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MXPA04007163A - Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c. - Google Patents

Compuestos de prolina como inhibidores de la proteasa serina ns3 para utilizarse en el tratamiento de la infeccion por el virus de la hepatitis c.

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Publication number
MXPA04007163A
MXPA04007163A MXPA04007163A MXPA04007163A MXPA04007163A MX PA04007163 A MXPA04007163 A MX PA04007163A MX PA04007163 A MXPA04007163 A MX PA04007163A MX PA04007163 A MXPA04007163 A MX PA04007163A MX PA04007163 A MXPA04007163 A MX PA04007163A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
further characterized
alkyl
absent
present
compound
Prior art date
Application number
MXPA04007163A
Other languages
English (en)
Inventor
Viyyoor M Girijavallabhan
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of MXPA04007163A publication Critical patent/MXPA04007163A/es

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Abstract

La presente invencion describe compuestos novedosos de la formula I(Ver formula I)que tienen actividad inhibidora de la proteasa del VHC, asi como tambien metodos para preparar tales compuestos; en otra modalidad, la invencion describe las composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, asi como tambien metodos de utilizarlos para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC.

Description

COMPUESTOS DE PROLINA COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3 PARA UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS C Esta solicitud de patente reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense serie N° 60/350.931 , presentada el 23 de enero de 2002.
CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), a las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, a los métodos para preparar dichos inhibidores y a los métodos para utilizar dichos inhibidores en el tratamiento de la hepatitis C y los trastornos relacionados. Esta invención, describe, de manera específica, nuevos compuestos peptídicos como inhibidores de la proteasa serina NS3/NS4a del VHC. La invención descrita en esta solicitud se refiere a la solicitud de patente serie N° 10/052.386, presentada el 18 de enero de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN de cadena simple con sentido (+) que ha estado implicado como el principal agente causante de la hepatitis no A, no B (NANBH), en particular, la NANBH (BB-NANBH) asociada con la sangre (véase, la solicitud de patente internacional publicación N° WO 89/04669 y la solicitud de patente europea publicación N° EP 381 .216). La NANBH debe distinguirse de otros tipos de enfermedad del hígado inducida por virus, como por ejemplo, el virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), y el virus de la hepatitis delta (VHD), el citomegalovirus (VCM) y el virus Epstein-Barr (VEB), así como también, de otras formas de enfermedad del hígado como por ejemplo, el alcoholismo y la cirrosis biliar primaria. Recientemente, se ha identificado, clonado y expresado una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento del polipéptido y de la replicación viral (véase por ejemplo, la patente estadounidense N° 5.712.145). Estas poliproteínas de aproximadamente 3.000 aminoácidos contiene, desde la posición amino terminal hasta la carboxi terminal, una proteína de nucleocapside (C), proteínas de la envoltura (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1 , 2, 3, 4a, 5a , y 5b). La NS3 es, aproximadamente una proteína de 68 kda, codificada por aproximadamente 1 .893 nucleótidos del genoma del VHC, y tiene dos dominios diferentes: (a) un dominio de proteasa se r i na form ado po r aprox i madamente 200 de I o s amin o ácido s N-term inales; y_ (b) un dominio ATPasa dependiente del ARN en el término C de la proteína. Se considera a la proteasa NS3 como un miembro de la familia de la quimotripsina debido a las similitudes en la secuencia de la proteína, la estructura tridimensional total y el mecanismo de catálisis. Otras enzimas tipo quimotripsina son la elastasa, el factor Xa, la trombina, tripsina, palomina, uroquinasa, tPA y PSA. La proteasa serina NS3 del VHC es responsable de la proteólisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y, de este modo, es responsable de la generación de cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Por esta razón, la proteasa serina NS3 del VHC se ha convertido en un blanco atractivo para la quimioterapia antiviral. Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de alrededor de 6 kda, es un co-factor de la actividad de la proteasa serina de NS3. La auto-escisión de la unión NS3/NS4a por medio de la proteasa serina NS3/NS4a ocurre de manera intramolecular (es decir, c/'s) mientras que los otros sitios de escisión se procesan de manera intermolecular (es decir, trans). El análisis de los sitios de escisión natural para la proteasa del VHC reveló la presencia de cisteína en P1 y de serina en P1 ' y, que estos residuos se conservan estrictamente en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1 '. Se afirma que la sustitución Cys -> Thr en NS3/NS4a dan cuenta del requerimiento de un procesamiento cis en lugar de trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi et al (1994). Proc. Nati. Acad. Sci (Estados Unidos) 91 :888-892, Failla et al (1996) Folding & Design 1 : 35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a la mutagénesis que los otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollyhalov et al (1994) J. Virol. 68: 7525 - 7533. También se ha descubierto que se requieren residuos ácidos en la región de dirección corriente arriba del sitio de escisión, para lograr una escisión eficaz. Véase por ejemplo, Komoda et al (1994), J. Virol. 68: 7351 -7357. Los inhibidores de la proteasa del VHC que han sido informados incluyen a los antioxidantes (véase, la solicitud de patente internacional publicación N° WO 98/14181 ), a ciertos péptidos y análogos de los péptidos (véase, la solicitud de patente internacional publicación N° WO 98/17679, Landro et al. (1997), Biochem. 36 : 9348 - 9348, Ingallinella et al., (1998), Biochem. 37: 8906 - 8914, Llinas-Brunet et al., (1998), Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1713 - 1718), a los inhibidores basados en el polipéptido eglin c de 70 aminoácidos (Martin et al (1998), Biochem. 37 : 1 1459- 468, a la afinidad de los inhibidores seleccionada del inhibidor de tripsina secretoria pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de anticuerpos minimizados (Mbip) (Dimasi et al (1997), J. Virol. 71 : 7461 -7469), cVHE2 (un fragmento del anticuerpo de dominio variable "estructuralmente similar al del camello") (Martin et al (1997) Protein Enq. 10: 607-614) y a1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki et al.) (1997), J. Hepat. 27: 42-28). Recientemente, se ha descrito una ribozima diseñada para destruir de manera selectiva al ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorid Today 9 (2 7): 4 (10 de noviembre de 1998)). Tarobién_se-ha_hecho referencia_a las publicaciQnes_PCX _ £). 