride ‏أمونيوم‎ ‎2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3- ‏؛ ؟-رباعي مثيل يورونيوم‎ ١٠ ؛1-))١( ‏تريازوليل‎ ‏هيدروكلوريد ثلاثي (7"-كربوكسي إثيل)‎ :102 ¢tetramethyluronium tetrafluoroborate ‏حمض ثلاتقي فلوروأسيتيك‎ :17/8 ttris(2-carboxyethyl) phosphine hydrochloride ‏فوسفين‎ ° ‏ثلاثي أيزوبروبيل‎ :115 ttetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفور ان‎ (THF trifluoroacetic acid ¢thin layer chromatography ‏سيلان عصا:ه1:م0115000؛ ©110: استشراب الطبقات الرقيقة‎ ‏هيدر وكلوريد ثلاثي‎ Tris/HC ttrimethylsilylethyl ‏ثلاي مثيل سليل إثيل‎ 80 .tris(hydroxymethyl)aminomethane hydrochloride ‏ميثان‎ sisal ‏(هيدروكسي مثيل)‎ : ‏وفي أطياف الرنين النووي المغناطيسي (ر نْ م تدل الرموز على ما يلي‎ ٠١ ‏ف: طيف مفرد؛ ز: طيف مزدوج؛ ث: طيف ثلاثي؛ ر: طيف رباعي؛‎ oo) BY) ‏ج: معامل‎ ‏زاوية انحراف الخط د عن الطيف الصوديومي للضوء‎ : [ul] ‏هز: هرتزء‎ Adie ‏طيف‎ io ‏المستقطب عند الزاوية المبينة أعلى القوسين» ك/ش: الكتلة/شحنة الجزيء؛ 851: تأين برش‎ ‏ط ك بالتفريق العالي.‎ HRMS ‏الإلكتروناتء:‎ ‎P2 ‏الوحدات البنائية‎ Vo ١ ‏المثال‎ ‎:)١( bromomethyl-8-quinoline ‏تخليق برومو مثيل -/-كينوتلين‎ 0) x . Be ;
Y,0 ‏صرف إلى‎ thionyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد ثيونيل‎ Vet ) ‏مل‎ ٠١ ‏أضيف‎ Y. 8-quinoline carboxylic ‏ملي مول) من حمض +“-كينولين كربوكسيليك‎ VE,€) ‏غم‎ ‏المتوفر تجارياً. وسخن هذا المزيج عند 60م لمدة ساعة واحدة قبل تقطير المقدار‎ 8
AY
الفائض من كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ تحت ضغط منخفض. وأضيف إلى المادة الصلبة الناتجة المائل لونها إلى البني 10 مل من 10011 صرف وسخن عند 88م لمدة ساعة واحدة قبل تركيزه في خواء. ووزع الركاز بين ‎EtOAc‏ و ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ جفف الطور العضوي ‎organic phase‏ فوق ‎(MgSO,‏ رشح وركز فنتج 7,8 غم من زيت مائل لونه إلى ‎٠‏ البني. وأضيفت هذه المادة (حوالي ‎VEE‏ ملي مول) إلى معلق من ‎VT‏ غم ‎YX)‏ ملي مول) من ‎LAH‏ في 200 نقطة نقطة خلال ‎Yo‏ دقيقة وبرد إلى -١٠“م. ‎lay‏ مزيج التفاعل ببطء إلى -75م خلال ‎V0‏ ساعة قبل اكتمال التفاعل. وسقي باستخدام ‎MgSO, 10H,0‏ ببطء خلال ‎Ve‏ دقيقة ثم رطب باستخدام ‎(THF‏ ووزع المزيج بين ‎EO‏ و ‎NaHCO;‏ مائي تركيزه ‎.٠‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO,‏ ورشح وركز فنتج ‎7,7١‏ غم من مادة صلبة ‎Bley‏ لونها إلى الأصفر مقابلة للكحول (معدل الإنتاج- 780 خلال خطوتين). وأذيب 7,7 غم ‎VY, €€)‏ ملي مول) من الكحول في ‎٠١‏ مل من محلول من ‎ACOH‏ تركيزه ‎77١‏ في ‎HBr‏ (من شركة ألدريتش ‎(Aldrich‏ من وسخن عند ‎sad Ve‏ ساعتين ونصف. وركز المزيج في خواء حتى الجفاف؛ وزع بين ‎٠٠١‏ مل من ‎EtOAc‏ و ‎NaHCO;‏ مائي مشبع قبل تجفيفه ‎(Bod‏ ‎MgSO,‏ ترشيحه وتركيزه لإنتاج 7,54 غم من المركب ‎)١(‏ المرغوب (معدل الإنتاج- ‎))٠ Vo‏ في صورة مادة صلبة مائل_لونها إلى البني. ‏المثال ؟ ‏تخليق ؟ -فنيل - ؛-هيدروكسي كينولين ‎:(Y) 2-phenyl-4-hydroxyquinoline‏ ‎(Y) ‎rye ‏ض لل ض ‎OH‏ ‎ethyl benzoylacetate ‏؟ ملي مول) من بتزويل أسيتات الإقيل‎ ٠١7 ) pve ‏سخن‎ Y. ‏تركيزه‎ NHLOH ‏مل من‎ YO ‏في‎ (sealed tube ‏(في أنبوب مختوم‎ a AO ‏المتوفر تجارياً عند‎ sla ‏لمدة ساعتين. ورشحت المادة الصلبة المتشكلة عند التبريد وسخنت مع الترجيع في‎ ٠
At ‏ومزجت الطبقات العضوية‎ (CHCl ‏لمدة ساعتين. واستخلص المحلول ثلاث مرات باستخدام‎ ‏رشحت وركزت. ونقي الركاز أصفر اللون بالاستشراب الخاطف‎ MgSO, ‏جففت فوق‎ (laa hexane ‏كسان‎ EtOAc ‏باستخدام مزيج من‎ eluting ‏بالتصويل‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ ‏المقابل في صورة مادة صلبة بيضاء اللون‎ amide ‏غم من الأميد‎ 1,١0 ‏فنتج‎ VEY ‏بنسبة‎ ‎(ITY = ‏(معدل الانتاج‎ ‏مع الترجيع باستخدام جهاز‎ amide ‏من هذا الأميد‎ (se ‏ملغم )1,07 ملي‎ You ‏وسخن‎ ‎٠١و‎ aniline (pl ‏ملغم (97, ملي مول) من‎ VEY ‏مع‎ Dean-Stark apparatus ‏دين -ستارك‎
V1 ‏لمدة‎ toluene ‏مل من تولوين‎ ٠١ ‏في‎ aniline HC1 HCL ‏ملي مول) من أنيلين.‎ +50 A) ‏ملغم‎ ‏ساعة. وركّز المحلول فنتج زيت بني اللون مزج مع ؟ غم من حمض متعدد فوسفوريك‎ ‏دقيقة. وصب مزيج التفاعل في ماء‎ ٠١ ‏وسخن عند 75١٠م لمدة‎ polyphosphoric acid ٠ : ‏تركيزه © جزيئي. واستخلص المعلق المائي‎ NaOH ‏باستخدام‎ A ‏وضبطت درجة حموضته إلى‎ ‏أجاج‎ sla ‏غسلت‎ (laa ‏ومزجت الطبقات العضوية‎ ethyl acetate ‏مرتين باستخدام أسيتات إثيل‎ : ‏رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف على هلام‎ (MgSO, ‏جففت فوق‎ brine ‏فنتج‎ ethyl acetate ‏تركيزه 7 في أسيتات الإثيل‎ MeOH ‏بالتصويل باستخدام‎ silica gel ‏السليكا‎ ‏(معدل‎ ( Y ) 2-phenyl-4-hydroxyquinoline ‏ملغم من ؟-فنيل-؛ -هيدروكسي كينولين‎ TV Vo (IY = ‏الإنتاج‎ ‏لالاءلا‎ (HY (—=<) VAY=V,AT (HY ‏هن‎ Y ‏(زءج-‎ ANY Gh (CD3)S0) ‏ر ان م‎ 'H ‏ارلا‎ ((HY ‏(ع‎ V,0A=V, TY (HY ‏هل‎ ١ ‏(زن جحف‎ VTA (HY ‏همل‎ A - ‏(ن ج‎ (HY ‏(ف؟‎ LYE (HY ‏هن‎ ١ ‏جحف‎ 3)
Ao ٠“ ‏المثال‎ ‎4-hydroxy-2-phenyl-7- ‏تخليق ؛ -هيدروكسي - 1 -فنيل-١-مثوكسي كينولين‎ (*) methoxyquinoline ‏م9 تولوين‎ QA
Dean-Stark ‏دين-ستارك‎ fea . ‏م‎ Sader ‏نم‎ ‎MoO’ NH, NN MeO’ N Ph MeO N Ph ir wv Lv Ry
I YA=Y1e ‏صرف‎ ‎(J 1
SOS joel 7 MeO Sy Ph a AY v 4-hydroxy-2-phenyl-7-methoxyquinoline ‏-هيدروكسي- "-فنيل -ل7 -مثوكسي كينولين‎ ¢ 0 =) ethyl ‏مول) من بنزويل أسيتات إثيل‎ +,0Y) ‏غم‎ ٠٠٠١ ‏سخن محلول من‎ ‏و ؟,5‎ (7) m-anisidine ‏مول) من ميتا-أنيسيدين‎ ٠١ ) ‏غم‎ ١778, ‏(ب) و‎ benzoylacetate ‏لمدة‎ toluene ‏لتر من التولوين‎ ٠.١ ‏في‎ dioxane ‏مل من 1101 تركيزه ؛ عياري في ديوكسان‎ ‏المبرد بشكل‎ toluene ‏وغسل محلول التولوين‎ .Dean-Stark ‏ساعة في جهاز دين-ستارك‎ ,71© ٠ ‏مل في كل مرة؛ مرتين‎ 7٠١ ‏مائي تركيزه‎ HCL ‏مل من‎ 7٠8٠ ‏متعاقب مرتين باستخدام‎ ‏مل‎ Yeo ‏عياري في كل مرة؛ مرة واحدة باستخدام‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏من‎ Je 7١ ‏باستخدام‎ ‏فوق‎ toluene ‏مل من ماء أجاج. وجفف طور التولوين‎ YOu ‏من 11.0 ومرة واحدة باستخدام‎ ‏جه‎ ester ‏غم من مزيج من الإستر‎ Yee ‏ضغط منخفض فنتج‎ cans ‏رشح وركز‎ «MgSO, / VAL ‏بنسبة 1:7 في صورة زيت بني داكن اللون (معدل الإنتاج-‎ 8 amide ‏والأميد‎ \o ‏دقيقة أثناء تقطير 1011 المتشكل.‎ Av ‏لمدة‎ YAY ‏منتج خام). وسخن الزيت الخام إلى‎ 78 ‏ورشح‎ CHCl ‏مل من‎ ٠٠ ‏المادة الصلبة الداكنة المبردة الناتجة باستخدام‎ triturated ‏وسحنت‎
تم المعلق وغسلت المادة الصلبة الناتجة باستخدام ‎CHYCL‏ فنتج 77,7 غم من المركب (ه) في صورة مادة صلبة بيجية اللون (معدل ‎7٠١7 =z UY)‏ من معدل انتاج المركب (أ)). ‎'H‏ رن م (0قيلوس) دلتا 50 (زاءج- ‎٠,١‏ هل ‎(HY‏ للحتي (ف ‎(HY‏ ‎V,04-V,0V‏ (ع ‎(HY‏ 1,50 إن جح هل ‎LAE (HY‏ (زن ‎VY de =z‏ هل ‎(H) °‏ 1,77 (فء ‎YAY (HY‏ (ف ‎(HY‏ ‏؛-كلورو-؟ -فنيل -١-مثوكسي‏ كينولين ‎4-Chloro-2-phenyl-7-methoxyquinoline‏ )*( سخن معلق من ‎8,7١‏ غم ‎YY)‏ ملي مول) من المركب (ه) في 50 مل من و2061 إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ساعتين (تم الحصول على محلول رائق نتيجة التسخين). وركز مزيج التفاعل تحت ضغط منخفض. ووزع الركاز بين ‎NaOH‏ تركيزه ‎١‏ ‏- عياري (طارد للحرارة؛ أضيف ‎NaOH‏ تركيزه ‎٠١‏ عياري للمحافظة على درجة حموضة عالية) و ‎٠5٠0‏ مل من 6ه20. وغسلت الطبقة العضوية باستخدام ‎٠٠١‏ مل من 11.0و ‎٠٠١‏ ‏مل من ماء أجاج ثم جففت فوق ‎MgSO,‏ رشحت وركزت تحت ضغط منخفض فنتج 8.10 غم من المركب )7( في صورة مادة صلبة صفراء باهتة اللون (معدل ‎=z!‏ 747( : 13 رن م ‎AY —AYA Bh (CD;),80)‏ (ف ‎٠١ (HY‏ (ف ‎J) ٠١ ((HY‏ مد ‎,١ =z‏ هفل ‎V,0A=V,08 (HY‏ (عف ‎V,0F (HY‏ (ن ‎٠,١ =z‏ هن ‎(HY‏ 748 )30 ج<1,ة؛ ‎Y,0‏ هزء ‎(HY‏ 7,94 (ف» ‎(HY‏ وأعيد هذا التفاعل ثلاث مرات وبلغ معدل الإنتاج ‎Lala‏ 798-497 وهو أعلى بدرجة كبيرة من معدل الإنتاج الذي بلغ 7148 المذكور في مجلة .1 ‎(.Med.
Chem‏ المجلد 460 ص 154 ‎VY‏
AV
4 ‏المسثشسال‎ تخليق ‎—Boc‏ € ()-(نفثالينيل ‎)١(‏ مثوكسي) برولين ‎Boc-4(R)-(naphthalen-l-ylmethoxy)‏ ( ¢ ) proline 08 للم مسب ‎COOH 0‏ أذيب ‎5,٠0١‏ غم (71,1 ملي ‎(Use‏ من 6ه8-؟؛ (8)-هيدروكسي برولين ‎Boc-4(R)-‏ ‎hydroxyproline‏ المتوفر تجارياً في ‎٠٠١‏ مل من ‎pg THF‏ إلى درجة الصفر المثوي. وأضيف ‎V,A0‏ غم (5,4؛ ملي مول) من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (في صورة مشتت ‎dispersion‏ بنسبة ‎77٠0‏ في زيت) على دفعات خلال ‎٠١‏ دقائق وقلب المعلق عند درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة ‎(RT) room temperature‏ لمدة ساعة واحدة. ثم أضيف 8.00 غم ‎YY)‏ ملي مول) من ‎١‏ -(برومومثيل) نفثالين ‎1-(bromomethyl)naphthalene‏ (لحضر كما وصف ثي. أيه. ديكسون ‎Dixon‏ .له .12 ومعاونوه في مجلة ‎«Can. J. Chem.‏ المجلد 09 ص 745+؟- ‎9A) 771‏ )3( وسخن المزيج عند درجة حرارة الترجيع لمدة ‎VA‏ ساعة. وصب المزيج في ‎Vou‏ مل من الماء وغسل بالهكسان ‎hexane‏ وحمضت الطبقة المائية باستخدام ‎HCL‏ مائي ‎١‏ تركيزه ‎7٠١‏ واستخلصت مرتين باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومزجت الطبقات العضوية ‎(las‏ غسلت ‎play‏ أجاج؛ جففت فوق ‎(MgSO,‏ رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان ‎thexane‏ أسيتات إثيل ‎ethyl‏ ‎i‏ 68: حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ بنسبة 7:59:59) فنتج )0,£ غم من المركب المسمى في ) العنوان في صورة زيت عديم اللون (معدل الإنتاج- 107( ‎'H‏ ر ن م ‎(CD3):S0)‏ أظهر ‎Yo‏ وجود مركبين دورانيين ‎rotamers‏ : دلتا 56 (ف ‎٠,54 (HY‏ (عف ‎VY (HY‏ (زء ج ‎١4 =‏ هزء ‎V,£0-V,00 ((H)‏ (ع ‎(HE‏ 97,£ (ع؛ ‎(HY‏ 5,77 (ف عريض؛ ‎(HY‏
AA
‏اح‎ (HY ‏(ع‎ 71-6 «(HY (—=) 17-754 (HY ‏مل‎ A ‏(ززء ج-‎ 7 (HY (3/1) ‏(ف»‎ ٠١74 (HY )1/( ‏(فء‎ ٠,6 (HY ce) ٠4 o ‏المثال‎ ‎Boc-4(R)-(8-quinoline-methoxy) pro ‏-كينولين -مثوكسي) بروتين‎ M-(R) £—Boc ‏تخليق‎ ‎:(°) line ° 9 . ' ‏ا‎ ) 0 ‏مخ‎ N 1 0 0 OH أضيف 1,47 غم ‎A,0)‏ ملي ‎(Use‏ من ‎(oo 5 un —(R)E—Boc‏ برولين ‎Boc4(R)-‏ ‎hydroxyproline‏ في ‎٠١‏ مل من ‎THF‏ لا مائي إلى معلق (من 4 غم ) ‎VE‏ ملي مول) من ‎٠‏ 1180117 مشتت بنسبة 7760 في زيت) في ‎٠٠١‏ مل من ‎THF‏ وقلب هذا المزيج لمدة ‎Vo‏ دقيقة قبل إضافة 7,54 غم ‎VV, EE)‏ ملي مول) من برومومثيل-/-كينولين ‎bromomethyl-8-‏ ‎quinoline‏ من المثال ‎١‏ في ‎Yo‏ مل من ‎THE‏ وسخن مزيج التفاعل عند ٠٠م ‎saa)‏ ‏ساعات) قبل إزالة ‎NaH‏ الفائض بحذر باستخدام ‎THF‏ رطب. وركز مزيج التفاعل في خواء وأذيبت المادة الناتجة في ‎EtOAc‏ و 11.0. وفصل الطور المائي القاعدي وحسّض باستخدام ‎٠‏ 110 مائي تركيزه ‎7٠١‏ إلى درجة حموضة بلغت حوالي © قبل استخلاصه باستخدام ‎Vo‏ مل ‎١‏ من ‎(EtOAc‏ وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO,‏ رشح وركز فنتج زيت بني اللون. ونتج عن التنقية بالاستشراب الخاطف (باستخدام محلول تصويل ‎eluent‏ من ‎MeOH‏ تركيزه ‎7٠١‏ ‏في ‎7٠١‏ وا0110) ‎Y,VY‏ غم من المركب )0( المرغوب في صورة مادة صلبة صفراء باهتة اللون (معدل ‎(VAT =z WY)‏ وبلغت النقاوة ‎ay‏ لل ‎'H .74V,0 HPLC‏ ر ان م ‎((CD3),S0)‏ ‏© أظهر وجود مركبين دورانيين بنسبة ‎ofr‏ دلتا 11,5-17 (ف عريض؛ ‎OY) MAY (HY‏
Ad =z ‏(نء‎ ٠,5 (HY ‏هز‎ ALYY ‏ج - اباو‎ GY) ATA (HY Ga £165 EV Eg ‏كا (تفء‎ (HY ce) V,06=VY,1Y (HY Ja ٠٠١ ‏ج-‎ J) ‏الالال‎ (HY ‏هل‎ 64 (HY ‏سس 0 )=—« ١131)ء لات الف خأ (ع‎ «(H) «—<) 1-7 (HY -(H4 ‏و 5 را (فء‎ ١1 ‏121)؛‎ «—<) ٠,١ e-Y,\Y (HY «—<) ‏احا ارا‎ + ‏المثال‎ ‎Boc-4(R)-(7-chloroquinoline-4- ‏؛ -أكسو) برولين‎ -نيلونيكورولك-١(-)1(‎ £ ~Boc ‏تحضير‎ ‎:)١( oxo)proline (0) a Na 0 ©
YY N
T
° 5 OH Ve ‏ملي مول) من إستر متيل ل 80-؟ (58)-هيدروكسي‎ ٠.0 2) ‏ملغم‎ ٠0 ‏وضع‎ ‎-١7 ‏و 550 ملغم )° 4 ملي مول) من‎ Boc-4(S)-hydroxyproline methyl ester ‏برولين‎ ‏عند‎ Gila THF ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ 7-chloro-4-hydroxyquinoline ‏كلورو-؛ -هيدروكسي كينولين‎ ‏ملغم (©7,1 ملي مول) من ثلاثي فنيل فوسفين‎ TE) ‏درجة الصفر المثوي. وأضيف‎ ‏ببطء. وقلب المزيج‎ DIAD ‏ثم أضيف 1 ملغم )20.¥ ملي مول) من‎ ctriphenylphosphine ethyl ‏أذيب في أسيتات الإثيل‎ (Jeli ‏ساعة. ثم ركز مزيج‎ Yo ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏عياري. وجعل الطور المائي قاعدياً‎ ١ ‏واستخلص ثلاث مرات باستخدام 1101 تركيزه‎ acetate ‏ومزجت الطبقات‎ ethyl acetate ‏باستخدام و00,ه11 واستخلص مرتين باستخدام أسيتات الإثيل‎ ‏رشحت وركزت فنتج زيت أصفر اللون. ونقي الزيت‎ (MgSO, ‏جففت فوق‎ (laa ‏العضوية‎ ‏في صورة مادة صلبة‎ methyl ester ‏من إستر المثيل‎ pile 59548 ‏بالاستشراب الخاطف فنتج‎ - ٠
بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 7548). وتمت حلمأة 5060 ملغم ‎23M)‏ ملي مول) من إستر المثيل ‎methyl ester‏ هذا باستخدام ‎VY‏ مل ‎VY)‏ ملي مول) من هيدروكسيد صوديوم مائي ‎aqueous sodium hydroxide‏ تركيزه ‎Juda)‏ في ؛ مل من الميثانول ‎methanol‏ عند درجة الصفر المئوي لمدة ¥ ساعات. وركز المحلول لإزالة الميثاتول ‎methanol‏ وعودل باستخدام ‎٠‏ :110 مائي تركيزه ‎١‏ جزيئي. وركز المعلق إلى درجة الجفاف وأذيب في ‎٠١‏ مل من الميثانول ‎methanol‏ ورشحت الأملاح وركز الراشح فنتج ‎YAY‏ ملغم من المركب (1) المرغوب في صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج كمي). ‎LH‏ ن م ‎((CD5),80)‏ (خليط من مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي ‎(Vey‏ دلتا ‎AVE‏ (زء ‎=z‏ 0 هل اتن ‎Av 3=ANY‏ (ع ‎((H)‏ 1/54 ر خكرلا (ف ‎(HY‏ مقرلا ‎٠‏ ا ‎=z)‏ هل ‎(HY‏ لازن ‎=z‏ 0 هل ‎١-273 (HY‏ (ع ‎(HY‏ )= )£0 (ع ‎7-8١ (HY‏ (ع ‎(HY‏ 7,54 (ززن جحاد ‎٠١‏ هل ‎(HY‏ )= (HY ‏(فء‎ 7١ ‏او‎ (HY ‏(ع‎ YT) المثال 7
Boc-4(R)-(2-phenyl- ‏-فنيل -١-مثوكسي كينولين-؛ -أكسو) برولين‎ ¥)—(R) £ ~Boc ‏تخليق‎ ‎:(V) 7-methoxyquinoline-4-oxo)proline \o (v) won J
CK
8 ; ٠# : 1 T =. : 0 أضيف 1 غم ‎YY,Y)‏ ملي مول) من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎tert-butoxide‏ ‏بمقادير صغيرة؛ خلال ‎١١‏ دقيقة؛ إلى محلول من 1,77 غم (79,1 ملي مول) من ‎“Boe‏
¢ ()-هيدروكسي ‎Boc-4(R)-hydroxy proline (sl‏ في ‎AY‏ مل من ‎DMSO‏ محافظ عليه عند ‎YO‏ م. وقلب المزيج عند 75م لمدة 1,0 ساعة. وأضيف ‎AY‏ غم )0 ‎TY,‏ ملي مول) من كلورو-؟-فنيل-١-<مثتوكسي‏ كينولين ‎chloro-2-phenyl-7-methoxyquinoline‏ 7( إلى مزيج التفاعل على أربع دفعات خلال ‎Vo‏ دقيقة. وقلب مزيج التفاعل عند 75م لمدة ‎٠١9‏ ساعة. ‎٠‏ وصب المعلق الناتج في ‎18٠‏ مل من 11:0 وغسل المزيج ثلاث مرات باستخدام ‎1٠5١‏ مل من في كل مرة لإزالة المقدار الفائض من كلوروكينولين ‎chloroquinoline‏ (وقد وجد فيما بعد أن 20/6 أكثر فعالية). وحمضت الطبقة المائية باستخدام ‎TA‏ مل (من المقدار المحسوب 1,0 مكافئ؛ ‎(Je EY,‏ من 110 تركيزه ‎١‏ عياري إلى درجة حموضة ‎ali‏ بين ؛ و #. وفصلت المادة الصلبة بيضاء اللون المترسبة بالترشيح. وجففت المادة الصلبة الرطبة تحت ضغط ‎٠١‏ منخفض فوق ‎POs‏ فنتج ‎١7,6‏ غم من مشتقة البرولين ‎(VY) proline‏ صورة مادة صسلبة
بيجية اللون (معدل ‎=z WY)‏ 7951 تحتوي على ‎DMSO‏ بنسبة 77,7 وزن/وزن). ‎LH‏ 0 م (0::580©) (خليط من مركبين دورانيين بنسبة ‎)٠:7‏ دلتا ‎AYY‏ (زء ‎=z‏ ‎٠‏ هل ‎Aen (HY‏ حقرلا (ازء جار حوالي 5.7 هل ‎(HY‏ 7,54-ا ,1 (ع ‎(HY‏ ملا 47 ‎Y,0 =z J) ٠,79 (HY «aY)‏ هن ‎VOY (HY‏ (زن ‎LY =z‏ مد 0 0,¥ مل ‎0,04=0,0Y (HY‏ (ع ‎(HY «—=e) 41-5,74 (HY‏ 4 (ف ‎(HY‏ ‏7 (ف عريض؛ ‎(HY‏ 7,17-؟1, (ع ‎AY (HY cs) ,17-7,7 (HY‏
(HS GY) 7
Ay
A ‏المثال‎ ‎Boc-4(R)-(2-phenyl-6- ‏(ع)-( "-فنيل — -نتروكينولين- ؛ -أكسو) برولين‎ £—Boc ‏تخليق‎ ‎: : :(A) nitroquinoline-4-o0xo)proline 0 © N.
GOW
J pe ‏صن‎ om ° diethyl ‏كربوكسيلات‎ JAE ‏ملي مول) من ثنائي إثيل أزو‎ 5,85( dav, VY ‏أضيف‎ ‏ملي مول) من ثلاني‎ EAA) ‏غم‎ ١,78 ‏نقطة نقطة إلى محلول مقلب من‎ azodicarboxylate ‏عند‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ١# triphenylphosphine ‏فنيل فوسفين‎ ‏أضيف‎ nitrogen ‏دقيقة من التقليب في جو من النتروجين‎ 7٠ ‏درجة الصفر المثوي. وبعد‎ ‏غم )£04 ملي مول) من إستر مثيل ل 306-؟ (5)-هيدروكسي برولين‎ ٠.50١ ‏محلول من‎ ٠ ‏ثم‎ tetrahydrofuran ‏في © مل من رباعي هيدروفوران‎ Boc-4(S)-hydroxyproline methyl ester 6-nitro-2- ‏ملي مول) من 7-نترو-7-فنيل-؛ -كينولينول‎ AA) ‏غم‎ ١,7١ ‏أضيف معلق من‎ ‏مل من نفس المذيب. وقلب المزيج أحمر اللون‎ ٠١ ‏في‎ Glad ‏المتوفر‎ phenyl-4-quinolinol ‏دقيقة عند درجة الصفر المئوي وطوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وبخر المذيب‎ V0 ‏لمدة‎ ‏وغسل مرتين بثنائي كربونات‎ ethyl acetate ‏في خواء. وخفف الزيت المتبقي في أسيتات الإثيل‎ ve ‏مرة واحدة بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة‎ sodium bicarbonate ‏الصوديوم‎ ‎silica ‏رشحت وبخرت في خواء. واستشرب الركاز فوق هلام السليكا‎ MgSO, ‏العضوية فوق‎ ‏بنسبة حجمية‎ ethyl acetate ‏أسيتات إثيل‎ thexanes ‏(بالتصويل باستخدام مزيج من هكسانات‎ gel ‏المرغوب في صورة مادة صلبة‎ methyl ester ‏غم من إستر المثيل‎ ١,7٠0 ‏بلغت ٠لا:١٠7) فنتج‎ .)785 ‏صفراء فاتحة اللون (معدل الإنتاج-‎ © av ¥,0 =z ‏دلتا 5,07 (زء‎ (VY ‏(خليط من مركبين دورانيين بنسبة‎ (CDCl) ‏رن م‎ 'H
A Y=ANE (HY ‏(ز ج- فل‎ AVA (HY ‏هل‎ Y,0 4 =z ‏(ززن‎ A ET (HY ‏فزن‎ ‏الات‎ ((HY ‏(ع‎ 0,¥ + —0,¥4 (HY ‏زف‎ 4 (HY ‏(ع‎ V,04-V,08 (HY ‏(ف‎ ‎YAY (HY co) ‏هل ات )£1 (تث جح هفل أ كو امكح‎ A =z ‏(ث‎ ‎\,¢0 (HY,VY ‏كي الا )<—« ١)؛ 7,05-/ا (ع؛ 111)ء 4 (فء‎ (HY ‏(فء‎ ° (HY ‏(ف»؛‎ ‏في مزيج‎ methyl ester ‏ملي مول) من إستر المثيل‎ ٠١7( ‏ملغم‎ ١ ‏وإلى محلول من‎ ‏من أحادي هيدرات‎ (se ‏ملغم )00,¥ ملي‎ Ao ‏مل) أضيف‎ 5:٠١ ‏من 1117: 11.0 (بنسبة‎ ‏للحصسول‎ MeOH ‏وأضيف ¥ مل من‎ lithium hydroxide monohydrate ‏هيدر وكسيد الليثيوم‎ ‏؟ دقيقة. وقلب‎ ٠ ‏ونتج راسب أبيض خلال‎ homogeneous solution ‏على محلول متجانس‎ ye ‏المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة > ساعات أخرى. وخفف مزيج التفاعل باستخدام‎ ethyl ‏واستخلص باستخدام أسيتات الإثيل‎ 7٠١0 ‏محلول مائي من حمض سيتريك تركيزه‎ ‏رشحت وبخرت في خواء فنتج 477 ملغم من‎ (MgSO, ‏وجففت الطبقة العضوية فوق‎ .56 .)185 =z EY) ‏المرغوب (معدل‎ (A) ‏الحمض‎ ‎AY 4 ‏(زن جح‎ ALY (HY ‏(ع‎ AAY-AAY Gh: )0:(.50( ‏يا رن م‎ Vo =V, TY (HY od) V,VY (HY ‏هنل‎ 4 =z ‏(ن‎ ANS (HY (—=) AYY=A TA ((H)
YVI-F A (HY ‏هن‎ A ‏(ثء ج-‎ 5.43 o(H) ‏(ف‎ 517-58, (HY ‏(ع‎ V,00 (HY ‏(ف‎ ٠,78 (HY ‏(ع‎ ٠, ‏لاكراة‎ (HY cg) Y,VY=Y,AY (HY 2)
الوحدات البنائية ‎P1‏ ‏المثال ‎q‏ ‏تخليق خليط من حمض ‎(RY)‏ 51(/)87؛ 87)١-أمينو-7-إثيل‏ بروبيل حلقي كربوكسيليك ‎(IR, 2R)/(1S, 2R) 1-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylic acid‏ ‎Ju NaOH (!‏ تركيزه 50 1 300 سح اصع + ااا ‎BuO‏ ‎i Br‏ آب ب) ‎H,0 (‘BuOK‏ هما ‎EN,0‏ ‏صفرام إلى درجة ‎But CORBY‏ حرارة الغرفة 1ج ج) تييع .000 بنزين ثم ‎SEY‏ مثيل إيثانول تسخين مع الترجيع - ووومج> ‎HO”‏ ‏24 ‏الإثيل مجاور للإستر ‎o‏ ‎TBAF (2‏ تركيزه ‎٠‏ جزيثي ‎Q yah‏ راتت درجة حرارة الغرفة - دقئيم يل ‎ada pn‏ الترجيع ‎J H‏ الم ‎bah‏ 0 ِ نقيت ‎Hy‏ . . قو الإثيل مجاور للإستر : خليط من ‎(RR)/(SR)‏ ‏أ) إلى معلق من ‎7٠0‏ غم (97,15 ملي ‎(Use‏ من كلوريد بنزيل ثلاثي إثيل أمونيوم ‎benzyltriethylammonium chloride‏ في محلول ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎٠‏ 5 ( 4 غم من
3 في ‎٠8#‏ مل من 11:.0) أضيف ‎٠٠00‏ غم (97,57 ملي مول) من ثائي-فتث- بيوتيل مالونات ‎7٠.١ ditert-butylmalonate‏ غم ‎١78,97(‏ ملي مول) من ‎SEY ١‏ بروموبيوتان ‎1,2-dibromobutane‏ بشكل متعاقب. وقلب مزيج التفاعل بشدة طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم أضيف إليه مزيج من الثلج والماء. واستخلص المنتج الخام ثلاث 0 مرات باستخدام يا11.0© وغسل بشكل متعاقب ثلاث مرات بالماء وبماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق ‎MgSO,‏ رشحت وركزت. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره ‎com V‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎EGO‏ في هكسان ‎hexane‏ بتركيز يتراوح من ‎NY‏ 78( فنتج ‎١5,٠‏ غم ‎١007(‏ ملي ‎(Use‏ من مشتقة البروبان الحلقي ‎cyclopropane‏ (4ج) المرغوبة (معدل الإنتاج- 776/).؛ 11 ر نم ‎YA Gh (CDCL)‏ ,)= ءا )= لك 5 لف ‎(HY‏ ‎١‏ ا (فء ‎(HA‏ 54ح را (ع. ‎«(HY «—<) Y,18—-Y,%1 (HY‏ ا (ثء؛ ‎z «HY‏
رلا هز).
