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MX2014006479A - Inhibidores antivirales de la janus cinasa utiles en el tratamiento o prevencion de infecciones retrovirales y otras infecciones virales. - Google Patents

Inhibidores antivirales de la janus cinasa utiles en el tratamiento o prevencion de infecciones retrovirales y otras infecciones virales.

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Publication number
MX2014006479A
MX2014006479A MX2014006479A MX2014006479A MX2014006479A MX 2014006479 A MX2014006479 A MX 2014006479A MX 2014006479 A MX2014006479 A MX 2014006479A MX 2014006479 A MX2014006479 A MX 2014006479A MX 2014006479 A MX2014006479 A MX 2014006479A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
pyrimidin
thieno
haloalkyl
crc6
Prior art date
Application number
MX2014006479A
Other languages
English (en)
Inventor
Christina Gavegnano
Raymond F Schinazi
Original Assignee
Univ Emory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Emory filed Critical Univ Emory
Publication of MX2014006479A publication Critical patent/MX2014006479A/es

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Abstract

Se describen compuestos, composiciones, y métodos de tratamiento y prevención de la infección de VIH; los compuestos son inhibidores de JAK de pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidina; también se describen las combinaciones de estos inhibidores de JAK y compuestos antirretrovirales adicionales, tales como NRTI, NNRTI, inhibidores de integrasa, inhibidores de entrada, inhibidores de proteasa, y similares; en una modalidad, las combinaciones incluyen una combinación de agentes antivirales de nucleósido de adenina, de citosina, de timidina, y de guanina, opcionalmente en combinación adicional con por lo menos un agente antiviral adicional que trabaja a través de un mecanismo diferente que un análogo de nucleósido; esta combinación tiene el potencial para eliminar la presencia de VIH en un paciente infectado.

Description

INHIBIDORES ANTIVIRALES DE LA JANUS CINASA ÚTILES EN EL TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE INFECCIONES RETROVIRALES Y OTRAS INFECCIONES VIRALES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En 1983, se determinó que la causa etiológica del SIDA era el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH- ). En 1985, se reportó que el nucleósido sintético 3'-azido-3'-deoxitimidina (AZT) inhibió la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana. Desde entonces, varios de otros nucleósidos sintéticos, incluyendo 2',3'-dideoxiinosina (DDI), 2', 3'-dideoxicitidina (DDC), 2',3,-dideoxi-2',3,-didehidrotimidina (D4T), sulfato de ((1 S,4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2- ciclopenteno-1 -metanol (ABC), cis-2-hidroximetil-5-(5-fluorocitosin-1-il)-1 ,3-oxatiolano ((-)-FTC), y (-)-cis-2-hidroximetil-5-(citosin-1-il)-1 ,3-oxatiolano (3TC), han demostrado ser efectivos contra el VIH-1. Después de fosforilación celular al 5'-trifosfato por las cinasas celulares, estos nucleósidos sintéticos son incorporados en una cadena creciente de ADN viral, provocando la terminación de la cadena debido a la ausencia del grupo 3'-hidroxilo. Ellos también pueden inhibir la enzima vírica transcriptasa inversa.
Pueden surgir variantes del VIH-1 resistentes a fármacos después de un tratamiento prolongado con un agente antiviral. La resistencia al fármaco ocurre más típicamente por mutación de un gen que codifica para una enzima utilizada en la replicación viral, y más típicamente en el caso del VIH-1 , transcriptasa inversa, proteasa, o polimerasa de ADN. Recientemente, ha sido demostrado que la eficacia de un fármaco contra la infección de VIH-1 puede ser prolongada, puede ser aumentada, o puede ser restaurada administrando el compuesto en combinación o alternancia con un segundo, y quizás tercero, compuesto antiviral que induce una mutación diferente de esa causada por el fármaco del principio. Alternativamente, la farmacocinética, biodistribución, u otros parámetros del fármaco pueden ser alterados por tal terapia de combinación o alternancia. En general, típicamente se prefiere la terapia de combinación sobre la terapia de alternancia porque induce múltiples presiones simultáneas en el virus. Sin embargo, aún puede surgir la resistencia al fármaco, y todavía no se ha identificado ninguna cura efectiva, de manera que un paciente pueda finalmente parar el tratamiento.
El tratamiento para el SIDA que utiliza inhibidores de fijación y fusión así como otros fármacos antivirales ha sido efectivo de alguna manera. Los tratamientos clínicos actuales para las infecciones de VIH-1 incluyen combinaciones triples de fármacos llamados Terapia Antirretroviral Sumamente Activa ("HAART", por sus siglas en inglés). La HAART típicamente involucra varias combinaciones de inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido, e inhibidores de proteasa de VIH-1. En pacientes cumplidos, el HAART es efectivo para reducir la mortalidad y la progresión de la infección de VIH-1 a SIDA. Sin embargo, estas terapias de multifármacos no eliminann el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo usualmente da como resultado la resistencia a los multifármacos. También, muchos de estos fármacos son sumamente tóxicos y/o requieren complicados programas de dosificación que reducen el cumplimiento y limitan la eficacia. Hay, por lo tanto, una necesidad continua para el desarrollo de fármacos adicionales para la prevención y el tratamiento de la infección de VIH-1 y SIDA.
Sería útil tener una terapia de combinación que minimice la falla virológica de los pacientes que toman la terapia antirretroviral. También sería útil proporcionar una terapia que pueda proporcionar una cura para el VIH/SIDA, destruyendo el virus enteramente en todos sus depósitos. La invención presente proporciona tal terapia, así como los métodos de tratamiento que utilizan la terapia.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionans inhibidores de JAK antirretrovirales, las composiciones que incluyen tales inhibidores, y los métodos para su uso en el tratamiento de infecciones virales. Ejemplos de virus que pueden ser tratados usando los compuestos descritos en la presente incluyen VIH, incluyendo VIH-1 y VIH-2, virus de Flaviviridae, tal como HCV y Dengue, y Alfavirus tales como el visrus de Chikungunya.
Los inhibidores de JAK representativos incluyen esos revelados en la Patente de EEUU No. 7,598,257, un ejemplo del cual es Ruxolitinib (Jakafi, Incyte), que tiene la estructura mostrado a contnuación: Los inhibidores de JAK representativos también incluyen esos revelados en las Patentes de EEUU Nos. Re 41 ,783; 7,842,699; 7,803,805; 7,687,507; 7,601,727; 7,569,569; 7, 192,963; 7,091 ,208; 6,890,929, 6,696,567; 6,962,993; 6,635,762; 6,627,754; y 6,610,847, un ejemplo del cual es Tofacitinib (Pfizer), que tiene la estructura mostrada a continuación: , y que tiene el nombre químico 3-{(3R,4R)-4 metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo.
En una modalidad, los compuestos tienen la fórmula: Fórmula A en donde: o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es a grupo de la fórmula en la que y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6), alquiisulfonilo de (Ci-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C4), aciloxi de (CrC6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (C C6)¡ o R4 es cicloalquilo de (C3-C10) en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (d-Ce), acilamino de (Ci-C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (C1-C6), trifluorometilalquilo de (CrC6), nitro, nitroalquilo de (CrC6) o acilamino de (CrC6); R5 es heterocicloalquilo de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquilo deben ser sustituidos por uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (C Ce), aminoalquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)-CO--NH, alquilamino de (CrC6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrC6), aminoalquilo de (CrC6), hidroxialquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)alquilo de (C1-C6), aciloxi de (CrC6) alquilo de (C1-C6), nitro, cianoalquilo de (C Ce), haloalquilo de (CrC6), nitroalquilo de (C Ce), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (C1-C6), acilamino de (C1-C6), acilamino de (C C6)alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)acilamino de (CrC6), aminoacilo de (C Ce), aminoacilo de (CrC6)alquilo de (CrCe), alquilamino de (Cr C6)acilo de (Ci-Ce), (alquilo de (d-CeJhamino acilo de (d-Ce), R15R16N-CO--0--, R15R16N--CO--alquilo de (d-Ce), alquilo de (CrC6)-S(0)m, R15R 6NS(0)m, R 5R16NS(0)malquilo de (CrC6), R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16alquilo de (CrC6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (CrC6); o a grupo de la fórmula en la que a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o --C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR~ o S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de (C -Ce) opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (Ci-C6), acilamino de (CrC6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (d-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (Ci-C6), trifluorometilalquilo de (CrC6), nitro, nitroalquilo de (?^?ß) o acilamino de (d-Ce); R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometil, alquilo de (C-i-C6), trifluorometilalquilo de (CrC6), alcoxi de (CrCe), halo, acilo de (C C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (Ci-Ce^amino, aminoalquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH, alquilamino de (C1-C6)-CO--, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (C C6), hidroxialquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6)alquilo de (CrC6), aciloxi de (Ci-C6)alquilo de (Ci-C6), nitro, cianoalquilo de (Ci-C6), haloalquilo de (Ci-C6), nitroalquilo de (C C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (C Ce), acilamino de (C C6), acilamino de (CrC6)alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)acilamino de (CrC6), aminoacilo de (C -C6), aminoacilo de (CrC6)alquilo de (C C6), alquilamino de (d-C6)acilo de (d-Ce), (alquilo de (C C6))2aminoacilo de (Ci-C6), R15R16N--CO-O--, R15R16N--CO-alquilo de ( Ci-C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquilo de (d-C6)-S(O)m, alquilo de (Ci-C6)-S(0)m-alquilo de (d-Ce), R 5R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de (C C6), R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16Nalquilo de (CrC6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (CrC6); R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C10) en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino alquiltio de (Ci-C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-Ci0); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C10), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (CrC6))2amino, arilamino de (C6-C10), alquiltio de (C C6), ariltio de (C6-C 0), alquilsulfinilo de (C C6), arilsulfinilo de (C6-C10), alquilsulfonilo de (CrC6), arilsulfonilo de (C6-C10), acilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)-CO~NH--, alquilamino de (C C6)-CO-, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9) o arilo de (C6-Ci0) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres halo, alquilo de (Ci-C6), alquilo de (CrC6)-CO--NH--, alcoxi de (C C6)-CO--NH--, alquilo de (C C6)-CO-NH-alquilo de (C C6), alcoxi de (C C6)-CO--NH-alquilo de (CrC6), alcoxi de (d-CeJ-CO -NH-alcoxi de (Ci-C6), carboxi, carboxialquilo de (Ci-C6), carboxialcoxi de (Ci-C6), benciloxicarbonilalcoxi de (CrC6), alcoxicarbonilo de (C C6)alcoxi de (C Ce), arilo de (C6-Ci0), amino, aminoalquilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilamino de (Ci-C6), arilo de (C6-Ci0)alcoxicarbonilamino de (Ci-C$), alquilamino de (C Ce), (alquilo de (Ci-C6))2amino, alquilamino de (C C6)alquilo de (d-C6), (alquilo de (Ci-C6))2aminoalquilo de (Ci-C6), hidroxi, alcoxi de (CrC6), carboxi, carboxialquilo de (d-Ce), alcoxicarbonilo de (C Ce), alcoxicarbonilo de (Ci-C6)alquilo de (Ci-Ce), alcoxi de (CrC^-CO-NH--, alquilo de (Ci-C6)-CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO--NH--, alquilamino de (CrC6)-CO--NH-, (alquilo de (Ci-C6))2amino-CO-NH--, arilamino de (C6-Ci0)-CO-NH-, heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--, alquilamino de (Ci-C6)-CO-NH-alquilo de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2amino-CO--NH--alquilo de (C C6), arilamino de (C6-C10)-CO--NH--alquilo de ( Ci-C6), heteroarilamino de (C5-C9)-CO-NH--alquilo de (C^Ce), alquiisulfonilo de (Ci-C6), alquilsulfonilamino de (Ci-C6), alquilsulfonilamino de (CrC6)alquilo de (CrC6), arilsulfonilo de (C6-Cío), arilsulfonilamino de (C6-Ci0), arilsulfonilamino de (C6-Cio) alquilo de (Ci-C6), alquilsulfonilamino de (CrC6), alquilsulfonilamino de (C C6)alquilo de (C C6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C9).
Los inhibidores de JAK también incluyen compuestos de Fórmula B: incluyendo formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A1 y A2 son seleccionados independientemente de C y N; T, U, y V son independientemente seleccionados de O, S, N, CR5, y NR6; en donde el anillo de 5 miemrbos formado por A1, A2, U, T, y V es aromático; X es N o CR4; Y es alquileno de Ci-8l alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-e, (CR11R12)p--(cicloalquileno de C3-io)-(CR 1R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)\p--(heterocicloalquileno de C1-10)-(CR11R12)q, (CR11R12)P-(heteroarileno)-(CR 1R12)q, (CR11R12)pO(CR11R 2)q, (CR11R12)pS(CR11R1 )q, (CR11R 2)pC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(0)( CR11R12)q, (CR1 R12)pOC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR 1R12)q, (CR11R12)pNRcC(0)NRd(CR 1R12)q, (CR11R12)pS(0)(CR11R12)q, (CR1 1R12)pS(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)2(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R12)q, en donde dicho alquileno de Ci-8, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -D1-D2-D3-D4; Z es H, halo, alquilo de C , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4, =C--R¡, =N~Ri, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NR0C(O)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2R , NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de C1-6)Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-e, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C^, halosulfanilo, hidroxialquilo de C , cianoalquilo de d-4, Cy1, CN, N2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NR°Rd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NR°C(0)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2R , NRcS(0)2R , C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de d. 6))Rb, y S(0)2NRcRd; en donde cuando Z es H, n es 1 ; o la porción ~(Y)„-Z es tomada junto con i) A2 al que la porción está unida, ¡i) R5 o R6 de cualquiera de T o V, y ¡ii) el átomo C o N al que R5 o R6 de cualquiera de T o V está unido para formar un arilo de 4 a 20 miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloaiquilo fusionado al anillo de 5 miembros formado por A1 A2, U, T, y V, en donde dicho arilo de 4 a 20-miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloaiquilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de --(W)m-Q; W es alquilenilo de C1-8, alquenilenilo de C2-8, alquinilenilo de C2- 8, O, S, C(O), C(0)NRc', C(0)0, OC(O), OC(0)NRc', NRC , NRcC(0)NRd', S(O), S(0)NRc', S(0)2l o S(O)2NRc'; Q es H, halo, CN, N02, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, haloalquilo de Ci-8, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-8, haloalquilo de Ci-a, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, haloalquilo de C^, halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Ci-4, Cy2, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc Rd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc Rd , NRcC(0)Rb', NRcC(0)N RcRd', N RcC(0)ORa', S(0)Rb', S(0)N Rc Rd , S(0)2Rb', NRc,S(0)2Rb', y S(0)2N RcRd ; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de CM, halosulfanilo, hidroxialquilo de d-4, cianoalquilo de Ci-4, CN, N02, ORa ", SRa ", C(0)Rb", C(0)NRc'Rd ", C(0)ORa ", OC(0)Rb ", OC(0)N Rc ,Rd ", NRc'Rd ", NRc ,C(0)Rb ", NRc"C(0)ORa ", NRc "S(0)Rb ", NRc"S(0)2Rb ", S(0)Rb", S(0)NRc "Rd ", S(0)2Rb ", y S(0)2NRc "Rd "; R1, R2, R3, y R4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R 0, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, y S(0)2NR R10; R5 es H, halo, alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, CN, NO2t OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R6 es H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C^, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(0)NR9R10, S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R7 es H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 es H, alquilo de C^, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilaiquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 y R10 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C-1-10, haloalquilo de Ci.6l alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilcarbonilo de C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de C1-6, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R1 y R12 son independientemente seleccionados de H y -E1-E2- E3-E4; D1 y E1 son independientemente ausnetes o independientemente seleccionados de alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6> alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de d-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C^, haloalcoxi de C1.6, amino, alquilamino de C1-6, y dialquilamino de C2-8; D2 y E2 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, (alquileno de Ci^)r-0-(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-S--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r--NRc--(alquileno de Ci-e , (alquileno de C1-6)r-CO-(alquileno de C^s, (alquileno de Ci^r-COCHalquileno de Ci-6)s, (alquileno de C1-6)r-CONR°-(alquileno de C1-6)s, (alquileno de Ci^r-SO-(alquileno de C -6)s, (alquileno de Ci-6)r-S02--(alquileno de Ci-ß),, (alquileno de Ci-eJr-SONR'-íalquileno de d-ejs, y (alquileno de Ci-6)r-NRcCONRf-(alquileno de Ci-6)s, en donde cada uno del alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, y alquinileno de C2-6 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de C -6, haloalquilo de d-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C^, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8; D3 y E3 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C-i-e, haloalcoxi de Ci-6, amino, alquilamino de C-i-e, y dialquilamino de C2-8; E4 y E4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de CM, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, haloalquilo de Ci.4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1- , Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRa, C(O)ORa, OC(O)RbOC(O)NRcRd NR°Rd, NR°C(O)Rb, NR°C(O)NRcRd, NR°C(O)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)R , S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de Ci. 6)Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-8, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de CM, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)R , NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR')NRcRd, NRcC(=NRi)NR°Rd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de C1-6))R , y S(0)2NRcRd; Ra es H, Cy1 , -(alquilo de d^-Cy , alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de Ci-6) haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb es H, Cy1, --(alquilo de Ci^)-Cy1, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C^6, haloalquilo de Ci-6> halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Ra' y Ra" son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-e, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb y Rb son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de d-6, haloalquilo de Ci.6l alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de d-6, haloalquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc y Rd son independientemente seleccionados de H, Cy1, - (alquilo de C1-6)-Cy1, alquilo de CMO, haloalquilo de C^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de C1-10, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, -(alquilo de Ci-6)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, y halosulfanilo; o R° y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de Ci-6)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de d-6, haloalquilo de C -6, haloalquilo de C1-6, y halosulfanilo; Rc' y Rd' son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-io, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-i0, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicioalquilo; o Rc' y Rd' junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicioalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C^, haloalquilo de C^, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicioalquilo; Rc" y Rd" son independientemente seleccionados de H, alquilo de CMO, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicioalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-io, haloalquilo de Ci^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C-i-6, haloalquilo de C^s, halosulfanilo, haloalquilo de C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc" y Rd" junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, haloalquilo de C-|.6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R¡ es H, CN, NO2, o alquilo de d-e; Re y Rf son independientemente seleccionados de H y alquilo de C1-6; R¡ es H, CN, o NO2; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; p es O, 1 , 2, 3, 4, 5 0 6; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; r es 0 o 1 ; y s es 0 ó 1 ; Inhibidores de JAK adicionales incluyen CEP-701 (Lestaurtinib, Cephalon Technology), una JAK 2 FL3 cinasa, AZD1480 (Astra Zeneca), un inhibidor de JAK 2, LY3009104/INCB28050 (Eli Lilly, Incyte), un inhibidor de JAK 1/2, Pacritinib/SB1518 (S*BIO), un inhibidor de JAK 2, VX-509 (Vértex), un inhibidor de JAK 3, GLPG0634 (Galápagos), un inhibidor de JAK 1 , INC424 (Novartis), un inhibidor de JAK, R-348 ( Rigel), un inhibidor de JAK 3, CYT387 (YM Bioscience), un inhibidor de JAK1/2, TG 10138, un inhibidor de JAK 2, AEG 3482 (Axon), un inhibidor de JAK, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El Lestaurtinib tiene la siguiente fórmula: El AEG 3482 tiene la siguiente fórmula: El TG 10138 tiene la siguiente fórmula: Se cree que el LY3009104 es (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin--¡l)-1 H-pirazol-1-il-3-ciclopent¡l-propanenitrilo El Pacritinib tiene la siguiente fórmula: Los compuestos incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110020469; 20110118255; 20100311743; 20100310675; 20100280026; 20100160287; 20100081657; 20100081645; 20090181938; 20080032963; 20070259869; y 20070249031.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110251215; 20110224157; 20110223210; 20110207754; 20110136781; 20110086835; 20110086810; 20110082159; 20100190804; 20100022522; 20090318405; 20090286778; 20090233903; 20090215766; 20090197869, 20090181959; 20080312259; 20080312258; 20080188500; y 20080167287; 20080039457.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20100311693; 20080021013; 20060128780; 20040186157; y 20030162775.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110245256; 20100009978; 20090098137; y 20080261973.
Los compuestos también incluyen esos descritos en la Publicación de EEUU No. 20110092499. Los compuestos representativos incluyen: 1. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 2. 7- (4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 3. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acril- amida 4. 7-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- amina 5. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen- il)acrilamida 7. N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirim¡din-2-amina 8. 2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carboxilato de metilo 9. N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina 10. 7-(4-amino-3-metoxifenil)-N-(4-morfolinofenil)tiéno[3,2-d]pirimidin- 2-amina 11. 4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonam- ida 12. N,N-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- 7-il)bencensulfonamida 13. 1-etil-3-(2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- -7-il)fenil)urea 14. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta- nosulfonamida 15. 2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)feno- I 16. 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )fenil)acetamida 17. N-(cianometil)-2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carb- oxamida 18. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta-nosulfonamida 19. 1-etil-3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- il)-2-(- trifluorometoxi)fenil)urea 20. N-(3-nitrofenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 21. 7-yodo-N-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 22. N1-(7-(2-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)bencen-1 ,3-diamina 25. N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be ncensulfonamida 26. N1-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)bencen-1 ,3-diamina 28. 7-(4-amino-3-(tri fluorometoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amin- a 29. 7-(2-etilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]p¡r¡midin-2-am¡- na 30. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil- )acetamida 31. N-(cianometil)-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida 32. N-(cianometil)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- -il)fenil)metanosulfonamida 33. N-(3-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i-l)fenil)metanosulfonamida 34. 4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida 36. N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i- l)fenil)metanosulfonamida 37. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina 38. 7-(2-isopropilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amin- a 39. 7-bromo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 40. N7-(2-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7- -diamina 41. N7-(4-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7- -diamina 42. 7-(5-amino-2-metilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 43. N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]piri- midin-7-il)benzamida 44. 7-yodo-N-(3-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 45. 7-(4-amino-3- nitrofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- amina 46. 7-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pir- imidin-2-amina 47. (3-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)metanol 48. N-ter-butil-3-(2-(3-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be ncensulfonamida 49. N-ter-butil-3-(2-(3-(hidroximetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7--il)bencensulfonamida 50. N-(4-morfolinofenil)-7-(4-nitrofeniltio)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- -amina 51. N-ter-butil-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pir- imidin-7-il)bencensulfonamida 52. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 53. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]p- irimidin-2-amina 54. N-ter-butil-3-(2-(3,4-dimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida 55. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 56. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)tieno[3,2- -d]pirimidin-2-amina 57. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirim- idin-2-amina 58. 7-yodo-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 59. N-ter-butil-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- -7-il)bencensulfonamida 60. 2-ciano-N-(4-metil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- 7-il)fenil)acetamida 61. 3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo 62. 7-bromo-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-a- mina 63. N-(3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pi- rimidin-7-il)fenil)acetamida 64. N-(cianometil)-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )benzamida 65. N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be- nzamida 66. N-ter-butil-3-(2-(4-(1 -etilpiper¡d¡n-4-¡lox¡)fenilam¡no)tieno[3,2-d]p-irimidin-7-il)bencensulfonamida 67. 4-(2-(4- (morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1 H-pir- azol-1 -carboxilato de ter-butilo 68. 7-bromo-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin- -2-amina 69. N-ter-butil-3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,- 2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida 70. N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2- -d]pirimidin-2-amina 71. N-(cianometil)-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimi- din-7-il)benzamida 72. N-ter-butil-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]- pirimidin-7-il)bencensulfonamida 73. pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencillcarb- amato de ter-butilo 74. 3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]piri- midin-7-il)bencensulfonamida 75. 7-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina 76. 4-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )-1 H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo 77. 7-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]p- irimidin-2-amina 78. 5-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1 H-ind- ol-1 -carboxilato de ter-butilo 79. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]piri- midin-2-amina 80. 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-di- hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo 81. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo 82. N-(3-(2-(4- (morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)- fenil)acetamida 83. N-(4- (2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen- il)acetam¡da 84. N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen-¡l)metanosulfonamida 85. 7-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-N-(4- (morfolinometil)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina 86. N-(2-metoxi-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- -7-il)fenil)acetamida 87. 7-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 88. (3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)met -anol 89. (4-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pinmidin-7-il)f- enil)metanol 90. (3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metano- I 91. (4-(2-(4-morfolinofenHamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)me- tanol 92. N-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- il)bencil)metanosulfonamida 93. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo 94. N-(4-(morfolinometil)fenil)-7-(3-(piperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 95. 7-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tie- no[3,2-d]pirimidin-2-amina 96. 7-(2-etilfenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pir- ¡midin-2-amina 97. 7-(4-(aminometil)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]piri- midin-2-amina 98. N-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenil)-7-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]py- rimidin-2-amina 99. N-(2,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 100. 7-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 101. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina R348 (Rigel) es definido en Velorta et al., "A novel JAK3 inhibitor, R348, attenuates chronic airway allograft rejection," Transplantation. 2009 Mar 15;87(5):653-9.
La presente invención también se refiere al uso de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas A y B, así como a los inhibidores de JAK adicionales descritos en la presente. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 '-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La invención también se relaciona al uso de sales de adición de base de Fórmulas A y B. Las bases de la sustancia química que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables de base de esos compuestos de Fórmulas A y B que son ácidas en la naturaleza son ésos que forman sales no tóxicas de base con tales compuestos. Tales sales no tóxicas de base incluyen, pero no son limitadas a esas derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, el potasio y el sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, el calcio y el magnesio), sales de adición de amina solubles en amonio o agua tales como N-metilglucamina- (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans. Esos compuestos que tienen centros asimétricos existen en formas diferentes enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos. En esta consideración, la invención incluye tanto la configuración E como la Z. Los compuestos de Fórmulas A y B también puede existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos dichos tautómeros y mezclas de los mismos.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de las Fórmulas A y B. Esta invención también abarca los métodos de tratamiento o prevención de infecciones virales que pueden ser tratadas o pueden ser prevenidas por inhibidores de proteínas cinasas, tal como la enzima de Janus cinasa 1 , 2, o 3 que comprende administrar profármacos de los compuestos de las Fórmulas A y B. Los compuestos de Fórmulas A y B que tiene, grupos libres amino, amido, hidroxi o carboxílico pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que están covalentemente unidos a través de enlaces péptidos a los grupos libres amino, hidroxi o de ácido carboxílico de compuestos de fórmulas A y B. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmene designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrullina, homocisteína, homoserina, omitina y metioina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en donde carbonatas, carbamatos, ésteres de amidas y alquilo que son unidos covalentemente a los sustituyentes antes mencionado de Fórmulas A y B por las cadenas secundarias del profármaco en el carbono del carbonilo.
Los inhibidores de JAK pueden usarse en combinación con agentes anti-retrovirales adicionales, incluyendo inhibidores de transcriptasa inversa, tales como inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosido (NNRTI, por sus siglas en inglés) y los inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI, por sus siglas en inglés), inhibidores de polimerasa viral no de nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa tal como raltegravir (Isentress) o MK-0518, GS-9137 (Elvitegravir, Gilead Sciences), GS-8374 (Gilead Sciences), o GSK-364735.