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734 publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canadá Ltd.). El VHC ha estado implicado en la cirrosis de hígado y en la inducción del carcinoma hepatocelular. Normalmente, es pobre la prognosis para pacientes que padecen una infección por VHC. La infección por VHC es más difícil de tratar que las otras formas de hepatitis debido a la falta de inmunidad o remisión asociada con la infección por VHC. Los datos normales indican una supervivencia inferior al 50 % en los cuatro años posteriores al diagnóstico de cirrosis. Los pacientes diagnosticados con un carcinoma hepatocelular resecable localizado tienen un índice del 10-30% de supervivencia de cinco años, mientras que aquellos diagnosticados con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen un índice 1 % de supervivencia de 5 años. Se hace referencia a A. Marchetti et al., Synlett, S1 , 1.000-1.002 (1999) que describe la síntesis de análogos bicíclicos de un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Un compuesto descrito aquí tiene la siguiente fórmula: Además, se hace referencia a W. Han et al. , Bioorga Medicinal Chem. Lett, (2000) 10, 711 -713, que describe la preparación de ciertas -cetoamidas, a-cetoésteres y a-dicetonas que contienen funcionalidades alilo y etilo. También se hace referencia a WO 00/09558 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero de 2000), que describe los derivados de péptido de la siguiente fórmula: donde se definen los diversos elementos. Un compuesto ilustrativo de esta también se hace referencia a WO 00/09543 (Apoderado: Boehringer Ingelheim Limited; publicada el 24 de febrero de 2000) que describe a los derivados peptídicos de la siguiente fórmula: las terapias actuales para la hepatitis C incluyen al interferón-a (INFa) y la terapia de combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer et al. (1998) Proc. Assoc. Am. Physicians ( 10(2): 98-1 12. Estas terapias sufren de una baja velocidad de respuesta sostenida y frecuentes efectos colaterales. Véase, por ejemplo, Hoofnagle et al (1997) N. Engl. J. Med. 336:347. Actualmente, no existe ninguna vacuna disponible para la infección por VHC. Además, se hace referencia a WO 01/74768 (Apoderado: Vértex Pharmaceuticals Inc) publicada el 11 de octubre de 2001 , que describe ciertos compuestos de la siguiente fórmula general (se define R en dicho documento) como inhibidores de la proteasa serina NS3 del virus de la hepatitis C: un compuesto especifico descrito en la WO 01/74768 anteriormente mencionada tiene la siguiente fórmula: las solicitudes de patentes estadounidenses pendientes, serie N° 09/825.399 presentada el 3 de abril de 2001 (publicación PCT N° WO 01771 13 publicada el 18 de octubre de 2001 ); serie N° 09/836.636 presentada el 17 de abril de 2001 (publicación PCT N° WO 01/81325 publicada el 1 ro de noviembre de 2001 ) ; serie N° 09/909.077 presentada el 19 de julio de 2001 (publicación PCT N° WO 02/08198 publicada el 31 de enero de 2002); serie N° 909.062 presentada el 19 de julio de 1991 (publicación PCT N° WO 02/08256 publicada el 31 de enero de 2002); serie N° 909.012 presentada el 19 de julio de 2001 (publicación PCT N° WO 02/08187 presentada el 31 de enero de 2002) ; serie N° 908.955 presentada el 19 de julio de 2001 (publicación PCT N° W_O_02/_Q8244_pjjblicada e.l_3.1 _dje_enecQ_d„e_2002.)^serje_ ° _1QZQ131)Z1_ presentada el 10 de diciembre de 2001 (publicación PCT N° WO 02/48172 publicada el 20 de junio de 2002); serie N° 09/909.164 presentada el 19 de julio de 2001 (publicación PCT N° WO 02/08251 publicada el 31 de enero de 2002); y la solicitud de patente anteriormente mencionada Serie N° 10/052.386 presentada el 18 de enero de 2002 describe varios tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la proteasa serina NS-3 del virus de la hepatitis C. Las descripciones de dichas solicitudes se incorporan aquí como referencia. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por VHC. Por lo tanto, es un objetivo de esta invención, proveer compuestos útiles para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C. Es un objetivo adicional proveer los métodos para el tratamiento o prevención o alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C. Incluso, es otro objetivo de la presente invención proveer los métodos para modular la actividad de las proteasas serina, en especial, la proteasa serina NS3/NS4a del VHC, utilizando los compuestos provistos aquí. Otro objetivo es proveer los métodos para modular el procesamiento del polipéptido del VHC usando los compuestos provistos aquí.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención, en sus muchas modalidades, provee una clase nueva de inhibidores de la proteasa del VHC, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, los métodos para preparar las formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y los métodos para el tratamiento, prevención o alivio de uno o más de los síntomas de la hepatitis C. Además, se proveen los métodos para modular la interacción de un polipéptido del VHC con una proteasa del VHC. Entre los compuestos provistos aquí, se prefieren los compuestos que inhiben la actividad de la proteasa serina NS3/NS4a del VHC. La presente solicitud describe un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de dicho compuesto, o las sales o solvatos aceptables par uso farmacéutico de dicho compuesto, o las sales o solvatos aceptables para uso farmacéutico de dicho profármaco, dicho compuesto tiene la estructura general ilustrada en la fórmula I: Fórmula donde: Y se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroa lo, cicloalquilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede estar opcionalmente sustituida con X11 o X12, X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con la condición de que X11 puede, adicionalmente, estar sustituido por X12. X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, ariisulfonamido, carboxilo, carbalcoxi (el término "carbalcoxi" significa éster), carboxamido (el término "carboxamido" significa amida), alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi y arilo pueden, además, estar opcionalmente sustituidos con porciones, seleccionadas de manera independiente, de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: sustituyentes opcionales en el anillo, cada uno de dichos sustituyentes se selecciona, de manera independiente, del grupo formado por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, alquil-arilo, heteroalquilo, heteroarilo, aril-heteroarilo, alquil-heteroarilo, alquiloxi, alquil-ariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquil-arilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano, y nitro, con la condición de que R11 (cuando R11 ? H) puede estar, además, opcionalmente sustituido con X11 o X12, Z se selecciona entre O, N, CH o CR; W puede estar presente o ausente y, si W está presente, W se selecciona entre C=0, C=S, C(=N-CN), o S02; Q puede estar presente o ausente, y cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, NR, S, o S02; y cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está directamente unido a L; A es O, CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')P, (CRR')P, NR; S; S02 o un enlace; E es CH, N, CR o un enlace doble para A, L o G; G puede estar presente o ausente, y cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)p o (CRR')P; y cuando G está ausente, J está presente y E estA-directamentaj-Qnectado con el átomo de carbono en la fórmula I tal como está unido G; J puede estar presente o ausente, y cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)p, o (CRR')p, S02, NH, NR u O; y cuando J está ausente, G está presente y E está directamente enlazado a N, como se ilustra en la fórmula I tal como está unido J; L puede estar presente o ausente, y cuando L está presente, L es CH; CR, O, S o NR; y cuando L está ausente, entonces, M puede estar presente o ausente; y si M está presente y L ausente, entonces, M está enlazado de manera directa e independiente a E; y J está enlazado de manera directa e independiente a E; M puede estar presente o ausente, y cuando está presente, M es O, NR, S, S02, (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')P o (CRR')P; p es un número entre 0 y 6; y R, R , R2, R3 y R4 se seleccionan, de manera independiente, del grupo formado por H, alquilo de Ci-C 0> alquenilo C2-Cio, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo de C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, halógeno; (cicloalquil)alquilo y (heterocicloalquil) alquilo, donde dicho cicloalquilo está formado por tres a ocho átomos de carbono, y entre cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; arilo, heteroarüo, alquil-arilo y alquil-heteroarilo; donde cualquiera de las porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo anteriormente mencionadas puede estar sustituida, de manera independiente y opcional; dicho término "sustituida" se refiere a una sustitución opcional con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tio, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonil urea, hidrazida e hidroxamato; además, donde dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco o seis miembros con la condición de que cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, o cuando la estructura de anillo bicíclico en la fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q y M representan una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces, dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo formando parte del anillo cíclico. Los compuestos de la fórmula I pueden ser útiles como inhibidores de la proteasa del VHC y pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con dicha proteasa.