ب) إلى معلق من ‎"6.7١‏ غم (9,79© ملي ‎(se‏ 5,40 مكافئ) من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم ‎potassium tert-butoxide‏ في ‎٠٠١‏ مل من إيثر جاف ‎dry ether‏ عند درجة الصفر المنوي أضيف ‎77١‏ ميكرولتر )10,0 ملي ‎١١ dpe‏ مكافئ) من ‎HO‏ وبعد © دقائق
‎ye‏ أضيف ‎VIVO‏ غم ‎١,89(‏ ملي مول) من المركب ثنائي الإستر ‎diester‏ )9 ج) في ‎٠١‏ مل من الإيثر ‎ether‏ إلى المعلق. وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ثم صب في مزيج من الثلج والماء وغسل ثلاث مرات ‎ether Jib‏ وحمضت الطبقة المائية باستخدام محلول حمض سيتريك ‎Slacitric acid‏ تركيزه ‎7٠١‏ عند درجة الصفر المئوي واستخلص ثلاث مرات باستخدام 0018م/. وغسلت الطبقات العضوية بعد مزجها مع بشكل
‏© > متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎(N2;SO,‏
‏: ترشيح وتركيز)؛ فصل ‎VAT‏ غم ‎ATA)‏ ملي مول) من الحمض )33( المرغوب في صورة :
‏زيت أصفر باهت اللون ‎Jane)‏ الإنتاج- 754). ‎(CDCL) po oH‏ دلتا ‎٠.1-7.4‏ (ف ‎٠,548 (HD‏ (زن ‎FA =z‏ آرة هل ‎VY AY (HY‏ (ع؟ ‎٠,35 (HY‏ (ززنء ‎=z‏ ‏٠ك ‎AY‏ هل ‎٠.١ (HY od) 1,00 (HY ce) V,00=0 TF (HY‏ (ثء ج- ‎SAVY‏
‎(HY Yo
ج) إلى ‎7,١٠7‏ غم (9,5914 ملي مول) من الحمض (1د) في ‎YY‏ مل من البنزين الجاف ‎dry benzene‏ أضيف ‎٠,90‏ مل ‎٠١١77(‏ ملي مولء ‎١,٠4‏ مكافئ) من 837 و١٠,7‏ مل ‎٠١.,7١(‏ ملي مول؛ ‎V, 0A‏ مكافئ) من ‎DPPA‏ بشكل متعاقب. وسخن مزيج التفاعل مع الترجيع لمدة 3,8 ساعة ثم أضيف ‎7,7١‏ مل ‎YAAE)‏ ملي مول؛ ؟ مكافئ) من ‎NY‏ ‏© مثيل سليل إيثانول ‎2-trimethylsilylethanol‏ واستمر التسخين مع الترجيع طوال الليل ثم خفف مزيج التفاعل باستخدام ‎BO‏ وغسل بشكل متعاقب مرة واحدة بمحلول حمض سيتريك ‎citric‏ ‎(Ale acid‏ تركيزه ‎٠‏ مرة واحدة بالماء؛ مرة واحدة ب ‎Sle NaHCO;‏ مشبع؛ مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎MgSO,‏ ترشيح وتركيز) نقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره © سم؛ بالتصويل باستخدام مزيج ‎٠‏ .من ‎ACOEE‏ تركيزه ‎٠١‏ في هكسان ‎(hexane‏ فنتج. 7,7 غم ‎IAA)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ (ه) المرغوب ‏ في صورة زيت أصفر باهت اللون (معدل الإنتاج- 4). طك ‎7٠١ (FAB)‏ (ص 7)؛ تار ن م ‎(CDCl)‏ دلتا ‎0,١‏ (ف عريض» ‎(HY‏ ‏17-5 (عف ‎VTA), TA (HY‏ (ع ‎VIAN, YE (HY cd) V,€0 (HE‏ (عف (HY cd) +, oF (HO ‏(ف‎ 11-1. 0 (HD (—=29) carbamate ‏ملي مول) من مركب الكربامات‎ +, YAY) ‏ملغم‎ YOA ‏إلى‎ (a ١ ‏تركيزه‎ THF ‏في‎ TBAF ‏مكافئ) من محلول‎ ٠,7 ‏أضيف 9460 ميكرولتر )8€,+ ملي مول؛‎ ١ ‏تركيزه‎ TBAF ‏جزيئي. وبعد 0,€ ساعة أضيف مقدار إضافي بلغ 177 ميكرولتر من‎ ‏مكافئ). وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة‎ ١,8 ‏ملي مولء‎ ١17( ‏جزيئي‎ ‏وغسل المحلول بشسكل‎ AcOEt ‏دقيقة ثم خفف باستخدام‎ 7٠0 ‏الغرفة؛ سخن مع الترجيع لمدة‎
MgSO; ‏متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ > © ‏المرغوب في‎ (59) amine ‏ترشيح وتركيز) فصل 44 ملغم (557.؛ ملي مول) من الأمين‎ ‏دلتا 1,97 (ف‎ (CDCl) ‏ر ان م‎ 'H (760A ‏صورة سائل أصفر باهت اللون.(معدل الإنتاج-‎ (HY —=) ٠١-٠7 (HY ‏ارا (ف‎ (HY ‏(عٍ‎ ٠,501,٠0١ (HY pane 2) .,4¢ (HY ‏هزء‎ 9,7 4,١ ‏ج-‎ 50) ٠٠١١ (HY ‏هزء‎ VY EY ‏(زز ج-‎ 6 (HY ‏هن‎ VY ‏ج-‎ xo
المثال ‎٠١‏ ‏الفصل الكيميائي ل ‎(RY 51 J(RY RY)‏ ١-أميتو‏ - "-إثيل بروبيل حلقي كربوكسيلات ثث-بيوتيل ‎t-butyl-(1R, 2R)/(1S, 2R) 1-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylate‏ (من المثال 4( 0 0 زد ‎CY‏ © — <~ مي سال ‎H 1 £ 0‏ { 5ه ممع مك ا خليط من ‎RRIAS,R)‏ ‏2 + 0 24 ‎oH < Pr‏ رح يح : ‎vs 0‏ ٠ب‏ تم فصل الزمير ‎RR‏ والزمير ‎RS‏ ‏بواسطة الاستشراب العمودي عولج ‎Aor‏ غم (75,87 ملي ‎(Use‏ من المركب (4ه) من المثال 9 باستخدام ‎YU‏ ‏مل من ‎THF/TBAF‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي عند درجة حرارة الترجيع لمدة £0 دقيقة. وخفف مزيج التفاعل المبرد باستخدام ‎EtOAc‏ غسل ثلاث مرات بالماء ومرة واحدة بماء أجاج ثم ‎aia‏ فوق ‎MgSO,‏ ورشح وبخر فنتج الأمين الطلق ‎free amine‏ في صورة زيت أصفر فاتح ‎Ve‏ اللون. وأذيب الأمين ‎amine‏ الطلق في ‎Ja ١‏ من ‎CH,Cl,‏ لامائي وأضيف عم مل ‎VV,OV)‏ ملي مول) من ‎Voy As NMM‏ غم ‎YV,10)‏ ملي مول) من المركب )£( (المثال ¢( و ‎١,724‏ غم ‎7٠.07(‏ ملي مول) من ‎HATU‏ بشكل متعاقب. وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم عولج كما وصف ‎(nae‏ وفصل خليط الأصناء الفراغية الخام بالاستشراب الخاطف (با ستخدام مزيج تصويل من هكسان ‎BRO thexane‏ بنسبة © 75:7) فنتج ‎Vo‏ ل , 2 غم من المركب ثنائي الببتيد ‎١ ) dipeptide‏ 1( (بقعة التصويل الأقل قطبية) في صورة رغوة ‎foam‏ بيضاء اللون (معدل الإنتاج< 4 75 من القيمة النظرية) و ء غم من المركب (١٠ب)‏ (بقعة التصويل الأكثر قطبية) في صورة رغوة عاجية اللون (معدل الإنتاج- 57
AA
‏من القيمة التظرية). وعند هذه المرحلة كان الزميران منفصلين ولكن الكيمياء الفراغية المطلقة‎ ‏لم تكن معروفة.‎ ١١ ‏المثال‎ ‎-ج»"-ونيمأ-1©١( ‏تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة للمركبين (١٠أ) و (١٠ب) بالربط مع‎ t-butyl (1R-amino-2R-ethylcyclopropyl ‏إثيل بروبيل حلقي) كربوكسيلات ثث -بيوتيل‎ ° ‏المعروف الكيمياء الفراغية المطلقة‎ carboxylateo
N ‏م‎ 2
NH 2
RR 0 — $x 0 ‏جه‎ . ® 4 7 Ha i K o o
AR ‏اب‎ ‏مركب مذكور في النشرات العلمية‎ $0 Boe
Boc—nN. ‏ممع‎ ‎R ‎Ys 5 Xx 0 0 7 ‏ا‎ ‎o ‏لاج‎ i. ‏مقارئة مباشرة بواسطة‎
NMR , HPLC (TLC
University of ‏من جامعة مونتريال‎ A. Charette ‏قدم البروفوسور. أيه. شاريت‎ ‏حددت‎ lg ‏الذي له الكيمياء الفراغية المطلقة كما هو مبين‎ )١١( ‏المركب‎ Montereal
J. Am. Chem. ‏(مجلة‎ X-ray crytallography ‏بواسطة الكشف عن دراسة البلورات بأشعة إكس‎ ١ ‏ملغم )£7 0 ملي مول) من‎ ١,7 ‏وأذيب‎ (23390 ٠79771١ ‏ص‎ VY ‏المجلد‎ (Soc. ‏جزيئي وقلب لمدة 4؛ ساعة‎ ١ ‏المركب (١١أ) في 7560 ميكرولتر من 2008/1101 تركيزه‎ ‏أصفر‎ paste ‏تقريباً. وبخر المزيج إلى درجة الجفاف فنتج المركب (١١ب) في صورة معجون‎
ّ aq ‏ملغم )£9 00+ ملي مول) من المركب )€( كما وصف في المثال‎ YA ‏فاتح اللون وقرن مع‎ ‏ملغم )0,007 ملي‎ 71,١ ‏و‎ NMM ‏ملي مول) من‎ +5 AO) ‏باستخدام 70.7 ميكرولتر‎ ٠ ‏الخام بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج‎ sald) ‏ونقيت‎ LCHCL ‏في‎ HATU ‏مول) من‎ ‏بنسبة 0020( فنتج 7,/ا ملغم من المركب ثنائي الببتيد‎ 200 hexane ‏تصويل من هكسان‎ (TLC ‏وعند المقارنة بواسطة‎ (VF) ‏في صورة زيت (معدل الإنتاج<‎ )ج١١(‎ dipeptide © )أ٠١( ‏للمركب الأقل قطبية‎ Blea )ج١١(‎ dipeptide ‏وجد أن ثنائي الببتيد‎ (NMR ‏و‎ HPLC
RY) ‏وبذلك ميزت الكيمياء الفراغية المطلقة للمركب (١٠أ) في صورة‎ ٠١ ‏الناتج في المثال‎ (RY ١١ ‏المثال‎ © تحضير حمض ‎RY)‏ 51(/)87؛ ‎(RY‏ ١-50--أمينو-؟"-إثيل‏ بروبيل حلقي كربوكسيليك { ١ ) :(1R, 2R)/(1S, 2R) 1-Boc-amino-2-ethylcyclopropylcarboxylic acid ‎(TFA ١ ٍّ 7‏ صفرام ‎va‏ 0 ‎Ki pu‏ اصع ماني 207 دتئيم يل تيو ‎N‏ 0 ‎hy‏ > بر لعب ‏قلب 7,6 غم ‎VIAN)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ (4ه) من المثال 4 لمدة 560 دقيقة في ‎TFA‏ عند درجة الصفر المثئوي. ثم ركز المزيج وخفف باستخدام ‎٠١‏ مل ‎١٠‏ .من ‎(THF‏ وأضيف محلول ‎NaOH‏ مائي ‎Vio)‏ ملغم )1,0 ملي مول) في ‎AA‏ مل من ‎(H,0‏ ‏ثم أضيف محلول من ‎7,١5‏ غم (9,44 ملي مولء ‎٠,7‏ مكافئ) من 800.0 في ‎١١‏ مل من 7 . وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة (حوفظ على درجة الحموضة عند ‎A‏ بإضافة محلول ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎7٠١‏ عند الحاجة)؛ ثم خفف باستخدام 11.0 غسل ثلاث مرات ب ‎BO‏ وحمض عند درجة الصفر المثوي باستخدام محلول حمض سيتريك ‎Y.‏ ماي ‎aq. citric acid solution‏ تركيزه ‎.7٠‏ واستخلصت الطبقة المائية ثلاث مرات باستخدام +20 وغسلت بشكل متعاقب مرتين ب ‎HHO‏ ومرة واحدة بماء أجاج. وبعد المعالجة
Veo ‏ملغم )£€,¥ ملي مول) من‎ VAA ‏الاعتيادية (تجفيف فوق ,04850 ترشيح وتركيز) فصل‎ (lee ‏(معدل الإنتاج-‎ age dl (11 Y) Boc ‏الموقى ب‎ amino acid ‏الحمض الأميني‎ ‏محرا‎ (HY «—=) ٠,114 (HY ‏(ف عريضء‎ 0,0A Gh (CDCL) ‏ر ن م‎ 'H ‏هز).‎ VY =z HY «&) 3% (HY ‏(ع‎ ٠7-177 (HY ‏(ف‎ ٠0 (HY ‏فى‎ ‏-"-إثيل بروبيل حلقي‎ ونيمأ-802-١-)87‎ SV)/(RY (RV) ‏تحضير إستر مثيل لحمض‎ ٠١ ‏يذل ب‎ ) (1S, 2R)/(1R, 2R) 1-Bocamino-2-ethylcarboxylic acid methyl ester ‏كربوكسيليك‎ ‎Q veh ‏رمع‎ Cy 9 7 ‏ب د‎ Nb cose fry ‏"اب‎ ‎EO ‏مل من‎ ٠١ ‏في‎ (NY) Boe ‏ملي مول) من مشتقة‎ VF) ‏أذيب 070 غم‎ gid ‏عند درجة الصفر‎ EO ‏محضر حديثاً في‎ diazomethane ‏وعولج باستخدام ديازوميثان‎ ‏وبعد التقليب‎ diazomethane ‏إلى أن بقي اللون الأصفر للمقدار القليل الفائض من ديازوميثان‎ ٠ ‏غم‎ ١,77 ‏ركز مزيج التفاعل إلى درجة الجفاف فنتج‎ Adal ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ "٠ ‏لمدة‎ ‏رن م‎ 11 .)1٠٠0 ‏من المركب (١١ب) في صورة زيت رائق عديم اللون (معدل الإنتاج-‎ 1,00 (HY ce) ا-١17‎ (HY ‏(ف‎ ال١‎ ((H ‏(ف عريض؛‎ o,) ‏دلتا‎ (CDCl) ‏هن‎ ٠٠١ =z ‏(ثء‎ 80 (HY (=e) 7-78 (HY ce) ٠7-7 (HY ‏(فء‎ ‎(HY | ١٠
٠١١ ّ ٠ ‏المثال‎ ‏بروبيل حلقي كربوكسيلات‎ ليثإ-"-ونيمأ-١-802‎ (RY ‏51(/)87؛‎ RY) ‏انحلال أنزيمي ل‎ :methyl (IR, 2R)/(1S, 2R) Boc-l-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylate ‏مثيل‎ ‏كيالا ل سك للا‎ SL
My 1 8.11 5 ‏جرع‎ ‎an] ‏قي‎ Jc ‏ب)‎ ‏رك للا‎ aso chiracel © OD-H ‏باستخدام عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش‎ HPLC ‏تحليل بواسطة‎ * (Bt ‏(على سبيل المثال‎ Lead ‏أخرى مقبولة‎ esters ‏ثمة إسترات‎ ** $1) ‏مثيل لحمض‎ fd ‏غم (77, ملي مول) من خليط بدي من‎ ١,7١ ‏أ) أذيب‎ (1S, 2R)/(IR, 2R) 1-Boc-amino-2- ‏-7-إثيل كربوكسيليك‎ ونيمأ-8م00-١‎ (RY R)/(RY ‏في ¥ مل من الأسيتون 68 ثم خفف‎ ٠١ ‏من المثال‎ ethylcarboxylic acid methyl ester
V,0 ‏باستخدام 7 مل من الماء مع التقليب السريع. وضبطت درجة حموضة المحلول إلى‎ - ‏من الكالاز (علامة تجارية‎ pale ٠٠0 ‏مائي تركيزه 505 جزيئي قبل إضافة‎ NaOH ‏باستخدام‎ ‎Novo ‏[ناتج استخلاص حجمه 7,4 لتر من نوفو نورديسك إندستريالز‎ Alcalase © ‏مسجلة)‎ ‎NaOH ‏وأثناء الحضن حوفظ على درجة الحموضة ثابتة باستخدام‎ [Nordisk Industrials ‏وبعد 6© ساعة‎ NaOH ‏لمراقبة إضافة محلول‎ pH stat ‏وركب جهاز مثبت لدرجة الحموضة‎ ‏مشبع) وفصلت الأطوار.‎ NaHCO; ‏و 0.ل1 (مع © مل من‎ EtOAc ‏خفف المزيج باستخدام‎ 1s ada BOA ‏واستخلص باستخدام‎ 71١ ‏ا وحمض الطور المائي باستخدام 1101 مائي تركيزه‎ ‏وحددت الكيمياء الفراغية‎ (NY) ‏من الحمض‎ pile 58,5 ‏رشح وركز فنتج‎ (MgSO, ‏فوق‎ ‎AY ‏و‎ ٠١ ‏المطلقة باستخدام طريقة الربط الموصوفة في المثالين‎
١ diazomethane ‏أ( باستخدام ديازوميثان‎ VW) ‏ب) بينت معالجة مقدار صغير من الحمض‎ ‏باستخدام عمود لا‎ HPLC ‏ثم التحليل بواسطة‎ methyl ester ‏المثيل‎ Jind ‏في 200 لإنتاج‎ «chiracel © OD-H ‏اتطباقي (بالاسم التجاري كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش‎ ‏بتركيز 7,5 في‎ hexane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أيزوبروبانول 2001م0:0ه::/هكسان‎ io) ‏بنسبة تبلغ‎ (R ‏وجود الزمير (5؛‎ (isocratic ‏ظروف أيزوكراتية‎ ٠ ١4 ‏المثال‎ ‎(IR, ‏581(/)57؛ 57)١-أمينو-؟"-إثيل بروبيل حلقي كربوكسيليك‎ (RY) ‏تخليق حمض‎ :25(/)15, 25( 1-amino-2-ethylcyclopropyl carboxylic acid 7 ‏ج) ووس حسمن‎
HOC COB CH,CN ‏درجة حرارة الغرفة 1د‎ ‏الإثيل مجاور للإستر‎
SX gam allyl COstBu ‏درجة حرارة الغرفة‎
AF:
Da ‏بتزين‎ DPPA ‏ه) تاوس‎ sd ‏ثم 7-ثلاثي مثيل سليل‎ allyl ‏تسخين مع الترجيع كترم‎ ‏اب‎ ‎Cy eet all ‏درجة حرارة‎
RY - ‏درجة حرارة الترجيع وميا‎ na - ‏عاد‎ ‏الإثيل مقابل للحمض‎ ‏به / رقا‎ ye :4 ‏من الحمض )01( الموصوف في المثال‎ Tey
CH;CN ‏مل من‎ Yo ‏ملي مول) من المركب ) 9( في‎ ¢ YY) ‏غم‎ ٠ 7 ‏إلى‎ (— 7١و‎ DBU ‏مكافئ) من‎ ٠,7 ‏ملي مول؛‎ 0,V0) ‏أضيف بشكل متعاقب 870 ميكرولتر‎
١ ‏ازالة. وقلب مزيج التفاعل‎ bromide ‏ملي مول؛ 1,0 مكافئ) من بروميد أليل‎ VV) ‏ميكرولتر‎ ‏لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة ثم ركز. وخفف الركاز باستخدام 200 وغسل بشكل‎ ‏مرة‎ ٠ ‏تركيزه‎ citric acid solution ‏متعاقب مرتين باستخدام محلول حمض سيتريك مائي‎ ‏مرتين ب 11:0 ومرة واحدة بماء‎ cade ‏مائي‎ NaHCO; ‏مرة واحدة ب‎ (HO ‏واحدة ب‎ ‏غم‎ 1,٠١6 ‏ترشيح وتركيز) فصل‎ MSOs ‏أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ ٠ ‏المرغوب في صورة زيت عديم اللون (معدل‎ )أ١؟(‎ ester ‏ملي مول) من الإستر‎ ,7©( ‏(ف‎ ©,A1=0,47 ‏دلتا‎ (CDCL) ‏ران م‎ 'H {('H =) Yeo (FAB) ‏الإنتاج- 791). ط ك‎ (HY ‏(ع‎ £,0Y=£,0V (HY ‏(ع‎ 515-51٠0 ((HY ‏(ع‎ ,17-8,77 ((H) 2) ٠ ‏ارا‎ (HY ee) VEY, 60 (HY ‏كر (ف‎ (HY ce) ),VA-) AY
HY ‏را الث ج حارلا هن‎ (JY ٠
CHCl ‏في © مل من‎ (1) €) ester ‏غم )£789 ملي مول) من الإستر‎ ٠,٠0١ ‏د) إلى‎ ‏جاف عند درجة حرارة الغرفة أضيف © مل من 17/8. وقلب مزيج التفاعل لمدة ساعة‎ ‏ملي مول) من المركب (؛١ب) (معدل الإنتاج-‎ £7 0A) ‏ملغم‎ AOE ‏ونصف ثم ركز فنتج‎ «(HY «—=) ©,Y4-0,44 ‏دلتا‎ (CDCL) ‏ر ن م‎ 'H ‏(ص 11 )؟؛‎ ٠4 (FAB) ‏طك‎ -)4 -١,6 ((HY ‏(ع‎ ٠٠١-٠١١ ‏اها‎ cc) 17-5, (HY «—e) ‏د +0,8— ار‎ (HY ‏هن‎ ٠,١ =z ‏(ث‎ 5 (HY ‏(ع‎ ٠ ‏كرحا‎ (HY ‏(ف‎ V,AA ‏مل من بنزين‎ YEA ‏في‎ (VE) ‏ه) إلى 27+ ملغم (١70.؛ ملي مول) من الحمض‎ ‏مكافئ) من‎ ٠,٠4 ‏ميكرولتر (91,؛ ملي مولء‎ TAS ‏أضيف بشكل متعاقب‎ dry benzen ila ‏وسخن مزيج التفاعل‎ -DPPA ‏مكافئ) من‎ ٠.١٠7 ‏و 997 ميكرولتر (10,؛ ملي مول؛‎ 7 ‏مكافئ) من 7-ثلاثي‎ ٠,١ ‏ملي مول؛‎ AOA) ‏مل‎ ١,77 ‏مع الترجيع لمدة 0,£ ساعة ثم أضيف‎ © ‏واستمر التسخين مع الترجيع طوال الليل ثم‎ 2-trimethylsilylethanol ‏مثيل سليل إيثانول‎ ‏وغسل بشكل متعاقب مرة واحدة بمحلول حمض سيتريك‎ BLO ‏خفف مزيج التفاعل باستخدام‎ ‏مائي مشبع؛ مرتين‎ NaHCO; ‏مرة واحدة بالماء؛ مرة وحدة ب‎ ٠ ‏مائي تركيزه‎ citric acid ‏ترشيح‎ (MgSO, ‏أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق‎ sla ‏بالماء ومرة واحدة‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج‎ cam © ‏وتركيز) نقي الركاز بالاستشراب الخاطف (في عمود قطره‎ ve
Vo 8
من 3017ه-هكسان ‎hexane‏ بتركيز يتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎(V0‏ فنتج ‎٠,7١١‏ غم ‎VAT)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ )£ )2—( في صورة زيت أصفر باهت اللون (معدل الإنتاج- 790). ط & ‎7٠١ (FAB)‏ (ص 7 )؛ ‎'H‏ ر ان م ‎(CDCL)‏ دلتا ‎©,A£=0,4Y‏ (ف ‎0,Y+— 50,77 «(H)‏ (ع ‎(HY‏ 5,05 (ف عريض» ‎(HY (—=<) 57-5, ((H)‏ ‎Vem), YY (HY ee) 11-٠‏ (ع ‎7-١73 (HY‏ (ع ‎٠ (HY‏ اث
ج- ‎VU‏ هفل ‎(HS eB) 24 (HY ce) ATTA (HY‏ و) أضيف إلى ‎YAY‏ ملغم )+ ‎+A)‏ ملي مول) من مركب الكربامات ‎carbamate‏ ‎٠,17 (20 6)‏ مل )1,17 ملي مول؛ ‎٠,٠‏ مكافئ) من محلول ‎TBAF‏ في ‎THF‏ تركيزه ‎١‏ ‏جزيثي. وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند درجة حراة ‎AB al‏ سخن مع الترجيع لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ > دقيقة ثم خفف باستخدام 8001. وغسل المحلول بشكل متعاقب مرتين بالماء ومرة واحدة ‎slay‏ ‏أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎MgSO;‏ وترشيح وتركيز) فصل ‎١١7‏ ملغم (771١؛‏ ملي ‎(Use‏ من الأمين ‎amine‏ (؟١د)‏ المرغوب في صورة سائل أصفر باهت اللون (معدل الإنتاج- 189). ‎'H‏ ر ن م ‎(CDCl)‏ دلتا ‎0,A1=0,4¢‏ (ع ‎(HY‏ 70ر5 ‎0,YY-‏ ‏(ف ‎£,0A (HY‏ (زنء ‎0,Y=¢‏ هزء ‎(HY‏ © (ف عريض»؛ ‎٠,97-1,5١ (HY‏ (ف ‎(HY —e) ٠-١0١ (HY Vo‏ .اث ‎=z‏ لاقل كوا لاحت ‎(HY c=)‏
١٠١
Yo ‏المثال‎ ‏بروبيل حلقي كربوكسياات الإثيسل‎ Jai Y= ونيمأ-١-)57 ‏51(/)87؛‎ (RY) ‏تخليق‎ ‎:ethyl-(1R,28)/(1S,25)-1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate
Ph
PR + SF Br Book ‏ا‎ ( ‏لصم‎ ONT Noo | ‏اصن‎ NF es hi} 0 ‏داب مأ‎ PIS TE
Ph veh
PN
PN N COE
‏عياري‎ ١ ‏تركيزه‎ SHC (Q ‏قََ‎ = = 3 0 ‏عياري‎ ١ ‏مائي تركيزه‎ HC ‏ب)‎ ‎EKO ‎NaHCO, (= ‏ديوكسان بتركز ؛ عياري‎ gan ‏د)‎ ‎va ‎HCIHN COE
Ao ‏الفينيل مجاور للإستر‎ ‏مكافئ) من ثث-‎ ١,١ ‏مل من محلول من 5,77 غم (1,17؛ ملي مول؛‎ ٠8١ ‏أ) إلى‎ ° (Use ‏ملي‎ YV,6Y) مغ٠ ‏عند حلام أضيف‎ THF ‏في‎ tert-butoxide ‏بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ ‏مزيج التفاعل إلى درجة‎ lay THF ‏المتوفر تجارياً في ©؟ مل من‎ )أ١١(‎ imine ‏من الإيمين‎ a VA= ‏الصفر المثوي وقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة © دقيقة. ثم برّد المزيج ثانية إلى‎ 1,4-dibromobutene ‏برومو بيوتين‎ AEE ) ‏لإضافة 8.0 غم (7,50 ملي مول) من‎ ‏لإضافة‎ a VA= ‏لمدة ساعة واحدة وبرد ثانية إلى‎ sill ‏ثم قلب عند درجة الصفر‎ )ب١٠٠(‎ ٠ potassium tert- ‏مكافئ) من ثث-بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ ١,١ ‏ملي مولء‎ EY) ‏غم (لا‎ 7 ‏قلب مزيج التفاعل لمدة ساعة واحدة أخرى عند درجة الصفر المثوي وركز‎ Tal .butoxide (210) ‏لإنتاج المركب‎
Vet ب؛ ‎ea‏ د) أذيب المركب )210( في 715 مل من ‎ERO‏ وعولج باستخدام ‎٠١١‏ ‏مل من محلول ‎Sle HCL‏ تركيزه ‎١‏ عياري. وبعد 8, ساعة عند درجة حرارة الغرفة فصلت الطبقات وغسلت الطبقة المائية مرتين ب 1240 وجعلت قاعدية باستخدام محلول ‎NaHCO;‏ مائي مشبع. واستخلص الأمين ‎amine‏ المرغوب ثلاث مرات باستخدام ‎BLO‏ وغسلت ‎٠‏ الخلاصات العضوية بعد مزجها ‎Goo‏ بماء أجاج. وبعد المعالجة الاعتيادية (تجفيف فوق ‎MgSO,‏ ترشيح وتركيز) عولج الركاز باستخدام ‎VAY‏ مل ‎VEA)‏ ملي مول) من محلول ‎HCL‏ ‏في ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ؛ عياري. وبعد ‎Jl‏ 38 ¢ فصل ‎YET‏ غم ‎١ AY)‏ ملي مول) من ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ )© )2( في صورة مادة صلبة بنية اللون (معدل الإنتاج- 774). كا ران م (ل©00) ‎5,1١ Ul‏ (ف عريض؛ ‎0,11=0,Yo (HY‏ )=—( ‎oY (HY.‏ إن ‎١/6 =z‏ هن ‎1١ (HY‏ إن ‎VY =z‏ هن نت ‎EXV=E,Y0‏ ‎(H) (—c) Y,V—¥,VY (HY «—<)‏ م (ززء ‎٠١١ SLE =p‏ هزء ‎\,Vo «(H)‏ (HY ‏هن‎ ٠, ‏(ث ج-‎ ٠,7 (HY ‏هن‎ AY LE =z ‏(زن‎ ٠١١ ‏المثال‎ ‏51(/)587؛ 57)-202-1-أمينو - 1 -فينيل بروبيل حلقي‎ (RY) ‏تحضير إستر إثيل لحمض‎ :(1R,25/18,2S)-1-Boc-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylic acid ethyl ester ‏كربوكسيليك‎ Vo na Da
Boo 9 arn” Sco JU ‏ل يل‎ sve THF ‏مي‎ H
Ak : ‏الفينيلة مجاور للإستر‎ أذيب ‎٠‏ غم ( 7 ملي مول) من ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ (5 2( و ‎١"‏ غم ‎0,Y)‏ ملي مول) من 0200.0 في ‎Tr‏ مل من ‎THF‏ وعولج باستخدام 0,17 غم )1,06 ملي مولء ‎oY‏ مكافئ) من ‎DMAP‏ و ‎YA‏ مل )12,7 ملي مول) من ثنائي
YoV أيزوبروبيل إثيل أمين ‎diisopropylethylamine‏ . وقلب مزيج التفاعل لمدة 4 7 ساعة قبل تخفيفه باستخدام 56 مل من ‎BOA‏ وغسل بشكل متعاقب ب ‎NaHCO;‏ مائي؛ ‎HCI‏ مائي تركيزه 7.0 وماء أجاج مشبع. وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO,‏ رشح وركز فنتج بعد التنقية بالاستشراب الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من م2:0/8/هكسان ‎hexane‏ بتركيز ‎)7١١‏ 0,YY=0,A+ Lily (CDCL) ‏ان م‎ oH .)/77 ‏(معدل الإنتاج-‎ )١١( ‏م 7140 غم من المركب‎ ‏(ف عريض؛‎ 0,10, YE (HY «Ja 17, 11,5 =z 53) 0,705,179 (H) «—<) ‏(ف‎ ٠. 5-7٠١ (HY ce) 17-577 (HY «Ja 3, ‏جحارك‎ <3) 0.٠١ (H)
VY (HY ‏(ف‎ ٠14 (HY ‏(ع‎ 1,07),00 (HY ‏(ف عريض؛‎ ),Y¥=),A0 ((H) (HY «5a VY ‏(لث» ج-‎ ١١ ‏المثال‎ Ve ‏51(/)57؛ 87)١-أمينو- ؟ -فينيل بروبيل حلقي كربوكسيلات الإثيل‎ RY) ‏فصل أنزيمي ل‎ ethyl (1R,25)/(1S,28) 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate
SL PY > ‏أ) ألكالاز‎ Q ~ SL JR 7 ~~
Alm a A LS AA 0 J 0 ‎go ‘wa‏ ا ام * تحليل بواسطة ‎HPLC‏ باستخدام عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش ‎Chiracel © OD-‏ ‎10 ١٠١ ‏أ) أذيب 079 غم )1,18 ملي مول) من المشتقة الراسيمية ‎(NY)‏ في © مل من ‏الأسيتون ‎acetone‏ وخفف باستخدام ‎٠١‏ مل من 11.,0. وضبطت درجة الحموضة عند ,ا باستخدام ‎NaOH‏ مائي تركيزه ‎١,7‏ عياري قبل إضافة ‎٠0١0‏ ملغم من ألكالاز (علامة تجارية مسجلة)© ‎ Alcalase‏ وللمحافظة على درجة الحموضة ثابتة أثناء الحضن؛ أضيف محلول ‏© 118017 بواسطة أداة معايرة مثبتة لدرجة الحموضة ‎pH stat titrator‏ خلال 4 أيام إلى أن تمت إضافة المقدار النظري من القاعدة. وبعد الاستخلاص باستخدام حمض/قاعدة كما وصف في
٠ 1749 ‏غير المحلماً و‎ ester ‏من الإستر‎ )/٠٠١ ‏غم (معدل الإنتاج-‎ ١,15 ‏فصل‎ VY ‏المثال‎ ‏غير المحلماً‎ ester ‏غم (معدل الإنتاج< 790( من المادة المحلمأة. وأظهر تحليل الإستر‎ 1:47 ‏المرغوب بنسبة‎ (a) VY) ‏باستخدام عمود لا انطباقي وجود المركب‎ HPLC ‏بواسطة‎ ‏و‎ ٠١ ‏على أساس الربط الكيميائي كما وصف في المثالين‎ (S GR) ‏وحددت له الكيمياء الفراغية‎ ‎AR °‏ ظروف تحليل ‎HPLC‏ عمود كايرالسل (علامة تجارية مسجلة) أوه دي-إتش ‎Chiralcel © OD-H‏ (أبعاده 7,؛ ملم ‎X‏ ©7سم)؛ ظروف أيزوكراتية باستخدام طور متحرك ‎7,9 ‏بتركيز‎ hexane (luSafisopropanol ‏من أيزوبروبانول‎ mobile phase ٠١ ‏المثال‎ ‎)11,25(/015,28( (Ala ‏51(/)57؛ 57)١-أمينو - ؟ -فينيل بروبيل‎ (RY) ‏فصل كربوكسيلات‎ - ‏بواسطة البلورة باستخدام حمض ثنائي بنزويل‎ 1-amino-2-vinylcyclopropyl carboxylate dibenzoyl-D-tartaric acid ‏7-طرطريك‎ ‎)١( ‎4 OEt
HCI'H,N 0 ‏ل ١-أمينو -7-فينيل‎ )587 RY ‏إلى محلول من الخليط الراسيمي الخام )$1( 87 و‎ vo racemic (15,28 and 1R,2S) ethyl l-amino-2- ‏بروبيل حلقي كربوكسيلات الإثيل‎ — ‏غم (©.97 مول) من إستر إثيل‎ 759,٠ ‏[حصل عليه من‎ vinyleyclopropyl carboxylate ‏في‎ “aay ‏كما‎ N-(diphenylmethylene)glycine ethyl ester ‏7<-(ثنائي فنيل مثيلين) غليسين‎ ١ ‏أضيق 7,8 غم (97,5 مول) من حمض ثثنائي‎ EtOAc ‏مل من‎ 8060 [V0 ‏المثال‎ ١ ‏عتبعاه-0100020710. وسخن المزيج مع الترجيع؛ ترك عند درجة‎ acid ‏بتزويل-0-طرطريك‎ - © ‏دقيقة ثم برد إلى درجة الصفر المثوي. وحصل على مادة صلبة‎ V0 ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وجففت‎ BIOAC ‏مل من‎ ٠٠١ ‏غسلت ب‎ lial ‏دقيقة. ورشحت المادة‎ Ve ‏بيضاء اللون بعد‎
‎Ved‏ ا بالهواء. وعلقت المادة الصلبة في ‎Vo‏ مل من الأسيتون ‎acetone‏ عرضت لأمواج صوتية ورشحت ثلاث مرات. ثم أعيدت بلورة المادة الصلبة مرتين في أسيتون ‎acetone‏ ‏ساخن (المحصول أ). وركزت السوائل الأم وأعيدت بلورة الركاز ثلاث مرات في أسيتون ‎acetone‏ ساخن (المحصول ب). ومزج المحصولان من المواد الصلبة اللابلورية بيضاء اللون ‎amorphous white solids °‏ لملح حمض ثنائي بنزويل-7-طرطريك ‎dibenzoyl-D-tartaric acid‏ ‎laa salt‏ )0,07 غم) وعلق الناتج في مزيج من ‎YOu‏ مل 1300و ‎١9560‏ مل من محلول ‎NaHCO,‏ مشبع. وغسلت الطبقة العضوية ‎slay‏ أجاج؛ جففت فوق ,14880 ورشحت. وخفف الراشح باستخدام ‎٠٠١‏ مل من 20/1101 بتركيز ‎١‏ عياري وركز تحت ضغط منخفض. وبخر الركاز الزيتي باستخدام ‎CCL‏ فنتج ‎94٠0‏ ملغم من هيدروكلوريد ١()-أمينو-؟(5)-‏ ‎Ve‏ فينيل بروبان حلقي كربوكسيلات ‎ethyl 1 (R)-amino-2(S)-vinyl cyclopropan Jy}‏ ‎ecarboxylate hydrochloride‏ في صورة مادة صلبة مسترطبة ‎hygroscopic solid‏ بيضاء اللون (معدل الإنتاج< ‎[ul] (IVY‏ + م ‎MeOH)‏ تركيزه 4١,١)؟‏ زلا + ‎AAS‏ ‎MeOH)‏ تركيزه ٠١1)؛ ‎'H‏ ر ن م ‎UL ((CD3)80)‏ 5,097 (ف عريض» ‎VE (HY‏ (زززن ج- ‎AVY‏ كردا ‎AY‏ هل ‎5,1١ (HY‏ (ززن ‎٠,١ AVY =z‏ هزء ‎JJ) ON (HY‏ م جحكر٠ ‎٠,١‏ هل ‎(HY‏ ,5217-4 (فء ‎Y, 80,00 (HY‏ (ع؛ ذروات معاقة ب ‎V,AE (HY «DMSO‏ (ززن ج- ‎ye ٠٠١‏ هل ‎٠.١ AY =z 050) ٠,14 (HY‏ هن ‎V,) =z «&) 77 (H)‏ هزء ‎(HY‏ ط ك ‎(BSI)‏ ك/ش ‎YoU‏ (ص ‎¢(H‏ وبلغت النقاوة البدية 799 بتحليل مشتقة ‎BOC‏ بواسطة ‎HPLC‏ (باستخدام عمود كايرالباك أيه إس (علامة تجارية مسجلة) © ‎AS‏ ك1م:17م011؛ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان ‎.(i-PrOH:hexane‏ ‎Y.‏ المثال 14 ٍ تحضير هيدروكلوريد إستر مثيل لحمض ‎(RY)‏ 51(/)57؛ 87)-١-أمينو-7-فينيل‏ بروبان حلقي كر بوكسيليك ‎(1R,2S)(18, 2S)-1-amino-2-vinyleyclopropane carboxylic acid methyl-‏ ‎ester hydrochloride‏ ) 14 و
١٠
SN
‏وي‎ BN ‏نيم ا‎ HCl
AR! © 0
Et;N 3 a a NP '
RY
NS coe ‏مكاقئ)‎ 10) Liou ‏تولوين/درجة حرارة الغرفة‎
NaOH ‏م +ورتل ثم‎ ‏اب‎ ‎HN. COE
BocO
JO TBME
‏د‎ ‎BocHN. COE . BocHN ‏نيتيم‎ ‎NaOMe ‏اه‎ Ya ‏اب‎ 95 ) imine ‏تحضير الإيمين‎ علق ‎١514,‏ غم ‎VAR)‏ مول؛ ‎٠١‏ مكافئ) من هيدروكلوريد إستر إثيل غليسين ‎(I V4 ) glycine ethyl ester hydrochloride‏ في ‎AIA‏ من ثث-بيوتيل مثيل إيثر ‎tert-butylmethyl‏ ‎ether ©‏ وأضيف 1100 غم ‎V+, AA)‏ مول» ‎١‏ مكافئ) من بنز الدهيد ‎benzaldehyde‏ و ‎YYY‏ غم (5,44 مول؛ 0,+ مكافئ) من كبريتات صوديوم لامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وبرد المزيج إلى #أم في حمام من ثلج وماء. وأضيف 7778 مل ‎VHF)‏ مولء 1,0 مكافئ) من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ نقطة نقطة خلال ‎Yo‏ دقيقة (باستخدام ‎١,5‏ لتر من ثث-بيوتيل ‎tert-butylmethyl ether Jul Jie‏ للشطف) ‎Ql‏ المزيج لمدة 56 ساعة عند درجة حرارة ‎١‏ الغرفة. ثم سقي مزيج التفاعل بإضافة © لتر من ماء مبرد بالثلج وفصلت الطبقة العضوية. ‎٠‏ واستخلص الطور المائي باستخدام ‎١‏ لتر من ثث-بيوتيل مثيل > ‎tert-butylmethyl ether‏ وغسلت الأطوار العضوية بعد مزجها معاً بمزيج من 6 مل من ‎NaHCO,‏ مشبع و ‎١ 0 ht‏ لتر من الماء ثم بماء أجاج. وجفف المحلول فوق ‎MgSO,‏ ركز تحت ضغط منخفض وجفف الزيت المتبقي أصفر اللون إلى وزن ثابت في خواء. ونتج ‎Yoo)‏ غم من الإيمين ‎imine‏ ‎ve‏ (١١ب)‏ في صورة زيت كثيف أصفر اللون يتجمد عند = ‎AY‏ (معدل الإنتاج- 78%(
ARR
V,¥a-V, EA (HY (—=) 79 (H) ‏(ف؛ء‎ AY eh ‏ميجاهز)‎ 5 «CDCL) ‏تر ن م‎ ‏(ث ج- ل‎ 7١ (HY Ja ‏زر ج- اا‎ 5,7 (HY ‏هل‎ ٠," ‏(ن ج-‎ 5.460 (HY ‏(ف‎ ‎(HY ‏هزء‎ تحضير هيدروكلوريد إستر إثيل لحمض 302-8-(81 51(/)587» 57)-١-أمينو ‎Y=‏ -فينيل ‎٠٠‏ بروبان حلقي كربوكسيليك ‎N-Boc-(1R,28)/(18, 2S)-1-amino-2-vinylcyclopropane‏ ‎carboxylic acid ethyl-ester hydrochloride‏ ) 14 2—( راسيمي علق £707 غم ‎0Y,0)‏ ملي مول؛ ‎7,١‏ مكافئ) من ثث-بيوتوكسيد الليثيوم ‎lithium‏ ‎tert-butoxide‏ في ‎٠‏ مل من تولوين جاف ‎.dry toluene‏ وأذيب 0 غم ‎YY)‏ ملي مول) من الإيمين ‎(V4) imine‏ و 5,748 غم ‎YO)‏ ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) من ثتائي البروميد ‎dibromide ٠‏ )9 )=—( في ‎"١‏ مل من تولوين جاف ‎dry toluene‏ وأضيف هذا المحلول نقطة نقطة خلال ‎٠‏ دقيقة إلى المحلول المقلب من 14000 عند درجة حرارة الغرفة. وبعد انتهاء الإضافة؛ قلب المزيج الأحمر داكن اللون لمدة ‎٠١‏ دقائق أخرى وسقي بإضافة ‎Ov‏ مل من الماء و 00 مل من ثت-بيوتيل مثيل ‎(TBME) tert-butylmethyl ether iy)‏ . وفصل الطسور المائي واستخلص مرة ثانية باستخدام ‎٠‏ © مل من 18108. ومزجت الأطوار العضوية ‎Lae‏ ‎vo‏ وأضيف ‎٠١‏ مل من 110 تركيزه ‎١‏ عياري وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وفصل الطور العضوي واستخلص باستخدام £0 مل من الماء. ثم مزجت الأطوار المائية ‎(law‏ أشبعت باستخدام ‎YO‏ غم من الملح وأضيف إليها ‎5٠‏ مل من ‎.TBME‏ ثم جعل المزيج المقلب قاعدياً بحيث تراوحت درجة الحموضة من ‎VY‏ إلى ‎١4‏ بإضافة ‎NaOH‏ تركيزه ‎٠‏ عياري بحذر. وفصلت الطبقة العضوية واستخلص الطور المائي مرتين باستخدام ‎5٠‏ مل © .من ‎TBME‏ في كل مرة. ومزجت الخلاصات العضوية التي تحتوي على أمين ‎amine‏ طلق )214( وأضيف 5,46 غم ‎YO)‏ ملي مول؛ ‎١‏ مكافئ) من ثنائي ثث بيوتيل ثنائي كربونات ‎ditertbutyldicarbonate‏ وبعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة ‎«dial‏ أظهر ‎TLC‏ وجود مقدار قليل من أمين طلق ‎free amine‏ غير متفاعل. وأضيف مقدار إضافي بلغ 1,04 غم )0 ملي مولء ‎٠,7‏ مكافئ) من ثنائي ثث بيوتيل ثنائي كربونات ‎ditertbutyldicarbonate‏ وسخن ‎vo‏ المزيج مع الترجيع لمدة ساعتين» وعند هذه اللحظة أظهر تحليل ‎TLC‏ تحول المركب )219(
YAY
‏جفف‎ Ad pall ‏وبرد المحلول إلى درجة حرارة‎ .)ه١9(‎ carbamate ‏بشكل كامل إلى كربامات‎ ‏وركز تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مزيج‎ MgSO, ‏فوق‎ ‏من المركب‎ 5,0٠4 ‏ونتج‎ YY ‏ثم بتركيز‎ 7٠١ ‏بتركيز‎ hexane ‏تصويل من ع2:0/هكسان‎ ‏المنقى في صورة زيت رائق أصفر اللون يتجتّد ببطء في الخواء (معدل‎ (a) 9) (OY ‏الإنتاج-‎ ‎(HY ‏هل‎ 0٠0 ‏ميجاهز)دلتا لاه )533 ج-ا‎ 500 «CDCL) ‏ر ن م‎ 'H ٠,5 ٠١ =z ‏(ززن‎ ONY (HY come ‏(ف‎ OVA )111 ‏هزء‎ ٠# OY =z ‏(زز‎ 0,74 come ‏(ع‎ LVR (HY ‏هزء‎ AL ‏(رء ج-‎ YOY (HY ce) 5.04-4,74 (HY ‏هن‎ ‎(HY ‏هن‎ ١ ‏(ث ج-‎ 77 (HY ‏(فء‎ ٠56 (HY ‏(ع‎ ٠5 (HD )ه١19( ‏تحضير المركب المسمى في العنوان (١١و) عن طريق الأسترة الانتقالية للمركب‎ ov ‏(19ه) في‎ ethyl ester ‏غم (7,75؛ ملي مول) من إستر الإثيل‎ ٠,807 ‏أذيب‎ ‏مكافئ) من‎ ١ ‏ملي مول؛‎ £Y) ‏جاف وأضيف محلول من 5,7 مل‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ ‏بتركيز ©77 وزن/وزن. وسخن المزيج عند 50م لمدة‎ MeOH ‏مثوكسيد الصوديوم في‎ ‏(معدل الانسياب‎ Re) ‏حدوث أسترة انتقالية كاملة‎ TLC ‏ساعتين وعند هذه اللحظة أظهر تحليل‎ ‏في مزيج من‎ VE -)و١٠( ‏بع للمركب‎ 0, YA -ح)له١19( ‏للمركب‎ (rate of flow ٠٠ ‏وبرد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وحمَّض‎ ٠ )17١ ‏بتركيز‎ hexane ‏م20/هكسان‎ ‎NaCl ‏وأزيل‎ dioxane ‏إلى درجة حموضة ء باستخدام 1101 تركيزه ؛ عياري في ديوكسان‎ ‏لخطوات الغسل)‎ tert-butylmethyl ether Ji ‏المترسب بالترشيح (باستخدام ثث-بيوتيل مثيل‎ ‏مل من ثث-بيوتيل مثيل إيشر‎ ٠٠١ ‏وأزيلت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض. وأضيف‎ ‏إلى الركاز وأزيلت المواد الصلبة بالترشيح. ونتج عن تبخير الراشضح‎ tert-butylmethyl ether ٠ ‏نقي‎ (5) 9) methyl ester ‏غم من إستر مثيل‎ ٠١.١١ ‏تحت ضغط منْخفض والتجفيف في خواء‎ (799 ‏(معدل الإنتاج-‎ (HY ‏هزء‎ 3 0٠0 ‏ميجاهز) دلتا 5,76 (ززن ج-ا1ء‎ 56٠0١ «CDCL) ‏ر ن م‎ 'H ‏فر‎ ١ ‏(زززن جح‎ 1١ (HY ‏(ف عريض؛‎ 000A (HY ‏هزء‎ ١ VY =z ‏(زز‎ 5,4
١١١ )111 ‏عريض»‎ —<) y,v4 «(H) ‏هزء‎ 3 =z ‏(رء‎ ٠8 (HY ‏فض (فء‎ (HY ca 8 (HY ‏(ف»‎ ٠45 (HY ‏(ع عريض؛‎ ٠ ٠١ ‏المثال‎ ‏-فينيل بروبان حلقي‎ ؟-ونيمأ-١-)57‎ (RY) ‏فصل أنزيمي لهيدروكلوريد إستر مثيل لحمض‎ (1R,28)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl-ester ) ‏كربوكسيليك‎ 8 hydrochloride aN ‏لتر ألكالاز‎ 1,
BocHN COMe 57467 ‏درجة حمرضة‎
RE rg AS ‏-ديوكسان بتركز ء عياري ب‎ ©
BocHN CO Me iY. ‏ص‎ Xx § -HC
HoN 0 ب٠٠‎ ‏تحضير إستر مثيل لحمض 202-3-(81؛ 57)-١-أمينو-؟-فينيسل بروبان حلقي‎
N-Boc-(1R,2S)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl ester ‏كربوكسيليك‎ ٠ (iv+) ‏الراسيمي (9١و) في ¥ مل من‎ ester ‏ملي مول) من الإستر‎ AT) ‏أذيب 0,709 غم‎ ‏تركيزه 0,06 جزيئشي‎ NaOH ‏و/ا مل من الماء. وأضيفت نقطة واحدة من‎ acetone ‏الأسيتون‎ ‏تقريباً ثم أضيف 7,4 لتر من ألكالاز (علامة تجارية‎ A ‏لتصبح درجة حموضة المحلول‎ ‏غم في‎ 7 «Novo Nordisk Biochem ‏(من شركة نوفو نورديسك بيوكيم‎ Alcalase © ‏مسجلة)‎ Vo ‏مل من الماء) . وقلب المزيج بشدة عند درجة حرارة الغرفة وحوفظط على درجة حموضة‎ ١ ‏وأضيف مقدار آخر بلغ‎ automatic titrator ‏باستخدام أداة معايرة أوتوماتية‎ A ‏المحلول عند‎
ا ‎٠"‏ غم من المحلول الأنزيمي مرة في بداية اليوم الرابع ومرة أخرى في بداية اليوم الخامس من التقليب عند درجة حموضة مقدارها 8. وبعد فترة زمنية كلية بلغت 0 أيام؛ استهلك مقدار كلي من ‎NaOH‏ تركيزه 0.05 جزيئي بلغ ‎AY‏ مل. وخفف مزيج التفاعل باستخدام ‎EtOAc‏ ‏وماء وفصل الطور العضوي. وبعد الغسل بماء أجاج؛ جففت الخلاصة العضوية فوق ‎MgSO,‏ ‏م - وركزت في خواء. ونتج 6064© غم من المركب (١٠أ)‏ في صورة زيت رائق (معدل الإنتاج< 7750). 11ا ران م مماثل لذلك للمركب (5١و). ‎HPLC‏ (باستخدام عمود كايرالسل أوه دي إتش ‎(Chiralcel ODH‏ أبعاده 7,؛ ‎You X‏ ملم؛ في ظروف أيزوكراتية؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎EtOH‏ في هكسان ‎hexane‏ تركيزه ‎١‏ معدل التدفق ‎+A‏ مل/دقيقة): ‎RY)‏ ‎١,7 =R, :Y—(SY‏ دقيقة (757)؛ ‎SY)‏ 7ع)-7: بع ‎VY‏ دقيقة (17). ‎٠‏ تحضير هيدروكلوريد إستر مثيل حمض ‎Jai Yo sll (SY RY)‏ بروبان حلقي كريوكسيليك ‎(1R,2S)-1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic acid methyl ester‏ ‎٠ ) hydrochloride‏ "ب أذيب 79,97 غم ‎Y10,Y)‏ ملي مول) من المركب )10( في ‎YO‏ مل من ديوكسان ‎dioxane‏ وأضيف المحلول نقطة نقطة مع التقليب إلى ‎YOu‏ مل من 1101 تركيزه ؛ عياري في ديوكسان ‎dioxane‏ (من شركة ألدريتش ‎(Aldrich‏ . وبعد £0 ‎«Addy‏ أظهر تحليل ‎TLC‏ حدوث نزع للمجموعة الواقية بشكل كلي. وأزيلت المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض؛ وبخر الركاز بشكل إسهامي مرتين باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎MeOH‏ في كل مرة. وأضيف ‎Veo‏ مل من الإيثر ‎V+ gether‏ مل من ‎MeOH‏ إلى الركاز الزيتي بني اللون وقلب المزيج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة مما أدى إلى ترسب مادة شبه صلبة ‎semi-solid‏ وأضيف مقدار آخر © .من ‎MeOH‏ بلغ ‎V0‏ مل واستمر التقليب لمدة ست ساعات؛ وعند هذه اللحظة جمعت مادة صلبة صفراء اللون بالترشيح. وغسل المنتج مرة واحدة باستخدام ‎5٠‏ مل من ‎MEOH‏ في ‎Jl‏ . ‎ether‏ بتركيز 70 ومرتين باستخدام 00 مل من ‎ether JY)‏ كل مرة؛ ‎Ching‏ في خواء فنتج ‎77,1١0‏ غم من المركب ‎Vo)‏ ب) في صورة مادة صلبة صفراء اللون ‎Jana)‏ الإنتاج- وبخرت نواتج الترشيح (بما في ذلك نواتج الغسل) في خواء فنتج مقدار آخر من ‎ve‏ المركب (١٠ب)‏ بلغ ‎VAY‏ غم في صورة زيت بني اللون (معدل ‎(AY =z EY)‏ وكان كلا
Veo
YAY + JL] HOV ‏للاستخدام في تخليق مثبطات بروتياز‎ COIS ‏الجزئين نقيين بشكل‎ (HY come ‏80ر(ء0) ) دلتا 9,1 (ف‎ «alae 40 0( ‏آ1' ر ن م‎ .)٠30١ ‏بتركيز‎ MeOH)
ON (HY ‏هل‎ ٠# AY =z ‏(ززن‎ OFT (HY ‏هن‎ 0٠0 VY =z ‏(زززن‎ 65 =z (DMSO ‏(رء تداخل مع إشارة‎ 7,٠٠0 (HY ‏(ف»ء‎ ¥,VE (HY ‏هزء‎ V,0 ٠١ =z ‏(ززء‎ ‎HY OVA =z ‏(زن‎ VTE (HY Oa ٠ ٠١ =z ‏(زن‎ VAT (HY ‏م مز‎ ١ ‏المثال‎ ‎1-aminocyclobutyl carboxylic ‏تخليق إستر مثيل لحمض ١-أمينو بيوتيل حلقي كربوكسيليك‎ acid methyl ester
NH, NH;
OF CH,0H/HO OF 6 0
HQ ‏الاب ملح‎ 71١ 1,1-aminocyclobutanecarboxylic ‏حضر حمض ١١٠-أمينو بيوتان حلقي كر بوكسيليك‎ ٠١
Ramaligam ‏رامليجام كونتدارديار‎ ckavin Douglas ‏وفقاً لبحث كافين دوجلاس‎ 10 «Yo ‏المجلد‎ «Synth. Commun. Alaa ‏في‎ ¢Woodard Ronald ‏فودارد رونالد‎ ¢kondareddiar ‏غم )1 ملي مول) من ملح حمض الأمينو‎ ٠.٠١ ‏وقلب‎ (a) AA 777-7597 ‏ص‎ cf ‏العدد‎ ‏وشبع المزيج‎ a Ye ‏جاف عند‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ 5٠ ‏أ) في‎ 7٠١( amino acid salt € ‏واستمر تقليب هذا المزيج لمدة‎ . (=YY) ‏جاف فنتج‎ hydrogen chloride ‏بكلوريد هيدروجين‎ Vo ‏70م)‎ cic Rotavap ‏ساعات. ورشح المحلول الساخن وركز الراشح (باستخدام مبخر دوّار‎ ‏ورشح وجفف فنتج 9017© غم من مسحوق أبيض‎ ethyl ether ‏لإنتاج ركاز سحن في إثيل إيثر‎ ١ ‏جزء في‎ TAY ‏فء‎ HY) CHO Ba (D, ‏ر نم )£00 ميجاهزء‎ TH (VAY ‏(معدل الإنتاج-‎ ً المليون)؛ ‎(HY) CH,‏ ع؛ 0٠727-7,7,؟‏ جزء في المليون)؛ ‎(HY) CH,‏ ع 7-7,40,؟ © جزء في المليون) و ‎HY) CH,‏ ع؛ 7,79-7,14 جزء في المليون).
AR tripeptides ‏مركبات ثلاثية الببتيد‎
YY ‏المثال‎ ‏الإجراء العام لتفاعلات قرن تجرى على مادة داعمة صلبة‎ ‏موازية نموذج 201396 من أدفاتنسد كيم‎ synthesizer ‏أجري التخليق على أداة تخليق‎ ‏ذات كتلة بها 97 عين. وعادةً ما يجرى‎ Advanced ChemTech © ‏ثيك (علامة تجارية مسجلة)‎ ٠ ‏يبتيد بطريقة مماثلة باستخدام تقنيات تخليق قياسية في طور صلب. وحضرت‎ TE ‏تخليق‎ ‏(قد يحمل‎ cyclopropane ‏بروبان حلقي‎ (amino ‏أمينو‎ ~Fmoc) ‏المركبات الأولية من حمض‎ ‏(انظر ما‎ DMAP/DCC ‏بطريقة قرن‎ Wang resin ‏وراتنج وانج‎ carboxylic ‏بديلا) كربوكسيليك‎
Solid ‏بعنوان‎ Scheppard, R. © ‏و آر .سي. شييبارد‎ Atherton, E ‏جاء في بحث تي اثيرتون‎ ‏اكسفورد‎ JRL Press ‏جيه آر إل برس‎ «Phase Peptide Synthesis, a Practical ‏للد صما‎ ٠ (a) 184 ‏ص لل لحفئ ل‎ Oxford ‏ملغم من الراتنج الأولي (حوالي 0506 ملي مول). وغسلت‎ ٠٠١ ‏وغذي كل عين ب‎ ٠,*# ‏وثلاث مرات باستخدام‎ NMD ‏الراتتجات بشكل متعاقب مرة واحدة باستخدام 1,0 مل من‎ ‏مل‎ V,0 ‏مل من 1117 في كل مرة. وأزيلت المجموعة الواقية من 70002 بالمعالجة باستخدام‎ ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏تركيزه 1/75 حجم/حجم لمدة‎ DMF (8 piperidine ‏.من محلول من بيبريدين‎ ٠ ‏في كل مرة؛ ثلاث مرات‎ DMF ‏وغسلت الراتتجات أربع مرات باستخدام 1,0 مل من‎ ‏وأجري‎ DMF ‏مل من‎ ١,# ‏في كل مرة وثلاث مرات باستخدام‎ MeOH ‏باستخدام 1,0 مل من‎ ‏باستخدام 50860 ميكرولتر (7 ملي مول) من‎ DMF ‏ميكرولتر من‎ YOu ‏تفاعل القرن في‎ (DMF ‏في‎ HOBt ‏معنتتة/هيدرات‎ acid ‏جزيئي من عم«7-حمض أمينو‎ ١,58 ‏محلول تركيزه‎ 500 ‏في 115و‎ DIPEA ‏جزيئي من‎ ١ ‏ميكرولتر )08+ ملي مول) من محلول تركيزه‎ evs © ِ ‏في كل مرة.‎ DMF ‏في‎ TBTU ‏ملي مول) من محلول تركيزه 5 جزيئي من‎ ١7( ‏ميكرولتر‎ :
DMF ‏فرغت العيون وغسلت الراتتجات باستخدام 1,0 مل من‎ Baal 5 ‏وبعد الرج لمدة ساعة‎ ‏أعلاه‎ Chay ‏الراتتجات كما‎ clue ‏وأعيد تفاعل القرن مرة أخرى في نفس الظروف. ثم‎ ‏التالي.‎ amino acid ‏وكررت الدورة باستخدام الحمض الأميني‎ ‏وأضيفت المجموعات الواقية بطريقتين:‎ Yo
لا ‎-١‏ في صورة حمض كربوكسيليك ‎carboxylic acid‏ باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه (على سبيل ‎JED‏ حمض أسيتيك ‎(acetic acid‏ أو ‎—Y‏ كعامل أسيلة ‎Jie acylating agent‏ أنهيدريد ‎anhydride‏ أو كلوريد حمض ‎acid‏ ‎chloride‏ ويوضح المثال التالي إضافة مجموعة واقية من انهيدريد سكسينيك ‎tsuccinic anhydride °‏ بعد نزع المجموعة الواقية من 70006 والغسل اللاحق؛ أضيف ‎75٠‏ ميكرولتر من 080 ثم أضيف 5080 ميكرولتر من كل من محلول ‎DMF‏ لاتهيدريد سكسينيك ‎succinic anhydride‏ ).+ جزيئي؛ ‎١7‏ ملي مول) و ‎٠.١( DIPEA‏ جزيثي؛ ‎١4‏ ملي مول). وقلبت الراتتجات لمدة ساعتين وأجريت خطوة لإعادة القرن. وعند نهاية التخليق ‎Jue‏ الراتنج ثلاث مرات باستخدام ‎٠,*#‏ ‎Ve‏ مل من ‎DCM‏ في كل مرة؛ ثلاث مرات باستخدام 1,0 مل من ‎MeOH‏ في كل مرة؛ ثلاث مرات باستخدام 1,0 مل من ‎DCM‏ في كل مرة وجفف في خواء لمدة ساعتين. وأجري الشق عن الراتنج ونزع المجموعة الواقية المرافق عن ‎ALL‏ ‏الجانبية بإضافة ‎V,0‏ مل من مزيج من ‎DIT (HO TFA‏ و ‎TIS‏ (بنسبة 47,5 : ‎(Y ,0 :Y,0:¥,0‏ وبعد الرج لمدة ساعتين ونصف» رشح الراتنج وغسل ‎vo‏ باستخدام ‎١,5‏ مل من ‎DCM‏ ومزجت نواتج الترشيح ‎Tae‏ وركزت بواسطة الفرز الطاردي الخوائي ‎«vacuum centrifugation‏ ونقي كل مركب ب ‎HPLC‏ معكوس الطور تحضيري باستخدام عمود سي ‎column YA‏ 018 (أبعاده ‎YY‏ ملم و ‎Ove‏ ‏ملم). وميزت الأجزاء التي تحتوي على المنتج بمطياف الكتلة ‎MALDI-TOF‏ ‏ومزجت وجفدت ‎.lyophilized‏ ‏0 المثال ‎YY‏ ‏. الإجراء العام لتفاعلات قرن تجري في محلول (انظر ‎Lai‏ ما ‎sla‏ عن آر. كنور ‎R. knorr‏ ومعاونيه في مجلة ‎Tet.