En una modalidad, las combinaciones incluyen, además de un inhibidor de JAK como es descrito en la presente, por lo menos un agente antiviral de nucleósido de adenina, por lo menos un agente antiviral de nucleósido de citosina, por lo menos un agente antiviral de nucleósido de guanina, y por lo menos un agente antiviral de nucleósido de timidina. En un aspecto de esta modalidad, las combinaciones terapéuticas incluyen, e incluyen además por lo menos un agente adicional seleccionado de inhibidores de transcriptasa inversa, especialmente inhibidores de polimerasa viral no de nucleósido, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa tal como raltegravir (Isentress) o MK-0518, GS-9137 (elvitegravir, Gilead Sciences), GS-8374 (Gilead Sciences), o GSK-364735.
Ciertos inhibidores de JAK son también inhibidores de CYP3A4, lo que significa que aumentarán significativamente el nivel de Cmax en plasma de cualquier fármaco anti-VIH que se una a CYP3A4, incluyendo inhibidores de proteasa de VIH-1.
Se cree que esta terapia, particularmente cuando se administra en una etapa temprana en el desarrollo de la infección de VIH-1 , tiene la posibilidad de eliminar la infección de VIH-1 en un paciente. Sin desear limitarse por una teoría en particular, se cree que los inhibidores de JAK funcionan de una manera que no es probable que provoque resistencia (es decir, no implica la inhibición de enzimas, o la introducción de bases modificadas de una manera que provocaría mutaciones enzimáticas).
Además, cuando los inhibidores de JAK son combinados con nucleósidos diferentes que contienen todas las bases posibles (ACTG), opcionalmente en la presencia de agentes adicionales, la combinación minimiza la capacidad del virus para adaptar su transcriptasa inversao y desarrollar resistencia a cualquier clase de nucleósidos antiviraleses decir, adenina citosina timidina o guanina), porque estaría susceptible a por lo menos uno de los otros agentes antivirales de nucleósido que están presentes, y/o agente terapéutico no NRTI adicional. Además, atinar al mismo objetivo tal como el sitio activo de la polimerasa de VIH-1 con diferentes bases permite la terminación de la cadena perfecta y completa de todas las posibles cadenas crecientes de ADN viral. El uso de un NNRTI además de los cuatro nucleósidos diferentes (análogos de ACTG) puede ser aún más efectivo, ya que el NNRTI se une a la polimerasa de VIH y causa que la enzima cambie de conformación previniendo el alargamiento de la cadena por los nucleósidos naturales que interactuan en el sitio activo de la enzima.
En cualquiera de estas modalidades, pueden usarse agentes terapéuticos adicionales en combinación con estos agentes, especialmente incluyendo agentes con un modo diferente de ataque. Tales agentes incluyen pero no se limitan a: antivirales, tales como atocinas, por ejemplo, rIFN alfa, rlFN beta, rIFN gama; amfotericina B como una molécula de unión a lípido con actividad anti-VIH; un agente específico mutagénico viral (por ejemplo, ribavirin), un inhibidor de VIH-1 VIF, y un inhibidor del procesamiento de glucoproteínas. Terapias anti-TNF alfa representativas incluyen, pero no se limitan a, Infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), y golimumab (Simponi), sola o con una proteína de fusión del receptor circulante tal como etanercept (Enbrel).
Cuando se administran en combinación, los agentes pueden ser administrados en formas de dosis únicas o múltiples. En algunas modalidades, parte de los agentes antivirales es administrada oralmente, mientras que otros agentes antivirales son administrados por inyección, que puede ocurrir en alrededor del mismo tiempo, o en tiempos diferentes.
Los compuestos pueden ser utilizados en maneras diferentes para tratar o prevenir el VIH, y, en una modalidad, para curar una infección de VIH. La invención abarca combinaciones de los dos tipos de agentes antivirales, o de derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son sinérgicos, es decir, mejor que cualquier agente o terapia solos.
En una modalidad, una combinación de un inhibidor de JAK como se describe en la presente, un agente de agotamiento de macrófago (por ejemplo, se usan liposomas cargadas de clodronato, cloruro de gadolinio (GdCI)), más terapia HAART.
En otra modalidad, se usa una combinación de un inhibidor de histona desacetilasa (inhibidor de HDAC) o interleucina 7 (IL-7) y HAART y un inhibidor de JAK.
En otra modalidad, los inhibidores de JAK son administrados a un paciente antes, durante, o después de la administración de una vacuna o un agente inmunomodulador.
También pueden usarse combinaciones de estos enfoques.
Las combinaciones antivirales descritas en la presente proporcionan medios de tratamiento que no sólo pueden reducir la dosis efectiva de los fármacos individuales necesarios para la actividad antiviral, con lo cual se reduce la toxicidad, sino también pueden mejorar su efecto antiviral absoluto, a consecuencia de atacar el virus por múltiples mecanismos. Es decir, varias combinaciones descritas en la presente son útiles porque sus acciones sinérgicas permiten el uso de menos fármaco, y/o aumentan la eficacia de los fármacos cuando se usan juntos en la misma cantidad como cuando se usan solos.
El uso de inhibidores de JAK, solo o en combinación, proporciona un medio para evitar el desarrollo de una resistencia vírica, con lo cual se proporciona al médico un tratamiento más eficaz.
Los inhibidores de JAK descritos, usados solos o en combinación o en terapias alternativas, son útiles en la prevención y tratamiento de las infecciones de VIH-1 y otras condiciones relacionadas tales como complejo relacionado al SIDA (ARC), linfadenopatía generalizada persistente (PGL), condiciones neurológicas relacionadas al SIDA, condiciones de anticuerpo anti-VIH positivo y VIH-positivo, sarcoma de Kaposi, trombocitopenia púrpura e infecciones oportunistas. Además, estos compuestos o formulaciones pueden ser utilizadas profilácticamente para prevenir o para retardar la progresión de la enfermedad clínica en individuos que son anticuerpo anti-VIH o antígeno-VIH positivos o que han sido expuestos al VIH. La terapia también puede ser utilizada para tratar otras infecciones virales, tal como VIH-2.
La invención incluye métodos de tratamiento o prevención, y usos para el tratamiento o profilaxis, de una infección de Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (HCV), género Pestiviruss (BVDV, CSFV, BDV), o género Flavivirus (virus del Dengue, grupo de virus de la encefalitis Japonesa (incluyendo el virus occidental de Nilo), y el virus de la fiebre amarilla), así como alfavirus, tal como el virus de Chikungunya.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de varias concentraciones de Tofacitinib y Jakafi en la proliferación celular [número total de células (106 células) contra µ? del fármaco] en células activadas de PBM incubadas durante 5 días con los compuestos. Se muestra a la Cicloheximida como un control positivo, y también se muestra un control de "medio más de células" para cada compuesto.
La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de varias concentraciones de Tofacitinib y Jakafi en la viabilidad celular (% de viabilidad contra µ de fármaco) en células PBM activadas incubadas durante 5 días con los compuestos. Se muestra a la Cicloheximida como un control positivo, y también se muestra un control de "medio más de células" para cada compuesto.
Las figuras 3A-3F muestran los resultados del análisis citométrico de flujo de linfocitos humanos primarios estimulados con PHA+IL-2 expuestos a varias concentraciones de Jakafi o Tofacitinib durante 5 días antes de la evaluación de viabilidad utilizando yoduro de propidio (citometría de flujo). Los histogramas y gráficos de dispersión son los datos representativos de por lo menos 3 experimentos independientes conducidos con células combinadas de 8 donantes.
La figura 3A es un gráfico de dispersión que muestra una estrategia de deflexión de dispersión lateral (SSC, por sus siglas en inglés), donde el eje X en el primer gráfico es una altura de pulso de dispersión lateral (SSC-h) y el eje Y es un ancho de pulso de dispersión lateral (SSC-w), y en el segundo gráfico, se muestra la luz dispersada frontal (FSC, por sus siglas en inglés) con el eje X siendo la altura de pulso de dispersión frontal (FSC-H) y el eje Y siendo el ancho del pulso de dispersión frontal (FSC-W) y la estrategia de deflexión basada en la dispersión frontal (FSC) y la dispersión lateral (SSC) fue establecida y usada uniformemente a través de todas las muestras (A).
La figura 3B es un histograma que muestra los resultados de estudios de citometría de flujo utilizando tinción de Yoduro de Propidio, que es leída por el canal de ficoeritrina (PE-A), mirando a los conteos celulares de las células viables. El yoduro de Propidio es una molécula grande, que se intercala exclusivamente en el ADN de células muertas/muriendo y es detectable por fluorescencia de PE (citometría de flujo). Las células vivas no captan el yoduro de Propidio, por lo tanto no son fluorescentes ni detectables por el canal de PE. Las células incubadas en ausencia del fármaco fueron 92.8 % viable (por lo tanto 92.8 % de estas células no captaron el teñido del Yoduro de Propidio), y las células expuestas a 95°C de calor durante 1 minuto (control positivo para células muertas) fueron 2.8 % viables (por lo tanto sólo 2.8 % de las células fueron negativas para la tinción de Yoduro de Propidio, mientras que 97.2 % murieron, y por lo tanto positivas para la tinción de Yoduro de Propidio) (B). Los datos son mostrados en función del por ciento total de células en cada muestra, donde la deflexión fue establecida con base en las células viables cultivadas en ausencia del fármaco.
La figura 3C muestra histogramas que comparan la viabilidad celular para las células expuestas a Jakafi y a ningún fármaco (es decir, controles) para concentraciones de 0.1 µ? Jakafi, 1.0 µ? Jakafi, 10µ? Jakafi, y 50 µ? Jakafi.
La figura 3D muestra histogramas que comparan la viabilidad celular para células expuestas a Tofacitinib y a ningún fármaco (es decir, controles) para concentraciones de 0.1 µ? Tofacitinib, 1 .0 µ? Tofacitinib, 10µ? Tofacitinib, y 50 µ? Tofacitinib.
Las figuras 3E y 3F son gráficos que muestran las desviaciones medias y estándar de los experimentos mostrados en las Figuras 3C (Jakafi) y 3D (Tofacitinib), respectivamente.
Las figuras 4A y 4B son gráficos que muestran la inhibición del por ciento de la replicación de VIH-1 contra control sin tratamiento para la coadministración de jakafi y Tofacitinib en linfocitos humanos primarios (Figura 4A) y los macrófagos (Figura 4B). Los datos son mostrados en función de inhibición de por ciento (%) en el eje Y contra concentración de fármaco en el eje X.
Las figuras 5A y 5B son gráficos que muestran las veces del aumento 50 (Fl50) y las veces del aumento 90 (Fl90) para Jakafi y Tofacitinib contra varios VIH-1 resistentes a NRTI en linfocitos humanos primarios. También se muestrna los resultados con NRTI AZT, (-) FTC, 3TC, D4T, ddl, EFV, y TDF.
Las figuras 6A-6D son gráficos que muestran el efecto de varios inhibidores de Jak (Cicloheximida (línea negra), Tofacitinib (línea gris), y Jakafi (línea de puntos) en la proliferación y la viabilidad de linfocitos humanos primarios estimulados con PHA (Figuras 6A y 6C) o PHA+IL-2 (Figuras 6B y 6D). Las figuras 6A y 6B son mostradas en función de % de células viables contra concentración de inhibidor de Jak (µ?). Las figuras 6C y 6D son mostradas en función del conteo de células (106 células) contra concentración del inhibidor de Jak (pM).
Las figuras 7A y 7B son gráficos que muestran que el Tofacitinib y Jakafi inhiben la reactivación de VIH-1 latente. La figura 7A muestra los resultados en un modelo de latencia de linfocitos T basado en la memoria central primaria (Bosque y Planelles (2009) Induction of HIV-1 latency and reactivation in primary memory CD4+ T cells. Blood 113: 58-65), en función del % de inhibición de reactivación del VIH-1 latente contra la concentración de inhibidor de Jak (µ?). La figura 7B muestra el resultado en un sistema de linfocitos T de latencia de J-Lat (Jordán et al, (2003) HIV reproducibly establishes a latent infection after acute infection of T cells in vitro. The EMBO Journal, Vol. 22 No. 8 pp. 1868±1877), en función del % de inhibición de reactivación de VIH-1 latente contra la concentración del inhibidor de Jak (µ?). Los diamantes representan los resultados para el Tofacitinib, y los cuadrados representan los resultados para Jakafi.
Las figuras 8A y 8B son gráficos que muestran que el Tofacitinib y Jakafi inhiben la reactivación del VIH-1 latente en macrófagos humanos primarios. El Tofacitinib (figura 8A) y Jakafi (figura 8B) inhiben la reactivación de VIH-1 latente en macrófagos humanos primarios cuando el fármaco es aplicado a las células durante la reactivación pero removido posteriormente. El Tofacitinib inhibe ~ 40 % de la reactivación mientras que el Jakafi inhibe ~ 35 % de la reactivación dentro de 72 hr post-reactivación.
Las figuras 9A, 9B, y 9C son gráficos que muestran que Jakafi y Tofacitinib inhiben fosforilación de STAT1 , 3, y 5, respectivamente, inducida por IFN-a en linfocitos T de CD4+ primarios en concentraciones sub-micromolares, en términos de inhibición porcentual (%) contra concentración de inhibidor de Jak (µ?).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos, composiciones y métodos para tratar las infecciones virales, tales como infecciones de VIH, incluyendo infecciones de VIH-1 y VIH-2. En una modalidad, los compuestos son pirrolo[2,3-b]piridinas sustituidas con heteroarilo y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo que modulan la actividad de las Janus cinasas (inhibidores de JAK).
Las varias modalidades de la invención son descritas en más detalle abajo, y serán comprendidas mejor con referencia a las definiciones siguientes no limitantivas.
Definiciones A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como comúnmente se entiende por una persona con experiencia en la técnica. Todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad a menos que se indique lo contrario. En el caso de que haya una pluralidad de definiciones de un término en la presente, aquellas en esta sección prevalecerán a menos que se indique lo contrario.
Como se utiliza en la presente, cualquier grupo(s) "R" tal como, sin limitación, R1, Rla, R1b, Rc, y R1d representa sustituyentes que pueden ser unidos al átomo indicado. Una lista no limitante de grupos R incluye, pero no se limita a, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclilo)alquilo, hidroxi, hidroxi protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamida, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Un grupo R puede ser sustituido o no sustituido. Si dos grupos "R" están enlazados covalentemente al mismo átomo o a átomos adyacentes, pueden ser "tomados juntos" como se define en la presente para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Por ejemplo, sin limitación, si se indica que R' y R" de un grupo NR'R" son "tomados juntos", significa que están unidos covalentlemente entre sí en sus átomos terminales para formar un anillo que incluye el nitrógeno: Siempre que un grupo sea descrito como estando " opcionalmente sustituido" ese grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o con más de los sustituyentes indicados. Igualmente, cuando un grupo es descrito como estando "no sustituido o sustituido" si está sustituido, el sustituyente puede ser seleccionado de uno o más de los sustituyentes indicados. Si no se indican sustituyentes, significa que el grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" puede estar sustituido con uno o más grupo(s) individualmente e independientemente seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, heteroaralquilo, (heteroaliciclil)alquilo, hidroxi, hidroxilo protegido, alcoxi, ariloxi, acilo, éster, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, C-carboxi protegido, O-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, haloalquilo, haloalcoxi, trihalometanosulfonilo, trihalometanosulfonamido, y amino, incluyendo grupos amino mono- y disustituidos, y y los derivados protegidos de los mismos. Cada uno de estos sustituyentes puede estar sustituido adicionalmente.
Como se usa en la presente, "Ca a Cb " en el que "a" y "b" son enteros se refiere al número de átomos de carbono en un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, o el número de átomos de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo. Es decir, el alquilo, alquenilo, alquinilo, anillo del cicloalquilo, anillo del cicloalquenilo, anillo del cicloalquinilo, anillo del arilo, anillo del heteroarilo o anillo del heteroaliciclilo puede contener de "a" a "b", inclusive, átomos de carbono. Así, por ejemplo, un grupo "alquilo de Ci a C4" se refiere a todos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 carbonos, es decir, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- y (CH3)3C— . Si no se designan "a" y "b" con respecto a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heteroaliciclilo, se asumirá el intervalo más amplio descrito en esas definiciones.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" puede ser cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que comprenden un grupo hidrocarburo completamente saturado (sin enlaces dobles o triples). El grupo "alquilo" puede tener 1 a 20 átomos de carbono (cada vez que aparece aquí, un intervalo numérico tal como "1 a 20" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 20 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 20 átomos de carbono, aunque la presente definición abarca también la aparición del término "alquilo" donde no es designado ningún intervalo numérico). El grupo alquilo también podría ser un alquilo de tamaño medio que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El grupo alquilo también podría ser un alquilo inferior que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo de los compuestos puede ser designado como "alquilo de C C6" o designaciones similares. A modo de ejemplo solamente, "alquilo de C1-C4" indica que existe uno a cuatro átomos de carbono en la cadena alquilo, es decir, la cadena alquilo se selecciona de: metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo. A manera de ejemplo solamente, "alquilo de C1 -C6" indica que hay uno a seis átomos de carbono en la cadena de alquilo. Grupos alquilo típicos incluyen, pero en ninguna manera están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, hexilo, y similares. El grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo recta o ramificada uno o más dobles enlaces. Un grupo alquenilo puede ser no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene en la cadena de hidrocarburo recta o ramificada uno o más triples enlaces. Un grupo alquinilo puede sert no sustituido o sustituido.
Como se usa en la presente el término "alcoxi" incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se ha definido anteriormente. Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multicíclico completamente saturado (sin enlaces dobles ni triples). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos juntos en una manera fusionada. Los grupos cicloalquilo pueden contener 3 a 10 átomos en el anillo(s) o 3 a 8 átomos en el anillo(s). Un grupo cicloalquilo puede ser no sustituido o sustituido. Los grupos típicos cicloalquilo incluyen, pero no son de ninguna manera limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multi-cíclico que contiene uno o más dobles enlaces en por lo menos un anillo; aunque, si hay más de uno, los dobles enlaces no pueden formar un sistema de electrón pi completamente deslocalizado a través de todos los anillos (de otro modo el grupo sería "arilo," como se define en la presente). Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser conectados juntos en una manera fusionada. Un grupo cicloalquenilo puede ser no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquinilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo mono o multi-cíclico que contiene uno o más triples enlaces en por lo menos un anillo. Si hay más de un enlace triple, los enlaces triples no pueden formar un sistema de electrón pi completamente deslocalizado a través de todos los anillos. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos juntos en una manera fusionada. Un grupo cicloalquinilo puede ser no sustituido o sustituido.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico carbocíclico (todos los carbonos) (incluyendo los sistemas de anillo fusionados donde dos anillos carbocíclicos comparten un enlace químico) que tienen un sistema de electrón pi completamente deslocalizado a través de todos los anillos. El número de átomos de carbono en un grupo de arilo puede variar. Por ejemplo, el grupo de arilo es un grupo arilo de C6-14, un grupo arilo de C6-10O, o un grupo arilo de C6. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno y azuleno. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico (un sistema de anillo con un sistema de electrón pi completamente deslocalizado) que contiene uno o más heteroátomos, es decir, un elemento diferente de carbono, incluyendo pero no limitado a, el nitrógeno, el oxígeno y el azufre. El número de átomos en el anillo(s) de un grupo de heteroarilo puede variar. Por ejemplo, el grupo heteroarilo puede contener 4 a 14 átomos en el anillo(s), 5 a 10 átomos en el anillo(s) o 5 a 6 átomos en el anillo(s). Además, el término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo fusionados donde dos anillos, tal como por lo menos un anillo arilo y por lo menos un anillo heteroarilo, o por lo menos dos anillos heteroarilo, comparten por lo menos un enlace químico. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furano, furazano, tiofeno, benzotiofeno, ftalazine, pirrol, oxazol, benzoxazol, 1 ,2,3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, tiazol, 1 ,2,3-tiadiazol, 1 ,2,4-tiadiazol, benzotiazol, imidazol, bencimidazol, indol, indazol, pirazol, benzopirazol, isoxazol, benzoisoxazol, isotiazol, triazol, benzotriazol, tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, purina, pteridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, cinnolina, y triazina. Un grupo heteroarilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, y tricíclico de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, siete-, ocho-, nueve-, diez-, hasta 18 miembros en donde los átomos de carbono juntos con de 1 a 5 heteroátomos constituyen dicho sistema de anillo. Un heterociclo puede contener opcionalmente uno o más enlaces insaturados situados de tal manera, sin embargo, que un sistema de electrón p¡ completamente deslocalizado no ocurre a través de todos los anillos. Los heteroátomos son seleccionados independientemente de oxígeno, de azufre, y de nitrógeno. Un heterociclo puede contener además una o más funcionalidades carbonilo o tiocarbonilo, para hacer a la definición que incluya los sistemas oxo y sistemas tio tal como lactamas, lactonas, ¡midas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, y similares. Cuando está compuesto de dos o más anillos, los anillos pueden ser unidos juntos en una manera fusionada. Adicionalmente, cualquier nitrógeno en un heteroalicíclico puede ser cuaternizado. Los grupos heteroaliciclilo o heteroalicíclico pueden ser no sustituidos o sustituidos. Ejemplos de tales grupos "heteroalicíclico" o "heteroaliciclilo" incluyen pero no se limitan a, 1 ,3-dioxina, 1 ,3-dioxano, 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dioxolano, 1 ,3-dioxolano, 1 ,4-dioxolano, 1 ,3-oxatiano, 1 ,4-oxatiina, 1 ,3-oxatiolano, ,3-ditiol, 1 ,3-ditiolano, 1 ,4-oxatiano, tetrahidro-1 ,4-tiazina, 2H-l,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, dihidrouracilo, trioxano, hexahidro-1,3,5-triazina, imidazolina, imidazolidina, isoxazolina, isoxazolidina, oxazolina, oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina, morfolina, oxirana, piperidina N-óxido, piperidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, A-piperidona, pirazolina, pirazolidina, 2-oxopirrolidina, tetrahidropirano, 4H-pirano, tetrahidrotiopirano, tiamorfolina, sulfóxido de tiamorfolina, sulfona de tiamorfolina, y sus análogos benzo-fusionados (por ejemplo, bencimidazolidinona, tetrahidroquinolina, 3,4- metilendioxifenilo) .
Un "aralquilo" es un grupo arilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y el grupo arilo de un aralquilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen pero no se limitan a bencilo, bencilo sustituido, 2-fenilalquilo, 3-fenilalquilo, y naftilalquilo.
Un "heteroaralquilo" es el grupo heteroarilo conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El grupo alquileno inferior y heteroarilo del heteroaralquilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen pero no son limitados a 2-tienilalquilo, 3-tienilalquilo, furilalquilo, tienilalquilo, pirrolilalquilo, piridilalquilo, isoxazolilalquilo, y imidazolilalquilo, y sus análogos sustituidos así como benzo-fusionados.
Un "(heteroaliciclil)alquilo" es un grupo heterocíclico o heteroaliciclilico conectado, como un sustituyente, a través de un grupo alquileno inferior. El alquilen inferior y heterocíclico o un heterociclilo de un (heteroaliciclil) alquilo puede ser sustituido o no sustituido. Ejemplos incluyen pero no se limitan a tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (piperidin-4-il)etilo, (piperidin-4-il)propilo, (tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metilo, y (1 ,3-tiazinan-4-il)metilo.
"Grupos alquileno inferiores" son grupos de unión de cadena recta, que forman enlaces para conectar fragmentos moleculares a través de sus átomos de carbono terminales. Ejemplos incluyen pero no se limitan a metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), y butileno (-CH2CH2CH2CH2-). Un grupo alquileno inferior puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "alcoxi" se refiere a la formula -OR en donde R es un alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclil)alquilo es definido en lo anterior. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-metiletoxi (isopropoxi), n-butoxi, iso-butoxi, sec- butoxi, ter-butoxi, fenoxi y similares. Un alcoxi puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "acilo" se refiere a un hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo conectado, como sustituyentes, a través de un grupo carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propanoilo, benzoilo, y acrilo. Un acilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno es reemplazado por el grupo hidroxi. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen pero no se limitan a, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, y 2,2-dihidroxietilo. Un hidroxialquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en la presente, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de hidrógeno es reemplazado por halógeno (por ejemplo, mono-haloalquilo, di-haloalquilo y tri-haloalquilo) Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y l-cloro-2-fluorometilo, 2-fluoroisobutilo. Un haloalquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que uno o más de los átomos de hidrógeno es reemplazado por halógeno (por ejemplo, mono-haloalcoxí, di-haloalcoxi y tri-haloalcoxi). Tales grupos incluyen pero no se limitan a, clorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y l-cloro-2- fluorometoxi, 2-fluoroisobutoxi. A haloalcoxi puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfenilo" se refiere a un grupo "-SR" en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclil)alquilo. Un sulfenilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo "-S(=O)-R" grupo en el que R es igual como se definió con respecto al sulfenilo. A sulfinilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo "SO2R" en el que R es igual como se definió con respecto al sulfenilo. Un sulfonilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo "RC(=O)O-" en el que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclil)alquilo, como se define en la presente. Un O-carboxi puede ser sustituido o no sustituido.
Los términos "éster" y "C-carboxi" se refieren a un grupo "-C(=O)OR" en el que R es igual como se definió con respecto a O-carboxi. Un éster y C-carboxi puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo "-C(=S)R" en el que R es igual como se definió con respecto a O-carboxi. Un tiocarbonilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "trihalometanosulfonilo" se refiere a un grupo "X3CSO2-" en donde X es un halógeno.
Un grupo "trihalometanosulfonamido" se refiere a un grupo "X3CS(O)2RN-" en donde X es un halógeno y R definido con respecto a O- carboxi.
El término "amino" como se usa en la presente se refiere a un grupo -NH2.
Como se usa en la presente, el término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
Un grupo "ciano" se refiere a un grupo "-CN".
El término "azido" como se usa en la presente se refiere a un grupo -N3.
Un grupo "isocianato" se refiere a un grupo "-NCO". Un grupo "tiocianato" se refiere a un grupo "-CNS".
Un grupo "isotiocianato" se refiere a un grupo " -NCS".
Un grupo "mercapto" se refiere a un grupo "-SH".
Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo C=O.
Un grupo "S-sulfonamido" se refiere a un grupo "-SOI NRARB" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un S-sulfonamido puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-sulfonamido" se refiere a un grupo "RBSO2N(RA)-"en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un N-sulfonamido puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo ?-carbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=O)NRARB" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un O-carbamilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-carbamilo" se refiere a un grupo "RBOC(=0)NRA-" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un N-carbamilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "-OC(=S)-NRARB" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un O-tiocarbamilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo "RBOC(=S)NRA-" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un N-tiocarbamilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "C-amido" se refiere a un grupo "-C(=O)NRARB" en el que RA y RB son the same as R defined con respect to O-carboxi. Un C-amido puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "N-amido" se refiere a un grupo "RBC(=O)NRA-" en el que RA y RB son igual que R definido con respecto a O-carboxi. Un N-amido puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "organilcarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(=O)R' en donde R' puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heteroaliciclilo, aralquilo, o (heteroaliciclil)alquilo. Un organilcarbonilo puede ser sustituido o no sustituido.