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe a los compuestos de la fórmula I como inhibidores de la proteasa del VHC, en especial la proteasa serina NS3/NS4a del VHC, o su derivado aceptable para uso farmacéutico; las diversas definiciones se dieron anteriormente. Entre las definiciones dadas anteriormente, para varias porciones de la fórmula I, los grupos preferidos para las diversas porciones son los siguientes: Las definiciones preferidas para R1 son: I ^ * CONH2 I N^>— CONHMe j ^/* CON e2 las porciones preferidas adicionales para R2 incluyen a las siguientes: las porciones preferidas para R3 son: = OH o O-alqu¡lo¡ R51 = H, COCH3, COOtBu o CONHtBu; Y19 se selecciona de las siguientes porciones: y Y se selecciona de las siguientes porciones: las porciones preferidas para R3 son: < v « ¦ CCFF3í CC0°22HH kCOzH algunas otras porciones preferidas son: para Z es N, para R4 es H, y para W es C = O. De manera adicional, la porción Z-C-R3 en la fórmula I, con R4 ausente-, puede estar representada por las siguientes estructuras: - i' ce ?t Me^^ ^t donde: Y11 se selecciona de H, COOH, COOEt, OMe, Ph, Oph, NHMe, NHAc, NHPh, CH(Me)2, 1-triazoliio, 1-imidazolilo, y NHCH2COOH; Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, Orne, F, Cl, o Br; Y13 se selecciona de las siguientes porciones: Y14 se selecciona de las siguientes porciones: Y15 e Y16 se seleccionan, de manera independiente, de alquilo, arilo, heteroalquilo y heteroarilo; Y17 es CF3, N02, CONH2, OH, COOCH3> OCH3, OC6H5, C6H5, COC6H5, NH2 o COOH; e Y18 es COOCH3, N02, N(CH3)2, F, OCH3, CH2COOH, COOH, SO2NH2, o NCOCH3. Y puede estar representada, con mayor preferencia, por: donde: Y17 = CF3, CONH2, OH, NH2 o COOH Y18 = F, COOH Incluso, sobre todo, con mayor preferencia, las porciones para Y son: -corao-se-il Oimuia-Ly-se^x licó^ntedoj^rieníe^Ja unidad: representa una estructura de anillo cíclico, que puede ser una estructura de anillo de cinco o seis miembros. Cuando este anillo cíclico representa un anillo de cinco miembros, es un requerimiento de esta invención que el anillo cíclico de cinco miembros no contenga un grupo carbonilo como parte de la estructura de anillo cíclico. Con preferencia, la estructura de anillo cíclico anteriormente mencionada, se selecciona de las siguientes estructuras: además, la estructura de anillo cíclico: se selecciona de las siguientes estructuras: slJ< ?-?0? Gt^ R21 y R22 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan, de manera independiente, de las siguientes porciones: como se utiliza anteriormente, y en toda esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto a humanos como animales. "Mamífero" se refiere a los humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y comprende entre alrededor de 1 y alrededor de 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen entre alrededor de 1 y alrededor de 12 átomos de carbono en la cadena. Con mayor preferencia, los grupos alquilo contienen entre alrededor de 1 y alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior como por ejemplo, metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene entre alrededor de 1 y alrededor de 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser recta o ramificada. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende entre alrededor de 6 y alrededor de 14 átomos de carbono, con preferencia, comprende entre alrededor de 6 y alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende entre alrededor de 5 y alrededor de 4 átomos en el anillo, con preferencia entre alrededor de 5 y alrededor de 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o co m b j n a d o L. Lo LS_r±eie ro a ri los_pxe f e ri d.os_can t i e.nfij3_entre_ake_dedo r_d.e_5-y alrededor de 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo significa que, está presente como átomo en el anillo, al menos, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente, oxidado en el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de los heteroarilos adecuados incluyen piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, furanilo (furilo), tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,5-a]pi dinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- donde el ahlo y alquilo son como describimos anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen, bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetílo. El enlace con la porción emparentada es a través del alquilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático, mono-o multicíclico que comprende entre alrededor de 3 y alrededor de 10 átomos de carbono, con preferencia entre alrededor de 5 y alrededor de 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen entre alrededor de 5 y alrededor de 7 átomos en el anillo. Los ejemplos no limitantes de los. cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de los cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende entre alrededor de 3 y alrededor de 10 átomos en el anillo, con preferencia entre alrededor de 5 y alrededor de 10 átomos en el anillo, donde uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o combinado. No existen átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes, presentes en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen entre alrededor de 5 y alrededor de 6 átomos de carbono. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz de heterociclilo significa que, al menos un átomo nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno o azufre del heterocíclico se puede oxidar, de manera opcional, en el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de los anillos de heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen: piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolidínilo, ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y similares. El término "heteroaralquilo" o "heteroarilalquilo" significa un grupo heteroaril-alquilo- en el que el heteroarilo y . alquilo son como se describió previamente. Los heteroarilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen piridin-4-ilmetilo, tien-3-ilmetilo y similares. El enlace con la porción de origen es a través del alquilo. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclil-alquilo- en el que el heterociclilo y alquilo son como se describió previamente. Los heterociclilalquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos heterociclilalquilos adecuados incluyen piperidin-4-ilmetilo, pirrolidin-3-ilmeti!o y similares. El enlace con la porción de origen es a través del alquilo. "Alquilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno es reemplazado por un grupo alquilo como definimos anteriormente. "Arilamino" significa un grupo -NH2 o -NH3+ en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno es reemplazado por un grupo arilo como definimos anteriormente. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el que el grupo alquilo es como se describió previamente. Los ejemplos no limitantes de los grupos alquiltio adecuados incluyen metilito, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace con la porción de origen es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de los grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltío. El enlace con la porción de origen es a través del azufre. "Alquilsulfonllo" significa un grupo alquil-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con la porción de origen es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(02)-. El enlace con la porción de origen es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados con una selección del grupo indicado, si es que no se excede la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y la sustitución resulta en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes adecuados (a menos que se especifique de otro modo) incluyen, por ejemplo, halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxilo, -C(0)0-alquilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxialquilo, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, nitro, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsiJlf¡ o.