Lett‏ المجلد ‎7٠0‏ ص 14717 ‎(aYAAR‏ ‏أذيبت المواد المتفاعلة؛ أي أمين ‎amine‏ طلق ‎١(‏ مكافئ) (أو ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ له) وحمض الكربوكسيليك الطلق ‎١( free carboxylic acid‏ مكافئ) في ‎CHCL vo‏ أو ‎CH,ON‏ أو ‎DMF‏ وفي جو من النتروجين 100880 أضيف ؛ مكافئ من 7<-
غلا
مثيل مورفولين ‎N-methylmorpholine‏ و ‎٠١#‏ مكافئ من عامل القرن إلى المحلول
المقلب. وبعد ‎٠١‏ دقيقة؛ أضيف ‎١‏ مكافئ من المادة المتفاعلة ‎Al‏ أي حمض الكربوكسيليك
الطلق ‎free carboxylic acid‏ (وتشمل عوامل قرن ملائمة عملياً وفعالة لهذا الغرض سداسي
فلوروفوسفات (بنزو تريازوليلوكسي )1( ثلاثي-(شائي مثيل أمينو) فسفونيوم ‎(HOBT) benzotriazol-1-lyloxy)tris-(dimethylamino)phosphonium ~~ hexafluorophosphate °‏ أو
يفضل رباعي فلوروبورات 7-(111-بنزوتريازوليل ‎ela NNNN=((V)‏ مثيل
(TBTU) 2~(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate ‏يورونيوم‎
أو رباعي فلوروبورات ©-(7-أزا بنزوتريازوليل ‎elm NSNNN=((V)‏ مثيل يورونيوم
‎.(HATU) O~(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ وروقب ‎٠‏ . التفاعل بواسطة ‎TLC‏ وبعد اكتمال التفاعل؛ بخر المذيب تحت ضغط منخفض. وأذيب الركاز
‏في ‎(EtOAc‏ وغسل المحلول بشكل متعاقب باستخدام حمض سيتريك ‎citric acid‏ مائي تركيزه
‎NaHCO; ¢) +‏ مائي مشبع وماء أجاج. وجفف الطور العضوي فوق ‎MgSO;‏ رشح وركز
‏تحت ضغط منخفض. ونقي الركاز بالاستشراب الخاطف كما وصف أعلاه.
‎Ye ‏المثال‎ ‎Pot ‏تخليق المركب‎ vo ~ == ‏ًا‎ N. 2 : ‏وق‎ ‎9 03 ِ fve=(e) i
٠ ‏جا‎ ‎1 ‎N ‎FY ‎0 N. a
TT Ix. 0 8 ~ 0 ‏اب‎ ‏ه‎ ) o o 5 ‏ا ياد‎ : :
H 3 LioH ‏ج)‎ ‎°o 9 4 0 H;0/ THE/ McOH 0 ‏اي‎ ‏ى|‎ xr
Ns
KY oo 2 1 J N " 8 ‏7ك‎ > o 05 °° H 0
Foi ‏المركب‎ ‎Boc-Et-Acca-OMe ‏غم )69+ ملي مول) من الزمير (8 *) للمركب‎ + VY ‏عولج‎ ( dioxane ‏باستخدام مزيج من 1101/ديوكسان‎ (VY ‏الناتج من الفصل الأنزيمي (المثال‎ )ج1٠١(‎ ‏تركيزه 3 عياري (لمدة 2 دقيقة) قبل تركيزه في خواء فنتج مادة صلبة بيضاء اللون. وإلى‎ (TBTU ‏غم )508+ ملي مول) من‎ 0,١١7 canal ‏هذا (حوالي 0,49 ملي مول)‎ HO ‏ملح ال‎ ٠
Boc-4(R)-(8- ‏(8)-(8-كينولين -مثيلوكسي) برولين‎ €~Boc ‏من‎ (Use ‏غم )€3,+ ملي‎ 4 ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول) من‎ V,Y) ‏مل‎ ١,7 ‏(من المثال #) و‎ (©) quinoline-methyloxy) proline ‏وقلب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5,؟ ساعة قبل تركيزه في‎ MeCN ‏مل من‎ ٠
AR slay ‏مائي مشبع‎ NaHCO; ‏وغسلت بشكل متعاقب ب‎ BtOAc ‏خواء. وأذيبت المادة الناتجة في‎ ‏ب) في‎ YE) ‏غم من المركب‎ ١177 ‏رشحت وركزت فنتج‎ MSOs ‏أجاج. وجففت فوق‎ .)75 ٠ ‏صورة مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج-‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ (QV E) ‏غم )¥0 ,+ ملي مول) من المركب‎ ١.17 ‏ب) عولج‎ ‏دقيقة) قبل تركيزه في خواء.‎ Ye ‏تركيزه ؛ عياري (لمدة‎ dioxane ‏باستخدام [110/ديوكسان‎ ٠
Vo ‏ملي مول) باستخدام‎ +, Yo ‏الناتج (حوالي‎ hydrochloride salt ‏وعولج ملح الهيدروكلوريد‎ ‏في‎ TBTU ‏ملي مول) من‎ +,YV) ‏ملغم‎ AY (Boc-Chg-OHH,0 ‏ملي مول) من‎ +, TY) ‏ملغم‎ ‏ملي‎ LAY) ‏وأخيرآ عولج عند درجة الصفر المثوي باستخدام 0,16 مل‎ MeON ‏مل من‎ ٠ ‏مائي‎ NaHCO; ‏غسل بشكل متعاقب ب‎ EtOAc ‏وخفف الركاز باستخدام‎ .DIPEA ‏مول) من‎ ‏ج) في‎ YE) ‏غم من المركب‎ ١7 ‏رشح وركز فنتج‎ MgSO, ‏مشبع وماء أجاج؛ جفف فوق‎ ٠ ‏غم من هذه المادة في‎ VE ‏صورة مادة صلبة بيضاء ضارب لونها إلى الصفرة. وأذيب‎ ‏ج) في صورة‎ YE) ‏ملغم من المركب‎ Yo ‏تحضيري وجفدت فنتج‎ HPLC ‏ونقيت ب‎ DMSO ‏كاش:‎ (FAB) ‏ط ك‎ ¢(/9A) HPLC .)777 ‏مادة صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج-‎ ‏للصيغة ,صبتمستتين (ص 1): نضمتارانكت‎ HRMS ‏(ص 121)"؛ القيمة النظرية ل‎ 177," ‏بين وجود مجموعة مركبات دورانية؛‎ ((CD3)SO) ‏القيمة العملية: 1797,77172568؛ 11 ران م‎ vo ‏(ن ج- ,لا‎ Vad (HY ‏مل له) الحا (ف‎ ١ ‏(أن جح و‎ AQ) ‏دلتا‎ ‏هن‎ Amz ‏إن‎ LAY (HY =e) 6 ‏1ر/‎ (HY ‏هل‎ ٠,١ ‏ج-‎ J) ‏7/اء/‎ (HY ‏هن‎ ‎(HY ‏هن‎ AY=z ‏(ث‎ 5,7١ (HY ‏(ف عريض؛‎ 4,56 (HY ‏(تفء‎ 0,015 8,18 (HD ‏(عب‎ 17-74 (HY ‏هن‎ ٠-ج‎ «&) 07 (HY ‏هل‎ ١,54-ج‎ 3) 7 ١٠,201,71١ «(HY ‏احلاكرا (ع,‎ ١ ‏(فى اث 5ت‎ Y,Yv-¥,Yo (HY ‏(فء‎ 5 (HY Y. (HY c—=) ‏براحت‎ (HY ‏(ف‎ ٠75 (HY (—e) ٠1.57 (HY. ‏(عف‎ ‎(HY ‏(ث ج-7,٠ هزء‎ AR (HY ‏(ع‎ 2,47), 0X (Fe £) ‏المركب‎ ‏مل‎ ١ ‏ملغم (حوالي 047 ملي مول) من المركب (؟؛ "ج) أضيف‎ ٠١ ‏ج) إلى‎ ‏ملغم )¥9,+ ملي مول) من أحادي هيدرات هيدروكسيد‎ ١١و‎ THF ‏مل من‎ ١ MeOH ‏من‎ Yo
٠7١ الليثيرم ‎lithium hydroxide monohydrate‏ في ‎١‏ مل من ‎(HO‏ وقلب المحلول الرائق بسرعة لمدة 58 ساعة قبل تركيزه في خواء. وأذيب الببتيد الخام في ‎DMSO‏ ونقي ب ‎HPLC‏ ‏تحضيري وجفد فنتج ‎pide 7١‏ من المركب (؛١٠)‏ في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 77/7). ‎HPLC‏ (799)؛ ط ك ‎(FAB)‏ ك/ش: (ص ‎(TH‏ 177,7؛ القيمة النظرية ل ‎HRMS»‏ للصيغة ‎CuyHyNO;‏ (ص ‎(TH‏ : 177,744 القيمة العملية: ‎SUH AY YE‏ ن م (0:580©)) بين وجود مجموعة مركبات دورانية بنسبة ‎1:1١‏ دلتا 50ر8 ‎=z OY)‏ 1 قن اث ‎ATY‏ إن ‎AY =z‏ هل ‎(HY‏ حاب (ف» لقن ‎AY =z) VAS‏ هن ‎(HY‏ ‏لالأر/ا )3< ‎LY =z‏ هل ‎(HY‏ 7-7,5, (عس تتا خخرة ‎OY) YAS‏ جح ‎AT‏ ‏ركرلا هن ‎(HY‏ 50,0 00% (تف ‎((HY‏ 7-447 (ف ‎(HY (Game‏ 79 اث ‎AY =z ١‏ هن ‎YAY (HY‏ فضي )=—« ‎Y,YY-Y,vo (HY‏ (ع. ‎«(HH‏ ين الا (ف ‎NYY (HY‏ 1,07 (ع ‎2٠‏ تراط ‎٠‏ (ع ‎(HY‏ اا و ‎٠5‏ (لافء
HY Oa ٠ ‏(ث؛ ج-‎ 0) (HY ce) EY, (HY ‏(ع‎ ٠.١ ‏اراح‎ )4
المثال ‎Yo‏ ‏تخليق المركب ‎Foy‏ ‏0 0 ‎ASE‏ سك للا 0 0 ‎wove‏ 17 ‎yp -‏ ب ~ — ‎J‏ > 0 0 ٍ - ‎pe‏ ‏0 ‏المركب ‎Foy‏ ‏{ علق ‎YAY‏ ملغم ‎٠,77(‏ ملي مول) من المركب ‎(NW Y=) (Ye)‏ في 7 مل من ‎CH3CN °‏ لامائي . وأضيف ‎ARB‏ ميكرولتر ‎A)‏ 4" ملي مول) من ‎Kaa AS 9 DBU‏ رولتقر )° ب ملي مول) من بنزيل بروميد ‎benzylbromide‏ بشكل متعاقب وقلب مزيج التفاعل طوال الليل عند ‎ia‏ حرارة الغرفة. وركز المزيج وخفقف الزيت الناتج باستخدام ‎EtOAc‏ وحمض سيتريك ‎citric acid‏ مائي تركيزه ‎٠‏ وغسل بشكل متعاقب مرتين بحمض سيتريك ‎citric acid‏ تركيزه ‎70٠‏ مرتين ب ‎NaHCO;‏ مائي مشبع؛ مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت ‎١‏ طبقة ‎EtOAc‏ فوق ‎«MgSO,‏ رشحت وبخرث إلى درجة الجفاف . ونقي الزيت الخام عديم اللون بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج تصويل من هكسان ‎EtOAc ‘hexane‏ بنسبة تتدرج من 08 إلى ‎)٠١:60‏ فنتج ‎YA‏ ملغم من المنتج الذي يحتوي على بنزيل ‎(=e) benzyl‏ في صورة زريث عديم اللون (معدل الإنتاج- ‎ay‏ 7( طك ‎(FAB)‏ 7ص ‎TH‏ تت ‎(pa‏ 717,7 (ص + ‎"(Na‏
باق ‎(cDCL) 0H‏ دلنا ‎V,YA=Y, YY‏ (ع؛ ‎¢(H) —<) o0,Y«—0,YY «(HO‏ 8,4 (نء ج-7١‏ هل ‎(HY‏ 0,15 (ن ‎١١ =z‏ فل ‎٠4-11 (HY‏ (ف ‎٠,4 (HE‏ (فء ‎٠77-١7١ )4‏ (ف ‎(HY‏ لك (ث ج- فا ‎٠6‏ هن ‎(HY‏ ‏ب) عولج ‎VIA‏ ملغم )1,10 ملي مول) من المركب ‎(Ye)‏ باستخدام 1 مل من ‎[HCL ٠‏ ديوكسان ‎dioxane‏ بتركيز ؛ عياري كما ذكر مسبقاً. وقرن ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ الخام ب 70,8 ملغم (1,777 ملي مول) من المركب (4) (من المثال 4؛) باستخدام 597 ميكرولتر )£1 ملي مول) من 11004 و 75,7 ملغم ‎VTA)‏ ملي مول) من ‎HATU‏ (عوضاً عن ‎(TBTU‏ في 1 مل من .00:01 كما وصف في المثال ‎YY‏ فنتج ثتنائي الببتيد ‎dipeptide‏ الراسيمي الخام في صورة زيت برتقالي اللون. ونتقيت المادة الخام ‎ye‏ بالاستشراب الخاطف (باستخدام مزيج تصويل من هكسان ‎EpOthexane‏ بنسبة 04:00( فنتج 777 ملغم من ثنائي الببتيد ‎dipeptide‏ النقي (©7ج) (بقعة التصويل الأقل قطبية) في صورة رغوة بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 774 من القيمة النظرية). ‎oY) £ dL‏ ص ‎OVY,Y CH‏ ص ‎JH‏ 048,7 (ص + ‎(Na‏ ‏8 ر ن م ‎¢(CDCL)‏ خليط من مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي ‎٠:١‏ دلتا 8.69 ‎vo‏ (ز عريض» ‎=z‏ + هزء ‎VAT (HY‏ (ز عريض» ‎V,0 =z‏ هزء ‎VAY ((HY‏ (ز عريض» ج- 1,0 هزء ‎V0 (HY‏ (ف عريض؛ 0, ‎V,E0=V,0V (He‏ (عك ‎VY V=Y FY (HE‏ (ف؛ ‎(HO‏ 1,48 (ف عريض؛ ‎£,AV=0,0 A (HY «—=) 1١-277 (H+,‏ (ع ‎Y,VE-¢, 8) (HY‏ (ع ‎V,30=Y, VT (HY (—e) 1-٠44 (HY‏ (ع ‎(HY‏ ‎V,EA-),14‏ (ع ‎٠0 (HY‏ (ف ‎٠77-١40 (HY‏ (ع ‎AY (HY‏ (ث؛ ‎=z‏ ‎١١ V0 2‏ هزء ‎(HY‏ ‏ج) عولج ‎١7١١‏ ملغم ‎YAY)‏ ,+ ملي مول) من المركب ثنائي الببتيد ‎dipeptide‏ ‎Yo)‏ —( باستخدام ‎١‏ مل من 1101/ديوكسان ‎dioxane‏ بتركيز ؛ عياري كما وصف مسبقا. وقرن ملح الهيدروكلوريد ‎hydrochloride salt‏ الخام ب 44,1 ملغم ‎١7797(‏ ملي مول) من ‎Boe-Chg-OH‏ باستخدام ‎١١,١7‏ ميكرولتر )1,19 ملي مول) من ‎١5,5 NMM‏ ملغم ‎»٠‏ | (7801,» ملي مول) من ‎HATU‏ (عوضاً عن ‎(TBTU‏ في ¥ مل من ‎CHCl,‏ لمدة 7,75 ساعة
حي عند درجة حرارة الغرفة ثم عولج كما وصف ‎(ans‏ فنتج حوالي ‎7١1,4‏ ملغم من المركب ثلاثي الببتيد ‎YO) tripeptide‏ د) الخام في صورة رغوة عاجية اللون (معدل الإنتاج- ‎(Yee‏ ‏طك ‎(FAB)‏ 117,8 ص 21 المركب ‎(Fe)‏ ‏د) أذيب حوالي ‎١5,4‏ ملغم (077© ملي مول) من المركب ثلاثي الببتيد ‎tripeptide‏ ‎(aY0)‏ الخام في ¥ مل من إيثانول صرف ‎absolute ethanol‏ وأضيف مقدار تقديري (بطرف الملوق ‎(spatula‏ من كل من حفاز البلاديوم ‎palladium‏ المحمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎٠‏ وأسيتات الأمونيوم ‎.ammonium acetate‏ وهدرج ‎hydrogenated‏ المزيج طوال الليل في بالون معباً بهيدروجين ‎hydrogen filled balloon‏ عند درجة حرارة الغرفة والضغط الجوي ‎atmospheric pressure ٠١‏ ورشح مزيج التفاعل خلال مرشح ميلكس ‎ide)‏ تجارية مسجلة)© ‎Millex‏ قطره ‎١,45‏ ميكرولترء بخر إلى درجة الجفاف ثم خفف باستخدام 1200/6 وحمض سيتريك ‎citric acid‏ مائي تركيزه ‎7/٠١‏ وغسل ثانية مرة واحدة بحمض سيتريك ‎citric acid‏ مائي تركيزه ‎0٠0‏ مرتين بالماء ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق ‎MSO,‏ رشحت وبخرت إلى درجة الجفاف ثم جفدت فنتج ‎٠١.١‏ ملغم من ثلاثي الببتيد ‎(Y+V) tripeptide Vo‏ في صورة مادة صلبة لا بلورية بيضاء اللون (معدل الإنتاج- 7487). طك ‎Ha 177.8 (FAB)‏ 144.5 (ص ‎"(Na+‏ ‏دا ران م ‎(DMSO)‏ خليط من-مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي ١:5؛‏ دلتا 8,54 و ‎ca) AYY‏ اث ‎٠,411,557 (HY ce) ٠,5-4,.5‏ (عف ‎VAY (HY‏ (ن ج- + هل ‎A =z J) LAY (HE ce) V,EY=V,0V (HY‏ هل ‎(HY‏ 4,44 (زء ‎١١ =z‏ هن ‎(HY =) 11-5243 (HY Ja VY =z J) £,A0 (HD Y.‏ 0-5207 (ف ‎(HY‏ ‏دحاال ا ‎Y,Y4-Y,YA (HY «—c)‏ (ف. ‎«(HY‏ ,17-7 (عب ‎o(H)‏ - ‎٠7‏ (ف ‎٠8 (HT ce) ٠١,77 (HA‏ (ف ‎(HY‏ تماحمان (ف ‎(HY‏ ‏1 (ثء ‎Ve V0 =z‏ هزء ‎(HY‏
\Yo ؟١ ‏المثال‎ ‎(F271) ‏تخليق المركب‎ , J , J 6 3 ‏اه 86 1181 جا‎
Ava 0 " ’ BN” ~~ TET AV 0 8 0 ~
AR Ne ‏1ج اب‎ ‏؛ عياري‎ HA ‏ب)‎ ‎Boo CHG-0 =
CHA,
Q ‘ > 0 ~ 0 ْ
N LiOH (2 N
Am ANS
Fol ‏المركب‎ we © ‏ملغم )500 ملي‎ 96 (IVT) ‏ملغم )1000+ ملي مول) من الحمض‎ VAL ‏أ) قرن‎ 77١ 5 TBTU ‏ملي مول) من‎ ١100( ‏ملغم‎ VY ‏باستخدام‎ (210) amine ‏مول) من الأمين‎ © ‏ساعة. وركز مزيج‎ ٠١ ‏مل من .011:01 لمدة‎ ٠١ ‏في‎ DIPEA ‏ملي مول) من‎ ١,75( ‏ملغم‎ ‏مشبع ومرة واحدة‎ NaHCO; ‏غسل مرتين ب‎ cethyl acetate ‏التفاعل؛ أذيب في أسيتات الإثيل‎ ‏رشحت وركزت فتتج المركب (77جب)‎ MgSO, ‏بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ‏في صورة زيت بني اللون؛ استخدم بدون تتقية في الخطوة التالية.‎ ‎J] ٠١‏ —( قلب حوالي 6 ملي مول من المركب ) 1 ‎(—=Y‏ الخام لمدة ‎Ye‏ دقيقة في ؛ مل من :110/ديوكسان ‎dioxane‏ بتركيز ؛ عياري وركز إلى درجة الجفاف: وأذيبت المادة الصلبة في ‎٠١‏ مل من .011.01 وأضيف 777 ملغم (75, ملي مول) من ‎DIPEA‏ ثم أضيف ‎١8‏ ملغم )5000+ ملي مول) من أحادي هيدرات ‎Boc-CHg-OH‏ و ‎YAY‏ ملغم ‎lee )‏ ملي مول) من [1311. وقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. ‎Vo‏ وركز مزيج ‎«Je tall‏ أذيب في أسيتات الإثيل ‎«ethyl acetate‏ غسل مرثئين ب ‎NaHCO;‏ مشبع
١7 ‏رشحت وركزت فنتج زيت‎ (MgSO, ‏ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ ‏في صورة زيت‎ (VT) ‏من المركب‎ pale 704 ‏بني اللون نقي بالاستشراب الخاطف فنتج‎ ‏أصفر اللون (معدل الإنتاج< 7764 خلال تفاعلي قرن).‎ (HY ‏هل‎ A =z) AVE (HY) —=) AYE-AYY Us (CDCL) ‏تا رن م‎ (HY ‏هن‎ 0 =z ‏"عا إن‎ (HY ‏اءة هن‎ =z ‏(زن‎ 14 ((H) «Ja 8 =z <j) ‏دك‎ S (HY ‏فلار (ع‎ (HY ‏هل‎ © =z ‏(ن‎ VA ‏لا هل ال‎ A =z ‏(زن‎ V,&V - 4 «(HY «—<) £,AY—¢ AQ (HY ‏ااه (ع؛‎ 4 (HY ic) o,YY—o,Yo
VAY=6,0 0 (HY «—=) 1-٠١ (HY ‏(ع‎ 14-570 (HY =) £,7Y ‏(ف‎ ٠-717 (HY ee) 71-7, (HY e) 37-34 (HY ‏ف‎ ‎(HY ‏(عس‎ ٠7-146 (HY ce) 17-87 (HY ce) VAY), 8) (HY 0 ٠ (HA 2) ٠١-7
Y 5 THF ‏ملغم )8 51+ ملي مول) من المركب (11د) في ؛ مل من‎ ١١7 ‏د) أذيب‎ ‏من هيدرات‎ (se ‏ملغم (1,77 ملي‎ VY ‏مل من 146011. وأضيف ؟ مل من محلول مائي من‎ ‏ساعة. وركز المحلول ونقي ب‎ ٠١ ‏وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 13 ‏(الزمير الأقل قطبية) في صورة مادة‎ (Fo) ‏ملغم من المركب‎ YO ‏تحضيري فنتج‎ 1101© |. ٠ ‏صلبة بيضاء اللون.‎ )717 ‏(ص‎ 107:4 (FAB) ‏المركب (7056): ط ك‎
AYO (HY ‏لف‎ A,00 (HY ‏هل‎ 1 =z ‏تر نم (فقرنوة) )دلتا 3,37 (ن‎
VY (HY ‏هل‎ AY =z ‏(زن‎ Aro (HY ‏(ن ج- 4 هل‎ ANY (HY ‏(زنء جح هل‎ (HY ‏هن‎ A ‏(ز ج-‎ ٠,١7 (HY ‏إن ج- 1 هن‎ 04 ((H) «3a VA=z 3) 0 (HY ‏هزء‎ ٠١ =z ‏(نء‎ 0,0 V (HY ‏هنل‎ YA =z ‏إن‎ 8,15 (HY ‏(ع‎ 8,11-0,V0 ‏هزء‎ ٠١ =z ‏(زء‎ 507 (HY ‏هل‎ A ٠١ ‏(زن ج-‎ LEY (HY ‏هل‎ ١١ =z J) 5 (HY ‏(ع‎ ٠,7١7.7١ (HY ‏(ع‎ Y,08-Y,17 (HY ‏(عبٍ‎ VAT=F,AY (HY (HY «—=) V, Fo), FA (HA ‏(ع‎ 1,01), V0 (HY «ja 3 VA =x ‏(زن‎ ٠,54 (HY ‏رجفت (ف‎ (HY ‏(فء‎ ٠.١4 (HY ‏(ف‎ ٠7-7 Yo
ور ْ المثال ‎١7‏ ‏تخليق المركب ‎(FV)‏ ‏)0 : ‎QO ’ = QO‏ 0 يم ‎NO»‏ ‎De Se‏ ‎OEt THU Cy‏ + سر 0 ‎oH SC ape‏ 0 8 درجة حرارة الغرفة 0 ‎fxv‏ ‎YA RY‏ ‎LEE‏ 0 درجة حرارة ‎em‏ : © ».© ‎BO <BocCheO [ES‏ } = ‎«CHAN‏ درجة حرارة الغرقة ب : 0 © لالد ‎SIL 7‏ ا 2 ‎SA‏ ‎OH‏ 0 8 ب ضمي 08 0 8 ال ب ‎Fy‏ ‏0 درجة حرارة الغرفة 6 المركب ‎avy TeV‏ ° ج) عولج 0.0 ‎Yeo ) pila‏ ملي مول) من محلول الحمض ‎A‏ من المثال ‎A‏ في ‎o‏ ‏مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ باستخدام 777 ملغم ‎1,١7(‏ ملي مول) ‎a‏ ‎٠‏ 128717. وأضيف ‎pile YY‏ )1,87 ملي مول) من ملح ‎HOI‏ ل (ع ‎(S‏ فينيل ‎(VA) AccaOEt‏ (من المثال ‎(VA‏ في ‎V‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ يحتوي على ‎0.٠0‏ مل )£7,© ملي مول) من 7<-مثيل مورفولين ‎N-methyl morpholine‏ إلى محلول الإستر ‎ester‏ ‎٠‏ المنشط السابق. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبخر المذيب في
VYA
‏مرتين بمحلول مشبع من ثتائي‎ ethyl acetate ‏خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل‎ ‏ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق‎ sodium bicarbonate ‏كربونات الصوديوم‎ ‏(بالتصويل‎ silica gel ‏رشحت وبخرت في خواء. واستشرب الركاز فوق هلام السليكا‎ MgSO, ‏بنسبة حجمية بلغت‎ ethyl acetate ‏باستخدام مزيج من هكسانات وع«ه«»-أسيتات الإثيل‎ .)171 ‏(معدل الإنتاج-‎ )ج7١77(‎ dipeptide ‏من ثنائي الببتيد‎ ١77 ‏م £0500( فنتج‎ د ه) قلب محلول من ‎7١‏ ملغم ‎tN VE)‏ ملي مول) من المركب ثنائي الببتيد : ‎(VV) dipeptide‏ في ؟ مل من محلول كلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ تركيزه £ جزيئي في ١٠؛‏ ؛ -ديوكسان ‎14-dioxane‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة ‎fa)‏ ‏الترسب في التفاعل بعد ‎٠١‏ دقائق). وأزيل المذيب في خواء. وعودل 9116© ملي مول من ‎٠‏ ملح هيدروكلوريد الأمين ‎(2YV) amine hydrochloride salt‏ المخفف في ‎V,0‏ مل من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ بإضافة 16 ميكرولتر (891,© ملي ‎(Use‏ من 7<-مثيل مورفولين ‎N-‏ ‎Jase 5 .methyl morpholine‏ محلول من ‎VEY ) pala Ya‏ ملي مول) من 011.50 ‎Boc Chg‏ في ‎V,0‏ مل من أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ باستخدام 57 ملغم )£7 )+ ملي مول) من ‎TBTU‏ ثم أضيف إلى محلول الأمين ‎amine‏ السابق. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة ‎sal‏ ‎ve‏ يومين. وأزيل المذيب في خواء. وغسل الركازء المخفف بأسيتات الإثيل ‎cethyl acetate‏ مرتين بمحلول مشبع من ثنائي كربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ومرة واحدة بماء أجاج. وجففت الطبقة العضوية فوق ‎(MgSO,‏ رشحت وبخرت في خواء. ونتج ‎AT‏ ملغم من — الببتيد ‎tripeptide‏ (١17ه)‏ (معدل ‎.)7٠٠0 =z EY)‏ واستخدم المركب الخام هذا في التفاعل ‏التالي بدون تنقية إضافية. 7 و) إلى محلول من ‎١9114( pale AT‏ ملي مول) من ثلاثي الببتيد ‎tripeptide‏ (171ه) ٍ في © مل من ‎gue‏ من 11,0:111 بنسبة ‎V:Y,0‏ أضيف ‎YY‏ ملغم (5 ‎١87‏ ملي مول) من أحادي هيدرات هيدروكسيد الليثيوم ‎Jithium hydroxide monohydrate‏ وأضيف مقدار آخر من 3 بلغ ‎١,75‏ مل للحصول على محلول متجانس. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل قبل تبخير المذيب في خواء. ووزع الركاز بين الماء و 2086. وحمضت ‎vo‏ الطبقة المائية باستخدام ‎HCL‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي ثم استخلصت مرتين باستخدام أسيتات الإتيل
‎Ya‏ ى ‎ethyl acetate‏ ووجد المركب المرغوب في أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ الناتج من الاستخلاص القاعدي الأول. وجففت الطبقة العضوية هذه فوق ‎MgSO,‏ رشحت وبخرت في خواء فنتج 4 ملغم من الحمض الخام الذي نقي ب ‎HPLC‏ تحضيري. وأذيب المركب في ؛ مل من 31 وحقن في عمود معكوس الطور سي ‎C18 reverse phase column YA‏ موازن (أبعاده ‎١# 7,7 0‏ سم) من نوع واتمان بارتيسيل ١٠-أوه‏ دي إس-؟ ‎Whatman Partisil 10-ODS-3‏ ‎A‏ (طول موجة)-<؛7؟ نانومتر؛ المذيب أ = 1.0/17 بتركيز 0,06 المذيب ب- ‎CH,CN/TFA‏ بتركيز 10.,05). وبرنامج التنقية: استخدام المذيب ب بتركيز يتدرج من ‎77١0‏ ‏إلى 79750 في ‎٠١‏ دقيقة. وحللت الأجزاء ب ‎HPLC‏ تحليلي. وجمعت الأجزاء المناسبة وجفدت فنتج ‎*٠‏ ملغم من المركب ثلاثي الببتيد ‎)7١7( tripeptide‏ المرغوب في صورة مادة صلبة لا ‎٠‏ بلورية بيضاء اللون (معدل الإنتاج- ‎(Ae‏
‎ALY ‏مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي‎ ((CD3)80) ‏ران م‎ TH :)7١7( ‏المركب‎ ‏(زن‎ AES (HY A ‏(ف‎ AVE (HY ‏لف‎ AAS ‏هل لت‎ Y,0 ‏إن ج-‎ AAT ‏دلتا‎ ‎(HY ‏471-؟ ا (ع‎ (HA ‏هل‎ 7 =z ‏د (ززن‎ (HY ‏هل‎ ١ 5.5 ‏ج-‎ ‏(ف 7ر10)‎ VAY (HA ‏هل‎ 3,0 =z ‏(ن‎ AVA (HY, Y ‏ز(زء ج- 4,0 هل‎ ٠ ‏(ن‎ 2,77 (HOA ‏(ن ج- + ل‎ LAY (HY ce) V,0T-V, TE (HA ‏مالالا (ف‎ 0, ¥—0,:4 «(HY «—=) o,\V—o,YVY «(HY .( ‏لخرت-لاتره‎ ((H:,Y ‏ج- 4 هل‎ (HA ‏هل‎ ٠5 ٠١ ‏(ززن ج-‎ £,00 (HY ‏هل‎ A ‏(ث ج-‎ 77 (HY ‏(ع‎ ‎~YAY (HY ‏187لا (ع‎ (HY =) 10-50 ((H) —e) 6-4 ‏راحب‎ (HY ee) ,71-7,74 (HA ‏(ع‎ 17-714 (HY ‏(ع‎ ٠ (HY ce) 77-177 ((HY,A ‏(ف‎ ٠١١7 (HY ‏(ع‎ ٠51-1716 (HY ‏(ع‎ +»
‎ٍ .)127/,7 cd) 16 (HO ‏(فى‎ +, AY),
VY.
YA ‏لمثال‎ (١ ١( ‏تخليق المركب‎ AS : FY ‏المركب‎ ‎> ‎J ‎- ) ) 8 1 ‏ب‎ ‎9 §
J JAN So
No Ny I 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ Ye ‏باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ 0 AR ) ‏حضر المركب‎ ‏وحدات بناء مناسبة.‎ ° ‏عم‎ (HY ‏هل‎ 1 =z ‏(ن‎ AAA Lal ((CD5),80) ‏ر ان م‎ 'H (TY +) ‏المركب‎ ‎q =z ‏ل (زء‎ (H) ‏أ هزء‎ =z ‏(زء‎ AoA «(HY ‏هزء‎ 9 =z ‏(زء‎ AYE «(H) ‏(فء‎ ‎(=) 0,11=0,Y0 (HY «ja A =z <3) LAA (HY Ja ١ =z J) ٠,77 ‏هن اث‎ ¢(H) ‏أ ,تح مه (ع.‎ «(HY ‏(ع‎ 5,141- 548 «(HY ‏(ف عريض»‎ o,0V «(H) «(HY ¢ a A 4 =z ‏تأ (ززء‎ )111 «—=<) Y,40—¢, «(HY «—=) ‏المي‎ ٠١ «(HY 3 3 1 VY =z ‏(زز»‎ 4 (HY «—=) ‏-ا ار‎ YY «(HY «—<) ‏م‎ 2-04 «—<) Y,eA—Y 0 E «(HY «—<) ‏را‎ - v1 ‏11)؛‎ cd) VL, VY (HA «—<) Vy, 00—),V¢ (HY «—e) YY, «(HA
ا المثال ‎Yq‏ ‏تخليق المركب ‎(v ٠ Y)‏ م ‎Q‏ ‏7 1 ‎N N‏ ‎YO N‏ © 0 6 حضر المركب ‎(YoY)‏ باستخدام العملية الموصوفة في المثال ‎YY‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. تر وم (0.30هص)م)) دلتا ‎AYE‏ (ف ‎(HY‏ 6 لحن (ع ‎(HY‏ 4 7,4- 7 (ع ‎VAY (HY‏ (ن ‎Ja A =z‏ اك كفل ‎٠.‏ (عف ‎(HY‏ 1,40 (ززن ‎=z‏ ‏اال ام هزء ‎(HY‏ 7,77" (زء ‎A =z‏ هزء ‎«(H)‏ 4¢,£ (زز ‎١١ (00 =z‏ هزء ‎(HY‏ 0 ‎٠١‏ (فء ‎YY (HY‏ (ززء ‎A A =z‏ هزء ‎(HY‏ 17 (زء ‎١١ =z‏ هزء ‎(HY‏ و (زز ‎(HY cA AA =z‏ نشد الست اا )<—« ‎«(HY «—=<) Y,0¢-Y,08 (HY‏ اراأاحغ ارا ‎(HY «—<) V,80-Y,0¥ «(HY «—<)‏ #لارا- لارا )=—« ‎«(H)‏ واف ل (ع ‎IVY (HY «—<) y,YV—Y, YY (HY‏ )=—« 111)؛ 7 ‎A=‏ (ع. ‎(HY ٠‏ ‎Ae‏ ملالا )<—« ‎YY «(He‏ حلاقى )<—« ‎(HY‏
١ ‏المثال‎ ‏أ(‎ ٠ A) ‏ند تخليق المركب‎ (+A) 7 ; 6 EN ٌ
OH
FUL 0 ‏مكر‎ ‏زم‎ N 0 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ YY ‏باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ (YA) ‏حضر المركب‎ ‏وحدات بناء مناسبة.‎ ‏(فء‎ AVY ‏مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 7 دلتا‎ ((CD;).80) sO LH a Ao =z ‏(زء‎ AY (He A ‏هن‎ Ae =z ‏(زء‎ ANY (H+ A ‏(فء‎ Ate ((H- ,Y (HY ‏(ع‎ 1,04=V,00 (HE ‏(ع‎ 7-766 (HY ‏(ع‎ V,AY-V,AQ ((H:,Y (H) «—<) o0,1¢—0,A) (H- ,Y ‏هزء‎ A,0 =z J) 1,71 (H- JA 5") A =z ‏(زء‎ 1,40 Ve ‏(ثء‎ ٠١ «(HY «—<) ©,vY—0,: A «(H) «—<) 0,Ye-0,¥1 «(H) «—c) o,YA—0o,¥Y ‏ار‎ «(HY A ‏(ع.‎ 11-4 (H) A «—=) £,YVY—£,YA (H+ NY 35" ‏هلا‎ =z (HY «—=) Y,8«=Y,0. (He, Y ‏ابا الست ا (ع,‎ [1٠ VY ‘A ¢ ‏نا اول‎ =z ‏(زز»‎ ‎[٠ A «—=<) V,4VY-%,.0 «(H ‏اراتك ار )<=—« أي‎ [٠ ,Y «—<) ‏الامتحا ارا‎ ‏اتح را (ع‎ (HY, Y ‏(فء‎ 4 «(H) JA ‏لاا (فء‎ (HY «—<) ‏امتح را‎ Vo (HO ‏(ف‎ «,AATY NT (HY
١ ‏المثال‎ ‎(v ٠ 1) ‏تخليق المركب‎ 0 ٠ 1) 9” 8 g
A PY 8
N N
0 N 0 0 Oo 2 حضر المركب )03( باستخدام العملية الموصوفة في المثال ‎YY‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. ‎'H‏ رن م (80,(:©)) مركبين دورانيين بنسبة بلغت حوالي 8:7 دلتا ‎Avo‏ (فء ‎-7/ 7 o(H) ‏دم لاح إلا (ف‎ (HY «—<) V,YA=Y,AQ (H- A ‏(ف؛‎ 7, (He ,Y ‎(HY «—=) Y,YY‏ الاح ملا )=—« ‎A (He A‏ انحا إلا )<=—« ‎,Y‏ ف 1774 (زء = ج- ‎A a Ao‏ ل بف (زء ‎=z‏ 5 هزء ‎٠8 «(H) «—=<) 510-81 [٠ ,١‏ - ‎2) 7 [٠ ,Y ‏دلا هنء‎ =z ‏(ثء‎ ¢,01 «(HY ‏(ع؛‎ 5,.71-2 ٠ (HY «—<) 8, ‎Y,YY-Y,¢0 «(H- ,Y «—<) YAY, Ve (HY,A ‏(ع؛‎ ٠١-٠ [٠ ‏“ا هن م‎ =z ‎«—=) V, EA, v1 «(HY «—=<) },4V—¥,.0 «(H) «—<) ‏(ع. 131)؛ ا إحلاارا‎ ‎(HY «—<) o,AA—Y, YY (HY, Y ‏(ف؛‎ VL, YY (HY A ‏لاما (فء‎ (HY
PY ‏المثال‎ ‏أ(‎ ٠ °) ‏تخليق المركب‎ (V+) be
A ~ . 0
OH
AJ Xs 0 N 0 0 0 ‏ولكن باستخدام‎ YY ‏باستخدام العملية الموصوفة في المثال‎ (F400) ‏حضر المركب‎ ‏وحدات بناء مناسبة.‎ (H+) ed) ATA ‏دلتا‎ »)1:1١ ‏تا رن م (00:(.50) مركبين دورانيين (بنسبة‎ =z ‏(زء‎ V,AY «(HY ‏حارلا (ع.‎ 6 «(H) «—<) Ajo v—A 0 € (H+ ,4 ‏(ف؛‎ ALY
Ao =z ‏(زء‎ TAY «(H) ‏لا احا إلا (ع‎ (HY «—<) ‏هزء 111)؛ لام لاح إلا‎ A,0 =z ‏(ززء‎ 5,1١ (HY «—s) 5,1 2-6 1٠ , ‏مم هزء‎ =z J) LY (H- ,4 ‏هزء‎ ye ‏هزء‎ Y ٠ =z ‏هزء 1,4[ 80,1 (ززء‎ Y VY =z ‏(زز‎ 0, (H+) ‏هزء‎ YY ‏(ف عريض»‎ 7 11٠ ,١ ‏هزء‎ V0 =z ‏(ث؛‎ 7 (HY «—<) ¢£,A0—0,.Y (HY «—<) Y,AY=Y,AQ (H) A «—<) 0-11 «(He ,4 ‏ا هزء‎ =z ‏(ث؛‎ £,YY «(H) (H+ , ‏هزء‎ ١ =z ‏ال ام (ززء‎ ,4 ¢ y—a Y,0 =z JJ) Y,v¢ fH: ,Y ‏أده (فء‎ (HY «—<) ‏لامتحا را‎ «(HY «—=) ‏يا ارا‎ «(HY «—<) ‏احا ارا‎ Vo (HT «—c) ‏راحلا‎ (HA, ci) ‏ارا‎ «(He ,4
و لمثال ‎ry‏ ‏تخليق المركب و ‎(v ٠‏ ‎٠ 9‏ 0 ' 7 ‎OH‏ ‎J ANL‏ ‎N‏ 0 1 77 6 0 ° حضر المركب 9 ‎٠‏ 0 باستخدام العملية الموصوفة في المثال ‎YY‏ ولكن باستخدام وحدات بناء مناسبة. تر نم (فقروت_) دلتا ‎(HD cd) AYA‏ 6 لحان (عس لت) كلاح ‎Y,AY o(H) «—<) "7,7‏ (زء ‎=z‏ هزء ‎)11١‏ 1-7 ملا )<—« ‎=z ¢3J) 7/1 (HY‏ ‎Y (A‏ هزء ‎(HY‏ 7,4 (زء ج- 9 هزء ‎o(H)‏ 2,1 (زء ج- كا هزء ١11)؛‏ 1 (زء ‎=z‏ ‎١‏ 7 هزء ‎«(HY‏ »,1 (ف عريض» ‎(HY‏ 0 (ثء ‎=z‏ هزء ‎(HY‏ رح :م )<—« ‎«(HD «—<) Y,YA-Y,Y¢ (HY «—=c) Y,o7-Y,v¢ (HY‏ ¢ 10-6 (ف 121)؛ بلحم ا )=—« ‎«(HY ٠‏ 7ح كارا )<—« ‎«(HE‏ ,حتفي (عف ‎(HY‏ 4 - ‎(HO «—e) » 7‏
AR
٠+ ‏المثال‎ ‏تخليق المركب )¥ 5 ى|‎ ‏حر‎ 9 SL LioH ١ 0 © ‏مائى‎ [#013 : ‏بلا‎ i ‏77|--ذ‎ 7 + 7 0 DIEA ١ 0 ‏لا‎ ‎0 1133 (ive) ‏ميمه‎ ‎DMF ‎(19) ‎“oon ‏حر‎ ‎: 2 “10
N a ١ ‏حم‎ ‎1 ‎gd \ (re)
P1 ‏مع‎ P2 ‏أ) قرن‎ ° (v) ‏المركب‎ ester methyl ‏ملي مول) من مشتقة إستر مثيل‎ +, Yoo ) ‏ملغم‎ ١١7١ ‏قلب‎ ‏مائي‎ LiOH ‏مل من‎ ١و‎ 7*٠ ‏تركيزه‎ methanol Jue THF ‏(؟؟أ) في ؛ مل من مزيج‎ ] ‏عتد درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وركز المحلول (باستخدام مبخر‎ Ho ١ ‏تركيزه‎ ِ ‏دوار عند ١7م) وحتّض الركاز إلى درجة حموضة بلغت 1 وجفد المحلول. وقلب‎ ‏مل من 0158 ثم أضيف بشكل‎ ١.4 ‏جاف في وجود‎ DMF ‏المسحوق الناتج في 7 مل من‎ ٠ ‏-أمينو‎ ٠١١ ‏ملي مول) من هيدروكلوريد إستر مثيل لحمض‎ Ato ) pala ١٠6١٠١ ‏متعاقب‎ ‎1,1-aminocyclobutylcarboxylic acid methyl ester ‏بيوتيل حلقي كربوكسيليك‎
نفد ‎hydrochloride‏ (؛”*ب) و ؛ ‎١‏ ملغم (517» ملي مول) من ل1871. وبعد التقليب لمدة ‎YA‏ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ نقي المزيج بالاستشراب الخاطف على هلام السليكا ‎silica gel‏ (مقاس مسامه ‎00-77١‏ 5) بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎acetate‏ ارطاه:هكسان ‎hexane‏ بنسبة ‎7:١‏ فنتج ‎TA‏ ملغم من زيت برتقالي اللون (درجة النقاوة ‎79٠0‏ بواسطة ٠ه ‎(HPLC‏ ‏ب) قرن ‎P1-P2‏ مع ‎P3‏ ‏تسن ‏0 ‎[ECL )‏ ديوكسان د“ © ‎x‏ نس : ‎N TN‏ 0 ‎JT 0 DMF / DIEA/ TBTU‏ ‎N ~ KOH +‏ 0 1 ‎CH;0H p‏ - معاي 0 ‎H‏ ‏)0 ‏0 ‏)م ‏م ص ‎QL‏ ‎ne‏ ‎SUK ° os 8 ¢ Or‏ + ا قلب ‎AY‏ ملغم )100+ ملي مولء £30( من المركب ثنائي الببتيد ‎dipeptide‏ (4 #ب) ِ في © مل من 0-ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه 3 عياري خلال ساعة واحدة عند درجة حرارة ‎٠١‏ الغرفة. وركز المحلول إلى درجة الجفاف (في مبخر دوار 3 في خواء شديد) فنتجت مادة صلبة ‎daa‏ اللون . وقلبت هذه المادة في ¥ ‎Ja‏ من ‎DMF‏ جاف عند درجة حرارة الغرفة في وجود 8+ مل من ‎DIBA‏ ثم أضيف 80 ملغم )70,+ ملي مول) من ‎L-Boc-Tbg‏ و١١‏ ملغم ‎+,Y0)‏ ‏ملي مول) من ‎JTBTU‏ وبعد التقليب ‎al‏ يومين عند درجة حرارة ‎Ad jal)‏ صب المحلول في
كا أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ لإنتاج قاعدة طلقة باستخدام كربونات بوتاسيوم ‎potassium‏ ‎carbonate‏ مائي تركيزه 75/. وعولج الطور العضوي فنتج ركاز زيتي أصفر اللون. ونقيست ‎sald)‏ بالاستشراب الخاطف على عمود من هلام السليكا ‎silica gel‏ (مقاس مسامه + 400-77) بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات الإثيل ‎acetate‏ الإطاء:هكسان ‎hexane‏ بنسبة حجمية بلغت ‎:١ °‏ و ‎٠:7‏ فنتج £0 ‎pile‏ من زيت متجانس وفقاً ل ‎HPLC‏ ‏وأخيراً صبن ‎pile 50 saponified‏ من إستر المثيل ‎methyl ester‏ في ‎١‏ مل من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ تركيزه ‎١‏ عياري في ؛ مل من ميثانول ‎methanol‏ بالتقليب عند درجة حرارة الغرفة خلا ل ساعات. وركز المزيج (في مبخر دوار عند ‎٠‏ "م وحمض إلى درجة حموضة بلغت § باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎٠‏ للنهه تركيزه ؟ عياري. ونقي هذا المزيج ب ‎HPLC‏ تحضيري على عمود سي ‎C18 YA‏ ‎column‏ بالتصويل باستخدام أسيتونتريل ‎acetonitrile‏ مائي بتركيز متدرج من صفر إلى 700 ‎(TFA 7501(‏ عند ‎7٠١‏ نانومتر. وجمعت الأجزاء وركزت إلى نصف الحجم وجفدت فنتج ‎٠‏ ملغم من المركب )£47( في صورة مادة صلبة رخوة ‎fluffy solid‏ بيضاء اللون. تا ر نم )£44 ميجاهزء ‎((CD3),S0‏ دلتا خليط من مركبات دورانية: 111 ‎HY)‏ ‎AT cca vo‏ جزء في ‎(HY) CH «(usd‏ عء ‎AY‏ جزء في المليون)» ‎HO) Ph‏ ف عريض» 17 رو ‎V,0F‏ جزء في المليون)؛ ‎(HY) CH‏ عريض» ‎V,YY‏ جزء في المليون) ‎HY) NH‏ زء ‎V1 =x‏ هزء ‎T,YY‏ جزء في المليون)؛ ‎(HY) CHO‏ ف ‎5,١ cay yo‏ جزء في المليون)؛ ‎ce (HY ( CH‏ 58,؛-495,؛ جزء في المليون)» ‎HY) CH‏ ف 4,64 جزء في المليون)؛ ‎«i »117( CHO‏ 7,997 جزء في المليون)؛ ‎HY) CH‏ زء 7,85 جزء في المليون)؛ ‎HY) 01 - ©‏ عريض ‎7,1-1١,8 fas‏ جزء في المليون)»؛ مجموعة ‎HA) Boc‏ ف»؛ ‎),Y0‏ جزء ‎i‏ في المليون) ومجموعة ثث-بيوتيل ‎(HA) tbutyl‏ فء ‎١,597‏ جزء في المليون). أظهر ط ك (ص ‎(H+‏ عند ك/ش 170 ‎.)1٠٠(‏ ‏ذروة ‎HPLC‏ 7948 عند ‎١84‏ دقيقة.