El término "alcoxicarbonilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo de la fórmula -C(=0)OR',en donde R' es igual como se definió con respecto al organilcarbonilo. Un alcoxicarbonilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, "organilaminocarbonilo" se refiere a un grupo de la fórmula C(=0)NR'R" en donde R' y R" son independientemente seleccionados de los mismos sustituyentes como se definió con respecto al organilcarbonilo. Un organilaminocarbonilo puede ser sustituido o no sustituido.
Como se usa en la presente, el término "levulinoil" se refiere a un grupo -C(=0)CH2CH2C(=0)CH3.
El término "átomo de halógeno", como se usa en la presente, significa cualquiera de los átomos radio-estables de la columna 7 de la Tabla Periódica de los Elementos, es decir, flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferido el flúor y el cloro.
Donde los números de sustituyentes no sean especificados (por ejemplo haloalquilo), pueden ser uno o más sustituyentes presentes. Por ejemplo "haloalquilo" puede incuir uno o más de los mismos o diferentes halógenos. Como otro ejemplo, "alcoxifenilo de C1-C3" puede incluir uno o más de los mismos o diferentes grupos alcoxi que contienen uno, dos o tres átomos.
Como se usa en la presente, el término "nucleósido" se refiere a un compuesto comprendido de cualquier porción pentosa o pentosa modificada unida a una parte específica de una base heterocíclica, tautómero, o derivado del mismo tal como la posición 9 de una purina, la posición 1 de una pirimidina, o una posición equivalente de un derivado de base heterocíclica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, un ribonucleósido que comprende una porción de ribosa y un desoxiribonucleósido que comprende una porción desoxiribose, y en algunos casos, el nucleósido es un análogo de fármaco de nucleósido. Como se usa en la presente, el término "análogo de fármaco de nucleósido" se refiere a un compuesto comprendido de un nucleósido que tiene actividad terapéutica, tal como antiviral, antineoplásica, anti-parasitaria y/o antibacteriana.
Como se usa en la presente, el término "nucleótido" se refiere a un nucleósido que tiene un éster de dosdato sustituido en la posición 5' o en una posición equivalente de un derivado de nucleósido.
Como se usa en la presente, el término "base heterocíclica" se refiere a una purina, una pirimidina y derivados de los mismos. El término "purina" se refiere a una purina sustituida, sus tautómeros y análogos de los mismos. De manera similar, el término "pirimidina" se refiere a una pirimidina sustituida, sus tautómeros y análogos de los mismos. Ejemplos de purinas incluyen, pero no se limitan a, purina, adenina, guanina, hipoxantina, xantina, teobromina, cafeína, ácido úrico e isoguanina. Ejemplos de pirimidinas incluyen, pero no se limitan a, citosina, timina, uracilo, y derivados de los mismos. Un ejemplo de un análogo de una purina es 1 ,2,4-triazol-3-carboxamida.
Otros ejemplos no limitantes de bases heterocíclicas incluyen diaminopurina, 8-oxo-N6-metiladenina, 7-deazaxantina, 7-deazaguanina, N ,N4-etanocitosina, N6,N6-etano-2,6-diaminopurina, 5-metilcitosina, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, pseudoisocitosina, isocitosina, isoguanina, y otras bases heterocíclicas descritas en las Patentes de EEUU Nos. 5,432,272 y 7,125,855, que son incorporadas en la presente como referencia con el propósito limitado de revelar bases heterocíclicas adicionales.
El término "aminoácido -O enlazado" se refiere a un aminoácido que está unido a la porción indicada vía su grupo de función carboxilo de cadena principal. Cuando el aminoácido está unido, el hidrógeno que es parte de la porción -OH del grupo de la función carboxilo no está presente y el aminoácido es unido vía el oxígeno restante. Un aminoácido -O enlazado puede ser protegdo en cualquier grupo nitrógeno que está presente en el aminoácido. Por ejemplo, un aminoácido -O enlazado puede contener un grupo amida o un carbamato. Grupos protectores de aminoácido adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos carbobenciloxi (Cbz), p-metoxibencil carbonilo (Moz o MeOZ), ter-butiloxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (F OC), bencil (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 3,4-dimetoxibencilo (DMPM), y tosilo (Ts). El término "aminoácido -N enlazado" se refiere a un aminoácido que está unido a la porción indicada vía su grupo amino de cadena principal o amino mono sustituido. Cuando el aminoácido está unido en un aminoácido N-enlazado, uno de los hidrógenos que es parte del grupo amino de cadena principal o amino mono sustituido no está presente y el aminoácido es unido vía el nitrógeno. Un aminoácido N-enlazado puede ser protegido en cualquier grupo hidroxilo o carboxilo que esté presente en el aminoácido. Por ejemplo, un aminoácido N-enlazado puede contener un grupo éster o un éter. Grupos protectores de aminoácido adecuados incluyen, pero no se limitan a, metil ésteres, etil ésteres, propil ésteres, bencil ésteres, ter-butil ésteres, silil ésteres, ortoésteres, y oxazolina. Como se usa en la presente, el término "aminoácido" se refiere a cualquier aminoácido (tanto aminoácidos estándar como no estándar), incluyendo, pero no limitado a, a-aminoácidos ß-aminoácidos, ?-aminoácidos y d- aminoácidos. Ejemplos de aminoácidos adecuados, incluyen, pero no se limitan a, alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano y valina.
Los términos "derivado," "variante", u otros términos similares se refieren a un compuesto que es an análogo del otro compuesto.
Los términos "grupo protector" y "grupos protectores" como se usa en la presente se refieren a cualquier átomo o grupo de átomos que se agrega a una molécula para prevenir que grupos existentes en la molécula se sometan a reacciones químicas ¡ndeseadas. Ejemplos de porciones de grupo protector se describen en T. W Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons (1999), y en J.F.W. McOmie, Protective Grups in Organic Chemistry Plenum Press (1973), ambas incorporadas de esta manera como referencia para el propósito limitado de revelar grupos protectores adecuados. La porción del grupo protector puede ser elegida de tal manera que sea estable a ciertas condiciones de reacción y fácilmente eliminada en una etapa conveniente usando metodología conocida en la técnica. Una lista no limitativa de grupos protectores incluye bencilo, bencilo sustituido; alquilcarbonilos (por ejemplo, t-butoxicarbonilo (BOC)); arilalquilcarbonilos (por ejemplo, benciloxicarbonilo, benzoilo), metil éter sustituido (por ejemplo metoximetil éter); etil éter sustituido, un bencil éter sustituido; tetrahidropiranil éter; silil éteres (por ejemplo, trrmetilsililo, tnetilsililo, tnisopropilsililo, t-butildimetilsililo, o t-butildifenilsilil), ésteres (por ejemplo benzoato éster), carbonates (por ejemplo, metoximetilcarbonato), sulfonatos (por ejemplo, tosilato, mesilato), cetal acíclico (por ejemplo, dimetil acetal); cetales cíclicos (por ejemplo, 1 ,3-dioxano o 1 ,3-dioxolanos); acétales acíclicos; acetal cíclico, hemiacetal acíclico, hemiacetal cíclico, y ditiocetales cíclicos (por ejemplo, 1 ,3-ditiano o 1 ,3-ditiolano).
"Grupo saliente" como se usa en la presente se refiere a cualquier átomo o porción que es capaz de ser desplazada por otro átomo o porción en una reacción química. Más específicamente, en algunas modalidades, "grupo saliente" se refiere al átomo o porción que se desplaza en una en una reacción de sustitución nucleofílica. En algunas modalidades, "grupos salientes" son cualesquiera átomos o porciones que son bases conjugadas de ácidos fuertes. Ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tosilatos y halógenos. Características no limitantes y ejemplos de grupos salientes pueden encontrarse, por ejemplo en Organic Chemistry, 2d ed , Francis Carey (1992), páginas 328-331 , Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981 ), páginas 169-171 ; y Organic Chemistry, 5 th ed., John McMurry (2000), páginas 398 y 408; las cuales se incorporan en la presente como referencia con el propósito limitado de revelar las características y ejemplos de grupos salientes.
Como se usa en la presente, las abreviaturas para cualesquiera grupos protectores, ammoácidos y otro compuesto, son, a menos que se indique lo contrario, de acuerdo con su uso común, abreviaturas reconocidas, o la IUPAC-IUB Comisión en Nomenclatura Bioquímica (Vea, Biochem. 1972 1 1 :942-944).
Un "profármaco" se refiere a un agente que es convertido en un fármaco madre in vivo. Los profármacos son usados a menudo porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco madre. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el madre no lo está. El profármaco puede tener también solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas sobre el fármaco madre. Ejemplos def profármacos incluyen compuestos que tienen uno o más grupos biológicamente lábiles unidos al fármaco madre (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I y/o un compuesto de Fórmula II). Por ejemplo, uno o más grupos biológicamente lábiles puede ser unido a un grupo funcional del fármaco padre (por ejemplo, uniendo uno o más grupos biológicamente lábiles a un fosfato). Cuando más de un grupo biológicamente lábil es unido, los grupos biológicamente lábiles pueden ser iguales o diferentes. El grupo biológicamente lábil(s) puede ser enlazado (por ejemplo, a través de un enlace covalente), a un oxígeno o un heteroátomo, tal como un fósforo de un monofosfato, difosfato, trifosfato, y/o un análogo de fosfato estabilizado que contiene carbono, nitrógeno o azufre (llamado en lo siguiente en el párrafo presente "fosfato"). En casos donde el profármaco se forma uniendo uno o más grupos biológicamente lábiles al fosfato, la eliminación del grupo biológicamente lábil en el anfitrión produce un fosfato. La eliminación del grupo biológicamente lábil(s) que forma el profármaco puede ser efectuada por una variedad de métodos, incluyendo, pero no limitado a, oxidación, reducción, aminación, desaminación, hidroxilación, deshidroxilación, hidrólisis, deshidrolysis, alquilación, desalquilación, acilación, desacilación, fosforilación, defosforilación, hidratación y/o deshidratación. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto que se administra como un éster (el "profármaco") para facilitar la transmisión a través de una membrana celular donde la solubilidad del agua es dañina para la movilidad pero que cuando se hidroliza metabólicamente al ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco puede comprender un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido dondel el péptido es metabolizado o disociado para revelar la porción activa. Ejemplos adicionales de porciones de profármaco incluyen las siguientes: R",R*C(=0)OCH2— , R C(=0)SCH2CH2— , R*C(=0)SCHR'NH— , fenil— O— , aminoácidos N-enlazados, aminoácidos O-enlazados, péptidos, carbohidratos, y lípidos, en donde cada R es independientemente seleccionado de un alquilo, un alquenilo, un alquinilo, un arilo, un aralquilo, acilo, sulfonato éster, un lípido, un aminoácido N-enlazado, un aminoácido O-enlazado, un péptido y un colesterol. El profármaco puede ser un carbonato. El carbonato puede ser un carbonato cíclico. El carbonato cíclico puede contener un grupo carbonilo entre dos grupos hidroxilo que resulta en la formación de un anillo de cinco a seis miembros. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados de profármaco se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985), que se incorpora en la presente como referencia con el propósito limitado de describir procedimientos y preparación de derivados adecuados de profármacos.
El término "éster de pro-fármaco" se refiere a derivados del compuesto revelado en la presente formado por la adición de cualesquiera muchos grupos formadores de éster que son hidrolizados bajo condiciones fisiológicas. Ejemplos de grupos de éster de pro-fármaco incluyen pivaloiloximetilo, acetoximetilo, ftaalidilo, indanilo y metoximetilo, así como otros de tales grupos conocidos en la técnica, incluyendo un grupo (5-R-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-il)metilo. Otros ejemplos de grupos de éster de profármaco pueden ser encontrados en, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, en "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); y "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987) (proporcionando ejemplos de ésteres útiles como profármacos para compuestos que contienen los grupos carboxilo). Cada una de las referencias antes mencionadas se incorpora como referencia con el propósito limitado de revelar grupos formadores de éster que pueden formar ésteres de profármaco.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al cual se administra y no abroga la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En algunas modalidades, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas pueden ser obtenidas al reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tal como ácido hidrohálico (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales farmacéuticas también pueden ser obtenidas al reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos alifáticos o aromáticos carboxílico o sulfónico, por ejemplo ácido acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluensulfónico, salicílico o naftalensulfónico. Las sales farmacéuticas también pueden ser obtenidas al reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o a magnesio, una sal de bases orgánicas tal como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, alquilamina de C^C?, ciclohexilamina, triethanolamina, etilenediamina, y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina, y similares.
El término "protegido" como se usa en la presente y a menos que se defina lo contrario se refiere a un grupo que es agregado a un átomo de oxígeno, nitrógeno, o fósforo para prevenir su reacción posterior o para otros propósitos. Una amplia variedad de grupos protectores de oxígeno y nitrógeno son conocidos por los espertos en la técnica de la síntesis orgánica. El término arilo, como se usa en la presente, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a fenilo, bifenilo, o naftilo, y preferiblemente fenilo. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con una o más porciones seleccionadas del grupo que consiste en hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfórico, fosfato, o fosfonato, ya sea sin proteger o protegido según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al. , Protective Groups in Qrqanic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.
El término base de purina o pirimidina incluye, pero no se limita a, adenina, N6-alquilpurinas, N6-acilpurinas (en donde acilo es C(0)(alquilo, arilo, alquiladlo, o arilalquilo), N6-bencilpurina, N6-halopurina, N6-vinilpurina, N6-purina acetilénica, N6-acil purina, N6-hidroxialquilo purina, N6-tioalquilo purina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, timina, citosina, 5-fluorocitosina, 5-metilcitosina, 6-azapirimidina, incluyendo 6-azacitosina, 2- y/o 4-mercaptopirmidina, uracilo, 5-halouracilo, incluyendo 5-fluorouracilo, C5-alquilpirimidinas, C5-bencilpirimidinas, C5-halopirimidinas, C5-vinilpirimidina, C5-pirimidina acetilénica, C5-acil pirimidina, C5-hidroxialquilo purina, C5-amidopirimidina, C5-cianopirimidina, C5-nitropirimidina, C5-aminopirimidina, N2-alquilpurinas, N2-alquil-6-tiopurinas, 5-azacitidinilo, 5-azauracililo, triazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, y pirazolopirimidinilo. Las bases de purina incluyen, pero no se limitan a, guanina, adenina, hipoxantina, 2,6-diaminopurina, 2-cloro-2-aminopurina, inosina, y 6-cloropurina. Los grupos funcionales oxígeno y nitrógeno en la base pueden ser protegidos según sea necesario o deseado. Grupos protectores adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen trimetilsililo, dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo, y í-butildifenilsililo, tritilo, grupos alquilo, grupos acilo tal como acetilo y propionilo, metanosulfonilo, y p-toluenesulfonilo.
El término acilo se refiere a aun éster del ácido carboxílico en el que la porción no carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo o alquilo inferior o alcoxialquilo recto, ramificado o cíclico incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo tal como fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo de Ci a C4 o alcoxi de Ci a C4, ésteres de sulfonato tal como alquilo o aralquil sulfonilo incluyendo metanosulfonilo, el mono, di o trifosfato éster, tritil o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo (por ejemplo dimetil-t-butilsililo) o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres óptimamente comprenden un grupo fenilo. El acilo también puede incluir una porción de aminoácido porción natural o sintética.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente libre de" o "sustancialmente en ausencia de" se refiere a una composición de nucleósido que incluye por lo menos 95% a 98%, o más preferiblemente, 99% a 100%, del enantiómero designado de ese nucleósido.
Asimismo, el término "aislado" se refiere a una composición de nucleósido que incluye por lo menos 85 o 90% en peso, preferiblemente 95% a 98 % en peso, y aún más preferiblemente 99% a 100% en peso, del nucleósido, el resto comprende otras especies químicas o enantiómeros.
El término "anfitrión," como se usa en la presente, se refiere a un organismo unicelular o multicelular el que el virus puede replicarse, incluyendo líneas celulares y animales, y preferiblemente un humano. Alternativamente, el anfitrión puede ser portador de una parte del genoma viral, cuya replicación o función puede ser alterada por el compuesto de la presente invención. El término anfitrión específicamente se refiere a células infectadas, células transfectadas con todo o parte del genoma viral y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. Con respecyo a la proliferación celular anormal, el término "anfitrión" se refiere a un organismo unicelular o multicelular en el que puede imitarse la proliferación celular anormal. El término anfitrión específicamente se refiere a células que se proliferan anormalmente, ya sea por causas naturales o no naturales (por ejemplo, de mutación genética o diseño genético, respectivamente), y animales, en particular, primates (incluyendo chimpancés) y humanos. En la mayoría de las aplicaciones en animales de la presente invención, el anfitrión es un paciente humano. Sin embargo, las aplicaciones veterinarias, en ciertas indicaciones, se anticipan claramente por la presente invención (tal como diarrea viral bovina en ganado, virus de cólera porcina en cerdos, y virus de enfermedad de límite en ovejas).
El término "halo", como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo.
El compuesto de esta invención puede contener dobles enlaces.
Cuando tales enlaces están presentes, el compuesto de la invención existe como configuraciones cis y trans y mezclas de las mismas.
A menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en este documento, así como las porciones alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en este documento (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener porciones cíclicas. A menos que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Heterocicloalquilo de (C2-C9) cuando se usa en la presente se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenedioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Un experto en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo de (C2-C9) es a través de un carbono o un heteroátomo de nidtrógeno hibridizado en sp3.
Heteroarilo de (C2-C9) cuando se usa en la presente se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirímidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, ¡soquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo; etc. Un experto en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo de (C2-C9) es a través de un carbono o un heteroátomo de nidtrógeno hibridizado en sp3.
Arilo de (C6-Cio) cuando se usa en la presente se refiere a fenilo o naftilo.
Como se usa en la presente, el término agente nucleósido antiviral se refiere a nucleósidos antivirales que tienen actividad anti-HIV. Los agentes pueden ser activos contra otras infecciones virales también, en tanto sean activos contra el VIH.
El término "nucleósidos de timidina antivirales" se refieren a análogos de timidina con actividad anti-VIH, incluyendo pero no limitado a, AZT (zidovudina) y D4T (2',3'-didehidro-3'deoxitim¡dina (stravudina), y 1 -n-D-Dioxolan)timina (DOT) o sus profármacos.
El término "nucleósidos de guanina antivirales" se refiere a análogos de guanina con actividad anti-VIH, incluyendo pero no limitado a, HBG [9-(4-hidroxibutil)guanina], lobucavir ([1 fl(1 alfa,2beta,3alpha)]-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina), abacavir ((1 S,4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno-1 -metanol sulfato (sal), un profármaco de un nucleósido G-carbocíclico) y nucleósidos antivirales adicionales de guanina revelados en la Patente de EEUU No. 5,994,321 El término "nucleósidos de citosina antivirales" se refiere a análogos de citosina con actividad anti-VIH, incluyendo pero no limitado a, (-)-2,,3'-dideoxi-3'-tiacitidina (3TC) y su análogo de 5-fluoro [(-)-FTC, Emtricitabina], 2',3'-dideoxicitidina (DDC), Racivir, beta-D-2',3'-didehidro-2',3'-dideoxi-5-fluorocitidina (DFC, D-d4FC, RVT, Dexelvucitabina) y su enantiómero L-D4FC, y apricitabina (APC, AVX754, BCH-10618).
El término "nucleósidos de adenina antivirales" se refiere a análogos de adenina con actividad anti-VIH, incluyendo, pero no limitado a 2',3'-dideoxi-adenosina (ddAdo), 2',3'-dideoxiinosina (DDI), 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (PMEA), 9-R-2-fosfonometoxipropil adenina (PMPA, Tenofovir) (K65R es resístante a PMPA), Tenofovir disoproxil fumarato (9-[(R)-2[[b¡s[[isopropoxicarbonil)oxi]-metoxi]-fosfinil]metoxi]propil]adenina fumarato, TDF), bis(isopropiloximetilcarbonil)PMPA (bis(poc)PMPA], GS-9148 (Gilead Sciences) así como esos revelados en Balzarini, J.; De Clercq, E. Acyclic purine nucleoside phosphonates as retrovirus inhibidores. In: Jeffries D J, De Clercq E., editors. Antiviral chemotherapy. New York, N.Y: John Wiley & Sons, Inc.; 1995. pp. 41-45, cuyo contenido se incorpora como referencia.
El término AZT se usa intercambiablemente con el término zidovudina en todo este documento. Asimismo, los nombres abreviados y comunes de otros agentes antivirales se usan intercambiablemente en todo el documento.
Como se usa en la presente, el término DAPD ((2f?,4ft)-2-amino-9-[(2-hidroximetil)-l,3-dioxolan-4-il]aderrma) también pretende incluir una forma relacionada de DAPD conocida como APD [(-)-P-D-2-aminopurina dioxolano], así como todas las formas ópticamente activas de DAPD, incluyendo las formas ópticamente activas y formas raeémicas de sus profármacos de fosfato así como dioxolan-G y los derivados deí6-metoxi o 6-cloro.
Como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables que, con la administración al recipiente, son capaces de proporcinar directa o indirectamente, un agente antiviral de nucleósido, o que exhiben actividad por sí mismos.
Como se usa en la presente, el término "profármaco," en coneción con los agentes antivirales de nucleósido, se refiere a los derivados 5' y N-acilados, alquilados, o fosforilados (incluyendo mono, di, y trifosfato ésteres así como fosfatos y fosfolípidos estabilizados) de agentes antivirales de nucleósido. En una modalidad, el grupo acilo es un éster de ácido carboxílico en el que la porción no carbonilo del grupo éster se selecciona de alquilo, alcoxialquilo recto, ramificado, o cíclico incluyendo metoximetilo, aralquilo incluyendo bencilo, ariloxialquilo incluyendo fenoximetilo, arilo incluyendo fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo, alquilo o alcoxi, sulfonato ésteres tal como sulfonil alquilo o aralquilo incluyendo metanosulfonilo, tritil o monometoxitritilo, bencilo sustituido, trialquilsililo, o difenilmetilsililo. Los grupos arilo en los ésteres óptimamente comprenden un grupo fenilo. El grupo alquilo puede ser recto, ramificado o cíclico y es preferiblemente d.ie.
Como se usa en la presente, -el término "virus resistente" se refiere a un virus que exhibe un aumento de tres y más, típicamente cinco o mayor en EC50 en comparación al virus nativo en una línea celular constante, incluyendo, pero no limitado a células mononucleares de sangre periférica (PBM), o MT2 o células MT4.
Como se usa en la presente, el término "sustancialmente puro" o "sustancialmente en la forma de un isómero óptico" se refiere a una composición que incluye por lo menos 95% a 98%, o más, preferiblemente 99% a 100%, de un sólo enantiómero de los inhibidores de JAK descritos en la presente, y, opcionalmente, a concentraciones similares de un sólo enantiómero de un nucleósido. En una modalidad preferida, los inhibidores de JAK son administrados en una forma sustancialmente pura.
I. Inhibidores de JAK Los inhibidores de JAK representativos incluyen esos revelados en la Patente de EEUU No. 7,598,257, un ejemplo del cual es Ruxolitinib (Jakafi, Incyte), que tiene la estructura mostrado a contnuación: Inhibidores de JAK representativos también incluyen esos revelados en las Patentes de EEUU Nos. Re 41,783; 7,842,699; 7,803,805; 7,687,507; 7,601,727; 7,569,569; 7,192,963; 7,091 ,208; 6,890,929, 6,696,567; 6,962,993; 6,635,762; 6,627,754; y 6,610,847, un ejemplo del cual es Tofacitinib, que tiene la estructura mostrada a continuación: Tofacitinib (Pfizer), y que tiene el nombre químico 3-{(3R,4R)-4 metil-3-[metil-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-amino]-piperidin-1-il}-3-oxo-propionitrilo.
En una modalidad, los compuestos tienen la fórmula: Fórmula A en donde: o la sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo; en donde R es a grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 o 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (Ci-C6), alquilsulfonilo de (Ci-C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde el grupo alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de (CrC4), aciloxi de (d-C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (C1-C6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (CrC6); o R4 es cicloalquilo de (C3-C10) en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (d-C6), acilamino de (Ci-C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (CrC6), trifluorometilalquilo de (C1-C6), nitro, nitroalquilo de (CrC6) o acilamino de (Ci-Ce); R5 es heterocicloalquilo de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquilo deben ser sustituidos por uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (Ci-Ce), aminoalquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6)-CO-NH, alquilamino de (Ci-C6)-CO--, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (Ci-C6), aminoalquilo de (C Ce), hidroxialquilo de (Ci-Ce), alcoxi de (C C6)alquilo de (CrC6), aciloxi de (Ci-C6)alquilo de (C C6), nitro, cianoalquilo de (Ci-C6), haloalquilo de (Ci-C6), nitroalquilo de (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (Ci-C6), acilamino de (CrC6), acilamino de (CrC6)alquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)acilamino de (Ci-C6), aminoacilo de (Ci-C6), aminoacilo de (CrC6)alquilo de (C C6), alquilamino de (C C6)acilo de (C C6), (alquilo de (CrC6))2aminoacilo de (C C6), R 5R16N-CO--O-, R15R16N--CO-alquilo de (CrC6), alquilo de (C C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de (C^C6), R15S(0)mR 6N, R15S(0)mR16(Ci-C6)alquilo en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (Ci-C6); o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 o 4; b, c, e, f y g son cada uno independientemente 0 o 1 ; d es 0, 1 , 2, o 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o --C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de (??-?ß) opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (C1-C6), acilamino de (Ci-C6), alquilamino de (?^?ß), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (CrC6), trifluorometilalquilo de (C C6), nitro, nitroalquilo de (C Ce) o acilamino de (Ci-Ce); R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de (?^?ß), trifluorometilalquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (CrC6))2amino, aminoalquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C C6)-CO-NH, alquilamino de (C Ce)-CO--, alquenilo de (CrC6), alquinilo de (CrC6), alquilamino de (C C6), hidroxialquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)alquilo de (CrC6), aciloxi de (d-C6)alquilo de (Ci-C6), nitro, cianoalquilo de (C C6), haloalquilo de (CrC6), nitroalquilo de (C^C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (CrC6), acilamino de (CrC6), acilamino de (C C6)alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C C6)acilamino de (CrC6), aminoacilo de (C C6), aminoacilo de (d-C6)alquilo de (CrC6), alquilamino de (d-C6)acilo de (C C6), (alquilo de (CrC^ aminoacilo de (Cr C6), R15R16N-CO-0-, R15R16N-CO--alquilo de (d-C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquilo de (d-C6)-S(0)m, alquilo de (d-C6)-S(0)m-alquilo de (d-C6), R15R16NS(0)m, R 5R 6NS(0)malquilo de (C C6), R15S(0)mR16N, R15S(0)mR16Nalquilo de (CrC6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (Ci-C6); R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C1-C6), cicloalquilo de (C3-C10) en donde el alquilo, alcoxi o cicloalquilo grupos son opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino alquiltio de (d-Ce), alquilamino de (C C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-C10); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C10), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (d-C6), (alquilo de (C1-C6))2amino, arilamino de (Cedo), alquiltio de (Ci-Ce), ariltio de (Ce-Cío), alquilsulfinilo de (C C6), ariisulfinilo de (C6-Ci0), alquiisulfonilo de (Ci-Ce), ariisulfonilo de (C6-C10), acilo de (Ci-C6), alcoxi de (d-C6)-CO--NH--, alquilamino de (C C6)-CO--, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9) o arilo de (Ce-Cío) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres halo, alquilo de (d-C6), alquilo de (d-C6)-CO~NH~, alcoxi de (Ci-C6)-CO--NH-, alquilo de (C C6)-CO--NH--alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-C6)-CO--NH--alquilo de (d-C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH--alcoxi de (Ci-C6), carboxi, carboxialquilo de (Ci-C6), carboxialcoxi de (Ci-C6), benciloxicarboniloalcoxi de (CrC6), alcoxicarbonilo de (CrC6)alcoxi de (C C6), arilo de (C6-Cio), amino, aminoalquilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilamino de (Ci-C6), arilo de (C6-Ci0)alcoxicarbonilamino de (C Ce), alquilamino de (C C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, alquilamino de (Ci-C6)alquilo de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2aminoalquilo de (C1-C6), hidroxi, alcoxi de (C1-C6), carboxi, carboxialquilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilo de (C C6)alquilo de (d-C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO--NH--, alquilo de (Ci-C6)-CO-NH--, ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO-NH--, alquilamino de (CrC6)-CO--NH--, (alquilo de (CrC6))2amino-CO--NH--, arilamino de (C6-Ci0)-CO-NH-, heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--, alquilamino de (Ci-C6)-CO-NH-alquilo de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino-CO--NH--alquilo de (C C6), arilamino de (C6-Cio)-CO--NH--alquilo de (Ci-C6), heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--alquilo de (CrC6), alquiisulfonilo de (CrC6), alquiisulfonilamino de (CrC6), alquiisulfonilamino de (C C6)alquilo de (CrC6), arilsulfonilo de (C6-C10), arilsulfonilamino de (C6-Ci0), arilsulfonilamino de (C6-Ci0)alquilo de (C C6), alquiisulfonilamino de (CrC6), alquiisulfonilamino de (CrC6)alquilo de (Cr C6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C9).
