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JP5021711B2 - Ｃ型肝炎インヒビタートリペプチド - Google Patents

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Description

本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療のための化合物、それらの合成、組成物及び方法に関する。特に、本発明は新規ペプチド類似体、このような類似体を含む医薬組成物及びHCV感染症の治療にこれらの類似体を使用する方法に関する。また、本発明はこれらのペプチド類似体の合成方法及び中間体を提供する。
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は世界中の輸血後及び群集獲得性の非Ａ非Ｂ肝炎の重要な病因物質である。世界中で150百万人を超える人々がそのウイルスにより感染されていると推定される。キャリヤーの高比率が慢性的に感染されたようになり、多くが慢性肝臓疾患、所謂慢性Ｃ型肝炎に進行する。このグループは順に重度の肝臓疾患、例えば、肝硬変、肝細胞癌腫及び死に至る末期の肝臓疾患についての高リスクがある。
HCVがウイルス残存を確立し、高率の慢性肝臓疾患を生じるメカニズムは十分に解明されていなかった。HCVが宿主免疫系と相互作用し、その免疫系を回避する方法は知られていない。加えて、HCV感染症に対する保護における細胞性免疫応答及び体液性免疫応答の役割が未だに証明されていなかった。免疫グロブリンが輸血関連ウイルス肝炎の予防について報告されていたが、疾患防除センターはこの目的のための免疫グロブリン治療を現在推奨していない。有効な保護免疫応答の欠如はワクチン又は適切な暴露後の予防手段の開発を妨げており、こうして近い期間では、望みが抗ウイルス介入にしっかりとたくされる。
種々の臨床研究が慢性Ｃ型肝炎で冒された患者のHCV感染症を有効に治療することができる医薬物質を同定することを目標として行なわれていた。これらの研究はインターフェロン-α、単独及びその他の抗ウイルス薬と組み合わせての使用を伴っていた。このような研究は関係者のかなりの数がこれらの治療に応答しないことを示し、また有利に応答するものの大部分が治療の停止後に再発することが判明した。
最近まで、インターフェロン(IFN)が慢性Ｃ型肝炎の患者について臨床で認められた判明した利益の唯一の利用できる療法であった。しかしながら、持続応答速度が低く、またインターフェロン治療は治療患者の生活の性質を低下するひどい副作用（即ち、網膜症、甲状腺炎、急性膵炎、うつ病）を誘発する。最近、リバビリンと組み合わせてのインターフェロンがIFN単独に非応答性の患者について認可された。しかしながら、IFNにより生じた副作用がこの組み合わせ療法で軽減されない。
それ故、既存の医薬療法の制限を解消するHCV感染症の治療用の有効な抗ウイルス薬の開発に対する要望が存する。
HCVはフラビウイルス科のエンベロープ陽性ストランドRNAウイルスである。その一本鎖HCV RNAゲノムは長さ約9500ヌクレオチドであり、約3000アミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする単一オープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞中で、このポリタンパク質が細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼにより多重部位で開裂されて構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生じる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B）の生成が２種のウイルスプロテアーゼにより影響される。未だ不十分に特性決定されている第一のプロテアーゼがNS2-NS3結合部で開裂する。
第二のプロテアーゼがNS3のＮ末端領域内に含まれるセリンプロテアーゼであり（それ故、NS3プロテアーゼと称される）、NS3-NS4A開裂部位でシスで、また残りのNS4A-NS4B部位、NS4B-NS5A部位、NS5A-NS5B部位についてトランスで、NS3の下流のその後の開裂の全てを媒介する。NS4Aタンパク質は多重機能に利用でき、NS3プロテアーゼのコファクターとして作用し、おそらくNS3及びその他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在化を助けることが明らかである。NS4AとのNS3タンパク質の複合体形成がプロセシングイベントに必要と考えられ、部位の全てでタンパク質分解効率を増進する。また、NS3タンパク質はヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性を示す。NS5BはHCVの複製に関係するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
抗ウイルス薬の開発の一般的な戦略はウイルスの複製に必須であるウイルスによりコードされた酵素を不活性化することである。この手法で、特許出願WO 97/06804はヌクレオシド類似体シトシン-1,3-オキサチオラン（また3TCとして知られている）の(-)鏡像体をHCVに対し活性と記載している。この化合物は、HIV及びHBVに対し従来の臨床試験で安全と報告されたが、HCVに対し活性であると未だ臨床上判明される必要があり、またそのウイルスに対する作用のそのメカニズムが未だ報告される必要がある。
HCVのNS3プロテアーゼ又はRNAヘリカーゼを抑制する化合物を発見しようとする強い努力が下記の開示をもたらした。
・米国特許第5,633,388号明細書は複素環置換カルボキサミド及び類似体をHCVに対し活性であると記載している。これらの化合物はウイルスのNS3タンパク質のヘリカーゼ活性に対し誘導されるが、臨床試験が未だ報告されていなかった。
・フェナントレンキノンがin vitroでHCV NS3プロテアーゼに対し活性を有することがChuら(Tet. Lett., (1996), 7229-7232)により報告されていた。この化合物に関する更なる開発は報告されていなかった。
・抗ウイルス研究に関する第９回国際会議（日本、福島、裏磐梯(1996)）で発表された論文(Antiviral Research, (1996), 30, 1, A23 (abstract 19))はチアゾリジン誘導体がHCVプロテアーゼに対し抑制性であると報告している。
幾つかの研究がその他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼに対し抑制性の化合物を報告していた。これらの化合物の一つのファミリーがWO 95/33764 (Hoechst Marion Roussel, 1995)に報告されている。この出願に開示されたペプチドは本発明のペプチドとは構造を異にするモルホリニルカルボニル-ベンゾイル-ペプチド類似体である。
・ベルテックス・ファーマシューティカルズ社のWO 98/17679はセリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼのインヒビターを開示している。
これらのインヒビターはNS5A/5B天然基質をベースとするペプチド類似体である。幾つかのトリペプチドが開示されているが、これらのペプチド類似体の全てが必須の特徴としてＣ末端活性化カルボニル官能基を含む。また、これらの類似体はその他のセリンプロテアーゼに対し活性であると報告されており、それ故、HCV NS3プロテアーゼに特異性ではない。
・また、Hoffman LaRocheはHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬として有益なプロテイナーゼインヒビターであるヘキサペプチドを報告していた。これらのペプチドはＣ末端にアルデヒド又はホウ酸を含む。
・Steinkuhlerら及びIngallinellaらはNS4A-4B生成物抑制について公表していた(Biochemistry (1998), 37, 8899-8905及び8906-8914)。しかしながら、示されたペプチド及びペプチド類似体は本発明のペプチドを含んでいないし、またそれらはその設計をもたらさない。
本発明の一つの利点はそれがＣ型肝炎ウイルスのNS3プロテアーゼに対し抑制性であるトリペプチドを提供することである。
本発明の一局面の更なる利点はこれらのペプチドがNS3プロテアーゼを特異的に抑制し、300μMまでの濃度でその他のセリンプロテアーゼ、例えば、ヒト白血球エラスターゼ(HLE)、ブタ膵臓エラスターゼ(PPE)、もしくはウシ膵臓キモトリプシン、又はシステインプロテアーゼ、例えば、ヒト肝臓カテプシンＢ(Cat B)に対し有意な抑制活性を示さないという事実にある。
本発明の更なる利点はそれが細胞膜に侵入することができ、また良好な薬物速度論プロフィールで細胞培養物中で、またin vivoで活性であり得る低分子量の小さいペプチドを提供することである。
（発明の開示）
式(I)：
Figure 0005021711
の化合物のラセミ体、ジアステレオマー及び光学異性体が本発明の範囲に含まれる。
式中、
ＢはＨ、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル；Het又は（低級アルキル）-Het（これらの全てが必要によりC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C1-6アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ；アミド；又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であり、又は
Ｂは式R4-C(O)-のアシル誘導体；式R4-O-C(O)-のカルボキシル；式R4-N(R5)-C(O)-のアミド；式R4-N(R5)-C(S)-のチオアミド；又は式R4-SO2のスルホニルであり、
式中、
R4は(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルコキシ、又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりヒドロキシ、カルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）；
(iii)必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；アミド；又は（低級アルキル）アミド；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり、
R5はＨ又はC1-6アルキルであり、但し、R4がアミド又はチオアミドである場合、R4が(ii)シクロアルコキシではないことを条件とし、
ＹはＨ又はC1-6アルキルであり、
R3はC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい）であり、
R2はCH2-R20、NH-R20、O-R20又はS-R20であり、式中、R20は飽和又は不飽和C3-7シクロアルキル又はC4-10（アルキルシクロアルキル）であり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、又は
R20はC6もしくはC10アリール又はC7-14アラルキルであり、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、或いは
R20はHet又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）であり、
夫々のR21は独立にC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；NO2；OH；SH；ハロ；ハロアルキル；必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-14アラルキル、Het又は（低級アルキル）-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；必要によりC1-6アルキル、C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル、Het又は（低級アルキル）-Hetで一置換されていてもよいアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22はC1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；NO2；OH；SH；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいHetであり、
R1はＨ；C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、又はC2-6アルキニル（これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）である。
また、これらの医薬上許される塩又はエステルが本発明の範囲に含まれる。
医薬上許される担体媒体又は補助剤と混合して、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物が本発明の範囲に含まれる。
本発明の重要な局面は哺乳類に抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステル或いは上記組成物を投与することによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。
別の重要な局面はウイルスをＣ型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼ抑制量の式Ｉの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステル或いは上記組成物に暴露することによるＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法を含む。
更に別の局面は哺乳類に抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の式Ｉの化合物、又はその治療上許される塩もしくはエステルの組み合わせを投与することによる哺乳類のＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は付加的な免疫調節薬を含む。付加的な免疫調節薬の例として、α-、β-、及びδ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
（発明を実施するための最良の形態）
定義
本発明に使用されるように、特にことわらない限り、下記の定義が適用される。
(R)又は(S)が置換基、例えば、式Ｉの化合物のR1の配置を指定するのに使用される場合に言及して、その指定は化合物に関して行なわれ、置換基単独に関して行なわれるのではない。
天然アミノ酸（グリシンを除く）はキラル炭素原子を含む。特に明示されない限り、Ｌ配置を有する天然アミノ酸を含む化合物が好ましい。しかしながら、本件出願人は、明記される場合、式Ｉの或る種のアミノ酸がＤ配置又はＬ配置であってもよく、またラセミ体混合物を含む、Ｄ異性体及びＬ異性体の混合物であってもよいことを意図している。
本明細書に使用される表示“P1、P2及びP3”はペプチド類似体のＣ末端から始まって、Ｎ末端に向かって延びるアミノ酸残基の位置を表す〔即ち、P1はＣ末端からの位置１を表し、P2はＣ末端からの第二の位置を表し、以下同様（Berger A.＆Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264を参照のこと）〕。
この出願に使用されるα-アミノ酸の略号が表Ａに示される。
Figure 0005021711
本明細書に使用される“1-アミノシクロプロピル-カルボン酸”(Acca)という用語は式：
Figure 0005021711
の化合物を表す。
本明細書に使用される“tert-ブチルグリシン”という用語は式：
Figure 0005021711
の化合物を表す。
アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する“残基”という用語は相当するα-アミノ酸からそのカルボキシ基のヒドロキシル基及びα-アミノ基の１個の水素を脱離することにより誘導された基を意味する。例えば、用語Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrは夫々L-グルタミン、L-アラニン、グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルアラニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、サルコシン及びL-チロシンの“残基”を表す。
アミノ酸又はアミノ酸残基に関する“側鎖”という用語はα-アミノ酸のα-炭素原子に結合された基を意味する。例えば、グリシンのR-基側鎖は水素であり、アラニンについてそれはメチルであり、バリンについてそれはイソプロピルである。α-アミノ酸の特定のR-基又は側鎖について、生化学に関するA.L. Lehningerの書籍が参考にされる（４章を参照のこと）。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味する。
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルキル”又は“（低級）アルキル”という用語は１〜６個の炭素原子を含む非環式の直鎖又は分岐鎖アルキル置換基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチルが挙げられる。
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“C3-7シクロアルキル”という用語は３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。この用語はまた“スピロ”環式基、例えば、スピロ-シクロプロピル又はスピロ-シクロブチル：
Figure 0005021711
を含む。
“不飽和シクロアルキル”という用語は、例えば、シクロヘキセニル：
Figure 0005021711
を含む。
本明細書に使用される“C4-10（アルキルシクロアルキル）”という用語はアルキル基に結合された３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味し、その結合された基は10個までの炭素原子を含む。例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル又はシクロヘプチルエチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C2-10アルケニル”という用語は２〜10個の炭素原子を含み、更に少なくとも１個の二重結合を含む先に定義されたアルキル基を意味する。例えば、アルケニルとして、アリル及びビニルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルカノイル”という用語は１〜６個の炭素原子を含む線状又は分岐1-オキソアルキル基を意味し、ホルミル、アセチル、1-オキソプロピル（プロピオニル）、2-メチル-1-オキソプロピル、1-オキソヘキシル等が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C1-6アルコキシ”という用語は、アルキルが６個までの炭素原子を含み、先に定義されたとおりである基-O(C1-6アルキル)を意味する。アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブトキシ及び1,1-ジメチルエトキシが挙げられる。最後の基は普通tert-ブトキシとして知られている。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C3-7シクロアルコキシ”という用語は酸素原子に結合されたC3-7シクロアルキル基、例えば、
Figure 0005021711
を意味する。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C6又はC10アリール”という用語は６個の炭素原子を含む芳香族単環式基又は10個の炭素原子を含む芳香族２環式基を意味する。例えば、アリールとして、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“C7-16アラルキル”という用語は、アルキルが１〜６個の炭素原子を含み、先に定義されたとおりであるアルキル基に結合された先に定義されたC6又はC10アリールを意味する。C7-16アラルキルとして、例えば、ベンジル、ブチルフェニル、及び1-ナフチルメチルが挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“アミノアラルキル”という用語はC7-16アラルキル基で置換されたアミノ基、例えば、アミノアラルキル：
Figure 0005021711
を意味する。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“（低級アルキル）アミド”という用語はC1-6アルキルで一置換されたアミド、例えば、
Figure 0005021711
を意味する。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“カルボキシ（低級）アルキル”という用語は先に定義された（低級）アルキル基により結合されたカルボキシル基(COOH)を意味し、例えば、酪酸が挙げられる。
単独又は別の基と組み合わせて、本明細書に使用される“複素環”又は“Het”という用語は窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員、又は７員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導された１価の基を意味する。更に、本明細書に使用される“Het”は一つ以上の別の環（それは複素環又はあらゆる別の環であってもよい）に縮合された先に定義された複素環を意味する。好適な複素環の例として、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、チオフェン、ジアゼピン、1H-イミダゾール、イソオキサゾール、チアゾール、テトラゾール、ピペリジン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、ピリジン、ピリミジン、チアゾロ〔4,5-b〕-ピリジン、キノリン、もしくはインドール、又は下記の複素環：
Figure 0005021711
が挙げられる。
本明細書に使用される“（低級アルキル）-Het”という用語はアルキルが１〜６個の炭素原子を含み、先に定義されたとおりである直鎖又は分岐アルキル基により結合された先に定義された複素環基を意味する。（低級アルキル）-Hetの例として、
Figure 0005021711
が挙げられる。
単独又は別の置換基と組み合わせて、本明細書に使用される“医薬上許されるエステル”という用語はその分子のカルボキシル官能基のいずれか、好ましくはカルボキシ末端がアルコキシカルボニル官能基：
Figure 0005021711
により置換されている式Ｉの化合物のエステルを意味し、そのエステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、n-プロピル、t-ブチル、n-ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アルコキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；必要によりハロゲン、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシで置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）から選ばれる。
その他の好適なプロドラッグエステルが本明細書に参考として含まれるDesign of prodrugs, Bundgaard, H.編集Elsevier(1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは通常哺乳類に注射された時にin vivoで加水分解され、式Ｉの化合物の酸形態に変換される。
上記エステルに関して、特に明記されない限り、存在するアルキル部分は１〜16個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含むことが有利である。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を含むことが有利である。
特に、エステルはC1-16アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は医薬上許される塩基から誘導された塩を含む。好適な塩基の例として、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。また、Na+塩、K+塩、及びCa++塩が本発明の範囲内であることが意図されている（また本明細書に参考として含まれるPharmaceutical salts, Birge, S.M.ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
好ましい実施態様
Ｂが以下のとおりである式Ｉの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
ＢがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましく、又は
ＢがHet又は（低級アルキル）-Het（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましい。
また、ＢがR4-SO2であることが好ましく、R4がC1-6アルキル；アミド；（低級アルキル）アミド；C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet（これらの全てが必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよい）であることが好ましい。
また、Ｂが式R4-C(O)-のアシル誘導体であることが好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましい。
また、Ｂが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであることが好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド、又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であることが好ましい。
また、Ｂが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであることが好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であることが好ましく、またR5がＨ又はメチルであることが好ましい。
また、Ｂが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであることが好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）であることが好ましい。
Ｂが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC6又はC10アリールであることが更に好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり、又はＢが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ハロ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいHetであることが更に好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