Ya vo ‏المثال‎ ‎(v ‏(الجدول‎ (vv ¥) ‏تخليق المركب‎ ‏م0 ا‎
MeO. NH, 2 | | MeOH (ive) COMe (=¥°) 9 “0 ‏ب‎ ‎MeO,C H (—=¥e) (We) m-anisidine ‏ملي مول) من ميتا- أنيسيدين‎ AYE) ‏سخن محلول من 5,19 مل‎ ‏مثيل أسيتيلين شائي كربوكسيلات‎ ALE ‏ملي مول) من‎ AVY) ‏مل‎ ٠٠,١ ‏م و‎ ‏مع الترجيع‎ methanol ‏مل من الميثانول‎ ٠٠١ ‏في‎ (V0) dimethylacetylene-dicarboxylate ‏ساعتين. وأزيل المذيب في خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي الخاطف (بالتصويل‎ sad ‏ونتج‎ .)٠١:80 ‏تراه بنسبة‎ acetate ‏باستخدام مزيج من هكسانات وعصه1-أسيتات الإثيل‎ . VAY 5 ‏في صورة زيت برتقالي اللون (معدل الإنتاج-‎ (—=aY¥e) ‏غم من المركب‎ VY,»
Ae ‏ار‎ =z « 30) YAY «(HY ‏(ف عريض؛‎ 9,17 Lah((CD;),80) ‏ر ن م‎ 'H ١ ‏لالا أ‎ (HY ‏(فء‎ o,YA (HY ‏أيه الس (ع.‎ (HY «—c) ‏تدحت تي‎ ¢(H) ‏هزء‎ ‎(HY ‏أفضن (فء‎ (HY ‏(فء‎ Y,v¢ (HY cd) 0
MeO. N PhO or | OMe ‏ب‎ 0
Me H (—=Y°) . 0 .
MeO. N, = OMe joe
HO
(ro)
Ve ‏إلى درجة‎ sand bath ‏في حمام رملي‎ diphenylether ‏مل من ثناثي فنيل إيثر‎ ٠٠ ‏وسخن‎ ‏ملي مول) من ناتج الإضافة؛‎ YAY) ‏غم‎ V,0 ‏م. وأضيف‎ 75٠0 ‏حرارة داخلية بلغت حوالي‎ diphenylether ‏فنيل إيثر‎ AD ‏ج)ء مذاباً في © مل من‎ YO) diester ‏المركب ثتائي الإستر‎ ‏خلال دقيقتين إلى المذيب الذي عند درجة الغليان. واستمر التسخين لمدة 0 دقائق ثم ترك‎ ‏مزيج التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. وبشكل سريع؛ ترسبت مادة صلبة بيجية اللون.‎ © ‏فنتج ١,؛ غم من المركب‎ methanol ‏ورشحت المادة الصلبة ثم سحنت باستخدام ميثانول‎ (NY ‏(©؟د) المرغوب (معدل الإنتاج-‎ ‏هنل‎ XY =z J) VE (HY ‏ير نم (فقرزل١-) دلتا /أك,/ا (نء ج- هن‎ ‏(فء‎ YALE (HY ‏(ف‎ 1٠ (HY ‏(ف‎ 1,0 (HY «3a ¥ 59=z ‏(ززن‎ 1,55 «(H) (HY 0٠
M ‏ب‎ . of OO pees
BocN. + BO 0 (sve) BoCN, o OBa pu (avo) oy ‏غم (؟7,© ملي مول) من المشتقة مجاور -؛ -هيدروكسي-1-‎ ١,7١ ‏وبرد محلول من‎ ‏غم )0,1 ملي مول) من المشتقة ؛-‎ ٠7# ((—aY0) cis4-hydroxy-L-proline ‏برولين‎ ‏ملي مول) من ثلاثتي‎ ٠١,14( ‏غم‎ 1,8٠ ‏آو) و‎ #( 4-hydroxyquinoline ‏هيدروكسي كينولين‎ ‏إلى درجة الصفر المثوي لإضافة‎ THF ‏مل من‎ VO ‏في‎ triphenylphosphine ‏فنيل فوسفين‎ Vo ‏نقطة نقطة خلال ساعة واحدة تقريباً. ثم ترك مزيج‎ DEAD ‏ملي مول) من‎ ٠١,8( لم_٠‎ ‏التفاعل ليدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة واستمر التقليب طوال الليل. وأزيل المذيب في‎ ‏خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ ‏غم من‎ ,7( Fe ‏ونتج المركب‎ .)7 ١:17 ٠0 ‏بنسبة‎ hexanes ‏1«نةه-هكسانات‎ acetate ‏الإثيل‎
ا المركب )70( النقيء ‎١,8‏ غم من المركب ‎(GVO)‏ ملوث ب ‎٠‏ 75 تقريباآً من أكسيد ثلاني فنيل فوسفات ‎(triphenylphosphate oxide‏ في صورة مادة صلبة بيضاء اللون. ‎'H‏ رن 2 ‎(cbc)‏ مركبين دورانيين (بنسبة 3 16 دذلكا ‎Avg‏ (زء ‎=z‏ 3 هز؛ء ‎(HY‏ دلا (زء ‎٠ (HY ¢ Y,o=¢‏ ااا ألا ‎«(HY (—=c)‏ 7 (ززء ‎=z‏ 5 و م ° هزء ‎(HY «—<) 517-77 (HY‏ 711 (ث؛ ‎=z‏ © إلا هزء ع ‎A =z «) £,0¢ 1٠‏ هزء؛ 1 ‎[٠‏ لتم (فء ‎(HY‏ كي )5( ‎«(HY «—<) YA —§,0 ¢ (Hv‏ لا تح ارا ‎٠0 (HY «—<) Y, VEY, EY (HY «—<)‏ (فء ‎(He, 3 (i) y,YY (HY,‏ ‎٠‏ 32 محمول على © بنسبة ‎OMe 7.٠١‏ ا ‎١ MeOH——AcOEt‏ ‎Pr‏ ‎wo‏ ‏5% ‎OBa‏ 0 ‎(re)‏ ‎OMe‏ با ‎FP‏ ‎oo WO‏ ‎De‏ ‎OH‏ 0 ‎(ct)‏ : إلى ‎١7٠‏ غم ‎٠,7١(‏ ملي مول) من المشتقة إستر بنزيل برولين ‎proline benzyl ester‏ ‎Ve‏ (©"ز) مذاب في مزيج من ميثانول 001د02-أسيتات ‎ethyl acetate Ji‏ (بمقدار١٠‏ مل-١٠‏ مل) أضيف ‎٠‏ ملغم من بلاديوم ‎palladium‏ محمول على كربون ‎carbon‏ بنسبة ‎Ye‏ وقلب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين ‎hydrogen‏ لمدة ساعة واحدة
VEY
33a 5) Millex-HV Millipore ‏رشح الحفاز على جهاز ميلكس-إتش في ميليبور‎ Saal ‏ميكرومتر) وبخرت المذيبات في خواء. ونتج مقدار‎ ١,55 ‏مقاس مسامها‎ filter unit ‏ترشيح‎ ‏ح) المرغوب.‎ YO) ‏غم من الحمض‎ ١,049 ‏كمي بلغ‎ ‏هزء‎ 9,5 =z ‏مركبين دورانيين بنسبة 0:76 دلتا 8.05 (زء‎ (CDCL) ‏ران م‎ 11 (Ua © i) ‏إلا‎ (HY ‏هزء‎ ١ =z ‏ملا (ز؛‎ [٠ , ‏هن‎ 48 =z ‏(زء‎ A, oN (H+ ,¥ ° 0,Yo—o,¥Y (HY ‏من‎ Y,0 53 =z ‏(ززن‎ ٠74 (HY ‏(ف عريض؛‎ V,€) (HY ‏حم‎ 11٠ ,¥ ‏هزء‎ Y,o =z ‏ث؛‎ 02 (H+ ,Y (» ‏م إلا‎ =z ‏(ع, 111)؛ 7 (ث؛‎ -7,١/١ «(HY «—<) ‏احا ابا‎ (HY «—<) Y,Ae—€ ‏م‎ (HY ‏(فء‎ Y,40 «(HY ‏(فء؛‎ ‎04 ‏(ف؛‎ y, en «(HY ‏ابا (فى‎
M N, OMe ®
Ree
WO
Ds 0 OH cv)
HC 0 a TBTU
OMe ‏حيبت‎ ‏درجة حرارة الغرفة‎ ‏(اط)‎ ‎١ ‎1 OMe hee]
NO
BociN,
OMe “HB
VEY
وعولج ‎YVO‏ ملغم ‎YY)‏ ,1 ملي مول) من ملح الأمين ‎(BY) amine‏ في ‎V‏ مل من أسيتونتريل ‎acetate‏ باستخدام ‎١,926‏ مل )80,© ملي مول) من 0188. ثم أضيف هذا المحلول إلى محلول من 090 ملغم ‎٠,77(‏ ملي ‎(Use‏ من الحمض )£70( 5 ‎YAS‏ ملغم ‎,7١(‏ ملي مول) من ‎TBTU‏ في © مل من ‎CHCN‏ وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎٠‏ الليل. وأزيل المذيب في خواء وخفف الركاز باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل مرتين بمحلول مشبع من ثنائي كربونات الصوديوم ‎sodium bicarbonate‏ ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ وأزيل المذيب في خواء ونقي الركاز بالاستشراب العمودي الخاطف (بالتصويل باستخدام مزيج من :201م/-هكسانات ‎hexanes‏ بنسبة ‎(YO:Ve‏ فنتج ‎57١‏ ملغم من المركب ثنائي الببتيد ‎dipeptide‏ )5770( المرغوب (معدل الإنتاج- 79760). ‎ve‏ 1 ر نم (:00)دلتا ‎A+)‏ (ن ‎=z‏ 4 فلن ‎V,00 ¢(H)‏ (ن ‎٠, =z‏ هن ‎(HY‏ ‏5 (ف» ‎(HY‏ 0,77 (ززن جح و 0,¥ هل ‎(HY‏ تالاه (ع ‎—0,¥N (HY‏ 8 (ع. ‎«(HY «—c) 5171-2 (HY‏ )1 ¢—60,£ )<—« 31)ء و2 (فء ‎(HY‏ ‏4 (ف ‎((HY me) Y,VE-T,4) (HY‏ 7لا (نف كت ‎(HY ce) Y,AE=Y,39‏ ‎Y, VEY, 24‏ (عا ‎(HY‏ اراح ,ا ‎٠,157 (HY ce)‏ (ع ‎~V,0A (HY‏ (HA «@) ٠.54 (HY ‏(ف‎ ٠7 Vo
Vee
N, OMe 25>} ‏تركيزه‎ NaOH
MeOH: THF
A ‏صغفرم‎ ‏بيس‎ ‏م3‎ ‎§ ‎OMe ‎0 N
H bo (7) 3 1 OMe x
Reo wo
Boe, rd 4 OMe 0 N
H
0 (dre) ‏ي) مذاب‎ *( diester ‏ملي مول) من المركب ثنائي الإستر‎ ١ 0 Y °) ‏ملغم‎ vii ‏وبرد‎ ‏قبل معالجته‎ gall ‏إلى درجة الصفر‎ (Je ),0 ‏(بمقدار 1,0 مل:‎ MeOH (THF ‏في مزيج من‎ ‏جزيئي. وبعد ساعة‎ ١ ‏تركيزه‎ NaOH ‏ملي مول) من‎ V,Y0) ‏مل‎ ٠,76 ‏بمحلول مائي من‎ ‏واحدة من التقليب عند درجة الصفر المثوي؛ أضيفت قطرات من حمض أسيتيك جليدي‎ ° ‏وأزيلت المذيبات في خواء وجفف المركب باستخدام‎ NaOH ‏لمعادلة‎ glacial acetic acid ‏لساعات قليلة.‎ pump ‏مضخة‎
Véo fo]
PN : a “YY
N, OMe pina ¢ THR CELN 2 ‏صفرم -درجة حرارة الغرفة‎ ‏بي‎ ‎BocN, ‎Sa ‎OMe ‎*" ‎0 ‎(dre) 0
Noa | ~ ore
A
0
BocN 7
OMe 0 6 (=¥°) ‏للحمض ) 4( كك و‎ sodium salt ‏مول من ملح الصوديوم‎ يلم١‎ ,Yo ‏وبرد محلول من‎ ‏إلى درجة الصفر المثوي وأضيف‎ THF ‏مل من‎ A ‏في‎ BEN ‏مل )1,71 ملي مول) من‎ 4 56 ‏وبعد‎ .isobutyl chloroformate ‏مل ) ند ملي مول) من أيزوبيوتيل كلوروفورمات‎ 8 ‏وقلب المحلول الناتج عند‎ diazomethane ‏دقيقة أضيف 4 مل )¥ ,1 ملي مول) من ديازوميثان‎ ° ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأزيلت المذيبات‎ Vo ‏درجة الصفر المئوي لمدة‎ ‏مرتين باستخدام محلول مشبع‎ ethyl acetate ‏في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل‎ ٍ ‏وبخر المذيب في خواء وتقي‎ (MgSO, ‏أجاج وجفف فوق‎ slay ‏ومرة واحدة‎ NaHCO; ‏من‎ ‏اط‎ 5( diazoketone ‏ملغم من المركب ديازوكيتون‎ YYA ‏فنتج‎ (° iO ‏بنسبة‎ AcOEt: hexanes ٠١ (7. ١ ‏المرغوب (معدل الإنتاج-‎
7< ‎'H‏ رن م ‎(cDCls)‏ دلتا + ‎A,‏ (زء ‎q =z‏ هزء ‎(HY‏ 7,7 (فء ‎(HY‏ ذلا (زء ‎=z‏ د هزء ‎(HY‏ ألا (زز؛ ‎=z‏ 3 و مأ هزء ‎(HY‏ 7 أ (فء ‎o,YY—0o,A} o(H)‏ ‎(HY «—<) o0,YA—o,Yo (HY «—=)‏ اناه 1ه )<=— ‎(HY‏ 6.—1,¢0,£ )<=—« ‎v,av «(HY‏ (ف؛ ‎(HY‏ 17 لاا )=—« ‎(HY‏ ١لا‏ (فء ‎(HY‏ 746 احا ارا (ع ‎(HY °‏ مارتحا ءا )=—( ‎Y,AE—Y, 4A «(HY‏ (ع ‎(HY‏ لافراحا فا )<=—( ‎(HY‏ ‏ا (فء 04 0 ‎HBr 9‏ تركيزه 724 ‎NHC: Na OMe‏ ‎OMe‏ ا ‎Br‏ يور عند ‎Soka‏ إ ‎ZF‏ ‏0 ‎Boo, we‏ ‎BoclN,‏ ~~ يك 1 ‎OMe‏ & ‎H‏ ‎OMe‏ 5 0 ‎(dre) i‏ 0 (١م)‏ وإلى محلول مبرد (تبلغ حرارته ‎(pre‏ من ‎YY‏ غم ) ‎EY‏ ملي مول) من ديازوكيتون ‎5١ ) diazoketone‏ 0 في ‎VO‏ مل من ‎THF‏ أضيف © مل من ‎HBr‏ تركيزه ‎SEA ٠‏ وقلب المحلول أصفر اللون الناتج عند درجة الصفر المئوي لمدة ساعة واحدة. ووزع مزيج التفاعل بين أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ ومحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ 5 وغسل الطور العضوي مرة أخرى ب ‎NaHCO;‏ وجفف فوق ,ب21850. وبعد تبخير المذيبات في خواء» نتج ‎٠ 1 .‏ غم من المركب ‎a-bromoketone (51S sa 9 y=‏ )° م . ‎i‏
لاا ‎NE‏ | 5 9 7 0 ا 0 ‎Br.
N, OMe AA‏ ‎SN OMe :‏ ا ِِ ‎١‏ ‎PP‏ إ يي م ‎BY‏ ‎ho one BoeN,‏ 06 ‎o rd‏ ‎OMe‏ $ )°¥+( ‎i‏ °° 0 ‎(ore)‏ ‏وعولج ‎١7١‏ ملغم ‎١79771(‏ ملي مول) من »©-برومو كيتون ‎(p¥°) a-bromoketone‏ في ‎٠١‏ مل من أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ باستخدام ‎TE‏ ملغم ‎+,08Y)‏ ملي مول) من ‎-١‏ ‏أسيتيل - "-ثيو يوريا ‎(Ass.
T-acetyl-2-thiourea‏ المحلول الناتج عند © لام لمدة ساعة واحدة. وأزيل المذيب في خواء. وخفف الركاز باستخدام أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وغسل مرتين ‎٠‏ بمحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة ‎slay‏ أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ ونتج عن تبخير المذيب في خواء ‎YAY‏ ملغم من المادة (* آن) الخام (معدل الإنتاج > ‎Veo‏ 7(
YEA
NH NH
) ‏ل‎ ) Ym
N, OMe ‏جزيئي‎ £ +5 5 BQ 5A Ny OMe err * oF .. ‏درجة حرارة الغرفة‎
WO ‏يب‎ ‎Boa : ‏ال‎ ‎> ne ‏و‎ OMe
OMe 0 N © ‏"ع‎ ‎(ce) 0 soot, Jon HATU i — oma 7 ‏واعيتن ار‎ “TS ‏درجة حرارة الغرفة‎ at 0 ==N 5 ‏ا‎ OMe x g
N,
Boch 0 9 Me 0 &v) وعولج ‎pale VEO‏ )¥ 7 ملي مول) من المركب ثتائي الببتيد ‎(oF 0) dipeptide‏ باستخدام 7 مل من محلول 1101 في ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ؛ جزيئي. وقلب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. وأزيلت المذيبات في خواء وجفف الركاز باستخدام مضخة. ° وعولج ملح الأمين ‎amine‏ )£10( في © مل من ‎CHCON‏ باستخدام ‎٠95‏ ميكرولتر ‎V,VY) .‏ ملي مول) من ‎DIBA‏ ثم أضيف هذا المحلول إلى محلول من ‎٠١‏ ملغم ‎EET)‏ ‏ملي ‎(ds‏ من ‎Ji sa CiBoc‏ غليسين ‎Boc-tert-butylglycine‏ و ‎YAT‏ ملغم ) 4 ”,؛ ملي ‏مول) من ‎HATU‏ في 7 مل من 01.077. وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال ‏الليل. وبخر ‎CH3ON‏ في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين
Vea
بمحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق ‎MgSO,‏ وبعد إزالة المذيبء
تتج 77/4 ‎pale‏ من ثلاثي الببتيد ‎(a0) tripeptide‏ الخام (معدل الإنتاج > ‎.)/٠٠١0‏
‎ad‏ د وءء» ‎SL Lo‏ بن ‎(wave) acon‏ حر > ب ‎(ave)‏ ‏وقلب 07 ملغم ‎YF)‏ ,+ ملي مول) من المركب ثلاثي الببتيد ‎(<a) tripeptide‏ في ° ؛ مل من محلول ‎HCl‏ في ديوكسان ‎dioxane‏ تركيزه ¢ جزيثي » عند ‎day‏ حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وأزيل المذيب في خواء وجفف الركاز باستخدام مضخة. وأذيب ملح الأمين ‎amine salt‏ الناتج في ؟؛ مل من ‎CH,CL,‏ وعولج ب ‎VY‏ مل من ‎VET) DIEA‏ ,+ ملي مول) ثم ب ‎7١‏ ملغم ‎AV)‏ 50+ ملي مول) من ثلاقي فوسفجين ©«ع0105. وبعد ¥ ساعات من الحضن؛ أضيف ‎٠‏ ملغم ‎VET)‏ ملي مول) من ‎١‏ ء ‎Ve‏ “-ثلاثي مثيل بروبيل أمين ‎1,2,2-trimethylpropylamine‏ (أجري تخليقه كما وصف. موس إن. ‎<Moss N.‏ جوثيير جيه. ‎Gauthier J.‏ و فيرلاند جيه. إم. ‎Ferland J.
M.‏ في مجلة ‎«SynLett.‏ ‏المجلد 7 ص ‎٠45-1١57‏ فبراير 990 ‎(a)‏ وأزيل الحمام الثلجي وقلب مزيج التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وبخر ‎CHC‏ في خواء. وغسل الركاز المخفف بأسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ مرتين بمحلول مشبع من ‎NaHCO;‏ ومرة واحدة بماء أجاج وجفف فوق ‎MSO, . ٠‏ فنتج ‎٠١‏ ملغم من اليوريا ‎urea‏ )370( المرغوبة. (معدل الإنتاج- حوالي ‎)/09٠٠٠0‏
١٠٠ ‏ملا‎ ‎Jd ‏تحر‎ ‎SF Na OMe 1iOoHHQ
Hz0 THF ‏حر‎ MeOH
Me 0 ‏ينم‎ ‎XA N 0 OMe ‏بر كن‎ :
H
0 (3%) al 0 =N jason
Me 0 ‏يب‎ ‏ا ليلس‎ 8 SC ~ 0 1 OMe
ME
0 ‏المركب ؟؟؟‎ ٍ methyl ester ‏ملي مول من إستر المقيل‎ SAAR ) pala oV ‏وعولج محلول من‎ ‏ملغم (895, ملي‎ Yo ‏مل) باستخدام‎ Vide Y,0 ‏في مزيج من 11:0:1117 (بمقدار‎ (3Y0) ‏لجعل المحلول رائقاً. وبعد التقليب‎ MeOH ‏مل من‎ ١ ‏صلب وأضيف‎ LIOHH,0 ‏مول) من‎ ١ ‏تركيزه‎ HCl ‏عودل مزيج التفاعل بإضافة محلول‎ ad yall ‏لمدة ء ساعات عند درجة حرارة‎ ° ‏جزيئي. وأزيلت المذيبات في خواء ونقي الركاز باالاستشراب التحضيري. وحقن المركب‎
C18 reverse phase YA ‏إلى عمود معكوس الطور موازن سي‎ MeOH ‏المذاب في 0,¥ مل من‎ ‏(أبعاده‎ Whatman Partisil 10-ODS-3 ‏من نوع واتمان بارتيسيل ١٠-أوه دي إس-‎ column
YY. =A ‏مل/تنانومترء‎ ٠١ ‏.هه سم). وبرنامج التنقية: تركيز متدرج خطياً عند‎ ١
Voy ‏دقيقة. وه عبارة عن‎ ٠١ PAA ‏من‎ ١ (JA ‏من‎ ٠١ ‏نانومتر» وتدرج حقن من‎ ‏بتركيز 10,076 من. وحللت‎ HLOfTFA ‏عبارة عن‎ By ‏بتركيز 70.05 من‎ CH,CN/TFA ‏تحليلي. وجفد المنتج الذي تم جمعه فنتج 10 ملغم من المركب‎ HPLC ‏الأجزاء بواسطة‎
ALYY ‏(7؟) في صورة مادة صلبة بيضاء اللون مصفرة (معدل الإنتاج-‎ )1..7 ‏فل‎ £,0 =z ‏(ن‎ AAE (HY ‏(ف‎ AAA ‏دلتا‎ ((CD),S0) ‏تا رن م‎ °
VAT ((HY,0 ce) ‏هن صر ل تدر (ف يلكا أ ايا‎ Ae =z <3) ATA
TAA (HY,Y ‏(ع‎ ٠. ‏داراحة‎ (HY, € ce) ‏فلن تبت الألاحت ا‎ ٠. =z ‏(ن‎ ‎(HOA ‏(ن جح فل‎ LeU (HY ‏إن جح هفل‎ Ve (HY ‏لن ج- 95 هفل‎ «—=) ,17- 4 (H+ A Ser 5 ‏تخاره (زء ج-<‎ (H+, YE ‏هل‎ 4,0 =z ‏(زء‎ 7 (I) c—=) 5.1-3.4 (HY ‏(عس‎ 11-0, (HY ‏(ع‎ 0,8£-0,14 ((H) ve (HA Ged 1 =z J) 7 (HY ‏هل‎ 4 =z ‏إن‎ £,YE (HY ‏(عا‎ 10-5 ‏ا (ف‎ ((HY ‏(ع‎ ¥,T =F, VY (HY ‏ف‎ ¥,90 (HY ‏(ع‎ 12-3 =z ‏(رء‎ ١7 1٠ 2, ‏فض (فء‎ (HY, ¢ ‏(ع, 111)؛ نض (ف؛‎ Y,YA-Y, YY «(H)
GAY (HR cd) ‏احاح‎ (HY ‏(ع‎ YY), YA (HY ce) VFA 00 (HY ‏هن‎ ‎(HY «@) ‏آلا‎ (HY ‏هن‎ -ج‎ <j) ‏م‎ ‎(H - ‏(ص‎ YYLY J(H + ‏(ص‎ YYAY (FAB) dL ٠١ ‏المسشال‎ ‏من نوع‎ HCV ‏المأشوب في‎ NS3 ‏بروتياز‎ expression ‏تعبير عن وتنقيةٌ‎ cloning ‏تنسيل‎ ‏اب.‎ ‏بتعاون خارجي (من قبل‎ HOV ‏تم الحصول على مصل من مريض مصاب بعدوى‎ 9 ‏كندا‎ <Montreal ‏مونتريال‎ «Hopital St-Luc «Bernard Willems MD ‏دي‎ of ‏برنارد ويليمز‎ «Laboratoire de Sante Publique du Quebec «Dr. Donald Murphy ‏و د. دونالد مورفي‎ Canada cDNA ‏وشكل مرصاف من‎ . (Canada ‏كندا‎ «Ste-Anne de Bellevue ‏دي بيليفير‎ J ‏نووي منتقوص الأكسجين‎ (sx) ‏حمض‎ IDNA (complementary DNA ‏تميمي‎ DNA)
DNA ‏من أجزاء‎ HCV ‏لتصميم هندسي لمجين من‎ Gig ‏كامل الطول‎ (deoxyribonucleic acid vo vox
حصل عليها بتفاعل بلمرة أنزيمية مسلسل بنسخ عكسي ‎(RT-PCR) reverse transcription-PCR‏ لمصل ‎RNA‏ وباستخدام بوادئ ‎primers‏ خاصة مختارة على أساس التماثل بين سلالات أنماط جينية أخرى من نوع ١ب.‏ ومن تحديد السياق المجيني ‎genomic sequence‏ الكلي؛ حدد النمط الجيني ١ب‏ للسلسلة المعزولة من1107 وفقاً لتصنيف سيموندز ‎Simmonds‏ ومعاونيه (في مجلة ‎J.
Clin.
Microbiol. ٠‏ المجلد ‎FY‏ ص ‎1607-١697‏ 997 1م). وقد تبين أن سياق الحمض الأميني ‎amino acid‏ في المنطقة غير البنيوية؛ 0082-0543 مماثل للنمط الجيني ١ب‏ في ‎HCV‏ ‏بنسبة تزيد عن 797 ‎$AY 5 JK BK)‏ سلسلة معزولة) ومماثل للنمط الجيني ١أ‏ في ‎HCV‏ ‏بتسبة 788 (سلسلة معزولة واحدة من ‎(HCV‏ وشكل جزء ‎DNA‏ يحمل شيفرة مصدر متعدد بروتين ‎(NS3/NS4A/NS4B/NSSANSSB)‏ عن طريق ‎PCR‏ وأدمج في نواقل تعبير لخلايا ‎Ve‏ سوية ‎eukaryotic expression vectors 3! sill‏ وبعد الإصابة بخمج تحويلي انتقالي ‎transient‏ ‎dallas <a’ ag «transfection‏ متعدد البروتين عن طريق بروتياز 1153 في ‎HCV‏ بوجود بروتين ‎NS3‏ الناضج باستخدام تحليل ‎aly‏ وسترن ‎Western blot analysis‏ ولم يلاحظ بروتين 3 الناضج بالتعبير عن مصدر متعدد بروتين يحتوي على الطفرة 5811658؛ التي تشل نشاط
البروتياز ‎NS3‏ مما يثبت وظيفة بروتياز 1153 في ‎HCV‏ ‎vo‏ ونسل جزء ال ‎DNA‏ الذي يحمل شيفرة بروتياز ‎NS3‏ المأشوب في ‎HCV‏ (الحمسض الأميني ‎٠١١١ amino acid‏ إلى ‎(YY‏ في ناقل التعبير البكتيري ‎PET11d bacterial pET11d‏ ‎expression vector‏ واستحث التعبير عن بروتياز ‎NS3‏ في ‎BL21(DE3)pLysS‏ للاشريكية القولونية ‎(E.coli)‏ بالحضن مع ‎IPTG‏ تركيزه ‎١‏ ملي جزيئي لمدة ¥ ساعات عند ‎TY‏ م. ونتج عن تخمر ‎fermentation‏ نموذجي ‎٠٠١ (ADA)‏ غم تقريباً من عجينة خلايا رطبة ‎wet cell‏ ‎paste.‏ وأعيد تعليق الخلايا في “مل /غم من محلول حال منظم لدرجة الحموضة ‎lysis buffer‏ يتكون من فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ بتركيز ‎YO‏ ملي جزيئي ودرجة حموضبته 5,لاء وغليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎/٠١‏ (حجم/حجم) « ‎EDTA‏ بتركيز ‎١‏ ملي جزيثي و ‎NP-‏ ‏0 بتركيز 70.01 وخزن عند ‎aA‏ وأذيبت الخلايا وجونست بعد إضافة ‎DTT‏ بتركيز © ملي جزيثي. ثم أضيف كلوريد مغنيسيوم ‎magnesium chloride‏ و ‎DNase‏ (أنزيم يهضم ‎(DNA‏ ‎vs‏ المحلول المتجانس بتراكيز نهائية بلغت ‎7١‏ ملي جزيئي و١٠‏ ميكروجرام /مل على الترتيب.
yoy ‏عرّض المحلول المتجانس لأمواج صوتية وفصل بالطرد‎ caf ‏دقيقة من الحضن عند‎ YO ‏وبعد‎ ‎٠٠١ ‏لمدة‎ acceleration of gravity (g) ‏تسارع الجاذبية الأرضية‎ X ١5.00 ‏المركزي عند سرعة‎ ‏عند 1,0 باستخدام‎ supernatant ‏دقيقة عند ؛أم. ثم ضبطت درجة حموضة السائل الطافي‎ ‏جزيثي.‎ ١ ‏تركيزه‎ sodium phosphate ‏محلول فوسفات الصوديوم‎
° وأضيفت خطوة ترشيح بالاستشراب على هلام إضافية إلى خطوتي التنقهية الموصوفتين في طلب براءة الاختراع الدولي رقم 90/779886 (المذكور في هذا البيان للإحالة ‎Ad)‏ كمرجع). وبعبارة مختصرة؛ غذي السائل الطافي من الخلاصة البكتيرية إلى عمود ‎SP HiTrap‏ (من شركة فارماسيا ‎(pharmacia‏ أجريت موازنته مسبقاً بمعدل تدفق بلغ “مل/دقيقة في محلول ‎alia‏ لدرجة الحموضة أ (فوسفات صوديوم ‎sodium phosphate‏ تركيزه
‎٠ =‏ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة ¢1,0 غليسيرول ‎glycerol‏ تركيزه ‎EDTA ©00٠١‏ تركيزه ‎١‏ ‏ملي جزيئي؛ 017 تركيزه © ملي جزيني؛ ‎NP-40‏ تركيزه )0,0( ثم غسل العمود بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة أ الذي يحتوي على ‎NaCl‏ بتركيز ‎١,15‏ جزيئي تم تصويل البروتياز باستخدام ‎٠١‏ أضعاف من حجم العمود من ‎NaCl‏ يتدرج تركيزه خطياً من 19 إلى ‎٠,١‏ ‏جزيئي. وجمعت الأجزاء التي تحتوي على بروتياز 1453 وخففت إلى تركيز ‎NaCl‏ نهائي بلغ
‎Vo‏ 1 جزيثي. وتقي الأنزيم بشكل إضافي على عمود هاي تراب هيبارين ‎HiTrap Heparin‏ (من شركة فارماسيا ‎(pharmacia‏ موازن في محلول منظم لدرجة الحموضة ب (فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ تركيزه ‎YO‏ ملي جزيثي؛ درجة الحموضة ‎¢V,0‏ غليسيرول ‎glycerol‏ ‏تركيزه ‎DTT ©)٠١‏ تركيزه © ملي جزيثي؛ 100-40 تركيزه 7/0.0). وغذيت العينة بمعدل تدفق بلغ مل/دقيقة. ثم غسل العمود بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على
‏© © تركيزه ‎١,15‏ جزيئي بمعدل تدفق بلغ ‎١,5‏ مل/ دقيقة. وأجريت خطوتي غسل في وجود المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على 11801 بتركيز ‎١,7‏ أو ‎١‏ جزيئي. ‏ . واستخلص البروتياز في محلول الغسل من ‎NaCl‏ تركيزه ‎١7‏ جزيئي؛ خفف ثلاثة أضعاف باستخدام المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب وأعيدت تغذيته إلى عمود هاي تراب هيبارين ‎HiTrap Heparin‏ وصول بالمحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على 11801 تركيزه
‎١,4 ve‏ جزيئي. وأخيرآً غذيت الأجزاء التي تحتوي على بروتياز 153 إلى عمود سوبرديكس
VYof ‏موازن في‎ (pharmacia ‏(من شركة فارماسيا‎ Superdex 75 HiLoad 16/60 +/١١ ‏هاي لود‎ Vo ‏بتركيز 7 جزيئثي. وقدرت‎ NaCl ‏المحلول المنظم لدرجة الحموضة ب الذي يحتوي على‎ ‏الناتج من الأجزاء بعد جمعها بأنها أكبر من 790 بتحليل الهجرة‎ HOV ‏نقاوة بروتياز 1453 ل‎
Sodium Dodecyl ‏الكهربية على هلام متعدد أكريل اميد باستخدام كبريتات دوديسيل الصوديوم‎ ‏ثم بالتحليل باستخدام مقياس‎ (SDS-PAGE) Sulfate-Poly Acryl Amide Gel Electrophoresis ‏م‎ ‎-densitometry analysis ‏الكثافة‎ ‏ثم أذيب على ثلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة.‎ TA = ‏وخزن الأنزيم عند‎
FY ‏المثال‎ ‏مأشوب في 1707/ببتيد من أنزيم‎ NS3 ‏لبروتياز‎ Radiometric Assay ‏معايرة اشعاعية‎
NS4A ‏مساعد‎ ye ‏وخزن الأنزيم‎ RE LAER ‏نسل الأنزيم؛ عبر عنه وحضر وفقآ للطريقة الموصوفة‎ ‏وأذيب على تلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة في محلول المعايرة المنظم لدرجة‎ GA ‏عند‎ ‎NSAA ‏الحموضة الذي يحتوي على ببتيد الأنزيم المساعد‎ ‏وشقت الركيزة المستخدمة للمعايرة الاشعاعية لبروتياز 0853/ببتيد الأنزيم المساعد‎ ‏عن طريق‎ serine ‏والسيرين‎ cysteine ‏م4 00170-67248778 بين الشقين السيستثين‎ + ‏الطبيعي‎ (cleavage) ‏موقع حدوث الشق‎ DDIVPC-SMSYTW ‏الأنزيم . ويقابل السياق‎ ‏في 2 ببرولين ع«ناه:0. وحضنت الركيزة‎ cysteine ‏حيث استبدل شق السيستثين‎ [8
DDIVPC- [IY] ‏من بيوتين-177‎ tracer ‏ومادة الاستشفاف‎ DDIVPC-SMSYTW ‏من ببتيد‎ ‏مع بروتياز 1183 المأشوب والأنزيم المساعد من ببتيد 14848 وهو‎ SMS ‏للأنزيم إلى الأنزيم المساعد تبلغ‎ molar ratio ‏(النسبة المولية‎ KKGSVVIVGRIILSGRK + . ‏في وجود أو عدم وجود مثبطات, وشقت الركيزة عن المنتجات بإضافة خرزات‎ )٠٠١ ‏آِ‎ ‏إلى مزيج المعايرة ثم بالترشيح. ويتيح‎ avidin-coated agarose beads ‏أجاروز مطلية بأفيدين‎ ‏الموجود في الراشح حساب النسبة المئوية لتحول الركيزة‎ SMS [PLY] TW ‏مقدار المنتج‎ ‏والنسبة المثوية للتثبيط.‎
م أ-المواد المفاعلة حصل على تريس 5 ‎Tris-HCl‏ (الترابيور ‎(UltraPure‏ من شركة جيبكو بي آر إل. غليسيرول ‎glycerol‏ (الترابيور) ‎«Gibco-BRL.
Glycerol (UltraPure)‏ وحصل على 1055و ‎BSA‏ ‏من شركة سيجما ‎.Sigma‏ وحصل على ‎TCEP‏ من شركة بيرس ‎Pierce‏ و ‎DMSO‏ من . شركة ألدريتش ‎Aldrich‏ و ‎NaOH‏ من شركة أناكيميا ‎-Anachemia‏ ‏محلول المعايرة المنظم لدرجة الحموضة: ‎Tris HCL‏ بتركيز © ملي جزيئي؛ درجة الحموضة 7,2 غليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎77٠0‏ (وزن/حجم)؛ ‎BSA‏ بتركيز ‎١‏ ملغم/مل و«708 بتركيز ‎١‏ ملي جزيئي (أضيف ‎TEP‏ قبل الاستخدام مباشرة من محلول أم ‎stock solution‏ تركيزه ‎١‏ جزيثي في ماء). - الركيزة: 00170081487777 بتركيز نهائي بلغ ‎Yo‏ ميكروجزيئي (من محلول أم تركيزه ‎١‏ ‏ملي جزيئي في ‎DMSO‏ مخزن عند ‎١-‏ 7م لتفادي التأكسد ‎(oxidation‏ ‏مادة الاستشفاف: ركيزة من بيوتين ‎biotin‏ تحتوي على ذرة يود ‎jodine‏ واحدة مختزلة ‎DDIVPC SMS [PLY] TW‏ (تركيز نهائي مقداره حوالي ‎١‏ نانو ‎(tis‏ ‏بروتياز ‎NS3‏ ل ‎HOV‏ من نوع ١ب؛‏ بتركيز نهائي بلغ ‎YO‏ نانو جزيئي (من محلول أم في ‎Vo‏ فوسفات الصوديوم ‎sodium phosphate‏ بتركيز ‎٠ ٠‏ ملي جزيئي؛ درجة الحموضة ‎V,0‏ غليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎NaCl ٠‏ بتركيز ‎٠٠١‏ ملي جزيثي؛ ‎DTT‏ ‏بتركيز © ملي جزيئي؛ 100-40 بتركيز )700( ببتيد الأنزيم المساعد ‎(KKGSVVIVGRIILSGRK: NS4A‏ بتركيز نهائي بلغ 7,8 ميكروجزيني (من محلول أم تركيزه ‎١‏ ملي جزيئي في ‎DMSO‏ مخزن عند -١٠7م).‏ ‎Y.‏ ب-الطريقة ‎i}‏ أجريت المعايرة في لوح من متعدد ستيرين به 497 عين ‎well polystyrene plate=T‏ من شركة كوستار ‎Costar‏ واحتوى كل عين على: ‎٠‏ ميكرولتر من الركيزة/مادة الاستشفاف في محلول المعايرة المنتظم لدرجة الحموضة؛ ‎٠‏ ميكرولتر + مثبط في ‎J slae/DMSO‏ المعايرة المنظم لدرجة الحموضة + ‎$Y‏
Vou ‏من نوع ١ب/يبتيد الأنزيم المساعد 1154 (بنسبة مولية بلغت‎ NS3 ‏ميكرولتر من بروتياز‎ ٠ .)٠٠1 control ‏(بدون مثبط وبدون أنزيم) ومحلول ضابط‎ blank ‏محلول غفل‎ Loaf ‏وحضر‎ ‏(يدون مثبط) على لوح المعايرة نفسه.‎ ‏التفاعل الأنزيمي بإضافة محلول الأنزيم/الببتيد .115848 وحضن مزيج المعايرة‎ Tay, > ٠.8 ‏تركيزه‎ NaOH ‏ميكرولتر من‎ ٠١ ‏دقيقة عند 77م مع التحريك الخفيف. وأضيف‎ 5٠ ‏لمدة‎ ‏جزيئي ودرجة حموضته 0,8 لتسقية التفاعل‎ ١ ‏تركيزه‎ MES ‏عياري و١٠ ميكرولتر من‎ ‏الأنزيمي.‎ ‎avidin-coated agarose ‏ميكرولتر من خرزات أجاروز مطلية بأفيدين‎ 7١0 ‏وأضيف‎ ‏في لوح ترشيح من نوع ميليبور إم أيه دي بيه‎ (Pierce ‏(حصل عليها من شركة بيرس‎ beads 0٠ ‏ونقل مزيج المعايرة المسقى إلى لوح الترشيح وحضن لمدة‎ Millipore MADP N65 5 ‏إن‎ ‏دقيقة عند 77م مع التحريك الخفيف.‎ ٠ ‏ورشحت الألواح باستخدام جهاز ترشيح من نوع ميليبور ملتيسكرين فاكيوم مانيفولد‎ ‏ميكرولتر من الراشح‎ 5٠ ‏ونقل‎ Millipore MultiScreen Vacuum Manifold Filtration ‏فيلتراشن‎ ‏ميكرولتر من مائع‎ ٠ ‏يحتوي على‎ opaque 96-well plate ‏في لوح غير شفاف به 976 عين‎ vo ‏لكل عين.‎ scintillation fluid ‏ومضان‎ ‎Packard TopCount ‏وأحصيت نواتج الترشيح على جهاز باكارد توب كاونت‎ ‏لمدة دقيقة‎ "Liquid protocol ‏باستخدام طريقة السائل الذي يحتوي على ا‎ instrument ‏واحدة.‎ ‏أ وحسبت النسبة المئوية للتثبيط باستخدام المعادلة التالية:‎ ] ٠٠١ (a ‏(التعداد تسجئول سبد - التعداد طول‎ / (a ‏د - التعداد يون‎ دادعتلا([-٠٠١‎
Hill model ‏مع نموذج هيل‎ non-linear curve fit ‏وتم تطيبق توفيق منحنى غير خطي‎ ‏على بيانات التثبيط-التركيزء وحسب التركيز الفعال بنسبة +75 (1050) باستخدام برامجيات‎ ‏شركة إس. أيه. إس‎ Statistical Software System ‏(نظام برامجيا احصائية‎ SAS software SAS (N.C. ‏ولاية كارولينا الشمالية‎ <Cary ‏كاري‎ Institute, Inc ‏انستيتيوت» إنك.‎ Yo ov
FA ‏المثال‎ معايرة البروتين الثنائي المغاير من ‎NS3-NS4A heterodimer protein‏ كامل الطول نسلت المنطقة التي لا تحمل شيفرة ‎NS2-NSSB-3'‏ بتفاعل بلمرة أنزيمية مسلسل بالنسخ العكسي ‎(RT-PCR)‏ في ناقل 083م (علامة تجارية مسجلة) ‎PCR®3‏ (من إنفيتروجين ‎(invitrogen °‏ باستخدام ‎RNA‏ مستخلص من مصل شخص مصاب بعدوى نمط جيني من نوع اب ل ‎HCV‏ (مزود من قبل د. برنارد ويليمز ‎«Hopital St-Luc «Dr. Bernard Willems‏ مونتريال ‎(Montreal‏ كوبيك ‎«Quebec‏ كندا ‎٠ (Canada‏ ومن ثم نسلت منطقة ‎NS3- — IDNA‏ ‎NS4A‏ جزئياً ب ‎PCR‏ في الناقل التعبيري ‎(ug pil‏ عصوي الشكل ‎baculovirus expression‏ ‎vector‏ بيه فاست باك (علامة تجارية) إتش ئي إيه 01050801141175 (من شركة جيبكو/بي آر ‎٠‏ إل ‎(Gibeo/BRL‏ ويشمل سياق الناقل منطقة تحمل شيفرة سياق به ‎YA‏ شق وذي طرف نيتروجيني ‎N-terminal sequence‏ يحتوي على سداسي هيستيدين 06ة116211500. واستخدم نظام التعبير عن فيروس عصوي الشكل ‎Bac-to-Bac‏ (علامة تجارية) ‎Bac-to-Bac™‏ (من شركة ‎of Sus‏ آر إل ‎(Gibeo/ BRL‏ لإنتاج فيروس عصوي الشكل مأشوب. وعبر عن البروتين الثنائي المغاير من ‎NS3‏ و ‎NSA‏ الناضج كامل الطول ‎(His-NS3-NS4AFL)‏ بتعريض ‎"V+‏ ‏من خلايا 821/مل لعدوى الفيروس عصوي الشكل المأشوب عند تعدد ‎multiplicity‏ للعدوى بلغ ‎7-٠,‏ عند ‎N 7١‏ . وحصد مستنبت ‎LAY‏ المصاب بالعدوى ‎infected culture‏ بعد 4 إلى © ساعة بالفرز الطاردي عند ‎oa‏ وجونست كريات ‎WAY‏ في ‎NaPO4‏ تركيزه 5*0 ملي جزيئي؛ ودرجة حموضته ‎V,0‏ وغليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز 148 (وزن/حجم) وبيتا- مركبتوإيثانول ‎Bemercaptoethanol‏ بتركيز 7 ملي جزيئي في وجود خليط من مثبطات © البروتياز. ثم استخلص ‎His-NS3-NS4AFL‏ من حلالة الخلايا باستخدام ‎NP-40‏ تركيزه 73,0 تريتون إكس-١٠٠ ‎Triton X-100‏ تركيزه ‎NaCl «f+,‏ تركيزه ©,١جزيئي‏ وعولج باستخدام ‎.DNase‏ وبعد الفرز الطاردي فائق السرعة ‎cultracentrifugation‏ خففت الخلاصة القابلة للذوبان أربعة أضعاف وغذيت إلى عمود استخلاب من النيكل ‎Ni-chelating column‏ من نوع هاي- تراب ‎Hi-Trap‏ من شركة فارماسيا ‎.phatmacia‏ وصول ‎His-NS3-NS4AFL‏ بشكل تزيد نقاوته ‎ve‏ عن 0 ‎LS)‏ حدد بتحليل ‎(SDS-PAGE‏ باستخدام إيميدازول ‎imidazole‏ بتركيز يتدرج من ‎٠*٠‏
١
إلى £00 ملي جزيئي. وخزن ‎HisNSI-NSAFL‏ عند - 60م في فوسفات الصوديوم ‎sodium‏ ‎phosphate‏ بتركيز ‎٠٠‏ ملي جزيثيء درجة حموضته ‎¢V,0‏ غليسيرول ‎glycerol‏ بتركيز ‎7٠١‏ ‏(وزن/حجم)؛ ‎NaCl‏ بتركيز 50+ جزيئي؛ ايميدازول ‎imidazole‏ بتركيز 0,720 جزيثي و ‎NP-40‏ ‏بتركيز 7001. وأذيب على ثلج وخفف قبل الاستخدام مباشرة. وعويرت فعالية البروتياز — ‎His NS3-NS4AFL «‏ في ‎Tris HOT‏ تركيزه 00 ملي جزيئي؛ درجة حموضته ‎A‏ سيترات الصوديوم ‎sodium citrate‏ بتركيز ‎(su ١,75‏ ع-دوديسيل-بيتا-(1-مالتوسيد ‎n-dodecyl-‏ ‏8-0-2108 بتركيز 7001 (وزن/حجم) و٠708‏ ١بتركيز‏ ملي جزيئي. وحضن مزيج تركيزه © ميكرو جزيئي من ركيزة مسقية داخلياً من أنتنر اتيليل- -[0-0)] ‎DDIVPAbu‏ ‎TW-OH‏ (د0ة3) ‎AMY‏ في وجود تراكيز مختلفة من المشبسط مع ‎His-NS3-NS4AFL‏ ‏- تركيزه ‎١,9‏ نانو جزيئي لمدة £0 دقيقة عند 77م. ولم يزيد تركيز ‎DMSO‏ النهائي عن ‎Jel EE PRR Fo‏ بإضافة ‎MES.‏ تركيزه ‎١‏ جزيئي؛ ودرجة حموضته ‎0A‏ وروقب التفلور ‎fluorescence‏ للمنتج ذي الطرف النيتروجيني باستخدام جهاز لقياس التفلور من نوع بركين-إلمر إل إس-٠‏ © بي ‎Perkin-Elmer 18-508 fluorometer‏ مزود بجهاز قراءة من لوح به 971 عين ‎96-well plate reader‏ (طول ‎da go‏ الإثارة ‎excitation wavelength‏ © 7؟ نانو متر؛
‎Vo‏ طول موجة الإنبعاث ‎£YY : emission wavelength‏ نانومتر).