^etem^ cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y^Y^N-alquilo-, Y1Y?NC(Q)- e Y1Y2NS02-, donde Yi e Y2 pueden ser iguales o diferentes y, se seleccionan, de manera independiente, del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. El término "opcionalmente sustituido" significa una sustitución opcional con los grupos, radicales, o porciones especificadas. Como se utiliza aquí, el término "composición" pretende incluir a un producto que comprende a los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, de manera directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfactorias en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructuras y cuadros, tienen el o los átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se llama "protegido", eso significa que el grupo está en su forma modificada para evitar las reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando se somete el compuesto a una reacción. Los expertos en la técnica reconocerán a los grupos protectores adecuados así como también, podrán ser reconocidos consultando la referencia a los libros de texto estándar como por ejemplo, T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991 ), Wiley, Nueva York. Cuando-cuaiquier— ariable (por -ejempla,-ar-ilo,- heterociclo, - , etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, la definición en cada aparición es independiente de la definición en los casos. Como se utiliza aquí, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende a los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también, a cualquier producto que resulte, de manera directa o indirecta, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. También se contemplan aquí a los profármacos o solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco ", como se utiliza aquí, denota un compuesto que es un precursor del fármaco que, luego de ser administrado a un sujeto, sufre una conversión química por medio de los procedimientos metabólicos o químicos, para dar un compuesto de la fórmula II I o su sal y/o solvato. Una descripción de los profármacos se provee en T. Higuchi V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de las A. C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas, se incorporan aquí como referencia. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física incluye grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo al enlace de hidrógeno. En ciertas circunstancias, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas del solvente en la matriz del cristal deJ_sólidQ_cris.taLLno. SolvatQL incluye aJas^soJmtos_ejiJasfi^oJ.utió y a los que no se pueden aislar. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen a los etanolatos, metanolatos, y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula de solvente es H20. "Cantidad efectiva" o "cantidad efectiva para uso terapéutico" significa describir una cantidad de un compuesto o composición de la presente invención que sea efectiva para inhibir a la proteasa serina NS3/NS4 y, de este modo, producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibitorio o preventivo deseado. Los compuestos de la fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula I incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique de otro modo. El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota a las sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como también, a las sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de la fórmula I contiene tanto una porción básica como por ejemplo, pero no limitándose a, piridina o imidazol, como una porción ácida como por ejemplo, pero no limitándose al ácido carboxílico, se pueden formar zwiteriones ("sales internas") que están incluidas dentro del término "sal(es)" tal como se utiliza aquí. Se prefieren las sales aceptables para uso farmacéutico (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas), a pesar de que también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden formar, por ejemplo, haciendo re_a£Lcionar_uo co.mpuestQ_de la_fójmula_l_con ^una_can.tidad d.e_ácido_o_baser como por ejemplo una cantidad equivalente, en un medio donde la sal se precipite o en un medio acuoso seguido por la liofilización. Las sales de adición ácida ejemplares incluyen a los acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, se describen los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de las sales útiles para uso farmacéutico de los compuestos farmacéuticos básicos, por ejemplo en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí como referencia. Las sales básicas ejemplares incluyen a las sales de amonio, sales de metal alcalino como por ejemplo sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino terreo como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) como por ejemplo diciclohexilaminas, t-butil aminas y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes como por ejemplo, alquil halogenuros inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), halogenuros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Todas estas sales ácidas y sales básicas están diseñadas para ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para la finalidad de la invención. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o imino éter). Todas estas formas tautomericas están contempladas como parte de la presente invención. Se incluye dentro del alcance de esta invención a todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos presentes (incluyendo a aquellas sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como también las sales y solvatos de los profármacos), como por ejemplo, aquellos que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo a las formas enantioméricas (que pueden existir incluso ante la ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, atropisómeros, y las formas diaestereoméricas, ya que son isómeros posicionales (como por ejemplo, 4-pj rid i lo y 3-piridil o ) , Los estéreo isómeros i n di v idua Les jíe J o s compuesto s d eJa invención pueden, por ejemplo, estar libres, de manera sustancial, de otros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como define las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se aplique, de manera igual, a la sal, solvato y profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o pro-fármacos de los compuestos de la invención. La invención además proporciona los métodos para preparar los compuestos de la fórmula I, así como también, los métodos para tratar enfermedades como por ejemplo, VHC, SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida) y trastornos relacionados. Los métodos para tratar comprenden administrar a un paciente que padece dicha enfermedad o enfermedades, una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I. También se describe el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar VHC, SIDA y trastornos relacionados. Además se describe un método para el tratamiento de un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención. También se describe un método para modular la. actividad de. la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende hacer contactar la proteasa del VHC con uno o más compuestos de la invención. También se describe un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de la hepatitis C, que comprende administrar una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos de la invención. La proteasa del VHC es la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos de la invención inhiben dicha proteasa. También modulan el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC). Otra característica de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula I (o su sal, solvato o isómeros) junto con, al menos, un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico. De este