また、ＢがR4-SO2であることが更に好ましく、R4がC6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet（これらの全てが必要によりC1-6アルキル；アミド、（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であることが更に好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
また、Ｂが式R4-C(O)-のアシル誘導体であることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシ又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル；又は
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニルで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり；又はR4が
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり；又はR4が
(v)Het（これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
また、Ｂが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシもしくはアミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり；又はR4が
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
また、Ｂが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであることが更に好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であることが好ましく、かつR5がＨ又はメチルであり、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり；又はR4が
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノであることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
であり；又はR4が
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミドで置換されていてもよい）；又は
(v)Het（これは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
また、Ｂが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであることが更に好ましく、R4が(i)C1-10アルキル；又は(ii)C3-7シクロアルキルであることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
Ｂが式R4-NH-C(O)-のアミドであることが最も好ましく、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
Figure 0005021711
であることが好ましく、又はR4が
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらは必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、Ｂが例えば
Figure 0005021711
である。
Ｂがtert-ブトキシカルボニル(Boc)又は
Figure 0005021711
であることが更に最も好ましい。
ＹがＨ又はメチルであることが好ましい。ＹがＨであることが更に好ましい。
R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい）であることが好ましく、その結果、R 3 は例えば以下を表す。
Figure 0005021711
である。
R3がtert-ブチルグリシン(Tbg)、Ile、Val、Chg又は
Figure 0005021711
の側鎖であることが更に好ましい。
R3がTbg、Chg又はValの側鎖であることが最も好ましい。
R2がS-R20又はO-R20であることが好ましく、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであることが好ましく、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよい式Ｉの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
R21がC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；低級チオアルキル；必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は（低級アルキル）-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド；NO2；OH；ハロ；トリフルオロメチル；カルボキシル；C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであることが好ましく、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよい。R21がC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；ジ（低級アルキル）アミノ；（低級アルキル）アミド；C6もしくはC10アリール、又はHetであることが更に好ましく、前記アリール又はHetは必要によりR22で置換されていてもよい。
R22がC1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；アミノ；モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ；（低級アルキル）アミド；スルホニルアルキル；NO2；OH；ハロ；トリフルオロメチル；カルボキシル又はHetであることが好ましい。R22がC1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；アミノ；モノ又はジ-(低級アルキル)アミノ；アミド；（低級アルキル）アミド；ハロ；トリフルオロメチル又はHetであることが更に好ましい。R22がC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；ハロ；必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；アミド；（低級アルキル）アミド；又はHetであることが最も好ましい。R22がメチル；エチル；イソプロピル；tert-ブチル；メトキシ；クロロ；必要により低級アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；アミド；（低級アルキル）アミド；又は（低級アルキル）2-チアゾールであることが更に最も好ましい。
また、R2が
Figure 0005021711
からなる群から選ばれることが好ましい。
R2が1-ナフチルメトキシ；2-ナフチルメトキシ；ベンジルオキシ；1-ナフチルオキシ；2-ナフチルオキシ；又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであることが更に好ましい。R2が1-ナフチルメトキシ；又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであることが最も好ましく、その結果、R2が例えば
Figure 0005021711
である。
更に、R2が
Figure 0005021711
であることが更に好ましい。
R21AがC1-6アルキル、例えば、イソプロピル、tert-ブチル又はシクロヘキシル；C1-6アルコキシ、例えば、メトキシ、
Figure 0005021711
；低級チオアルキル、例えば、
Figure 0005021711
；ハロ、例えば、クロロ；
必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ；又はC6もしくはC10アリール（その結果、R21Aは、例えば、ジメチルアミノ、Ph-N(Me)-である）；未置換C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、例えば、フェニル又は
Figure 0005021711
であり、又はR21Aは必要によりR22で置換されていてもよいHetであることが更に好ましく、R22がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、又はHetであり、その結果、R21Aが例えば
Figure 0005021711
である。
R21AはC6、C10アリール又はHet（これらの全てが必要により先に定義されたR22で置換されていてもよい）であることが最も好ましく、その結果、R21Aが例えば
Figure 0005021711
である。
更に、R2が
Figure 0005021711
であることが最も好ましく、式中、R22AがC1-6アルキル（例えば、メチル）；C1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）；又はハロ（例えば、クロロ）であることが好ましく；R22BがC1-6アルキル、必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ、アミド、又は（低級アルキル）アミドであることが好ましく；かつR21BがC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル）アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、又はカルボキシルであることが好ましい。R21BがC1-6アルコキシ、又はジ（低級アルキル）アミノであることが更に好ましい。R21Bがメトキシであることが最も好ましい。
上記したように、式Ｉの化合物のP1セグメントはシクロブチル環又はシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよい。
R1はＨ、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル（必要によりハロで置換されていてもよい）であることが好ましい。R1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルであることが更に好ましい。R1がビニルであることが最も好ましい。
R1がＨではない場合、P1が式：
Figure 0005021711
のシクロプロピル系であることが好ましく、式中、C1及びC2は夫々シクロプロピル環の位置１及び２にある不斉炭素原子を表す。式Ｉの化合物のその他のセグメントにおけるその他の可能な不斉中心にもかかわらず、これらの二つの不斉中心の存在は式Ｉの化合物がジアステレオマーのラセミ混合物として存在し得ることを意味する。以下の実施例に示されるように、ラセミ混合物が調製され、その後に個々の光学異性体に分離され、又はこれらの光学異性体がキラル合成により調製し得る。
それ故、式Ｉの化合物は炭素１におけるジアステレオマーのラセミ混合物として存在し得るが、炭素２のR1が位置１のカルボニルに対しsynで配向され、基：
Figure 0005021711
により表され、又は式Ｉの化合物はジアステレオマーのラセミ混合物として存在でき、位置２のR1が位置１のカルボニルに対しantiで配向され、基：
Figure 0005021711
により表される。
順に、ラセミ混合物が個々の光学異性体に分離し得る。
本発明の最も重要な知見は炭素２におけるR1置換基の付加並びにP1セグメントの空間配向に関する。その知見は不斉炭素１の配置に関する。好ましい実施態様はR1がＨではなく、炭素１がＲ配置を有する実施態様である。
Figure 0005021711
更に明らかに、C2における置換基(R1)の導入はC1がＲ配置を有するようにR1が導入される時に効力に影響を有する。例えば、化合物901(1R,2S)及び203(1R,2R)は夫々25及び82nMの活性を有する。未置換シクロプロピル化合物111（475nM）と較べた場合、効力のかなりの増大が観察される。更に、炭素１がＲ配置を有する場合の化合物901及び203について示されるように、HCV NS3プロテアーゼ抑制がシクロプロピル環の炭素２の置換基R1（例えば、アルキル又はアルキレン）の配置により更に増進され、例えば、カルボニルに対し“syn”にR1を有する化合物は“anti”鏡像体（82nM）よりも大きい効力(25nM)を有する。本発明者らは化合物801(1R,2S)及びその相当する(1S,2R)異性体（これらは夫々6nM及び>10μMの効力を有する）を比較することによりC1におけるＲ配置対Ｓ配置の効果を知ることができる。何と、1500倍を超える差がある。
それ故、最も好ましい化合物は下記の絶対配置でsyn配向のR1置換基及びカルボニルを有する光学異性体である。
Figure 0005021711
R1が例えばエチルである場合、位置１及び２の不斉炭素原子はR,R配置を有する。
ＢがC6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又はHetもしくは（低級アルキル）-Het（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり、又は
ＢがR4-SO2であり、R4がアミド；（低級アルキル）アミド；C6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet（これらの全てが必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよい）であることが好ましく、又は
Ｂが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(v)Hetもしくは（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり、又は
Ｂが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であり、又は
Ｂが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Hetもしくは（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ、アミド又は（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であり、かつR5がＨ又はメチルであることが好ましく、又は
Ｂが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル又はC1-6アルコキシで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、(C1-6アルコキシ)カルボニル、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）であり、
ＹがＨ又はメチルであり、
R3がC1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6チオアルキル、アセトアミド、C6もしくはC10アリール、又はC7-16アラルキルで置換されていてもよい）であり、
R2がS-R20又はO-R20であり、R20がC6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は-CH2-Hetであることが好ましく、これらの全てが必要によりR21で一置換、二置換又は三置換されていてもよく、
R21がC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；低級チオアルキル；必要によりC1-6アルキル、C6又はC10アリール、C7-16アラルキル、Het又は（低級アルキル）-Hetで一置換又は二置換されていてもよいアミノ又はアミド；NO2；OH；ハロ；トリフルオロメチル；カルボキシル；C6もしくはC10アリール、C7-16アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、
R22がC1-6アルキル；C3-7シクロアルキル；C1-6アルコキシ；アミノ；モノ-又はジ-(低級アルキル)アミノ；（低級アルキル）アミド；スルホニルアルキル；NO2；OH；ハロ；トリフルオロメチル；カルボキシル又はHetであり、又は
R2が
Figure 0005021711
からなる群から選ばれ、又は
R2が1-ナフチルメトキシ、2-ナフチルメトキシ；ベンジルオキシ、1-ナフチルオキシ、2-ナフチルオキシ；又は未置換、先に定義されたR21で一置換もしくは二置換されたキノリノキシであり、
P1セグメントがシクロブチル環又はシクロプロピル環であり、両方とも必要によりR1で置換されていてもよく、R1がＨ、C1-3アルキル、C3-5シクロアルキル、又はC2-4アルケニル（必要によりハロで置換されていてもよい）であり、かつ炭素２にあるR1が１位にあるカルボニルに対しsyn配向され、基：
Figure 0005021711
により表される、式Ｉの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
ＢがC6又はC10アリール（必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり；又はＢがHet（必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、ハロ、アミド、（低級アルキル）アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり、又はＢがR4-SO2であり、R4がC6もしくはC10アリール、C7-14アラルキル又はHet（これらの全てが必要によりC1-6アルキル；アミド、（低級アルキル）アミドで置換されていてもよい）であり；Ｂが式R4-C(O)-のアシル誘導体であり、
R4が(i)必要によりカルボキシル、ヒドロキシもしくはC1-6アルコキシ置換されていてもよいC1-10アルキル；もしくは
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（その両方が必要によりヒドロキシ、カルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニルで置換されていてもよい）；又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシで置換されていてもよい）；又は
(v)Het（必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド又はアミノで置換されていてもよい）であり、又は
Ｂが式R4-O-C(O)-のカルボキシルであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はアミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル、C4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；又は
(v)Het又は（低級アルキル）-Het（両方とも必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミド、又は必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり、又は
Ｂが式R4-N(R5)-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）であり；R 4 が (iii)必要によりC1-3アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ；もしくは
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（これらの全てが必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、必要によりC1-6アルキルで置換されていてもよいアミノ又はアミドで置換されていてもよい）；又は
(v)Het（必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）であり、又は
R 5 がＨ又はメチルであり、
Ｂが式R4-NH-C(S)-のチオアミドであり、R4が
(i)C1-10アルキル；又は(ii)C3-7シクロアルキルであり、又は
Ｂが式R4-NH-C(O)-のアミドであり、R4が
(i)必要によりカルボキシル、C1-6アルカノイル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよいC1-10アルキル；
(ii)C3-7シクロアルキル又はC4-10アルキルシクロアルキル（これらの全てが必要によりカルボキシル、（C1-6アルコキシ）カルボニル、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノで置換されていてもよい）；
(iv)C6もしくはC10アリール又はC7-16アラルキル（必要によりC1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ又はアミドで置換されていてもよい）；であり、
ＹがＨであり、
R3がtert-ブチルグリシン(Tbg)、Ile、Val、Chg又は
Figure 0005021711
の側鎖であり、
R2が1-ナフチルメトキシ；又は未置換、先に定義されたR21で一置換又は二置換されたキノリノキシであり、又は
R2が
Figure 0005021711
（式中、R21AはC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；C6、C10アリール又はHet；低級チオアルキル；ハロ；必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ；又はC6、C10アリール、C7-16アラルキルもしくはHet（必要によりR22で置換されていてもよく、R22はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換又は二置換されていてもよいアミノ、又はHetである）である）
であり、
P1がシクロプロピル環であり、炭素１がＲ配置、
Figure 0005021711
を有し、かつ
R1がエチル、ビニル、シクロプロピル、1-もしくは2-ブロモエチル又は1-もしくは2-ブロモビニルである式Ｉの化合物が本発明の範囲内に含まれる。
Ｂがtert-ブトキシカルボニル(Boc)又は
Figure 0005021711
であり、
R3がTbg、Chg又はValの側鎖であり、
R2が
Figure 0005021711
（式中、R22AはC1-6アルキル（例えば、メチル）；C1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）；又はハロ（例えば、クロロ）であり、R22BはC1-6アルキル、必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ、アミド、又は（低級アルキル）アミドであり、かつR21BはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル）アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、又はカルボキシルである）
であり、かつP1が
Figure 0005021711
である式Ｉの化合物が本発明の範囲内に更に含まれる。
最後に、表１〜１０に示された式Ｉの夫々の化合物が本発明の範囲内に含まれる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に別の抗HCV薬を含んでもよい。抗HCV薬の例として、α-又はβ-インターフェロン、リバビリン及びアマンタジンが挙げられる。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更にHCVプロテアーゼのその他のインヒビターを含んでもよい。
本発明の更に別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されないHCV生活環におけるその他の標的のインヒビターを更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物は経口投与、非経口投与されてもよく、又は移植溜めにより投与されてもよい。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物はあらゆる通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでもよい。或る場合には、製剤のpHが医薬上許される酸、塩基又は緩衝剤で調節されて製剤化された化合物又はその送出形態の安定性を増進し得る。本明細書に使用される非経口という用語は皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、及び病変内の注射技術又は注入技術を含む。
医薬組成物は無菌の注射可能な製剤、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、トゥイーン80）及び懸濁剤を使用して当業界で知られている技術に従って製剤化されてもよい。
本発明の医薬組成物はカプセル、錠剤、並びに水性の懸濁液及び溶液を含むが、これらに限定されないあらゆる経口で許される投薬形態で経口投与されてもよい。経口用の錠剤の場合、普通使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシ澱粉が挙げられる。また、ステアリン酸マグネシウムの如き滑剤が典型的に添加される。カプセル形態の経口投与について、有益な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分が乳化剤及び懸濁剤と合わされる。所望により、或る種の甘味料及び／又は香辛料及び／又は着色剤が添加されてもよい。
上記製剤及び組成物用のその他の好適なビヒクル又は担体が通常の医薬書籍、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences", The science and Practice of Pharmacy, 第19編Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)に見られる。
毎日体重1kg当り約0.01〜約100mg、好ましくは毎日体重1kg当り約0.5〜約75mgの本明細書に記載されたプロテアーゼインヒビター化合物の投薬量レベルがHCV媒介疾患の予防及び治療のためにモノセラピーに有益である。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回〜約５回又は連続注入として投与されるであろう。
このような投与は慢性又は急性の療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％〜約95％(w/w)の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％〜約80％の活性化合物を含むことが好ましい。
当業者が認めるように、上記投薬量よりも少ないか、又は多い投薬量が必要とされるかもしれない。特別な患者についての特定の投薬量及び治療レジメは使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般の健康状態、性別、食事、投与の時期、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染症の重度及び進行、感染症に対する患者の気質並びに治療医師の判断を含む、種々の因子に依存するであろう。一般に、治療はペプチドの最適投薬量よりも実質的に少ない投薬量で開始される。その後、これらの状況下の最適効果に到達するまで、投薬量が小さい増分により増加される。一般に、化合物は有害な副作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与える濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