Los inhibidores de JAK también incluyen compuestos de Fórmula B: incluyendo formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A1 y A2 son seleccionados independientemente de C y N; T, U, y V son independientemente seleccionados de O, S, N, CR5, y NR6; en donde el anillo de 5 miemrbos formado por A1, A2, U, T, y V es aromático; X es N o CR4; Y es alquileno de Ci.8l alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8, (CR 1R12)p--(cicloalquileno de C3-io)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR 1R12)q, (CR11R1 -(?ß?ßG00'0|03^?'?ß?0 de Ci.io)-(CR11R12)q, (CR11R12)P-(heteroarileno)-(CR11R12)q> (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R 2)q, (CR11R12)pC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)0(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(0)NRd(CR11R12)q, (CR1 R1 )pS(0)(CR 1R12)q, (CR1 R12)pS(0)NRc(CR11R 2)q, (CR11R12)pS(0)2(CR11R1 )q, o (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R1 )q, en donde dicho alquileno de d-ß, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -D1-D -D3-D4; Z es H, halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1- , halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci-4l cianoalquilo de Ci-4, =C-Ri, =N-R¡, Cy1, CN, N02, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcR , S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alqu¡lo de C1-6)Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo de C1-8, alquenilo de Ci-8, o alquinilo de Ci.8l es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Cu, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de d-4, Cy1, CN, N2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NR°Rd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NR°Rd, S(0)2R , NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO( alquilo de C1. 6))Rb, y S(0)2NRcRd; en donde cuando Z es H, n es 1 ; o la porción ~(Y)n-Z es tomada junto con i) A2 al que la porción está unida, ii) R5 o R6 de cualquiera de T o V, y iii) el átomo C o N al que R5 o R6 de cualquiera de T o V está unido para formar un arilo de 4 a 20 miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo fusionado al anillo de 5 miembros formado por A1 A2, U, T, y V, en donde dicho arilo de 4 a 20-miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de --(W)m-Q; W es alquilenilo de Ci-8, alquenilenilo de C2-8, alquinilenilo de C2- 8, O, S, C(O), C(0)NRc', C(0)0, OC(O), OC(0)NRc', NRC, NRcC(0)NRd', S(O), S(0)NRc', S(0)2, o S(O)2NRc'; Q es H, halo, CN, N02, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8. alquinilo de C2-a, haloalquilo de C1-8, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, haloalquilo de C2-8, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de C^, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de Ci- , halosulfanilo, hidroxialquilo de C- , cianoalquilo de d-4, Cy2, CN, N02, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRcRd', C(0)ORa', OC(0)Rb', OC(0)NRcRd', NRc Rd , NRcC(0)Rb', NRcC(0)N RcRd', N RcC(0)ORa', S(0)Rb', S(0)N RcRd , S(0)2Rb', NRc,S(0)2Rb', y S(0)2N RcRd ; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de Ci-4, CN, N02, ORa , SRa , C(0)RbM, C(0)NRc ,Rd ", C(0)ORa ", OC(0)Rb ", OC(0)N Rc ,Rd ', NRc'Rd , NRc ,C(0)Rb", NRc"C(0)ORa ", NRc S(0)Rb ", NRc S(0)2Rb ", S(0)Rb", S(0)NRc'Rd ", S(0)2Rb ", y S(0)2NRc "Rd ", R1, R2, R3, y R4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de Ci^, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N02, OR7, SR7, C(0)R8, C(O)NR9R10, C(0)OR7OC(0)R8, OC(0)NR9R10, NR9R10, NR9C(0)R8, NRcC(0)OR7, S(0)R8, S(0)NR9R10, S(0)2R8, NR9S(0)2R8, y S(0)2NR9R1°; R5 es H, halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, CN, N02, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(0)OR7, OC(0)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, o S(O)2NR R10; R6 es H, alquilo de C1.4, alquenilo de C2.4, alquinilo de C2- , haloalquilo de C1-4, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(0)2R8, o S(O)2NR9R10; R7 es H, alquilo de C^, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 es H, alquilo de C^, haloalquilo de d-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 y R10 son independientemente seleccionados de H, alquilo de CMO, haloalquilo de Ci^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilcarbonilo de Ci-e, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de C^, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R 1 y R12 son independientemente seleccionados de H y -E -E2- E3-E4; D1 y E1 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6. arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno de alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de C1-6, haloalquilo de C .5, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-e; D2 y E2 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de d-e, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, (alquileno de Ci-6)r-0--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-S~(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r--NRc--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci^)r-CO-(alquileno de Ci^)s, (alquileno de Ci-6)r-COO-(alquileno de C\*)s, (alquileno de Ci-6)r-CONRc--(alquileno de Ci-e)8, (alquileno de d^r-SO -(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-S02--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de C1-6)r-SONRc-(alquileno de Ci-6)s, y (alquileno de Ci.6)r-NRcCONRf-(alquileno de Ci-6)s, en donde cada uno del alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, y alquinileno de C2-6 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de d-6, haloalquilo de C1-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C -6l amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8; D3 y E3 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de d-6, alquenileno de C2-5, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, alquilo de d-6, haloalquilo de C2-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de d-6, haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de d-6, y dialquilamino de C2-e; E4 y E4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de d-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de Ci-4, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRa, C(O)ORa, OC(O)RbOC(O)NRcRd NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de d-6)Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo de d-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-e, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci^, cianoalquilo de C1-4, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NR°Rd, NRcC(0)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de C1-6))Rb, y S(0)2NRcR ; Ra es H, Cy1, -(alquilo de Ci-6)-Cy1, alquilo de Ci.6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6> en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1.6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb es H, Cy1, --(alquilo de C1-6)-Cy1, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2.6, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de C^, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de d-ß, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de d-e, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Ra, y pa.. son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1.6, haloalquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2.6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C^, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb y Rb son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci_6, haloalquilo de d-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-S, haloalquilo de Ci^, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc y Rd son independientemente seleccionados de H, Cy1, -- (alquilo de Ci-6)-Cy1, alquilo de CMO, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de CMO, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, -(alquilo de Ci-ß)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de d-e, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, y halosulfanilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de Ci-6)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de C^, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci.6, y halosulfanilo; R°' y Rdl son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-10, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroanlalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de CM0, haloalquilo de C^, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroanlalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-e, haloalquilo de C1-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroanlalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R°' y Rd' junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-e, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroanlalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-10, haloalquilo de C -6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroanlalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de CMO, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, haloalquilo de C1-6l arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc" y Rd" junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, o 7 miembros pcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de C-i-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R' es H, CN, NO2, o alquilo de Ci_6; Re y Rf son independientemente seleccionados de H y alquilo de Ci-6; R¡ es H, CN, o NO2; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; r es 0 o 1 ; y s es 0 ó 1; Inhibidores de JAK adicionales incluyen CEP-701 (Lestaurtinib, Cephalon Technology), una JAK 2 FL3 cinasa, AZD1480 (Astra Zeneca), un inhibidor de JAK 2, LY3009104/INCB28050 (Eli Lilly, Incyte), un inhibidor de JAK 1/2, Pacritinib/SB1518 (S*BIO), un inhibidor de JAK 2, VX-509 (Vértex), un inhibidor de JAK 3, GLPG0634 (Galápagos), un inhibidor de JAK 1 , INC424 (Novartis), un inhibidor de JAK, R-348 ( Rigel), un inhibidor de JAK 3, CYT387 (YM Bioscience), un inhibidor de JAK1/2, TG 10138, un inhibidor de JAK 2, AEG 3482 (Axon), un inhibidor de JAK, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El Lestaurtinib tiene la siguiente fórmula: El AEG 3482 tiene la siguiente fórmula: El TG 10138 tiene la siguiente fórmula: El CYT387 tiene la siguiente fórmula: El AZD1480 tiene la siguiente fórmula: Se cree que el LY3009104 es (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid -il)-1 H-pirazol-1-il-3-ciclopentil-propanenitrilo El Pacritinib tiene la siguiente fórmula: Los compuestos incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110020469; 20110118255; 20100311743; 20100310675; 20100280026; 20100160287; 20100081657; 20100081645; 20090181938; 20080032963; 20070259869; y 20070249031.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110251215; 20110224157; 20110223210; 20110207754; 20110136781; 20110086835; 20110086810; 20110082159; 20100190804; 20100022522; 20090318405; 20090286778; 20090233903; 20090215766; 20090197869; 20090181959; 20080312259; 20080312258; 20080188500; y 20080167287; 20080039457.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20100311693; 20080021013; 20060128780; 20040186157; y 20030162775.
Los compuestos también incluyen esos descritos en las Publicaciones de EEUU Nos. 20110245256; 20100009978; 20090098137; y 20080261973.
Los compuestos también incluyen esos descritos en la Publicación de EEUU No. 20110092499. Los compuestos representativos incluyen: 1. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 2. 7-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 3. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acril- amida 4. 7-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-- amina 5. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen- il)acrilamida 7. N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 8. 2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pi midin-7-carboxilato de metilo 9. N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina 10. 7-(4-amino-3-metoxifenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 11. 4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonam-ida 12. N,N-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin--7-il)bencensulfonamida 13. 1-etil-3-(2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- -7-il)fenil)urea 14. N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta- nosulfonamida 15. 2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)feno-l 16. 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )fenil)acetamida 17. N-(cianometil)-2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-carb- oxamida 18.
N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta-nosulfonamida 19. 1-etil-3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(- trifluorometoxi)fenil)urea 20. N-(3-nitrofenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 21. 7-yodo-N-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 22. N1-(7-(2-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)bencen-1 ,3-diamina 25. N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be ncensulfonamida 26. N1-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)bencen-1 ,3-diamina 28. 7-(4-amino-3-(tri fluorometoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)t¡eno[3,2-d]pir¡m¡din-2-am¡n- a 29. 7-(2-etilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-ami- na 30. N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil- )acetamida 31. N-(cianometil)-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida 32. N-(cianometil)-N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- -il)fenil)metanosulfonamida 33. N-(3-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i-l)fenil)metanosulfonamida 34. 4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida 36. N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i-l)fenil)metanosulfonami^ 37. 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina 38. 7-(2-isopropilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amin-a 39. 7-bromo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 40. N7-(2-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7- -diamina 41. N7-(4-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2,7- -diamina 42. 7-(5-amino-2-metilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 43. N- (cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]piri- midin-7-il)benzamida 44. 7-yodo-N-(3-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 45. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- amina 46. 7-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pir- imidin-2-amina 47. (3-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)metanol 48. N-ter-butil-3-(2-(3-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be ncensulfonamida 49. N-ter-butil-3-(2-(3-(hidroximetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7--il)bencensulfonamida 50. N-(4-morfolinofenil)-7-(4-nitrofeniltio)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2- -amina 51. N-ter-butil-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pir- imidin-7-il)bencensulfonamida 52. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 53. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]p- irimidin-2-amina 54. N-ter-butil-3-(2-(3,4-dimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida 55. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2- -amina 56. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)tieno[3,2- -d]pirimidin-2-amina 57. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirim- idin-2-amina 58. 7-yodo-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 59. N-ter-butil-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- -7-il)bencensulfonamida 60. 2-ciano-N-(4-metil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin- 7-il)fenil)acetamida 61. 3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo 62. 7-bromo-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-a- mina 63. N-(3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pi- rimidin-7-il)fenil)acetamida 64. N- (cianometil)-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin )benzam¡da 65. N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofen¡lamino)tieno[3,2-d]pir¡midin-7-¡l)be-nzamida 66. N-ter-butil-3-(2-(4-(1 -et¡lpiper¡din-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]p-¡rimidin-7-il)bencensulfonamida 67. 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pir¡midin-7-il)-1 H-pir- azol-1 -carboxilato de ter-butilo 68. 7-bromo-N-(4-((4-etilpiperaz¡n-1-¡l)met¡l)fenil)t¡eno[3,2-djpirimidin- -2-amina 69. N-ter-butil-3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-¡l)metil)fenilamino)tieno[3,- 2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida 70. N-(4-((4-et¡lp¡perazin-1 -il)metil)fenil)-7-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2- -d]pir¡midin-2-amina 71. N-(cianometil)-3-(2-(4-(morfolinomet¡l)fenilamino)tieno[3,2-d]pirim din-7-il)benzamida 72. N-ter-but¡l-3-(2-(4-(2-(p¡rrolidin-1-¡l)etox¡)fenilamino)tieno[3,2-d]- pirimidin-7-il)bencensulfonamida 73. pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pinrnidin-7-il)bencillcarb- amato de ter-butilo 74. 3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]piri- midin-7-il)bencensulfonamida 75. 7-(3-cloro-4-fluorofenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina 76. 4-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo 77. 7-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]p- irimidin-2-amina 78. 5-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1 H-ind- ol-1 -carboxilato de ter-butilo 79. 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]piri- midin-2-amina 80. 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-di- hidropiridina-1 (2H)-carboxilato de ter-butilo 81. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- il)bencilcarbamato de ter-butilo 82. N-(3-(2-(4- (morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)- fenil)acetamida 83. N-(4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen- il)acetamida 84. N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen-il)metanosulfonamida 85. 7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(4- (morfolinometil)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina 86. N-(2-metoxi-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin--7-il)fenil)acetamida 87. 7-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 88. (3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)met-anol 89. (4-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)f-enil)metanol 90. (3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metano-l 91. (4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)me- tanol 92. N-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7- il)bencil)metanosulfonamida 93. morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo 94. N-(4-(morfolinometil)fenil)-7-(3-(piperazin-1-il)fenil)tieno[3,2- -d]pirimidin-2-amina 95. 7-(6-(2-morfolinoetilamino)piridin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tie- no[3,2-d]pirimidin-2-amina 96. 7-(2-etilfenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 97. 7-(4- (aminometil)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amin 98. N-(4-(1 -etilpiperidin-4-iloxi)fenil)-7-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 99. N-(2,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 100. 7-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 101. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina.
R348 (Rigel) es definido en Velorta et al., "A novel JAK3 inhibitor, R348, attenuates chronic airway allograft rejection," Transplantation. 2009 Mar 15;87(5):653-9.
La presente invención también se refiere al uso de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmulas A y B, así como a los inhibidores de JAK adicionales descritos en la presente. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La invención también se relaciona al uso de sales de adición de base de Fórmulas A y B. Las bases de la sustancia química que pueden ser utilizadas como reactivos para preparar sales farmacéuticamente aceptables de base de esos compuestos de Fórmulas A y B que son ácidas en la naturaleza son ésos que forman sales no tóxicas de base con tales compuestos. Tales sales no tóxicas de base incluyen, pero no son limitadas a esas derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, el potasio y el sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, el calcio y el magnesio), sales de adición de amina solubles en amonio o agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de esta invención incluye todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans. El compuesto de la presente invención tiene centros asimétricos y por lo tanto existe en diferentes formas enantioméricas y diasteroméricas. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que puedan emplearlos o contenerlos. En esta consideración, la invención incluye tanto la configuración E como la Z. Los compuestos de Fórmulas A y B también puede existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos dichos tautómeros y mezclas de los mismos.
Esta invención también abarca composiciones farmacéuticos que contienen profármacos de compuestos de las Fórmulas A y B, y su uso para tratar o prevenir VIH. Esta invención también abarca métodos de tratamiento o prevención de infecciones virales que pueden ser tratadas o prevenidas por inhibidores de la proteína cinasa, tal como la enzima Janus Cinasa 1 , 2, o 3, que comprende administrar profármacos del compuesto de las Fórmulas A y B. Los compuestos de Fórmulas A y B que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos que están covalentemente unidos a través de enlaces péptidos a los grupos libres amino, hidroxi o de ácido carboxilico de compuestos de fórmulas A y B. Los residuos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales comúnmene designados por símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrullina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en donde carbonatos, carbamatos, ésteres de amidas y alquilo que son unidos covalentemente a los sustituyentes antes mencionado de Fórmulas A y B por las cadenas secundarias del profármaco en el carbono del carbonilo.
II. Combinaciones de inhibidores de JAK y otros agentes antivirales En una modalidad, las composiciones incluyen inhibidores antirretrovirales de JAK como se describe en la presente y uno o agentes antivirales más adicionales.
En un aspecto de esta modalidad, los inhibidores de JAK y agentes antivirales adicionales son administrados en combinación o alternancia, y en un aspecto, en una manera en la que ambos agentes actúan sinérgicamente contra el virus. Las composiciones y los métodos descritos en la presente pueden ser utilizados para tratar pacientes infectados con una forma resistente a fármacos de VIH, específicamente, una forma que incluye el M184V/I, virus resistentes a multifármacos (por ejemplo, Q151 M), mutación de K65R, mutaciones del análogo de Timidina (TAMS), y similares. Los TAMS incluyen, pero no se limitan a, las mutaciones en la transcriptasa inversa (RT) posiciones 41 , 67, 70, 210, 215, y 219, que confieren resistencia clínicamente significativa a cada uno de los inhibidores de RT de nucleósido a excepción de 3TC.
Sin desear limitarse por una teoría particular, se cree que los inhibidores de JAK descritos en la presente funcionan de una manera no asociada con la terapia antirretroviral hasta ahora conocida, en que los compuestos no actúan de la misma manera que el NRTI, NNRTI, inhibidores de proteasa, inhibidores de integrasa, inhibidores de entrada, y similares, todos los cuales interfieren directamente con un paso en el ciclo de replicación viral. Más bien, actúan en una manera intracelular, de una manera que no es probable que procoque resistencia. Más específicamente, el mecanismo es independiente y distinto de la modulación directa con el propio ciclo de la replicación viral, y por lo tanto carece de una presión selectiva para conferir el surgimiento del virus resistente al fármaco.
Además, la combinación de los inhibidores de JAK descrita en la presente, y uno o más agentes antivirales adicionales, pueden ayudar a prevenir el desarrollo de resistencia viral a otros agentes antivirales. Por lo tanto, la co-formulación de los inhibidores de JAK con estos agentes antivirales adicionales puede funcionar como un "repelente de resistencia" para las varias mutaciones asociadas con la terapia convencional, y proporciona mejor terapia que cualquiera sólo.
En un aspecto de esta modalidad, una terapia de combinación es administrada que tiene la capacidad de atacar al VIH en una variedad de mecanismos. Es decir, la terapia de combinación incluye una cantidad efectiva de por lo menos un antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timina, y guanosina, así como uno o más agentes adicionales diferentes de NRTI que inhiben las cargas virales del VIH a través de un mecanismo diferente. Ejemplos incluyen inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, inhibidores de polimerasa, e inhibidores de*integrasa tales como inhibidores de integrase tal como raltegravir (Isentress) o MK-0518, GS-9137 (Gilead Sciences), GS-8374 (Gilead Sciences), o GSX-364735.
Se cree que esta terapia, particularmente cuando se administra en una etapa temprana en el desarrollo de la infección de VIH , tiene la posibilidad de eliminar la infección de VIH en un paciente. Es decir, la presencia de diferentes nucleósidos y agentes adicionales minimiza la capacidad del virus de adaptarse a su transcriptasa inversa y desarrollar resistencia a cualquier clase de nucleósidos antivirales de nucleósidos (es decir, adenina, citosina, timidina, o guanina), porque puede ser susceptible a por lo menos uno de los otros agentes antivirales de nucleósido que están presentes, y/o al agente terapéutico no de NRTI adicinal. Además el carácter lipofílico de ciertos agentes les permitiría penetrar a ciertos compartimientos donde virus podría replicarse (por ejemplo, el cerebro, los testículos, el intestino).
Agentes representativos son descritos con mayor detalle a continuación.
Inhibidores de fijación y fusión Los inhibidores de fijación y fusión son fármacos anti-VIH que pretenden proteger a las células de la infección por VIH previniendo que el virus se una a una nueva célula y abriéndose camino por la membrana celular. Estos fármacos pueden prevenir la infección de una célula ya sea por un virus libre (en la sangre) o por contacto con una célula infectada. Estos agentes están susceptibles a ácidos digestivos, así que son suministrados comúnmente al fraccionarlos, la mayor parte de estos fármacos se dan por inyecciones o infusión intravenosa.
Se muestran ejemplos en el cuadro siguiente: Inhibidores de entrada (incluyendo inhibidores de fusión) Nombre Nombre comercial genérico Abreviatura ; ^J¡¾^enta| Compañía farmacéutica Fuzeon™ j enfuvirtida T-20 Trimeris T-1249 Trimeris AMD-3100 AnorMED, Inc.
CD4-lgG2 PRO-542 Progenies Pharmaceuticals BMS-488043 Bristol-Myers Squibb aplaviroc GSK-873,140 GlaxoSmithKIine péptido T Advanced Immuni f , Inc TNX-355 Tanox, Inc. i maraviroc UK-427,857 Pfizer Inhibidor de CXCR4 ! A D070 AMD1 1070 AnorMED, Inc. antagonista de CCR5 Vicriroc SCH-D SCH-417690 Schering-Plough Inhibidores de fusión y fijación adicionales en ensayos en humanos incluyen AK602, AMD070, BMS-378806, HGS004, INCB9471 , PRO 140, Schering C, SP01A, y TAK-652.
El AK602 es un bloqueador de CCR5 que está siendo desarrollado por la Universidad de Kumamoto en Japón.
El AMD070 por AnorMed bloquea al reeptor de CXCR4 en los linfocitos CD4 para inhibir la fusión del VIH.
El BMS-378806 es un inhibidor de fijación que se une a gp120, como parte del VIH.
El HGS004 por Human Genome Sciences, es un anticuerpo monoclonal bloqueador de CCR5.
El INCB 9471 es vendido por Incyte Corporation.
El PRO 140 de Progenies bloquea la fusión por unión a la proteína receptora en la superficie de las células CD4.
El SP01A de Samaritan Pharmaceuticals es un inhibidor de entrada del VIH.
TAK-652 de Takeda bloquea la unión al receptor de CCR5.
Inhibidores de polimerasa La actividad de polimerización de ADN de la transcriptasa inversa (RT) del VIH-1 puede ser inhibida por lo menos por tres clases de compuestos mecanísticamente diferentes. Dos de estos son análogos de nucleósido de terminación de cadena (NRTIs) y aloestéricos con los inhibidores de RT no de nucleósido (NNRTIs). La tercera clase incluye miméticos de pirofosfato tal como foscarnet (ácido fosfonómico, PFA).
La transcriptasa inversa tiene una segunda actividad enzimática, actividad de ribonucleasa H (RNasa H), que mapea a un segundo sitio activo en la enzima. La actvidad de RNasa H puede ser inhibida por varias moléculas pequeñas (inhibidores de polimerasa). Eejemplos incluyen ácido diceto, que se unen directamente al dominio de RNasa, o compuestos del tipo PFA, que se cree que se unen en el dominio de la polimerasa.
Ejemplos de estos compuestos se enlistan en los siguientes cuadros.
Terapias de VIH: Nucleósido/Nucleótido inverso Inhibidores de transcriptasa (NRTIs) { Nombre Código ] Compañía i ¡Nombre genérico Abreviatura comercial experimental {farmacéutica ¡ Dapavir, 2,6- ¡diaminopurina DAPD RFS Pharma jdioxolano | Retrovir® jzidovudina AZT o ZDV iGlaxoSmith Iine I Epivir® ¡lamivudina 3TC iGlaxoSmithKIine Combivir® jzidovudina AZT + 3TC iGlaxoSmithKIine jlamivudina ¡abacavir + ABC + AZT + ITrizivir® jzidovudina + IGlaxoSmithKIine 3TC jlamivudina Terapias de VIH: No de nucleósido inverso Inhibidores de transcriptasa (NNRTIs) i Nombre Nombre ¡Compañía ¡Abreviatura Códigi° t . ¡comercial genérico experimental ¡farmacéutica Boehrinqer Viramune® nevirapina NVP BI-RG-587 hnqelheim ¦ Rescriptor® delavirdina DLV U-90152S/T j Pfizer ¡ Sustiva® efavirenz EFV DMP-266 [ Bristol-Myers Squibb (+)-calanolida A ISarawak Medichem capravirina CPV AG-1549 o S-1 153 Pfizer DPC-083 Bristol-Myers Squibb ¡ TMC-125 Tibotec-arupo Virco i TMC-278 Tibotec- rupo Virco ! IPX 12899 Idenix IDX12989 Idenix ¡Ardea Bioscience, ¡ RDEA806 ¡ Inc.
Inhibidores de integrasa Inhibidores de integrasa representativos incluyen globoidnan A, L-000870812, S/GSK1349572, S/GSK1265744, Raltegravir y Elvitegravir con o sin un potenciador farmacocinético (PK) tal como ritonavir o agente fármaco-mejorador de Gilead (también llamado un potenciador PK), GS 9350.