modo, las composiciones farmacéuticas, en general, comprenden, además un diluyente para el vehículo, excipiente o vehículo (referidos aquí, colectivamente, como vehículos o materiales para vehículos). Debido a su actividad inhibitoria del VHC, estas composiciones farmacéuticas tienen utilidad para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Incluso en otra modalidad, la presente invención, describe los métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende, al menos, uno de los compuestos de la invención como ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y en los métodos de la presente invención, los ingredientes activos, en general, se administrarán en una mezcla con materiales para vehículo adecuados, seleccionados, de manera apropiada, teniendo en cuenta la forma de administración a utilizar, es decir, comprimidos orales, cápsulas (tanto rellenas-sólidas, rellenas semi-sólidas o rellenas líquidas), polvos para su constitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de comprimidos o cápsulas, el componente de fármaco activo se puede combinar con cualquier vehículo inerte no tóxico, oral aceptable para uso farmacéutico, como por ejemplo, lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato de dícalcio, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol de etilo (formas líquidas) y similares. Más aun, cuando se desea o necesita se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los polvos y comprimidos pueden comprender entre alrededor del 5 y alrededor del 95 por ciento de la composición de la invención. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como por ejemplo, acacia, alginato de sodio, carboxímetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes para usar en estas formas de dosificación, se pueden mencionar al ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen al almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. También se pueden incluir cuando es adecuado agentes edulcorantes y saborizantes y conservadores. Algunos de lo.s_térm.i.DD5. mencionados aniejlanmente,_a_sab-e£,__des^ lubricantes, aglutinantes y similares, se describen con más detalles a continuación. Además, las composiciones de la presente invención se pueden formular en la forma de liberación sostenida para proveer una liberación controlada de uno o más de los componentes o ingredientes activos y, de esta manera, optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibitoria del VHC y efectos similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen a los comprimidos en capas que contienen capas de diversas velocidades de desintegración, o matrices polimé cas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en la forma de comprimidos o cápsulas que contienen a dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma liquida incluyen a las soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo, se puede mencionar al agua o soluciones agua-propilenglicol para las inyecciones parenterales o el agregado de educlorantes y opacificantes para las soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en la forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo aceptable para uso farmacéutico como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno. £ara_ preparar s.u OsitorÍQs,_primeiO- se-f-unde una_cera-cie-t>ajo- punto de fusión como por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácido graso como por ejemplo, manteca de cacao, y se dispersa allí el ingrediente activo de manera homogénea agitando o con un mezclado similar. La mezcla homogénea fundida luego se vierte en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar, y de este modo, solidificar. Además se incluyen las preparaciones de forma sólida diseñadas para convertirse, rápidamente después de usar, en preparaciones de forma líquida para la administración oral o parenteral. Estas formas líquidas incluyen a las soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden distribuir por la vía transdérmíca. Las composiciones transdérmicas pueden tener la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio, como los convencionales en la técnica para este fin. Con preferencia, el compuesto se administra por la vía oral, intravenosa o subcutánea. Con preferencia, la preparación farmacéutica tiene la forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de composición activa de la invención en una dosis unitaria-de^pnepara ión, en-general, puede variar o ajustarse entre alrededor de 1 .0 miligramos a aproximadamente 1.Q0Q miligramos, con preferencia, entre alrededor de 1.0 a aproximadamente 950 miligramos, con mayor preferencia entre alrededor de 1 .0 a aproximadamente 500 miligramos y, en general, entre alrededor de 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real utilizada puede variar dependiendo de la edad, sexo, peso y severidad de la condición a ser tratada del paciente. Estas técnicas son conocidas por los expertos en la técnica. En general, la forma de dosificación para humanos que contiene a los ingredientes activos se puede administrar de 1 a 2 veces al día. La cantidad y la frecuencia de administración ser regulará de acuerdo con el criterio del médico. En general, el régimen diario recomendado para la administración oral puede estar dentro de una escala entre alrededor de 1.0 miligramos a aproximadamente 1 .000 miligramos por día, en dosis simples o divididas. A continuación se describen algunos términos útiles: Cápsula - se refiere a un envase o envoltorio especial preparado con metilcelulosa, alcoholes de polivinilo, o gelatinas desnaturalizadas o almidón para mantener o contener á las composiciones que comprenden a los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura, en general, se preparan con mezclas de gelatinas de hueso y de piel de cerdo de un gel de alta resistencia. La cápsula misma puede contener pequeñas cantidades de tinturas, agentes opacificantes, plastificantes y conservadores. Comprimido- -_se— refiere—a una forma de dosificación— sólida comprimida o moldeada que contiene a los ingredientes activos con diluyentes adecuados. El comprimido se puede preparar por medio de la compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por medio de la granulación en húmedo, la granulación en seco o por medio de la compactación. Gel oral - se refiere a ingredientes activos dispersos o solubilizados en una matriz semi-sólida hidrófila. El polvo para la constitución se refiere a mezclas de polvo que contienen a los ingredientes activos y diluyentes adecuados que se pueden suspender en agua o jugos. Diluyente - se refiere a sustancias que, en general, conforman la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares como por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas como por ejemplo, celulosa microcristalina. La cantidad del diluyente en la composición puede estar dentro de una escala entre alrededor del 10 a aproximadamente 90% en peso de la composición total, con preferencia, entre alrededor del 25 a alrededor del 75%, con mayor preferencia, entre alrededor del 30 y alrededor del 60% en peso, sobre todo, con mayor preferencia, entre alrededor del 12 y alrededor del 60%. Desintegrante - se refiere a los materiales agregados a la composición para ayudar a partirse (desintegrar) y liberar los medicamentos. Los desintegrantes adecuados incluyen a los almidones; almidones modificados solubles en agua friaü-como_por ej.e-mplo,-carboximetiUalmidón- sódico; gomas naturales y sintéticas como por ejemplo, semilla de algarroba, goma carayá, goma guar, goma tragacanto y agar; derivados de celulosa como por ejemplo, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas entrecruzadas como por ejemplo, croscarmelosa de sodio; alginatos como por ejemplo, ácido algínico y alginato de sodio; arcillas como por ejemplo, bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad del desintegrante en la composición puede estar dentro de una escala entre alrededor de 2 y alrededor del 1 5% en peso de la composición, con mayor preferencia, entre alrededor del 4 y alrededor del 10% en peso. Aglutinante - se refiere a las sustancias que aglutinan o "adhieren" los polvos y los vuelven cohesivos formando gránulos. Los