本発明の組成物が式Ｉの化合物と一種以上の付加的な治療薬又は予防薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方はモノセラピーレジメで通常投与される投薬量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の投薬量レベルで存在すべきである。
これらの化合物又はそれらの医薬上許される塩が医薬上許される担体と一緒に製剤化される場合、得られる組成物はヒトの如き哺乳類にin vivoで投与されてHCV NS3プロテアーゼを抑制し、又はHCVウイルス感染症を治療もしくは予防し得る。このような治療はまた免疫調節剤、例えば、α-、β-、又はγ-インターフェロン；その他の抗ウイルス薬、例えば、リバビリン、アマンタジン；HCV NS3プロテアーゼのその他のインヒビター；HCV生活環におけるその他の標的（これらはヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、又は内部リボソーム侵入部位(IRES)を含むが、これらに限定されない）のインヒビター；又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない薬剤と組み合わせて本発明の化合物を使用して得られてもよい。付加的な薬剤が本発明の化合物と組み合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多重投薬形態の一部として哺乳類に別々に投与されてもよい。
それ故、本発明の別の実施態様は式Ｉの化合物（その置換基は先に定義されたとおりである）を投与することによる哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性の抑制方法を提供する。
好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類のHCV NS3プロテアーゼ活性を低下するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は免疫調節剤、抗ウイルス薬、HCVプロテアーゼインヒビター、又はHCV生活環におけるその他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、又はメタロプロテアーゼ、もしくはIRESのインヒビターから選ばれた薬剤を前記哺乳類に投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前後、又は同時に哺乳類に投与されてもよい。
別の好ましい実施態様において、これらの方法は哺乳類のウイルス複製を抑制するのに有益である。このような方法はHCV疾患を治療又は予防するのに有益である。医薬組成物が活性成分として本発明の化合物のみを含む場合、このような方法は免疫調節剤、抗ウイルス薬、HCVプロテアーゼインヒビター、又はHCV生活環におけるその他の標的のインヒビターから選ばれた薬剤を前記哺乳類に投与する工程を更に含んでもよい。このような付加的な薬剤は本発明の組成物の投与の前後、又は同時に哺乳類に投与されてもよい。
本発明に示された化合物はまた実験試薬として使用し得る。本発明の化合物はまた物質のウイルス汚染を処理又は防止するのに使用されてもよく、それ故、このような物質（例えば、血液、組織、手術器具及びガーメント、実験器具及びガーメント、並びに採血装置及び物質）と接触する実験室又は医療の職員又は患者のウイルス感染のリスクを軽減し得る。
本発明に示された化合物はまた研究試薬として使用し得る。本発明の化合物はまた代理細胞をベースとするアッセイ又はin vitroもしくはin vivoのウイルス複製アッセイを正当化するための陽性対照として試用し得る。
方法
本発明の化合物をスキームＩ（CPGはカルボキシル保護基であり、かつAPGはアミノ保護基である）に示された一般方法に従って合成した。
Figure 0005021711
簡単に言えば、P1、P2、及びP3は公知のペプチドカップリング技術により結合し得る。最終化合物が式Ｉのペプチドに相当する限り、P1、P2、及びP3基はあらゆる順序で一緒に結合されてもよい。例えば、P3がP2-P1に結合されてもよく、またP1がP3-P2に結合されてもよい。
一般に、ペプチドはＮ末端残基のα-アミノ基を脱保護し、上記方法を使用して隣の好適にＮ保護されたアミノ酸をペプチド結合によりカップリングすることにより延長される。この脱保護及びカップリング操作は所望の配列が得られるまで繰り返される。このカップリングはスキームＩに示された段階様式で、又はMerrifield, J. Am. Chem. Soc., (1963), 85, 2149-2154（その開示が参考として本明細書に含まれる）に最初に記載された方法に従う固相ペプチド合成により成分アミノ酸を用いて行い得る。
２種のアミノ酸、アミノ酸とペプチド、又は２種のペプチド断片の間のカップリングは通常のカップリング操作、例えば、アジド方法、
混合炭酸-無水カルボン酸（イソブチルクロロホルメート）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド）方法、活性エステル（p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル）方法、ウッドワード試薬Ｋ方法、カルボニルジイミダゾール方法、リン試薬又は酸化-還元方法を使用して行い得る。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド方法）は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより増進し得る。これらのカップリング反応は液相又は固相で行い得る。
更に明らかに、カップリング工程は連結アミノ結合を形成するためのカップリング剤の存在下で一種の反応体の遊離カルボキシルと別の反応体の遊離アミノ基の脱水カップリングを伴う。このようなカップリング剤の記載がペプチド化学に関する一般書籍、例えば、M. Bodanszky,“Peptide Chemistry",第２改訂版, Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)に見られる。好適なカップリング剤の例はN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はN-エチル-N'-〔(3-ジメチルアミノ)プロピル〕カルボジイミドである。実用的かつ有益なカップリング剤は単独又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下の市販の（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス-(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販の2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。更に別の実用的かつ有益なカップリング剤は市販のO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
カップリング反応は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルホルムアミド中で行なわれる。過剰の三級アミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン又はN-メチルピロリジンが添加されて反応混合物を約８のpHに維持する。反応温度は通常０℃〜50℃の範囲であり、反応時間は通常15分〜24時間の範囲である。
固相合成アプローチが使用される場合、Ｃ末端カルボン酸が不溶性担体（通常ポリスチレン）に結合される。これらの不溶性担体はカルボン酸と反応して延長条件に安定であるが、その後に容易に開裂される結合を形成する基を含む。これらの例はクロロメチル樹脂又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、トリチル樹脂及び2-メトキシ-4-アルコキシ-ベンジルアルコール樹脂である。
これらの樹脂の多くが所望のＣ末端アミノ酸を既にとり込んで市販されている。また、アミノ酸は既知の方法（Wang, S.-S., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95, 1328; Atherton, E.; Shepard, R.C.“Solid-phase peptide synthesis; a practical approach" IRL Press: Oxford, (1989); 131-148）により固体担体に組み込まれる。以上に加えて、その他のペプチド合成方法がStewart及びYoung,“Solid Phase Peptide Synthesis",第２編, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1884); Gross, Meienhofer, Udenfriend編集,“The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", 1, 2, 3, 5,及び9巻, Academic Press, New-York, (1980-1987); Bodanskyら,“The Practice of Peptide Synthesis" Springer-Verlag, New-York (1984)（これらの開示が参考として本明細書に含まれる）に記載されている。
成分アミノ酸の官能基は一般にカップリング反応中に保護されて望ましくない結合の形成を避ける必要がある。使用し得る保護基がGreene,“Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley＆Sons, New York (1981)及び“The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", 3巻, Academic Press, New York (1981)（これらの開示が参考として本明細書に含まれる）にリストされている。
Ｃ末端残基のα-カルボキシル基は通常開裂されてカルボン酸を生じ得るエステル(CPG)として保護される。使用し得る保護基として、1)アルキルエステル、例えば、メチル、トリメチルシリルエチル及びt-ブチル、2)アラルキルエステル、例えば、ベンジル及び置換ベンジル、又は3)温和な塩基処理又は温和な還元手段により開裂し得るエステル、例えば、トリクロロエチルエステル及びフェナシルエステルが挙げられる。
成長ペプチド鎖にカップリングされる夫々のアミノ酸のα-アミノ基は保護される必要がある(APG)。当業界で知られているあらゆる保護基が使用し得る。このような基の例として、1)アシル基、例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、及びp-トルエンスルホニル；2)芳香族カルバメート基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Cbz又はＺ）及び置換ベンジルオキシカルボニル、並びに9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)；3)脂肪族カルバメート基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニル；4)環状アルキルカルバメート基、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマンチルオキシカルボニル；5)アルキル基、例えば、トリフェニルメチル及びベンジル；6)トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリル；並びに7)チオール含有基、例えば、フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルが挙げられる。好ましいα-アミノ保護基はBoc又はFmocである。ペプチド合成のために適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。
新たに添加されるアミノ酸残基のα-アミノ保護基は次のアミノ酸のカップリングの前に開裂される。Boc基が使用される場合、特別の方法はトリフルオロ酢酸、ニートもしくはジクロロメタン中、又はジオキサンもしくは酢酸エチル中のHClである。次いで得られるアンモニウム塩がカップリングの前に、もしくはin situで緩衝剤水溶液の如き塩基性溶液で、又はジクロロメタンもしくはアセトニトリル或いはジメチルホルムアミド中で三級アミンで中和される。Fmoc基が使用される場合、特別な試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、あらゆる二級アミンが使用し得る。脱保護は０℃〜室温(RT)通常20-22℃の温度で行なわれる。
側鎖官能基を有するアミノ酸のいずれかは上記基のいずれかを使用するペプチドの調製中に保護される必要がある。当業者はこれらの側鎖官能基に適した保護基の選択及び使用がアミノ酸及びペプチド中のその他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。このような保護基の選択はその基がα-アミノ基の脱保護及びカップリング中に除去されてはならない点で重要である。
例えば、Bocがα-アミノ保護基として使用される場合、下記の側鎖保護基が好適である：p-トルエンスルホニル(tosyl)部分がアミノ酸、例えば、Lys及びArgのアミノ側鎖を保護するのに使用でき；アセトアミドメチル、ベンジル(Bn)、又はt-ブチルスルホニル部分がシステインのチオール含有側鎖を保護するのに使用でき；ベンジル(Bn)エーテルがセリン、スレオニン又はヒドロキシプロリンのヒドロキシ含有側鎖を保護するのに使用でき、またベンジルエステルがアスパラギン酸及びグルタミン酸のカルボキシ含有側鎖を保護するのに使用し得る。
Fmocがα-アミン保護に選ばれる場合、通常tert-ブチルをベースとする保護基が許される。例えば、Bocがリシン及びアルギニンに使用でき、tert-ブチルエーテルがセリン、スレオニン及びヒドロキシプロリンに使用でき、またtert-ブチルエステルがアスパラギン酸及びグルタミン酸に使用し得る。トリフェニルメチル（トリチル）部分がシステインのスルフィド含有側鎖を保護するのに使用し得る。
ペプチドの延長が一旦完結されると、保護基の全てが除去される。液相合成が使用される場合、どんな方法が保護基の選択により指定されようとも、保護基が除去される。これらの操作は当業者に公知である。
固相合成が使用される場合、ペプチドは保護基の除去と同時に樹脂から開裂される。Boc保護方法が合成に使用される場合、０℃における添加剤、例えば、ジメチルスルホキシド、アニソール、チオアニソール、又はp-クレゾールを含む無水HFによる処理がペプチドを樹脂から開裂するのに好ましい方法である。ペプチドの開裂はまたトリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物の如きその他の酸試薬により行ない得る。Fmoc保護方法が使用される場合、Ｎ末端Fmoc基は前記試薬で開裂される。その他の保護基及びペプチドはトリフルオロ酢酸及びアニソール等の如き種々の添加剤の溶液を使用して樹脂から開裂される。
１．キャッピング基Ｂの合成
種々のキャッピング基Ｂが下記の様式で導入される。
1.1)Ｂがアリール、アラルキルである場合、アリール化アミノ酸を下記の三つの方法の一つにより合成した。
フルオロ-ニトロアリール部分における直接求核置換：
Figure 0005021711
簡単に言えば、4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド(a)を炭酸カリウムの如き塩基の存在下で80℃でL-アミノ酸(b)と反応させて所望のN-アリールアミノ酸(c)を得た。
b)Maら(J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12459-12467)による銅触媒カップリング
Figure 0005021711
簡単に言えば、ブロモ-4-フルオロベンゼン(d)を炭酸カリウムの如き塩基及び触媒量のヨウ化銅の存在下で90℃でL-アミノ酸(b)と反応させて所望のN-アリールアミノ酸(e)を得た。
c)アニリンによるトリフレートの求核置換
Figure 0005021711
簡単に言えば、o-アニシジン(f)を2,6-ルチジンの如き塩基の存在下で90℃でトリフレート(g)と反応させてベンジルエステル(h)を得た。10％Pd/Cで水素化して所望のN-アリールアミノ酸(i)を得た。
1.2)Ｂがアミノチアゾール誘導体である場合：
Figure 0005021711
a)Kearneyら, 1998, J. Org. Chem, 63, 196に従って調製したFmoc-チオシアネートを保護P3残基もしくは全ペプチド又はペプチド断片と反応させてチオ尿素を得た。
b)チオ尿素誘導体を適当なブロモケトンと反応させて相当するチアゾール誘導体を得る。
1.3)ＢがR 4 -C(O)-、R 4 -S(O) 2 である場合：
保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントを夫々適当な塩化アシル又は塩化スルホニル（これは市販されており、又はその合成が当業界で公知である）にカップリングする。
1.4)ＢがR 4 O-C(O)-である場合：
保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントを適当なクロロホルメート（これは市販されており、又はその合成が当業界で公知である）にカップリングする。Boc-誘導体について、(Boc)2Oを使用する。
例えば、
Figure 0005021711
a)シクロブタノールをホスゲンで処理して相当するクロロホルメートを完成する。
b)クロロホルメートをトリエチルアミンの如き塩基の存在下で所望のNH2-トリペプチドで処理してシクロブチルカルバメートを得る。
1.5)ＢがR4-N(R5)-C(O)-、又はR4-NH-C(S)-である場合、保護P3もしくは全ペプチド又はペプチドセグメントをSyn Lett. Feb 1995; (2); 142-144に記載されたようにしてホスゲン、続いてアミンで処理する。
２．P2部分の合成
2.1前駆体の合成
A)ハロアリールメタン誘導体の合成
ハロメチル-8-キノリンIIdの調製をK.N. Campbellら, J. Amer. Chem. Soc., (1946), 68, 1844の操作に従って行なった。
Figure 0005021711
簡単に言えば、8-キノリンカルボン酸IIaを水素化リチウムアルミニウムの如き還元剤による相当するアシルハライドIIbの還元により相当するアルコールIIcに変換した。アルコールIIbを適当なハロゲン化水素酸で処理して所望のハロ誘導体IIdを得る。この方法の特別な実施態様が実施例１に示される。
B)アリールアルコール誘導体の合成
2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン誘導体IIIcをGiardinaら(J. Med. Chem., (1997), 40, 1794-1807)に従って調製した。
Figure 0005021711
簡単に言えば、ベンゾイルアセトアミド（IIIa）を適当なアニリン（IIIb）と縮合し、得られたイミンをポリリン酸で環化して相当する2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン（IIIc）を得た。この方法の特別な実施態様が実施例２に示される。
また、その方法は異なる様式で行ない得る。ベンゾイルエチルエステル（IIIa）を酸の存在下で適当なアニリン（IIIb）と縮合し、得られたイミンを260-280℃で加熱することにより環化して相当する2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン（IIIc）を得た。この方法の特別な実施態様が実施例３（化合物3e）に示される。
2.2.P2の合成
A)4-置換プロリン（R2が炭素原子により環に結合されている）（示された立体化学を有する）の合成
Figure 0005021711
これをJ. Ezquerraら(Tetrahedron, (1993), 38, 8665-8678)及びC. Pedregalら(Tetrahedron Lett., (1994), 35, 2053-2056)により記載された操作に従ってスキームIVに示されたようにして行なう。
Figure 0005021711
簡単に言えば、Boc-ピログルタミン酸をベンジルエステルとして保護する。リチウムジイソプロピルアミドの如き強塩基で処理し、続いてアルキル化剤（Br-R20又はI-R20）を添加してアミドの還元及びエステルの脱保護後に所望の化合物IVeを得る。
B)O-置換-4-(R)-ヒドロキシプロリンの合成
Figure 0005021711
下記の異なる方法を使用して、これを行ない得る。
1)R20 がアラルキル、又は（低級アルキル）-Hetである場合、その方法はE.M. Smithら(J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885)により記載された操作に従って行ない得る。簡単に言えば、市販のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリンを水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシドの如き塩基で処理し、得られるアルコキシドをハロ-R20（Br-R20、I-R20等）と反応させて所望の化合物を得る。この方法の特別な実施態様が実施例４、５及び７に示される。
2)R 20 がアリール又はHetである場合、化合物がまたミツノブ反応（Mitsunobu (1981), Synthesis, January, 1-28; Ranoら, (1995), Tet. Lett. 36(22), 3779-3792; Krchnakら, (1995), Tet. Lett. 36(5), 62193-6196; Richterら, (1994), Tet. Lett. 35(27), 4705-4706）により調製し得る。簡単に言えば、市販のBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステルをトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)の存在下で適当なアリールアルコール又はチオールで処理し、得られるエステルを酸に加水分解する。この方法の特別な実施態様が実施例６及び８に示される。
Figure 0005021711
また、ミツノブ反応は固相で行ない得る（スキームＶ）。モデル396合成装置（アドバンスド・ケム・テク）の96ウェルブロックに樹脂結合化合物(Va)を用意し、種々のアリールアルコール又はチオール及び適当な試薬を添加する。インキュベーション後に、夫々の樹脂結合生成物(Vb)を洗浄し、乾燥させ、樹脂から開裂する。
また、スズキ反応（Miyauraら, (1981), Synth. Comm. 11, 513; Satoら, (1989), Chem. Lett., 1405; Watanabeら, (1992), Synlett., 207; Takayukiら, (1993), J. Org. Chem. 58, 2201; Frenetteら, (1994), Tet. Lett. 35(49), 9177-9180; Guilesら, (1996), J. Org. Chem. 61, 5169-5171）がまたアリール置換基を更に官能化するのに使用し得る。
３．P1部分の合成
3.1 2-置換1-アミノシクロプロピルカルボン酸の４種の可能な異性体の合成
その合成をスキームVIに従って行なった。
Figure 0005021711
a)簡単に言えば、ジ-保護マロネートVIa及び1,2-ジハロアルカンVIb又は環状スルフェートVIc（K. Burgess及びChun-Yen KE (Synthesis, (1996), 1463-1467に従って合成した)を塩基性条件下で反応させてジエステルVIdを得る。
b)立体障害の少ないエステルの位置選択的加水分解を行なって酸VIeを得る。
c)この酸VIeをクルチウス転位にかけてカルボニル基に対しsynであるR1を有する1-アミノシクロプロピルカルボン酸誘導体VIfのラセミ混合物を得る。この合成の特別な実施態様が実施例９に示される。
d,e)また、酸VIeから適当なハライド(P*Cl)又はアルコール(P*OH)で選択的にエステルを生成して、P*エステルがＰエステルの選択的加水分解と適合性であるジエステルVIgを生成する。Ｐエステルを加水分解して酸VIhを得る。
f)VIhをクルチウス転位にかけてカルボキシル基に対しantiであるR1を有する1-アミノシクロプロピルカルボン酸誘導体VIiのラセミ混合物を得る。この合成の特別な実施態様が実施例14に示される。
誘導体VIIf（R1がビニルであり、カルボキシル基に対しsynである場合）の調製に関する別の合成が以下に記載される。
Figure 0005021711
市販又は容易に得られるイミンVIIaを塩基の存在下で1,4-ジハロブテンVIIbで処理し、得られるイミンVIIcの加水分解後に、カルボキシル基に対しsynのアリル置換基を有するVIIdを生成する。この方法の特別な実施態様が実施例15及び19に示される。
炭素１における上記鏡像体混合物の全て(VIe及びVIId)の分割を
1)酵素分離（実施例13、17及び20）；
2)キラル酸による結晶化（実施例18）；又は
3)化学誘導体化（実施例10）
により行なうことができる。
分割後に、絶対立体化学の決定を実施例11に示されるように行なうことができる。
鏡像体分割及び立体化学決定を、C2にある置換基がカルボキシル基に対しantiである炭素１における鏡像体混合物(VIi)について同じ様式で行なうことができる。
3.2 1-アミノシクロブチルカルボン酸の合成
1,1-アミノシクロブタンカルボン酸の合成を“Kavin Douglas; Ramaligam Kondareddiar; Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985), 15(4), 267-72に従って行なう。
Figure 0005021711
簡単に言えば、化合物VIIIaをVIIIbの存在下で塩基で処理して相当するシクロブチル誘導体VIIIcを得る。VIIIcのイソシアネート基及びエステル基を酸性条件（HCl）下で加水分解して1-アミノ-シクロブチルカルボン酸の塩酸塩VIIIdを得る。そのカルボン酸をその後にHCl中でメタノールでエステル化する。このエステル化の特別な実施態様が実施例21に記載される。
3.3 2-置換1-アミノシクロブチルカルボン酸の合成
Figure 0005021711
a)適当な塩基、例えば、金属の水素化物、水酸化物又はアルコキシドを使用して、保護グリシンエステル誘導体、例えば、イミンIXaをホモアリル親電子試薬IXbでアルキル化する。IXb中の有益な脱離基として、ハロゲン（X=Cl、Br、Ｉ）又はスルホネートエステル（メシレート、トシレートもしくはトリフレート）が挙げられる。IXb中のアリルアルコール官能基を当業界で公知のヒドロキシル保護基（例えば、アセテート、シリル、アセタール）で保護する。
b)第二工程において、モノアルキル化誘導体IXcのヒドロキシル官能基を脱保護し、好適な親電子官能基Ｘ（例えば、化合物IXbについて上記された官能基）に変換する。
c)IXdからシクロブタン誘導体IXeへの環化を塩基（金属の水素化物、アルコキシド）による処理により行ない、続いて鉱酸水溶液を使用して加水分解し、温和な塩基で中和する。この段階で、IXeのsyn異性体及びanti異性体をフラッシュクロマトグラフィーにより分離することができる。
d)必要により、またIXe中の二重結合を通常の条件下で加水分解して相当する飽和誘導体IXfを得てもよい。
更に、本発明は
APG-P3-P2又はAPG-P2からなる群から選ばれたペプチドを式：
Figure 0005021711
（式中、R1はC1-6アルキル、シクロアルキル又はC2-6アルケニル（これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）であり、CPGはカルボキシル保護基であり、かつAPGはアミノ保護基であり、かつP3及びP2は先に定義されたとおりである）