Inhibidores de integrasa adecuados incluyen esos descritos en: Solicitud de Patente de EEUU No. 11/595,429, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en noviembre 10, 2006 y publicada en mayo 17, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070111985 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/561 ,039, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en noviembre 17, 2006 y publicada en junio 7, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070129379 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/599,580, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en noviembre 14, 2006 y publicada en mayo 17, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070112190 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/754,462, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en mayo 29, 2007 y publicada en diciembre 6, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070281917 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/768,458, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Michael A. Walker, et al. en junio 26, 2007 y publicada en enero 3, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080004265 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/132,145, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en junio 3, 2008; publicada en diciembre 11 , 2008 como Publicación de EEUU No. 20080306051 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/505,149, titulada "BICYCLIC HETEROCYCLES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en agosto 16, 2006 y publicada en diciembre 7, 2006 como Publicación de EEUU No. 20060276466.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/590,637, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de B. Narasimhulu Naidu, et al. en octubre 31, 2006 y publicada en mayo 17, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070111984 y cedida a Bristol-Meyers Squibb Company.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/162,975, titulada "USE OF 6-(3-CHLORO-2-FLUOROBENZYL)-1-[(2S)-1-HYDROXY-3-METHYLBUTAN-2-YL]-7-METHOXY-4-OXO-1 ,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXYLIC ACID OR SALT THEREOF FOR TREATING RETROVIRUS INFECTION" presentada a nombre de Yuji Matsuzaki, et al. en febrero 1 , 2007 y publicada en enero 15, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090018162.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/767,021 , titulada "6-(HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED BENZYL)-4-OXOQUINOLINE COMPOUND AND USE THEREOF AS HIV INTEGRASE INHIBITOR" presentada a nombre de Motohid, Satoh, et al. en junio 22, 2007 y publicada en agosto 28, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080207618.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/042,628, titulada "USE OF QUINOLINE DERIVATIVES WITH ANTI-INTEGRASE EFFECT AND APPLICATIONS THEREOF" presentada a nombre de Aurelia Mousnier, et al. en marzo 5, 2008 y publicada en julio 3, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080161350 y cedida a Bioalliance Pharma SA.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/169,367, titulada "NOVEL PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES" presentada a nombre de Scott L. Harbeson en julio 8, 2008 y publicada en febrero 5, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090035324.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/587,857, titulada "NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HIV INTEGRASE" presentada a nombre de Teruhiko Taishi, et al. en febrero 2, 2005 y publicada en septiembre 10, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090227621.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/500,387, titulada "NITROGEN-CONTAINING HETEROARYL COMPOUNDS HAVING INHIBITORY ACTIVITY AGAINST HIV INTEGRASE" presentada a nombre de Masahiro Fuji, et al. en agosto 8, 2006 y publicada en diciembre 28, 2006 como Publicación de EEUU No. 20060293334.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/097,859, titulada "METHODS FOR IMPROVING THE PHARMACOKINETICS OF HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Brian P. Kearney, et al. en diciembre 29, 2006 y publicada en septiembre 17, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090233964 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/807,303, titulada "PRE- ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada a nombre de James M. Chen, et al. en mayo 25, 2007 y publicada en enero 29, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090029939 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/587,601 , titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Philip Jones, et al. on March 1 , 2005 y publicada en julio 12, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070161639 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/592,222, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Peter D. Jones, et al. en marzo 4, 2005 y publicada en enero 10, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080009490 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/992,531 , titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Vincenzo Summa, et al. en September 26, 2006 y publicada en septiembre 3, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090221571 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/587,682, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Wei Han, et al. en marzo 9, 2005 y publicada en agosto 2, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070179196 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/641,508, titulada "N-SUBSTITUTED HYDROXYPYRIMIDINONE CARBOXAMIDE INHIBITORS OF HIV INTEGRASE" presentada a nombre de Benedetta Crescenzi, et al. en diciembre 19, 2006 y publicada en mayo 31 , 2007 como Publicación de EEUU No. 20070123524 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/435,671 , titulada "INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada a nombre de Zhenhong R. Cai, et al. en mayo 16, 2006 y publicada en marzo 29, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070072831 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/804,041 , titulada "INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Zhenhong R. Cai, et al. en mayo 16, 2007 y publicada en marzo 6, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080058315 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/880,854, titulada "NOVEL HIV REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS" presentada a nombre de Hongyan Guo, et al. en julio 24, 2007 y publicada en marzo 20, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080070920 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/585,504, titulada "PYRI IDYL PHOSPHONATE ANTIVIRAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE" presentada a nombre de Haolun Jin, et al. en noviembre 1 , 2005 y publicada en junio 26, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080153783 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/579,772, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de John S. Wai, et al. en mayo 3, 2005 y publicada en noviembre 20, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080287394 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/591 ,914, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de Matthew M. Morrissette, et al. en marzo 4, 2005 y publicada en junio 12, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080139579 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/629,153, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS" presentada a nombre de John S. Wai, et al. en junio 3, 2005 y publicada en junio 18, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080015187 y cedida a Merck and Co., Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/043,636, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE" presentada a nombre de Qiyue Hu, et al. en marzo 6, 2008 y publicada en septiembre 11 , 2008 como Publicación de EEUU No. 20080221154 y cedida a Pfizer, Inc.
PCT WO 2007/019098, titulada "HIV INTEGRASE INHIBITORS," listing SmithKIine Beecham Corporation, Shionogi & Co. Ltd., y Takashi Kawasuji como solicitantes, y Brian Johns como inventor, publicado en febrero 15, 2007.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/306,198, titulada "MODULATORS OF PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF THERAPEUTICS" presentada a nombre de Desai, Manoj C, et al. y fue publicada en noviembre 26, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090291952 y es cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/274,107, titulada, "INTEGRASE INHIBITORS" presentada en noviembre 19, 2008 a nombre de Jabri, Salman Y., et al. y fue publicada en noviembre 26, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090291921 y es cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/215,605 "ANTIVIRAL COMPOUNDS" presentada en junio 26, 2008 a nombre de Cho, Aesop, et al., y fue publicada en octubre 15, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090257978 y es cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/097,859 METHODS FOR IMPROVING THE PHARMACOKINETICS OF HIV INTEGRASE INHIBITORS presentada en diciembre 29, 2006 a nombre de Kearney; Brian P., et al. y publicada en septiembre 17, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090233964 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/658,419, titulada "PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en julio 26, 2005 a nombre de Boojamra; Constantine G., et al. y fue publicada en agosto 13, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090202470 y es cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/215,601 , titulada, "ANTIVIRAL COMPOUNDS" presentada en junio 26, 2008 a nombre de Cottell, Jeromy J., et al. y publicada en julio 23, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090186869 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/217,496 titulada "MODULATORS OF PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF THERAPEUTICS" a nombre de Desai, Manoj C, et al. y publicada en julio 16, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090181902 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/340,419 titulada "INHIBITORS OF CYTOCHROME P450" presentada en diciembre 19, 2008 a nombre de Desai, Manoj C. et al. y publicada en julio 9, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090175820 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/195,161 titulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY" presentada en agosto 20, 2008 a nombre de DahI, Terrence C. et al. y publicada en junio 4, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090143314 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/208,952 titulada "PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING INTEGRASE INHIBITORS" presentada en septiembre 11, 2008 a nombre de Dowdy, Eric, et al. y publicada en abril 16, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090099366 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 12/147,220 titulada "THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS" presentada en junio 26, 2008 a nombre de Kearney, Brian P. et al y publicada en abril 9, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090093482 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.12/147,041 titulada "THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND METHODS" presentada en junio 26, 2008 a nombre de Kearney, Brian P. et al., publicada en abril 9, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090093467 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.12/215,266 titulada "ANTIVIRAL COMPOUNDS" presentada en junio 26, 2008 a nombre de Cai, Zhenhong R. et al., publicada en febrero 19, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090047252 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.12/204, 174 titulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY" presentada en septiembre 4, 2008 a nombre de Dahl, Terrence C, et al., publicada en febrero 5, 2009 como Publicación de EEUU No. 20090036408 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/585,504 titulada "PYRIMIDYL PHOSPHONATE ANTIVIRAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE" presentada en noviembre 1 , 2005 a nombre de Jin, Haolun et al., publicada en junio 26, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080153783 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/853,606 titulada "PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING INTEGRASE INHIBITORS" presentada en septiembre 11 , 2007 a nombre de Dowdy, Eric, et al, publicada en mayo May 29, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080125594 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/644,8 1 titulada "PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL FOR PREPARING INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en diciembre 21, 2006 a nombre de Evans, Jared W. et al., publicada en febrero 14, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080039487 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/586,627 titulada "USE OF ADEFOVIR OR TENOFOVIR FOR INHIBITING MMTV-LIKE VIRUSES INVOLVED IN BREAST CANCER AND PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS" presentada en julio 20, 2007 a nombre de Cihiar, Tomas, et al., publicada en diciembre 6, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070281911 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/435,671 titulada "INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en mayo 16, 2006 a nombre de Caí, Zhenhong R. et al., publicada en marzo 29, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070072831 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/190,225 titulada "PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en julio 26, 2005 a nombre de Boojamra, Constantine G. et al., publicada en marzo 1 , 2007 como Publicación de EEUU No. 20070049754 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/511 ,182 titulada "NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS" presentada en febrero 28, 2005 a nombre de Chen, James M. et al., publicada en junio 15, 2006 como Publicación de EEUU No. 20060128692 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/033,422 titulada "PYRIMIDYL PHOSPHONATE ANTIVIRAL COMPOUNDS AND METHODS OF USE" presentada en enero 11 , 2005 a nombre de Jin, Haolun et al., publicada en diciembre 22, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050282839 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.11/040,929 titulada "METHODS OF INHIBITION OF MMTV-LIKE VIRUSES" presentada en enero 21 , 2005 a nombre de Cihlar, Tomas et al., publicada en octubre 27, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050239753 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/423,496 titulada "CELLULAR ACCUMULATION OF PHOSPHONATE ANALOGS OF HIV PROTEASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en abril 25, 2003 a nombre de Arimilli, Murty N. et al., publicada en septiembre 22, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050209197 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/424, 130 titulada "NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS" presentada en abril 25, 2003 a nombre de Chen, James M. et al., publicada en septiembre 8, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050197320 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No.10/944, 118 titulada "AZA-QUINOLINOL PHOSPHONATE INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en septiembre 17, 2004 a nombre de Jin, Haolun et al., publicada en junio 23, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050137199 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/903,288 titulada "NUCLEOBASE PHOSPHONATE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT" presentada en julio 30, 2004 a nombre de Krawczyk, Steven H., publicada en marzo 17, 2005 como Publicación de EEUU No. 20050059637 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/757,141 titulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY" presentada en enero 13, 2004 DahI, Terrance C. et al., publicada en noviembre 11 , 2004 como Publicación de EEUU No. 20040224917 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/757,122 titulada "COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINATION ANTIVIRAL THERAPY" presentada en enero 13, 2004 DahI, Terrance C. et al., publicada en noviembre 1 , 2004 como Publicación de EEUU No. 20040224916 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/687,373 titulada "PRE-ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en octubre 16, 2003 a nombre de Chen, James M. et al., publicada en agosto 26, 2004 como Publicación de EEUU No. 20040167124 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/687,374 titulada "PRE-ORGANIZED TRICYCLIC INTEGRASE INHIBITOR COMPOUNDS" presentada en octubre 15, 2003 a nombre de Chen, James M. et al., publicada en agosto 12, 2004 como Publicación de EEUU No. 20040157804 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 10/424,186 titulada "METHOD AND COMPOSITIONS FOR IDENTIFYING ANTI-HIV THERAPEUTIC COMPOUNDS" presentada en abril 25, 2003 a nombre de Birkus, Gabriel et al., publicada en junio 24, 2004 como Publicación de EEUU No. 20040121316 y cedida a Gilead Sciences, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/820,444 titulada "DIKETO ACIDS WITH NUCLEOBASE SCAFFOLDS: ANTI-HIV REPLICATION INHIBITORS TARGETED AT HIV INTEGRASE" presentada en junio 19, 2007 a nombre de Nair, Vasu et al., publicada en noviembre 8, 2007 como Publicación de EEUU No. 20070259823 y cedida a la University of Georgia Research Foundation, Inc.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/047,229 titulada "DIKETO ACIDS WITH NUCLEOBASE SCAFFOLDS: ANTI-HIV REPLICATION INHIBITORS TARGETED AT HIV INTEGRASE" presentada en enero 31 , 2005 a nombre de Nair, Vasu et al., publicada en agosto 3, 2006 como Publicación de EEUU No. 20060172973.
Solicitud de Patente de EEUU No. 11/827,959 titulada "PYRIDINONE DIKETO ACIDS: INHIBITORS OF HIV REPLICATION" presentada en julio 13, 2007 a nombre de Nair, Vasu et al., publicada en January 24, 2008 como Publicación de EEUU No. 20080020010 y cedida a la University of Georgia Research Foundation, Inc.
Inhibidores de integrasa adicionales incluyen L-870,810 (Merck), INH-001 (Inhibitex), L870810 (Merck), PL-2500, compuesto de derivados de priidoxal 1-5-fosfato (Procyon) monoforos (Sunesis), V-165 (Rega Institute, Belgium), Micelio integrasona (un policétido fungal, Merck), GS 9224 (Gilead Sciences), AVX-I (Avexa), ITI-367, un inhibidor de pre-integrasa de oxadiazol (George Washington University), GSK364735 (GSK/Shionogi), GS-9160 (GSK), S-1360 (Shionogi-GlaxoSmithKIine Pharmaceuticals LLC), RSC 1838 (GSK/Shionogi), GS-9137 (tomado solo o con Norvir) (Gilead), MK-2048 (Merck), S/GSK 1349572 y S/GSK 1265744 (no necesario para el potenciador PK) (GSK/Shionogi), ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-i- l]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (Solicitud de Patente de EEUU Publicación No. 20090018162), S-1360, L-870810, MK-0518 (Merck), C-2507 (Merck), BMS 538158 (Bristol Myers Squibb), y L-900564 (Merck).
La estructura de L-900564 se muestra a continuación: Nair et al., J Med Chem. 2006 January 26; 49(2): 445-447, describe los siguientes inhibidores de integrasa: y Inhibidores de integrasa adicionales son revelados en Pais et al., J Med Chem. 2002 Jul 18;45(15):3184-94.
Varios inhibidores de integrasa son péptidos, incluyendo esos revelados en Divita et al., Antiviral Research, Volume 71 , Issues 2-3, September 2006, Pages 260-267.
Otro inhibidor de integrasa que puede ser usado en los métodos de tratamiento descritos en la presente incluyen 118-D-24, que se revelan, por ejemplo, en Vatakis, Journal of Virology, April 2009, p. 3374-3378, Vol. 83, No. 7.
Inhibidores de integrasa adicionales incluyen esos descritos en McKeel et al., "Dynamic Modulation of HIV-1 Integrase Structure y Function by Cellular LEDGF Protein, JBC Papers in Press, publicada en septiembre 18, 2008 como Manuscrito M805843200.
Otros inhibidores de integrasa representativos incluyen ácidos dicaffeoilquinicos (DCQAs), tal como esos revelado en Zhu et al., "Irreversible Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Integrase by Dicaffeoilquinic Acids," Journal of Viroloqv, April 1999, p. 3309-3316, Vol. 73, No. 4.
También hay varios compuesots de nucleósido activos como inhibidores de integrasa, incluyendo esos revelados en Mazumder, A., N. Neamati, J. P. Sommadossi, G. Gosselin, R. F. Schinazi, J. L. Imbach, y Y. Pommier. 1996. Efectos de análogos de nucleótido en la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1. Mol. Pharmacol. 49:621-628.
Inhibidores de proteasa Los inhibidores de proteasa tratan o previenen la infección de VIH al prevenir la replicación. Actúan inhibiendo la actividad de la proteasa de VIH, una enzima que disocia proteínas nacientes para el ensamble final de nuevos virones. Se muestran ejemplos en los siguientes cuadros.
Terapias de VIH: Inhibidores de proteasa (PIs) Nombre Nombre Código ! Abreviatura Compañía farmacéutica comercial genérico experimental saquinavir Invirase® jSQV (HGC) Ro-31-8959 Hoffmann-La Roche (Hard Gel Cap) saquinavir Fortovase® SQV (SGC) ; Hoffmann-La Roche (Soft Gel Cap) Norvir® Ritonavir RTV ABT-538 Abbott Laboratories Crixivan® Indinavir ¦IDV MK-639 Merck & Co.
Viracept® Nelfinavir NFV AG-1343 Pfizer Aqenerase® Amprenavir ¡APV 141W94 o VX-478 GlaxoSmithKIine lopinavir + Kaletra® LPV ???-378/r Abbott Laboratories ritonavir GW-433908 o VX- Lexiva® ífosamprenavir jGlaxoSmithKIine 175 Aptivus® itripanavir ÍTPV PNU-140690 ¡Boehrinqer Ingelheim Reyataz® atazanavir BMS-232632 i Bristol-Myers Squibb Brecanavir GW640385 ¡GlaxoSmithKIine Prezista TM Darunavir TMC114 ITibotec Terapias de VIH: Otras clases de fármacos Nombre Código Compañía Nombre genérico Abreviatura comercial experimental farmacéutica tenofovir disoproxil Gilead Viread™ fumarato (DF) Sciences Inhibidores celulares Nombre Nombre Abreviatura código Compañía comercial genérico «oreviaiura eXper¡mental farmacéutica ; Bristol-Myers Droxia® hidroxiurea HU ; gquj|:)b Terapias de VIH: Terapias inmuno-basadas III. Agentes de VIH de combinación o alternación En general, durante la terapia de alternancia de fármacos, una dosis eficaz de cada agente se administra serialmente, mientras en una terapia de combinación, una dosis eficaz de dos o más agentes se administra conjuntamente. En la terapia de alternancia, por ejemplo, uno o más primeros agentes pueden ser administrados en una cantidad eficaz por un periodo de tiempo eficaz para tratar la infección viral, y luego uno o más segundos agentes sustituidos por esos promeros agentes en la rutina de la terapia y asimismo dada una cantidad eficaz por un periodo de tiempo eficaz.
Las dosis dependerán de tales factores como velocidades de absorción, biodistribución, metabolismo y excreción para cada fármaco así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Será apreciado que los valores de dosis también variarán con la gravedad de la condición a ser aliviada. Se entenderá además que para cualquier sujeto en particular, los regímenes y programas de dosis específicos deberán ajustarse con el tiempo según las necesidades individuales y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
Ejemplos de intervalos de dosis adecuados para el compuesto anti-VIH, incluyendo los inhibidores de JAK descritos en la presente, pueden encontrarse en la literatura científica y en la Referencia de Escritorio de los Médicos. Muchos ejemplos de intervalos adecuados de dosis para otros compuestos descritos en la presente también se encuentran en la literatura pública o pueden ser identificados usando procedimientos conocidos. Los intervalos de dosis pueden ser modificados según se desee para lograr un resultado deseado.
Ciertos inhibidores de JAK descritos en la presente son también inhibidores de CYP3A4, lo que significa que aumentarán significativamente el nivel en plasma de Cmax plasma de cualquier fármaco anti-VIH que se una a CYP3A4, incluyendo inhibidores de proteasa de VIH-1. Esta información puede ser tomada en consideración cuando se determinen las dosis adecuadas para tales compuestos.
IV. Terapia de combinación para tratar una infección de HCV Ejemplos no limitativos de agentes adicionales incluyen: Inhibidores de proteasa de HCV: Ejemplos incluyen inhibidor de proteasa de HCV Medivir (HCV-PI o TMC435) (Medivir Tibotec); MK-7009 (Merck), RG7227 (ITMN-191) (Roche/Pharmasset/InterMune), boceprevir (SCH 503034) (Schering), SCH 446211 (Schering), narlaprevir SCH900518 (Schering/Merck), ABT-450 (Abbott/Enanta), ACH- 1625 (Achillion), Bl 201335 (Boehringer Ingelheim), PHX1766 (Phenomix), VX-500 (Vértex) y telaprevir (VX-950) (Vértex). Ejemplos adicionales de inhibidores de proteasa incluyen inhibidores de proteasa NS3 a base de sustrato (Attwood et al., derivados de péptido antiviral, PCT WO 98/22496, 1998; Attwood et al, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259- 273; Attwood et al., Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents, Germán Patent Pub. DE 19914474; Tung et al., Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679), incluyendo alfacetoamindas e hidrazinoureas, e inhibidores que terminan en un electrófilo tales como un ácido borónico o fosfonato (Llinas-Brunet et al, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734); Inhibidores de proteasa NS3 no de sustrato tal como derivados de 2,4,6-trihidroxi-3-nitro-benzamida (Sudo K. et al, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1997, 238, 643-647; Sudo K. et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1998, 9, 186), incluyendo RD3-4082 y RD3-4078, el primero sustituido en la amida con una cadena de 14 carbonos y el último procesando un grupo para-fenoxifenilo; y Sch 68631 , una fenantrenoquinona, un inhibidor de proteasa de HCV (Chu M. et al., Tetrahedron Letters 37:7229-7232, 1996).
SCH 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, fue identificado como un inhibidor de proteasa (Chu M., et al., Bioorgánica y Medicinal Chemistry Letters 9 : 1949- 1952). Eglin c, aislado de sanguijuelas, es un potente inhibidor de muchas serina proteasas tales como proteasas A y B de S. griseus, a-quimiotripsina, quimasa y subtilisina. Qasim M.A. et al., Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
Las Patentes de EEUU que revelan los inhibidores de proteasa para el tratamiento de HCV incluyen, por ejemplo, la Patente de EEUU No. 6,004,933 de Spruce et al., que revela un clase de inhibidores de proteasa de cisteína para inhibir la endopeptidasa 2 de HCV; la Patente de EEUU No. 5,990,276 de Zhang et al., que revela inhibidores sintéticos de la proteasa NS3 del virus de la hepatitis C; la Patente de EEUU No. 5,538,865 de Reyes et a; WO 02/008251 de Corvas International, Inc, y US7, 169,760, US2005/176648, WO 02/08187 y WO 02/008256 de Schering Corporation. Tricéptidos inhibidores de HCV son revelados en la Patente de EEUU Nos. 6,534,523, 6,410,531 , y 6,420,380 de Boehringer Ingelheim y WO 02/060926 de Bristol Myers Squibb. Diaril péptidos como inhibidores de proteasa NS3 de serina de HCV son revelados en WO 02/48172 y US 6,911 ,428 de Schering Corporation. Imidazolidinonas como inhibidores de proteasa NS3 de serina de HCV son revelados en WO 02/08198 y US 6,838,475 de Schering Corporation y WO 02/48157 y US 6,727,366 de Bristol Myers Squibb. WO 98/17679 y US 6,265,380 de Vértex Pharmaceuticals y WO 02/48116 y US 6,653,295 de Bristol Myers Squibb también describen inhibidores de proteasa de HCV. Ejemplos adicionales de inhibidores de proteasa de serina de HCV se proporcionan en US 6,872,805 (Bristol-Myers Squibb); WO 2006000085 (Boehringer Ingelheim); US 7,208,600 (Vértex); US 2006/0046956 (Schering-Plough); WO 2007/001406 (Chiron); US 2005/0153877; WO 2006/119061 (Merck); WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim), US 6,323,180 (Boehringer Ingelheim) WO 03/064456 (Boehringer Ingelheim), US 6,642,204(Boehringer Ingelheim), WO 03/064416 (Boehringer Ingelheim), US 7,091 ,184 (Boehringer Ingelheim), WO 03/053349 (Bristol-Myers Squibb), US 6,867,185, WO 03/099316 (Bristol-Myers Squibb), US 6,869,964, WO 03/099274 (Bristol-Myers Squibb), US 6,995,174, WO 2004/032827 (Bristol-Myers Squibb), US 7,041 ,698, WO 2004/043339 y US 6,878,722 (Bristol-Myers Squibb).
Derivados de tiazolidina que muestran una inhibición relevante en un ensayo de HPLC de fase inversa con una proteína de fusión NS3/4A y sustrato de NS5A/5B substrate (Sudo K. et al, Antiviral Research, 1996, 32, 9-18), especialmente el compuesto RD-1-6250, que posee una porción de cinamoilo fusionada sustituida con una cadena larga de alquilo, RD4 6205 y RD4 6193; Tiazolidinas y benzanilidas identificadas en Kakiuchi N. et al, J. EBS Letters 421, 2 7-220, Takeshita N. et al, Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246; Una fenantrenoquinona que posee actividad contra la proteasa en un SDS-PAGE y ensayo autoradiográfico aislado de caldo de cultivo de fermentación de Streptomyces sp., SCH 68631 (Chu M. et al, Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229-7232), y SCH 351633, aislado del hongo Penicillium griseofulvum, que demuestra actividad en un ensayo de proximidad de centelleo (Chu M. et al, Bioorgánica y Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952); Inhibidores de helicasa (Diana G.D. et al, Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, Patente de EEUU No. 5,633,358; Diana G.D. et al, Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT WO 97/36554); Inhibidores de polimerasa de HCV, incluyendo inhibidores de polimerasa de nucleósido y no de nucleósido, tal como ribavirin, viramidina, clemizol, filibuvir (PF-00868554), HCV POL, NM-283 (valopicitabina), MK-0608, 7-Fluoro-MK-0608, MK-3281 , IDX-375, ABT-072, ABT- 333, ANA598, Bl 207127, GS 9190, PSI-6130, R1626, PSI-6206, PSI-35938, PSI-7851 , PSI-7977, RG1479, RG7128, HCV-796 VCH-759 o VCH-916, y sales y profármacos de los mismos.
Gliotoxin (Ferrari R. et al, Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654), y el producto natural cerulenin (Lohmann V. et al., Virology, 1998, 249, 108-118); Antivirales a base de ARN de interferencia (ARNi), antivirales a base de ARN de corta interferencia (siARN), tal como Sirna-034 y otros descritos en las Publicaciones de la Patente Internacional Nos. WO/03/070750 y WO 2005/012525, y la Publicación de la Patente de EEUU No. US 2004/0209831.
Oligodesoxinucleótidos de fosforotioato antisentido (S-ODN) complementarios a la secuencia se estiran en la región no codificante 5' (NCR) del virus (Alt M. et al., Hepatology, 1995, 22, 1 ? '-717), o nucleótidos 326-348 que comprenden el extremo 3* del NCR y nucleótidos 371-388 localizados en el centro de la región codificadora del HCV ARN (Alt M. et al, Archives of Virology, 1997, 142, 589-599, Galderisi U. et al, Journal of Cellular Physiology, 1999, 181 , 251-257); Inhibidores de la traducción dependiente de IRES (Ikeda N et al., Agent for the prevention y treatment of hepatitis C, Japanese Patent Pub. JP-08268890; Kai Y. et al, Prevention and treatment of viral diseases, Publicación de patente Japonesa JP-10101591); Inhibidores de entrada de HCV, tal como celgosivir (MK-3253) (MIGENIX Inc.), SP-30 (Samaritan Pharmaceuticals), ITX4520 (¡TherX), ITX5061 (¡TherX), PRO-206 (Progenies Pharmaceuticals) y otros inhibidores de entrada por Progenies Pharmaceuticals, por ejemplo, como se revela en la Publicación de la Patente de EEUU No. 2006/0198855.