aglutinantes agregan resistencia cohesiva ya disponible en el diluyente o agente voluminoso. Los aglutinantes adecuados incluyen a los azúcares como por ejemplo, sacarosa; almidones derivados del trigo, maíz, arroz y papa; a las gomas naturales como por ejemplo, a la acacia, gelatina y tragacanto; a los derivados de algas marinas como por ejemplo, el ácido algínico, alginato de sodio y alginato de amonio y calcio; a los materiales celulósicos como por ejemplo, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio e hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona; e inorgánicos como por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede estar dentro de una escala entre alrededor del 2 y alrededor del 20% en peso de la composición, con mayor preferencia, entre alrededor del 3 y aJ.rede.dQr_ deU_0%_en_pesQ^po.r-Sobre-toclo-, can-mayaL-pretetenc a— entre- alrededor del 3 y alrededor del 6% en peso. Lubricante - se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, gránulos, etc. después de haber sido comprimidos- se liberen del molde o matriz reduciendo la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen a los estearatos metálicos como por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de elevado punto de fusión; y lubricantes solubles en agua como por ejemplo, cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes, en general se agregan en el último paso antes de la compresión, ya que pueden estar presentes sobre las superficies de los gránulos y, entre ellos y las partes de la prensa para formar comprimidos. La cantidad del lubricante en la composición puede estar dentro de una escala entre alrededor del 0.2 y alrededor del 5% en peso de la composición, con preferencia, entre alrededor del 05 y alrededor del 2%, por sobre todo, con mayor preferencia, entre alrededor del 0.3 y alrededor del 1 .5% en peso. Deslizante - es el material que impide la sedimentación compacta y mejora las características de flujo de las granulaciones, de manera tal que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes adecuados incluyen el dióxido de silicio y talco. La cantidad del deslizante en la composición puede estar dentro de una escala entre alrededor del 0.1 % y alrededor del 5 % en peso de la composición total, con preferencia entre alrededor del 0.5 y alrededor del .2 % en peso Agentes colorantes - excipientes que proveen coloración a la composición o la forma de dosificación. Estos excipientes pueden incluir a los colorantes de clase comestible y a los colorantes de clase comestible adsorbidos en un adsorbente adecuado, tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de alrededor del 0.1 a alrededor del 5 % en peso de la composición, con preferencia de alrededor del 0.1 a alrededor del 1 %. Biodisponibilidad - se refiere a la velocidad y al grado al cual el ingrediente activo del fármaco o la porción terapéutica es adsorbido a la circulación sistémica desde una forma de dosificación administrada comparada con un estándar o control. Se conocen los métodos convencionales para preparar tabletas. Estos métodos incluyen los métodos en seco, tales como la compresión directa y la compresión de granulación producida por medio de la compactación, o los métodos en húmedo u otros procedimientos especiales. También se conocen bien los métodos convencionales para preparar otras formas para la administración, tales como cápsulas, supositorios y similares. Otra modalidad de la invención describe el uso de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el tratamiento de enfermedades, tales como la hepatitis C y enfermedades similares. El método comprende administrar una cantidad efectiva para uso terapéutico de la composición farmacéutica de la invención a un paciente que padece tal eníe med acLo enfe med ades_y_neicesita_taLtratamiento .
En otra modalidad aún, los compuestos de la invención se pueden utilizar para el tratamiento del VHC en humanos en un modo de monoterapia o en un modo de terapia de combinación (por ejemplo, combinación dual, combinación triple, etc.) como por ejemplo, combinados con, al menos, un agente antiviral y/o inmunomodulador. Los ejemplos de tales agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pennsylvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vértex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachussets), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato mofetil (de Hoffman-LaRoche, Nutley, Nueva Jersey), interferón, por ejemplo, a-interferón, conjugados alfa de PEG-interferón) y similares. Los "conjugados alfa de PEG-interferón" son moléculas de a-interferón unidas covalentemente a la molécula PEG. Los conjugados alfa de PEG-interferón ilustrativos incluyen: interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, Nueva Jersey) en la forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como el vendido con el nombre comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en la forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como el vendido con el nombre comercial PEG-lntron™^intefferén— alfa-2e— (-Berofor— Alpha™^cte— BOehrfnger- Ingetheim Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso definido por medio de la determinación de una secuencia de consenso de los -interferones naturales (Infergen™ de Amgen, Thousand Oaks, California). Como se explicó anteriormente, la invención también incluye los tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de la invención. De esta forma, como aprecia el experto en la técnica, pueden existir algunos de los compuestos de la invención en las formas isoméricas adecuadas. Tales variaciones se incluyen dentro del alcance de la invención. Otra modalidad de la invención describe un método para preparar los compuestos descritos aquí. Los compuestos se pueden preparar por medio de varios procedimientos conocidos en la técnica. Un procedimiento ilustrativo representativo se describe en el siguiente esquema de reacción, seguido por los procedimientos sintéticos correspondientes como ejemplos. Debe entenderse que, mientras el siguiente esquema ilustrativo y los ejemplos describen ciertas preparaciones representativas, se pueden realizar modificaciones adecuadas a las secuencias de reacción para obtener otros compuestos incluidos en esta invención. Estas variaciones están contempladas dentro del alcance de la invención. Las abreviaturas que se utilizan en los ejemplos preparativos, esquemas y ejemplos son: PPTS paratoluensulfonato de piridinio TsOH ácido p-toluonsulfónicG DHP dihidropirano THP tetrahidropirano EDCI 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HOOBt 3- hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-4-(3H)-ona NMM 4- metilmorfol'ina HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 - ¡I)-N,N,N\N'- tetrametiluronio DMSO sulfóxido de dimetilo Cbz-CI cloroformiato de bencilo Boc ter-butiloxicarbonilo HOOBt 3-hidroxi-1 ,2,3-benzotriazin-3-(3H)-ona EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboxiimida NMM 4-metilmorfolina PyBrop hexafluorofosfato de tris(pirolidio)bromofosfonio HATU hexafluorofosfato de [0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio] iPr2Net diisopropiletilamina Boc-T-Leu-OH N-Boc-ter-leucina ESQUEMA PREPARATIVO GENERAL PG es un grupo protector adecuado. Los ejemplos no limitantes de PG son: tetrahidropiranilo, benciloxicarbonilo, ter-butildimetilsililo. R es como se definió en la breve descripción de la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación del compuesto de la fórmula 1 1a 1b Se enfrió una solución agitada de cetimina 1 a (50 g, 187.1 mmoles) bajo N2 en THF seco (400 mi) se enfrió a -78°C y se trató con una solución 1 M de K-'BuO (220 mmoles, 1.15 equiv) en THF. La mezcla de la reacción se entibió a 0°C y se agitó durante 1 hora, se trató con ciclobutano de bromometilo (28 mi, 249 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en E\20 (300 mi) y se trató con HCI acuoso (2 M, 300 mi). La solución a r^iente-d urante-5 ¾ora EbQ (1 I). La capa acuosa se volvió básica con un pH - 12-14 con MaQH (5fl % acuoso) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtró y concentró para dar una amina pura (1 b, 18 g) como un aceite incoloro.