‏وحسبت النسبة المئوية للتثبيط باستخدام المعادلة التالية: ٠-(التعداد‏ بريد - التعداد ‎(ar gay‏ / (التعداد ‎yyy gy‏ - التعداد ‎٠٠١ (ar gas‏ ] وثم تطيبق توفيق منتحنى غير خطي ‎non-linear curve fit‏ مع نموذج هيل ‎Hill model‏ على بيانات التثبيط-التركيزء وحسب التركيز الفعال بنسبة +75 ‎(1Cs0)‏ باستخدام برامجيات ‎SAS software SAS ٠‏ (تظام برامجيا احصائية ‎(Statistical Software System‏ شركة إس. أيه. إس انستيتيوت» إنك. ‎.Institute, Inc‏ كاري ‎«Cary‏ ولاية كارولينا ‎(NCAA‏
٠٠ “9 ‏المثال‎ ‎NS3 ‏بروتياز‎ WA ‏معايرة أساسها‎ human ‏أجريت هذه المعايرة باستخدام خلايا 1100-7 وهي عبارة عن خط خلايا بشرية‎ ‏باستخدام‎ co-transfected ‏ومصابة بخمج تحويلي متزامن‎ chepatoma ‏مشتقة من ورم كبدي‎ cell ‘DNA ‏بنيتي‎ 2 ‏ملتحمة ب‎ HOV J ‏الأولى تعبر عن متعدد بروتين يشتمل على بروتينات غير بنيوية‎ {(NS3 ‏بالترتيب التالي: 78-م/1543-485-م1153-454 (يطلق عليه‎ (TA alkaline ‏الذي يفرز فوسفاتاز قلوي‎ reporter protein ‏والثانية تعبر عن البروتين المخبر‎ . (SEAP ‏(يطلق عليه‎ tTA ‏في وجود العامل الضابط‎ phosphatase ‏لتنطلق البروتينات الناضصجة.‎ NS3 ‏وينبغي أن يشق متعدد البروتين بواسطة بروتياز‎ ve ‏انطلاق البروتينات الناضجة؛ يعتقد أن البروتينات الفيروسية ستشكل متراكباً عند غشاء‎ die tTA ‏في حين سيرتحل‎ membrane of the endoplasmic reticulum ‏النسيج الشبكي الأندوبلازمي‎ ‏بشكل تحويلي. وبناً على ذلك؛ ينبغي أن يؤدي خفض الفعالية‎ SEAP (pall ‏إلى النواة وينشط‎ -SEAP ‏الناضج وانخفاض مرافق في فعالية‎ (TA ‏إلى خفض مستويات‎ NS3 ‏الوقائية ل‎ ‏تحويلي بطريقة ممائلة حيث‎ mad (goal ‏ولنضبط التأثيرات الأخرى للمركبات؛‎ ‏لخمج تحويلي متزامن باستخدام بنية‎ (ITA ‏بمفردها (يطلق عليها‎ (TA ‏عرضت بنية تعبر عن‎ ‏غير معتمدة على الفعالية الوقائية ل 1183. طريقة المعايرة:‎ SEAP ‏بحيث تكون فعالية‎ SEAP ‏من بطن ساق‎ dead) 7٠١ ‏بتركيز‎ FCS + CHO-SFMIT ‏النامية في‎ (Huh-7 WIA ‏عرضت‎ ‎SEAP ‏أر فت و‎ SEAP ‏لخمج تحويلي متزامن باستخدام 1153و‎ (fetal calf serum ‏جنين‎ ‏وبعد‎ (Boehringer Mannheim ‏(بوهرينجر مانهييم‎ FuGene protocol ‏باستخدام طريقة فيوجين‎ > ‏وطليت (يمعدل‎ trypsinized ‏تربسين‎ Leal) ‏غسلت الخلايا وأضيف‎ JPY ‏ساعات عند‎ © ‏خلية/عين) في ألواح بها 97 عين تحتوي على مدى من تراكيز المركبات المراد‎ ‏ساعة؛ سحب جزء صغير من الوسط وقيست فعالية‎ YE ‏اختبارها. وبعد فترة حضن بلغت‎ ‏(من شركة تروبيكس‎ Phospha-Light Kit ‏في هذا الجزء باستخدام طقم فوسفا-لايت‎ SEAP . (Tropix Yo
Vi ‏فيما يتعلق بتركيز المركب باستخدام‎ SEAP ‏وأجري تحليل النسبة المئوية لتثبيط فعالية‎ +(BCs0) 7.0 + ‏للحصول على التركيز الفعال بنسبة‎ SAS ‏برامجيات‎ ‏كما يلي:‎ MTT ‏باستخدام معايرة‎ (TCso) ‏المركب‎ toxicity ‏وقّرت سمية‎ ‏ملغم/مل من الوسط) لكل عين وحضن عند لام‎ ©) MIT ‏ميكرولتر من محلول‎ 7١ ‏أضيف‎ ‏لمدة € ساعات؛‎ ° ٠٠١-سكإ ‏عياري وتريتون‎ ١0٠ ‏ميكرولتر من !110 تركيزه‎ ٠٠ ‏وأزيل الوسط وأضيف‎ ¢/Y « ‏تركيزه‎ Triton X-100 ‏وبعد الرج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة على الأقل؛ سجلت الكثافة البصرية‎ ‏بلغ 040 نانومتر.‎ Aa ge ‏لكل عين عند طول‎ (op) optical density “ECs ‏بنفس طريقة حساب‎ TCsp ‏وحسبت‎ Ve ٠ ‏المثال‎ ‎Specificity Assays ‏معايرات النوعية‎ serine ‏حددت نوعية المركبات مقابل مجموعة مختلفة من أنتزيمات بروتياز سيرين‎ : ‏إلستاز من بنكرياس‎ chuman leukocyte elastase ‏إلستاز من كريات بيضاء بشرية‎ proteases bovine pancreatic ‏و»-كيموتربسين من بنكرياس البقر -ه‎ porcine pancreatic elastase ‏الخنازير‎ Vo human ‏بشري‎ 2S ‏واحد: كاثبسين 8 من‎ cysteine protease ‏وبروتياز سيستثين‎ chymotrypsin ‏وفي كل الحالات استخدمت طريقة الألواح التي بها 97 عين باستخدام‎ liver cathepsin 8 ‏متخصصة بكل أنزيم.‎ (PNA) calorimetric p-nitroaniline ‏ركيزة لونية من بارا-نتروأنيليد‎ ‏وتضمنت كل معايرة حضن تمهيدي مع مثبط أنزيمي لمدة ساعة واحدة عند ٠7م ثم أضيفت‎ ‏كما قيست على جهاز‎ 77١ ‏إلى‎ conversion ‏ركيزة وأجريت حلمأة إلى أن بلغت نسبة التحول‎ © ‏قراءة ذي ألواح دقيقة بالأشعة فوق البنفسجية من نوع ثيرموماكس (علامة تجارية مسجلة).‎ ‏وحوفظ على تراكيز الركيزة منخفضة قدر الإمكان بالمقارنة‎ Thermomax® microplate reader ‏ميكرو جزيئي‎ ١.07 ‏مع ,6 لتقليل منافسة الركيزة. وتراوحت تراكيز المركبات من 700 إلى‎ ‏اعتمادا على فعاليتها.‎ ‏الظروف النهائية لكل معايرة كما يلي:‎ cals Yo
٠١
NaCl ‏بتركيز 0,+ جزيني؛‎ Na,SO, «A ‏ملي جزثي ودرجة حموضة‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ Tris-HCI ؟٠١-نيوت‎ LY ‏بتركيز‎ DMSO ‏ملي جزيئي؛‎ ١١ ‏بتركيز‎ EDTA ‏بتركيز 00 ملي جزيئي؛‎ ‏مع؛‎ ٠.0٠ ‏بتركيز‎ Tween-20 ‏بتركيز‎ a-chymotrypsin ‏ميكرو جزيني و»-كيموتربسين‎ ٠٠١ ‏[غلام- "هه »»5-بتركيز‎ porcine ‏بتركيز “177 ميكرو جزيئي وإلستاز خنزيري‎ Succ-AAADNA] ii ‏بيكو‎ 7*١ ‏ذه‎ ‏ميكرو جزيثي والستاز‎ ١١“ ‏بتركيز‎ Suce-AAV-pNA] ‏نانو جزيئي]؛‎ A ‏بتركيز‎ elastase ‏نانو جزيئي] ؛ أو‎ A ‏بتركيز‎ leukocyte elastase ‏لكريات بيضاء‎ ‘eda ‏ملي‎ ١,١ ‏بتركيز‎ EDTA 7 ‏ملي جزيئي ودرجة حموضته‎ ٠٠١ ‏بتركيز‎ NaHPOL]
Z- 6760.01 ‏بتركيز‎ Tween20 ؟٠<-نيوت ‏ملي جزيثي؛‎ ١ ‏بتركيز‎ TCEP «ZY ‏بتركيز‎ DMSO ‏بتركيز * نانو جزيئي (نشط‎ cathepsin B 8 ‏وكاثبسين‎ Aida ‏ميكرو‎ ١ ‏بتركيز‎ FR-pNA ٠١ ٠١ ‏بتركيز‎ TCEP ‏في محلول منظم لدرجة الحموضة يحتوي على‎ stock enzyme ‏الأنزيم الخام‎ ‏قبل الاستخدام)].‎ Sha ‏ملي‎ ‎‘porcine pancreatic elastase ‏ويلخص أدناه مثال نموذجي ل إلستاز بنكرياس خنزير‎ polystyrene flat-bottom 96-wellplate (ne 7 ‏إلى لوح من متعدد ستيرين مسطح القاعدة ذي‎ ‏(من شركة‎ Biomek liquid handler ‏إضيف ما يلي باستخدام مقبض للسائل من نوع بيوميك‎ Vo :(Beckman ‏بكمان‎ ‎© ‏بتركيز‎ Tris-HCI) ‏ميكرولتر من محلول معايرة منظم لدرجة الحموضة‎ £0 ‏بتركيز‎ EDTA ‏ملي جزيئي؛‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ NaCl cA ‏مليجزيئي؛ درجة حموضته‎ ‏ملي جزيئي)؛‎ ٠١ ‏بتركيز 00 ملي جزيئي؛ درجة حموضته‎ Tris-HCI) ‏ميكرولتر من محلول الأنزيم‎ Ye Ye . ٠١٠١-نيوت ‏ملي جزيئي»؛‎ ١.١ ‏بتركيز‎ EDTA ‏بتركيز 00 ملي جزيئي»‎ NaCl cA : porcine pancreatic ‏بتركيز 00,07 إلستاز من بنكرياس خنزير‎ Tween-20 ‏نانو جزيئي)؛ و‎ 5٠ ‏بتركيز‎ elastase ‏ملي جزيئي؛ درجة الحموضة‎ ٠٠ ‏بتركيز‎ Tris-HCI) ‏ميكرولتر من محلول المثبط‎ ٠١ ٠١-نيوت ‏ملي جزيئي؛‎ ١١ ‏بتركيز‎ EDTA ‏ملي جزيئي؛‎ *٠ ‏بتركيز‎ NaCl 4 Yo
‎Tween-20‏ بتركيز 00.07 مثبط بتركيز ‎V0‏ ملي ‎Vos‏ ميكرو جزيثي؛ ‎DMSO‏ بتركيز ‎١١‏ (حجم/حجم)). وبعد ‎٠١‏ دقيقة من الحضن التمهيدي عند ٠7م‏ أضيف ‎٠١‏ ميكرولتر من محلول الركيزة ‎Tris-HCI)‏ بتركيز 56 ملي جزيئي؛ درجة حموضته 8 ,110:50 بتركيز © جزيثي؛ © بتركيز ‎٠٠‏ ملي جزيئي» 2078 بتركيز )+ ملي ‎Suce-AAAPNA «Sa‏ بتركيز ميكرو جزيئي) إلى كل عين وحضن مزيج التفاعل بشكل إضافي عند ١7م‏ لمدة 0+ دقيقة وبعد الفترة الزمنية هذه سجلت الامتصاصية ‎absorbance‏ على جهاز قراءة لوحي بالأشعة فوق البنفسجية من نوع ثيرموماكس (علامة تجارية مسجلة) ‎UV Thermomax® plate‏ ‎reader‏ وحددت صفوف من العيون لتكون كمحاليل ضابطة (بدون مثبط) ولتكون كمحاليل غفل (بدون مثبط وبدون أنزيم). وأجريت خطوتي التخفيف المتعاقبتين لمحلول المثبط على لوح منفصل بواسطة مقبض السائل وباستخدام ‎Tris-HCI‏ بتركيز ‎٠‏ © ملي جزيئي ودرجة حموضته 8؛ ‎NaCl‏ بتركيز 6 ملي جزيئي؛ ‎EDTA‏ بتركيز ‎٠١١‏ ملي جزيئي؛ توين-<١7 ‎Tween20‏ بتركيز 70.07 و1450 بتركيز ‎L700‏ وأجريت كافة معايرات النوعية الأخرى بنفس الأسلوب. ‎Vo‏ وحسبت النسبة المئوية للتثبيط باستخدام المعادلة: ‎alUV—1200V)) =]‏ 3 حش )/( الأول تسيا اطول تنش))] ‎٠٠١ X‏ وتم تطيبق توفيق منحنى غير خطي ‎non-linear curve fit‏ مع نموذج هيل ‎Hill model‏ على بيانات التثبيط-التركيز» وحسب التركيز الفعال بنسبة +70 (1650) باستخدام برامجيات ‎SAS software SAS‏ (نظام برامجيا احصائية ‎(Statistical Software System‏ شركة إس. أيه. إس - انستيتيوت؛ إنك. ‎Institute, Inc‏ كاري ‎«Cary‏ ولاية كارولينا الشمالية ‎(N.C.‏ ‏: جداول المركبات تبين الجداول التالية مركبات ممثلة للاختراع. وقد عويرت مركبات الاختراع بطريقة واحدة أو بكلا طريقتي المعايرة المذكورتين في المثالين ‎VY‏ و ‎YA‏ وقد ‎ang‏ أنها فعالة عندما تكون قيمة ‎ICs,‏ أقل من ‎5٠‏ ميكرو جزيئي.
٠١ ‏الفعالية في الخلايا والنوعية:‎ ‏اختبرت المركبات الممثلة للاختراع أيضاً في المعايرة التي أساسها خلايا بديلة في‎ 1 ‏للمثال 0 € فعلى سبيل المثال؛ وجد أن قيمة‎ Gay ‏المثال 4 وفي معايرة أو عدة معايرات‎ ‏نانو‎ 7٠و‎ TY ‏للمثال‎ iy ‏نانو جزيئي في المعايرة‎ ٠٠ ‏من الجدول 6 بلغت‎ )10٠( ‏للمركب‎ ‏كما حددت عن طريق المعايرة وفقاً للمثال‎ BCs, ‏للمثال 8“. وقيمة‎ Ga, ‏م جزيثي في المعايرة‎ ‏وجد أن لنفس‎ cf ‏ميكرو جزيئي. وفي معايرات تحديد النوعية وفقآ للمثال‎ AY ‏بلغت‎ 4
To fed» ‏ميكرو‎ VO > PPE ‏ميكرو جزيثي؛‎ VO > HLE ‏المركب الفعالية التالية:‎ ‏ميكرو جزيئي. وتشير‎ VO > 080 13 ‏ميكرو جزيئي؛ كابشين‎ VO > oChym. ‏كيموتربسين‎ ‏هذه النتائج إلى أن هذه العائلة من المركبات متخصصة بدرجة عالية ببروتياز 1453 ويكون‎ ‏بعض أعضاء هذه العائلة على الأقل فعال في المعايرة التي أساسها خلايا بديلة.‎ ‏وفيما يلي المختصرات التي استخدمت في الجداول الراهنة:‎ ‏ثث-بيوتيلوكسي‎ :806 ¢benzyl ‏بنزيل‎ :5« acetyl ‏أسيتيل‎ Ac ‏ط ك : بيانات الطيف الكتلي؛‎ ‏هكسيل حلقي‎ Chg ¢cyclohexyl ‏هكسيل حلقي‎ icHex ‏كربونيل 00[1نا:ة2-501710<76:)؛‎ 2-amino-2- ‏(حمض "-أمينو- 7-هكسيل حلقي-أسيتيك‎ cyclohexylglycine ‏غليسين‎ ‎‘Ph ¢benzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ :0-Bn ‘isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ {iPr ¢(cyclohexyl-acetic acid Vo -١ ttert-butylglycine ‏ثث-بيوتيل غليسين‎ The tert-butyl ‏ثث-بيوتيل‎ :t-Bu ¢phenyl Jui ‏أو 7-نفثيل مثوكسي‎ =) INpCH,0=Y ‏أو‎ -١ ‏-1؛‎ or 2-naphthyl ‏أو 7-نفثيل‎ =) :Np~Y ‏أو‎ ‎.1, or 2-naphthylmethoxy
Vig ١ ‏الجدول‎ ‎. RB? :
R? 1 08 ‏ب‎ N H
H o 0 6 ‏و1‎ ١ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh R? R’ B ‏المركب‎ # — Bene $y ‏ا‎ -0- napthyl ‏نفثئيل‎ cHex Boc ٠١١
CH,-1- so 177 -0- napthyl ‏نفئيل‎ cHex SSN ٠"
CH,-1- 0 1 ‏ب‎ -0- napthyl ‏نفثيل‎ cHex Pa AO~ ٠ 0
CH,-1- 0 6 YYA -O- napthyl ‏نفثيل‎ cHex Yo
CH,-1- 0 7 114 -0- napthyl Jd cHex J Yeo cit. (On ‏ل أ‎ © cHex Boc ١ ‏.الحا‎ ‏سر‎ ‎ve VY. -O- napthyl ‏تفثيل‎ cHex J ٠١ a
Na + ‏ص‎ CH,-1- > a
Vio ١ ‏تابع الجدول‎
Es me ‏ااا‎ ‏3ج‎ ١ 1 oH
NEN
H 6 6 6 -—
ICso dh R’ R; B ١ ‏الجدول‎ ‏المركب (ميكروجزيئي)‎ # ‏#لمركب 0 للها‎
ATR my © x iPr Boc ‏دما‎ ‎GOW ‎~° ‏لا‎ 1 @ x cHex acetyl ‏أسيتيل‎ ١
QQ. 0
N a ‏ل‎ 878,1 & | i-Pr Boc ٠٠ > ‏ا‎ ‎+, Evo ‏لد‎ t-Bu Boc ARR
N. OL
J
~°
تخي الجدول ؟ 12 ‎R!‏ } ‎R3‏ ‎oH‏ . ‎pa.
N §‏ ‎H oc‏ ‎o 6‏ ‎R!‏ ‏الجدول ‎١‏ مقابل الكربوكسيل ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dh carboxyl R® R’ B‏ (ميكروجزيئي) ا ‎-_—mmm‏ ‎Boc ٠١١‏ هكسيل حلقي نفثيل ‎yo 17 ethyl Ji -O- napthyl‏ ‎CH,-1- cyclohexyl‏ (زمير واحد) ‎Boc ١‏ هكسيل حلقي ‎ethyl Ji -O- napthyl Jia‏ 177 2 ‎CH,-1- cyclohexyl‏ (زمير آخر) ‎on t-Bu Boc Yo¥‏ © © فينيل ‎or AY TAY,e vinyl‏ نآ ا ‎RY‏ ‏~~ ‏م ‎—_—_—mm—‏
Vv ‏الجدول ؟‎ ‏بمبسيسسس سس سس ست سس بسمسات لل‎ 73 = i ‏ع‎ ‎R3 ‎B R or ‏يت‎ N 2
H 0 o 6
R 1 ‏مجاور‎ ‎ICs ‏للكربوكسيل‎ ٠ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh carboxyl R’ rR’ B ‏المركب‎ # — ey RB ‏مركب‎ # ‏ل‎ WY ethyl ‏إثيل‎ -O-CHy- napthyl Js cHex Boc ro 1- ‏ذا‎ OAY ethyl Jil -O-CH,- napthyl Jia iPr 05 Tey 1 ba "١ WY ethyl ‏إثيل‎ -O-CHy- napthyl Js cHex BS vor
I 7 ‏نض‎ 177 ethyl ‏إثيل‎ cHex Yat ‏دي‎ B * 9 . ‏ماسر‎ ‏بيد‎ 1 vinyl ‏فينيل‎ -O-CH,- napthyl (Js cHex Boc Yeo 1- 0 . N. “A TY vinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc vel °~ ‏ضف لاا‎ vinyl ‏فينيل‎ © . cHex Boc ‏لا‎ ‎©©©: ‎R On 1 1 1.7 vinyl ‏فينيل‎ cHex Boc Yea ~~
خا تابع الجدول ؟ تتا - ‎R!‏ 1 ‎R? &‏ ‎OH‏ ‎R‏ ‎N N‏ ركس 3 ‎H 6‏ ‎o‏ 6 ‎R,‏ ‏الجدول 7 مجاور للكربوكسيل ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dh carboxyl R, Rs B‏ (ميكروجزيئي) ‎es ee‏ —— ‎cHex Boc ved‏ فينيل ‎vinyl‏ 13 ° ‎O°‏ ‎cHex Boc ARR‏ فينيل ‎vinyl‏ لبان ص ‎SN‏ ‎a N‏ . . ‎cHex Boc 1)‏ ون فينيل ‎6١ vinyl‏ فى" “ ‎A ° . . N,‏ ‎QO cHex Boc 71١7‏ فينيل ‎Tay vinyl‏ , آٍ سر ‎TY) i 1.8 hl‏ ما برض ‎cHex Boc‏ © فينيل ‎vinyl‏ , °~
‏تابع الجدول ؟‎ 2 1 R!
R? ‏ص‎ ‎B R 9 ‏ين‎ N N
H 6 6 6
R,
ICso ‏الجدول ؟ مجاور للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيثي)‎ él carboxyl R, R; B ‏المركب‎ # ‏مركي ل ااا ا تخد‎
NARA TAY vinyl ‏فينيل‎ cHex Boc AREA 0 > 0.
Ta 4A vinyl ‏فينيل‎ © 8 cHex Boc Ye 940
NH; ~ 1,4 Ye vinyl ‏فينيل‎ Cer cHex acetyl ‏أسيتيل‎ vi on
YY ل٠‎ vinyl ‏فينيل‎ . cHex Boc 77
PY
.
CAA “ray vinyl ‏فينيل‎ ©" . iPr CF;-C(0)- FIA j
OC x oO
ا تابع الجدول ؟ ‎i R!‏ ‎R? &‏ ‎x OH‏ ‎N B‏ لض ‎Bl‏ ‎H 6‏ 6 6 ‎R,‏ ‏الجدول 7 مجاور للكربوكسيل ‎ICs‏ ‏# المركب ‎EBS carboxyl R, Rs B‏ (ميكروجزيئي) 0 ‎OL via‏ ىب ‎cHex‏ رآ فينيل ‎vinyl‏ لل ا ‎N 0‏ ‎Naa |‏ ‎٠‏ ‏0 ‎cHex YY.‏ فينيل ‎vinyl‏ ا ا ‎ZN HO‏ ‎JO‏ ~~ ‎OF t-Bu Boc YY)‏ فيتيل ‎oA vinyl‏ 14 ‎١ 0‏ ‎١‏ ‏°~ ‏وى ‎cr, ” t-Bu Boc ABA‏ فينيل ‎ARAN vinyl‏ قرا ‎x‏ ‏0 ‎A , CL t-Bu Boc YY -‏ أ ا ‎N‏ ‎ee‏ ‎oO‏
افد تابع الجدول 7 ‎i R‏ ب ‎rR?‏ ‎R a.‏ 8 ‎N 5‏ ب ‎H 6‏ ‎o o‏ به الجدول ؟ مجاور للكربوكسيل ‎ICso‏ ‏# المركب ‎carboxyl R, Rs; B‏ طذك (ميكروجزيئي) اس ‎es‏ — ‎“ho yyy, i 1d 1 ِ‏ ‎Cs 4 t-Bu Boc YY ¢‏ فينيل ‎vinyl‏ ° وب ‎A ® t-Bu Boc YYe‏ ل ‎yoy‏ ‎py N, OMe‏ .> 0س ‎o_ tBu Boc vy‏ 2 ارج فينيل ‎vinyl‏ “رطعلا 9 ‎Ig‏ ‎I‏ ‎PO‏ ‎N.
OMe 0‏ } ‎t-Bu SL J YYv‏ | فينيل ‎vinyl‏ ب 8 بل °~ ‎t-Bu Boc 1 977‏ فينيل ‎ov vinyl‏ وص ‎LJ‏ ‎LO‏
‏تابع الجدول ؟‎ ‏لل‎ YY 1 R!
R3
B R oH ~n N 2 8 6 6 6 ‏بخ‎ ‏الجدول 7 مجاور للكربوكسيل مم1‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh carboxyl R, R; B ‏المركب‎ #
EE ‏مرضي ل‎ : 0 AN 2 ‏“رمي ص78"‎ vinyl ‏فينيل‎ | I tBu Boc yy
ZF N. x
N & N g ‏اي‎ ‎0 ‎1 A vinyl ‏فينيل‎ J t-Bu Boc YY. oS ~° ‏اق‎ 66 vinyl ‏فينيل‎ t-Bu SL J 791
N.
N
Pr oY ‏إثيل 7م‎ © t-Bu Boc yyy
ANN OMe 9® ‏مسر‎ ‎0 ‏ل‎ YYAY vinyl ‏فينيل‎ 6 t-Bu yy be AN - - 5 - ‏مسر‎
تابع الجدول ؟ ‎R?‏ ‏لج 1
R? ‏ب‎ ‎B R oH ‏بجت‎ N B
H 6 6 0
R,
ICso ‏الجدول 7 مجاور للكربوكسيل‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl carboxyl R, ‏المركب 8 يع‎ # ‏ا - ب بم ب ات‎ 0
NY 716 vinyl ‏فينيل‎ ) t-Bu I ARR
N° J - ‎A OMe‏ تبي ‎Oo‏ ‏© ‏ق0[0([0[([([|[ ااا —_—_
لاا الجدول ء ‎R?‏ ‎Rr? 0‏ ‎ae A‏ ‎N OH‏ 2 0 0 ‎R‏ 3 الجدول £ ‎ICs‏ ‏# المركب ‎eb R' R? R® B‏ (ميكروجزيثي) ‎N —‏ 0 ‎H 0 i-Pr Boc 61‏ 8/41 ره ‎PO‏ ‎a N‏ ‎v,4 Tor H t-Bu Boc 6"‏ ا ‎SITY ve, H S t-Bu Boc‏ ‎ANN 3 OMe‏ ‎TAY 3-(=CHy) t-Bu Boc €et‏ 1 مقا 2 ‎ANN‏ ‏سر ‎t-Bu Boc t.0‏ 7-فينيل لاعلا ‎1٠‏ ‎LN.
Ms‏ ‎vinyl [ 1‏ 1 °~
ملا تابع الجدول ‏ ‎R?‏ ‎rR? 0‏ ‎N N‏ ‎x OH‏ 2 0 6 ‎Ry‏ 3 الجدول ¢ ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dh R! R® rR? B‏ (ميكروجزيثي) ‎t-Bu Boc £1‏ 7-إثيل ل ُو ‎A OMe‏ ‎2-ethyl | ©‏
© ‏الجدول‎ ‎-YYY #- ‏متتل لش ست أ ب( لا تت ملل‎ ‏ب‎ ‎CO ‎L ‎0 Rs &
OH
~ J : ‏بن‎ N 0 ‏ل‎ 1 0 0
ICso © ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيني)‎ dh R’ ‏المركب‎ #
Cay Ae Sco SLA of oAY,Y t-Bu 0.) ‏لد لف بن‎ H oY
Ya YoY YY o.Y 2 71 ‏1م‎ | ou
N 4 ‏اعد‎ OAY,Y 0.0 ~ ‏ل 67 ا‎ 81 - . he -
إلا تابع الجدول © اسساد-“ا الت ل اانا ل ‎o‏ ‎Rs fF‏ 0 ‎OH‏ 3 ‎PY N N‏ = 0 ‎i o‏ 0 0 الجدول 5 ‎ICs‏ ‏# المركب ‎dk R,‏ (ميكروجزيني) ‎ys ms‏ —- 0 ل ‎TWX hd‏ 1 6 ‎Ne‏ 5 ‎Lr oA‏ ا ‎6١‏ ‏ّ| حب 0.9 القيت للا ‎oe‏ ‎oY.‏ - م ‎+,Yoo‏ ‎RA 211‏ 0 ‎OH‏ ‏لل —_
+ ‏الجدول‎ ‎———— ‏اا ا ا ا كك خ_‎ [3 Sr
Fa
NF
9 { N 0 Rs ‏ص‎ ‎OH ‎3 A N N 0 N 1 0 0 ‏الجدول 1 و1‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl Ron Ry A Rs ‏المركب‎ # a ‏بتتتببب_لييتيييي يي يب يي‎ 0 0 vy, y 7-OMe Ph 1-Pr Te)
EA ‏خالا‎ 7-OMe «8-OMe Ph t-Bu AXA
VA, Y ethyl ليغإ-١7ل‎ Ph i-Pr Tey ve VY 7 7-OMe - t-Bu AERA «40 ‏إلا‎ 7-0-1 Ph t-Bu Teo
EA ‏رمقل‎ 7-0 - t-Bu 1.1 .,¢0 7 7-01 - i-Pr TY \,¢0 ‏ملأ“‎ 7-0 - CH,-iPr TA (RY TALLY - ‏حك‎ t-Bu 14 _ NO” «Yo yy - Cl t-Bu ٠ 0 Yo ‏.ل‎ 8 7-N(Me), Ph t-Bu 1١١ ‏حا - 14 ا‎ t-Bu 47 ‏انأ‎ ‎7 Nout - > t-Bu ny
N. a
1 ‏تابع الجدول‎ _— es
R; A x
Ras
Pa ‏بح‎ ‎ry ‎RN ‎0 Ry Gi 3 01 ‏الكل‎ : " 0 N
H 060 0 0
ICs + ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ lh Rois Raia Rs ‏المركب‎ # ‏ال تقد‎ | CC ew 000 ‏#لمرضي الم‎
YY go - > t-Bu +
N
~~"
AN 17 6 7-N(Me), - t-Bu 1٠
H N,
VAY TVA, ¢ - 4 t-Bu 17 ‏(ص-)"‎ s
Vio 11¢,0 - t-Bu 1 ٠ Sn
Me ‘Rs ‏م‎ - | t-Bu TA ‏ب انه ححا‎
Ph ‏,ص‎ Ye «0 — 0 1 t-Bu 6 56 ~~"
A 14,0 - SY t-Bu 17 ‏ذا‎ ‎Me ‎0A YAY - hd t-Bu 171
ER 1Yo,t - Eg Wd t-Bu 177
OY 11 - MeO- t-Bu 17
YA
-_—— ‏_____________________________ااا كح تاتشابسالسا|غعا‎
FIN
] _] Te ra $ 0 Ry ; >
OH
FA Ar N N 1 0 0 0 1 + ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Roe Raia Rs ‏المركب‎ # -_—_— rs ٠ “4 = (Me),N- t-Bu ve
ER Var, 7-S(Me) Ph t-Bu Yo oY YYV,Y 7-Br Ph t-Bu 177 ‏اد‎ We,y 7-F Ph t-Bu vy 0 1 ‏7ل‎ 7.N(Me), > t-Bu TYA
N. oY 77 7-N(Me), ) t-Bu va
N
=x 5 ‏وو‎ ‏ا‎ vay ,¥ 7-N(Et), t-Bu 17٠ 0
N
‏بجلا‎ ‎5 ‏_ي__يييتت__غختتت يبت‎
VAN
١ ‏الجدول‎ ‎_— ee
Cor 9
S NN
0 ¥ OH y SEN oy B
H 0 0 0
ICs 7 ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيثي)‎ dl Raia R; ‏المركب‎ #
Er Ca 0K SSE
Me ‏رق ل‎ SON t-Bu Va \ ‏با‎ ‏ال و"‎ SE t-Bu Vex “ye 7 7 > - ‏يلا‎ ‎Me No” t-Bu
OYE ‏ال‎ a t-Bu Vit ‏ايد‎ ‎AY 1a, ¢ a t-Bu y.o 8 ‏ل‎ ayy 7 t-Bu van
YY ‏ل‎ 1 bd t-Bu Vey
N
Yo Vi, ¢ Ph-N(Me)- t-Bu VA
VAY
7 ‏تابع الجدول‎ _ eee
R N, oO peo
Ke [o} Ry F > + ‏ل‎ AN N or
N
H 6 0 0
ICs 7 ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl Raia R; ‏المركب‎ #
Ca ‏المركب دعل لقع عا ا اا‎ # vv, ‏صباب-7” رخ لا ا‎ t-Bu Vea
CJ
+, NAD 7 HOOC- t-Bu VAIN
RT Vex ~ t-Bu 25 ‏أ‎ ‎Ye LCE AY (Me),N- t-Bu 77
N
SRT 147 ©: t-Bu 77
H — ua) 5 / ِ: ey ‏دي ل‎ t-Bu 77 ‏ب‎ ‎NS A TAAY ( N t-Bu Vie
ZZ . i N. ‘eva TAAY CL t-Bu vi -
Me. “ee YA YYY,y \ t-Bu AAR 082 ‏ربب‎
VAY
V ‏تابع الجدول‎
ESS ne « ‏غااااااااذ‎ ‎R; N, 0 peo fe 0 Ry
PN 1 OH
H o 0 0
ICso ١ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl Roya R, ‏المركب‎ # ‏ااا تقد‎ 0 ea Rs ‏#المركب‎ ‎ER YY NIL, t-Bu ‏الا‎ ‏بعلا ل‎ hd NY t-Bu 74 0 5 / oY YYY,¢ "4 t-Bu YY. > \ ‏ب‎ ‏م1"‎ VY, ©. t-Bu YY
AN
GEA AA ~~ t-Bu 777
HN. N.
X77 ‏د‎ vey, ~ t-Bu vv
HN N xX . \ . ., Vo ‏ل‎ " t-Bu 77 ‏يدا‎ ‏.ا‎ ‏4م ل"‎ 1 SN t-Bu ‏ذف‎ ‎LA
VAL
V ‏تابع الجدول‎ _ ee oT 9 i Y OH
BN oY B 0 0 0
ICs ‏الجدول و"‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dl Raia Rs ‏المركب‎ #
AL Ee A. SN Eco ou BA
Yo ov, y i-Pr t-Bu 77
N
‏لام‎ TAAY > t-Bu ‏بلالا‎ ‎FP ‎0 0 ‏ا‎ VAT) ‏مي‎ t-Bu YYA 7 N,
Ney oY ‏تا “رم‎ t-Bu AL dA ee 17 ‏ه-‎ t-Bu YY.
N ye ‏أكرة‎ 1١ 8 ‏يسا‎ t-Bu 771
N
‏ا‎ 7116 ) t-Bu 777 5 ‏اها‎ ‏ب‎
عضا تابع الجدول ‎١7‏ ‎ee‏ —_ ‎ToT‏ ‎ry‏ ‏~ ‎Ig >‏ ‎Fo N Nr N 1‏ ‎H 6‏ 0 0 الجدول ‎١‏ و1 # المركب ‎dL Ria R;‏ (ميكروجزيئي) امرك ال ااا التق ‎Yie,y > t-Bu VY‏ ا ‎eo‏ ‎N‏ ‏)~~ ‏5 ا 77ص ‎7١ ¥ TN a t-Bu‏ 16 ‎t-Bu Yye‏ ال أ ‎N‏ ‏71ص ‎t-Bu t-Bu‏ اح ‎Yo‏ ‏بلالا ‎cHex t-Bu‏ خا الول ‎es‏ —_
YAS
A ‏الجدول‎ ‏اتن )نستي‎ va ‏ريع‎ | . x ١ ‏يا‎ OMe ‏حبر‎ ‏ب‎ =
Ry ‏م‎ ‎: OH
Bl OY N N
H 6 6 0
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Ry, rR? B ‏المركب‎ # — ms 0
LI h TAY - t-Bu SL J Ae 3
N
0 ave YYV,Y - t-Bu ‏اله‎ AY 0 7١ TAY - t-Bu SL AY 0 ‏اخ‎ ARR - t-Bu ‏كيم ذ‎ ty AY 14,1 - t-Bu Ac Avo
YAY
A ‏تابع الجدول‎ _— ee
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dL Ry, Rs B ‏#المركب‎ ‎0 ‏لارة لآلا اد‎ - t-Bu 1 | Ad 0 “ye 3 1 Y Y 0 3 -" t-Bu PR J AY
N
0 ‏الا امي‎ - t-Bu CL J Av A
N
Co ‏ا‎ - i-Pr ©: Ald .,¢0 ‏7ل‎ - t-Bu AY. ad 0 oe 8 7 4-0 t-Bu Boc AVY
Gey RR - t-Bu CL 08 AY
N s oY RR - t-Bu ‏لا‎ A AY
N
3 Y YY),Y 2-0 t-Bu Boc ‏كم‎ ‎NAR YY, Y 3-01 t-Bu Boc Ae 0 oe vy ‏“ارم‎ -— t-Bu J - ‏م‎ ‎a ‎0 ‎LI) ‏لال‎ 7 ٠, - t-Bu ) A A AVY
YAA
A ‏تابع الجدول‎ -_ eee
ICs A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dL Ry R, B ‏المركب‎ # ‏مم___ممم_م'رها|سسد.رر_مسسشميسدسروسسسسرسر,سسس.س., سسسنسرر.دسسن..سسسميلسسسلس,سسدوس بسسسرسس.سسسس. مسم-.'.ىس,سسستمس ل‎
EY ‏الال‎ - t-Bu CL i AMA
N A
YY viv, y - i-Pr Bel AYA 07 . ot VEY, Y _ iPr XL. AY.