Las ribozimas, tales como ribozimas resistentes a nucleasa (Maccjak, D. J. et al, Hepatology 1999, 30, abstract 995) y esas reveladas en la Patente de EEUU No. 6,043,077 de Barber et al, y las Patentes de EEUU No. 5,869,253 y 5,610,054 de Draper et al; y Los análogos de nucleósido también han sido desarrollados para el tratamiento de infecciones de Flaviviridae.
En ciertas modalidades, el compuesto proporcionado en la presente puede ser administrado en combinación con cualquiera de los compuestos descritos por Idenix Pharmaceuticals en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/90121, WO 01/92282, WO 2004/003000, 2004/002422, WO 2004/002999, WO 10/014134 y WO 11/123586.
Otras solicitudes de patente que describen el uso de ciertos análogos de nucleósido que pueden ser usados como segundos agentes para tratar el virus de la hepatitis C incluyen: PCT/CAOO/0 3 6 (WO 01/32153; presentada en noviembre 3, 2000) y PCT/CA01/00197 (WO 01/60315; presentada en febrero 19, 2001) presentada por BioChem Pharma, Inc. (ahora Shire Biochem, Inc.); PCT/US02/01531 (WO 02/057425; presentada en enero 18, 2002); PCT/US02/03086 (WO 02/057287; presentada en enero 18, 2002); US 7,202,224; 7,125,855; 7,105,499 y 6,777,395 por Merck & Co., Inc.; PCT/EP01/09633 (WO 02/18404; publicada en agosto 21 , 2001); US 2006/0040890; 2005/0038240; 2004/0121980; 6,846,810; 6,784,166 y 6,660,721 por Roche; Publicaciones PCT Nos. WO 01/79246 (presentada en abril 13, 2001), WO 02/32920 (presentada en octubre 8, 2001), WO 02/48165, WO 05/003147; US 2005/0009737; US 2005/0009737; 7,094,770, 6,927,291, WO 08/12163434, WO 10/077554, WO 09/152095, WO 10/075549, y WO 10/135569 por Pharmasset, Ltd.
Compuestos adicionales que pueden ser usados como segundos agentes para tratar el virus de la hepatitis C virus son revelados en la Publicación de PCT No. WO 99/43691 de Emory University, titulada "2'-Fluoronucleósidos". Se describe el uso de ciertos 2'-fluoronucleósidos para tratar HCV.
Otros compuestos misceláneos que pueden ser usados como segundos agentes incluyen 1-amino-alquilciclohexanos (la Patente de EEUU No. 6,034,134 de Gold et al.), alquilo lípidos (Patente de EEUU No. 5,922,757 de Chojkier et al.), vitamina E y otros antioxidantes (Patente de EEUU No. 5,922,757 de Chojkier et al.), escualeno, amantadina, ácidos biliares (Patente de EEUU No. 5,846,964 de Ozeki et al ), ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, (Patente de EEUU No. 5,830,905 de Diana et al.), bencenodicarboxamidas (Patente de EEUU No. 5,633,388 de Diana et al.), derivados del ácido poliadenílico (Patente de EEUU No. 5,496,546 de Wang et al.), 2', 3'-dideoxiinosina (Patente de EEUU No. 5,026,687 de Yarchoan et al.), bencimidazoles (Patente de EEUU No. 5,891 ,874 de Colacino et al.), extractos vegetales (la Patente de EEUU No. 5,837,257 de Tsai et al., la Patente de EEUU No. 5,725,859 de Omer et al., y la Patente de EEUU No. 6,056,961), y piperidenas (la Patente de EEUU No. 5,830,905 de Diana et al.).
Agentes terapéuticos ejemplares adicionales para el tratamiento de HCV En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con un interferón contra el virus de la hepatitis C, tal como Intron A® (interferón alfa-2b) y Pegasys® (Peginterferón alfa-2a); Roferon A® (interferón recombinante alfa-2a), Infergen® (interferón de consenso; interferón alfacon-1), PEG-Intron® (interferón pegilado alfa-2b) y Pegasys® (interferón pegilado alfa-2a), opcionalmente además en combinación con ribavirina.
En una modalidad, el interferón contra el virus de la hepatitis C es infergen, IL-29 (PEG- Interferón lambda), R7025 (Maxy-alpha), Belerofon, Oral Interferón alpha, BLX-883 (Locteron), omega interferón, multiferón, medusa iníerferón, Albuferón o REBIF®.
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con un inhibidor de polimerasa anti-virus de la hepatitis C, tal como ribavirin, viramidina, HCV POL, NM-283 (valopicitabina), PSI-7977, PSI-938, MK-0608, 7-Fluoro-MK-0608, PSI-6130, R1626, IDX-184, INX-189, PSI-6206, PSI-35938, R1479, HCV-796 o R7128.
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con un inhibidor de proteasa anti-HCV tal como ITMN- 191 , SCH 503034, VX950 (telaprevir), GNS-227, o inhibidor de proteasa Medivir HCV.
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con una vacuna anti-HCV, tal como TG4040, PeviPROTM, CGI-5005, HCV/MF59, GV1001 , IC41 o INNO0101 (El).
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con un anticuerpo monoclonal anti-HCV, tal como AB68 o XTL-6865 (anteriormente HepX-C); o un anticuerpo policlonal anti-virus de la hepatitis C, tal como cicavir.
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con un inmunomodulador anti virus de la hepatitis C, tal como Zadaxin® (thymalfasin), NOV-205 u Oglufanide.
En una modalidad, uno o más compuestos proporcionados en la presente pueden ser administrados en combinación o alternancia con Nexavar, doxorubicina, PI-88, amantadina, JBK-122, VGX- 4 IOC, MX-3253 (Ceglosivir), Suvus (BIVN-401 o virostat), PF-03491390 (anteriormente IDN-6556), G126270, UT-231B, DEBIO-025, EMZ702, ACH-0137171 , MitoQ, ANA975, AVI- 4065, Bavituxinab (Tarvacin), Alinia (nitrazoxanide) o PYN17.
Formas de Profármaco La porción 5'- hidroxilo en el nucleósido descrito en la presente, y los grupos hidroxi en los inhibidores de JAK descritos en la presente, pueden ser modificados para estar en la forma de profármaco. Por ejemplo, el 5 -hidroxi en los nucleósidos puede ser reemplazado con una porción 5'-OR1, donde R es un alquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, dialquilaminoalquileno, alquil-C(=0)-, aril-C(=0)-, alcoxialquil-C(=0)-, ariloxialquil-C(=0)-, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, un aminoácido O-enlazado, difosfato, trifosfato o derivados de los mismos, o , en donde: V1 es O o S; R10 es seleccionado de O" , -OH, un ariloxi o heteroaril-oxi- opcionalmente sustituido, alquil-C(=0)-0-CH2-0-, alquil-C(=0)-S-CH2CH2-O-, pivaloiloximetilo, -NH-CH2-arilo, -0-CH2-0-C(0)-ORa1, un aminoácido N-enlazado, un aminoácido éster N-enlazado, donde Ar1 es seleccionado de fenilo, piridinilo, heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes, y heteroarilo monoheterocíclico con 1-2 sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, alquilo de d_6, -CF3, -OMe, -NMe2, -OEt, -C02Ra , -CONH2, -SMe, -S(=0)2Me, -S(=0)2NH2l y CN; o R1 y R10 pueden combinarse para formar un fosfato cíclico de la fórmula: donde R es seleccionado de aminoácido éster N-enlazado, ORa o OR20, en donde R20 es arilo sustituido con 1-3 sustituyentes, o heteroarilo sustituido con 1-2 sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionado de Ra1 y Rd1.
R11 es seleccionado de O", -OH, un ariloxi o aril-O-opcionalmente sustituido, alquil-C(=O)-O-CH2-O-, alquil-C(=O)-S-CH2CH2-O-, pivaloiloximetilo, -NH-CH2-arilo, -O-CH2-O-C(O)-ORa1, un aminoácido N-enlazado, un aminoácido éster N-enlazado, donde Ar1 es seleccionado de fenilo, piridinilo, heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes, y heteroarilo monoheterocíclico con 1 -2 sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, alquilo de d-e, -CF3, -OMe, -NMe2l -OEt, -C02Ra1, -CONH2, -SMe, - S(=0)2Me, -S(=0)2NH2, y CN; o R1 y R10 pueden combinarse para formar un fosfato cíclico de la fórmula: donde R19 es seleccionado de aminoácido éster N-enlazado, ORa1 u OR20, en donde R20 es arilo sustituido con 1-3 sustituyentes, o heteroarilo sustituido con 1-2 sustituyentes, en donde cada sustituyente es independientemente seleccionado de Ra1 y Rd1. cada R12 y R13 son, independientemente, -C=N o un sustituyente opcionalmente sustituido seleccionado de organilcarbonilo de Ci_e, alcoxicarbonilo de Ci_e y organilaminocarbonilo de C^; cada R14 es hidrógeno o un alquilo de C-i-6 opcionalmente sustituido; cada M es independientemente 1 o 2, y si ambos R10 y R11 son , cada R12, cada R13, cada R14 y cada M pueden ser el mismo o diferente.
Rai Rbi Rd y Rdi eg cada uno se|eccjonado independientemente de hidrógeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido y un heteroarilo opcionalmente sustituido-(alquilo de C1-6).
En una modalidad, R1 es un mono-fosfato, di-fosfato, tri-fosfato, o profármaco de fosfato.
V. Composiciones farmacéuticas Los humanos que sufren de efectos causados por cualquiera de las enfermedades descritas en la presente, y en particular, la infección de VIH, pueden ser tratados administrando al paciente una cantidad efectiva de las composiciones descritas arriba, en la presencia de un portador o diiuyente farmacéuticamente aceptable, para cualquiera de las indicaciones o modos de administración como se describe a detalle en la presente. Los materiales activos pueden ser administrados por alguna ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, enteralmente, intravenosamente, intradérmicamente, subcutáneamente, transdérmicamente, intranasamente o tópicamente, en el líquido o forma sólida.
Los compuestos activos son incluidos en el portador o el diiuyente farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente para entregar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de compuesto para inhibir la propagación viral in vivo, especialmente la propagación de VIH, sin causar efectos tóxicos graves en el paciente tratado. Aunque no se desea limitarse a una teoría particular, se cree que los inhibidores de JAK hacen que el ambiente celular no apoye la replicación productiva. Por "cantidad inhibidora" se entiende una cantidad de ingrediente activo suficiente para ejercer un efecto inhibidor según se mide, por ejemplo, por un ensayo tales como los descritos en la presente.
Una dosis preferida del compuesto para todas las condiciones antes mencionadas estará en el intervalo de aproximadamente 1 a 75 mg/kg, preferiblemente de 1 a 20 mg/kg, de peso corporal por día, más generalmente 0.1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día. El intervalo efectivo de dosis de los derivados farmacéuticamente aceptables puede ser calculado con base en el peso del nucleósido madre u otro agente a ser suministrado. Si el derivado exhibe actividad por sí mismo, la dosis efectiva puede ser estimada como en lo anterior usando el peso del derivado, o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos son convenientemente administrados en cualquier forma de dosis unitaria adecuada, incluyendo pero no limitado a una que contiene 7 a 3,000 mg, preferiblemente 70 a 1,400 mg de ingrediente activo por unidad de forma de dosis. Una dosis oral de 50 a 1.000 mg es generalmente conveniente.
Idealmente, el ingrediente activo debe ser administrado para lograr las concentraciones pico en plasma del compuesto activo de aproximadamente 0.02 a 70 micromolar, preferiblemente aproximadamente 0.5 a 10 micromolar. Esto puede ser logrado, por ejemplo, por la inyección intravenosa de una solución 0.1 a 25% del ingrediente activo, opcionalmente en salina, o administrado como un bolo del ingredient activo.
La concentración de compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de la absorción, la distribución, las tasas de metabolismo y excreción del fármaco así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Será apreciado que los valores de dosis también variarán con la gravedad de la condición a ser aliviada. Será entendido adicionalmente que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración expuestos aquí son ejemplares solamente y no se destinan a limitar el alcance o práctica de las composiciones reclamadas. El ingrediente activo se puede administrar en una vez, o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas a ser administradas en intervalos de tiempo variables.
Un modo preferido de la administración del compuesto activo es oral. Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente o un portador comestible. Pueden ser encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes y usado en forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Agentes de unión farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes se pueden incluir como parte de la composición.
Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y similares pueden incluir cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínicó, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o estearatos; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como hierbabuena, salicilato de metilo, o saborizante de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido tal como aceite graso. Además, las formas unitarias de dosis pueden contener varios de otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosis, por ejemplo, revestimientos de azúcar y otros agentes entéricos.
Los compuestos también se pueden administrar como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, obleas, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sucrosa como un agente edulcorante y ciertos preservativos, tintas y colorantes y saborizantes.
Los compuestos o su derivado farmacéuticamente aceptable o las sales de los mismos también pueden ser mezclados con otros materiales activos que no dañan la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, como antibióticos, antimicóticos, antiinflammatorios, inhibidores de proteasa, u otros agentes antivirales de nucleósido o no de nucleósido, como se discute en más detalle en lo anterior. Las soluciones o suspensiones usadas para aplicación intradermal, subcutánea, o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelatadores tales como ácido etilendiaminotetraacético; reguladores de pH tales como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral se puede envasar en ampolletas, jeringas desechables o frascos de multidosis hechos de vidrio o plástico.
Si se administra intravenosamente, los portadores preferidos son salina fisiológica o salina amortiguada con fosfato (PBS).
Las suspensiones liposomales (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales a antígenos virales) también son preferidos como portadores farmacéuticamente aceptables, éstos pueden ser preparados según métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describenen la Patente de EEUU No. 4,522,811. Por ejemplo, las formulaciones de liposoma pueden ser preparadas disolviéndo lípidos apropiados (como estearoil fosfatidil etanolamina, estearoil fosfatidil colina, aracadoil fosfatidil colina, y colesterol) en un solvente inorgánico que entonces es evaporado, dejando atrás una película delgada de lípido seco en la superficie del contenedor. Una solución acuosa del compuesto activo o sus derivados de monofosfato, difosfato, y/o derivados de trifosfato es entonces introducido en el contenedor. El contenedor entonces es batido a mano para liberar el material de lípido de los lados del contenedor y para dispersar los agregados de lípido, con lo cual se forma la suspensión liposomal.
En una modalidad, la composición es una pildora co-formulada, tableta, u otro vehículo de suministro oral de fármaco incluyendo uno o más de los inhibidores de JAK descritos en la presente, y opcionalmente incluyendo uno o más agentes antivirales adicionales.
En otra modalidad, los inhibidores de JAK descritos en la presente son co-formulados con ATRIPLA® (efavirenz 600 mg/emtricitabina [(-)-FTC] 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg), y, opcionalmente, con una timidina nRTI tal como AZT y una guanina nRTI (o un compuesto tal como DAPD que es desaminado in vivo para formar una guanina nRTI, en este caso, DXG). Ya que el efavirenz es un NNRTI, el tenofovir es un adenina nRTI, (-)-FTC es una citosina nRTI, y AZT es una timidina nRTI, y DAPD es desaminado in vivo para formar DXG (una guanina NRTI), la combinación de los compuestos coformulados proporcionará, además de los inhibidores de JAK, las cuatro bases (ACTG) más un agente adicional capaz de interactuar con el VIH en un mecanismo diferente.
Formulaciones de liberación controlada Todas las patentes de EEUU citadas en esta sección sobre las formulaciones de liberación controlada son incorporadas como referencia en su totalidad.
El campo de polímeros biodegradables se ha desarrollado rápidamente desde que la síntesis y la biodegradabilidad del ácido poliláctico fue reportado por Kulkarni et al., en 1966 ("Polylactic acid for surgical implants," Arch. Surg., 93:839). Ejemplos de otros polímeros que han sido reportados como útiles como un material de matriz para los dispositivos de suministro incluyen polianhídridos, poliésteres tales como poliglicólidos y poliláctico-co-glicólidos, ácidos de poliamino tales como polilisina, polímeros y copolímeros de óxido de polietileno, óxido de polietileno terminado con acrílico, poliamidas, poliuretanos, poliortoésteres, poliacrilonitrilos, y polifosfacenos. Véase por ejemplo, la Patente de EEUU. Nos. 4,891 ,225 y 4,906,474 de Langer (polianhídridos), Patente de EEUU No. 4,767,628 de Hutchinson (ácido poliláctido, poliláctido-co-glicólido), y la Patente de EEUU. No. 4,530,840 de Tice, et al. (Poliláctido, poliglicólido, y copolímeros). Vea también la Pat. de EEUU No. 5,626,863 de Hubbell, et al que describe hidrogeles fotopolimerizables biodegradable como materiales para contraer tejidos y portadores de liberación controlada (hidrogeles de macrómeros polimerizados y entrelazados que comprenden oligómeros hidrofílicos que tienen extensiones biodegradables monoméricas y oligoméricas, que son monómeros u oligómeros tapados en el extremo capaces de polimerización y entrelazamiento); y PCT WO 97/05185 presentada por Focal, Inc. dirigida a hidrogeles de multibloque biodegradables para uso como agentes de liberación controlada para el suministro del fármaco y agentes de tratamiento de tejidos.
Los materiales degradables de origen biológico son bien conocidos, por ejemplo, gelatina entrelazada. El ácido hialurónico ha sido entrelazado y usado como un polímero de hinchamiento degradable para aplicaciones biomédicas (Patente de EEUU No. 4,957,744 de Della Valle et. al.; (1991) "Surface modification of polymeric biomaterials for reduced thrombogenicity," Polym. Mater. Sci. Eng., 62:731 735]).
Muchos sistemas de dispersión están actualmente en uso como, o siendo explorados para el uso como, portadores de sustancias, particularmente compuestos biológicamente activos. Los sistemas de dispersión utilizados para las formulaciones farmacéuticas y cosméticas pueden ser clasificados como cualquiera de suspensiones o emulsiones. Las suspensiones son definidas como partículas sólidas que varían en tamaño de unos nanómetros hasta cientos de mieras, dispersadas en un medio líquido que utiliza agentes de suspensión. Las partículas sólidas incluyen microesferas, microcápsules, y nanoesferas. Las emulsiones son definidas como dispersiones de un líquido en otro, estabilizadas por una película interfacial de emulsionantes tales como surfactantes y lípidos. Las formulaciones de la emulsión incluyen agua en aceite y emulsiones de aceite en agua, múltiples emulsiones, microemulsiones, microgotas, y liposomas.
Las microgotas son vesículas de fosfolípidos unilaminares que consisten en una capa esférica de lípido con una fase de aceite adentro, como se define en la Patente de EEUU Nos. 4,622,219 y 4,725,442 expedidas a Haynes. Los liposomas son vesículas de fosfolípidos preparados mezclando lípidos polares insolubles en agua con una solución acuosa. La entropía desfavorable causada mezclando el lípido insoluble en el agua produce un ensamble sumamente ordenado de membranas cerradas concéntricas de fosfolípidos con solución acuosa atrapada.
La patente de EEUU. No. 4,938,763 fr Dunn, et al., revela un método para formar un implante in situ al disolver un polímero termoplástico no reactivo, insoluble en agua en un solvente biocompatible, soluble en agua para formar un líquido, colocando el líquido dentro del cuerpo, y permitiendo al solvente disiparse para producir un implante sólido. La solución del polímero puede ser colocada en el cuerpo a través de jeringa. El implante puede asumir la forma de su cavidad circundante. En una modalidad alternativa, el implante es formado de polímeros oligoméricos reactivos y líquidos que no contienen solvente y que se curan en el lugar para formar sólidos, generalmente con la adición de un catalizador de curado.
Varias patentes revelan sistemas de suministro de fármaco que pueden ser utilizados para administrar la combinación de los agentes antivirales de nucleósido de timidina y no de timidina, o profármacos de los mismos. La patente de EEUU. No. 5,749,847 revela un método para el suministro de nucleótidos en organismos por electroforación. La patente de EEUU. No. 5,718,921 revela microesferas que comprenden polímero el fármaco dispersos en el mismo. La patente de EEUU. No. 5,629,009 revela un sistema de suministro para la liberación controlada de factores bioactivos. La patente de EEUU. No, 5,578,325 revela nanopartículas y micropartículas de copolímeros hidrofóbicos, hidrofílicos y no lineales de multibloque. La patente de EEUU. No. 5,545,409 revela un sistema de suministro para la liberación controlada de factores bioactivos. La patente de EEUU. No. 5,494,682 revela microcápsulas poliméricas entrelazadas iónicamente.
La patente de EEUU. No. 5.728.402 de Andrx Pharmaceuticals, Inc. describe una formulación de liberación controlada que incluye una fase interna que comprende el fármaco activa, su sal o profármaco, en mezcla con un agente formador de hidrogel, y una fase externa que comprende un revestimiento que resiste la disolución en el estómago. La patente de EEUU. Nos. 5,736,159 y 5,558,879 de Andrx Pharmaceuticals, Inc. revela una formulación de liberación controlada para fármacos con poca solubilidad en agua en los que se forma un pasaje in situ. La patente de EEUU. No. 5,567,441 de Andrx Pharmaceuticals, Inc. revela una formulación de liberación controlada de una vez al día. La patente de EEUU. No. 5,508,040 revela un sistema de suministro de fármaco pulsátil multiparticulado. La patente de EEUU. No. 5,472,708 revela un sistema de suministro de fármaco a base de partículas pulsátiles. La patente de EEUU. No. 5,458,888 describe una formulación de tableta de liberación controlada que puede hacerse usando una mezcla que tiene una fase que contiene un fármaco interno y una fase externa que comprende un polímero de polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 3,000 a 10,000. La patente de EEUU. No. 5,419,917 revela métodos para la modificación de la velocidad de liberación de un fármaco de un hidrogel que se basa en el uso de una cantidad eficaz de un compuesto ionizable farmacéuticamente aceptable que es capaz de proporcionar una velocidad de liberación sustnacialmente de orden cero de fármaco desde el hidrogel. La patente de EEUU. No. 5,458,888 revela una formulación de tableta de liberación controlada.
La patente de EEUU. No. 5,641 ,745 de Elan Corporation, pie revela una formulación farmacéutica de liberación controlada que comprende el fármaco activo en un polímero biodegradable para formar microesferas o nanoesferas. El polímero biodegradable es convenientemente poli-D,L-láctido o una mezcla de poli-D,L-láctido y poli-O.L-láctido-co-glicólido. La patente de EEUU. No. 5,616,345 de Elan Corporation pie describe una formulación de absorción controlada para juna administración de una vez al que incluye el compuesto activo en asociación con un ácido orgánico, y una membrana de capas múltiples que rodea el núcleo y que contiene una proporción principal de un polímero sintético insoluble en agua, formador de película, farmacéuticamente aceptable y una proporción menor de un polímero sintético soluble en agua formador de película farmacéuticamente aceptable. La patente de EEUU. No. 5,641 ,515 revela una formulación de liberación controlada a base de nanopartículas biodegradables. La patente de EEUU. No. 5,637,320 revela una formulación de absorción controlada para una administración de una vez al día. La patente de EEUU. Nos. 5,580,580 y 5,540,938 están dirigidas a formulaciones y su uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas. La patente de EEUU. No. 5,533,995 está dirigida a un dispositivo transérmico pasivo con suministro controlado de fármaco. La patente de EEUU. No. 5,505,962 describe una formulación farmacéutica de liberación controlada.
Formulaciones de Profármaco Los inhibidores de JAK, así como los nucleósidos u otros compuestos que son descritos en la presente para uso en terapia de combinación o alternancia con los inhibidores de JAK o sus compuestos relacionados, pueden ser administrados como un profármaco adiado o un profármaco de nucleótido, como se describe a detalle a continuación.
Cualquiera de los inhibidores de JAK, nucleósidos, u otros compuestos descritos en la presente que contienen una función de hidroxilo o amina pueden ser administrados como un profármaco de nucleótido para aumentar la actividad, biodisponibilidad, la estabilidad o de otro modo alterar las propiedades del nucleósido. Se conoce un número de ligandos de profármaco de nucleótido. En general, la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del grupo hidroxilo del compuesto o del mono, di o trifosfato del nucleósido aumentará la estabilidad del nucleótido. Ejemplos de los grupos de sustituyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en la porción de fosfato o hidroxilo son alquilo, arilo, los esferoides, los carbohidratos, incluyendo azúcares, 1 ,2-diacilglicerol y los alcoholes. Muchos se describen en R. Jones and N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995) 1 17. Cualquiera de éstos puede ser utilizado en combinación con el nucleósidos revelado u otros compuestos para lograr un efecto deseado.
El nucleósido activo u otro compuesto que contiene hidroxilo también puede ser proprocionado ya sea como un éter lípido (y particularmente un 5'-éter lípido para un nucleósido), como se revela en las siguientes referencias, Kucera, L. S., N. lyer, E. Leake, A. Raben, Modest E. K., D. L. W., and C. Piantadosi. 1990. "Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation." AIDS Res. Hum. Retroviruses. 6:491 501 ; Piantadosi, C, J. Marasco C. J., S. L. Morris-Natschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S. Ishaq, L. S. Kucera, N. lyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi, and E. J. Modest. 1991. "Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti-HIV activity." J. Med. Chem. 34:1408.1414; Hosteller, K. Y., D. D. Richrnan, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. M. T. van Wijk, and H. van den Bosch. 1992. "Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine." Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025.2029; Hostetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, H. B. Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richrnan, 1990. "Synthesis and antirretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides." J. Biol. Chem. 265:61127.
Ejemplos no limitativos de patentes de EEUU que revelan sustituyentes lipofílicos convenientes que pueden ser covalentemente incorporados en el nucleósido u otro compuesto que contiene hidroxilo o amina, preferiblemente en la posición 5'-OH del nucleósido o preparaciones lipofílicas, incluye la Patente de EEUU No. 5,149,794 (Sep. 22, 1992, Yatvin et al.); Patente de EEUU No. 5,194,654 (Mar. 16, 1993, Hostetler et al., Patente de EEUU No. 5,223,263 (Jun. 29, 1993, Hostetler et al ); Patente de EEUU No. 5,256,641 (Oct. 26, 1993, Yatvin et al.); Patente de EEUU No. 5,411 ,947 (May 2, 1995, Hostetler et al.); Patente de EEUU No. 5,463,092 (Oct. 31, 1995, Hostetler et al.); Patente de EEUU No. 5,543,389 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al ); Patente de EEUU No. 5,543,390 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al.); Patente de EEUU No. 5,543,391 (Aug. 6, 1996, Yatvin et al ); y Patente de EEUU No. 5,554,728 (Sep. 10, 1996; Basava et-al.), Las solicitudes de patente extranjeras que describen sustituyentes lipofílicos que pueden ser unidos a los nucleósidos de la presente invención, o preparaciones lipofílicas, incluyen WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 0 350 287, EP 93917054.4, y WO 91/19721.