のP1中間体とカップリングする工程を含むことを特徴とする式(I)のペプチド類似体（式中、P1は置換アミノシクロプロピルカルボン酸残基である）の調製方法を含む。
更に、本発明は1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製方法を含み、この方法は （適当に保護された）アミノ酸、ペプチド又はペプチド断片を式：
Figure 0005021711
（式中、R1はC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル又はC2-6アルケニル（これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）であり、かつCPGはカルボキシル保護基である）
のP1中間体とカップリングする工程を含む。
それ故、本発明は1)プロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製方法を含み、この方法は
（適当に保護された）アミノ酸、ペプチド又はペプチド断片を式：
Figure 0005021711
（式中、CPGはカルボキシル保護基である）
の中間体とカップリングする工程を含む。
また、本発明は1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製のための式：
Figure 0005021711
（式中、R1はC1-6アルキル、シクロアルキル又はC2-6アルケニル（これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）である）
のP1中間体の使用を含む。
また、本発明は1)プロテアーゼインヒビターペプチド類似体、又は2)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体の調製のための式：
Figure 0005021711
（式中、CPGはカルボキシル保護基である）
の中間体の使用を含む。
また、本発明は先に定義された式Ｉの化合物の調製のための式：
Figure 0005021711
（式中、R1はC1-6アルキル、シクロアルキル又はC2-6アルケニル（これらの全てが必要によりハロゲンで置換されていてもよい）である）
のP1中間体の使用を含む。
最後に、本発明はまた1)セリンプロテアーゼインヒビターペプチド類似体、2)HCV NS3プロテアーゼインヒビターペプチド類似体又は3)先に定義された式Ｉのペプチド類似体の合成のための式：
Figure 0005021711
（式中、R21AはC1-6アルキル；C1-6アルコキシ；低級チオアルキル；ハロ；必要によりC1-6アルキルで一置換されていてもよいアミノ；C6、C10アリール、C7-16アラルキル又はHetであり、前記アリール、アラルキル又はHetは必要によりR22で置換されていてもよく、R22はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、必要によりC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノ、又はHetであり、かつR21BはC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、（低級アルキル）アミド、NO2、OH、ハロ、トリフルオロメチル、又はカルボキシルである）
のプロリン類似体の使用を含む。
（実施例）
本発明が下記の非限定実施例により更に詳しく説明される。
温度は℃で示される。特にことわらない限り、溶液％は重量対容積関係を表し、溶液比は容積対容積関係を表す。核磁気共鳴(NMR)スペクトルをブルカー400MHzスペクトロメーターで記録し、化学シフト（δ）をppmで報告する。フラッシュクロマトグラフィーをスチルのフラッシュクロマトグラフィー技術(W.C. Stillら, J. Org. Chem., (1978), 43, 2923)に従ってシリカゲル(SiO2)を用いて行なった。
実施例に使用した略号として、Bn：ベンジル；Boc：tert-ブチルオキシカルボニル{Me3COC(O)}；BSA：ウシ血清アルブミン；CHAPS：3-〔(3-クロルアミドプロピル)-ジメチルアンモニオ〕-1-プロパンスルホネート；DBU：1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ-7-エン；CH2Cl2=DCM：塩化メチレン；DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIEA：ジイソプロピルエチルアミン；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：ジメチルアミノピリジン；DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；DME：1,2-ジメトキシエタン；DMF：ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；DTT：ジチオスレイトール又はトレオ-1,4-ジメルカプト-2,3-ブタンジオール；DPPA：ジフェニルホスホリルアジド；EDTA：エチレンジアミンテトラ酢酸；Et：エチル；EtOH：エタノール；EtOAc：酢酸エチル；Et2O：ジエチルエーテル；HATU：〔O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル〕-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート〕；HPLC：高速液体クロマトグラフィー；MS：質量分析(MALDI-TOF：マトリックス補助レーザー吐き出しイオン化-飛行時間、FAB：高速原子衝撃)；LAH：水素化リチウムアルミニウム；Me：メチル；MeOH：メタノール；MES：(2-{N-モルホリノ}エタン-スルホン酸)；NaHMDS：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；NMM：N-メチルモルホリン；NMP：N-メチルピロリジン；Pr：プロピル；Succ：3-カルボキシプロパノイル；PNA：4-ニトロフェニルアミノ又はp-ニトロアニリド；TBAF：テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド；TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；TCEP：トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；TIS：トリイソプロピルシラン；TLC：薄層クロマトグラフィー；TMSE：トリメチルシリルエチル；トリス/HCl：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩が挙げられる。
P2ビルディングブロック
実施例１
ブロモメチル-8-キノリン(1)の合成
Figure 0005021711
市販の8-キノリンカルボン酸(2.5g、14.4ミリモル)に、ニートの塩化チオニル(10ml、144ミリモル)を添加した。この混合物を80℃で１時間加熱し、その後に過剰の塩化チオニルを減圧で蒸留して除いた。得られる褐色の固体に、無水EtOH(15ml)を添加し、これを80℃で１時間加熱し、その後に真空で濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して褐色の油(2.8g)を得た。この物質（約14.4ミリモル）を35分にわたって-60℃に冷却したLAH(0.76g、20.2ミリモル)/Et2O懸濁液に滴下して添加した。その反応混合物を1.5時間にわたって-35℃に徐々に温め、その後に反応が完結した。反応を30分間にわたって徐々にMgSO4.10H2Oで停止し、次いでTHFで湿潤した。
その混合物をEt2Oと10％のNaHCO3水溶液の間に分配した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮してアルコールに相当する黄色の固体（2.31g、２工程で80％）を得た。アルコール（2.3g、11.44ミリモル）をAcOH/HBr（20ml、アルドリッチからの30％溶液）に溶解し、2.5時間にわたって70℃で加熱した。混合物を真空で濃縮、乾燥させ、EtOAc（100ml）と飽和NaHCO3水溶液の間に分配し、その後に乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して所望の化合物(1)を褐色の固体（2.54g、100％）として得た。
実施例２
2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン(2)の合成
Figure 0005021711
市販のエチルベンゾイルアセテート(6.00g、31.2ミリモル)を30％のNH4OH75ml中で２時間にわたって85℃で加熱した（シールした管中）。冷却後に生成した固体を濾過し、水中で２時間還流させた。溶液をCH2Cl2で３回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、EtOAc：ヘキサン(3:7)で溶離して相当するアミドを白色の固体1.60gとして得た。収率31％。
ディーン-スターク装置を使用し、このアミド(250mg、1.53ミリモル)をトルエン(10ml)中で16時間にわたってアニリン(143mg、1.53ミリモル)及びアニリン・HCl (10mg、0.08ミリモル)とともに還流させた。その溶液を濃縮して褐色の油を得、これをポリリン酸(2g)と混合し、135℃で20分間加熱した。その反応混合物を水に注ぎ、5MのNaOHでpH8に調節した。水性懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中３％のMeOHで溶離して、2-フェニル-4-ヒドロキシキノリン(2)、67mgを得た。収率20％。
1H NMR (DMSO-d6) 8.11 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.61-7.58 (m, 3 H), 7.35 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H).
実施例３
4-ヒドロキシ-2-フェニル-7-メトキシキノリン(3)の合成
Figure 0005021711
4-ヒドロキシ-2-フェニル-7-メトキシキノリン(e)
トルエン（1.0L）中のエチルベンゾイルアセテート(b)（100.0g、0.52モル）、m-アニシジン(a)（128.1g、1.04モル）及び4N HCl/ジオキサン（5.2ml）の溶液をディーン-スターク装置中で6.25時間還流させた。冷却したトルエン溶液を10％HCl 水溶液(2x300ml)、1N NaOH (2x300ml)、H2O (300ml)及び食塩水(150ml)で連続して洗浄した。トルエン相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮してエステルcとアミドdの1.2:1.0混合物（144.6g、45%/38%粗収率）を暗褐色の油として得た。粗油を80分間にわたって280℃に加熱し、その間に生成したEtOHを蒸留した。得られた暗色の固体をCH2Cl2 (200ml)ですり砕いた。その懸濁液を濾過し、得られる固体をCH2Cl2で洗浄してe（22.6g、aから17％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81-7.82 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).
4-クロロ-2-フェニル-7-メトキシキノリン(3)
POCl3 (90ml)中のe（8.31g、33.1ミリモル）の懸濁液を２時間にわたって加熱、還流した（加熱後に透明な溶液が得られた）。その反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を1N NaOH（発熱性、10N NaOHを添加して高pHを維持した）とEtOAc（500ml）の間に分配した。有機層をH2O (100ml)及び食塩水(100ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧で濃縮して３（8.60g、96％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) 8.28-8.30 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)。この反応を３回繰り返して常に96-98％の収率を得、これはJ. Med. Chem. 1997, 40, 1794に報告された68％の収率よりかなり高い。
実施例４
Boc-4(R)-(ナフタレン-1-イルメトキシ)プロリン(4)の合成
Figure 0005021711
市販のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(5.00g、21.6ミリモル)をTHF(100ml)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中60％の懸濁液、1.85g、45.4ミリモル）を10分間にわたって滴下して添加し、その懸濁液をRTで１時間撹拌した。次いで、1-(ブロモメチル)ナフタレン(8.00g、36.2ミリモル)(E.A. Dixonら, Can. J. Chem., (1981), 59, 2629-2641に記載されたようにして調製した)を添加し、混合物を18時間にわたって加熱、還流した。混合物を水(300ml)に注ぎ、ヘキサンで洗浄した。水層を10％のHCl水溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(49:49:2ヘキサン：酢酸エチル：酢酸)により精製して標題化合物を無色の油（4.51g、収率56％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) は２種の回転異性体の存在を示した: 8.05 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.29 (d, J=14 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 4.96 (m, 2H), 4.26 (br. s, 1H), 4.12 (dd, J=J=8 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H) 1.36 (s, (3/9) 9H), 1.34 (s, (6/9) 9H)。
実施例５
Boc-4(R)-(8-キノリン-メトキシ)プロリン(5)の合成
Figure 0005021711
無水THF(20ml)中のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(1.96g、8.5ミリモル)をTHF(100ml)中のNaH (1.4g、油中60％、34ミリモル)の懸濁液に添加した。この混合物を30分間撹拌し、その後に実施例１からのブロモメチル-8-キノリン(2.54g、11.44ミリモル)をTHF(30ml)中で添加した。反応混合物を70℃（５時間）に加熱し、その後に過剰のNaHを湿ったTHFで慎重に分解した。反応液を真空で濃縮し、得られる物質をEtOAc及びH2Oに溶解した。塩基性水相を分離し、10％のHCl水溶液でpH約５に酸性にし、その後にEtOAc(150ml)で抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して褐色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：10％のMeOH/CHCl3）により精製して所望の化合物(5)を淡黄色の固体(2.73g、86％)として得た。HPLC (97.5%); 1H-NMR (DMSO-d6) は6:4の比の回転異性体集団を示す, 12-11.4 (bs, 1H), 8.92 (2 x d, J = 4.14 及び 4.14 Hz, 1H), 8.38 (2 x d, J = 8.27 及び 8.27 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 5.14 (2 x s, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.36 及び 1.34 (2 x s, 9H)。
実施例６
Boc-4(R)-(7-クロロキノリン-4-オキソ)プロリン(6)の調製
Figure 0005021711
市販のBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステル(500mg、2.04ミリモル)及び7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン(440mg、2.45ミリモル)を０℃で乾燥THF(10ml)に入れた。トリフェニルホスフィン(641mg、2.95ミリモル)を添加し、続いてDIAD(426mg、2.45ミリモル)を徐々に添加した。その混合物をRTで20時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、HCl 1Nで３回抽出した。
水相をNa2CO3で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。油をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してメチルエステルを白色の固体、498mgとして得た。収率58％。
このメチルエステル(400mg、0.986ミリモル)をメタノール(4ml)中で０℃で３時間にわたって1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1.7ml、1.7ミリモル)で加水分解した。溶液を濃縮してメタノールを除去し、1MのHCl水溶液で中和した。その懸濁液を濃縮、乾燥させ、メタノール(20ml)に吸収させ、塩を濾別し、濾液を濃縮して所望の化合物(6)を白色の固体、387mgとして得た。定量的な収率。
1H NMR (DMSO-d6) (回転異性体の約1:1の混合物) 8.74 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.13-8.09 (m, 1 H), 7.99 及び 7.98 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.26-5.20 (m, 1 H), 4.10- 4.01 (m, 1 H), 3.81-3.72 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 12, 10 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 2 H), 1.34 及び 1.31 (s, 9H).
実施例７
Boc-4(R)-(2-フェニル-7-メトキシキノリン-4-オキソ)プロリン(7)の合成
Figure 0005021711
Boc-4(R)-(2-フェニル-7-メトキシキノリン-4-オキソ)プロリン(7)
カリウムtert-ブトキシド(8.16g、72.7ミリモル)を25℃に保たれたDMSO(83ml)中のBoc-4(R)-ヒドロキシプロリン(6.73g、29.1ミリモル)の溶液に15分間にわたって少しずつ添加した。その混合物を25℃で1.5時間撹拌した。クロロ-2-フェニル-7-メトキシキノリン３（8.61g、32.0ミリモル）を反応混合物に15分間にわたって４回に分けて添加した。反応混合物を25℃で19時間撹拌した。得られる懸濁液をH2O（650ml）に注ぎ、混合物をEt2O(3x150ml)で洗浄して過剰のクロロキノリンを除去した（EtOAcが後に更に有効であることがわかった）。水層を1N HCl水溶液（計算して1.5当量が必要とした43.6mlの38ml）でpH 4-5に酸性にした。
沈殿した白色の固体を濾過により回収した。湿った固体を減圧でP2O5で乾燥させてプロリン誘導体７（12.6g、91％は2.3％w/wのDMSOを含む）をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) (回転異性体の2:1 混合物) 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.00, 7.98 (2d, J = 9.2, ~9.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.45, 7.43 (2s, 1H), 7.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 5.53-5.59 (m, 1H), 4.34-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (ブロード s, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.36, 1.33 (2s, 9H).
実施例８
Boc-4(R)-(2-フェニル-6-ニトロキノリン-4-オキソ)プロリン(8)の合成
Figure 0005021711
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.77ml、4.89ミリモル)を０℃でテトラヒドロフラン15ml中のトリフェニルホスフィン(1.28g、4.88ミリモル)の撹拌溶液に滴下して添加した。窒素雰囲気下で30分撹拌した後、テトラヒドロフラン5ml中のBoc-4(S)-ヒドロキシプロリンメチルエステル(1.00g、4.08ミリモル)の溶液を添加し、続いて同溶媒10ml中の市販の6-ニトロ-2-フェニル-4-キノリノール(1.30g、4.88ミリモル)の懸濁液を添加した。赤色の混合物を０℃で15分間そしてRTで一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。残っている油を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで２回、水で１回そして食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（70:30v/v、ヘキサン-酢酸エチル）にかけて所望のメチルエステルを明黄色の固体(1.70g、85％)として得た。
1H NMR(CDCl3) 回転異性体 3:7 9.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 9, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (t, J = 8 Hz, 0.3H), 4.61 (t, J = 8 Hz, 0.7H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.89-2.73 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 1.49 (s, 2.7H), 1.45 (s, 6.3H).
THF:H2Oの混合物(10.4ml)中のメチルエステル(503mg、1.02ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(85mg、2.05ミリモル)を添加した。MeOH2mlを添加して均一な溶液を得た。白色の沈殿が30分以内に生じた。得られる懸濁液を更に６時間にわたってRTで撹拌した。反応混合物をクエン酸10％の水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空で蒸発させて所望の酸(8)416mg（85％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): 8.92-8.87 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 2H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 5.73-5.66 (m, 1H), 4.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 1.38 (s, 9H).
P1ビルディングブロック
実施例９
A)(1R,2R)/(1S,2S)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸の混合物の合成
Figure 0005021711
a)50％のNaOH水溶液（H2O185ml中92.4g）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(21.0g、92.19ミリモル)の懸濁液に、ジ-tert-ブチルマロネート(20.0g、92.47ミリモル)及び1,2-ジブロモブタン(30.0g、138.93ミリモル)を連続して添加した。その反応混合物をRTで一夜にわたって激しく撹拌し、次いで氷と水の混合物を添加した。粗生成物をCH2Cl2 (3x)で抽出し、水(3x)そして食塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（7cm、ヘキサン中２〜４％のEt2O）にかけて所望のシクロプロパン誘導体9c（19.1g、70.7ミリモル、収率76％）を得た。
1H NMR (CDCl3) 1.78-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.26-1.64 (m, 3H), 1.02 (t, 3H, J= 7.6 Hz).
b)０℃の乾燥エーテル(100ml)中のカリウムtert-ブトキシド(6.71g、59.79ミリモル、4.4当量)の懸濁液に、H2O(270μL、15.00ミリモル、1.1当量)を添加した。５分後に、エーテル(10ml)中のジエステル9c(3.675g、13.59ミリモル)を懸濁液に添加した。反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いで氷と水の混合物に注ぎ、エーテル(3x)で洗浄した。水層を０℃で10％のクエン酸水溶液で酸性にし、AcOEt(3x)で抽出した。合わせた有機層を水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（Na2SO4、濾過、濃縮）後に、所望の酸9dを淡黄色の油（1.86g、8.68ミリモル、収率64％）として単離した。1H NMR (CDCl3) 2.09-2.01 (m, 1H), 1.98 (dd, J= 3.8, 9.2 Hz, 1H), 1.81- 1.70 (m, 1H), 1.66 (dd, J= 3.0, J= 8.2 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.0 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
c)乾燥ベンゼン(32ml)中の酸9d(2.017g、9.414ミリモル)に、Et3N(1.50ml、10.76ミリモル、1.14当量)及びDPPA(2.20ml、10.21ミリモル、1.08当量)を連続して添加した。その反応混合物を3.5時間還流させ、次いで2-トリメチルシリルエタノール(2.70ml、18.84ミリモル、2.0当量)を添加した。還流を一夜維持し、次いで反応混合物をEt2Oで希釈し、10％のクエン酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過、濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5cm、10％のAcOEt-ヘキサン)により精製して所望のカルバメート9e(2.60g、7.88ミリモル、収率84％)を淡黄色の油として得た。MS (FAB) 330 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.1 (bs, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 1.68-1.38 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.18 (m, 1H), 1.00-0.96 (m, 5H), 0.03 (s, 9H).