CRs
OMe
PAR ve - i-Pr AYN ho YY ~ i-Pr Me AQ} AY Y
YY ‏رخالا‎ 2-OMe t-Bu Boc ‏م‎ ‎ey MART 3-OMe t-Bu Boc ‏ام‎ ‎"4 77 4-OMe t-Bu Boc AYo
VA ry - iPr ‏ل‎ ATT
Me O ‏ود‎ vy, Y - t-Bu | J AYY
N
Me” ON
Ye 4 - i-Pr GEN AYA
Me. 0 ١ Me
LY ‏ال‎ - t-Bu i AY 4
A
Me
كم تابع الجدول ‎A‏ ‎ee —‏ —— الجدول ‎ICs A‏ # المركب ‎dh Ry» R; B‏ (ميكروجزيئي) ‎ee SC ee‏ — 2 0 ‎t-Bu J AY «‏ _ الف أ" ‎٠ ١ ١ ١‏ ‎No‏ ‎Me 0‏ اك ار حب ‎Vo Ye ,Y - t-Bu‏ كو ‎HN‏ ‎N‏ ‏0 ‎Me 0‏ ‎NAN AY,Y - t-Bu H J AYY‏ ‎HN ;‏ ‎hi N‏ 0 ‎Me Me ©‏ ‎t-Bu AYY‏ - ره ال ‎YS‏ ‎HN.‏ ‎N‏ ‏0 ‎VE Ty - i-Pr JR AYE‏ ‎Me‏ ‎Me Me ©‏ ‎t-Bu XX J AY o‏ -_ ]=[ , الا 7 ‎ee‏ ‎HO‏ ‎N‏ ‎ON.‏ ‎GAY Na%,¢ - i-Pr TL AY‏ 0-8 . ‎i-Pr TL AY‏ - م1 م ‎v4, = i-Pr AYA‏ 48+ ‎HO.‏ ‎NC‏ ‏4م ‎i-Pr TL‏ - ملي ‎Ye‏ ‎i-Pr . At‏ - 1474 م" ‎WY Yoyo 2-Me t-Bu Boc ALY‏ كم ‎+e YY Yey,o 3-Me t-Bu Boc‏
A
A ‏تابع الجدول‎ 1 A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Ry» Rs B ‏المركب‎ # ‏.لا الف‎ © 4-Me t-Bu Boc ALY 0 ‏اف تا‎ 4-OMe t-Bu SL J INE
N
N
LA 1 - iPr hd Ago 6
RE 174 ِ- i-Pr {I ‏عم‎ ‎0 ‎ve YY ‏رك الا‎ - cHex Boc ALY vay TAY, 0 - ~ Boc AEA ٠ ال١ ‏را‎ - 2 Boc ‏فم‎ ‏ضف لا‎ - Boc Ao. ‏صصح‎ ‎١" ‏مركم‎ - | Boc ‏دعم‎ ‏صب‎ ‎0 ‏ب‎ 1A4,0 - | Boc ‏اعم‎ ‏و‎ ‎: YY yie,o - SN Boc ‏اعم‎ ‎~
٠١
A ‏تابع الجدول‎ —_— ‏اا الام لي الا‎ 160 A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh Ry Rs B ‏المركب‎ # ‏سب73مسسسسسسسسسلسس بسسشبللسلس لس لس اس بس سس سس سسششضشس بس لكت‎ ‏وبال ل‎ - iPr aot "(H-0a) ave nary - i-Pr ~~ ASO
EY TAA - i-Pr “CL AST 0
FAR BARA - t-Bu Ol J ‏ار‎ ‎MeO. ‎N ‎Yeo Viet - t-Bu S| J AOA
N
Me o AY 100, - i-Pr CL AoA
OYE yod,v - i-Pr ‏دم .م‎ ‎TAAY - i-Pr AT‏ كفل ‎NC 7
F
VY ‏رقي‎ - i-Pr ‏احم ض‎
VY 144, - i-Pr CCL ‏م"‎ ‎. . F . £0 my, - i-Pr CC Av o oY Vey, - t-Bu Cl 0 ‏مم‎ ‎2 0
Vay
A ‏تابع الجدول‎
EE ——— ee ‏]ا[ كديع‎
ICs, A ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ La Ry Rs B ‏#المركب‎ ‎_—— ‏ا م و‎ 0 oY. VY, ¢ - - t-Bu 2 ‏5م ل‎ 1 ‏م‎ 9 1 Vary - t-Bu > ١ ‏ايم‎ ‏لب‎ ‏ل ل‎ - t-Bu CL I ATA 0 0
TERE 144,¢ - t-Bu J ‏وم‎ ‎0 ‎0 ‎nord Vet - t-Bu Ol J AY
N
Oe ١ 71 $Y - t-Bu SL 1 AVY
A
0 ‏ردن ا‎ 71١ ‏َف‎ - t-Bu Jo AVY
ON
. 0 +04 ‏الف‎ - t-Bu i J AVY x N
E——...
yay ‏الجدول ؟‎ _ ees ‏ااا‎ ‎© ‏يا‎ OMe ‏رار ض‎ oO =
X
B. 1 N ~ H 1 8 0 0
ICs 1 ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيثي)‎ dh B ‏المركب‎ # ‏ا اال ال تيد‎ So LA 8 ‏ارم‎ Boc 9.3 0
A] AYo,§ ‏الملا‎ 7 0 ‏م‎ 717 0 ] q.v i +40 ‏اليل‎ i q.¢
Or ‏م 0 ل رقم اعد‎ 0
PAR: YYA,Y J 4.1
N
Vag 1 ‏تابع الجدول‎ -— ese
N, OMe 79 0 x ‏م‎ ‎< OH 3 N N i o 0 0 ‏الجدول 4 و1‎ ‏(ميكروجزيني)‎ él B ‏المركب‎ # ‏ببستت‎ reese eet ese eee eee eee ‏ست‎ ‎S ‎vo YAY, X CL 01 a.y ‏ص‎ ‎0 ‎avy 147 I A
Q 0 er ‏يا ل‎ 4.4
Cr ~~ 0 "7 ‏الا‎ J 9). 0 0
RL ASRS 80 ‏ض‎ 1 91 0 0 0 - ave VEY, Y ‏بخ‎ 17 ‏ال‎ ‎5 0
LY ‏لل‎ {3 0 ary =
N N
٠٠ 11 ‏سح تأ‎ ١ ‏ا‎ OMe
ZF
‏يبيب‎ —
OH
B N N
ِ 5 0 0 ‏الجدول ؟ وا‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dh B ‏المركب‎ # - TTT YS: ve TY ‏كن اي‎ 91 $ ‏إ-< الي‎
N, ‏م‎ ‎9 ‏مر‎ ‎+ ‏ز ما 12477 ا‎ ave
AL
N
0 ov TALLY LL 477
N
-_— ws
Ya ٠١ ‏الجدول‎ ‏.“سب ل"‎
JC
© 2 =
Rs fF : OH
Bo i N N 6 6 6 ‏ون‎ ٠١ ‏الجدول‎ ‏(ميكروجزيئي)‎ dla Rap ‏و‎ R’ B-X- ‏المركب‎ # ٠١ ‏الي‎ H 0 1-0 Ph-N(Me)- ٠٠١١ ‏ار‎ Vey, ¢ OMe S t-Bu Boc-NH- ‏كبا‎ ‎71 yy - 0 i-Pr © ‏“ايا‎ ‎T ‎_— ee ‏هه‎

Claims (1)

  1. Vay ‏عناصر الحماية‎ optical ‏وزمراء بصرية‎ diastereoisomers ‏أصناء فراغية‎ cracemates ‏مخاليط راسيمية‎ -١ ١ : (1) ‏لمركب بالصيغة‎ 5 7 0 3 P2 R3 ; oF ‏إٍْ ل‎ N : Rr! ¢ : T i 2 (cH. i's oi 4 ‏نه‎ ‎0 ION OH GH : 6 P1 Cua ©
    ¢Cy.16 aralkyl ‏من أرالكيل مج‎ aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ H ‏يمثل‎ 3 1 ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من‎ cHet—(lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het Cis Cis ‏من؟ ألكانويل‎ alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ HO alkyl Cis ‏ألكيل‎ A <halo ‏هالو‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ thydroxy ‏هيدروكسي‎ ¢alkanoyl 4 tcyanoalkyl ‏سيان ألكيل‎ tcyano lw nitro ‏نترى‎ thaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ٠١ ‏أو‎ tamido ‏أميدو‎ «C6 alkyl ‏من ألكيل من‎ Sh ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ ١ ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ \Y carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢R4-C(0)- ‏بالصيغة‎ acyl derivative ‏أو 8 يمثل مشتقة أسيل‎ VY ‏ثيوأميد‎ $R-N(Rs)-C(0)- ‏بالصيغة‎ amid ‏أميد‎ ¢R,-0-C(0)- ‏ًا بالصيغة‎ . Ry-S0; ‏بالصيغة‎ sulfonyl ‏أو كبريتونيل‎ Re-N(Rs)-C(S)- ‏بالصيغة‎ thioamide Vo ‏حيث‎ 5 ‏با يمثل:‎ 0 carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Shy ‏م يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏ألكيل ممت‎ (i) VA Cis ‏ألكوكسي‎ hydroxy ‏من هيدروكسي‎ alkanoyl ‏ف ألكانويل م‎
    فخا ‎«Cp alkoxy 9‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎SL‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎7١‏ من ‎«Cue alkyl‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎lower‏ ‎¢(alkyl)amide YY‏ ‎(ii) YY‏ ألكيل حلقي بين ‎cycloalkyl‏ بجنا ألكوكسي حلقي ‎«Cs; cycoalkoxy Cs;‏ 7 أو ألكيل حلقي ألكيل ‎alkyleycloalkyl Coo‏ .00 يحمل كل منها ‎veo‏ اختيارياً ‎Shu‏ من هيدروكسي ‎<hydroxy‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cy 7‏ كربونيل ‎alkoxy)carbonyl‏ م©) أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً 7 بديلاً واحدآ أو بديلين من ‎JI‏ ىن ‎«Cy alkyl‏ أميدى ‎amido‏ ‎YA‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎Cre JST ‏أو بديلين من‎ Taal ‏بديلاً‎ Lobia) ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ (iii) 71 ¢(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ GSW) ‏أو‎ amido saul ‏ى©؛‎ alkyl r. Cris aralkyl Cris ‏أو أرالكيل‎ Cy aryl ‏أريل من‎ «Cy aryl Cs ‏أريل‎ (iv) vy ‏هيدروكسي‎ Cig alkyl Cre ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلآ من ألكيل‎ vy ‏أو‎ (lower alkyl)amide ‏(ألكيل متخفض) أميد‎ camido ‏أميدى‎ chydroxy ry Cis Cis ‏يحمل اختيارياً بديلآً واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ amino ‏أمينو‎ ve ‏أو‎ talkyl Yo ‎Sa ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ © (v) v1 ‏أميدو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cre alkyl Cig ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ vv ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl) amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «amido YA ¢Crealkyl Crs ‏اختيارياً بديلآ واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ ra
    ‎. ¢Crg alkyl ‏ألكيل من‎ of H ‏يمثل‎ Rs 2 . ‏)£ شريطة أنه عندما ‎Ry‏ يمثل أميد ‎amide‏ أو ثيوأميد ‎cthicamide‏ فإن ‎Ry‏ لا يمثل ‎(i)‏ ‎PRP 7‏ حلقي ‎‘cycloalkoxy‏ و ‎¢Cigalkyl ‏ألكيل م‎ J H ‏يمثل‎ 7 ev ‎R? 31‏ يمثل ألكيل من ‎alkyl‏ مت؛ ألكيل حلقي من ‎«Cy cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي
    أتكيل من ‎«Cyyo alkylcycloalkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلا 3 من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ألكوكسي ‎«Cig alkoxy Cig‏ ثبو كيل ‎Cis‏ ‎«Cy thioalkyl £v‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميدى ‎«(lower alkyl)amido‏ ‎EA‏ أريل ‎<Cyaryl Cg‏ أريل من ‎«Cio aryl‏ أو أرالكيل مدن ‎¢Cy.16 aralkyl‏ ‎O-Ryy <NH-Ryo «CH,-Ryy Jay R? £4‏ أو ميق حيث ‎Ryy‏ مسقل أكيسل 8 حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أو (ألكيل حلقي ألكيل) 04-10 04-10 ‎(alkyloycloalkyl) 21‏ مشبع أو غير مشبع؛ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sn‏ واحدآ؛ ‎oY‏ بديلين أو ثلاثة بدائل من 121
    «Cy.14 aralkyl Cj.i4 ‏الصق م0 أو أرالكيل‎ Cio ‏أريل‎ «Cgaryl Cg ‏أو مم8 يمثل أريل‎ ov Ror ‏واحدآء بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ Shay ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ ot ‎oo‏ أو ‎Rog‏ يمثل ‎Het‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het (lower alkyl‏ يحمل ‎JS‏ منهما اختيارياً 9 بديلاً واحدآء بديلين أو ثلاثة بدائل من ‎(Rap‏ ‎Crs ‏الكروكسي‎ Cg alkyl ‏على حدة ألكيل من‎ Ry, ‏حيث يمثل كل‎ ov tsulfonyl Ji si 5S ¢lower thioalkyl ‏ثيو ألكيل منخفض‎ ¢Cp alkoxy oA ‏يحمل‎ amino sis ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ halo ‏هالو‎ ¢SH ¢OH ¢NO, oq Cs J) «Cis alkyl Crs ‏واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ Suny ‏اختياريا‎ 1. ‏أو (ألكيل‎ Het «Cy. aralkyl ‏أرالكيل يد‎ «Cy aryl Cro ‏أريل‎ «Cs aryl Tn ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ amido ‏أميدو‎ ¢Het— (lower alkyl ‏منخفض‎ 1 Cras ‏أرالكيل‎ «Ciparyl Cp ‏أر أريل‎ Coaryl ‏ىن‎ Jf «Cg alkyl ‏من‎ ey ‏كربوكسيل‎ ¢Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het «C14 aralkyl 1 ‎Cs ‏أريل‎ tcarboxy(lower alkyl) ‏,منخفض)‎ Justi) ‏كربوكسي‎ ¢carboxyl 10 . ‎«Cs aryl 1‏ أريل م ‎aryl‏ ميف أرالكيل مدب ‎aralkyl‏ مدن أو ‎(Het‏ ويحمل ‎vy‏ الأريل ‎aryl‏ الأرالكيل ‎aralkyl‏ أو ‎Het‏ المذكور اختيارياً بديلآً من ‎Ray‏ ‎TA‏ حيث ‎Ja Ry‏ ألكيل م ‎BES ETN alkyl‏ حلقي ‎¢Cs 7 cycloalkyl Cs,‏ 14 ألكوكسي ‎$C alkoxy Cis‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً أو
    Yoo ‏(ألكيل‎ sulfonyl ‏ى©؛ كبريتوتيل‎ alkyl Cre ‏بديلين من ألكيل‎ 2 ‏011؛ 511؛ هالو‎ ¢NO, ‏©00(7؛‎ alkyl)sulfonyl ‏منخفض) كبريتونيل‎ vy ¢amide ‏أميد‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ ¢haloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ¢halo ‏إل‎ ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏أو‎ ¢(lower alkyl)amide ‏ل (ألكيل منخفض) أميد‎ ‏من؟‎ alkyl Crs ‏بديلآ من ألكيل‎ ve ‏أو‎ Cas cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (Cy alkyl ‏لي يمقل ين ألكيل من‎ va ‏من هالوجين‎ Sha ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cy alkenyl ‏ل ألكينيل مرت‎ thalogen vy ‏أو إستر مقبول صيدلياً‎ pharmaceutically acceptable salt ‏أو ملح مقبول صيدلياً‎ 2 ¢4ia pharmaceutically acceptable ester v4 aromatic or non- ‏عبارة عن حلقة مخلطة عطرية أو غير عطرية‎ "Het! ‏ف" حيث‎ ‏تتألف‎ saturated or unsaturated ‏مشبعة أو غير مشبعة‎ aromatic, heterocycle AN ‏تختار‎ heteroatoms ‏إلى ؛ ذرات مغايرة‎ ١ ‏أعضاء وبها من‎ ١ ‏من ©؛ 1( أو‎ AY ‏حيث تكون الحلقة‎ tsulfur ‏وكبريت‎ oxygen ‏أكسجين‎ nitrogen ‏من نتروجين‎ AY ‏اختيرياً مع حلقة بنزين‎ fused ‏المذكورة مدمجة‎ heterocycle ‏المخلطة‎ At -benzene ring Ao ‏لعنصر الحماية )6 حيث‎ Gi 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -" ١ ‏ودى» يحمل‎ aralkyl Cris ‏ىت أو أرالكيل‎ aryl ‏أريل من‎ Cs aryl Cs ‏يمثل أريل‎ 8 Y «Ci alkoxy Cis ‏ألكوكسي‎ «Cy alkyl ‏من أتكيل من‎ Shy ‏كل منها اختيارياً‎ v ‏هيدروكسي أألكيل‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Cp ‏ألكانويل‎ 3 «cyano ‏سياتو‎ ¢nitro ‏نترى‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ chalo ‏هالى‎ <hydroxyalkyl ° (lower ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدو‎ ccyanoalkyl ‏سيانو ألكيل‎ 1 ‏أو‎ Cis alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل من‎ amino ‏أو أمينو‎ calkyl)amide 7 Sa ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Het—(lower alkyl ‏يمثل :118 أو (ألكيل منخفض‎ B A
    ١١ Cis Crs ‏ألكوكسي م م«مللقمن» الكانويل‎ «Crs alkyl ‏من أألكيل من‎ 9 chalo ‏هالى‎ ¢hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ calkanoyl ١ ‏أميدو‎ ccyanoalkyl ‏سيانو مصون» سيانو ألكيل‎ ¢nitro ‏نترى‎ chaloalkyl ‏هالو ألكيل‎ ١١ ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkylamido sul ‏(ألكيل منخفض)‎ camido VY Crsalkyl ‏اختيارياً بديلا من أأكيل من‎ 7 Gua) ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -* ١ ‏(ألكيل‎ amido ‏أميدى‎ Cig alkyl ‏يبقل ألكيل م6‎ Ry ‏يمثل ,8-50 حيث‎ 3 ‏و0‎ aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Cs ‏أريل‎ ¢(lower alkyl)amide ‏ؤ منخفض) أميد‎ JS ‏أو 118 يحمل كل منها اختيارياً بديلا من‎ Copy aralkyl ‏أرالكيل يد‎ ¢
    ‏من.‎ alkyl ‏من‎ > ‏حيث‎ ١٠ ‏لعنصر الحماية‎ GT ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ —£ ١ ‏يمثل:‎ Ry ‏بالصيغة -(0)0-.8 حيث‎ acyl derivative ‏يمثل مشتقة أسيل‎ B Y carboxyl ‏بديلآً من كربوكسيل‎ Ly jad) ‏ود يحمل‎ alkyl Crap ‏ألكيل‎ (i) 1 ‏(ألكيل‎ camido ‏أميدو‎ «Cs alkoxy ‏أو ألكوكسي مر‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ ¢ ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أو أمينو‎ camide (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ ° $C 6 alkyl Crs ‏بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ 1 Ji ‏أو ألكيل حلقي‎ Cs; cycloalkyl ‏حلقي من‎ Ji (ii) ‏ل‎ ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ calkyleycloalkyl Cato Canto A (Cis ‏كربونئيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ hydroxy . q «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدى‎ calkoxy)carbonyl ye Crs Crs ‏يحمل اختيارياً بديلآً واحدآً أو بديلين من أكيل‎ amino ‏أو أمينو‎ ١ talkyl VY ‏يحمل‎ «Cry aralkyl Cre ‏مت أو أر الكيل‎ aryl Cro Jat «Cs aryl Cs ‏أريل‎ (iv) vy
    9.7
    ‎Ve‏ كل منها اختياريا بديلاً من ألكيل ‎alkyl Cre‏ ,©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎camido vo‏ (ألكيل متخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل 1 اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ‎alkyl Crs‏ من؛ ‎(v) VY‏ © أو (ألكيل منخفض ‎¢Het— (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من : ها ألكيل ىي© ‎«Cis alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎V4‏ بديلا من ألكيل من ‎alkyl‏ من أميدو 2110100 (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎calkyl)amide 7‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shy‏ من ألكيل ‎Crsalkyl Cry‏
    ‎-٠ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ١؛‏ حيث
    ‏1 8 يمثل مشتقة كربوكسيل ‎carboxyl derivative‏ بالصيغة -(8-0-0)0؛ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i) 3‏ ألكيل و ‎alkyl‏ ون يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‏¢ ألكانويل ‎alkanoyl Cys‏ م0 هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي ‎Cis‏ ‎«Cg alkoxy °‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلاً 5 ‎Taal‏ أو بديلين من ألكيل 1 من ‎amido sual «Cog alkyl‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ ‎v‏ 0 ألكيل حلقي بن ‎«Cy; cycloalkyl‏ ألكيل حلقي أكيل ‎Coto‏ ‎«Cupp alkyleycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآً من كربوكسيل ‎«carboxyl 4‏ (ألكوكسي ‎(Cus‏ كربوثيل ‎«(Cig alkoxy)carbonyl‏ أمينو ‎amino‏ ‎١‏ يحمل اختياريا بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎«Crs alkyl Crs‏ أميدى ‎amido‏ ‎١١‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏
    ‎(iv) VY‏ أريل ‎«Cg aryl Cs‏ أريل ى6 ‎aryl‏ ىه أو أرالكيل ‎aralkyl Cris‏ ود يحمل 7 ٍ كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل ى© ‎Cp alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدو ‎amido Ve‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎alkyl)amide‏ ©0107 أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Vo‏ اختيارياً ‎Taal 5 Shay‏ أو بديلين من ألكيل 6 ‎Crs alkyl‏ أو
    ‏ىن ‎(v)‏ © أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من ب ألكيل م انوللة .©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏
    ‎Taal VA‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cp alkyl Cre‏ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل ‎V4‏ متخفض) أميدى ‎(lower alkyhamido‏
    ‎Cus) ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —1 ١
    ‎B Y‏ يمثل أميد مشتقة ‎amido derivative‏ بالصيغة -(0)0-(م1108-,1 حيث ‎Ry‏ يمثل:
    ‏)1( ألكيل ‎alkyl Cy po‏ .© يحمل اختيارياً ‎So‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ¢ م ‎alkanoyl‏ مر هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎BEN) amido °‏ منخفض) أميدو ‎«(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل " اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎(Crs alkyl Cre‏
    ‎Coto ‏ألكيل حلقي ألكيل‎ «Cy; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ (ii) v ‏ويحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ «Cy alkyleycloalkyl A amido ‏أميدى‎ «(Cy alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl 3 ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amido ‏(ألكيل منخفض) أميدو‎ ١ (Crs alkyl Cpe ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل‎ Say ‏اختيارياً‎ ١١
    ‎(Cra ‏أتوللة‎ Crs ‏يحمل اختياريا بديلآ واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ amino ‏أمينو‎ (i) VY ‏يحمل‎ «Cy aralkyl Cre ‏ىه أو أرالكيل‎ aryl Cro ‏أريل‎ «Co aryl © ‏أريل‎ (iv) VY ‏أميدو‎ hydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crp ‏من ألكيل‎ Say ‏اختيارياً‎ Leia ‏كل‎ ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido Vo ‏م©؛ أو‎ alkyl Cys Juli ‏من‎ Shy ‏اختيارياً‎ 7
    ‎(v) VY‏ © أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من ‎«Cgalkyl Cig SSH VA‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يجمل اختيارياً بديلدً 4 من ‎alkyl Crp SSH‏ ى©؛ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل متنخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide Y.‏ و
    ‎methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ Rs 7١
    ‎—V ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gy‏ لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث
    ‎Y‏ 8 يمثل مشقة ثيوأميد ‎thicamide derivative‏ بالصيغة (11117-0)5ب5؛ ‎Ry Cus‏ يمثل: ‎(i) r‏ ألكيل و6 ‎Cy po alkyl‏ يحمل اختيارياً بديلاآً من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكاتويل 3 من ‎Cs alkanoyl‏ أو ألكوكسي م ‎¢Cy¢ alkoxy‏
    ‎JS 0 0‏ حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بن أر ‎Jl‏ حلقي أكيل م ‎«Cy alkylcycloalkyl 1‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏ من كربوكسيل ‎«carboxyl‏ ‏7 (الكوكسي ‎(Cis‏ كربونيل ‎«(Cys alkoxy)carbonyl‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎.amido‏ ‎—A ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث
    ‎Crs ‏من أألكيل‎ Sha ‏يحمل اختيارياً‎ © aryl © ‏أو أريل‎ © aryl Cs ‏يمثل أريل‎ 8 Y ‏هيدروكسي‎ «Cig alkanoyl Crs ‏الكاتنويل‎ «Cig alkoxy Crp ‏ألكوكسي‎ Cp alkyl 1 <haloalkyl ‏هانى ألكيل‎ halo s Wa <hydroxyalkyl ‏هيدروكسي ألكيل‎ hydroxy ¢ J— x) camido ‏أميدى‎ ccyanoalkyl ‏ألكيل‎ sily «cyano ‏سياتو‎ nitro ‏نترى‎ ° ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ : Crsalkyl ‏بديلين من أتكيل من‎ v
    ‎١‏ 4- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎G5‏ لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث
    ‎Crs ‏ألكوكسي‎ «Cr alkyl ‏من‎ SSI ‏من‎ Sgn ‏يحمل اختيارياً‎ Het ‏يمثل‎ 8 Y ‏أميدو‎ chalo ‏هالو‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cys alkanoyl ‏الكانويل م©‎ «Cp alkoxy 1 Lota) ‏يحمل‎ amino ‏أو أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido 3 ِ ‏توتاقمن.‎ Crs ‏بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل‎
    ‎٠١ ٠‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gy‏ لعنصر الحماية ؛ حيث
    ‎B Y‏ يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎R-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل:
    ‏3 0 ألكيل من ‎Cp alkyl‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏
    مأ 3 هيدروكسي ‎hydroxy‏ ألكوكسي ‎¢Cpealkoxy Ci‏ أو ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎Cy; cycloalkyl‏ أو ألكيل حلقي ألكيل ‎Caro Cato‏ 1 11071710101 يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sha‏ من هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏7 كربوكسيل ‎«carboxyl‏ (ألكوكسي ‎(Cis‏ كربوتيل ‎alkoxy)carbonyl‏ م©)» أو ‎(iv) A‏ أريل ى ‎aryl Co Jaf Cs aryl‏ و ‎of‏ أرالكيل ‎«Crys aralkyl Crug‏ يحمل ‎A‏ كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎«Cpgalkyl Cpe‏ هيدروكسي ‎<hydroxyl‏ ‎Het (v) ٠١‏ يحمل اختيارياً ‎Sha‏ من ألكيل ‎«Cig alkyl Cpe‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ‎١١‏ أميدو ‎amido‏ أو أمينو ‎.amino‏ ‎-١١ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎Gig I‏ لعنصر الحماية © حيث ‎B Y‏ يمثل مشتقة كربوكسيل ‎carboxyl derivative‏ بالصيغة -(0-020-,5؛ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i) v‏ ألكيل مم ‎alkyl‏ م يحمل اختيارياً بديلآ من كربوكسيل ‎ccarboxyl‏ ألكانويل ‎«Cg alkanoyl Cg 3‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي م ‎alkoxy‏ م أو أميدو ‎camido °‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyljamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل . اختياريا بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Cre‏ ى؛ ‎(ii) 7‏ ألكيل حلقكي ‎«Cs; cycloalkyl Cs‏ ألكيل حلقي ‎Caio J Xf‏ ‎«Cy alkyleycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل ‎«carboxyl 3‏ (الكوكسي ‎«(Cs alkoxy)carbonyl Jui ss SS (Cus‏ أميدى ‎<amido‏ ‎JST) 8‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلا ‎Taal "١‏ أو بديلين من ألكيل من ‎Crgalkyl‏ أو ب ‎(iv)‏ أريل ‎Cig aryl Cio da) «Cs aryl Co‏ أو أرالكيل ‎«Cris aralkyl Cras‏ يجمل ‎vr‏ كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ىن ‎alkyl‏ ى©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أمينو ‎amino Ve‏ يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎€Crgalkyl Crs‏ أو ‎(v) Vo‏ © أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من 1 ألكيل ‎«Cp alkyl Crs‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أميدى ‎amido‏ أو أمينو ‎amino‏
    Yo
    Crsalkyl Cre SSI ‏من‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ XY
    ‎Y ١‏ )= مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 7؛ حيث
    ‎B :‏ يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة ‎Ry-N(R;)-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل:
    ‎alkyl 6. JS (1) v‏ .© يحمل اختياريا ‎Sas‏ من كربوكسيل اهتنهم ألكانويل ‎«Cy alkanoyl Cpe ¢‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ الكوكسي من ‎«Cg alkoxy‏ أميدو ‎BES) camido °‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل 1 اختياريا بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل ‎(Cr alkyl Cig‏
    ‎Caro dell ‏ب أو ألكيل حلقي‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ (ii) v ‏منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ JS ‏يحمل‎ «Cy alkyleycloalkyl A camido ‏من)» أميدى‎ alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cus ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl 4 ‏يحمل اختيارياً بديلآ‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jl) ٠١ : ¢Crgalkyl ‏أو بديلين من أأكيل من‎ Taal x «Cis alkyl Crs ‏بديلين من ألكيل‎ of ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً‎ amino ‏أمينو‎ (iii) ١ ‏أو‎ Vy
    ‎Jaf «Cy aryl Cs J (iv) ¥‏ مه ‎Cy aryl‏ أو أرالكيل ‎«Cris aralkyl Crys‏ يحمل ‎vo‏ كل منها اختياري بديلاً من ألكيل ‎«Cig alkyl Crs‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino ٠‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎€Crgalkyl Cre‏ أو
    ‎chydroxy ‏هيدروكسي‎ 0 alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ى‎ Het (v) VY Het Jia ‏وا‎ camido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ YA
    ‎Y ١‏ )= مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gig‏ لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث ‎B‏ يمثل مشتقة ثيوأميد
    ‏ل ‎thicamide derivative‏ بالصيغة -(1111-0)6ي5؛ حيث ‎Ry‏ يمقثل ‎(i)‏ أتلكيل مدن مه ‎calkyl v‏ أو ‎(ii)‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بين.
    amide ‏يمثل مشتقة أميد‎ B ‏حيث‎ VY ‏لعنصر الحماية‎ Gd oT ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -56 ١ ‏يمثل‎ Ry ‏حيث‎ Ry-NH-C(0)- ‏بالصيغة‎ derivative Y ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏0ن يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ allyl Cro ‏ألكيل‎ (i) ‏أميدو‎ «Cy alkoxy ‏ألكوكسي م‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl ‏م‎ 3 ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Jas) camido ° tC alkyl ‏واحداً أو بديلين من ألكيل من‎ Say ‏اختيارياً‎ 1
    لا ‎Ji (ii)‏ حلقي ‎cycloalkyl Css‏ بم أو ألكيل حلقي ‎Ji‏ مين ‎Cup alkylcycloalkyl A‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيسل ‎«carboxyl 3‏ (الكوكسي ‎(Cre‏ كربوتثيل ‎(Cre alkoxy)carbonyl‏ أميدو ‎Jat) <amido ye‏ منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎١١‏ اختياريا ‎Sony‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل من ‎(Cis alkyl‏ أ ‎(iv)‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎Cio aryl Cio‏ أو أرالكيل ‎Cris aralkyl Cis‏ يحمل 7 اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Cog alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‎V¢‏ أو أميدو ‎<amido‏
    ‎-١٠ ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎o)‏ حيث ‎B‏ يمثل ‎Boe‏ (ثث ‎Y‏ (ثالثي) -بيوتوكسي كربونيل ‎(tert-butoxycarbonyl‏ أو
    ‎| 0 Boc J
    ‎1 SN y
    ‎methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ Y ‏بالصيغة ] وفقاً لعنصر الحماية )¢ حيث‎ compound ‏مركب‎ -7 ١ H ‏حيث 7 يمثل‎ OT ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ =) VY ١
    ٠١ Crs ‏أألكيل‎ JAGR? ‏حيث‎ ١ ‏بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -8 ١ Ciro ‏ألكيل حلقي كيل‎ «Cs; cycloalkyl ‏ألكيل حلقي من‎ «Cg alkyl Y chydroxy ‏من هيدروكسي‎ Sha ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ «Cy alkyleycloalkyl ‏و‎ ‏أريل‎ cacetamido ‏أسيتاميدو‎ «Cy thivalkyl ‏ثيوألكيل من‎ «Cy alkoxy ‏ألكوكسي من‎ ¢ ‏مدى.‎ aralkyl Crys ‏أى أرالكيل‎ «Crparyl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cs ° ‏حيث © يمثل السلسلة الجانبية‎ VA ‏بالصيغة 1 وفقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ 4 ‏أو:‎ Chg «Val He ‏من ع‎ side chain 7
    . Se ‏يمثل السلسلة الجانبية‎ RY ‏حيث‎ ٠5 ‏بالصيغة 1 وفقا لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -7١ ٠ .Val ‏أو‎ Chg ‏من عط‎ side chain Y ‏ميته‎ sl S-Ryp ‏يقل‎ R? ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية )¢ حيث‎ compound ‏مركب‎ -7١ ١ Cris ‏مناء أرالكيل‎ aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl ‏حيث ميث يمثل بشكل مفضل أريل من‎ Y ‏واحدآ؛ بديلين أو‎ Sha ‏يحمل كل منها اختيارياً‎ <—CH,~Het ‏أو‎ Het «Cy. aralkyl 1 ‏حيث‎ (Ry; ‏ثلاثة بدائل من‎ ¢ ‏م©؛ تيو ألكيل منخفض‎ alkoxy Cu PRP ¢Cis alkyl ‏يمثل ألكيل م‎ Ry, ° ل 1 ‎¢lower thioalkyl‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختيارياً ‎Sha‏ واحداً أو ض ‎v‏ بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ مت أريل ‎aryl Cs‏ وى أريل ‎aryl Cio‏ مت ‎A‏ أرالكيل مدت ‎aralkyl‏ ودبت» ‎Het‏ أو (ألكيل متخفض ‎¢Het—(lower alkyl‏ ‎¢NO, 3‏ 011؛ هالو ‎thalo‏ 0 فلو 5 ‎¢trifluoromethyl J— fic‏ ‎Ve‏ كربوكسيل ‎¢carboxyl‏ أريل ‎«Cs aryl Cg‏ أريل ‎«Cio aryl Cio‏ أرالكيل
    ١
    ‎١‏ مد ‎«Crys aralkyl‏ أو ‎Het‏ يحمل الأريل ‎caryl‏ الأرالكيل أو ‎Het‏ المذكور ‎VY‏ اختيارياً ‎Shy‏ من ري حيث ‎Ry, \Y‏ يمقل ألكيل من ‎alkyl‏ ى؛ أتكيل حلقي مت ‎¢Cs.7 cycloalkyl‏ ¥ ألكوكسي ‎alkoxy Crs‏ ى©؛ أمينو ‎tamino‏ أحادي- أو ثنائي-(ألكيل ‎Vo‏ منخفض) ‎¢mono-or di-(lower alkyl)amino sisal‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide 5‏ كبريتونيل ألكيل ‎¢NO, ¢sulfonylalkyl‏ 011؛ هالو ب ملقط؟ ثلاثي فلورومثيل ‎¢trifluoromethyl‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو ‎-Het‏
    ‎١‏ 7 7- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Gh‏ لعنصر الحماية ‎7١‏ حيث ,م يفل ألكيل من ‎alkyl :‏ ى©؛ الكوكسي ى© ‎alkoxy‏ م©؛ أمينو مصنتتة؛ ثتائي (ألكيل منخفض) ‎v‏ أمينو ‎¢di(lower alkylamino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏ أريل ‎«Cs aryl Cg 3‏ أريل ‎<Cyo aryl Cio‏ أو ‎cHet‏ ويحمل الأريل ‎aryl‏ أو ‎Het‏ المذكور ° اختيارياً ‎So‏ من ‎Ry‏ حيث رمج يمثل ألكيل ‎alkyl Cr‏ ؛ ألكيل حلقي مي ‎cycloalkyl 1‏ بين؛ ألكوكسي ‎alkoxy Cis‏ م©؛ ‎tamino gird‏ أحادي- أو ثنائي--(ألكيل ل منخفض) أميتى ‎¢mono-or di(lower alkyl)amino‏ أميدو ‎tamido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyl)amide A‏ هالو ‎thalo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎trifluoromethyl‏ أو ‎‘Het‏
    ‎Crs ‏يمثل ألكيل‎ Ry, ‏حيث‎ VY ‏لعنصر الحماية‎ G5 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -١7' ١ Sa ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ thalo ‏ى©؛ هالو‎ alkoxy Cys ‏الكوكسي‎ Cg alkyl Y ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido ‏أميدو‎ flower alkyl ‏أو بديلين من ألكيل منخفض‎ Taal v . -Het ‏أو‎ (lower alkyl)amide 2
    ‎¢tmethyl ‏يمثل مثيل‎ Ryy ‏حيث‎ «VY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ I ‏بالصيغة‎ compound ‏؛- مركب‎ ١ ‏كلورو‎ methoxy (oS gia tert-butyl ‏ثث- بيوتيل‎ isopropyl ‏أيزوبروبيل‎ tethyl ‏إثيل‎ 7 lower ‏واحدآ أو بديلين من ألكيل منخفقض‎ Shay Glas) ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ ¢chloro 3
    ARI ‏أو (ألكيل‎ ¢(lower alkylamide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدو‎ talkyl ¢ -(lower alkyl)2-thiazole ‏منخفض)- 7-ثيازول‎ 0 ic ‏يختار من المجمو‎ 82 dua 7١ ‏لصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ alls compound ‏مركب‎ —Yo ١ ‏التى تتألف من:‎ 7 ‏رآ‎ ‎7 ‏رل]‎ ‎EN ‎0 ‎¢ 2 ~ hg | r S64 ‏سر‎ oo ~" °~ ‏؟و‎ ‏الهو‎ NZ ZN ‏ب‎ ‏ال«‎ ‎Je) J— Aa R? ‏حيث‎ VY) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ I ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ - ١ ¢2-naphthylmethoxy ‏7-نفثيل مثوكسي‎ ¢I-naphthylmethoxy ‏متوكسي‎ Y 2- ‏7-نفثيلوكسي‎ ¢1-naphthyloxy Ss 1i&—) cbenzyloxy ‏بنزيلوكسي‎ 1 ‏لا يحمل بدائل؛ يحمل بديلاً واحداآً أو‎ quinolinoxy ‏أو كينو لينوكسي‎ ¢naphthyloxy 3
    ARR I ‏كما عرف في عنصر الحماية‎ Ry ‏يحمل بديلين من‎ ° ‏تيل‎ - ١ Ja R? ‏حيث‎ A ‏لعنصر الحماية‎ Gg I ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -\Vv \ ‏لا يحمل بدائل أو يحمل‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢1-naphtylmethoxy ‏مثوكسي‎ 7 XT ‏كما عرف في عنصر الحماية‎ Ry ‏أو بديلين من‎ Tandy Say 1 ‏يختار من المجموعة‎ Rr? ‏لعنصر الحماية ياك حيث‎ (ad, 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ - \ ‏التي تتألف من:‎ : ‏ب‎ 1 Qa ‏قوم‎ ‎~° ~° v
    N. OMe CP, N. ER J ¢ a . ~° ~°
    HN. A OMe ٠ ‏يمثل‎ Rr? ua (YR ‏لعنصر الحماية‎ Ga, I ‏بالصيغة‎ compound ‏4؟- مركب‎ ١ Raa a > ‏هن ل‎ Y ra ¢ W° . 5. . ] JS ‏مرن؟ ثي و‎ alkoxy ‏مرن؛ ألكوكسي م‎ alkyl Ci ‏أأكيل‎ Jay Raia ¢ ‏يحمل اختيارياً بديلآ من‎ amino ‏أمينو‎ halo ‏هالو‎ ¢lower thioalkyl ‏منخفض‎ R ‏أرالكيل‎ «Cp aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Cs ‏ىر؟ أو أريل‎ alkyl Cis ‏ألكيل‎ 1
    ARR 7 مدن ‎Crug aralkyl‏ أو ‎Het‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ‎Ry‏ حيث ‎Ry‏ ‎A‏ يمثل ألكيل م ‎(Cg alkyl‏ ألكوكسي م ‎amido sual «Cpalkoxy‏ (ألكيل 3 منخفض) أميد ‎<(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Ta aly Sa‏ ‎٠١‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cig alkyl C5‏ أو ‎¢Het‏ و ‎١‏ و ‎Jia‏ بشكل مفضل ‎Jl‏ من ‎«Cle alkyl‏ أو ألكوكسي من ‎alkoxy‏ م ‎camino PURI VY‏ ثنائي ‎Justi)‏ منخفض) أمينى ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل 7 منخفض) أميد ‎«OH «NO, «(lower alkyl)amide‏ هالو ملق ثلاثي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl Ve‏ أو كربوكسيل ‎-carboxyl‏ ‎Cs ‏أريل‎ fies Roja ‏بالصيغة 1 وفقآ لعنصر الحماية 79؛ حيث‎ compound ‏مركب‎ - ٠ ١ ‏كما عرف‎ Ry ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏أو‎ Cy aryl © ‏أريل‎ «Cs aryl ¥ XA ‏في عنصر الحماية‎ x ‎—Y) ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ٠؛‏ حيث ‎Roig‏ يختار من ‎Y‏ اللمجموعة التي تتألف من: ‎MeN BN gin ig Me r ~OY ‏طب‎
    ‎. N= ‘ s
    8 X YX TY ‘ 6 5 3 ‏سيا‎ ‎HNN 2 N 7 7 ‘ XT 3 hg 4 OURS XT 3 X / ¢ X / p= S\ ZF i ‏حيث 122 يمثل:‎ (FY) ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ =Y'Y ١ ١ = Ras “ JF Z Rap Y J 3 ~~ & XEN Al thalo ‏م©؛ أو هالى‎ alkoxy Cie ‏ى©؛ الكوكسي‎ alkyl ‏يمدي يمثل ألكيل من‎ ¢ ‏أمينو‎ «Crgalkoxy Crs ‏أو الكوكسي‎ «Cg alkyl Cr ‏و وري يمثل ألكيل‎ o ‏(ألكيل منخفض)‎ «di(lower alkyl)amino ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أميتى‎ camino 1 ‏فلورومثيل‎ D5 chalo ‏هالو‎ «OH «NO, «(lower alkyl)amide ‏ل أميد‎
    - .carboxyl ‏أو كربوكسيل‎ trifluoromethyl A
    "١ ‏يمثل:‎ 12 Cua (YA ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏7؟- مركب‎ ١ Ras ‏بحر‎ ‎] ‏مر‎ x ‏با‎ ‎© ‏يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل‎ amino ‏ى©؛ أمينو‎ alkyl Crp ‏حيث ,بيع يمثل ألكيل‎ 0 Rais ‏و‎ (lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Just) ‏أو‎ amido ‏أميدى‎ «Cy alkyl Cig ¢ ‏ثنائي‎ camino ‏أمينو‎ «Cig alkoxy Cis ‏أو الكوكسي‎ «Cig alkyl Cig ‏يمثل ألكيل‎ 5 (lower ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ «di(lower alkyl)amino ‏منخفض) أمينى‎ Ji) 5 ‏أو كربوكسيل‎ ctrifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO, <alkyl)amide 7 .carboxyl A Jie ‏حيث وري‎ FY ‏أو‎ FY ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏؛؟- مركب‎ ١ di(lower alkylyamino sisal ‏منخفض)‎ JW) ‏أو ثنائي‎ «Crsalkoxy Crs ‏ألكوكسي‎ Y Jia Rog ‏حيث‎ «FY ‏أو‎ VY ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏©؟- مركب‎ ١ -methoxy ‏مثوكسي‎ Y ‏ألكيل .من‎ (H ‏يمثل‎ R! ‏حيث‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ G5 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏1؟- مركب‎ ١ ‏بين‎ alkenyl ‏مين‎ Jy ‏أو‎ «Css cycloalkyl Css ‏ألكيل حلقي‎ «C,.3 alkyl 7 halo ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالو‎ 1
    ١٠ ‏يمثل:‎ P1 ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 7 حيث‎ compound ‏مركب‎ -7١ ١ ‏نج‎ ‎,' ‏ى|‎ 0 ‏و‎ oH H 0 ‏أو = بروموإثيل‎ -١ ccyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ cvinyl ‏فينيل‎ cethyl ‏و ل8 يمثل إثيل‎ 0 .1-or-2-bromovinyl ‏بروموفينيل‎ —Y ‏أو‎ -١ ‏«ه-1 أو‎ 2-bromoethyl 1 vinyl ‏حيث اج يمثل فينيل‎ FY ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —VA ١ ‏حيث يكون !8 المرتبط بذرة‎ FY ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -*4 ١ carbon ‏المرتبط بذرة‎ carbonyl ‏للكربونيل‎ syn ‏رقم ؟ باتجاه مجاور‎ carbon ‏الكربون‎ Y rradical ‏ويمثل بالجذر‎ ١ ‏ؤ رقم‎ Rr! A ‏أو‎ -—N 3 0 R! ‏ع‎ ¢ 7 7 Xo 3 Xo 8 | Bo . o 6 ‏المرتبط بذرءة‎ R! ‏حيث يكون‎ TY ‏بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ - 66 \ ‏المرتبط بذرة الكربون‎ carbonyl ‏للكربونيل‎ anti ‏باتجاه مقابل‎ Y ‏رقم‎ carbon ‏الكربون‎ v tradical ‏رقم )¢ ويمثل بالجذر‎ carbon ‏و‎