Paso 2 Una solución de amina 1 b (18 g, 105.2 mmoles) a 0°C en CH2CI2 (350 mi) se trató con di-ter-butildicarbonato (23 g, 105.4 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de completar la reacción (TLC), la mezcla de la reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en THF/H20 (200 mi, 1 :1 ) y se trató con LiOH«H20 (6.5 g, 158.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró y la capa acuosa básica se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó con HCI concentrado a un pH -1-2 y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1c como un aceite viscoso incoloro que se utilizó para el próximo paso sin otra purificación.
Paso 3 1c 1d Una solución del ácido 1 c (15.0 g, 62 mmoles) en CH2CI2 (250 mi) se trató con el reactivo BOP (41.1 g, 93 mmoles), N-metilmorfolina (27 mi), clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (9.07 g, 93 mmoles) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con HCI 1 N acuoso (250 mi), y las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y concentraron al vacío, se purificaron por cromatografía (S1O2, EtOAc/Hex 2:3) para dar la amida 1d (15.0 g) como un sólido incoloro.
Paso 4 1d 1· Una solución de la amida 1 d (15 g, 52.1 mmoles) en THF seco (200 mi) se trató en forma de gotas con una solución de LiAIH4 (1 M, 93 mi, 93 mmoles) a 0°C. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se desactivó cuidadosamente a 0°C con una solución de KHS04 (10 % acuoso) y se agitó durante 0.5 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con HCI acuoso (1 M, 150 mi) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI acuoso (1 M), NaHC03, salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar 1 e como un aceite incoloro viscoso (14 g).
Paso 5 1· 1f Una solución del aldehido 1 e (14 g, 61 .6 mmoles) en CH2CI2 (50 mi) se trató con Et3N (10.73 mi, 74.4 mmoles) y cianohidrina de acetona (10.86 g, 127.57 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se concentró al vacío y se diluyó con HCI acuoso (1 M, 200 mi) y se extrajo en CH2CI2 (3 x 200 mi). La capa orgánica combinada se lavó con H20, salmuera, se secó (MgS04), se filtró, se concentró al vacío y purificó por cromatografía (S1O2, EtOAc/Hex 1 :4) para dar 1f (10.3 g) como un líquido incoloro.
Paso 6 1f 18 El metanol saturado con HCI*, preparado burbujeando gas de HCI en CH3OH (700 mi) a 0°C, se trató con la cianohidrina 1f y se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío para dar 1 g, que se utilizó en el próximo paso sin otra purificación. *Alternativamente, también se puede utilizar HCI 6M preparado por medio del agregado de AcCI al metanol seco.
Paso 7 lh li El éster aminico 1 i se preparó siguiendo el método de R. Zhang y J. S. Madalengoitia {J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la excepción de que el grupo Boc fue dividido por medio de la reacción del aminoácido protegido con Boc con HCI metanólico. SeJrató una_solucián-del-aminoácido-de Boc=Ghg*OH comercial, 1 h (Senn Chemicals, 6.64 g, 24.1 mmoles) y el clorhidrato de amina 1 ¡ (4.5 g, 22 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) a 0°C con el reactivo BOP y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de la reacción se concentró al vacío, luego se diluyó con HCI 1 M acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (200 mi), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío, y se practicó una cromatografía (SiO2, EtOAc/Hex 3:7) para obtener 1jn (6.0 g) como un sólido incoloro.
Paso 8 Se trató una solución de éster metílico 1j (4.0 g, 9.79 mmoles) en THF/H2O (1 :1 ) con LiOH»H2O (401 mg, 9.79 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de la reacción se acidificó con HCI acuoso y se concentró al vacío para obtener el ácido libre. Una solución del ácido en DMF / CH2CI2 (1 :1 50 mi) se trató con una amina 1 g (1.0 equiv), EDCI (1.5 equiv), HOOBt (1 .25 equiv) y NMM (4.0 e4uL\^-a^Q^.-l_a-mezda^ concentró al vacío. El residuo se diluyó con HCI 1 M acuoso y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaHC03 acuoso, HCI acuoso, salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron al vacío para obtener 1 k como un sólido color tostado.
Paso 9 Una solución del éster 1 k se hidrolizó con LiOH (1.5 equiv) en THF/H20 y se concentró al vacío. El ácido se utilizó directamente para unir varias aminas como se describirá más posteriormente. Una solución del ácido (100 mg, 0.19 mmoles) en CH2CI2/DMF (3 mi cada uno) se trató con éster metílico de ácido (S)-aziridina-2-carboxílico (R = COOCH3, 52 mg, 0.38 mmoles), HATU (73 mg, 0.19 mmoles) y NMM (63 mg, 0.6 mmoles) y se agitó a 0°C durante 12 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (100 mi) y se lavó con HCI acuoso (1 M, 100 mi), NaHC03 saturado (100 mi), salmuera (100 mi), se secó (MgS0 ), se filtró y concentró al vacío para dar 1 I que se utilizó para la oxidación. La hidroxiamida (1 I) se recogió en CH2CI2 (5 mi) y se trató con el ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con NaHSQ? acuoso y NaHCC acoso (20 mi, cada uno) y se extrajo en CH2CI2 (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso, se secaron con MgS04, se filtraron y concentraron al vacío y se purificó por cromatografía para dar 1 (R = COOCH3, 59 mg) como un sólido amorfo incoloro. Algunos de los compuestos preparados por medio del método descrito arriba, se ilustran en el cuadro 1 , junto con su actividad de enlace.