d)カルバメート9e(258mg、0.783ミリモル)に、THF中の1.0MのTBAF溶液(940μL、0.94ミリモル、1.2当量)を添加した。4.5時間後に、追加量の1.0MのTBAFを添加した(626μL、0.63ミリモル、0.8当量)。その反応混合物をRTで一夜撹拌し、30分間還流させ、次いでAcOEtで希釈した。その溶液を水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過及び濃縮）後に、所望のアミン9fを淡黄色の液体として単離した(84mg、0.453ミリモル、収率58％)。
1H NMR (CDCl3) 1.96 (bs, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.14 (dd, J= 4.1, 7.3 Hz, 1H), 1.02 (dd, J= 4.1, 9.2 Hz, 1H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
実施例10
t-ブチル-(1R,2R)/(1S,2S)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボキシレート（実施例９から）の化学分割
Figure 0005021711
実施例９からの化合物9e(8.50g、25.86ミリモル)を45分間にわたって還流して1MのTBAF/THF(26ml)で処理した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、水(3x)そして食塩水(1x)で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発させて遊離アミンを明黄色の油として得た。遊離アミンを無水CH2Cl2(120ml)に溶解し、NMM(8.5ml、77.57ミリモル)、化合物４（実施例４）（10.08g、27.15ミリモル）及びHATU(11.79g、31.03ミリモル)を連続して添加した。その反応混合物をRTで一夜撹拌し、次いで前記のように処理した。粗ジアステレオマー混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：Et2O；25:75）により分離してジペプチド10a（極性の小さい溶離スポット）を白色のフォーム(4.42g；理論収率の64％)として得、また10b（極性の大きい溶離スポット）を象牙色のフォーム(4g、理論収率の57％)として得た。この時点で両方の異性体を分離したが、絶対立体化学は依然としてわからなかった。
実施例11
既知のt-ブチル(1R-アミノ-2R-エチルシクロプロピルカルボキシレートとの相関関係による化合物10a及び10bの絶対立体化学の決定
Figure 0005021711
モントリオール大学のA. Charette教授が示された絶対立体化学を有する化合物11aを提供し、これをＸ線結晶学（J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 12721）により測定した。化合物11a(13.2mg、0.046ミリモル)を1MのHCl/EtOAc(240μL)に溶解し、約48時間撹拌した。その混合物を蒸発、乾燥させて化合物11bを明黄色のペーストとして得、CH2Cl2中のNMM(20.3μL、0.185ミリモル)及びHATU(21.1mg、0.056ミリモル)を使用して、実施例10に記載された化合物４(18mg、0.049ミリモル)にカップリングした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：Et2O；50:50）により精製してジペプチド11cを油(7.7mg、31％)として得た。TLC、HPLC及びNMR比較により、ジペプチド11cは実施例10で得られた極性の小さい化合物10aと同じであることがわかり、こうして10aの絶対立体化学を(1R,2R)として同定した。
実施例12
(1R,2R)/(1S,2S)1-Boc-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸(12a)の調製
Figure 0005021711
実施例９からのカルバメート9e(2.6g、7.88ミリモル)を０℃のTFA中で40分間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、THF(10ml)で希釈した。NaOH水溶液(700mg、H2O8.8ml中17.5ミリモル)を添加し、続いて(Boc)2O(2.06g、9.44ミリモル、1.2当量)のTHF(13ml)溶液を添加した。その反応混合物をRTで一夜撹拌し（必要とされる場合に10％のNaOH水溶液を添加することによりpHを８に保った）、次いでH2Oで希釈し、Et2O(3x)で洗浄し、０℃で10％のクエン酸水溶液で酸性にした。水層をEtOAc(3x)で抽出し、H2O(2X)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過及び濃縮）後に、所望のBoc保護アミノ酸(12a)(788mg、3.44ミリモル、収率44％)を単離した。1H NMR (CDCl3) 5.18 (bs, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.99 (t, 3H, J= 7.3 Hz).
(1R,2R)/(1S,2S)-1-Boc-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸メチルエステル(12b)の調製
Figure 0005021711
Boc誘導体12a(0.30g、1.31ミリモル)をEt2O(10ml)に溶解し、わずかに過剰のジアゾメタンの黄色が残るまで、０℃のEt2O中の新たに調製したジアゾメタンで処理した。RTで20分間撹拌した後、反応混合物を濃縮、乾燥させて12bを透明な無色の油(0.32g、100％)として得た。
1H NMR (CDCl3) 5.1 (bs, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例13
メチル(1R,2R)/(1S,2S)Boc-1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボキシレートの酵素分割
Figure 0005021711
a)実施例10の(1S,2S)/(1R,2R)1-Boc-アミノ-2-エチルカルボン酸メチルエステルの鏡像体混合物(0.31g、1.27ミリモル)をアセトン(3ml)に溶解し、次いで水(7ml)で希釈し、その間迅速に撹拌した。溶液のpHを0.05MのNaOH水溶液で7.5に調節し、その後にアルカラーゼ（登録商標）〔ノボ・ノルディスク・インダストリアルズからの2.4Lエキス〕(300mg)を添加した。インキュベーション中に、pHをNaOHで安定化し、pHスタットをセットアップしてNaOH溶液の添加を監視した。40時間後に、混合物をEtOAc及びH2O（飽和NaHCO3溶液5mlとともに）で希釈し、相を分離した。水相を10％のHCl水溶液で酸性にし、EtOAcで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して酸13a(48.5mg)を得た。実施例10及び11に記載された相関関係を使用して、絶対立体化学を決定した。
b)酸13aのアリコートをEt2O中でジアゾメタンで処理してメチルエステルを得、続いてキラルカラム〔キラルセル（登録商標）OD-H、2.5％イソプロパノール／ヘキサン、イソクラチック〕を使用するHPLCにより分析して(S,S)異性体の51:1の比を示した。
実施例14
(1R,2S)/(1S,2R)1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸の合成
Figure 0005021711
実施例９に記載された酸9dから開始した。
c)CH3CN(25ml)中の9d(1.023g、4.77ミリモル)に、DBU(860μL、5.75ミリモル、1.2当量)及び臭化アリル(620μL、7.16ミリモル、1.5当量)を連続して添加した。
その反応混合物をRTで４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をEt2Oで希釈し、10％のクエン酸水溶液(2x)、H2O、飽和NaHCO3水溶液、H2O(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過及び濃縮）後に、所望のエステル14aを無色の油として単離した（1.106g、3.35ミリモル、収率91％）。MS (FAB) 255 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.96-5.86 (m, 1H), 5.37-5.22 (m, 2H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H).
d)乾燥CH2Cl2(5ml)中のエステル14a(1.106g、4.349ミリモル)に、RTでTFA(5ml)を添加した。その反応混合物を1.5時間撹拌し、次いで濃縮して14b(854mg、4.308ミリモル、収率99％)を得た。MS (FAB) 199 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.99-5.79 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 2H), 4.71-4.62 (m, 2H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.84-1.57 (m, 2H), 0.98 (t, J= 7.3 Hz, 3H).
e)乾燥ベンゼン(14.8ml)中の酸14b(853mg、4.30ミリモル)に、Et3N(684μL、4.91ミリモル、1.14当量)及びDPPA(992μL、4.60ミリモル、1.07当量)を連続して添加した。その反応混合物を4.5時間還流させ、次いで2-トリメチルシリルエタノール(1.23ml、8.58ミリモル、2.0当量)を添加した。還流を一夜保ち、次いで反応混合物をEt2Oで希釈し、10％のクエン酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理（MgSO4、濾過、濃縮）後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(5cm、10〜15％のAcOEt-ヘキサン)にかけてカルバメート14c(1.212g、3.866ミリモル、収率90％)を淡黄色の油として得た。MS (FAB) 314 (MH+); 1H NMR (CDCl3) 5.93-5.84 (m, 1H), 5.32-5.20 (m, 2H), 5.05 (bs, 1H), 4.60-4.56 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.03 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 0.96-0.86 (m, 1H), 0.04 (s, 9H).
f)カルバメート14c(267mg、0.810ミリモル)に、THF中の1.0MのTBAF溶液(1.62ml、1.62ミリモル、2.0当量)を添加した。その反応混合物をRTで一夜撹拌し、30分間還流させ、次いでAcOEtで希釈した。その溶液を水(2x)そして食塩水で連続して洗浄した。通常の処理(MgSO4、濾過及び濃縮)後に、所望のアミン14dを淡黄色の液体として単離した(122mg、0.721ミリモル、収率89％)。1H NMR (CDCl3) 5.94-5.86 (m,1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.58 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 1.75 (bs, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.70-0.62 (m, 1H).
実施例15
エチル-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの合成
Figure 0005021711
a)-78℃のカリウムtert-ブトキシド(4.62g、41.17ミリモル、1.1当量)のTHF溶液(180ml)に、THF(45ml)中の市販のイミン15a(10.0g、37.41ミリモル)を添加した。その反応混合物を０℃に温め、この温度で40分間撹拌した。次いで混合物を1,4-ジブロモブテン15b(8.0g、37.40ミリモル)の添加のために-78℃に冷却し、次いで０℃で１時間撹拌し、カリウムtert-ブトキシド(4.62g、41.17ミリモル、1.1当量)の添加のために-78℃に冷却した。反応混合物を最後に０℃でもう１時間撹拌し、濃縮して化合物15cを得た。
b,c,d)15cをEt2O(265ml)に吸収させ、1NのHCl水溶液(106ml)で処理した。RTで3.5時間後に、層を分離し、水層をEt2O(2x)で洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で塩基性にした。所望のアミンをEt2O(3x)で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した。通常の処理(MgSO4、濾過及び濃縮)後に、残渣をジオキサン中の4N HCl溶液（187ml、748ミリモル）で処理した。濃縮後に、塩酸塩15dを褐色の固体(2.467g、12.87ミリモル、収率34％)として単離した。1H NMR (CDCl3) 9.17 (bs, 3H), 5.75-5.66 (m, 1H), 5.39 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.21 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.05 (dd, J= 6.4, 10.2 Hz, 1H), 1.75 (dd, J= 6.4, 8.3 Hz, 1H),1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
実施例16
(1R,2S/1S,2R)-1-Boc-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0005021711
塩酸塩15d(1.0g、5.2ミリモル)及び(Boc)2O(1.2g、5.7ミリモル)をTHF(30ml)に溶解し、DMAP(0.13g、1.04ミリモル、0.2当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2.8ml、15.6ミリモル)で処理した。その反応混合物を24時間撹拌し、その後にEtOAc(40ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、５％のHCl水溶液、そして飽和食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（15％のEtOAc/ヘキサン）による精製後に16a(0.29g、23％)を得た。1H NMR (CDCl3) 5.80-5.72 (m, 1H), 5.29-5.25 (dd, J = 17.2, 17.2 Hz, 1H), 5.24-5.1 (bs, 1H), 5.10 (dd, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.85-1.73 (bs, 1H), 1.55-1.5 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例17
エチル(1R,2S)/(1S,2R)1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの酵素分割
Figure 0005021711
a)ラセミ誘導体17a(0.29g、1.14ミリモル)をアセトン(5ml)に溶解し、H2O(10ml)で希釈した。pHを0.2NのNaOH水溶液で7.2に調節し、その後にアルカラーゼ（登録商標）を添加した(300mg)。pHをインキュベーション中に一定に保つため、理論量の塩基が添加されるまで、NaOH溶液をpHスタット滴定装置により９日間にわたって添加した。実施例13に記載された酸／塩基抽出後に、加水分解されなかったエステル(0.15g、100％)及び加水分解された物質(0.139g、95％)を単離した。
キラルカラムを使用するHPLCによる加水分解されなかったエステルの分析は実施例10及び11に記載された化学相関関係に基いて(R,S)立体化学と帰属された所望の化合物17cの43:1の比を示した。
HPLC分析の条件：キラルセル（登録商標）OD-H(4.6mmx25cm)、2.5％のイソプロパノール／ヘキサンの移動相を使用するイソクラチック条件
実施例18
ジベンゾイル-D-酒石酸による結晶化による(1R,2S)/(1S,2R)1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレートの分割
Figure 0005021711
EtOAc(800ml)中の粗ラセミ(1S,2R及び1R,2S)エチル1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボキシレート〔実施例15に記載されたようにしてN-(ジフェニルメチレン)グリシンエチルエステル(25.0g、93.5モル)から得た〕の溶液に、ジベンゾイル-D-酒石酸(33.5g、93.5モル)を添加した。その混合物を加熱、還流し、RTで15分間放置し、次いで０℃に冷却した。白色の固体を30分後に得た。固体を濾過し、EtOAc(100ml)で洗浄し、空気乾燥した。固体をアセトン(70ml)中で懸濁させ、音波処理し、濾過した(3x)。次に固体を熱アセトン中で２回再結晶した（クロップＡ）。母液を濃縮し、残渣を熱アセトン中で３回再結晶した（クロップＢ）。ジベンゾイル-D-酒石酸塩の無定形の白色の固体の２種のクロップを合わせ(5.53g)、Et2O(250ml)及び飽和NaHCO3溶液(150ml)の混合物中で懸濁させた。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過した。濾液を1NのHCl/Et2O (100ml)で希釈し、減圧で濃縮した。油状残渣をCCl4とともに蒸発させてエチル1(R)-アミノ-2(S)-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(940mg、収率11％)
Figure 0005021711
C (c 1.14 MeOH); 1H NMR (DMSO-d6) 9.07 (ブロード s, 2H), 5.64 (ddd, J=17.2, 10.4, 8.7 Hz, 1H), 5.36 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, DMSOにより妨害されたピーク, 1H), 1.84 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 1.64 (dd, J=8.3, 6.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 156 (MH)+; 鏡像体純度をBoc誘導体のHPLC分析（キラルパックAS（登録商標）カラム、Hex:i-PrOH）により測定したところ、91％eeであった。
実施例19
(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩(19f)の調製
Figure 0005021711
イミン19bの調製
グリシンエチルエステル塩酸塩19a(1519.2g、10.88モル、1.0当量)をtert-ブチルメチルエーテル(8L)中で懸濁させた。ベンズアルデヒド(1155g、10.88モル、１当量)及び無水硫酸ナトリウム(773g、5.44モル、0.5当量)を添加し、混合物を氷-水浴中で５℃に冷却した。トリエチルアミン(2275ml、16.32モル、1.5当量)を15分間にわたって滴下して添加し（すすぎのためにtert-ブチルメチルエーテル0.5Lを使用する）、混合物を室温で40時間撹拌した。次いでその反応を氷-冷水(5L)の添加により停止し、有機層を分離した。水相をtert-ブチルメチルエーテル(1L)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(400ml)と水(1.6L)の混合物、次いで食塩水で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮し、残留黄色油を真空で一定重量まで乾燥させた。イミン19bを-20℃で固化する濃厚な黄色油として得た（2001g、収率96％）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.30 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 4.40 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7 Hz, 3H).
ラセミN-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩19eの調製
リチウムtert-ブトキシド(4.203g、52.5ミリモル、2.1当量)を乾燥トルエン(60ml)中で懸濁させた。イミン19b(5.020g、26.3ミリモル、1.05当量)及びジブロミド19c(5.348g、25ミリモル、１当量)を乾燥トルエン(30ml)に溶解し、この溶液を30分間にわたって室温でLiOtBuの撹拌溶液に滴下して添加した。完結後、暗赤色の混合物を更に10分間撹拌し、水(50ml)及びtert-ブチルメチルエーテル(TBME、50ml)の添加により反応停止した。水相を分離し、TBME(50ml)でもう一度抽出した。有機相を合わせ、1NのHCl (60ml)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。有機相を分離し、水(40ml)で抽出した。次いで水相を合わせ、塩(35g)で飽和し、TBME(50ml)を添加した。次いで撹拌混合物を10NのNaOHの慎重な添加によりpH 13-14に塩基性にした。有機層を分離し、水相をTBME(2x50ml)で抽出した。遊離アミン19dを含む有機抽出物を合わせ、ジtertブチルジカーボネート(5.46g、25ミリモル、１当量)を添加した。室温で一夜撹拌した後、TLCは若干の未反応の遊離アミンを示した。追加のジtertブチルジカーボネート(1.09g、５ミリモル、0.2当量)を添加し、混合物を２時間還流させ、その時点で、TLC分析が19dからカルバメート19eへの完結した変換を示した。溶液を室温に冷却し、MgSO4で乾燥させ、減圧で濃縮した。溶離剤として10％次いで20％のEtOAc/ヘキサンを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した19eを透明な黄色油として得、これは真空で徐々に固化する(4.014g、収率63％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.77 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (ブロード s, 1H), 5.11 (dd J = 10, 1.5 Hz, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 2.13 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 1.79 (ブロード m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
19eのエステル交換による標題化合物19fの調製
エチルエステル19e（10.807g、42.35ミリモル）を乾燥メタノール(50ml)に溶解し、MeOH中のナトリウムメトキシドの溶液（25％w/w、9.7ml、42ミリモル、１当量）を添加した。その混合物を２時間にわたって50℃に加熱し、その時点でTLC分析は完結したエステル交換を示した（20％のEtOAc/ヘキサン中で19e Rf 0.38、19f Rf 0.34）。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサン中4NのHClを使用してpH4に酸性にした。沈殿したNaClを濾過（洗浄にtert-ブチルメチルエーテルを使用する）により除去し、揮発物を減圧で除去した。tert-ブチルメチルエーテル(100ml)を残渣に添加し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧で蒸発させ、真空で乾燥させて純粋なメチルエステル19f(10.11g、収率99％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 5.75 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17, 1 Hz, 1H), 5.18 (ブロード s, 1H), 5.11 (ddd, J = 10, 1.5, 0.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.14 (q, J = 9 Hz, 1H), 1.79 (ブロード m, 1H), 1.50 (ブロード m, 1H), 1.46 (s, 9H).
実施例20
(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の酵素分割
Figure 0005021711
N-Boc-(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル20aの調製
ラセミエステル19f(0.200g、0.83ミリモル)をアセトン(3m)に溶解し、水(7ml)を添加した。0.05MのNaOH（１滴）を添加して溶液のpHを約８にし、次いでアルカラーゼ（登録商標）2.4L（ノボ・ノルディスク・バイオケム、水1ml中0.3g）を添加した。その混合物を室温で激しく撹拌し、自動滴定装置を使用して溶液のpHを８に維持した。pH8で撹拌した４日目及び５日目の始めに、追加の酵素溶液を添加した(2x0.3g)。合計５日後に、0.05MのNaOH合計8.3mlを消費した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、有機相を分離した。食塩水で洗浄した後、有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、真空で濃縮した。化合物20a(0.059g、収率30％)を透明な油として得た。1H NMRは化合物19fのそれと同じである。HPLC（キラルセルODH、4.6x250mm、ヘキサン中１％のEtOHでイソクラチック、流量0.8ml/分）：(1R,2S)-2 Rt 19.3分（97％）；(1S,2R)-2 Rt 17.0分（３％）
(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル塩酸塩20bの調製
化合物20a(39.96g、165.7ミリモル)をジオキサン(25ml)に溶解し、その溶液をジオキサン中の4NのHCl（アルドリッチ、250ml）に撹拌しながら滴下して添加した。45分後に、TLC分析は完結した脱保護を示した。揮発物を減圧で除去し、残渣をMeOH (2x100ml)で２回同時蒸発させた。エーテル(300ml)及びMeOH (10ml)を褐色の油状残渣に添加し、混合物を室温で一夜撹拌して半固体の沈殿を生じた。
追加のMeOH (15ml)を添加し、撹拌を６時間続け、その時点で黄色の固体を濾過により回収した。生成物をエーテル(50ml)中の５％MeOHそしてエーテル(2x50ml)で洗浄し、真空で乾燥させて化合物20bを黄色の固体(22.60g、収率76％)として得た。濾液（洗浄液を含む）を真空で蒸発させて追加の20bを褐色の油(7.82g、収率26％)として得た。両方の画分はHCVプロテアーゼインヒビターの合成に使用するのに十分に純粋であった：〔α〕D 25+38.2°(c1.0、MeOH)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (ブロード s, 3H), 5.65 (ddd, J = 17, 10, 9 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 17, 1.5 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (q, DMSO シグナルと重なる, J = 9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 10, 6 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 8, 6 Hz, 1H).