    نع لي أو 8 0 1 لع 1 2 و 2 ‎Xp Xp‏ 0 0 . ‎١‏ 61 - مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎dua (VY‏ يكون لذرة الكعربون ‎carbon \‏ رقم ‎١‏ التشكيلة ‎:R configuration R‏ ‎rR!‏ ‎SR jis .‏ ‎R‏ ل ال 0 8 ‎١‏ 5؟- زمير بصري ‎optical isomer‏ لمركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 51 ‎Cus \‏ يكون البديل 18 والكربونيل ‎carbonyl‏ في اتجاه متجاور ‎Syn orientation‏ في و التشكيلة المطلقة ‎absolute configuration‏ التالية: ‎Ri‏ ‏§ ‏¢ $ ‎R‏ : نهر "ا ‎—£Y ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 57؛ ‎R'‏ يمثل إثيل ‎ethyl‏ ولذلك ‏ - ‎Y‏ تكون ذرات الكربون اللاتماتلية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ١و‏ ؟ ‎v‏ بالتشكيلة ‎.R,R configuration R «R‏
    و ‎١‏ 6 - مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 47؛ لج يمثل فنيل ‎vinyl‏ ولذلك ‎Y‏ تكون ذرات الكربون اللاتماظية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ١و ‎Y‏ ‎v‏ بالتشكيلة ‎.R,S configuration 5 «R‏ ‎١‏ £0— مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Ju 3 1‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل من ‎Cio aryl‏ أو أرالكيل مدب ‎aralkyl‏ مرن» يحمل 7 كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎alkyl Cre‏ ىع الكوكسي م ‎«Crs alkoxy‏ ¢ ألكانويل ‎«Cp alkanoyl Ci‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl °‏ هالو ‎sla chalo‏ ألكيل ‎chaloalkyl‏ نترى ‎¢nitro‏ سيانو ‎cyano‏ ‎silo y‏ ألكيل ‎ccyanoalkyl‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎(lower‏ ‎calkyl)amido 7‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل ‎ ¢Crgalkyl Crs‏ ‎Het A‏ أو (ألكيل منخفض ‎«Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Sn‏ من ألكيل ‎«Cg alkyl Cig 9‏ الكوكسي ‎«Cy alkoxy Crs‏ الكاتويل ‎alkanoyl Cys‏ من ‎Ve‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl‏ هالو ‎chalo‏ هالو ألكيل ‎chaloalkyl ١١‏ نترو ‎«nitro‏ سيانو مصدن؛ سيانو ألكيل ‎<cyanoalkyl‏ أميدو ‎<amido‏ ‎\Y‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎(lower alkylyamido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sua‏ ‏7 من ألكيل من ‎alkyl‏ ىبا أو ‎Ve‏ 8 يمثل ,50-,8 حيث ‎Ry‏ يمثل بشكل مفضل أميدو ‎tamido‏ (ألكيل منغخفض) ‎yo‏ أميد ‎¢(lower alkyl)amide‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎aryl Cro‏ ؛ ‎JY J‏ ىا ‎Copy aralkyl Crys‏ أو ‎Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Say‏ من ألكيل ‎Crs‏ ‎«Crs alkyl XY‏ أو . . ‎VA‏ 3 يمثل مشتقة أسيل ‎acyl derivative‏ بالصيغة ‎Ry-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎Va‏ 0 ألكيل من ‎alkyl‏ ,© يحمل اختيارياً بديلاً من كريوكسيل ‎carboxyl‏
    ‎Y.‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cg alkoxy‏ أميدى ‎amido‏ (ألكيل ‎YA‏ منخفض) أميد ‎amino sind (lower alkyl)amide‏ يحمل اختيارياً بديلاً أو
    YYA ‏من؛‎ alkyl Crs ‏بديلين من ألكيل‎ YY Cato Cato ‏ب أو أأكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (ii) Yy <hydroxy ‏يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ calkyleycloalkyl 7 «(Cis alkoxy)carbonyl ‏كربونيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ Yo amino ‏أمينو‎ c(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ Ja) camido ‏أميدى‎ 71 (Cro alkyl Cre SSI ‏واحدآ أو بديلين من‎ Say ‏يحمل اختيارياً‎ Tv ‏يحمل‎ «Crp aralkyl Crys ‏و أو أرالكيل‎ aryl © ‏يى» أريل‎ aryl Cg ‏أريل‎ (iv) YA <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cs alkyl Cys ‏كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل‎ Ya ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏أميدى‎ ve ‏ىه؛‎ alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Sha ‏اختيارياً‎ ١ Soa ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ «Het— (lower alkyl ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het (iv) vy ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ hydroxy ‏ى©؛ هيدروكسي‎ alkyl Crs ‏من ألكيل‎ rv ‏(ألكيل منخفض)‎ camido ‏أميدو‎ «Cp alkyl ‏من ألكيل من‎ Son ‏اختيارياً‎ re ‏يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل‎ amino ‏أو أمينو‎ (lower alkyl)amide ‏أميد‎ vo ‏أو‎ «Crealkyl Cg a Ry, ‏حيث‎ (Ry-0-C(0)- ‏بالصيغة‎ carboxyl derivative ‏يمثل مشتقة كربوكسيل‎ B rv ‏يمثل:‎ YA ‏ألكانويل‎ carboxyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً من كربوكسيل‎ ©... alkyl ‏ألكيل مب‎ 0 v4 ‏أمينو‎ «Cg alkoxy ‏ألكوكسي منت‎ <hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Ci. 2 ‏ى©؛ أميدو‎ alkyl © ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآً أو بديلين من ألكيل‎ amino £\ ; ¢(lower alkyl)amide ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ amido 3 . Cato Cato ‏بره أو أأكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بره‎ (ii) 31 «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl 33 ‏يحمل‎ amino ‏أمينو‎ «(Cys alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ $0 ‏أو‎ amido ‏أميدو‎ «Cig alkyl Crs ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tasty ‏اختيارياً بديلاً‎ 35 a
    ¢(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ J) $v
    ‎(iv) 2‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل منت ‎«Cio aryl‏ أرالكيل ‎aralkyl Cris‏ مدن يحمل £4 اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى©؛ هيدروكسي ‎hydroxy‏ أميدو ‎amido 8‏ (ألكيل منخفض) أميدو ‎(lower alkyl)amido‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل ‎oy‏ اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل م ‎Croalkyl‏ أو
    ‎oY‏ 0 11 أو (ألكيل منخفض ‎Het—(lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلاً ‎oy‏ من ألكيل م ‎«Cp alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sony ot‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crp‏ م©؛ أميدو ‎amido‏ أو (ألكيل ‎so‏ منخفض) أميدى ‎c(lower alkyhamido‏ أو
    ‎on‏ 3 يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة ‎(Ry-N(Rs)-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمتل:
    ‎«carboxyl ‏من كربركسيل‎ Son ‏مدن يحمل اختيارياً‎ alkyl Cryo ‏ألكيل‎ (i) ov Cis ‏ألكوكسي‎ chydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkanoyl Ci ‏ألكانويل‎ oA «(lower alkyl)amido ‏منخفض) أميدو‎ Jl) amido ‏من أميدى‎ alkoxy oq ¢Cre alkyl ‏يحمل اختيارياً بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل من‎ amino ‏أمينو‎ 1. Cato Caso JS ‏أو ألكيل حلقي‎ Cy; cycloalkyl Coy ‏ألكيل حلقي‎ (if) 0 «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Shay ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl Ty ‏(ألكيل‎ amido ‏أميدى‎ «(Cy alkoxy)carbonyl ‏كربوتيل‎ (Cis ‏(الكوكسي‎ 17 ‏يحمل اختيارياً بديلاً‎ amino ‏أو أمينو‎ c(lower ‏منخفض) أميدى 10تنتة(اوللة‎ 1 ‏؛‎ alkyl ‏من‎ OSH ‏واحدآ أو بديلين من‎ +
    ‎amino sisal (i) 15‏ يحمل ‎Tia)‏ بديلآً ‎Tandy‏ أو بديلين من ألكيل ‎(Cra alkyl Cry‏ ‎(iv) Tv.‏ أريل ‎«Co aryl Cs‏ أريل ‎Cio aryl Cio‏ أو أرالكيل مدن ‎«Cri aralkyl‏ يحمل ‎1A‏ كل منها ‎Lobia)‏ بديلآ من ألكيل مر ‎«Crs alkyl‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ‎amido sel 14‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ ‏2 يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل من ‎«Crsalkyl‏ أو
    ‏١ل ‎Het (v)‏ أو ‎Justi)‏ منخفض ‎alkyl‏ ©»10)-1162؛ يحمل كل منهما اختيارياً ‎Shay‏
    Yv. ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ «Cy alkyl Cig ‏ل من ألكيل‎ ‏أو (ألكيل منخفض)‎ amido ‏أميدو‎ «Crs alkyl Cre ‏من ألكيل‎ Sy vy ‏و‎ «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ ve ‏أو‎ methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ Rs vo ‏يمتل:‎ Ry ‏حيث‎ $R,-NH-C(S)- ‏بالصيغة‎ thicamide derivative ‏يمثل مشتقة ثيوأميد‎ B | 71 ‏ألكانويل‎ «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Say ‏ىن يحمل اختيارياً‎ alkyl ‏ألكيل مب‎ 0 vy ¢Cpg alkoxy Ci ‏أو الكوكسي‎ Cs ‏من الومصدكلة‎ YA Cao Cano ‏بن أو ألكيل حلقي ألكيل‎ cycloalkyl ‏حلقي بن‎ JS (ii) 7 carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sha ‏يحمل كل منهما اختيارياً‎ calkyleycloalkyl A ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ «(Cys alkoxy)carbonyl ‏كريوثيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ AN tamido AY ‘methyl ‏أو مثيل‎ H ‏يمثل‎ 7 AY ‏أو ألكيل حلقي‎ «Cy cycloalkyl ‏حلقي بن‎ JST «Cg alkyl ‏يمثل ألكيل ىن‎ R? At ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلا‎ «Cyyp alkyleycloalkyl ‏ألكيل مين‎ Ao Cis 3 SEN JN «Cy alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ ¢hydroxy ‏م من هيدروكسي‎ Cio aryl ‏أريل فى‎ «Cs aryl Co ‏أريل‎ cacetamido ‏أسيتاميدو‎ <C, thioalkyl AY
    ¢Cy.1 aralkyl Cys ‏أو أرالكيل‎ AA «Cro aryl Cio ‏أريل‎ «Cs aryl Cg ‏يمثل أريل‎ Ryo ‏حيث‎ O-Ry ‏أر‎ S-Ryp ‏يمثل‎ RC Ad ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلآً‎ «-CHy-Het ‏أو‎ Het «Cry aralkyl Crys ‏أرالكيل‎ 9 ‏حيث‎ (Ry ‏بديلين أو ثلاثة بدائل من‎ Taal a) J—S 58 ‏ى©؛‎ alkoxy Cr ‏ى©؛ ألكوكسي‎ alkyl Cry ‏يمثل ألكيل‎ Ry, ٍِ ay ‏يحمل اختيارياً‎ amido ‏أو أميدو‎ amino ‏أمينو‎ ¢lower thioalkyl ‏منخفض‎ ay «Cs aryl Cs ‏أريل‎ «Cis alkyl ‏أو بديلين من ألكيل من‎ Taal 5 ‏بديلاً‎ at ‏أو (ألكيل منخفض‎ Het ‏,مت‎ aralkyl Crys ‏أرالكيل‎ «Cio aryl Cro ‏أريل‎ 30 ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ¢halo ‏هالو‎ ¢OH ¢NO, ¢Het—(lower alkyl a
    Cio J ¢Cs aryl Cs ‏أريل‎ ¢carboxyl ‏كربوكسيل‎ trifluoromethyl qv «aryl ‏ويحمل الأريل‎ Het ‏مدب أو‎ aralkyl ‏م0؛ أرالكيل عبن‎ aryl 3A ‏حيث‎ Ry ‏المذكور اختيارياً بديلاً من‎ Het ‏الأرالكيل أو‎ 34 ‏الكوكسي‎ ¢C; 5 cycloalkyl ‏ى؛ ألكيل حلقي بن‎ alkyl Crs ‏يمثل ألكيل‎ Roy Ve ial ‏أحادي-؛ ثنائي-(ألكيل منخفض)‎ camino ‏ى©؛ أمينو‎ alkoxy Cig ٠١ (lower ‏(ألكيل منخفض) أميد‎ ¢tmono-or-di-(lower alkyl) amino ٠ thalo ‏هالو‎ ¢OH ¢NO, ¢sulfonylalkyl ‏كبريتوتيل ألكيل‎ ¢alkyl)amide Ver ‏أو‎ ¢Het ‏أو‎ carboxyl ‏كربوكسيل‎ trifluoromethyl ‏ثلاثي فلورومثيل‎ ٠6 ‏يختار من المجموعة التي تتألف من:‎ 2 Veo o8 ‏يحض‎
    ‎٠. ‏حص‎ ٠١١ ‏آنا‎ | EAN gees O° - N on ~° pa 2
    > . “ . 2- ‏مثوكسي‎ J HEY ¢l-naphthylmethoxy ‏يمثل ١-نفثيل مثوكسي‎ R? ‏أو‎ ٠١8 ¢1-naphthyloxy ‏نفتيلوكسي‎ -١ ¢benzyloxy ‏بتزيلوكسي‎ ¢naphthylmethoxy Ved «Jil ‏لا يحمل‎ quinolinoxy ‏أو كينولينوكسي‎ ¢2-naphthyloxy ‏"-نفثيلوكسي‎ VY ‏كما عرف أعلاه؛ و‎ Ry; ‏يحمل بديلاً واحدآً أو يحمل بديلين من‎ ١١١
    ‎VY‏ 1 ‎OH‏ بي ‎H‏ ‏0 ‎nr‏ 1 يمثل: ‎he‏ حيث ‎R;‏ يمل 01 ألكيل من ‎alkyl‏ ين أأكيل حلقكي ‎Css‏ ‎«Css cycloalkyl Ve‏ أو ألكيتيل يون ‎alkenyl‏ بي يحمل اختيارياً ‎Shy‏ من هالو ‎halo "١‏ ويكون ‎Ry‏ المذكور المرتبط بذرة الكربون ‎carbon‏ رقم ؟ باتجاه مجاور ب ‎oriented syn‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكربون ‎carbone‏ رقم ‎١‏ ‎VIA‏ ويمثل بالجذر ‎‘radical‏ ‎R! Va‏ ا مكل أو ‎Ho‏ ‏6 ‎R! a‏ ‎١‏ = $ و 2 ‎R 5‏ 6 م ؛ ‎١7١‏ أو ملح مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable salt‏ أو إستر مقبول صيدلياً ‎pharmaceutically acceptable ester 77‏ منه. ‎١‏ 7 - مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 80 حيث ‎B‏ يمثل أريل ‎Cs‏ ‎Cs aryl Y‏ أو. أريل من ‎Cio aryl‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Cis alkyl‏ ألكوكسي 1 م© ‎«Cy alkoxy‏ الكانويل ‎«Cp alkanoyl Cs‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ هيدروكسي ألكيل ‎chydroxyalkyl 3‏ هالو متقط هالى ألكيل ‎ji chaloalkyl‏ دن سيانو ‎«cyano‏ سيانو ° ألكيل ‎«cyanoalkyl‏ أميدو ‎<amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino 1‏ يحمل اختيارياً بديلآً 5 ‎Tan)‏ أو بديلين من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى©؛ أو ‎B‏ يمثل ‎Het‏ yyy
    ‎v‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎Crs alkyl Cig‏ الكوكسي ‎«Ci alkoxy Cr‏ ألكاتويل ‎«Cis alkanoyl Cy A‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ هالو ‎chalo‏ أميدى ‎camido‏ (ألكيل متنخفض) 4 أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أو أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً 300 واحدآً أو بديلين من 0 الكيل من ‎alkyl‏ ى©؛ أو ‎B‏ يمثل ,0ب حيث ‎Ry‏ يمثل أريل © ‎«Cs aryl‏ أريل ‎Cio‏ ‎«Cy aryl ١١‏ أرالكيل ‎aralkyl Cy‏ يد أو ‎Het‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sa‏ من ألكيل ‎VY‏ من ‎alkyl‏ ى©؛ أميدو ‎amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎¢(lower alkyDamide‏ أو 3 يمثل ‎VY‏ مشتقة أسيل ‎Ry-C(0)- Apa acyl derivative‏ حيث ‎Ry‏ يمتل
    ‎«carboxyl ‏من كريوكسيل‎ Sa ‏يحمل اختيارياً‎ ©, alkyl ‏ألكيل مدن‎ 0) Vg ‏أو‎ ¢Crgalkoxy ‏أو ألكوكسي م‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ vo
    ‎Caro ‏بين أو ألكيل حلقي أأكيل‎ cycloalkyl Css ‏حلقي‎ Jif (ii) Vy ‏منهما اختيارياً بديلاً من هيدروكسي‎ JS ‏يحمل‎ «Cy alkyloycloalkyl Vv (Cs ‏كربونيل‎ (Cis ‏(الكوكسي‎ «carboxyl ‏كربوكسيل‎ chydroxy VA ‏أو‎ talkoxy)carbonyl ‏و‎
    ‎(iv) Y.‏ أريل يى ‎«Cy aryl‏ أريل من ‎aryl‏ و6 أو أرالكيل مدن ‎aralkyl‏ مدى؛ يحمل "9 كل منها اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎Croalkyl Cr‏ أو هيدروكسي ‎thydroxy‏ أو ‎Het (v) YY‏ يحمل اختيارياً ‎Shas‏ من ألكيل ‎«Cis alkyl Cre‏ هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‎YY‏ أميدو ‎amido‏ أو أمينو ‎tamino‏ أو ‎B‏ يمثل مشتقة كربوكسيل ‎carboxyl‏ ‎ve‏ 8 بالصيغة ‎(R-0-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل
    ‎(i) Ye‏ ألكيل .6 ‎alkyl‏ ,© يحمل اختيارياً ‎Sony‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ‎«C6 alkanoyl Cy 71‏ هيدروكسي ‎<hydroxy‏ ألكوكسي من ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎Yv‏ مقنصة؛ ‎JS)‏ منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل بديلاً ‎Taal 2‏ أو بديلين من ألكيل من ‎¢Crgalkyl‏
    ‎Cito ‏بن أو ألكيل حلقي أكيل م‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (if) Y4 carboxyl ‏منهما اختيارياً بديلآ من كربوكسيل‎ JS ‏يحمل‎ calkyleycloalkyl 7 ‏(ألكيل‎ camido ‏أميدى‎ «(Crs alkoxy)carbonyl ‏كريوتيل‎ (Cis ‏(ألكوكسي‎ 79١
    YY¢
    ‎YY‏ منخفض) أميد ‎<(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎Jess amino‏ اختيارياً بديلآً واحدآ
    ‎Yr‏ أو بديلين من ألكيل ‎«Cisalkyl Cig‏ أو
    ‎(iv) ve‏ أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎Cy aryl Cro‏ أو أرالكيل مدت ‎«Cris aralkyl‏ يحمل
    ‎ro‏ كل منها اختيارياً ‎Shay‏ من ألكيل ‎alkyl Cre‏ ى©؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو
    ‎amino a‏ يحمل اختيارياً بديلاً من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى©؛ أو
    ‎Het (v) rv‏ أو ‎Jt‏ منخفض ‎Het (lower alkyl‏ يحمل كل منهما اختيارياً بديلآً من
    ‎amino ‏أو أمينو‎ «amido ‏أميدو‎ <hydroxy ‏من هيدروكسي‎ alkyl ‏ألكيل م‎ vA
    ‎(Crs alkyl Crs ‏من ألكيل‎ Soa ‏يحمل اختيارياً‎ ra
    ‏2 أو 8 يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة ‎Ry-N(Rs)-C(0)-‏ حيث ‎Ry‏ يمتل
    ‎SU (i) 3‏ من ‎alkyl‏ و يحمل اختيارياً بديلآً من كريبوكسيل ‎carboxyl‏
    ‎Cis ‏الكوكسي من‎ chydroxy ‏هيدرركسي‎ «Cp alkanoyl Crs ‏الكاتويل‎ £Y
    ‎calkoxy ey‏ أميدو ‎«amido‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو
    ‎amino 31‏ يحمل اختيارياً ‎Say‏ واحدآ أو بديلين من ألكيل من ‎(Cpe alkyl‏
    ‎(ii) 13‏ ألكيل حلقي بن ‎cycloalkyl‏ بره أو ألكيل ‎da‏ أكيل ‎Co‏
    ‏£1 م ‎«Cue alkyleyeloalkyl‏ يحمل كل منها اختيارياً ‎Sha‏ من كربوكسيل
    ‎amido ‏أميدى‎ <(Cps alkoxy)carbonyl Jui ss 5S (oh ‏(ألكوكسي‎ «carboxyl gv
    ‏32 (ألكيل منخفض) أميد ‎c(lower alkylamide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ ‎Taal 5‏ أو بديلين من ألكيل من توالى©؛ و ‎Rs‏ يمثل ‎H‏ أو مثيل ‎tmethyl‏ أو
    ‎Ry 2‏ يمثل
    ‎(Crs alkyl Cis ‏أو بديلين من ألكيل‎ Tandy Say ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ (ii) 2
    ‎ٍِ ٍِ ‏أو‎ oY
    ‎(iv) or‏ أريل 6 ‎«Cs aryl‏ أريل ‎Co aryl Cro‏ أو أرالكيل ‎«Cri aralkyl Cris‏ يحمل
    ‎ot‏ كل منها اختياريا ‎Shay‏ من ألكيل ‎alkyl Crs‏ ى©؛ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو
    ‎amino 2‏ أو أميدو ‎amido‏ يحمل اختياريا ‎Sha‏ من ألكيل ‎¢Crealkyl Crp‏ أو
    ‏ا )0 ‎Het‏ يحمل اختيارياً بديلآً من ألكيل من ‎«Cy alkyl‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏
    ‎ov‏ أمينو ‎amino‏ أو أميدو ‎tamido‏ أو 3 يمثل مشتقة ثيوأميد ‎thioamide derivative‏ ‎oA‏ بالصيغة ‎(R4-NH-C(S)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i) oq‏ ألكيل ‎¢Crip alkyl Cro‏ أو ‎(if)‏ ألكيل حلقي من ‎Cs. cycloalkyl‏ أو ‎Y 1.‏ يمثل ‎H‏ ‎x‏ 3 يمثل السلسلة الجانبية ‎side chain‏ من عاك ‎Chg «Val «He‏ أو: 17 ¢ أو مب ¢ ‎R? Tr‏ يمثل ١-نفثيل‏ مثوكسي ‎¢1-naphtylmethoxy‏ أو كينو ‎quinolinoxy (oS sid‏ لا ‎Tt‏ يحمل بدائل؛ يحمل بديلاآً واحدآ أو يحمل بديلين من ‎Ry;‏ كما عرف أعلاه؛ أو ‎Jig R? 0‏ الح ‎Hat‏ ‏1 ا با ‎“wy‏ حيث يري يمثقل ألكيل ‎$C alkyl Ci‏ الكوكسي ‎alkoxy Crs‏ م©؛ أريل ‎¢Cs aryl © “A‏ أريل ‎Cy aryl Cio‏ أو ‎Het‏ ثيو ألكيل منخفض ‎slower thioalkyl‏ هالو ‎amino sisal ¢halo +4‏ يحمل اختيارياً ‎Sun‏ من ألكيل من ‎alkyl‏ ى©؛ أو ‎Cs Jo)‏ ‎«Cs aryl 2‏ أريل من ‎aryl‏ مناء أرالكيل ودج ‎aralkyl‏ ورمن أو ©؛ و ‎Rip‏ يمفل ‎VY‏ ألكيل ‎«Cy alkyl Cy‏ ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ من ‎camino size‏ ثنائي (ألكيل - منخفض) أمينو ‎cdi(lower alkyDamino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏ ‎vi )‏ مقنصة(اوللة» ‎«OH ¢NO,‏ هالو ملمط ثلاتي فلورومثيل ‎«trifluoromethyl‏ أو ) ‎vo‏ كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ ‎P1 vi‏ يمثل
    AAS Rr!
    Y. vv 8 ER HR 0 1 ‏أو 7-بروموإثيل‎ =) cyclopropyl ‏بروبيل حلقي‎ vinyl ‏فينيل‎ cethyl ‏ل يمثل إثيل‎ VA .1 or 2-bromovinyl ‏أو 7-بروموفينيل‎ -١ ‏أو‎ or 2-bromoethyl va ‎٠‏ 7؛- مركب ‎compound‏ بالصيغة ! وفقا لعنصر الحماية £1( حيث ‏0 3 يمثل مشتقة أميد ‎amide derivative‏ بالصيغة ‎R,-NH-C(O)-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل: ‎(i) v‏ ألكيل من ‎alkyl‏ ,© يحمل اختيارياً ‎Sos‏ من كربوكسيل ‎carboxyl‏ ألكانويل ¢ م ‎«Cy alkanoyl‏ هيدروكسي ‎¢hydroxy‏ ألكوكسي م ‎«Cp alkoxy‏ أميدو ‎camido °‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎«(lower alkyl)amide‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً 1 بديلاً واحدآ أو بديلين من ألكيل م ‎alkyl‏ من؛ ‎Coro Cato ‏بن أو ألكيل حلقي أكيل‎ cycloalkyl ‏ألكيل حلقي بن‎ (ii) v «carboxyl ‏من كربوكسيل‎ Sa ‏منهما اختيارياً‎ JS ‏يحمل‎ calkyleyeloalkyl A ‏(ألكيل منخفض)‎ camido ‏أميدى‎ «(Cpe alkoxy)carbonyl Jui ss S (Cis ‏(ألكوكسي‎ 9 ‏واحدآ أو بديلين من‎ Shay ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ ٠١ ‏مى؛‎ alkyl ‏ألكيل من‎ ١١ ‏ب ‎(iv)‏ أريل © ‎Cio aryl ©. Jaf «Cy aryl‏ أو أرالكيل مدن ‎aralkyl‏ ودب يحمل كل ‎VY‏ منها اختيارياً بديلاً من ألكيل م ‎«Cp alkyl‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ أمينو ‎amino‏ ‎Ve‏ أو أميدو ‎tamido‏ ‎¢Val ol Chg ‏من عا‎ side chain ‏السلسلة الجانبية‎ Ju R? Yoo. ‏اج يمثل:‎ V1
    Yyv > ‏رضمو‎ ‏ندا حر‎ | Ras ‏أو‎ * > 7 ~ Rup Y= ANNAN [J EN ZF ‏م‎ ‏مرن؛ أو هالو‎ alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ tC alkyl ‏يمثل ألكيل مر‎ Roza ‏ا حيث‎ ‏من‎ Soy ‏يحمل اختيارياً‎ amino ‏أمينو‎ «Ci alkyl ‏ألكيل من‎ Ja Rapp thalo ‏قا‎ ‎(ower ‏أو (ألكيل منخفض) أميد‎ camido ‏ى©؛ أميدو‎ alkyl Cig ‏ألكيل‎ ye «Cs alkoxy Ci ‏ألكوكسي‎ «Cys alkyl ‏من‎ J ‏وي وري يمثل‎ ¢alkyl)amide “7١ ‏(ألكيل‎ «di(lower alkyl)amino ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو‎ camino _sivel YY ‏ثلاثي فلورومثيل‎ chalo ‏هالو‎ «OH «NO, «(lower alkyl)amide ‏منخفض) أميد‎ vy ‏يمثل:‎ P1 ‏و‎ carboxyl ‏أو كربوكسيل‎ ctrifluoromethyl vi FS ~~ J & ; vo —— H 0 ‏لعنصر الحماية £0 يمثٌّل بالصيغة:‎ Gy compound ‏مركب‎ - EA ١ R? BR’ ١ ¥ OH ~ § H o 0 tS)
    YYA ‏كما هى معرفة أدنام:‎ R? «R? B Cua id 3 : ١ ‏الجدول‎ ‎R, Rs B ‏المركب‎ # ‏-1-:0-011-؛‎ napthyl ‏نفثيل‎ cHex Boc ٠٠١١ ¢-O-CH,-1- napthyl Ji cHex SEN "" 0 ‏-0-؟‎ 1. neo (I 0-CH,-1- napthyl ‏نفتيل‎ cHex AAO) 0 -O-CHj-1- napthyl Js cHex Seg Vet ‏ل‎ 9
    ¢-0-CH,-1- napthyl ‏نفثيل‎ cHex J Yeo
    (Or
    \ H ‏متت‎
    © cHex Boc ١ ©
    ¢ ~° ¢-0-CH,-1- napthyl ‏تفثيل‎ cHex Jo Voy
    XK a a
    YY4 ١ ‏تابع الجدول‎ R, R; 08 ١ ‏الجدول‎ ‏المركب‎ # 0 5 iPr Boc Ye A COW ¢ ~~ @ 0 cHex acetyl ‏أسيتيل‎ 4 GOW ‏يب‎ ١ 8 iPr Boc 1 AN LO © t-Bu Boc ١١١و‎
    N. 0-
    CEA ‏وفقآً لعنصر الحماية‎ ١١١ ‏رقم‎ compound ‏المركب‎ -4 ١ ‏بالصيغة:‎ J" 5a (£0 ‏لعنصر الحماية‎ Gy compound ‏مركب‎ -٠ ١ R? HER 3 ٍ OH 7 3 : N N H 3 0 0 ‏هى معرفة أدناه:‎ LER! (R® B ‏حيث‎ 7 ¢ ‏الجدول ؟ ل مقابل الكربوكسيل‎ carboxyl R? R? B ‏المركب‎ # EE ‏سس‎ ‏(زمير واحد)؛‎ ethyl ‏إثيل‎ -O-CH,-1- napthyl Jia ‏هكسيل حلقي‎ Boc ٠١١ cyclohexyl ‏(زمير آخر)؛‎ ethyl ‏إثيل‎ -O-CH,-1- napthyl ‏هكسيل حلقي نفثيل‎ Boc YoY cyclohexyl RY (RY vinyl ‏فينيل‎ exo t-Bu Boc ٠١٠ ‏و‎ ‎~ ‏بي :ءاس .يي ,سي .عت بسع .ا ل لس ااا اللا‎
    ١ . 69 ‏وفقآً لعنصر الحماية‎ ٠ ‏رقم‎ compound ‏المركب‎ —0 ١ ‏بالصيغة:‎ J" 30 ‏وفقاً لعنصر الحماية 45؛‎ compound ‏مركب‎ -©7 ١ R? CE at ‏3ج‎ ‎X oH 3 N N H 5 +) 0 ‏هي معرفة أدناه:‎ LER! ‏و‎ R? (R’ ‏حيث ق‎ َّ 1 ¢ - ‏ل‎ ‏الجدول ؟ ل مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # - ‏ا ا لمشت‎ sethyl Jd -0O-CH,-1- napthyl ‏نفئيل‎ cHex Boc AER 0 tethyl Jd -O-CH,-1- napthyl ‏نفثيل‎ iPr Tey SN 0 sethyl Jd -O-CH,-1- napthyl ‏نفثيل‎ cHex ‏اا لبد‎ sethyl Jf ( ) ) cHex "Boc ‏م‎
    ‎8. ‏ماسر‎ ‎svinyl ‏فينيل‎ -0-CH,-1- napthyl ‏نفثيل‎ cHex Boc ‏ون‎
    ‎N. ‎wvinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc 9. . 5 . svinyl ‏فينيل‎ © « cHex Boc Tey QOL, —
    ‏تابع‎ ‏الجدول ؟ ل مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R’ rR’ B ‏المركب‎ # ‏اناس سس مس‎ ‏فينيل 1101؟؟؛‎ cHex Boc YA ~ tvinyl ‏فينيل‎ cHex Boc 4 0 tvinyl ‏فينيل‎ cHex Boc 9 ٠ a N ¢vinyl ‏فينيل‎ 0 cHex Boc ١١ ٠
    ١ N. ¢vinyl ‏فينيل‎ QO cHex Boc TY ~° N tvinyl ‏فينيل‎ 00 cHex Boc 9197
    : J. svinyl ‏فينيل‎ cHex Boc ARR . UN .
    ‏تابع‎ ‏الجدول ¥ !8 مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # -— svinyl ‏فينيل‎ © cHex Boc Tie JC ~ 0 ~~ vinyl ‏فينيل‎ © cHex acetyl ‏أسيتيل‎ Ti JC ‏ا‎ ‎~N ‎svinyl ‏فينيل‎ © 8 cHex Boc YY x © ‏ل‎ ‎a ‎svinyl ‏فينيل‎ ® i-Pr CF;-C(0)- YYA 0 x oO 0 71 ‏و في‎ vinyl ‏رآ فينيل‎ cHex ~ OL ٠ 0 ‏رآ فينيل [تحصز؟؟؛‎ cHex OL YY.
    N HO 2 - JO - : ~~
    رق تابع ا ال ا م م جه الجدول ¥ ل مجاور للكربوكسيل # المركب ‎carboxyl R’ R’ B‏ ‎—_—_—m————— mr‏
    ‎CL. t-Bu Boc 771‏ فينيل ‎¢vinyl‏ ‎A |‏ ‎LO‏ ‏°~ ‎٠ CFs‏ . تفص ‎t-Bu Boc‏ ب ‎CF,‏ فينيل ‎tvinyl‏ ‏لي ‏| 0س ‎AC ew‏ ‎JO‏ ‎x‏ ‏0 ‎t-Bu Boc ve‏ 8 ملا فينيل ‎vinyl‏ ‎Io‏ ‏0 ‏!| يه
    ‎A . t-Bu Boc Tye‏ ‎OMe‏ ‏| 8 ¢ °~ ‎t-Bu Boc vy )‏ 0 "ب ‎LN‏ فينيل ‎tvinyl‏ ]
    ‎N. aN | .‏ 0 0س
    ‏تابع‎ ‏الجدول ؟ لج مجاور للكربوكسيل‎ carboxyl R’ rR’ B ‏المركب‎ #
    N. OMe 0 vinyl ‏فينيل‎ 2 | t-Bu SL J ry Na N > 0 vinyl ‏فينيل‎ t-Bu Boc YYA ‏سح‎ ‎J ‎LO N svinyl ‏فينيل‎ oS ~ | t-Bu Boc "14 ANN N 2 N 0 9 0 vinyl ‏فينيل‎ J t-Bu Boc 7 ‏ص‎ ‎٠ 0. 0 svinyl ‏فينيل‎ © t-Bu SL J rv
    N. ‏رآ‎ ‏0س‎ ‎tds) t-Bu Boc ry
    N. OMe © ‏0س‎ ‎0 ‎svinyl ‏فينيل‎ - t-Bu 77 ‏ناد ملا‎ ‏مسر‎ ‏صب‎ ‎J ‎»~°
    ‏تابع‎ ‏سس ل‎ ‏مجاور للكربوكسيل‎ R ¥ ‏الجدول‎ ‎carboxyl R? R’ B ‏المركب‎ # 0B emer inyl ‏فينيل‎ ) B 1 vy vinyl ‏ينيل‎ t-Bu ¢ N SAAS 3
    5 == A OMe Oo ~°
    ‏يختار من المجموعة التي تتألف من‎ OY ‏لعنصر الحماية‎ Gd, compound ‏مركب‎ —OY ١ ‏فاك حك‎ (FYE ‏أرقام لمكت غلك انلك قلك لتت“م‎ compounds ‏المركبات‎ 7 Ye ‏و‎ 717١7 ‏اء‎ ١١ FY) ‏نات‎ (YY Y ‏بالصيغة:‎ 7 Sg 60 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏؛- مركب‎ ١ R? rR? ١ 0 SY Pel > OH Y i 2 06 6 ‏و‎ R! ‏تع و لع كما هي معرفة أدناه:‎ RB ‏حيث‎ ¥ 13 لودجلا‎ R! R? R’ B ‏المركب‎ # 0 N, H 0 iPr Boc £0) ~° Cl N. ¢H t-Bu Boc 7 ¢H | t-Bu Boc EY ANN OMe ©
    YYA ‏تاد‎ ‎-_ (6 ___ ‏غم الس‎ لودجلا‎ R' R? rR’? B ‏المركب‎ # ¢3-(=CH,) t-Bu Boc 5 _N OM ‏مسر‎ ‎2- Judy t-Bu Boc ‏م‎
    ‎N. OMe vinyl
    ~° .2-Et t-Bu Boc £47
    N. OMe -— ‏ي_ 6ريد# ؛ي «يدل## لالص‎
    ‎—oo ١‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 0¢ يختار من المجموعة التي تتألف من ‎Y‏ المركبات ‎compounds‏ أرقام ‎EY:‏ )و57 ‎—o \‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎J cto‏ بالصيغة : ‎N,‏ ب" ‎Ny‏ [ ‎Eve‏ ‎v‏ 8 ~ { ‎rR? y‏ 09 ‎PNP ho‏ ‎N I‏ 0 ‎o 6‏ و حيث ‎R®‏ كما هو معرف أدناه: الجدول © # المركب 3ع ‎‘t-Bu 961‏ ‎cH o.Y‏ ‎he‏ ‏ص ‎Ona ¢‏ ض ‎OY‏
    ‏0.0 ~
    9ص = - الجدول © # المركب 8 7 0 ~ ‎hd‏
    ‎o.Y‏ ‏68 ‎Ne‏ 5 ‎Lr‏ ‏كبا
    ‏0.94 ‎oo‏
    ‎oY.‏ ‏و ١١ه‏ ‎OH‏
    AEA ‏وفقاً لعنصر الحماية رحد يختار من المجموعة التي تتألف من‎ compound ‏لاج -- مركب‎ \ ٠ ‏أرقام )04( 5.94 و‎ compounds ‏المركبات‎ 7 ‏بالصيغة:‎ BEE 57 ‏لعنصر الحماية‎ fad, compound ‏مركب‎ -© ١ ‏مرو‎ N, SN =T=Raup SL \ { AN [o} R? & ‏بكر نبل‎ ‏ركم‎ ‎5 0 soli ‏حيث تع يريا ووريا كما هي معرفة‎ ¥ 3 T ‏الجدول‎ ‎Roi ‏دري‎ R’ ‏المركب‎ #
    ¢7-Ome Ph i-Pr Te)
    ¢7-Ome «8-OMe Ph t-Bu ‏ردأ“‎ sethyl ليثإ-١7‎ Ph i-Pr Tay
    ¢7-Ome - t-Bu 1.8
    ¢7-O-1Pr Ph t-Bu 1.0
    ¢7-Cl - t-Bu 11
    “¢7-Cl - i-Pr TY
    ¢ 7-Cl - CH,-1Pr TeA
    - ‏حص‎ t-Bu 1.4
    شلا ‎Cl t-Bu TY.‏ -؟
    vey co oo “ ‏الجدول‎ ‎Rain Raia R’ ‏المركب‎ # ¢7-N(Me), Ph t-Bu 1١ t= ‏حا‎ t-Bu 17 ‏جد‎ ‎5 > t-Bu ny "a — O) t-Bu 6 NN ¢7-N(Me), - t-Bu No - ‏دب‎ t-Bu 11 \ / ‏ب‎ © t-Bu VY Net Me ¢— | t-Bu TA Me—N__" Ph — Moh t-Bu 114 ~~ = Mes t-Bu 17. ‏ا‎ EN - ‏صاب‎ t-Bu 171 ‏ل‎ ‎Me” ‏حص‎ t-Bu 77 ‏؟‎ MeO- t-Bu Try
    ‏تابع‎ ‎6 ‏الجدول‎ ‏ورمع‎ Raia R’ ‏المركب‎ # - (Me),N- t-Bu 1 ¢7-S(Me) Ph t-Bu vo ¢7-Br Ph t-Bu ‏بحت‎ ‎¢7-F Ph t-Bu avy 0 TN(Me), ~~ t-Bu 17 77 ¢7-N(Me), ) t-Bu 145 N =x
    S . = 7-N(Et), t-Bu 176١ ‏و‎ ‎0 ‎N
    99ص ‎١‏ 4- مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 48©؛ يختار من المجموعة التي تتألف من 7 المركبات ‎compounds‏ أرقام ‎Le)‏ كت ”نت امت ‎(TeV TT Mao (Ted‏ يملكت ‎yy 7‏ كلك ملكت تلك انك كك الى ‎YY‏ فلكت ‎YT‏ االلاكت ‎AYA‏ ‏1 ادك د ‎١‏ ب مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية 7 يشل بالصيغة : ‎Rata FS on‏ 1001 ‎v‏ ب ‎١ >‏ 3 ى| 0 بكر نبل ‎Ny 0‏ ”0 ‎H 6‏ 6 0 1 حيث 8 و ‎Ry,‏ كما هما معرفان أدناه: ¢ الجدول ‎١7‏ ‏# المركب ع ‎Raia‏ ‏نا ‎t-Bu Yd‏ ~~ \ ‎N=‏ ‘ ‎Ph‏ ‏للا ‎t-Bu‏ مح - ¢ .7ص ‎Me No” t-Bu‏ ¢ ‎t-Bu Yat‏ . ‎AN‏ ‏¢ ‎t-Bu Veo‏ حاص ‎GL‏ ¢
    Yeo ‏تييع [__ ل‎ 0-0 7 ‏الجدول‎ ‎Raia R’ ‏المركب‎ # — \ / t-Bu ‏ل‎ ٠ 1 ¢ Pr 1 7 t-Bu vey ¢ N Ph-N(Me)- t-Bu VA B NO 7 t-Bu 7.4 CoA HOOC- t-Bu YY. ‏بدي‎ t-Bu 711 ¢ 5 / ¢(Me),N- t-Bu ‏إل‎ ‎7 ‎© t-Bu VY ¢ S Bt N. hd t-Bu ay; ¢ 5 / ‏ص‎ ‎١ N t-Bu Yio ‘ PP .
    N. : (OL t-Bu Bak Me ‏ب‎ N t-Bu VAY xX
    Ta EY cc 7 ‏الجدول‎ ‎Raia rR’ ‏المركب‎ # NH, t-Bu YYA N Yr t-Bu 7 ¢ © 5 X t-Bu AR) NN \ ‘ N= 0 ‏ا م‎ t-Bu ‏لال‎ ‏د‎ ‏اج‎ t-Bu VY Y HN N.
    X77 ¢ 5 / ~ t-Bu yyy BN N X77 ‏ل‎ ‎" t-Bu VY $ ~~ eS LL - wv > ¢ 7 1-6 t-Bu 77 N Nn t-Bu YY ¢ rd
    ا 00 تيغ ‎ _‏ ل الجدول ‎١7‏ ‏# المركب ‎Raia R’‏ 0 0 ‎t-Bu YYA‏ ا
    ‎N.‏ ‎Ney‏ ‏5 ¢ ‎AS‏ ‎N t-Bu 774‏ 5 ‎N A‏ ‎A t-Bu YY.‏ 0 > ١ل ‎t-Bu‏ > 0 > ؛ٍ ا ‎nN t-Bu‏ ) ‎d ANY‏ ل ‎t-Bu yyy‏ 2 ‎~'Y‏ ‏5 ¢ رف ‎TN t-Bu‏ ‎t-Bu Yye‏ ‎N‏ ‎t-Bu t-Bu 771‏ و ‎¢CHex t-Bu YY‏
    YEA ‏وفقا لعنصر الحماية +1 يختار من المجموعة التي تتألف مر‎ compound ‏مركب‎ =) Veh YoY ‏ميلك خيلا‎ Vag YoY ‏كيك‎ (Ve) ‏أرقام:‎ compounds ‏المركبات‎ ١ IVY ‏إلى‎ 2١١ ‏ومن‎ 4 r . 1 ‏وفقاً لعنصر الحماية £0 يه 7 ل بالصية‎ compound ‏مركب‎ - ١7 ١ ‏صب‎ ‏بيع‎ /
    \ N. OMe = ‏و‎ ١ 1 8 OH
    ~~. Ny ‏ل‎
    ‎. 1 ‏وي كما هي معرفة أدناه:‎ 83 <B ‏حيث‎ ' ¢ A ‏الجدول‎ ‎Ro, R’ 2 ot? - ‏للاخ ف هه م هو ___واوكر#سجبسسصصّبل‎ #7 t-Bu SL J / N 0 — t-Bu HO. AT R 0 ١ — t-Bu SIL AY
    AEA ‏تابع‎ ‎A ‏الجدول‎ ‏المركب 8 تع وبآ‎ # 0 = t-Bu ‏كيم ض‎ = t-Bu Ac Avo 0 t-Bu 1 | At 0 [Sd t-Bu Ps J A ٠ ‏ل‎ ‎N ‎¢— t-Bu CL J AvA N ¢— i-Pr © Ad ‏ب‎ t-Bu AY. ‏ع4‎ ‎¢4-Cl t-Bu Boc AVY i t-Bu CL J AVY N ; Ss - $= t-Bu ‏ل لا‎ AMY N ¢2-Cl t-Bu Boc AYE ¢3-Cl t-Bu Boc AYo
    Yo. ‏تابع‎ ‎A ‏الجدول‎ ‎Ry R’ B ‏المركب‎ # 0 — t-Bu J ‏1م‎ ‎at ‎0 ‎t-Bu J AMY [ ] N ٍ “Bu CL 1 AVA N - i-Pr ‏4م .سس‎ CF; H, 2 i-Pr "9 AY. ‏و0‎ ‎OMe ‎¢— i-Pr ‏ض‎ AY - i-Pr REY AYY ¢2-Ome t-Bu Boc AYY ¢3-Ome t-Bu Boc AY ¢ ¢4-Ome t-Bu Boc ‏دام‎ ‎— i-Pr ‏م ل‎ Me 0 t-Bu | J AYY N Me” ON - i-Pr J AYA Me
    Yo ‏تابع‎ ‎A ‏الجدول‎ ‏تج دي‎ B ‏المركب‎ # Me = t-Bu J ‏كم‎ ‎N ‎Me
    ‎0 . = t-Bu J AY No Y i 3 = t-Bu J A ‏يل‎ ‎0 + ¥ i ‏م‎ ‏-؟‎ t-Bu H J BS © 0 M Me — t-Bu aN 5 ‏مجم ل‎ ٍ N 0 i-Pr JQ NY AY € Me Me Me © — t-Bu no _X_ J ‏مم‎ ‎N
    ‎ON. ‎— i-Pr ١ ‏نا‎
    ‎Cl. ‎— i-Pr Tl. AYY - — i-Pr - ‏لي‎ AYA NC — i-Pr TL AYA
    و تابع = الجدول ‎A‏ ‏# المركب ‎Ry R’ B‏ اس سس فم" ل ‎i-Pr‏ ‎¢2-Me t-Bu Boc AEN‏ ‎¢3-Me t-Bu Boc ALY‏ ‎¢4-Me t-Bu Boc ALY‏ 0 ‎¢4-Ome t-Bu SL J Ag‏ ‎N‏
    ‎N.‏ ‎i-Pr he TL Ato‏ — 0
    كم .©« ‎i-Pr‏ — 0 ‎cHex Boc ALY‏ ب ‎AEA‏ 806 لم 5 م ‎A Boc‏ —¢ ‎Boc AC.‏ لك بط ‎hg‏ ‏دعم ‎Ce | Boc ١‏
    ا تابسع الجدول ‎A‏ ‏# المركب ‎Ry rR’ B‏ عم ‎Boc‏ —¢ عم ‎Boc‏ بل -؟ ~ ‎Pr ~~ ACO‏ — ‎i-Pr “CL Act‏ —¢ 0 لاقم ‎t-Bu Ol J‏ -؛ ‎MeO‏ ‎N‏ ‎t-Bu NG 1 AOA‏ — ‎N‏ ‏ ‎Me‏ ‎i-Pr CL Acq‏ — ‎i-Pr AGUS Avs‏ —
    ‎NC.‏ ‎F‏ ‎i-Pr AY‏ — ‎F‏
    Yot ‏تابع‎ ‎8 ‏الجدول‎ ‎Ry, R? B ‏المركب‎ # F — i-Pr CC Ag 0 ‏و‎ ‎¢— t-Bu SR JS Allo : 0 0 t-Bu HN PW ATT > 0 0 — t-Bu 40 01 ‏ا‎ ‎rg ‎0 ‎t-Bu CL 01 ATA 0 : 0 ِ t-Bu CI J ‏وحم‎ ‎0 ‎: 0 — t-Bu Oh J AY + N — t-Bu DY ? AY AN 0 t= t-Bu | AVY ‏للد‎ ‎+1 0 - t-Bu H J AVY ‏و‎ ‎or
    Yoo ‏يختار من المجموعة التي تتألف من‎ TY ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ —1Y ١ Ae ‏؛ ومن‎ AOA ‏إلى‎ AYY ‏من‎ (AYO ‏إلى‎ A) ‏أرقام: من‎ compounds ‏المركبات‎ 7 ‏إلى وا‎ v ‏لعنصر الحماية £0( يمل بالصيغة:‎ Gig compound ‏مركب‎ -48 ١ © N OMe o® Yer o Y rd ٍ >< {om 2 0 0 0 ‏و حيث 8 كما هو معرف أدناه:‎ 4 4 ‏الجدول‎ ‎B ‏المركب‎ # Boc 44 90 ‏لملا‎ AR ¢ ) . ‏لل‎ AR H vou ‏تابع‎ ‎4 ‏الجدول‎ ‎B ‏المركب‎ # 0 ‏م‎ I ag 0 ‏ل لا‎ ve . 0 a
    J 4.7 N
    QL . ‏؛‎ 0 0
    I 9. A ©0 © ‏يا‎ 4.4 oh 0 J 9 0 ١ 0 ‏ض ب آٍّ‎ I 11
    ٍ 0. ‏م‎ ‎4 17 ‏ل‎
    Yov - = OOOO 4 ‏الجدول‎ ‎8 ‏المركب‎ # 7 5 0 PY J 7 = ¢ N N o, 0 ‏نل‎ 14 = a N 2 9 ‏مر‎ ‎5 ‎NL yo ZZ 1 N 0
    N . H ‏بالصيغة:‎ Ja (to ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏مركب‎ -5 ١ © ‏جا‎ Rap OC R? < ١ ١ OH Ny N 2 6 0 0
    >. alia ‏و ورم كما هي معرفة‎ ¢Z ‏تب‎ 4 «B ‏حيث‎ 7
    YoA
    3
    ٠١ ‏الجدول‎
    # المركب ‎rR’ B-X-‏ 2 ورم
    1 0 i-Pr Ph-N(Me)- Youd tOme S t-Bu Boc-NH- ‏.ا‎ ‎- 0 i-Pr CL Ver ‏و‎ ‎T ‎Me
    \ ( 6 تركيب صيدلي ‎pharmaceutical composition‏ يشتمل على مقدار ‎Jad‏ ضد فيروس ‎Y‏ | التهاب الكبد ‎anti-hepatitis © virally effective amount C‏ من مركب ‎compound‏ ‏3 بالصيغة 1 وفقاً ‎pail‏ الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول ‎therapeutically acceptable Ladle‏ ‎salt ¢‏ أو إستر مقبول ‎therapeutically acceptable ester Ladle‏ منه؛ مخلوطاً مع وسط ‎carrier medium Jala °‏ أو عامل مساعد ‎auxiliary agent‏ مقبول صيدلياً. ‎١‏ الا طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد © ‎hepatitis C viral infection‏ في ‎Y‏ ثديي ‎mammal‏ بإعطاء الثديي ‎mammal‏ مقداراً فعالاً ضد فيروس التهاب الكبد ‎anti-hepatitis © virally effective amount © ¥‏ من المركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎L884‏ ‏¢ لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎therapeutically acceptable salt Ladle J sia‏ أو إستر ° مقبول ‎therapeutically acceptable ester Ladle‏ منه. ‎Ga) \‏ طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب ‎antihepatitis C viral infection C LSI‏ : في ثديي ‎mammal‏ تتضمن إعطاء الثديي ‎mammal‏ مقدار فعال ضد فيروس 7 التهاب الكيبد © ‎antihepatitis © virally effective amount‏ من المركب ‎compound‏
    Yoq وفقاً لعنصر الحماية 11 hepatitis C virus C ‏فيروس التهاب الكبد‎ replication ‏تضاعف‎ inhibiting ‏طريقة لتثبيط‎ Ga) ١ ‎Y‏ بتعريض الفيروس إلى مقدار مثبط ‎inhibiting amount‏ لبروتياز 1153 لفيروس التهاب ‏و الكبد ‎hepatitis © viral NS3 protease C‏ من المركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر ‏¢ الحماية ‎١‏ أو ملح مقبول علاجياً ‎therapeutically acceptable salt‏ أو إستر مقبول ‎therapeutically acceptable ester Ladle °‏ منه. ‎—V ١‏ طريقة لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد ‎hepatitis C viral infection C‏ في ‎anti-hepatitis © © ‏بإعطائه مقداراً فعالاً ضد فيروس التهاب الكبد‎ mammal ‏ثديي‎ Y ‎virally effective amount 3‏ من توليفة من المركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصسر ‏3 الحماية ‎٠‏ أو ملح مقبول ‎therapeutically acceptable salt Ladle‏ أو إستر مقبول ‏° علاجياً ‎therapeutically acceptable ester‏ منه مع عامل مضا ل ‎anti- HSV‏
    ‎. yal HCV agent 1 ‎anti-HCV agent HCV ‏العامل المضاد ل‎ Cus Ve ‏لعنصر الحماية‎ (Gig ‏طريقة‎ -١7١ ١ ‎aor B- ‏الآخر المذكور يختار من المجموعة التي تتألف من »-أو 8-إنترفيرون‎ Y
    ‎.amantadine ‏وأمانتادين‎ ribavirin ‏ريبافيرين‎ cinterferon 1 ‎anti-HCV agent HCV ‏حيث يشتمل العامل المضاد ل‎ Ve ‏لعنصر الحماية‎ (Gy ‏طريقة‎ —VY ١ . ‏أخرى في‎ targets ‏لمواد مستهدفة‎ inhibitor ‏الآخر المذكور حيث يشتمل على مثبط‎ Y . ‏و دورة حياة ‎(HCV‏ يختار من: هليكاز ‎chelicase‏ بوليمراز ‎polymerase‏ بروتياز فلزي ‎metalloprotease 3‏ أو 8 (موقع دخول ريبوسوم داخني ‎internal ribosome entry‏
    ‎. (site °
    A
    ‎—VY ١‏ عملية لتحضير نظير ببتيد ‎peptide anolog‏ بالصيغة )1( وفقآً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث ‎Y‏ 1 يمثل شق حمض أمينو بروبيل ‎Als‏ كر بوكسيليك ‎aminocyclopropyl carboxylic‏ ‎acid residue 3‏ يحمل بدائل؛ وتشتمل العملية على الخطوة التالية:
    ‏£ قرن 8ه يبتيد ‎peptide‏ يختار من المجموعة التي تتألف من:
    ‎¢AGP-P2 ‏أر‎ ¢APG-P3-P2 o
    ‏1 مع مركب وسيط ‎intermediate‏ من ‎P1‏ بالصيغة:
    ‎y a ‏أي‎ ‏حسم الي‎ a. \¢ LO—CPG 0 0 v N ‏جه‎ ‎Sa ‏مس ركلا أو‎ H HN" R 0 0
    ‎Gus A‏ ا يمثل ألكيل ‎«Cys alkyl Cus‏ ألكيل حلقي ‎cycloalkyl‏ أو ألكينئيل من ‎«Cy alkenyl 9‏ يحمل ‎JS‏ منها اختيارياً ‎Sha‏ من هالوجين ‎CPG halogen‏ يمقل ‎Ve‏ مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl‏ و ‎APG‏ يمثل مجموعة واقية ‎amino sie‏ ‎١‏ و 23 و 22 كما عرفا أعلاه.