Ejemplos no limitativos de profármacos de nucleótidos se describen en las referencias siguientes: Ho, D. H. W. (1973) "Distribution of Kinase and deaminase of ?ß-D-arabinofuranosylcytosine in tissues of man and muse." Cáncer Res. 33, 2816 2820; Holy, A. (1993) Isopolar phosphorous-modified nucleotide analogues," In: De Clercq (Ed.), Advances in Antiviral Drug Design, Vol. I, JAI Press, pp. 179 231 ; Hong, C. I., Nechaev, A., and West, C. R. (1979a) "Synthesis and antitumor activity of ?ß-D-arabino-furanosylcytosine conjugates of cortisol and cortisone." Biochem. Biophys. Rs. Commun. 88, 1223 1229; Hong, C. I., Nechaev, A., Kirisits, A. J. Buchheit, D. J. and West, C. R. (1980) "Nucleoside conjugates as potential antitumor agents. 3. Synthesis and antitumor activity of 1-(P-D-arabinofuranosyl)cytosine conjugates of corticosteroids and selected lipophilic alcohols." J. Med. Chem. 28, 171 177; Hosteller, K. Y., Stuhmiller, L M., Lenting, H. B. M. van den Bosch, H. and Richman J Biol. 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VI. Métodos de Tratamiento Las composiciones descritas en la presente pueden ser utilizadas para tratar pacientes infectados con VIH-1 y VIH-2, para prevenir una infección por VIH-1 y VIH-2, o para erradicar una infección de VIH-1 o VIH-2.
Cuando el tratamiento implica la co-administración de los inhibidores de JAK descritos en la presente y los agentes antivirales de nucleósido y/o agentes antivirales de nucleósido no de timidina, el VIH-1 o VIH-2 ya pueden haber desarrollado una o más mutaciones, tal como la mutación M184V, K65R o TAMS. En tal caso, el segundo agente será seleccionado idealmente siendo activo contra VIH-1 o VIH-2 que tiene estas mutaciones. Los métodos para seleccionar terapia antirretroviral apropiada para pacientes con varias mutaciones en su VIH-1 o VIH-2 son conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando el tratamiento implica la co-administración de un agente antiviral de nucleósido de adenina, de citosina, de timidina, y de guanina, así como los agentes antivirales adicionales, idealmente la administración es a un paciente que todavía no ha desarrollado cualquier resistencia a estos agentes antivirales o ha estado feúra de terapia por lo menos por tres meses. En ese caso, puede ser posible curar realmente a un paciente infectado si la terapia puede tratar substancialmente todo el virus, substancialmente por todas partes en donde resida en el paciente. Sin embargo, aún en el caso de la infección por un virus resistente, la terapia de combinación debe ser efectiva contra todos las cepas virales resistentes conocidas, porque hay por lo menos un agente capaz de inhibir tal virus en esta terapia de combinación, y porque los inhibidores de JAK no funcionan en la misma manera como el NRTI convencional, NNRTI, inhibidores de proteasa, inhibidores de entrada, inhibidores de integrasa, y similares, y así permanecen efectivos en contra de las cepas que han mutado después de la exposición a estos agentes.
Los compuestos pueden ser utilizados en maneras diferentes para tratar o prevenir el VIH, y, en una modalidad, para curar una infección de VIH. En una modalidad, una combinación de un inhibidor de JAK como se describe en la presente, un agente de agotamiento de macrófago (por ejemplo, se usan liposomas cargadas de clodronato, cloruro de gadolinio (GdCI)), más terapia HAART. La estrategia implica reducir las cargas virales con la terapia tradicional de HAART e inhibidora de JAK. Entonces, los macrófagos son agotados sistémicamente (típicamente sin discriminación de macrófagos infectados contra infectados). HAART y la terapia de inhibidor de JAK serían mantenidas durante el agotamiento de macrófagos. Entonces, el tratamiento con el agente de agotamiento de macrófagos es retirado, mientras se mantiene el tratamiento con HAART y el inhibidor de JAK.
En un aspecto de esta modalidad, el HAART es entonces retirado, mientras se mantiene la terapia de inhibidor de JAK, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otro aspecto de esta modalidad, tanto la terapia de HAART como de inhibidor de JAK entonces son retiradas, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otra modalidad, las cargas virales son reducidas con HAART tradicional + inhibidores de JAK, específicamente uno o ambos de Tofacitinib y Jakafi, como es descrito en la presente. Entonces, los macrófagos son agotados sistémicamente (típicamente sin discriminación de macrófagos infectados contra infectados) con Boniva o Fosamax (ambos de estos fármacos son agentes potentes de agotamiento de macrófagos). La terapia de HAART + inhibidor de JAK es mantenida durante el agotamiento de macrófagos. Entonces, el tratamiento con el agente de agotamiento de macrófagos es retirado, mientras se mantiene el tratamiento con HAART y el inhibidor de JAK.
En un aspecto de esta modalidad, el HAART entonces es retirado, mientras se mantiene la terapia de inhibidor de JAK con uno o ambos de Tofacitinib y Jakafi, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otro aspecto de esta modalidad, tanto la terapia de HAART como de inhibidor de JAK con uno o ambos de Tofacitinib y Jakafi entonces es retirada, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otra modalidad, se usa una combinación de un inhibidor de histona desacetilasa (inhibidor de HDAC) o interleucina 7 (IL-7) y HAART y un inhibidor de JAK. Una limitación asociada con el tratamiento de VIH es que mientras no sea comprendido completamente cómo el VIH-1 evade la respuesta inmunitaria y establece el estado latente en las células en reposo, se cree que una variedad de moléculas de señalización y factores de transcripción parecen jugar un papel, y así ofrecen objetivos potenciales para intervención. Así, en esta modalidad, el IL-7 es utilizado para conferir reactivación a las células en reposo, limpiando efectivamente el VIH-1 fuera de ocultamiento, y se usan inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) para conferior reactivación por sobre-regulación de genes pro-VIH, coaxionando efectivamente al virus fuera de las células anteriormente en reposo. En esta manera, se erradica el VIH latente. Un ejemplo de un agente de reactivación que puede ser usado de esta manera es panobinostato, que se describe, por ejemplo, en Lewin, et al., "HIV cure and eradication: how will we get from the laboratory to effective clinical triáis?" AIDS.24 April 201 1. Inhibidores de HDAC representativos incluyen Vorinostat, Romidepsin (nombre comercial Istodax), Panobinostat (LBH589), ácido valpróico (incluyendo valproato de Mg t otras formas de sales), Belinostat (PXD101 ), Mocetinostat (MGCD0103), PCI-24781 , Entinostat (MS-275), SB939, Resminostat (4SC-201 ), Givinostat (ITF2357), CUDC-101 , AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, sulforafrano, ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA), BML-210, M344, CI-994,; CI-994 (Tacedinalina); BML-210; M344; MGCD0103 (Mocetinostat); y Tubastatin A. Inhibidores adicionales de HDAC se describen en la Patente de EEUU Patent No. 7,399,787.
La estrategia implica reducir las cargas virales con la terapia tradicional de HAART e inhibidora de JAK. Entonces, el paciente es tratado con un agente de reactivación (como es definido en Lewin et al., supra), tal como panobinostat.
En un aspecto de esta modalidad, se mantiene tanto la terapia de HAART como de inhibidor de JAK durante la reactivación, y en otro aspecto de esta modalidad, la terapia de HAART, pero no de inhibidor de JAK, se mantiene durante la reactivación.
El tratamiento con el agente de reactivación entonces es retirado, continuando el tratamiento con HAART y uno o más inhibidores de JAK, tal como Tofacitinib y Jakafi como se define en la presente.
En un aspecto de esta modalidad, el HAART es entonces retirado, mientras se mantiene la terapia de inhibidor de JAK, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otro aspecto de esta modalidad, tanto la terapia de HAART como de inhibidor de JAK entonces son retiradas, opcionalmente vigilando el rebote viral.
En otra modalidad, los inhibidores de JAK son administrados a un paciente antes, durante o después de la administración de una vacuna y/o un inmunoestimulante. El uso de inmunoestimulantes puede proporcionar un régimen antirretroviral óptimo. Los tratamientos inmunoestimulantes incluyen, pero no se limitan a, las terapias de dos clases funcionales: 1) agentes que se dirigen activamente a replicar células y 2) agentes que activan células latentemente infectadas.
Además de los agentes de inhibidores de JAK e inmunoestimulantes, también puede proporcionarse HAART. Los inhibidores de JAK, opcionalmente con HAART co-administrado, pueden suprimir el virus a niveles indetectables o virtualmente indetectables. La adición de una terapia inmunoestimulante que se dirige específicamente a depósitos virales objetivo puede, idealmente, lleva a una cura, o por lo menos a eliminar el virus de uno o más depósitos virales.
Inmunoestimulantes El término "¡nmunoestimulante" se utiliza en la presente para describir una sustancia que evoca, aumenta y/o prolonga una respuesta inmune a un antígeno. Mientras la presente solicitud distingue entre un "antigeno" y un "¡nmunoestimulante" debe ser notado que esto es solamente por razones de claridad y facilidad de descripción. Debe ser comprendido que el ¡nmunoestimulante puede tener, y en muchos casos tiene preferiblemente, potencial antigénico por sí mismo.
Los agentes inmunomoduladores modulan el sistema ¡nmunológico, y, como se utiliza en la presente, los inmunoestimulantes también se llaman agentes inmunomoduladores, donde es entiende que la modulación deseada es estimular el sistema inmunológico.
Hay dos principales categorías de inmunoestimulantes, específico o no específico. Los inmunoestimulantes específicos proporcionan especificidad antigénica en la respuesta inmunitaria, tales como vacunas o cualquier antígeno, y los inmunoestimulantes no específicos actúan independientemente de la especificidad antigénica para aumentar la respuesta inmunitaria de otro antígeno o estimular los componentes del sistema inmunológico sin la especificidad antigénica, tales como adyuvantes e inmunoestimulantes no específicos.
Ejemplos de inmunoestimulantes incluyen levamisole, talidomida, eritema nodosum leprosum, BCG, citocinas tales como interleucinas o interferones, incluyendo citocinas e interleucinas 2 recombinantes (aldeslucina), 3D-MPL, QS21 , CpG ODN 7909, miltefosina, fármacos de direccionamiento anti-PD-1 o PD-1 , y ácido (DCA, un estimulante de macrófago), imiquimod y resiquimod (que activan las células inmunes a través del receptor 7 de tipo toll), compuestos de clorooxígeno tales como tetraclorodecaóxido (TCDO), anticuerpos agonistas CD40, CD40L soluble, agonistas de 4-1 BB:4-1 BBL, agonistas de OX40, agonistas de TLR, porciones que agotan los linfocitos T reguladores, arabinitol-ceramida, glicerol-ceramida, 6-deoxi y 6-sulfono-mio-insitolceramida, agonistas de iNKT, agonistas de TLR.
WF 10 [Immunokine, Macrokine] es una dilución 1 :10 de tetraclorodecaíxido (TCDO) formulado para inyección intravenosa. El WF 10 se dirige específicamente a macrófagos, y modula la sobre-regulación relacionada con la enfermedad de las respuestas inmunitarias in vivo.
El 3D-MPL es un inmunoestimulante derivado del lipopolisacárido (LPS) de la bacteria gram-negativa Salmonella minnesota. El MPL ha sido desacilado y carece de un grupo fosfato en la porción de lípido A. Este tratamiento químico reduce dramáticamente la toxicidad mientras preserva las propiedades inmunoestimulantes (Ribi, 1986). La Ribi Innmunochemistry produce y suministra MPL a GSK-Biologicals.
QS21 : es una molécula natural de saponina extraída de la corteza del árbol sudamericano Quillaja saponaria Molina. Una técnica de purificación desarrollada para separar las saponinas individuales de los extractos crudos de la corteza, permitió el aislamiento de la saponina particular, QS21 , que es un glicósido de triterpeno que demuestra actividad adyuvante más fuerte y menor toxicidad en comparación con componente madre. El QS21 ha demostrado activar los CTLs restringidos de clase I de MCH a varias subunidades Ags, así como estimular la proliferación linfocítica específica de Ag (Kensil, 1992). Aquila (anteriormente Cambridge Biotech Corporation) produce y suministra QS21 a GSK-Biologicals.
El CpG ODN 7909 es un oligodesoxi-nucleótido de fosforotioato monocatenado sintético (ODN) de 24 bases de longitud. Su secuencia de base, que es 5'-TCGTCGTTTTG-TCGTTTTGTCGTT-3', ha sido optimizada para estimulación del sistema inmune humano. El CpG ADN u ODN sintético que contienen motivos de CpG son conocidos por activar las células dendríticas, monocitos y macrófagos para secretar citocinas del tipo TH1 y para inducir respuestas de linfocitos T TH1 incluyendo la generación de linfocitos T citolíticos, células que estimulan NK para secretar IFNg y aumentar su actividad lítica, también activan los linfocitos B para proliferar (Krieg A et al. 1995 Nature 374: 546, Chu R et al. 1997 J. Exp. Med. 186: 1623). El CpG 7909 no es antisentido a ninguna secuencia conocida del genoma humano. El CpG 7909 es un adyuvante propio desarrollado por y producido a favor de Coley Pharmaceutical Group, Inc., Mass., US.
Agonistas de iNKT Un subconjunto de linfocitos T conocidas como células iNKT (T invariante eliminador natural) son definidas por su expresión de un repertorio de TCR restringido, que consiste de la cadena canónica V-alfa-14-J-alfa-18 o V-alfa-24-J-alfa-18-ala en ratones y humanos respectivamente. Las células iNKT reconocen y se hacen activas en respuesta a lípidos antigénicos propios o extraños presentados por moléculas de CD1d no polimórficas expresadas en las superficies de los APCs. Las células iNKT son activadas en respuesta a una variedad de infecciones, y durante las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Las células iNKT proporcionan un medio de unión y coordinación innata de las respuestas adaptativas innatas, ya que su estimulación puede inducir la activación en la dirección 3' de los DC, células NK, linfocitos B y T. Ha sido demostrado in vitro que las células iNKT estimulan la proliferación de linfocitos B y la producción de anticuerpos.
Las células NKT pueden ser activadas por alfa-galactosil-ceramida (alfa-GalCer) o su análogo sintético KRN 7000 (U.S. 2003/0157135). Alfa-GalCer puede estimular la producción de actividad y citocina de NK por las células de NKT (EEUU 2003/0157135). La Alfa-GalCer y glicosilceramidas relacionadas no sólo funcionan como antígenos, sino también pueden ser utilizados como adyuvantes solubles capaces de aumentar y/o extender la duración de las respuestas inmunitarias protectoras inducidas por otros antígenos.
Así, en algunas modalidades de la invención presente el inmunoestimulante puede ser un agonista de células iNKT. El agonista puede ser un agonista exógeno o endógeno. Puede ser un agonista glucosídico (tal como alfa-galactasilceramida) o un agonista no glucosídico (como treitolceramida).
Lípidos inmunoestimulantes o Glucolípidos In algunas modalidades, el inmunoestimulante puede ser un lípido o un glucolípido. Los glucolípidos presentados por CD1 pueden ser agrupados en diferentes clases incluyendo por ejemplo diacilglicerolípidos, esfingolípidos, micolatos y fosfomicocétidos (Zajonc and Krenenberg, Current Opinión in Structural Biology, 2007, 17:521-529). Los antígenos microbianos de micobacterias patógenas, tales como monomicolatos de glucosa (GMM), fosfomicocétidos y fosfatidilinositol manósidos son conocidos por ser ligandos potentes para linfocitos T humanos cuando se presentan por las moléculas de CD1 grupo 1 CD1 (Zajonc un Kronenberg, supra). El inmunoestimulante puede ser una glucosilceramida, por ejemplo alfa-galactosilceramida (KRN 7000, US2003/0157135) o un análogo del mismo, tal como por ejemplo treitolceramida de ejemplo (IMM47) u otro agonista de células iNKT no glucosídicos (como se describe en Silk et al. Cutting Edge J. Immunol, 2008). Análogos adicionales que pueden ser utilizados de acuerdo con la invención y los métodos de producir tales análogos son revelados en WO2007/050668, que se incorpora en la presente como referencia.
Agonistas de TLR Los TLRs intracelulares tales como los TLRs 3, 7, 8 y 9 reconocen a los ácidos nucleicos. Como tal, los oligodesoxinucleótidos sintéticos (ODN) tal como el agonista de TLR9, CpG, ha sido utilizado anteriormente como inmunoestimulante. Estos inmunoestimulantes de TLR operan por un mecanismo diferente a ese empleado por lípidos tal como alfaGalCer. Estos inmunoestimulantes activan directamente la célula en la que son captados, culminando en, por ejemplo, la secreción de citocinas, quimiocinas que tienen como resultado el estímulo adicional de respuestas inmunitarias.
El patrón de expresión de TLR es específico para cada de tipo de célula (Chiron et al, 2009). La expresión de TLR en linofcitos B humanos es caracterizada por expresión alta de TLR 1 , 6, 7, 9 y 10, con el.patrón de expresión variable durante la diferenciación de los linfocitos B.
Los CpG ODN solubles son interiorizados rápidamente por las células inmunes e interactúan con TLR9 que está presente en las vesículas endocíticas. La activación celular por la mayoría de los miembros de la familia de TLR (incluyendo TLR9) involucra una cascada de señalización que procede a través del gen 88 primario de diferenciación mieloide (MYD88), interleucina-1 (IL-1), cinasa del receptor activado (IRAK) y el factor 6 asociado al factor del receptor de necrosis de tumor (TNFR) (TRAF6), y culmina en la activación de varios factores de transcripción, incluyendo el factor nuclear-kapaB (NF-kapaB), proteína 1 activante (AP1), y proteína de unión al potenciador de CCAAT (CEBP) y la proteína de unión al elemento respondente de cAMP (CREB). Estos factores de transcripción sobre-regulan directamente la expresión del gen de citocina/quimiocina. Los linfocitos B y las células dendríticas de plasmacitoide (pDCs) son los principales tipos de células humanas que expresan TLR9 y responden directamente al estímulo de CpG. La activación de estas células por CpG ADN inicia una cascada inmunoestimulante que culmina en la maduración indirecta, la diferenciación y la proliferación de las células eliminadoras naturales (NK), los linfocitos T y los monocitos/macrófagos. Juntas, estas células secretan citocinas y quimiocinas que crean ambientes inmunes pro-inflamatorios (IL-1 , IL-6, IL-18 y TNF) y ~T.sub.H1 -desviado (interferón-.gama., IFN-.gama., e IL-12) (Klinman, 2004, Nature Reviews, 4:249).
Así, en algunas modalidades el inmunoestimulante es un agonista de TRL. Por ejemplo, es un agonista endosomal de TLR, en particular un ácido nucleico, tal como por ejemplo ADN, ARN (o de cadena doble o sencilla). El inmunoestimulante puede, comprende por ejemplo un oligodesoxinucleótido de CpG o un ácido poli-U nucleico.
Saponinas Las saponinas son enseñadas en: Lacaille-Dubois, M and Wagner H. (1996. A review of the biological and pharmacological activities of saponins. Phytomedicine vol 2 pp 363-386). Las saponinas son glucósidos o triterpeno glucósidos ampliamente distribuidos en los reinos vegetal y animal marino.
Las saponinas son conocidas como adyuvantes en vacunas para administración sistémica. La actividad de adyuvante y hemolítica de las saponinas individuales estudiada extensamente en la técnica (Lacaille-Dubois and Wagner, supra). Por ejemplo, Quil A (derivada de la corteza del árbol sudamericano Quillaja Saponaria Molina), y las fracciones del mismo, son descritas en la patente de EEUU No. 5,057,540 y "Saponins as vaccine adjuvants", Kensil, C. R., Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 1996, 12 (1-2):1-55; y EP 0 362 279 B1. Las estructuras particuladas, denominadas Complejos Estimulantes Inmunes (ISCOMS, por sus siglas en inglés), comprienden Quil A o fracciones de los mismos, han sido usadas en la fabricación de vacunas (Morein, B., EP 0 109 942 B1). Estas estructuras han sido reportadas teniendo actividad adyuvante (EP 0 109 942 B1 ; WO 96/11711). Las saponinas hemolíticas QS21 y QS17 (fracciones purificadas por HPLC de Quil A) han sido descritas como adyuvantes sistémicos potentes, y el método de su producción es revelado en la Patente de EEUU No.5,057,540 y EP 0 362 279 B1. También se describe en estas referencias el uso de QS7 (una fracción no hemolítica de Quil-A) que actúa como un adyuvante potente para las vacunas sistémicas. El uso de QS21 se describe además en Kensil et al. (1991. J. Immunology vol 146, 431-437). Las combinaciones de QS21 y polisorbato o ciclodextrina también son conocidas (WO 99/10008). Los sistemas adyuvantes particulados que comprenden fracciones de QuilA, tal como QS21 y QS7 son descritos en WO 96/33739 y WO 96/11711.
Otras saponinas que han sido utilizadas en estudios sistémicos de vacunación incluyen esas derivadas de otra especie vegetal tal como Gypsophila y Saponaria (Bomford et al., Vaccine, 10(9):572-577, 1992).
Citocinas Las citocinas de tipo TH-1 , por ejemplo, la IFN-gams, TNF-alfa, IL-2, IL-12, IL-18, etc, tienden a favorecer la inducción de las respuestas inmunitarias mediadas por las células a un antígeno administrado. Por contraste, los niveles altos de citocinas del tipo Th2 (por ejemplo, IL4, IL-5, IL-6 y IL-10) tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunitarias humorales. La interleucina-18 (IL-18), también conocida como factor de inducción de interferón-gama (IFNg), ha sido descrita como una citocina pleotrópica con efectos inmunomoduladores que estimulan el sistema inmunológico propio del paciente contra la enfermedad. El IL-18 tiene varias bioactividades, incluyendo la capacidad de promover la diferenciación de linfocitos T CD4 en células Th1, para estimular las células eliminadoras naturales (NK), los linfocitos eliminadores naturales (NKT), y para inducir la proliferación de loslinfocitos T activados, predominantemente linfocitos T citotóxicos (CD8+ fenotipo) para secretar interferón gama (IFN-gama) (Okamura H. et al. 1998, Adv. Immunol. 70: 281-312). El IL-18 también media la muerte de tumor inducida por Fas, promueve la producción de IL- a y GMCSF, y tiene actividad antiangiogénica. IFN-a 2a, incluyendo versiones pegiladas de los mismos (Pegasys), también puede ser usado. La interleucina humana recombinante-7 (r-hlL-7/CYT107) también puede ser utilizada.
Vacunas Como se utiliza en la presente, la "vacuna" incluye todas las vacunas profilácticas y terapéuticas. Una vacuna incluye un derivado de antígeno o inmunógeno, y un adyuvante. Como se utiliza en la presente, las vacunas pueden ser cualquier vacuna que inhiba cualquiera de los virus descritos en la presente, incluyendo vacunas anti-VIH que inhiben el VIH por cualquier mecanismo.
Dónde la vacuna es una vacuna anti-VIH idealmente inhibe o detiene el ciclo de replicación del virión de VIH en cualquiera de las fases siguientes del ciclo del virión de VIH: Fase I. Estado libre Fase II. Anexo Fase III. Penetración Fase IV. Desrevestimiento Fase V. Replicación Fase VI. Ensamble Fase VII. Liberación Mientras muchas vacunas antivirales utilizan virus vivos, con respecto a las vacunas de VIH, no es conveniente utilizar virus vivos, debido al riesgo de contagio. Sin embargo, es sabido que la deleción del gen de nef de VIH atenúa el virus. Desrosiers y sus socios han demostrado que la vacunación de macacos con SIV con nef eliminado protegió del desafío de SIV de tipo silvestre (Daniels, M. D. et al. Science 258:1938 (1992); Desrosiers, R. C, et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 86:6353 (1989)) y otros han demostrado que el gen nef es dispensable para la replicación de SIV y HIV (Daniels, M. D. et al. Science 258: 1938 (1992); Gibbs, J. S., et al. AIDS Res. y Human Retroviruses 10:343 (1994); Igarashi, T., et al. J. Gen. Virol. 78:985 (1997); Kestler III, H. W., et al. Cell 65:651 (1991 )). Además, la supresión del gen nef hace al virus no patogénico en el anfitrión normalmente susceptible (Daniels, M. D. et al. Science 258:1938 (1992)).
En términos de los antígenos, pueden usarse subunidades de vacunas (Cooney E L, et al., Proc Nati Acad Sci EEUU 1993; 90; 1882-86; McEIrath M J, et al. J Infecí Dis. 169: 41-47 (1994); Graham B S, et al. J Infect Dis 166: 244-52 (1992); y Graham B S, et al. J Infect Dis 167: 533-37 (1993)). Los antígenos derivados de VIH incluyen antígeno de VIH-1 de gp120, tat, nef, transcriptasa inversa, gag, gp120 y gp160, y varios objetivos en el pol Uno. Ejemplos de una vacuna de VIH es la vacuna de VIH terapéutica de Derma Vir, actualmente en estudios clínicos en Fase II.
Las vacunas de la invención presente pueden contener adicionalmente diluyentes, adyuvantes y/o portadores adecuados. En algunas modalidades, las vacunas contienen un adyuvante que puede aumentar la inmunogenicidad de la vacuna in vivo. El adyuvante puede ser seleccionado de muchos adyuvantes conocidos en la técnica, incluyendo la porción de lípido-A de la endotoxina de la bacteria gram negativa, trehalosa dimicolato de micobacteria, la fosfolípido lisolecitina, bromuro de dimetildiacetil amonio (DDA), ciertos polímeros de bloque de polioxipropileno-polioxietileno lineal (POP-POE), hidróxido de aluminio, y liposomas. Las vacunas también pueden incluir citocinas que son conocidas por aumentar la respuesta inmunitaria incluyendo GM-CSF, IL-2, IL-12, TNF-a e IFNy.
La dosis de la vacuna puede ser de acuerdo a factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo, y la capacidad del anticuerpo de producir una respuesta deseada en el individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, varias dosis divididas pueden administrarse diariamente o la dosis puede ser proporcionalmente reducida como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. La dosis de la vacuna también puede ser variada para proporcionar una respuesta preventiva óptima de dosis dependiendo de las circunstancias.
Las vacunas pueden ser administradas en una manera conveniente tal como por inyección (subcutánea, intravenosa, intramuscular, etc.), la administración oral, la aspiración, la administración transdérmica (tal como crema o ungüento tópicos, etc.), o aplicaciones de supositorio.
Retrovirus recombinante El retrovirus recombinante de la invención presente puede ser cualquier retrovirus, incluyendo VIH-1 , VIH-2, SIV, HTLV-1. Preferiblemente el retrovirus es un virus de la inmunodeficiencia humana seleccionado de VIH-1 y VIH-2, más preferiblemente, el retrovirus es VIH-1.
La vacuna puede ser un en esencia retrovirus no citolítico, en donde el término "en esencia no citolítico" significa que el retrovirus no daña apreciablemente ni mata las células que infecta. En una modalidad, la secuencia de la señal natural de la glucoproteína de envoltura del VIH-1, gp120 (NSS) es modificada para ser en esencia no citolítica, o es reemplazada con una secuencia de señal en esencia no citolítica.