CUADRO 1 Actividad de enlace A:<5 µ? Ensayo para la actividad inhibidora de la proteasa del VHC Ensayo espectrofotométrico El ensayo espectrofotométrico para la proteasa serina del VHC se realizó con los compuestos de la invención por medio del procedimiento descrito en la publicación PCT N° WO 02/08244 publicada el 31 de enero de 2002. La actividad de los compuestos en el cuadro 1 se ilustra en el mismo cuadro. Mientras que se ha descrito la presente invención junto con las modalidades específicas explicadas anteriormente, el experto en la técnica encontrará muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones. Todas estas alternativas, modificaciones y variaciones están incluidas en el espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto, o enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, racemato o profármaco de dicho compuesto, o la sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto, o sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho profármaco, dicho compuesto teniendo la estructura general ilustrada en la fórmula I: Fórmula I en que: Y se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: alquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, cicloalquilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino y heterocicloalquilamino, con la condición de que Y puede estar sustituida opcionalmente con X11 o X12; X11 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heteroarilo, alquilheteroarilo o heteroarilalquilo, con — la condición— de — que — X11 puede estar — sustituido adicionalmente de manera opcional por X12: X12 es hidroxi, alcoxi, ariloxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano o nitro, con la condición de que dicho alquilo, alcoxi y arílo pueden estar sustituidos adicionalmente de manera opcional con porciones, seleccionadas independientemente de X12; R1 se selecciona de las siguientes estructuras: en que k es un número entre 0 y 5, que puede ser igual o diferente, R11 denota sustituyentes opcionales en el anillo, cada uno de dichos sustituyentes seleccionado independientemente del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquínilo, arilo, cicloalquilo, alquilarilo, heteroalquilo, heteroarilo, arilheteroarilo, alquilheteroarilo, alquiloxi, alquilariloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicloalquiloxi, cicloalquiloxi, alquilamino, arilamino, alquilarilamino, arilamino, heteroarilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, hidroxi, tío, alquiltio, ariltio, amino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, carboxilo, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halógeno, ciano y nitro, con la condición de que R11 (cuando R1 ? H) puede estar sustituido adicionalmente de manefa-opcional-GGn-X1 1 -G-X^-Z~se seleeeiona ent e-T— N, GH-©-GR W- puede estar presente o ausente y, si W está presente, W se selecciona entre C=0, C=S, C(=N-CN) o S02; Q puede estar presente o ausente y, cuando Q está presente, Q es CH, N, P, (CH2)P, (CHR)P, (CRR')P, O, NR, S o S02; y, cuando Q está ausente, M puede estar presente o ausente; cuando Q y M están ausentes, A está unido directamente a L; A es O, CH2, (CHR)P, (CHR-CHR')P, (CRR')p, NR; S; S02 o un enlace; E es CH, N, CR o un enlace doble hacia A, L o G; G puede estar presente o ausente y, cuando G está presente, G es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')P; y, cuando G está ausente, J está presente y E está conectado directamente con el átomo de carbono en la fórmula I, tal como está unido G; J puede estar presente o ausente y, cuando J está presente, J es (CH2)P, (CHR)P o (CRR')P, S02, NH, NR u O; y, cuando J está ausente, G está presente y E está enlazado directamente a N, como se ilustra en la fórmula I, tal como está unido J; L puede estar presente o ausente y, cuando L está presente, L es CH; C(R), O, S o N(R); y, cuando L está ausente, entonces M puede estar presente o ausente; y si M está presente y L ausente, entonces M está enlazado directa e independientemente a E, y J está enlazado directa e independientemente a E; M puede estar presente o ausente y, cuando M está presente, M es O, N(R), S, S02, (CH2)P, (CHR)P (CHR-CHR')p o (CRR')P; p es un número entre 0 y 6; y R, R', R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente del grupo formado por H, alquilo de C-pC-io, alquenilo C2-Ci0, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C8, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxüico,-caxbamatoT u^ halógenot ( oalo^)alqiillo_y (heteroci oalqi.iil)alquilo, en que dicho-tidoalqiiüo-esiá formado por tres a ocho átomos de carbono, y cero a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, y dicho alquilo es de uno a seis átomos de carbono; arilo, heteroarilo, alquiladlo y alquilheteroarilo; en que dichas porciones alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo mencionadas anteriormente puede estar sustituida opcionalmente, dicho término "sustituida" refiriéndose a la sustitución opcional con una o más porciones seleccionadas del grupo formado por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocíclico, halógeno, hidroxi, tío, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, amino, amido, éster, ácido carboxílico, carbamato, urea, cetona, aldehido, ciano, nitro, sulfonamido, sulfóxido, sulfona, sulfonilurea, hidracida e hidroxamato; en que adicionalmente dicha unidad N-C-G-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o una estructura de anillo cíclico de cinco o seis miembros con la condición de que, cuando dicha unidad N-C-G-E-L-J-N representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros o cuando la estructura de anillo bicíclico en la fórmula I que comprende N, C, G, E, L, J, N, A, Q y M representa una estructura de anillo cíclico de cinco miembros, entonces, dicha estructura de anillo cíclico de cinco miembros carece de un grupo carbonilo formando parte del anillo cíclico. 2.- Fl compuesta de sconformidad cnn la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona entre lo siguiente: > C.ONH2 ONHMe ^>CONMe2 I N^> COjH j N^> C02CH3 I N^> COjtBu | N^> CONH2 j— N^> CONHMe j CON e2 caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo formado por: en que FT = OH o O-alquilo; R = H, COCH3, COOtBu o CONHtBu; Y19 se selecciona de las siguientes porciones: selecciona de las siguientes porciones: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: 5.- El compuesto de nonformirlafLrnn la rpiyinrtjpar.ión 4, caracterizado además porque Z es N y R4 es H. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque W es C=0. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y es seleccionado de las siguientes porciones: 76 77 en que Y11 se selecciona de H, COOH, COOEt, OMe, Ph, Oph, NHMe, NHAc, NHPh, CH(Me)2, 1-triazolilo, 1 -imidazolilo y NHCH2COOH; Y12 se selecciona de H, COOH, COOMe, Orne, F, Cl o Br; Y13 se selecciona de las siguientes porciones: Y14 se selecciona de las siguientes porciones: Y15 e Y16 se selecciona independientemente de alquilo, arilo, heteroalquilo y heteroarilo; Y17 es CF3, N02, CONH2, OH, COOCH3, OCH3, OC6H5, C6H5, COC6H5, NH2 o COOH; e Y18 es COOCH3, N02, N(CH3)2, F, OCH3, CH2COOH, COOH, S02NH2 o NCOCH3. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo formado por: 81 en que: Y17 = CF3, CONH2l OH, NH2 o COOH Y18 = F, COOH 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Y se selecciona del grupo formado por: 83 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9. caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo formado por las siguientes porciones: 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la porción: se selecciona de: 86 en que R se selecciona de las siguientes estructuras: R21 y R22 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de manera independientemente de las siguientes estructuras: 88 El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1. caracterizado además porque la porción: R21 y R22 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de las siguientes estructuras: 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la porción: se selecci 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la porción: 16.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo al menos un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1. 17. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC. 18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque comprende adicionalmente al menos un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 19.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral. 20. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque contiene adicionalmente aún interferón o interferón pegilado. 21. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho interferón es -interferón. 22. - El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , formado por: o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico de dicho compuesto. 24.- Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC, caracterizada dicha composición porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la reivindicación 23 y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. 25.- La campo.sjciój]LJacmacéulica de conformidad— con— la- reivindicación 24, caracterizada además porque contiene adicionalmente al menos un agente antiviral. 26. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque contiene adicionalmente ¡nterferón o interferón pegilado. 27. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque dicho agente antiviral es ribavirina y dicho interferón es a-interferón.
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