実施例21
1-アミノシクロブチルカルボン酸メチルエステルの合成
Figure 0005021711
1,1-アミノシクロブタンカルボン酸をKavin Douglas; Ramaligam Kondareddiar; Woodard Ronald, Synth. Commun. (1985), 15(4), 267-72に従って調製した。そのアミノ酸塩(21a)(1.00g、6.6ミリモル)を乾燥メタノール(40ml)中で-20℃で撹拌し、混合物を乾燥塩化水素で飽和して(21b)を得た。この混合物の撹拌を４時間続けた。その熱溶液を濾過し、濾液を濃縮（ロータバップ、30℃）して残渣を残し、これをエチルエーテル中ですり砕いた後に、濾過及び乾燥の後に白色の粉末を得た（0.907g、83％）。1H NMR (400MHz, D2) CH3O (3H, s, 3.97 ppm) ; CH2 (2H, m, 2.70-2.77 ppm); CH2 (2H, m, 2.45-2.53 ppm) and CH2 (2H, m, 2.14-2.29 ppm).
トリペプチド
実施例22
固体担体上で行なわれるカップリング反応に関する一般操作
合成を96ウェルブロックを備えたアドバンスド・ケム・テクからの平行合成装置モデルACT396で行なった。典型的には、通常の固相技術を使用して24種のペプチドを平行に合成した。出発(Fmoc-アミノ)シクロプロパン（必要により置換されていてもよい）カルボン酸-ワング樹脂をDCC/DMAPカップリング方法(Atherton, E; Scheppard, R.C. Solid Phase Peptide Synthesis, a Practical Approach; IRL Press: Oxford (1989); pp 131-148)により調製した。
夫々のウェルに出発樹脂（約0.05ミリモル）100mgを装填した。樹脂をNMP(1X)及びDMF(3X)の1.5ml部分で連続して洗浄した。Fmoc保護基を20分間にわたってDMF中のピペリジンの25％v/vの溶液1.5mlによる処理により除去した。樹脂をDMF(4X)、MeOH (3X)及びDMF(3X)の1.5ml部分で洗浄した。DMF中のFmoc-アミノ酸/HOBt水和物の0.5M溶液400μL(0.2ミリモル)、DMF中のDIPEAの1M溶液400μL(0.4ミリモル)及びDMF中のTBTUの0.5M溶液400μL(0.2ミリモル)を使用して、カップリングをDMF(350μL)中で行なった。１時間振とうした後、ウェルを廃液し、樹脂をDMF1.5mlで洗浄し、カップリングを同条件下でもう一度繰り返した。次いで樹脂を上記のように洗浄し、そのサイクルを次のアミノ酸で繰り返した。
キャッピング基を二つの方法で導入した。
1.上記プロトコルを使用するカルボン酸（例えば、酢酸）の形態又は
2.アシル化剤、例えば、酸無水物もしくは酸塩化物として。下記の実施例は無水コハク酸によるキャッピングを説明する：Fmoc脱保護及びその後の洗浄プロトコル後に、DMFを添加し(350μL)、続いて無水コハク酸(0.5M、0.2ミリモル)及びDIPEA(1.0M、0.4ミリモル)の夫々のDMF溶液400μLを添加した。樹脂を２時間撹拌し、再カップリング工程を行なった。合成の終了時に、樹脂をDCM(3x)、MeOH (3x)、DCM(3x)の1.5ml部分で洗浄し、２時間にわたって真空で乾燥させた。樹脂からの開裂及び同時の側鎖脱保護をTFA、H2O、DTT及びTISの混合物(92:5:2.5:2.5:2.5)1.5mlの添加により行なった。2.5時間振とうした後、樹脂を濾過し、DCM1.5mlで洗浄した。濾液を合わせ、真空遠心分離により濃縮した。夫々の化合物をC18カラム(22mmx500mm)を使用して分取逆相HPLCにより精製した。生成物を含む画分をMALDI-TOF質量分析により同定し、合わせ、凍結乾燥した。
実施例23
溶液中で行なわれるカップリング反応に関する一般操作{また、R. Knorrら, Tetrahedron Letters, (1989), 30, 1927を参照のこと}
反応体、即ち、遊離アミン（１当量）（又はその塩酸塩）及び遊離カルボン酸（１当量）をCH2Cl2、CH3CN又はDMFに溶解した。窒素雰囲気下で、４当量のN-メチルモルホリン及び1.05当量のカップリング剤をその撹拌溶液に添加した。20分後に、１当量の第二反応体、即ち、遊離カルボン酸を添加した（この目的に実用的かつ有効なカップリング試薬は（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(HOBT)又は好ましくは2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)もしくはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(HATU)である）。反応をTLCにより監視した。反応の完結後に、溶媒を減圧で蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解した。その溶液を10％のクエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、減圧で濃縮した。残渣を精製する場合、それを上記のフラッシュクロマトグラフィーにより行なった。
実施例24
化合物304の合成
Figure 0005021711
a)酵素分割（実施例13）から得られたBoc-Et-Acca-OMe 13c の(R,R)異性体(0.12g、0.49ミリモル)を4N HCl/ジオキサン(45分間)で処理し、その後に真空で濃縮して白色の固体を得た。このHCl塩（約0.49ミリモル）に、MeCN (10ml)中のTBTU(0.17g、0.54ミリモル)、Boc-4(R)-(8-キノリン-メチルオキシ)プロリン５（実施例５から）（0.18g、0.49ミリモル）及びDIPEA(0.3ml、1.7ミリモル)を添加した。混合物をRTで3.5時間撹拌し、その後に真空で濃縮した。得られる物質をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液そして食塩水で連続して洗浄した。乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して24bを白色の固体(0.122g、50％)として得た。
b)24b(0.12g、0.25ミリモル)をRTで4N HCl/ジオキサン(30分間)で処理し、その後に真空で濃縮した。得られる塩酸塩（約0.25ミリモル）をMeCN (10ml)中のBoc-Chg-OH・H2O(75mg、0.27ミリモル)、TBTU(87mg、0.27ミリモル)で処理し、最後に０℃でDIPEA(0.15ml、0.87ミリモル)で処理した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、そして食塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、濃縮して24cをオフホワイトの固体(0.2g)として得た。この物質(0.14g)をDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製し、凍結乾燥後に24cを白色の固体(35mg、33％)として得た。HPLC (98%); MS (FAB) m/z: 637.3 (MH+); HRMS C35H48N4O7 (MH+) としての計算値637.36011: 実測値637.36250; 1H-NMR (DMSO-d6) は回転異性体集団を示す, 8.91 (2 x d, J = 4.1 及び 4.1 Hz, 1H), 8.40-8.36 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.6-7.54 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.18 及び 5.16 (2 x s, 2H), 4.40 (bs, 1H), 4.31 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.44 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 10H), 1.53-1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.02-0.93 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
化合物304
c)24c(30mg、約0.047ミリモル)に、H2O(1ml)中のMeOH (1ml)、THF(1ml)、及び水酸化リチウム一水和物(12mg、0.29ミリモル)を添加した。その透明溶液を48時間にわたって迅速に撹拌し、その後に真空で濃縮した。粗ペプチドをDMSOに溶解し、分取HPLCにより精製して化合物304を凍結乾燥後に白色の固体(21mg、72％)として得た。
HPLC (99%); MS (FAB) m/z: (MH+) 623.3; HRMS C34H46N4O7 (MH+) としての計算値623.34448, 実測値: 623.34630, 1HNMR (DMSO-d6) は1:1の回転異性体集団を示す, 8.90 (2 x d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.6-7.53 (m, 2H), 6.88 及び 6.79 (2 x d, J = 8.6 及び 7.9 Hz, 1H), 5.17 及び 5.16 (2 x s, 2H), 4.43-4.35 (bs, 1H), 4.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.72-1.53 (m, 10H), 1.52-1.44 (m, 2H), 1.37 and 1.29 (2 x s, 9H), 1.18-1.05 (m, 3H), 1.0-0.94 (m,1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例25
化合物301の合成
Figure 0005021711
a)化合物25a(=12a)(282mg、1.23ミリモル)を無水CH3CN(6ml)中で懸濁させた。DBU(221μL、1.48ミリモル)及び臭化ベンジル(161μL、1.35ミリモル)を連続して添加し、その反応混合物をRTで一夜撹拌した。混合物を濃縮し、得られる油をEtOAc及び10％のクエン酸水溶液で希釈し、10％のクエン酸(2x)、飽和NaHCO3水溶液(2x)、水(2x)そして食塩水(1x)で連続して洗浄した。EtOAc層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させた。無色の粗油をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：EtOAc；95:5〜90:10）により精製してベンジル化生成物25bを無色の油(368mg、93％)として得た。
MS (FAB) 318.2 MH- 320.2 MH+ 342.2 (M+Na)+
1H NMR ( CDCl3) 7.37-7.28 (m, 5H), 5.22-5.10 (m, 1H), 5.19 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 12 Hz, 1H), 1.60-1.40 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.31-1.22 (m, 1H), 0.91 (t, J= 7.5, 14.5 Hz, 3H).
b)化合物25b(368mg、1.15ミリモル)を前記のように4N HCl/ジオキサン(6ml)で処理した。粗塩酸塩を実施例22に記載されたようにしてCH2Cl2 (6ml)中で化合物４（実施例４から）(470.8mg、1.27ミリモル)にNMM(507μL、4.61ミリモル)及びHATU（TBTUに代えて、525.6mg、1.38ミリモル）とともにカップリングして粗ラセミジペプチドをオレンジ色の油として得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン：Et2O；50:50）により精製して純粋なジペプチド25c（極性の小さい溶離スポット）を白色のフォーム(223mg;理論収率の68％)として得た。
MS 571.4 MH- 573.3 MH+ 595.3 (M+Na)+
1H NMR ( CDCl3), 回転異性体の約1:1 混合物, 8.03 (b d, J= 8 Hz, 1H), 7.86 (b d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.82 (b d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.61 (b s, 0.5H), 7.57-7.40(m, 4H), 7.31-7.21 (m, 5H), 6.48 (b s, 0.5H), 5.22-5.11 (m, 1H), 5.08-4.81 (m, 3H), 4.41-3.74 (m, 3H), 3.49-3.18 (m, 1H), 2.76-1.90 (m, 2H), 1.69-1.48 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.23 (m, 2H), 0.92 (t, J= 7.5, 15 Hz, 3H).
c)ジペプチド25c(170.1mg、0.297ミリモル)を前記のように4N HCl/ジオキサン(2ml)で処理した。粗塩酸塩を2.75時間にわたってRTでCH2Cl2 (2ml)中でBoc-Chg-OH (84.1mg、0.327ミリモル)にNMM(130.7μL、1.19ミリモル)及びHATU（TBTUに代えて、135.5mg、0.356ミリモル）とともにカップリングし、次いで前記のように処理して粗トリジペプチド25dを象牙色のフォーム（約211.4mg；100％）として得た。
MS (FAB) 712.5 MH+
化合物301
d)粗トリペプチド25d（約15.4mg、0.022ミリモル）を無水エタノール(2ml)に溶解し、10％のPd/C触媒及び酢酸アンモニウムの両方の推定量（スパチュラの先端）を添加した。その混合物をRT及び大気圧で水素充填気球のもとに一夜にわたって水素化した。その反応混合物を0.45μmのミレックス（登録商標）フィルターで濾過し、蒸発、乾燥させ、次いでEtOAc及び10％のクエン酸水溶液で希釈し、10％のクエン酸水溶液(1x)、水(1x)そして食塩水(1x)で再度洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、蒸発、乾燥させ、凍結乾燥してトリペプチド301を白色の無定形固体(11.0mg；82％)として得た。
MS (FAB) 622.5 MH+ 644.5 (M+Na)+
1H NMR (DMSO), 回転異性体の約1:4 混合物, 8.54 & 8.27 (s, 1H),8.06-7.99 (m, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J= 8Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 6.81 (d, J= 8Hz, 1H), 4.99 (d, J= 12Hz, 1H), 4.88 (d, J= 12Hz, 1H), 4.46-4.19 (m, 2H), 4.17-4.02 (m, 2H), 3.88-3.67 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.73-1.43 (m, 8H), 1.32-1.07 (m, 6H), 1.28 (s, 9H), 1.03-0.85 (m, 2H), 0.91 (t, J= 7.5, 15Hz, 3H)
実施例26
化合物306の合成
Figure 0005021711
a)酸26a(180mg、0.500ミリモル)及びアミン15d(96mg、0.500ミリモル)をCH2Cl2 (10ml)中で20時間にわたってTBTU(192mg、0.600ミリモル)及びDIPEA(226mg、1.75ミリモル)を使用してカップリングした。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、飽和NaHCO3で２回そして食塩水で１回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して26cを褐色の油として得、精製しないで次の工程に使用した。
b,c)粗化合物26c（約0.500ミリモル）をHCl 4N/ジオキサン(4ml)中で30分間撹拌し、濃縮、乾燥させた。固体をCH2Cl2 (10ml)に吸収させ、DIPEA(226mg、1.75ミリモル)を添加し、続いてBoc-Chg-OH一水和物(138mg、0.500ミリモル)及びTBTU(192mg、0.600ミリモル)を添加した。その溶液をRTで５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに吸収させ、飽和NaHCO3で２回そして食塩水で１回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油を得、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して26dを黄色の油、204mgとして得た。２回のカップリングについて64％。
1H NMR (CDCl3) 8.77-8.74 (m, 1 H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 9, 7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.80-5.70 (m, 1 H), 5.35-5.27 (m, 2 H), 5.14-5.07 (m, 2 H), 4.89-4.83 (m, 1 H), 4.39-4.32 (m, 1 H), 4.30-4.24 (m, 1 H), 4.20-4.07 (m, 2 H), 4.00-3.92 (m, 1 H), 3.04-2.92 (m, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.04 (m, 1 H), 1.91-1.83 (m, 1 H), 1.82-1.62 (m, 7 H), 1.45-1.35 (m, 9 H), 1.27-1.07 (m, 8 H).
d)26d(136mg、0.214ミリモル)をTHF(4ml)及びMeOH (2ml)に溶解した。LiOH水和物(72mg、1.72ミリモル)の水溶液(2ml)を添加し、反応混合物をRTで20時間撹拌した。その溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製して化合物306（極性の小さい異性体）を白色の固体(25mg)として得た。
化合物306：MS(FAB) 607.4 (MH+)
1H NMR (DMSO-d6) 9.16 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.75-5.66 (m, 2 H), 5.19 (d, J = 18 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 10 Hz, 1 H), 4.55 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.43 (dd, J = 10, 8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.66-2.59 (m, 1 H), 2.36-2.30 (m, 1 H), 1.98 (dd, J = 18, 9 Hz, 1 H), 1.75-1.56 (m, 8 H), 1.38-1.35 (m, 1 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 1.09 (s, 9 H), 1.12-0.95 (m, 3 H).
実施例27
化合物307の合成
Figure 0005021711
Figure 0005021711
c)ジクロロメタン5ml中の実施例８からの酸(8)(505mg、105ミリモル)の溶液をTBTU(376mg、1.17ミリモル)で処理した。N-メチルモルホリン(0.60ml、5.46ミリモル)を含むジクロロメタン7ml中の(R,S)ビニルAccaOEtのHCl塩(18)（実施例18から）(279mg、1.46ミリモル)を活性化エステルの先の溶液に添加した。得られる溶液をRTで一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させた。酢酸エチルで希釈した残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回そして食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー(60:40v/v、ヘキサン-酢酸エチル)にかけてジペプチド27c173mg(27％)を得た。
d,e)1,4-ジオキサン中の塩化水素4.0M溶液3ml中のジペプチド27c(70mg、0.114ミリモル)の溶液をRTで１時間撹拌した（沈殿が10分後に反応液から析出した）。
溶媒を真空で除去した。アセトニトリル1.5mlに希釈したアミン塩酸塩27d(0.114ミリモル)をN-メチルモルホリン65μL(0.591ミリモル)の添加により中和した。
アセトニトリル1.5ml中のBoc ChgOH・H2O(39mg、0.142ミリモル)の溶液をTBTU(46mg、0.143ミリモル)で処理し、次いでアミンの先の溶液に添加した。得られる溶液をRTで撹拌した（２日間）。溶媒を真空で除去した。酢酸エチルで希釈した残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回そして食塩水で１回洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で蒸発させた。トリペプチド27e86mg(100％)を得た。この粗化合物を更に精製しないで次の反応に使用した。
f)混合物THF:H2O(2.5:1)5ml中のトリペプチド27e(86mg、0.114ミリモル)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(22mg、0.524ミリモル)を添加した。追加の0.25mlのMeOHを添加して均一な溶液を得た。得られる溶液をRTで一夜撹拌し、その後に溶媒を真空で蒸発させた。残渣を水とEtOAcの間に分配した。水層を1M HClで酸性にし、次いで酢酸エチルで２回抽出した。所望の化合物が最初の塩基性抽出液に由来する酢酸エチル中に見られた。この有機層を乾燥させ（MgSO4）、濾過し、真空で蒸発させて粗酸69mgを得、これを分取HPLCにより精製した。化合物をMeOH (4ml)に溶解し、平衡にしたワットマン・パーチシル10-ODS-3(2.2x50cm)C18逆相カラムに注入した（λ=230nm、溶媒Ａ＝0.06％TFA/H2O、溶媒Ｂ＝0.06％TFA/CH3CN）。精製プログラム：60分で溶媒Ｂ20％〜70％。画分を分析HPLCにより分析した。適当な画分を回収し、凍結乾燥して所望のトリペプチド307 50mg (60％)を白色の無定形固体として得た。
化合物307：1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 0.2H), 8.64 (s, 0.8H), 8.49 (dd, J = 9.5, 3 Hz, 0.2H), 8.45 (dd, J = 9.2 Hz, 0.8H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 0.2H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 0.8H), 7.81 (s, 0.2H), 7.78 (s, 0.8H), 7.64-7.56 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 0.8H), 6.36 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 5.82-5.67 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8 Hz, 0.2H), 4.55 (dd, J = 10, 7.5 Hz, 0.8H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 0.2H), 2.69-2.62 (m, 0.8H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.32-1.27 (m, 1H), 1.17-0.82 (m, 5H), 0.94 (s, 7.2H).