    ‎١ ‏بالصيغة 0 وفقاً لعنصر الحماية‎ peptide anolog ‏عملية لتحضير: نظير ببتيد‎ —VE ١
    ‏ال وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية: ٍ
    ‏و قرن ‎coupling‏ حمض أميني ‎camino acid‏ ببتيد ‎peptide‏ أو جزء من ببتيد ‎peptide‏ ‎fragment 3‏ موقى بشكل ملاثم مع مركب وسيط ‎intermediate‏ من ‎P1‏ بالصيغة:
    R! 3 ‏قار‎ ‎| ‏ب‎ : O0—CPG ¢ 7 O—CPG ¢ HN HN 0 0 = =< ON + 6 ‏أو‎ x ‏وين‎ ‎HN HN 0 0 Cas ‏بين أو ألكينيل‎ cycloalkyl ‏حلقي جين‎ J «Cys alkyl ‏حيث لج يمثل ألكيل من‎ t ‏يسثل‎ CPG ‏و‎ chalogen ‏يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من هالوجين‎ «Cy alkenyl v .carboxyl protecting group ‏بوكسيل‎ SU ‏مجموعة واقية‎ A ¢) ‏لعنصر الحماية‎ Lad, (1) ‏بالصيغة‎ peptide anolog ‏عملية لتحضير : تظير ببتيد‎ —VoO ١ ‏وتشتمل هذه العملية على الخطوة التالية:‎ 7 peptide ‏أو جزء من ببتيد‎ peptide Min camino acid ‏حمض أميني‎ coupling ‏و قرن‎ ‏بالصيغة:‎ intermediate ‏موقى بشكل ملائم مع مركب وسيط‎ 4 ¢ §S oS ~~ OFC 26) 0 1 حيث ‎CPG‏ يمثل مجموعة واقية ‎.carboxyl protecting group JS ss SU‏ ‎-١ ١‏ عملية ‎Wy‏ لعنصر الحماية ‎VE VY‏ أو ‎(VO‏ حيث تختار المجموعة الواقية للكربوكسيل ‎(cpa) carboxyl protecting group -Y‏ من المجموعة التي تتألف من إسترات ألكيل ‎alkyl esters 1‏ إسترات أرالكيل ‎aralkyl esters‏ و إسترات ‎esters‏ يمكن ‎cleavable Leis‏ 3 بالمعالجة بقاعدة معتدلة ‎mild base treatment‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة
    ‎.mild reductive means °‏ yy ‏لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد‎ composition ‏طريقة لتحضير مركب‎ —VY ١ ‏تتضمن خلط مقدار فعال من ضد‎ mammal ‏في تديي‎ © hepatitis © viral infection 1 ‏من المركب‎ anti-hepatitis © virally effective amount © ‏فيروس التهاب الكبد‎ v therapeutically Ladle ‏أو ملح مقبول‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Wg 1 ‏بالصيغة‎ 48 ‏منه؛ مع وسط‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏أو إستر مقبول‎ acceptable salt ° ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium ‏حامل‎ 1 ‏فيسروس‎ replication ‏تضاعف‎ inhibiting ‏لتثبيط‎ compound ‏طريقة لتحضير مركب‎ —VA ١ ‏لبروتياز‎ inhibiting amount ‏تتضمن خلط مقدار مقبط‎ C hepatitis C virus ‏التهاب الكبد‎ 1 compound ‏من المركب‎ hepatitis C viral 1193 protease C ‏لفيروس التهاب الكبد‎ 3 1 therapeutically acceptable ‏أو ملح مقبول علاجياً‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Gig 1 ‏بالصيغة‎ ¢ 3 SD PN ‏منه؛ مع وسط‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏أو إستر مقبول‎ 4 ° .. ‏مقبول صيدلياً.‎ auxiliary agent ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium 1 ‏لمعالجة الإصابة بعدوى فيروس التهاب الكبد‎ compound ‏طريقة لتحضير مركب‎ -4 ١ ‏تتضمن خلط مقدار فعال ضد فيروس‎ mammal ‏في ثديي‎ hepatitis © viral infection C \ ‏من توليفة من المركب‎ anti-hepatitis © virally effective amount C ‏التهاب الكبد‎ 01 therapeutically ‏لعنصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول علاجياً‎ tg 1 ‏بالصيغة‎ 42 ¢ ‏منه‎ therapeutically acceptable ester Ladle ‏أو إستر مقبول‎ acceptable salt ° auxiliary ‏أو عامل مساعد‎ carrier medium ‏مع وسط حامل‎ interferon ‏ا إنترفيرون‎ . ‏صيدلياً.‎ J sia agent . 7
    ‎a ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة: ا ‎Pog‏ ‎X‏ ‎Toe‏ نح صن و حيث 12 يمثل ‎TN‏ حت محر ¢ #0« > حيث ‎i!‏ يمرم يقل ألكيل من ‎¢Cy alkyl‏ ألكوكسي ‎alkoxy Cig‏ م©؛ تيو ألكيل ‎tlower thioalkyl (addi v‏ هالو ‎¢halo‏ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Sa‏ من ‎A‏ ألكيل ‎alkyl Crs‏ من©؛ أو أريل ‎«Cs aryl Cs‏ أريل ‎«Cy aryl Cro‏ أرالكيل ‎Cre aralkyl Crs 9‏ أو ‎Het‏ يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من ‎Roy‏ حيث ‎Ry‏ ‏4 يمثل ألكيل من ‎alkyl‏ م ألكوكسي ‎alkoxy Ci‏ م أميدو ‎amido‏ (ألكيل ‎١1١‏ متخفض) أميد ‎alkyl)amide‏ ©107)؛ أمينو ‎amino‏ يحمل اختيارياً ‎Shay‏ واحدآ ‎VY‏ أو بديلين من ألكيل ‎Crs‏ 1توللة ى©» أو ‎tHet‏ و ‎\y‏ وري يمثل بشكل مفضل ألكيل ‎alkyl Crp‏ مت أو الكوكسي ‎Cys alkoxy Crs‏ ‎Ve‏ أمينو ‎camino‏ ثنائي (ألكيل منخفض) أمينو ‎alkyl)amino‏ «06تل0» (ألكيل ‎١ Vo‏ منخفض) أميد ‎chalo “sa «OH «NO, ¢(lower alkyl)amide‏ ثلاثي فلورومثيل ‎ctrifluoromethyl ve‏ أو كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ ‎VY‏ ل يمثل إثيل ‎ethyl‏ فيتيل 1»» بروبيل حلقي ‎-١ «cyclopropyl‏ أو ‎-١‏ ‎VA‏ بروموإثيل ‎or 2-bromoethyl‏ 1أو ‎-١‏ أو 7-بروموفيئيل -2 ‎or‏ 1
    ب ‎tbromovinyl‏ ‏9 6 يمثل مجموعة واقية للأمينو ‎amino protecting group‏ تختار من: ‎١‏ ‎7١‏ مجموعات أسيل ‎cacyl groups‏ ¥( مجموعات كربامات عطرية ‎aromatic‏ ‎groups YY‏ عتمصوطضف» ‎)٠١‏ مجموعات كربامات أليفاتية ‎aliphatic carbamate‏ ‎«groups YY‏ ¢( مجموعات كربامات ألكيل حلقي ‎«cyclic alkyl carbamate groups‏ ‎Yt‏ °( مجموعات ألكيل ‎calkyl groups‏ 1( ثلاثي ألكيل سليل ‎(V) ctrialkylsilyl‏ ‎yo‏ مجموعات تحتوي على ثيول ‎«thiol‏ و ‎CPG 7‏ يمثل مجموعة واقية للكربروكسيل ‎carboxyl protecting group‏ تختار من ‎Yv‏ المجموعة التي تتألف من: إسترات ألكيل ‎alkyl esters‏ إسترات أرالكيل ‎aralkyl esters YA‏ و إسترات ‎esters‏ يمكن شقها ‎cleavable‏ بالمعالجة بقاعدة معتدلة ‎mild base treatment 3‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة ‎mild reductive‏
    ‎.means r.‏ ‎=A) ١‏ مركب ‎compound‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎Av‏ تختار المجموعة الواقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group Y‏ من: متيل ‎emethyl‏ ثلاثي مثيسل سليل إثيل ‎ctrimethylsilylethyl 3‏ ثث-بيوتيل ‎ct-butyl‏ بنزيل ‎sbenzyl‏ بنزيل ‎benzyl‏ يحمل بدائلء 3 ثلاثي كلوروإثيل ‎trichloroethyl esters‏ وإسترات فناسيل ‎.phenacy] esters‏ ‎SAY ٠‏ المركب ‎Gi compound‏ لعنصر الحماية ‎(A+‏ حيث تختار المجموعة الواقية للأمينو ‎amino protecting group Y‏ من: مثل فورميل ‎formyl‏ ثلاثي فلوروأسيتيل ‎ctrifluoroacetyl‏ ‏و فثاليل. العطتطم»_بارا-تولوين كبريتونيل ‎«p-toluenesulfonyl‏ بنزيلوكسبي كربونيل ‎cbenzyloxycarbonyl (Cbz 3‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎benzyloxycarbonyl‏ تحمل بدائل 49- ° فلورينيل مثيلوكسي كربونيل ‎fluorenylmethyloxycarbonyl‏ ثث -بيوتيلوكسي كربونيل ‎ctert-butyloxycarbonyl 1‏ إثوكسي كربونيل ‎cethoxycarbonyl‏ ثنائي أيزوبروبيل مثوكسي ل كربوتيل ‎«diisopropylmethoxycarbonyl‏ وأليلوكسي كريوثيل ‎callyloxycarbonyl‏
    Yio Jigs S ‏أدامنتيلوكسي‎ «cyclopentyloxycarbonyl ‏بنتيلوكسي حلقي كريوتيل‎ A ‏ثلاثي مثيل‎ benzyl ‏بنزيل‎ ctriphenylmethyl ‏ثلاثي فنيل مثيل‎ cadamantyloxycarbonyl 9 ‏وثنائي ثياسكسينويل‎ phenylthiocarbonyl ‏فنيل ثيوكربوتيل‎ ctrimethylsilyl ‏سيليل‎ Ve -dithiasuccinoyl ١ ‏حيث تختار المجموعة الواقية للأمينو‎ A ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ compound ‏المركب‎ - \ tert-butyloxycarbonyl ‏من: ) ؛» ثث- بيو تيلوكسي كربونيل‎ amino protecting group 7 -fluorenylmethyloxycarbonyl ‏و*-فلورينيل مثيلوكسي كربوتيل‎ 1 Co ‏حيث يري يمثل أريل‎ Av ‏بالصيغة 1 وفقآ لعنصر الحماية‎ compound ‏؟- مركب‎ ١ ‏أو © يحمل كل منها اختيارياً بديلاً من وي كما هو‎ «Cio aryl ‏أريل من‎ «Cs aryl Y A ‏معرف في عنصر الحماية‎ Y ‏يختار من اللمجموعة‎ Rox ‏لعنصر الحماية حيث‎ G5 T ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ -) ١ ‏التي تتألف من:‎ Y
    Me. N, Et oN. 2 ٍِ 7 Rela dig 0 > [3 ‏ب‎ ‎34 py N. 6 2 N Og
    Yr ‏مكل‎ ‎‘ o 5 3 ‏سا‎
    ‎HN. N. J N. 7 NYY he N Y N, 2 7 , XX Vey
    Nr . ‏أب‎ ‏بالصيغة:‎ compound ‏مركب‎ Go) \ SR 1 are” r 77 Y 0 2 CPG ‏يمثل:‎ R? ‏حيث‎ 1 > Roa Pa N. Rup 2 | . x ‘ °~ ‏حيث‎ ° thalo ‏م©؛ أو هالو‎ alkoxy Cy ‏من؛ ألكوكسي‎ alkyl ‏يدي يمقل ألكيل من‎ 1 ‏أمينسو‎ «Cig alkoxy Cr ‏مت؛ أو ألكوكسي‎ alkyl Crs ‏يمثل ألكيل‎ Ros ‏و‎ 7 ‏(ألكيل منخفض)‎ ddiflower alkyhamino ‏ثنائي (ألكيل منخفض) أمينى‎ camino A ‏ثلادثي فلورومثيل‎ <halo ‏هالو‎ «OH (NO, «(lower alkyl)amide ‏أميد‎ 9
    يخس ‎«trifluoromethyl ٠.١‏ أو كربوكسيل ‎tcarboxyl‏ ‎١١‏ ل يمثل إثيل ‎cethyl‏ فينيل ‎vinyl‏ بروبيل حلقي ‎-١ «cyclopropyl‏ أو ‎-١‏ ‎VY‏ بروموإثتيل ‎or 2-bromoethyl‏ 1 أو ‎-١‏ أو 7-بروموفينئيل -2 ‎or‏ 1 ‎tbromovinyl 7‏ ‎Ve‏ 6م يمثل مجموعة واقية للأمينو ‎amino protecting group‏ تختار من: ‎١‏ ‎Ve‏ مجموعات أسيل ‎(Y cacyl groups‏ مجموعات كربامات عطرية ‎aromatic‏ ‎carbamate groups Vi‏ ¥( مجموعات كربامات أليفاتية ‎aliphatic carbamate‏ ‎«groups 7‏ ¢( مجموعات كربامات ألكيل ‎«cyclic alkyl carbamate groups (Als‏ 0 م( مجموعات ألكيل ‎alkyl groups‏ 7( ثلاثي ألكيل سليل اترانوابوالمنت و ‎(V)‏ ‎Va‏ مجموعات تحتوي على ثيول ‎«thiol‏
    ‎Y.‏ 6 يمثل مجموعة واقية للكربوكسيل ‎carboxyl protecting group‏ تختار من ‎7١‏ المجموعة التي تتألف من: إسترات ألكيل ‎alkyl esters‏ إسترات أرالكيل ‎aralkyl‏ ‎YY‏ 65 و إسترات ‎(Sa esters‏ شقها ‎cleavable‏ بالمعالجة بقاعدة معتدنة ‎mild base‏ ‎treatment 7‏ أو بواسطة مادة مختزلة معتدلة ‎.mild reductive means‏ ‎—AY ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآً لعنصر الحماية ‎Av‏ حيث ‎R?‏ يمثل: ‎Ram‏ ‎=x‏ . ‎R2IB v‏ ‎x‏ ‏وب ‎Cus 1‏ وري يمثل ألكيل ‎alkyl Cr‏ ى©؛ أمينو ‎amino‏ يحمل ‎Say Glia)‏ من ألكيل م© ‎alkyl‏ ى©» ‎camido saul‏ أو (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower alkylamide‏ و ‎Ros‏ ‏° يمثل أتكيل بن ‎«Cr alkyl‏ أو ألكوكسي ‎«Cg alkoxy Cig‏ أمينفو ‎camino‏ ثتائي 1 (ألكيل منخفض) أمينى ‎«di(lower alkyl)amino‏ (ألكيل منخفض) أميد ‎(lower‏
    مت ‎«OH NO, calkyl)amide 7‏ هالو ‎halo‏ ثلاثي فلورومثيل ‎ctrifluoromethyl‏ أو كربوكسيل
    ‎.carboxyl A‏ ‎—AA ١‏ مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآ لعنصر الحماية ‎AT‏ أو ‎AY‏ حيث ‎Ry‏ يمثل ٍ ألكوكسي ‎Cigalkoxy Crs‏ أو ثنائي (ألكيل منخفض) أميتى ‎di(lower alkyl)amino‏ ‎١‏ 4- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 ‎Tig‏ لعنصر الحماية ‎AT‏ أو ‎AY‏ حيث ‎Ryp‏ يمثل ‎-methoxy (oS sie Y‏ ‎١‏ + 4— مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 5 ‎Gi‏ لعنصر الحماية ‎Av‏ حيث ‎RY‏ يمثل فينيل ‎vinyl‏ ‎١‏ 91- مركب ‎compound‏ بالصيغة ‎I‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎Av‏ حيث يكون ‎R!‏ المرتبط بذرة 1 الكربون ‎carbon‏ رقم ¥ باتجاه مجاور ‎syn‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة ‎carbon‏ ‏¥ رقم ١؛‏ ويمثل بالجذر ‎iradical‏ rR! Y ‏أو‎ NT #8 0 R! ‏ع‎ ¢ ‎Xo 5‏ ‎i‏ ال .
    ‎١ .‏ 7- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقآ-لعنصر الحماية ‎(A‏ حيث يكون ‎RY‏ المرتبط بذرة ‎١‏ ‎y‏ الكربون ‎carbon‏ رقم ¥ باتجاه مقابل ‎anti‏ للكربونيل ‎carbonyl‏ المرتبط بذرة الكربون 3 08 رقم ١ء‏ ويمثل بالجذر ‎‘radical‏
    ‎R! RL rR‏ . : 5 / ‎bad‏ } 5 ابو كه ‎he and‏ سكت ‎Xo Fools‏ 0 0 0 . ‎١‏ 7- مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎Ay‏ حيث يكون لذرة الكربون ‎carbon Y‏ رقم ‎١‏ التشكيلة ‎configuration R‏ 2: ‎rR!‏ ‎SRS .‏ ‎R‏ * يه ‎i 0‏ ‎١‏ 54- زمير بصري ‎optical isomer‏ لمركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية ‎AY‏ ‎Y‏ حيث يكون البديل ‎R!‏ والكربونيل ‎carbonyl‏ في اتجاه متجاور ‎Syn orientation‏ في و التشكيلة المطلقة ‎absolute configuration‏ 23,50 ‎Ri‏ ‎ES‏ ‏¢ 4 ‎R‏ . ‎i!‏ ‏0 ‎١‏ 40— مركب ‎compound‏ بالصيغة 1 وفقاً لعنصر الحماية 94؛ ‎R'‏ يمثل إثيل ‎cethyl‏ ولذلك ‎Y ١‏ تكون ذرات الكربون اللاتمائلية ‎asymmetric carbon atom‏ عند الموقعين ١و‏ ؟ ّ و بالتشكيلة ‎.R,R configuration R «R‏
    ‏يمثل فتيل المت ولذلك‎ R! 4 4 ‏لعنصر الحماية‎ Gi, 1 ‏بالصيغة‎ compound ‏مركب‎ —q1 3 Y و١ ‏عند الموقعين‎ asymmetric carbon atom ‏تكون ذرات الكربون اللاتمائلية‎ 7 .R,S configuration 5 «R ‏بالتشكيلة‎ ¥
SA99200617A 1998-08-10 1999-09-28 مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c SA99200617B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9593198P 1998-08-10 1998-08-10
US13238699P 1999-05-04 1999-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SA99200617A true SA99200617A (ar) 2005-12-03
SA99200617B1 SA99200617B1 (ar) 2006-06-24

Family

ID=26790767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200617A SA99200617B1 (ar) 1998-08-10 1999-09-28 مركبات ثلاثية الببتيد tri-peptides مثبطةinhibitor لالتهاب الكبد c

Country Status (43)

Country Link
US (11) US6323180B1 (ar)
EP (2) EP2028186B1 (ar)
JP (2) JP4485685B2 (ar)
KR (2) KR100631439B1 (ar)
CN (2) CN101143892B (ar)
AR (3) AR020880A1 (ar)
AT (1) ATE430158T1 (ar)
AU (1) AU769738B2 (ar)
BG (1) BG65738B1 (ar)
BR (2) BRPI9913646B8 (ar)
CA (2) CA2445938C (ar)
CO (1) CO5261542A1 (ar)
CY (2) CY1109291T1 (ar)
CZ (2) CZ301268B6 (ar)
DE (1) DE69940817D1 (ar)
DK (2) DK1105413T3 (ar)
EA (1) EA003906B1 (ar)
EE (1) EE05517B1 (ar)
ES (2) ES2405930T3 (ar)
HK (1) HK1040085B (ar)
HR (1) HRP20010102B1 (ar)
HU (2) HU229262B1 (ar)
ID (1) ID27839A (ar)
IL (3) IL141012A0 (ar)
IN (3) IN211493B (ar)
ME (1) ME00381B (ar)
MX (2) MX261584B (ar)
MY (1) MY127538A (ar)
NO (2) NO328952B1 (ar)
NZ (1) NZ510396A (ar)
PE (1) PE20000949A1 (ar)
PH (1) PH11999002002B1 (ar)
PL (1) PL204850B1 (ar)
PT (2) PT1105413E (ar)
RS (3) RS53562B1 (ar)
SA (1) SA99200617B1 (ar)
SI (2) SI2028186T1 (ar)
SK (2) SK286994B6 (ar)
TR (2) TR200100432T2 (ar)
TW (1) TWI250165B (ar)
UA (1) UA75026C2 (ar)
WO (1) WO2000009543A2 (ar)
ZA (1) ZA200100971B (ar)

Families Citing this family (423)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0932617B1 (en) 1996-10-18 2002-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
KR20070087035A (ko) * 1999-06-25 2007-08-27 바스프 악티엔게젤샤프트 대사 경로 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰유전자
CN1441806A (zh) 2000-04-05 2003-09-10 先灵公司 包含n－环p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
NZ521456A (en) 2000-04-19 2004-07-30 Schering Corp Macrocyclic NS3-Serine protease inhibitors of hepatitis C virus comprising alkyl and aryl alanine P2 moieties
AU2001259511A1 (en) * 2000-05-05 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
IL153670A0 (en) 2000-07-21 2003-07-06 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
CZ2003195A3 (cs) 2000-07-21 2003-04-16 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostředek
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
MXPA03004299A (es) * 2000-11-20 2004-02-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de tripeptido de hepatitis c.
AU3659102A (en) 2000-12-12 2002-06-24 Schering Corp Diaryl peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatits c virus
SI1355916T1 (sl) 2001-01-22 2007-04-30 Merck & Co Inc Nukleozidni derivati kot inhibitorji RNA-odvisne RNA virusne polimeraze
WO2003006490A1 (en) 2001-07-11 2003-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bridged bicyclic serine protease inhibitors
WO2003024747A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Honda Giken Kogyo Kabushiki Kaisha Front grill impact-absorbing structure for a vehicle
MXPA04003825A (es) * 2001-10-24 2004-07-08 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasa, en particular la ns3-ns4a proteasa del virus de hepatitis c, que incorpora un sistema de anillo fusionado.
WO2003037893A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Glaxo Group Limited Acyl dihydro pyrrole derivatives as hcv inhibitors
US6867185B2 (en) * 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
MXPA04007163A (es) 2002-01-23 2004-10-29 Schering Corp Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c.
US7119072B2 (en) * 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7273885B2 (en) 2002-04-11 2007-09-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US6869964B2 (en) 2002-05-20 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis C virus inhibitors
WO2004032827A2 (en) * 2002-05-20 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1505945B1 (en) * 2002-05-20 2008-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
KR100457857B1 (ko) * 2002-05-23 2004-11-18 (주) 비엔씨바이오팜 2-[2-(3-인돌릴)에틸아미노]피리딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물
CN104193791A (zh) 2002-06-28 2014-12-10 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
AU2003261434A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
EP1408031A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-14 3 D Gene Pharma Pyrolidine derivatives useful in treatment of hepatitis C virus infection
JP2006506455A (ja) 2002-10-24 2006-02-23 グラクソ　グループ　リミテッド ウイルス感染症の治療のための１−アシル−ピロリジン誘導体
US20050075279A1 (en) * 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
JP4682140B2 (ja) * 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体
KR100960802B1 (ko) * 2003-03-08 2010-06-01 주식회사유한양행 씨형 간염바이러스 감염 치료용 엔에스3 프로테아제 억제제
US7148347B2 (en) * 2003-04-10 2006-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
ATE422895T1 (de) 2003-04-16 2009-03-15 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US6846836B2 (en) 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
PL1615613T3 (pl) 2003-04-18 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Chinoksalinylowe makrocykliczne inhibitory proteazy serynowej zapalenia wątroby typu C
CL2004001161A1 (es) * 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
PT1633766T (pt) 2003-05-30 2019-06-04 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósido fluorado modificado
WO2004113365A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7273851B2 (en) * 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
JP4527722B2 (ja) 2003-08-26 2010-08-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスの新規のペプチド模倣性ｎｓ３−セリンプロテアーゼインヒビター
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
MY148123A (en) 2003-09-05 2013-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AU2004274051A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
EP1664092B1 (en) 2003-09-26 2011-02-02 Schering Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
TW200528472A (en) 2003-10-10 2005-09-01 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease
ES2398912T3 (es) 2003-10-14 2013-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Ácido carboxílico macrocíclico y compuesto de acilsulfonamida como inhibidor de la replicación del virus de la hepatitis C
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
EP1678202B1 (en) 2003-10-27 2012-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns3-ns4a protease resistance mutants
WO2005043118A2 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) * 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DE602004019973D1 (de) * 2003-12-08 2009-04-23 Boehringer Ingelheim Int Abtrennung von ruthenium-nebenprodukten durch behandlung mit überkritischen flüssigkeiten
EP1694410B1 (en) 2003-12-15 2010-04-14 Japan Tobacco, Inc. Cyclopropane derivatives and pharmaceutical use thereof
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2005070955A1 (en) * 2004-01-21 2005-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
RS51243B (sr) * 2004-01-30 2010-12-31 Medivir Ab. Inhibitori ns-3 serina hcv proteaze
EP1711515A2 (en) 2004-02-04 2006-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US20050182252A1 (en) 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
BRPI0507861A (pt) 2004-02-20 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Int inibidores de polimerase viral
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
ES2322602T3 (es) 2004-02-24 2009-06-23 Japan Tobacco, Inc. Compuestos heterotetraciclicos condensados y su uso como inhibidor de polimerasa del vhc.
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
EP1737821B1 (en) 2004-02-27 2009-08-05 Schering Corporation 3,4-(cyclopentyl)-fused proline compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
KR20060124729A (ko) 2004-02-27 2006-12-05 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 ｎｓ3 세린 프로테아제의 억제제로서의신규한 화합물
TW200602037A (en) 2004-02-27 2006-01-16 Schering Corp Novel compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
US7635694B2 (en) 2004-02-27 2009-12-22 Schering Corporation Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
DK1730110T3 (da) * 2004-02-27 2010-09-27 Schering Corp Svovlforbindelser som inhibitorer af hepatitis C-virus NS3-serinprotease
CN1946690A (zh) * 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物
CN1950393A (zh) 2004-02-27 2007-04-18 先灵公司 丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
HUE024556T2 (hu) * 2004-03-12 2016-02-29 Vertex Pharma Eljárások és intermedierek aszparagin acetál kapszáz inhibitorok elõállítására
EP1730166B1 (en) 2004-03-15 2010-03-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis c viral infections
CA2560897C (en) * 2004-03-30 2012-06-12 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005107742A1 (en) 2004-05-05 2005-11-17 Yale University Novel antiviral helioxanthin analogs
ES2328596T3 (es) 2004-05-20 2009-11-16 Schering Corporation Prolinas sustituidas como inhibidores de la serina proteasa del virus ns3 de la hepatitis c.
JP5156374B2 (ja) * 2004-05-25 2013-03-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 非環式ｈｃｖプロテアーゼインヒビターの調製方法
WO2005123087A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP5080973B2 (ja) 2004-06-24 2012-11-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスの感染を処置するためのヌクレオシドアリールホスホルアミダート
WO2006000085A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP1778702B1 (en) * 2004-07-16 2011-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
UY29016A1 (es) * 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
CA2573346C (en) * 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
MX2007001589A (es) * 2004-08-09 2007-08-02 Alios Biopharma Inc Variantes de polipeptido resistentes a proteasa, hiperglicosiladas sinteticas, formulaciones orales y metodos para utilizar las mismas.
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
AU2005285045B2 (en) * 2004-09-14 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Preparation of 2'fluoro-2'- alkyl- substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
WO2006030892A1 (ja) * 2004-09-17 2006-03-23 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 複素環化合物の製造方法
TW201300108A (zh) 2004-10-01 2013-01-01 Vertex Pharma Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）ｎｓ３-ｎｓ４ａ蛋白酶抑制劑
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101514953B1 (ko) 2005-03-08 2015-04-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 매크로사이클릭 화합물의 제조방법
CA2606195C (en) * 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1879879B1 (en) 2005-05-13 2013-03-27 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2006130666A2 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
WO2006130686A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors in combination with food
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
CA2611155A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and methods of treatment using the same
AR054778A1 (es) 2005-06-17 2007-07-18 Novartis Ag Uso de sangliferina en hcv
US7608592B2 (en) 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
TWI449711B (zh) * 2005-06-30 2014-08-21 Virobay Inc Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2009501732A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体
TWI387603B (zh) * 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
ATE496042T1 (de) 2005-07-29 2011-02-15 Tibotec Pharm Ltd Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
BRPI0614696A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
BRPI0614242A2 (pt) 2005-07-29 2011-03-15 Medivir Ab inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c, combinação e composição farmacêutica compreendendo os mesmos, bem como uso e processo para a preparação dos referidos inibidores
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
ES2456617T3 (es) 2005-07-29 2014-04-23 Janssen R&D Ireland Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis C
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
DK1912996T3 (da) 2005-07-29 2012-09-17 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C-virus
CA2615896C (en) * 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
AU2006275413B2 (en) 2005-08-02 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
CA2618560A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Merck & Co., Inc. Ribonucleoside cyclic acetal derivatives for the treatment of rna-dependent rna viral infection
EP1915378A4 (en) 2005-08-12 2009-07-22 Boehringer Ingelheim Int VIRUS POLYMERASE INHIBITORS
DE602006013492D1 (de) 2005-08-19 2010-05-20 Vertex Pharma Verfahren und zwischenprodukte
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
CA2621360C (en) 2005-09-09 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
US8119592B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Intermune, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
US7910595B2 (en) * 2005-12-21 2011-03-22 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
EP2345652A1 (en) 2005-12-21 2011-07-20 Abbott Laboratories Antiviral compounds
DE602006015861D1 (de) * 2005-12-21 2010-09-09 Abbott Lab Antivirale verbindungen
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8039475B2 (en) 2006-02-27 2011-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2009529059A (ja) 2006-03-08 2009-08-13 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗ｃ型肝炎ウイルス活性を有する置換アミノチアゾール誘導体
NZ571280A (en) 2006-03-16 2011-10-28 Vertex Pharma Deuterated hepatitis C protease inhibitors
US7825152B2 (en) 2006-04-11 2010-11-02 Novartis Ag Organic compounds and their uses
GB0609492D0 (en) * 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AU2007253819B2 (en) 2006-05-23 2011-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US9526769B2 (en) 2006-06-06 2016-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) * 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7718612B2 (en) * 2007-08-02 2010-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) * 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US7582605B2 (en) * 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
RU2009109355A (ru) 2006-08-17 2010-09-27 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Ингибиторы вырусной полимеразы
EP2054076A2 (en) * 2006-08-21 2009-05-06 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
EP2079480B1 (en) * 2006-10-24 2013-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) * 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) * 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) * 2006-10-27 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
WO2008057995A2 (en) * 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RS52874B (sr) 2006-11-15 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analozi tiofena za lečenje ili prevenciju infekcija izazvanih flavivirusom
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8637663B2 (en) 2006-11-17 2014-01-28 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JP2010512317A (ja) 2006-12-07 2010-04-22 シェーリング コーポレイション ｐＨ感受性マトリクス処方物
WO2008133753A2 (en) * 2006-12-20 2008-11-06 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
GB0625345D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) * 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
JP2010513450A (ja) * 2006-12-20 2010-04-30 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー 抗ウイルス性インドール
WO2008074035A1 (en) * 2006-12-27 2008-06-19 Abbott Laboratories Hcv protease inhibitors and uses thereof
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
AR065498A1 (es) 2007-02-27 2009-06-10 Vertex Pharma Co- critales de vx-950 (un inhibidor del virus de la hepatitis c) y composiciones farmaceuticas que los comprenden
AU2008219704A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
ATE525068T1 (de) 2007-02-28 2011-10-15 Conatus Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung von chronischer viraler hepatitis c mithilfe von ro 113-0830
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
CN101679240A (zh) * 2007-03-23 2010-03-24 先灵公司 Hcv ns3蛋白酶的p1-非可差向异构化酮酰胺抑制剂
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
BRPI0811020A2 (pt) * 2007-05-03 2015-07-21 Intermune Inc Composto, composição farmacêutica e métodos de inibição da atividade da protease ns3/ns4, de tratamento da fibrose hepática, de intensificação da função hepática em indivíduo com infecção do vírus da hepatite c e métodos de síntese de compostos, de administração de inibidor da infecção do vírus da hepatite c (hcv) e de distribuição de forma de dosagem oral.
AU2008248116A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination therapy for the treatment of HCV infection
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
CA2686546A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8178491B2 (en) * 2007-06-29 2012-05-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN101801925A (zh) 2007-06-29 2010-08-11 吉里德科学公司 抗病毒组合物
AU2008277440A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis C infections
JP5433573B2 (ja) * 2007-07-19 2014-03-05 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・エルレ・エルレ 抗ウイルス剤としての大環状化合物
EP2188274A4 (en) 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
AU2008297015B2 (en) 2007-08-30 2013-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8030307B2 (en) * 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
JP5529036B2 (ja) * 2007-12-05 2014-06-25 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フッ素化トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
NZ585370A (en) 2007-12-19 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CN101980719A (zh) * 2008-01-24 2011-02-23 益安药业 含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
MX2010008109A (es) * 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Tripéptidos difluorizados como inhibidores de proteasa de serina de virus de hepatitis c (hcv).
BRPI0908021A2 (pt) 2008-02-04 2015-07-21 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, usos do composto ou da composição farmacêutica
WO2009100225A1 (en) 2008-02-07 2009-08-13 Virobay, Inc. Inhibitors of cathepsin b
EP2268285B1 (en) 2008-02-25 2018-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
JP5490778B2 (ja) * 2008-03-20 2014-05-14 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのフッ素化大環状化合物
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
CA2720729A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2271345B1 (en) * 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8211891B2 (en) * 2008-04-30 2012-07-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102046648A (zh) 2008-05-29 2011-05-04 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
AU2009277172B2 (en) 2008-07-02 2014-05-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2540350B1 (en) * 2008-07-22 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of a macrocyclic quinoxaline compound which is an hcv ns3 protease inhibitor with other hcv agents
AU2009273327A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
NZ591013A (en) 2008-09-16 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent hepatitis c viral inhibitor
CA2737376A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of hcv ns3 protease inhibitor with interferon and ribavirin
EP2334662A1 (en) 2008-09-26 2011-06-22 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrine or pyrazine derivatives for treating hcv
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010039801A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating hepatitis c virus infection
KR20110075019A (ko) * 2008-10-15 2011-07-05 인터뮨, 인크. 치료용 항바이러스성 펩티드
AU2009309813A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral arylpyridone derivatives
ME01614B (me) * 2008-11-21 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Farmaceutska kompozicija snažnog hcv inhibitora za oralnu primjenu
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CA2746004C (en) 2008-12-03 2017-06-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY32325A (es) 2008-12-19 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de ns3 proteasa del vhc
JP2012513397A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
WO2010072598A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
AU2009329872B2 (en) 2008-12-23 2016-07-07 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
CN102271699A (zh) 2009-01-07 2011-12-07 西尼克斯公司 用于治疗hcv和hiv感染的环孢菌素衍生物
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
AU2010220374A1 (en) 2009-03-06 2011-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
US8975247B2 (en) 2009-03-18 2015-03-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
MX2011010132A (es) 2009-03-27 2011-10-14 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores de anillo fusionado de hepatitis c.
US8927576B2 (en) 2009-04-06 2015-01-06 PTC Therpeutics, Inc. HCV inhibitor and therapeutic agent combinations
EP2417134B1 (en) 2009-04-08 2017-05-17 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
KR20120011880A (ko) 2009-04-25 2012-02-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스성 화합물
WO2010132163A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
TWI428332B (zh) 2009-06-09 2014-03-01 Hoffmann La Roche 雜環抗病毒化合物
WO2010149598A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compound
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
JP2012532146A (ja) * 2009-07-02 2012-12-13 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド アミノビニルシクロプロパンカルボン酸誘導体の分割のための酵素および方法
KR101685941B1 (ko) 2009-07-07 2016-12-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2769652A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
US8742162B2 (en) 2009-08-10 2014-06-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
SI2477980T1 (sl) * 2009-09-15 2017-01-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitorji HCV proteaze
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW201119667A (en) * 2009-10-19 2011-06-16 Enanta Pharm Inc Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
NZ598465A (en) 2009-10-30 2013-10-25 Boehringer Ingelheim Int Dosage regimens for hcv combination therapy comprising bi201335, interferon alpha and ribavirin
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
AU2010326225A1 (en) 2009-11-25 2012-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201136942A (en) 2009-12-18 2011-11-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
EP2515902A1 (en) 2009-12-24 2012-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
CA2788155C (en) 2010-01-27 2018-04-24 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as hcv inhibitors
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
AU2011232331A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP2013522377A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011119860A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794671C (en) 2010-03-31 2018-05-01 Gilead Pharmasset Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
EP2552203B1 (en) 2010-04-01 2017-03-22 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2800509A1 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2011159826A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b protease mutants
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006055A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585448A1 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011292040A1 (en) 2010-08-17 2013-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flaviviridae viral infections
NZ608720A (en) 2010-09-21 2015-03-27 Enanta Pharm Inc Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
CN103228278A (zh) * 2010-09-30 2013-07-31 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗hcv感染的组合疗法
CA2811799A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
JP5906253B2 (ja) * 2010-12-16 2016-04-20 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウイルス性化合物
PE20140039A1 (es) 2010-12-30 2014-03-01 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c a base de macrociclicos de fenantridina
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AR085352A1 (es) 2011-02-10 2013-09-25 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa, sus composiciones farmaceuticas y su uso para tratar infecciones por hcv
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
CN103842369A (zh) 2011-03-31 2014-06-04 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗病毒感染的化合物和药物组合物
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8962810B2 (en) 2011-06-16 2015-02-24 AB Pharma Ltd. Macrocyclic heterocyclic compound for inhibiting hepatitis C virus and preparation and use thereof
WO2012176715A1 (ja) 2011-06-21 2012-12-27 三菱瓦斯化学株式会社 １－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸アミドおよびその塩、ならびにその製造方法
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
AR087346A1 (es) 2011-07-26 2014-03-19 Vertex Pharma Formulaciones de compuestos de tiofeno
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
DE102012016127A1 (de) 2011-08-31 2013-02-28 Daniel Elias Bioaktive, regenerative Mischung zur Herstellung eines Ergänzungsnahrungsmittels
US9403863B2 (en) 2011-09-12 2016-08-02 Idenix Pharmaceuticals Llc Substituted carbonyloxymethylphosphoramidate compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2847892A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
MX2014003705A (es) 2011-10-10 2014-07-22 Hoffmann La Roche Compuestos antivirales.
WO2013056046A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SG2014011670A (en) 2011-10-21 2014-10-30 Abbvie Inc Combination treatment (eg. with abt-072 or abt -333) of daas for use in treating hcv
SG2014011647A (en) 2011-10-21 2014-08-28 Abbvie Inc Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
MX2014006479A (es) 2011-11-30 2015-01-22 Univ Emory Inhibidores antivirales de la janus cinasa utiles en el tratamiento o prevencion de infecciones retrovirales y otras infecciones virales.
US9364484B2 (en) 2011-12-06 2016-06-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
CA2855574A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
UA111761C2 (uk) 2011-12-20 2016-06-10 Рібосаєнс Ллс 2',4'-дифтор-2'-метилзаміщені нуклеозидні похідні як інгібітори реплікації phk вірусу гепатиту c
LT2794628T (lt) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4`-azido-3`-fluoro pakeistieji nukleozido dariniai kaip hcv replikacijos inhibitoriai
KR20140109433A (ko) 2012-01-12 2014-09-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 강력한 hcv 억제제의 안정화된 약제학적 제형
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
EP2817291A1 (en) 2012-02-24 2014-12-31 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
WO2013137869A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013147749A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations
WO2013147750A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
JP2015512900A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 特別な患者の遺伝子亜型分集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
SI2909205T1 (sl) 2012-10-19 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company 9-metil substituiran heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-A)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kot nestrukturalni 3 (NS3) proteazni inhibitorji za zdravljenje hepatitis C virusnih infekcij
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
EP2920195A1 (en) 2012-11-14 2015-09-23 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
RU2015132550A (ru) 2013-01-23 2017-03-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные производные триазола
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
JP6018715B2 (ja) 2013-03-05 2016-11-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014138374A1 (en) 2013-03-08 2014-09-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population
KR20160005334A (ko) 2013-03-14 2016-01-14 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 소바프레비르 제조 방법
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
PE20160119A1 (es) 2013-05-16 2016-02-24 Riboscience Llc Derivados de nucleosido 4'-azido, 3'-desoxi-3'-fluoro sustituido
US9895442B2 (en) 2013-05-16 2018-02-20 Riboscience Llc 4′-fluoro-2′-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
WO2014197578A1 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
US20150037282A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3650014B1 (en) 2013-08-27 2021-10-06 Gilead Pharmasset LLC Combination formulation of two antiviral compounds
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US9717797B2 (en) 2013-12-05 2017-08-01 International Business Machines Corporation Polycarbonates bearing aromatic N-heterocycles for drug delivery
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
US20170135990A1 (en) 2014-03-05 2017-05-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
JP7129703B2 (ja) 2016-04-28 2022-09-02 エモリー ユニバーシティー アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用
SG11202002431SA (en) 2017-09-21 2020-04-29 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) * 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
JPH05155827A (ja) * 1991-12-09 1993-06-22 Banyu Pharmaceut Co Ltd ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法
CN1141591A (zh) * 1994-02-23 1997-01-29 布·安格莱荻公司分子生物学研究所 体外再生丙型肝炎病毒(hcv)ns3蛋白酶的解蛋白活性的方法
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
IT1277914B1 (it) * 1995-08-22 1997-11-12 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per produrre - in forma pura e in quantita' elevate - polipeptidi con l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 di hcv, e
CA2165996C (en) * 1995-12-22 2002-01-29 Murray Douglas Bailey Stereoselective preparation of 2-substituted succinic derivatives
DE19600034C2 (de) 1996-01-02 2003-12-24 Degussa 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
EP0932617B1 (en) 1996-10-18 2002-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP1001764A4 (en) 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC AMIDE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CELL ADHESION
WO1999007733A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptides
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6455571B1 (en) * 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
DE19835120C1 (de) * 1998-08-04 1999-10-21 Westfalia Separator Ag Verfahren und Vorrichtung zum Einstellen des Flüssigkeitsgehalts des aus einer selbstentleerenden Schleudertrommel eines Separators ausgetragenen Feststoffes
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6277830B1 (en) * 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) * 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
EP1601685A1 (en) * 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
JP4682140B2 (ja) * 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体

Also Published As

Publication number Publication date
PH11999002002B1 (en) 2007-10-19
NO336663B1 (no) 2015-10-12
CA2338946C (en) 2010-10-12
CN101143892A (zh) 2008-03-19
BR9913646B1 (pt) 2014-12-02
CN101143892B (zh) 2010-12-08
IL141012A0 (en) 2002-02-10
AU5273199A (en) 2000-03-06
CZ2001516A3 (cs) 2001-08-15
CA2445938A1 (en) 2000-02-24
AU769738B2 (en) 2004-02-05
JP2002522554A (ja) 2002-07-23
MXPA01001423A (es) 2001-08-01
EP2028186B1 (en) 2013-01-23
EP1105413A2 (en) 2001-06-13
JP2010043124A (ja) 2010-02-25
ES2405930T3 (es) 2013-06-04
BRPI9913646B8 (pt) 2021-05-25
HK1040085B (zh) 2008-05-30
SA99200617B1 (ar) 2006-06-24
HU229262B1 (en) 2013-10-28
BG105232A (en) 2001-11-30
CA2445938C (en) 2012-10-30
ZA200100971B (en) 2002-06-26
HRP20010102B1 (en) 2010-07-31
DE69940817D1 (en) 2009-06-10
NO20100004L (no) 2001-04-02
RS53562B1 (sr) 2015-02-27
AR020880A1 (es) 2002-06-05
SK2062001A3 (en) 2001-10-08
HU230701B1 (hu) 2017-10-30
IL141012A (en) 2009-09-01
ID27839A (id) 2001-04-26
CZ302766B6 (cs) 2011-10-26
HK1040085A1 (zh) 2002-05-24
KR20060083992A (ko) 2006-07-21
USRE41894E1 (en) 2010-10-26
CZ301268B6 (cs) 2009-12-30
SK286994B6 (sk) 2009-09-07
CO5261542A1 (es) 2003-03-31
USRE40525E1 (en) 2008-09-30
US6268207B1 (en) 2001-07-31
RS20090459A (sr) 2010-06-30
EP2028186A3 (en) 2009-04-01
NO20010683D0 (no) 2001-02-09
AR073428A2 (es) 2010-11-03
EE200100081A (et) 2002-08-15
US20020016442A1 (en) 2002-02-07
IN2007MU00706A (ar) 2007-07-20
KR100631439B1 (ko) 2006-10-09
US6410531B1 (en) 2002-06-25
USRE41356E1 (en) 2010-05-25
CA2338946A1 (en) 2000-02-24
AR069583A2 (es) 2010-02-03
MY127538A (en) 2006-12-29
NO328952B1 (no) 2010-06-28
USRE42164E1 (en) 2011-02-22
US6329379B1 (en) 2001-12-11
US6534523B1 (en) 2003-03-18
ES2326707T3 (es) 2009-10-16
IN2001MU00127A (ar) 2005-03-04
CN1323316A (zh) 2001-11-21
YU9401A (sh) 2003-02-28
UA75026C2 (en) 2006-03-15
IL196545A (en) 2012-06-28
PT1105413E (pt) 2009-06-30
IL196545A0 (en) 2011-07-31
WO2000009543A2 (en) 2000-02-24
MEP58508A (en) 2011-05-10
SK288068B6 (sk) 2013-05-03
HUP1300080A2 (ar) 2002-04-29
BR9917805B1 (pt) 2014-06-17
KR20010085363A (ko) 2001-09-07
MX257413B (es) 2008-05-27
EA003906B1 (ru) 2003-10-30
HRP20010102A2 (en) 2002-02-28
NO20010683L (no) 2001-04-02
EP2028186A2 (en) 2009-02-25
KR100672229B1 (ko) 2007-02-28
ME00381B (me) 2011-10-10
US6329417B1 (en) 2001-12-11
HUP0105144A2 (hu) 2002-04-29
DK1105413T3 (da) 2009-08-17
NZ510396A (en) 2004-02-27
US6420380B2 (en) 2002-07-16
DK2028186T3 (da) 2013-03-25
PL204850B1 (pl) 2010-02-26
IN211493B (ar) 2008-01-25
JP4485685B2 (ja) 2010-06-23
EP1105413B1 (en) 2009-04-29
HUP0105144A3 (en) 2002-11-28
SI2028186T1 (sl) 2013-06-28
BR9913646A (pt) 2001-06-05
PT2028186E (pt) 2013-03-27
JP5021711B2 (ja) 2012-09-12
HK1113164A1 (en) 2008-09-26
CY1113935T1 (el) 2016-07-27
MX261584B (es) 2008-10-22
WO2000009543A3 (en) 2000-05-25
US20020037998A1 (en) 2002-03-28
SI1105413T1 (sl) 2009-10-31
BG65738B1 (bg) 2009-09-30
PL346626A1 (en) 2002-02-25
EE05517B1 (et) 2012-02-15
CN100339389C (zh) 2007-09-26
TWI250165B (en) 2006-03-01
EA200100228A1 (ru) 2001-10-22
CY1109291T1 (el) 2014-07-02
PE20000949A1 (es) 2000-09-26
TR200200129T2 (tr) 2002-06-21
ATE430158T1 (de) 2009-05-15
TR200100432T2 (tr) 2001-09-21
RS50798B (sr) 2010-08-31
US6323180B1 (en) 2001-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200617A (ar) &#34; مركبات ثلاثية الببتيد مثبطة لإلتهاب الكبد c &#34;
TW577895B (en) Hepatitis C inhibitor peptides
CA2370396A1 (en) Hepatitis c inhibitor tri-peptides
MXPA01001422A (en) Hepatitis c inhibitor peptides