実施例28
化合物311の合成
Figure 0005021711
実施例24に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物311を調製した。
化合物311 1H NMR (DMSO-d6) 8.98 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 5.75-5.66 (m, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 5.24-5.19 (m, 1 H), 5.08-5.01 (m, 1 H), 4.57-4.40 (m, 2 H), 4.00-3.96 (m, 1 H), 3.82 (dd, J = 9, 8 Hz, 1 H), 2.59-2.54 (m, 1 H), 2.32-2.26 (m, 1 H), 1.99 (dd, J = 17, 9 Hz, 1 H), 1.74-1.55 (m, 8 H), 1.37 (s, 1 H), 1.26-1.22 (m, 1 H), 1.14-1.08 (m, 9 H), 1.02-0.91 (m, 3 H).実施例29
化合物302の合成
Figure 0005021711
実施例27に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物302を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 8.34 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.54-7.50 (m, 3 H), 7.45 (dd, J = 17, 8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J = 55, 12 Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 4.27 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 11 Hz, 1 H), 4.07 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 H), 3.72-3.65 (m, 2 H), 3.59-3.54 (m, 1 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 2.02-1.95 (m, 2 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.53-1.44 (m, 2 H), 1.32-1.27 (m, 1 H), 1.21-1.17 (m, 1 H), 0.96-0.85 (m, 10 H), 0.80-0.77 (m, 5 H), 0.62-0.57 (m, 1 H).
実施例30
化合物308の合成
Figure 0005021711
実施例27に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物308を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.77 (s, 0.2H), 8.45 (s, 0.8H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 0.8H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.55-7.37 (m, 4H), 7.05-6.59 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 0.8H), 6.26 (d, J = 8.5 Hz, 0.2H), 5.81-5.64 (m, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.5 Hz, 0.2H), 4.38-4.27 (m, 1.8H), 4.09-3.91 (m, 1.8H), 3.74 (dd, J = 12.5, 4 Hz, 0.2H), 2.69-2.60 (m, 0.2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 0.2H), 2.23-2.14 (m, 0.8H), 2.05-1.97 (m, 0.8H), 1.76-1.44 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.29 (s, 7.2H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16-0.88 (m, 5H).
実施例31
化合物309の合成
Figure 0005021711
実施例27に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物309を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体約2:8 8.75 (s, 0.2H), 8.50 (s, 0.8H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.17-7.09 (m, 0.8H) 7.08-7.03 (m, 0.2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 0.8H), 6.33 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 5.81-5.65 (m, 1H), 5.30-5.16 (m, 2H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.56 (t, J = 7.5 Hz, 0.2H), 4.33 (t, J = 8 Hz, 0.8H), 4.10-3.90 (m, 2.8H), 3.74-3.68 (m, 0.2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.34-2.17 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.48 (m, 7H), 1.37 (s, 1.8H), 1.23 (s, 7.2H), 1.21-0.88 (m, 6H).
実施例32
化合物305の合成
Figure 0005021711
実施例27に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物305を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 回転異性体 (1:9) 8.68 (s, 0.1H), 8.43 (s, 0.9H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.9H), 6.21 (d, J = 8.5 Hz, 0.1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17, 2 Hz, 0.1H), 5.18 (dd, J = 17, 2 Hz, 0.9H), 5.06 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, 2H), 4.43 (t, J = 7.5 Hz, 0.1H), 4.34 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 8.5 Hz, 0.9H), 4.16-4.05 (m, 1.8H), 3.89-3.82 (m, 0.2H), 3.74 (dd, J = 11, 3.5 Hz, 0.9H), 3.53 (dd, J = 12.5, 4 Hz, 0.1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.74-1.38 (m, 7H), 1.36 (s, 0.9H), 1.28 (s, 8.1H), 1.25-0.87 (m, 6H).
実施例33
化合物303の合成
Figure 0005021711
実施例27に記載された方法を使用したが、適当なビルディングブロックを使用して、化合物303を調製した。
1H NMR (DMSO-d6) 8.29 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94-7.92 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 3 H), 7.46 (dd, J = 8, 7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 1 H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4.34 (br. s, 1 H), 4.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.74-3.53 (m, 3 H), 2.24-2.18 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 1 H), 1.74-1.45 (m, 10 H), 1.31-1.13 (m, 4 H), 0.96-0.86 (m, 7 H), 0.79-0.76 (m, 5 H).
実施例34
化合物403の合成
Figure 0005021711
a)P2とP1のカップリング
７のメチルエステル誘導体(34a)(170mg、0.355ミリモル)を50％のTHF-メタノール(4ml)及びLiOH水溶液(1M、1ml)中でRTで１時間撹拌した。その溶液を濃縮し（ロータバップ、30℃）、残渣をpH6に酸性にし、溶液を凍結乾燥した。得られる粉末を乾燥DMF(3ml)中でDIEA(0.4ml)の存在下で撹拌し、続いて1,1-アミノシクロブチルカルボン酸メチルエステル塩酸塩(34b)(140mg、0.845ミリモル)及びTBTU(134mg、0.417ミリモル）を連続して添加した。RTで18時間撹拌した後、1:2の酢酸エチル-ヘキサンを使用して混合物をシリカゲル（230-400メッシュ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製してオレンジ色の油(98mg、HPLCによる純度90％)を得た。
b)P1-P2とP3のカップリング
Figure 0005021711
ジペプチド34b(97mg、90％、0.155ミリモル)をRTで4N HCl-ジオキサン(5ml)中で１時間撹拌した。次いでその溶液を濃縮、乾燥させて（ロータバップ、高真空）ベージュ色の固体を得た。この物質を乾燥DMF(2ml)中でRTでDIEA(0.4ml)の存在下で撹拌し、続いてL-Boc-Tbg (80mg、0.35ミリモル)及びTBTU(112mg、0.35ミリモル)を添加した。RTで２日撹拌した後、その溶液を酢酸エチルに注ぎ、５％の炭酸カリウム水溶液を使用して遊離塩基を生成した。有機相を処理して黄色の油状残渣を得た。1:2及び3:1v/vの酢酸エチル：ヘキサンを使用して、その物質をシリカゲルカラム(230-400メッシュ)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製してHPLCにより均一な油40mgを得た。
そのメチルエステル(40mg)を最後にRTで３時間撹拌することによりメタノール(4ml)中の1Nの水酸化カリウム(2ml)中でケン化した。その混合物を濃縮し（ロータバップ、30℃）、2Nの塩酸でpH4に酸性にした。220nmで0-50％の水性アセトニトリル(0.1％TFA)の勾配を使用して、この混合物をC18カラムで分取HPLCにより精製した。画分を溜め、半分の容積に濃縮し、凍結乾燥して403を白色のふわふわした固体(10mg)として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物: NH+ (1H, s, 8.6 ppm), CH (3H, m, 8.2 ppm), Ph (5H, ブロード s, 7.66 & 7.53 ppm), CH (1H, ブロード, 7.22ppm), NH (1H, d, J= 7.6 Hz, 6.71 ppm), CHO (1H, ブロード s, 5.76 ppm), CH (2H, m, 4.58-4.49 ppm), CH (1H, m, 4.04 ppm), CH3O (3H, s, 3.97 ppm), CH (1H, d, 3.86 ppm), CH (7H, 非常にブロード, 1.8-2.6 ppm), Boc 基 (9H, s, 1.25 ppm) 及びt-ブチル基 (9H, s, 0.97 ppm).
MSはm/e675(100％)でM+H+を示した。
HPLCピーク18.9分で98％
実施例35
化合物333（表３）の合成
Figure 0005021711
メタノール160ml中のm-アニシジン(35a)(9.15ml、81.4ミリモル)及びジメチルアセチレン-ジカルボキシレート(35b)(10.0ml、81.3ミリモル)の溶液を還流下で２時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(90:10ヘキサン-酢酸エチル)により精製する。化合物35c(17.0g、収率79％)をオレンジ色の油として得る。
1H NMR (CDCl3) 9.62 (ブロード s, 1H), 7.17 (dd, J = 7 及び 8.5 Hz, 1H), 6.66 6.62 (m, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
Figure 0005021711
ジフェニルエーテル(50ml)を砂浴中で約250℃の内部温度まで加熱する。ジフェニルエーテル5mlに溶解したジエステル付加物(35c)(7.5g、28.3ミリモル)を２分以内に沸騰溶媒に添加する。加熱を５分間続け、次いで反応混合物を室温に冷却する。迅速にベージュ色の固体が析出した。固体を濾過し、次いでメタノールですり砕いて所望の化合物35d4.1g（収率62％）を得る。
1H NMR (DMSO-d6) 7.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9 及び 2Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
Figure 0005021711
THF75ml中のシス-4-ヒドロキシ-L-プロリン誘導体(35e)(1.71g、5.33ミリモル)、4-ヒドロキシキノリン誘導体(35f)(1.25g、5.36ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(2.80g、10.68ミリモル)の溶液をDEAD(1.70ml、10.80ミリモル)の滴下添加（１時間）のために０℃に冷却する。次いで反応混合物を室温に徐々に温め、撹拌を一夜続けた。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(70:30酢酸エチル-ヘキサン)により精製する。化合物35g（純粋な化合物35g0.7g、及び約50％のトリフェニルホスフェートオキサイドで汚染された化合物35g1.8g）を白色の固体として得る。
1H NMR (CDCl3) 回転異性体 (4:6) 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.33-5.13 (m, 3H), 4.66 (t, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.54 (t, J = 8 Hz, 0.6 H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.04=3.80 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 1.45 (s, 3.6H), 1.37 (s, 5.4H).
Figure 0005021711
メタノール-酢酸エチル(10ml-10ml)の混合物中の溶液中のプロリンベンジルエステル誘導体(35g)(0.70g、1.31ミリモル)に、10％Pd/C 100mgを添加する。得られる懸濁液を室温で水素雰囲気下で1.5時間撹拌する。次いで触媒をミレックス-HVミリポア(0.45μmのフィルターユニット)で濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。定量的収率の所望の酸35h(0.59g)を得る。
1H NMR: (CDCl3) 回転異性体 70:30 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 0.3 H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 0.7 H), 7.56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.44 (ブロード s, 0.7 H), 7.41 (ブロード s, 0.3 H), 7.24 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.31-5.25 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.5 Hz, 0.7 H), 4.55 (t, J = 7.5 Hz, 0.3 H), 4.08 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.04-3.80 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.71-2.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
Figure 0005021711
アセトニトリル7ml中のアミンの塩35i(215mg、1.21ミリモル)をDIEA(5.45ミリモル)0.95mlで処理する。次いでこの溶液をCH3CN5ml中の酸35h(590mg、1.32ミリモル)及びTBTU(389mg、1.21ミリモル)の溶液に添加し、得られる溶液を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(75:25AcOEt-ヘキサン)により精製して所望のジペプチド(35j)527mg（収率70％）を得る。
1H NMR: (CDCl3) 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.36-5.28 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.61-4.45 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.99-2.84 (m, 1H), 2.49-2.34 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
Figure 0005021711
THF:MeOH(1.5ml-1.5ml)の混合物中の溶液中のジエステル35j(716mg、1.25ミリモル)を０℃に冷却し、その後にNaOH 1M (1.25ml、1.25ミリモル)の水溶液で処理する。０℃で１時間後に、氷酢酸３滴を添加してNaOHを中和する。溶媒を真空で除去し、化合物を数時間にわたってポンプで乾燥させる。
Figure 0005021711
THF8ml中の酸35kナトリウム塩(1.25ミリモル)及びEt3N(0.19ml、1.36ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート(0.18ml、1.39ミリモル)を添加する。40分後に、ジアゾメタン(9ml、6.30ミリモル)を添加し、得られる溶液を０℃で30分間、そして室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去する。酢酸エチルで希釈した残渣をNaHCO3の飽和溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:50ヘキサン/AcOEt)により精製して378mg（収率52％）の予想されたジアゾケトン35lを得る。
1H NMR: (CDCl3) 8.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9 及び 2.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.81-5.71 (m, 1H), 5.35-5.28 (m, 3H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.61-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.74 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94-2.38 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
Figure 0005021711
THF15ml中のジアゾケトン35l(0.37g、0.642ミリモル)の冷却（０℃）溶液に、0.25mlのHBr 48％を添加する。得られる黄色の溶液を０℃で１時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルとNaHCO3の飽和溶液の間に分配する。有機相をNaHCO3でもう一度洗浄し、NaSO4で乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させた後に、α-ブロモケトン35m0.36g（収率90％）を単離する。
Figure 0005021711
イソプロパノール10ml中のα-ブロモケトン35m(170mg、0.271ミリモル)を1-アセチル-2-チオ尿素(64mg、0.542ミリモル)で処理する。得られる溶液を75℃で１時間加熱する。溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチルで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒を真空で蒸発させて粗物質35n 182mg(>100％)を得た。
Figure 0005021711
ジペプチド35n(145mg、0.223ミリモル)をジオキサン中のHClの4M溶液3mlで処理する。得られる溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をポンプで乾燥させる。
CH3CN5ml中のアミンの塩35oをDIEA195μL(1.12ミリモル)で処理する。次いでこの溶液をCH3CN3ml中のBoc-tert-ブチルグリシン(103mg、0.446ミリモル)及びHATU(186mg、0.489ミリモル)の溶液に添加する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。CH3CNを真空で蒸発させる。酢酸エチルで希釈した残渣をNaHCO3の飽和溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒の除去後に、粗トリペプチド35p274mgを得る(>100％)。
Figure 0005021711
ジオキサン中のHClの4M溶液4ml中のトリペプチド35p(56mg、0.0733ミリモル)を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣をポンプで乾燥させる。
得られたアミンの塩をCH2Cl2 4mlに溶解し、DIEA(0.746ミリモル)0.13ml、続いてトリホスゲン(0.0876ミリモル)26mgで処理する。３時間のインキュベーション後に、1,2,2-トリメチルプロピルアミン(20mg、0.146ミリモル)を添加する（Moss N., Gauthier J., Ferland J.M., Feb. 1995, Syn Lett. (2), 142-144に記載されたようにして合成した）。氷浴を除去し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。CH2Cl2を真空で蒸発させる。酢酸エチルで希釈した残渣をNaHCO3の飽和溶液で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させて所望の尿素35q60mg（約100％）を得る。
Figure 0005021711
THF:H2O(2.5ml:1ml)の混合物中のメチルエステル35q(57mg、0.0721ミリモル)の溶液を固体LiOH・H2O(25mg、0.595ミリモル)で処理し、MeOH1mlを添加して溶液を透明にする。室温で４時間撹拌した後、反応をHClの1M溶液の添加により中和する。溶媒を真空で除去し、残渣を分取クロマトグラフィーにより精製する。
MeOH 2.5mlに溶解した化合物を平衡にしたワットマン・パーチシル10-ODS-3(2.2x50cm)C18逆相カラムに注入する。精製プログラム：20ml/nm、λ220nmで線形勾配、60分で10％Ａ〜60％Ａで注入する。Ａ：0.06％TFA/CH3CN；Ｂ：0.06％；TFA/H2O。画分を分析HPLCにより分析した。回収した生成物を凍結乾燥して15mgの化合物333をオフホワイトの固体として得た（収率27％）。
1H NMR: (DMSO-d6) 8.88 (s, 0.2H), 8.84 (d, J=4.5 Hz, 0.2H), 8.68 (d, J = 8.5 Hz, 0. H), 8.56 (s, 0.8H), 8.40-8.13 (m, 1,5H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H), 7.72-7.44 (m, 2.4H), 7.35-7.09 (m, 1.2H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 6.15 (d, J = 9Hz, 0.2H), 6.06 (d, J = 9Hz, 0.8H), 5.93 (d, J = 9.5 Hz, 0.24H), 5.86 (d, J = 9Hz, 0.8H), 5.79-5.67 (m, 1H), 5.69-5.44 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 4.24 (d, J = 9.0Hz, 0.2H), 4.20 (d, J = 9.0 Hz, 0.8H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.22 (s, 2.4H), 2.21 (s, 0.6H), 2.02 (q, J 9Hz, 1H), 1.56-1.38 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 0.83 (d, J = 6Hz, 3H), 0.72 (s, 9H).
MS(FAB) 778.3 (m + H)+, 776.3 (M H)-.
実施例36
組換えHCV NS3プロテアーゼ型1bのクローニング、発現及び精製
HCV感染患者からの血清を外部の協力(Bernard Willems MD, Hopital St-Luc, Montreal, Canada 及びDr. Donald Murphy, Laboratoire de Sante Publique du Quebec, Ste-Anne de Bellevue, Canada)により得た。HCVゲノムの操作された完全長cDNA鋳型を血清RNAの逆転写-PCR(RT-PCR)により得られたDNA断片からその他の遺伝子型1b株間の相同性に基いて選ばれた特定のプライマーを使用して構築した。完全ゲノム配列の決定から、遺伝子型1bをSimmondsら(J. Clin. Microbiol., (1993), 31, p.1493-1503)の分類に従ってHCV分離株に指定した。非構造領域、NS2-NS4Bのアミノ酸配列はHCV遺伝子型1b（BK、JK及び483分離株）に93％より大きく同一であり、またHCV遺伝子型1a（HCV-1分離株）に88％同一であることが示された。ポリタンパク質前駆体(NS3/NS4A/NS4B/NS5A/NS5B)をコードするDNA断片をPCRにより生成し、真核生物発現ベクターに導入した。一時的トランスフェクション後に、ウェスタンブロット分析を使用してHCV NS3プロテアーゼにより媒介されるポリタンパク質プロセシングを成熟NS3タンパク質の存在により実証した。成熟NS3タンパク質は突然変異S1165A（これはNS3プロテアーゼを不活性化する）を含むポリタンパク質前駆体の発現で観察されず、HCV NS3プロテアーゼの機能性を確かめた。
組換えHCV NS3プロテアーゼをコードするDNA断片（アミノ酸1027-1206）をpET11d細菌発現ベクターにクローン化した。E.coli BL21(DE3)pLysS中のNS3プロテアーゼ発現を22℃で３時間にわたって1mM IPTGと一緒のインキュベーションにより誘発した。典型的な発酵(18L)は湿潤細胞ペースト約100gを生じた。細胞を25mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10％グリセロール(v/v)、1mMEDTA、0.01％NP-40からなる溶解緩衝液(3.0ml/g)中で再懸濁させ、-80℃で貯蔵した。細胞を解凍し、5mMDTTの添加後に均一にした。次いで塩化マグネシウム及びDNaseを夫々20mM及び20μg/mlの最終濃度でホモジネートに添加した。４℃で25分のインキュベーション後に、ホモジネートを音波処理し、４℃で30分間にわたって15000xgで遠心分離した。次いで1Mリン酸ナトリウム溶液を使用して、上澄みのpHを6.5に調節した。
追加のゲル濾過クロマトグラフィー工程をWO 95/22985（本明細書に参考として含まれる）に記載された２工程精製操作に加えた。簡単に言えば、細菌抽出物からの上澄みを緩衝液Ａ（50mMリン酸ナトリウム、pH6.5、10％グリセロール、1mMEDTA、5mMDTT、0.01％NP-40）中で2ml/分の流量で既に平衡にされたSPハイトラップカラム（ファーマシア）に装填した。次いでカラムを0.15MのNaClを含む緩衝液Ａで洗浄し、線形の0.15〜0.3MのNaCl勾配の10カラム容積を適用することによりプロテアーゼを溶離した。NS3プロテアーゼを含む画分を溜め、0.1Mの最終NaCl濃度に希釈した。酵素を緩衝液Ｂ（25mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10％グリセロール、5mMDTT、0.01％NP-40）中で平衡にされたハイトラップヘパリンカラム（ファーマシア）で更に精製した。サンプルを3ml/分の流量で装填した。
次いでカラムを1.5ml/分の流量で0.15MのNaClを含む緩衝液Ｂで洗浄した。２工程洗浄を0.3又は1MのNaClを含む緩衝液Ｂの存在下で行なった。プロテアーゼを0.3MのNaCl洗浄液中で回収し、緩衝液Ｂで３倍に希釈し、ハイトラップヘパリンカラムに再度適用し、0.4MのNaClを含む緩衝液Ｂで溶離した。最後に、NS3プロテアーゼを含む画分を0.3MのNaClを含む緩衝液Ｂ中で平衡にされたスーパーデックス75ハイロード16/60カラム（ファーマシア）に適用した。溜めた画分から得られたHCV NS3プロテアーゼの純度をSDS-PAGE、続いてデンシトメトリー分析により95％より高いと判断した。
酵素を-80℃で貯蔵し、使用直前に氷で解凍し、希釈した。
実施例37
組換えHCV NS3プロテアーゼ/NS4Aコファクターペプチド放射アッセイ
酵素を実施例36に記載されたプロトコルに従ってクローン化し、発現し、調製した。酵素を-80℃で貯蔵し、NS4Aコファクターペプチドを含むアッセイ緩衝液中の使用の直前に氷で解凍し、希釈した。
NS3プロテアーゼ/NS4Aコファクターペプチド放射アッセイに使用される基質、DDIVPC-SMSYTWをその酵素によりシステイン残基とセリン残基の間で開裂する。
配列DDIVPC-SMSYTWはNS5A/NS5B天然開裂部位（P2中のシステイン残基がプロリンに代えて置換されていた）に相当する。ペプチド基質DDIVPC-SMSYTW及びトレーサービオチン-DDIVPC-SMS〔125I-Y〕TWをインヒビターの不在下又は存在下で組換えNS3プロテアーゼ及びNS4AペプチドコファクターKKGSVVIVGRIILSGRK（モル比酵素：コファクター1:100）とともにインキュベートする。アビジン被覆アガロースビーズをアッセイ混合物に添加し、続いて濾過することにより、生成物からの基質の分離を行なう。濾液中に見られるSMS〔125I-Y〕TWの量は基質転化率及び抑制率の計算を可能にする。
Ａ．試薬
トリス及びトリス-HCl（ウルトラピュアー）をギブコ-BRLから入手した。グリセロール（ウルトラピュアー）、MES及びBSAをシグマから購入した。TCEPをピアスから入手し、DMSOをアルドリッチから入手し、またNaOHをアナケミアから入手した。
アッセイ緩衝液：50mMトリスHCl、pH7.5、30％(w/v)グリセロール、1mg/mlのBSA、1mMTCEP（TCEPを水中の1M原液からの使用直前に添加した）
基質：DDIVPCSMSYTW、25μM最終濃度（酸化を避けるために-20℃で貯蔵されたDMSO中の2mM原液から）
トレーサー：還元モノヨウ素標識基質ビオチン-DDIVPC-SMS〔125IY〕TW（約1nM最終濃度）
HCV NS3プロテアーゼ型1b、25nM最終濃度（50mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10％グリセロール、300mM NaCl、5mM DTT、0.01％NP-40中の原液から）
NS4Aコファクターペプチド：KKGSVVIVGRIILSGRK、2.5μM最終濃度（-20℃で貯蔵されたDMSO中の2mM原液から）
Ｂ．プロトコル
アッセイをコスターからの96ウェルポリスチレンプレート中で行なった。夫々のウェルは
アッセイ緩衝液中の20μLの基質／トレーサー；
20％DMSO/アッセイ緩衝液中の10μL±インヒビター；
10μLのNS3プロテアーゼ1b/NS4コファクターペプチド（モル比1:100）
を含んでいた。
また、ブランク（インヒビターなし、かつ酵素なし）及び対照（インヒビターなし）を同アッセイプレートで調製した。
酵素反応を酵素/NS4Aペプチド溶液の添加により開始し、アッセイ混合物を穏やかに撹拌して23℃で40分間インキュベートした。0.5NのNaOH 10μLを添加し、10μLの1MのMES、pH5.8を添加して酵素反応を停止した。
アビジン被覆アガロースビーズ（ピアスから購入した）20μLをミリポアMADP N65濾過プレートに添加した。反応停止されたアッセイ混合物を濾過プレートに移し、穏やかに撹拌して23℃で60分間インキュベートした。
ミリポア・マルチスクリーン・バキューム・マニホルド濾過装置を使用してプレートを濾過し、濾液40μLをウェル当り60μLのシンチレーション液を含む不透明の96ウェルプレートに移した。
１分間で125I-液体プロトコルを使用して、濾液をパッカード・トップカウント装置でカウントした。
抑制率（％）を下記の式を用いて計算した：
100-〔（カウントinh-カウントブランク）/(カウントctl-カウントブランク)x100〕
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50％有効濃度(IC50)をSASソフトウェア（統計ソフトウェアシステム；SASインスティチュート社（Cary, N.C.））の使用により計算した。
実施例38
完全長NS3-NS4Aヘテロダイマータンパク質アッセイ
HCV遺伝子型1b感染した個体の血清から抽出されたRNA（Dr.Bernard Willems MD, Hopital St-Luc, Montreal, Canadaにより提供された）を使用して、NS2-NS5B-3'非コーディング領域をRT-PCRによりpCR（登録商標）3ベクター（インビトロゲン）にクローン化した。次いでNS3-NS4A DNA領域をPCRによりpFastBacTMHTaバキュロウイルス発現ベクター（ギブコ/BRL）にサブクローン化した。ベクター配列はヘキサヒスチジン標識を含む28残基Ｎ末端配列をコードする領域を含む。Bac-to-BacTMバキュロウイルス発現系（ギブコ/BRL）を使用して組換えバキュロウイルスを生成した。106Sf21細胞/mlを27℃で0.1-0.2の感染多重度で組換えバキュロウイルスで感染することにより、完全長成熟NS3及びNS4Aヘテロダイマータンパク質(His-NS3-NS4AFL)を発現した。感染培養物を４℃で遠心分離することにより48-64時間後に回収した。細胞ペレットをプロテアーゼインヒビターのカクテルの存在下で50mM NaPO4、pH7.5、40％グリセロール(w/v)、2mMβ-メルカプトエタノール中で均一にした。次いでHis-NS3-NS4AFLを1.5%NP-40、0.5％トリトンX-100、0.5M NaCl、及びDNase処理で細胞溶解産物から抽出した。超遠心分離後に、可溶性抽出物を４倍に希釈し、ファーマシア・ハイトラップNiキレートカラムに結合した。50〜400mMイミダゾール勾配を使用して、His-NS3-NS4AFLを>90％純粋な形態（SDS-PAGEにより判断して）で溶離した。His-NS3-NS4AFLを50mMリン酸ナトリウム、pH7.5、10%(w/v)グリセロール、0.5M NaCl、0.25Mイミダゾール、0.1%NP-40中で-80℃で貯蔵した。それを使用直前に氷で解凍し、希釈した。
His-NS3-NS4AFLのプロテアーゼ活性を50mMトリス-HCl、pH8.0、0.25Mクエン酸ナトリウム、0.01%(w/v)n-ドデシル-β-D-マルトシド、1mM TCEP中でアッセイした。種々の濃度のインヒビターの存在下の内部反応停止された基質アントラニリル-DDIVPAbu〔C(O)-O〕-AMY(3-NO2)５μMを23℃で45分間にわたって1.5nMのHis-NS3-NS4AFLとともにインキュベートした。最終DMSO濃度は5.25％を超えなかった。反応を1M MES、pH5.8の添加により停止した。Ｎ末端生成物の蛍光を96ウェルプレートリーダーを備えたパーキン-エルマーLS-50Bフルオロメーターで監視した（励起波長：325nm；放出波長：423nm）。
抑制率（％）を下記の式を用いて計算した：
100-〔（カウントinh-カウントブランク）/(カウントctl-カウントブランク)x100〕
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50％有効濃度(IC50)をSASソフトウェア（統計ソフトウェアシステム；SASインスティチュート社（Cary, N.C.））の使用により計算した。
実施例39
NS3プロテアーゼ細胞をベースとするアッセイ
このアッセイを２種のDNA構築物：
-以下の順序：NS3-NS4A-NS4B-NS5A-tTAでtTAに融合されたHCV非構造タンパク質を含むポリタンパク質を発現するもの（NS3と称される）；
-tTAの制御下でリポータータンパク質、分泌アルカリ性ホスファターゼを発現する別のもの（SEAPと称される）
で同時トランスフェクトされた、ヘパトーマ由来のヒト細胞系であるHuh-7細胞を用いて行なった。
ポリタンパク質は成熟タンパク質が放出されるためにNS3プロテアーゼにより開裂される必要がある。成熟タンパク質の放出後に、ウイルスタンパク質は小胞体の膜で複合体を形成し、一方、tTAは核に移動し、SEAP遺伝子をトランスアクチベートすると考えられる。それ故、NS3タンパク質分解活性の低下は成熟tTAレベルの低下及び同時のSEAP活性の低下をもたらすべきである。
化合物のその他の効果を調節するために、平行トランスフェクションを行ない、この場合、tTA単独を発現する構築物（tTAと称される）をSEAP構築物で同時トランスフェクトし、その結果、SEAP活性がNS3タンパク質分解活性とは独立である。
アッセイのプロトコル：CHO-SFMII＋10％FCS（ウシ胎児血清）中で増殖されたHuh-7細胞を、FuGeneプロトコル（ベーリンガー・マンハイム）を使用してNS3及びSEAP又はtTA及びSEAPで同時トランスフェクトした。37℃で５時間後に、細胞を洗浄し、トリプシン処理し、試験される濃度範囲の化合物を含む96ウェルプレートに塗布した(80000細胞/ウェルで)。24時間のインキュベーション期間後に、培地のアリコートを取り出し、このアリコートのSEAP活性をホスファ-ライトキット（トロピクス）で測定した。
化合物濃度に対するSEAP活性の抑制率（％）の分析をSASソフトウェアで行なってEC50を得た。
次いで以下のようにMTTアッセイを使用して、化合物の毒性(TC50)を評価した。
MTT溶液(5mg/ml培地)20μLをウェル当り添加し、37℃で４時間インキュベートした。
培地を除去し、50μlの0.01N HCl＋10％トリトンX-100を添加し、RTで少なくとも１時間振とうした後、夫々のウェルのODを595nm波長で読み取った。
TC50をEC50と同じ方法で計算した。
実施例40
特異性アッセイ
化合物の特異性を種々のセリンプロテアーゼ：ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵臓エラスターゼ及びウシ膵臓α-キモトリプシン及び一種のシステインプロテアーゼ：ヒト肝臓カテプシンＢに対し測定した。全ての場合に、夫々の酵素に特異性の比色p-ニトロアニリン(pNA)基質を使用する96ウェルプレートフォーマットプロトコルを使用した。夫々のアッセイは30℃で１時間の酵素-インヒビタープレインキュベーション、続いて基質の添加及びUVサーモマックス（登録商標）ミクロプレートリーダーで測定して約30％の転化率までの加水分解を含んでいた。基質濃度をKMと比較してできるだけ低く保って基質競合を減少した。化合物濃度はそれらの効力に応じて300μMから0.06μMまで変化した。
夫々のアッセイに関する最終条件は以下のとおりであった。
・50mMトリス-HCl pH8、0.5M Na2SO4、50mM NaCl、0.1mM EDTA、３％DMSO、0.01％トゥイーン-20；とともに
・〔100μM Succ-AAPF-pNA及び250pMα-キモトリプシン〕、〔133μM Succ-AAA-pNA及び8nMブタエラスターゼ〕、〔133μMSucc-AAV-pNA及び8nM白血球エラスターゼ〕；又は
・〔100mM NaHPO4 pH6、0.1mM EDTA、３％DMSO、1mM TCEP、0.01％トゥイーン-20、30μM Z-FR-pNA及び5nMカテプシンＢ（原酵素を使用前に20mM TCEPを含む緩衝液中で活性化した）〕
代表例をブタ膵臓エラスターゼについて以下に要約する：
バイオメク液体ハンドラー（ベックマン）を使用して、ポリスチレン平底96ウェルプレートに下記の物質を添加した：
・40μLのアッセイ緩衝液(50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA)；
・20μLの酵素溶液(50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02％トゥイーン-20、40nMブタ膵臓エラスターゼ)；及び
・20μLのインヒビター溶液（50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02％トゥイーン-20、1.5mM-0.3μMインヒビター、15％v/vDMSO）。
30℃で60分のプレインキュベーション後に、20μLの基質溶液（50mMトリス-HCl、pH8、0.5M Na2SO4、50mM NaCl、0.1mM EDTA、665μM Succ-AAA-pNA）を夫々のウェルに添加し、反応を更に30℃で60分間インキュベートし、その時間後に吸光度をUVサーモマックス（登録商標）プレートリーダーで読み取った。ウェルの列を対照（インヒビターなし）及びブランク（インヒビターなしかつ酵素なし）に割り当てた。
インヒビター溶液の連続２倍希釈を50mMトリス-HCl pH8、50mM NaCl、0.1mM EDTA、0.02％トゥイーン-20、15％DMSOを使用して液体ハンドラーにより別々のプレートについて行なった。全てのその他のアッセイを同様の様式で行なった。
抑制率（％）を下記の式を用いて計算した：
〔1-((UVinh-UVブランク)/(UVctl-UVブランク))〕x100
ヒルモデルとフィットした非線形曲線を抑制-濃度データに適用し、50％有効濃度(IC50)をSASソフトウェア（統計ソフトウェアシステム；SASインスティチュート社（Cary, N.C.））の使用により計算した。
化合物の表
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。本発明の化合物を実施例37及び38のアッセイの一方又は両方でアッセイし、50μM以下(A)；５μM以下(B)又は0.5μM以下(C)のIC50で活性であることがわかった。
細胞中の活性及び特異性
また、本発明の代表的な化合物を実施例39の代理細胞をベースとするアッセイ、及び実施例40の一種又は数種のアッセイで試験した。例えば、表６からの化合物601は実施例37のアッセイで50nM及び実施例38のアッセイで30nMのIC50を有することがわかった。実施例39のアッセイにより測定したEC50は8.2μMである。実施例40の特異性アッセイにおいて、同化合物は下記の活性を有することがわかった：HLE>75μM；PPE>75μM；α-Chym.>75μM；Cat.B>75μM。これらの結果は化合物のこのファミリーがNS3プロテアーゼに対し高度に特異性であり、このファミリーの少なくとも或る種の員が代理細胞をベースとするアッセイで活性であることを示す。
下記の略号を本表中に使用する。
MS：質量分析データ；Ac:アセチル；Bn:ベンジル；Boc:tert-ブチルオキシカルボニル；cHex:シクロヘキシル；Chg:シクロヘキシルグリシン(2-アミノ-2-シクロヘキシル-酢酸)；iPr:イソプロピル；O-Bn:ベンジルオキシ；Ph:フェニル；t-Bu:tert-ブチル；Tbg:tert-ブチルグリシン；1-又は2-Np:1-又は2-ナフチル；1-又は2-NpCH2O:1-又は2-ナフチルメトキシ。
Figure 0005021711
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Claims (5)

1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸メチルエステルまたはそのＮ保護体の鏡像異性体混合物を、エステラーゼで処理して、1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸メチルエステルまたはそのＮ保護体の目的の鏡像異性体を得る工程を含み、前記エステラーゼがアルカラーゼ（登録商標）であることを特徴とする、前記鏡像異性体混合物の分割方法。
下記式で表される（1R,2R）/(1S,2S)Boc-1-アミノ-2-エチルシクロプロピルカルボン酸メチルエステルの鏡像異性体混合物を分割する方法であって、
Figure 0005021711
前記混合物をアルカラーゼ（登録商標）で処理して、下記式で表される生成物を提供することを含む上記方法。
Figure 0005021711
下記式で表される（1R,2S）/(1S,2R)Boc-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸エチルエステルの鏡像異性体混合物を分割する方法であって、
Figure 0005021711
前記混合物をアルカラーゼ（登録商標）で処理して、下記式で表される生成物を提供することを含む上記方法。
Figure 0005021711
下記式で表される（1R,2S）/(1S,2R)Boc-1-アミノ-2-ビニルシクロプロピルカルボン酸メチルエステルの鏡像異性体混合物を分割する方法であって、
Figure 0005021711
前記混合物をアルカラーゼ（登録商標）で処理して、下記式で表される生成物を提供することを含む上記方法。
Figure 0005021711
ｐＨが調節された条件下で、混合物をアルカラーゼ（登録商標）で処理することを特徴とする、請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
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