En una modalidad, la invención presente proporciona un HIV-1 recombinante no citolítico capaz de una replicación sumamente eficiente en donde el NSS de la glucoproteína de envolvente del virus es modificada lo suficientemente para prevenir daño celular por el virus, eliminando preferiblemente los aminoácidos con carga positiva, aún más preferiblemente, tal eliminación o modificación tiene como resultado no más de uno (1) y preferiblemente cero (0) aminoácidos con carga positiva. Los aminoácidos con carga positiva que pueden ser modificados o reemplazados incluyen lisina y arginina.
En otra modalidad, el reemplazo de la secuencia de la señal natural tiene como resultado una replicación más eficiente de VIH. Por consiguiente la invención presente proporciona un VIH-1 recombinante en esencia no citolítico capaz de una replicación sumamente eficiente en donde el NSS de la glucoproteína de envolvente del virus es reemplazado con una secuencia de señal más eficiente y en esencia no citolítica. En una modalidad preferida, el reemplazo del NSS de la glucoproteína de envolvente de VIH-1 con cualquiera de la secuencia de señal de mellitin o IL-3 disminuye la citotixicidad del retrovirus. Como tal, la invención presente incluye dentro de su alcance el reemplazo de NSS con cualquier secuencia de señal que haga al retrovirus en esencia no citolítico. Los inventores también han mostrado que ese reemplazo del NSS con secuencias de señales de mellitin o IL-3 tiene como resultado un nivel más grande de la producción y la secreción de gp120, además de la citotoxicidad reducida. Los inventores también han demostrado que el reemplazo del NSS tiene como resultado una deleción parcial del gen vpu. Los estudios han mostrado que el gen vpu puede ser eliminado completamente sin algún impacto medible en la capacidad de los virus para replicarse (James et al. AIDS Res. Human Retrovirus 10:343-350, 1994).
En otra modaliad, el retrovirus se hace antivirulento. En una modalidad preferida, el virus se hace antivirulento eliminando el gene nef. Por consiguiente, la invención presente proporciona un retrovirus avirulento, en esencia retrovirus no citolítico que contiene una deleción suficiente del gen nef para hacer al virus no patógeno y en donde la secuencia de codificación del gp120 de glucoproteína de envolvente del virus es reemplazada con una secuencia de señal más eficiente. Como se utiliza en la presente, "deleción suficiente" significa deleción de bastante de la secuencia para prevenir la transcripción y así la producción del producto de proteína nef.
En una modalidad adicional, el retrovirus se hace avirulento, en esencia no citolítico, y contiene una deleción suficiente del gen nef y el gen vpu para hace al virus no patógeno.
Los retrovirus recombinantes son preparados utilizando técnicas conocidas en la técnica. En una modalidad, el retrovirus puede ser introducido en una célula de anfitrión bajo condiciones adeucadas para la replicación de la expresión del retrovirus en el anfitrión.
Los retrovirus en esencia no citolíticos y avirulentos pueden ser producidos típicamente en cantidades grandes y en una forma que es no patógeno al paciente. Los virus pueden ser utilizados, en combinación con los inhibidores de JAK, y opcionalmente con HAART, para prevenir o tratar una infección retroviral. En este uso, una cantidad efectiva de retrovirus avirulento en esencia no citolítico recombinante neutralizado es administrada a un paciente necesitado de tratamiento o profilaxis de una infección retroviral. El término "cantidad eficaz" como se usa en la presente significa una cantidad eficaz y dosificaciones y por periodo de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado.
En una modalidad, la secuencia de señal natural de glucoproteína de envolvente del virus, tal como gp120, es modificada para proporcionar una secuencia de señal en esencia no citolítico, y/o el virus se vuelve avirulento eliminando el gen nef. En un aspecto de esta modalidad, la modificación para proporcionar un NSS no citolítico tiene como resultado no más de un aminoácido con carga positiva en la secuencia de NSS, más preferiblemente aminoácidos con carga cero positiva.
En otro aspecto de esta modalidad, la secuencia de señal natural de la glucorpoteína de envolvente del virus, preferiblemente gp120, es reemplazado con una secuencia de señal en esencia no citolítica, y opcionalmente el virus se hace avirulento eliminando el gen nef.
En otro aspecto de esta modalidad, donde el NSS es reemplazado, la secuencia de señal no citolítica es seleccionada del grupo que consiste en la secuencia de mellitin y la secuencia de señal de IL-3.
Antígenos quiméricos Las vacunas pueden comprender antígenos quiméricos, por ejemplo, una vacuna quimérica de influenza-VIH. En una modalidad, la vacuna comprende el bucle antigénico-A de influenza hemaglutinina (HA-A), modificado para parecerse al principio determinante neutralizante (PND) del gp120 de glucorproteína de envolvente de VIH. Los antígenos quiméricos pueden ser presentados como virus eliminados o atenuados.
Producción de vacuna Para producir una vacuna, el antígeno es combinado típicamente con un portador farmacéuticamente aceptable, y típicamente un adyuvante, para hacer una composición que comprende una vacuna. Esta composición de vacuna es opcionalmente combinada con un inmunoestimulante y administrada a un paciente en necesidad de tratamiento o prevención de una infección viral.
En una modalidad, la vacuna incluye antígenos seleccionados para más de un virus, especialmente donde se sabe que las tasas de co-infección son altas. Un ejemplo es VIH y HBV o HCV, o VIH y la influenza.
Una variedad de adyuvantes conocidos por uno de habilidad ordinaria en la técnica pueden ser administrados en conjunto con la proteína en la composición de vacuna. Tales adyuvantes incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímeros, co-polímeros tales como copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, incluyendo co-polímeros de bloque; polímero P1005; monótido ISA72; adyuvante completo de Freund (para animales); adyuvante incompleto de Freund; monooleato de sorbitán; escualeno; adyuvante de CRL-8300; alumbre; Q 21 , dipéptido de muramilo; trehalosa; extractos bacterianos, incluyendo extractos micobacterianos; endotoxinas destoxificadas; lípidos de membrana; o combinaciones de los mismos.
Las formulaciones de vacuna pueden ser presentadas en forma de dosis unitaria, y pueden se preparados por técnicas farmacéuticas convencionales. Tales técnicas incluyen el paso de asociar el ingrediente activo y el portador(es) farmacéuticos o excipiente(s). En general, las formulaciones son preparadas asociando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con los portadores líquidos. Las formulaciones para la administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bactehostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del destinatario; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en envases de dosis unitaria o dosis múltiples sellados, por ejemplo, ampollas y frascos y pueden ser almacenadas en una condición seca por congelamiento (liofilizada) que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden ser preparadas de polvos estériles, gránulos y tabletas comúnmente usadas por uno de experiencia ordinaria en la técnica.
Las formulaciones de dosis unitaria preferidas son esas que contienen una dosis o unidad, o una fracción adecuada del mismo, del ingrediente administrado. Debe ser comprendido que además de los ingredientes, especialmente mencionados antes, las formulaciones de la invención presente pueden incluir a otros agentes comúnmente utilizados por uno de experiencia ordinaria en la técnica.
La vacuna puede ser administrada por rutas diferentes, como oral, incluyendo bucal y sublingual, rectal, parenteral, aerosol, nasal, intramuscular, subcutánea, intradermal, y tópica. La vacuna de la invención presente puede ser administrada en formas diferentes, incluyendo pero no limitadas a soluciones, emulsiones y suspensiones, a microesferas, partículas, micropartículas, a nanopartículas, y a liposomas. Es esperado que de aproximadamente 1 a 5 dosis pudieran ser requeridas por régimen de inmunización. Las inyecciones iniciales varían de aproximadamente 1 mg a 1 gramo, con un intervalo preferido de aproximadamente 10 mg a 800 mg, y a un intervalo más preferido de aproximadamente 25 mg a 500 mg. Las reinyecciones pueden variar de 1 mg a 1 gramo, con un intervalo preferido de aproximadamente 10 mg a 750 mg, y un intervalo más preferido de aproximadamente 50 mg a 500 mg.
El volumen de administración variará dependiendo de la ruta de administración. Las inyecciones intramusculares pueden variar de aproximadamente 0.1 mi a 1.0 mi.
Las vacunas pueden ser administradas antes, durante o después de una infección. Un individuo infectado puede recibir una vacuna dirigida al virus que infecta al individuo, aunque los niveles sean reducidos a través de tratamiento con los inhibidores de JAK y/o HAART, estimulando el sistema inmunológico para combatir al virus que se queda en el individuo.
La vacuna puede ser almacenada a temperaturas de cerca de 4C. a -100C. La vacuna también puede ser almacenada en un estado liofilizado a temperaturas diferentes incluyendo temperatura ambiente. La vacuna puede ser esterilizada por medios convencionales conocidos por uno con experiencia ordinaria en la técnica. Tales medios incluyen, pero no se limitan a filtración, radiación y calor. La vacuna de la invención presente también puede ser combinada con agentes bacteriostáticos, tal como timerosal, para inhibir el crecimiento bacteriano.
Tratamiento o prevención de otras infecciones virales La invención incluye métodos para tratar o prevenir, y uses para el tratamiento o profilaxis, de una infección de Flaviviridae, incluyendo todos los miembros del género Hepacivirus (HCV), género Pestivirus (BVDV, CSFV, BDV), o género Flavivirus (virus del Dengue, grupo del virus de encefalitis Japonesa (incluyendo el virus occidental del Nilo), y el virus de la fiebre amarilla).
Virus Caracterizados por la Familia de Flaviviridae La Flaviviridae es un grupo de virus de ARN monocatenado positivocon un tamaño de genoma de 9-15 kb. Son virus envueltos de aproximadamente 40-50 nm. Una vista general de la taxonomía de Flaviviridae está disponible del Comité Internacional para la Taxonomía de Virus. El Flaviviridae consiste en tres géneros.
Flavivirus. Este género incluye el grupo del virus del Dengue (virus de Dengue, virus de Dengue tipo 1 , virus del dengue tipo 2, virus del Dengue tipo 3, virus del Dengue tipo 4), el grupo de virus de encefalitis Japonesa (virus Alfuy, virus de encefalitis Japonesa, virus Kookaburra, virus Koutango, virus Kunjin, virus de encefalitis Murray Valley, virus de encefalitis St. Louis, virus de Stratford, virus de Usutu, virus occidental del nilo), grupo de virus de Modoc, grupo de virus de Rio Bravo (virus de Apoi, virus de Rio Brovo, virus de Saboya), el grupo de virus de Ntaya, el grupo de encefalitis de garrapatas (virus de encefalitis de garrapatas), el grupo de virus de Tyuleniy, grupo de virus de Uganda S y el grupo de virus de fiebre amarilla. Aparte de estos grupos principales, hay algunos Flaviviruses adicionales que no están clasificados.
Pestivirus. Este género incluye virus de la diarrea viral de bovino-2 (BVDV-2), Pestivirus tipo 1 (incluyendo BVDV), Pestivirus tipo 2 (incluyendo virus de cólera porcina) y Pestivirus tipo 3 (incluyendo virus de enfermedad de Border).
Hepacivirus. Este género contiene sólo una especie, el virus de Hepatitis C (HCV), que está compuesto de muchas clases, tipos y subtipos.
El virus de Chikungunya, un virus de ARN del género Alfavirus, también puede ser tratado utilizando los compuestos descritos en la presente.
Esos expertos en la técnica pueden seguir efectivamente la administración de estas terapias, y del desarrollo de efectos secundarios y/o cepas virales resistentes, sin experimentación indebida.
La presente invención será entendida mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
EJEMPLO 1 Comparación de Inhibidores de JAK a la Terapia Antirretroviral Convencional Terapia antirretroviral altamente activa de primera linea actual (HAART) para el tratamiento de las infecciones del virus de la inmunodeflciencia humana (HIV-1) combinan dos inhibidores de transcriptasa ivnersa de nucleósido (NRTI) junto con cualquiera de un inhibidor de proteasa (Pl) o un inhibidor de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI). Estas combinaciones de fármaco han disminuido notablemente la mortalidad y la morbosidad de las infecciones de VIH-1 en el mundo desarrollado.
Las terapias existentes no pueden erradicar la infección de VIH-1 a causa de la compartimentación del virus y sus propiedades latentes. Por lo tanto, la terapia crónica permanece como estándar de cuidado para el futuro previsible. Aunque regímenes de HAART sean seleccionados para minimizar la resistencia cruzada, y así demorar el surgimiento de virus resistentes, todos los regímenes fallan eventualmente, debido principalmente a la falta de adherencia a regímenes estrictos, las toxicidades demoradas y/o el surgimiento de cepas de VIH-1 resistentes al fármaco, haciendo más imperativo desarrollar regímenes que demoran, previenen o atenúan el comienzo de la resistencia para tratamientos de segunda línea para individuos infectados que ya han demostrado mutaciones. La ocurrencia de mutaciones comunes de resistencia, incluyendo mutaciones de análogos de timidina (TAM), K65R y 184V, necesita ser un foco continuo en el diseño racional del desarrollo del fármaco de VIH-1 de NRTI.
Los objetivos de este estudio fueron evaluar a los inhibidores de JAK que no parecen funcionar en la misma manera como NRTI, NNRTI, inhibidores de proteasa, inhibidores de entrada, inhibidores de integrasa, y similares. En los datos mostrados en este ejemplo, los inhibidores de JAK que fueron evaluados fueron Jakafi (Incyte) y Tofacitinib (Pfizer).
Células PBM y protocolo de ?f para potencia antiviral Los macrófagos fueron aislados de la siguiente manera: Los monocitos fueron aislados de concentrados de plaquetas de donadores de VIH-1 negativo, HBV/HCV negativo con centrifugación de gradiente de densidad acoplado con enriquecimiento para monocitos CD14 + con cóctel de anticuerpo de Rosette Sep (Stem Cell Technologies, Vancouver, British Columbia). Las células fueron sembradas a una concentración de 1.0 x 106 células/pozo por 1 hr a 37°C y 5% CO2 para conferir adherencia plástica antes de lavados repetidos con 1 x PBS. Los macrófagos fueron mantenidos en medio conteniendo 100 U/ml de factor estimulante de macrófagos (m-CSF, R&D Systems, Minneapolis, MN), suplementado con 20% de suero bovino fetal (Atlanta Biologicals, Lawrenceville, GA) y 1% de penicilina/estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA) por 7 días (37oC, 5% C02) antes de la prueba.
Infecciones de macrófago: Los macrófagos fueron cultivados como se describió antes durante 7 días. Para la infección aguda, los macrófagos fueron privados de suero por 8 hrs antes de la infección y cultivados por 2 hr en medio conteniendo varias concentraciones de AZT (control positivo) o Tofacitinib y Jakafi por 2 hr antes de la remoción del medio que contenía el fármaco y 4 hr de infección con VIH 1 BaL a 0.1 MOI en ausencia de fármaco. 4 hrs después de la infección, el virus fue removido y medio conteniendo el fármaco fue devuelto a los cultivos. Los sobrenadantes fueron recolectados en el día 7 pose-infección y VIH-1 p24 fue cuantificado a través de ELISA (Zeptometrix Corporation, Buffalo, NY). El análisis de EC50 fue realizado usando software de CalcuSyn (BioSoft Corporation, Cambridge, RU).
Las células PBM fueron aisladas como sigue: Los linfocitos fueron aislados de concentrados de plaquetas derivados de donantes sanos obtenidos de Life South Laboratories (Dunwoody, GA). Los linfocitos activados fueron mantenidos por 72 hrs en medio que fue complementado con fitohemaglutinina 6 pg/ml (PHA) (Cape Cod associates, East Falmouth, MA). El medio estuvo comprendido de medio RPMI suplementado con suero bovino fetal al 20%, penicilina al 1%/estreptomicina y 2% L-glutamina (Sigma Aldrich, San José, CA).
Infecciones de células PBM: Las pruebas se realizaron por duplicado con por lo menos 3 ensayos independientes. Las células fueron incubadas en medio RPMI (HyClone, Logan, Utah) conteniendo HR-IL2 (26,5 unidades/ml) y 20% de suero bovino fetal. Las infecciones fueron realizadas agregando VIH-1 LAI seguido por una incubación adicional a 37° C, 5% de C02, 1 hr antes de la adición de fármacos. Los ensayos fueron realizados en placas de 24 pozos (BD Biosciences, Franklin Lakes, Nueva Jersey). Un mi de sobrenadante fue recolectado después de 5 días en cultivo y luego centrifugado a 12,000 rpm por 2 hr a 4°C en un Jouan Br43i (Thermo Electron Corp., Marietta, OH). El producto del ensayo a RT fue cuantificado utilizando un cosechador Packard y contador directo beta y los datos fueron analizados como se describió anteriormente (Schinazi et Al, 1990).
Prueba de citotoxicidad La toxicidad del compuesto fue evaluada en Vero, PBM humano, CEM (linfoblastoide humano), como se describió previamente (vea Schinazi R.F., Sommadossi J.-P., Saalmann V., Cannon D.L., Xie M.-Y., Hart G.C., Smith G.A. & Hahn E.F. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1061-67), y también en células M0. La cicloheximida fue incluida como control citotóxico positivo, y las células sin tratamiento expuestas al medio de cultivo de la célula fueron incluidas como controles negativos.
La citotoxicidad IC5o fue obtenida de la curva de concentración-respuesta usando el método efectivo de mediana descrito previamente (vea Chou T.-C. & Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55; Belen'kii M.S. & Schinazi R.F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-11).
La potencia y la toxicidad de inhibidores de JAK Tofacitinib y Jakafi contra FDA aprobaron controlan AZT y 3TC fue evaluado MO activado en agudamente infectado, así como en células de PBM. Los datos de EC50 (µ?) se muestran en el cuadro A. También en el cuadro A se muestran los valores de IC50 (µ?) para estos compuestos en PBM, en células M0, en células CEM, y en células Vero.
CUADRO A Potencia y toxicidad del Tofacitinib o Jakafi contra los controles AZT y 3TC aprobados por la FDA CONFIDENCIAL El Cuadro A es un gráfico que muestra la potencia y la toxicidad de los inhibidores de JAK Tofacitinib o Jakafi contra los controles aprobados por la FDA (por sus siglas en inglés) AZT y 3TC en macrógafos en reposo agudamente infectados (M0), así como en células mononucleares de sangre periférica (PBM). Se muestran los datos de concentración antiviral efectiva mediana (EC5o) (potencia) en función de la concentración µ? de los compuestos. También se muestran los valores de IC50 (toxicidad) (µ?) en PBM, en células M0, en células CEM, y en células Vero.
Los datos muestran una ventana terapéutica muy grande (proporción de toxicidad/potencia) y que los compuestos de inhibidor de JAK tienen substancialmente los mismos valores de EC50 y valores sustancialmente menores de IC50 que AZT y 3TC.
La proliferación celular fue evaluada en células de PBM activadas incubadas por 5 días con varias concentraciones de Tofacitinib y Jakafi, con cicioheximida como un control positivo, y un control de "células más medio" se utilizó también. Los datos son mostrados en la Figura 1 , en función del número total de células (TO6 células) contra µ? de fármaco en el medio. Los datos muestran que e Tofacitinib y Jakafi no afectan la proliferación celular total a las concentraciones antivirales.
La viabilidad celular fue evaluada en células PBM activadas incubadas durante 5 días con varias concentraciones de Tofacitinib y Jakafi, con cicioheximida como un control positivo, y un control de "células más medio" se utilizó también. Los datos son mostrados en la Figura 2, en función de (%) de viabilidad celular contra µ? de fármaco en el medio. Los datos muestran que el Tofacitinib y Jakafi no afectan la viabilidad celular total a las concentraciones antivirales.
Conclusión En conclusión, el Tofacitinib y Jakafi son inhibidores potentes sub-micromolares de la replicación de VIH-1 tanto en células PBM como en células M0. Los compuestos no afectan la viabilidad ni la proliferación para las células PBM y células M0, o para el número total de célula, arriba de alrededor de 10 µ? (2-3 logs arriba de EC50). La ventana terapéutica (proporción de la toxicidad: potencia) es amplia para ambos tipos de células (24-> 100).
EJEMPLO 2 Ensayos de toxicidad mitocondrial en células HepG2: i) Efecto de los Inhibidores de JAK descritos en la presente en el Crecimiento Celular y Producción de Acido Láctico: El efecto en el crecimiento de células HepG2 puede ser determinado incubando células en la presencia de 0 µ?, 0.1 µ?, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ? de fármaco. Las células (5 X 104 por pozo) fueron colocadas en placas de 12 pozos de agregados de cultivo celular en medio esencial mínimo sin aminoácidos esenciales suplementado con 10% de suero bovino fetal, con 1 % de piruvato de sodio, y con 1 % de penicilina/estreptomicina e incubado durante 4 días a 37° C. Al final del período de incubación el número de células fue determinado utilizando un hemocitómetro. También enseñado por Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer VM. "Differential effects of antirretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells"Antimicrob. Agents Chemother. 2000; 44: 496-503. Para medir los efectos de los compuestos en la producción de ácido láctico, las células HepG2 de un cultivo de reserva pueden ser diluidas y colocadas en placas de cultivo de 12 pozos a 2.5 X 104 células por pozo. Varias concentraciones (0 µ?, 0.1 µ?, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ?) de los compuestos pueden agregarse, y los cultivos incubados a 37°C en una atmósfera humidificada a 5% CO2 por 4 días. En día 4 el número de células en cada pozo puede ser determinado y el recolectarse el medio de cultivo. El medio de cultivo fue filtrado, y el contenido de ácido láctico en el medio determinado utilizando un ensayo colorimétrico de ácido láctico (Sigma-Aldrich) Ya que el producto de ácido láctico puede ser considerado un marcador para la función mitocondrial dañada, niveles elevados de la producción de ácido láctico detectada en células cultivadas en la presencia de los compuestos podría indicar un efecto citotóxico inducido por el fármaco. ii) Efecto en los compuestos en la síntesis de ADN mitocondrial: Un ensayo de PCR en tiempo real para modificar cuantitativamente el contenido de ADN mitocondrial ha sido desarrollado (vea Stuyver LJ, Lostia S, Adams M, Mathew JS, Pai BS, Grier J, Tharnish PM, Choi Y, Chong Y, Choo H, Chu CK, Otto MJ, Schinazi RF. Antiviral activities and cellular toxicities of modified 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrocytidine analogs. Antimicrob. Agents Chemother. 2002; 46: 3854-60). Este ensayo puede ser utilizado para determinar el efecto de los compuestos en el contenido de ADN mitocondrial.
En este ensayo, las células HepG2 de número bajo de pasaje son sembradas a 5,000 células/pozo en las placas de 96 pozos revestidas con colágeno. Los compuestos son agregados al medio para obtener concentraciones finales de 0 µ?, 0.1 µ?, 10 µ? y 100 µ?. En el día 7 del cultivo, los ácidos nucleicos celulares son preparados usando columnas disponibles en el comercio (RNeasy 96 kit; Qiagen). Estos kits co-purifican ARN y ADN y entonces, los ácidos nculeicos totales fueron eluidos de las columnas. El gen de subunidad II de citocromo c oxidasa (COXII) la ß-actina o gen rARN fueron amplificados de 5 µ? de los ácidos nucleiocos eluidos usando un protocolo multiplex Q-PCR con cebadores y sondas adecuados para ambas amplificaciones objetivo y de referencia. Para COXII el sentido siguiente, sonda y cebadores antisentido son utilizados, respectivamente: 5'-TGCCCGCCATCATCCTA-3', 5'-tetracloro-6-carboxifluoresceína-TCCTCATCGCCCTCCCATCCC-TAMRA-3' y 51-CGTCTGTTATGTAAAGGATGCGT-3'. Para exon 3 del gen ß-actina (número de acceso de GenBank E01094) el sentido, sonda y cebadores antisentido son 5'-GCGCGGCTACAGCTTCA-3', 5'-6- FAMCACCACGGCCGAGCGGGATAMRA-3' y 5'- TCTCCTTAATGTCACGCACGAT-3', respectivamente. Los cebadores y sondas para el gen rARN están disponibles comercialmente de Applied Biosystems. Ya que se obteienen eficiencias de amplificad 'n iguales para todos los genes, el método CT comparativo puede ser usado parainvestigar la inhibición potencial de la síntesis de ADN mitocondrial. El método CT comparativo usa fórmulas aritméticas en las que una cantidad del objetivo (gen COXII) es normalizado a la cantidad de la referencia endógena (el gen ß-actina o rARN) y es relativo a un calobrador (un control sin fármaco en el día 7). La fórmula aritmética para este enfoque se da por 2-AACT, donde ???G es {CT para la muestra de la prueba de objetivo promedio - CT para control de objetivo) - (CT para prueba de referencia promedio -CT para control de referencia) (vea Johnson MR, K Wang, JB Smith, MJ Heslin, RB Diasio. La cuantificación de la expresión de dihidropirimidina deshidrogenase por reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa en tiempo real. Anal. Biochem. 2000; 278:175-184). Una disminución en el contenido de ADN mitocondrial en células cultivadas en la presencia de fármaco indicaría toxicidad mitocondrial. iii) Evaluación morfológica macroscópica de electrón: La toxicidad inducida por NRTI ha demostrado causar cambios en la mitocondria (por ejemplo, pérdida de la cresta, disolución de matriz e hichamiento, y formación de gotas de lípido) que puede ser observado con análisis ultraestructural usando microscopía electónica de transmisión (vea Cui L, Schinazi RF, Gosselin G, Imbach JL. Chu CK, Rando RF, Revankar GR, Sommadossi JP. Effect of enantiomeric and racemic nucleoside analogs on mitochondrial functions in HepG2 cells. Biochem. Pharmacol. 1996, 52, 1577-1584; Lewis W, Levine ES, Griniuviene B, Tankersley KO, Colacino JM, Sommadossi JP, Watanabe KA, Perrino FW. Fialuridine and its metabolites inhibit DNA polymerase gamma at sites of múltiple adjacent analog incorporation, decrease mtDNA abundance, and cause mitochondrial structural defects ¡n cultured hepatoblasts. Proc Nati Acad Sci U S A. 1996; 93: 3592-7; Pan-Zhou XR, L Cui, XJ Zhou, JP Sommadossi, VM Darley-Usmar. Differential effects of antirretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 496-503). Por ejemplo, micrografías de electrón de células HepG2 incubadas con 10 µ? de fialuridina (FIAU; 1 ,2'-desoxi-2'-fluoro-1-D-arabinofuranosli-5-yodo-uracilo) mostraron la presencia de mitocondrias agrandadas con cambios morfológicos consistentes con la disfunción mitocondrial. Para determinar si los compuestos inhibidores de JAK promueven los cambios morfológicos en las mitocondrias, las células HepG2 (2.5 x 104 células/mL) pueden ser sembradas en las placas de cultivo (35 por 10 mm) en la presencia de 0 µ?, 0.1 µ?, 1 µ?, 10 µ? y 100 µ? de análogo de nucleósido. En día 8, las células pueden ser fijadas, pueden ser deshidratadas, y pueden ser incrustadas en Eponas descritas anteriormente. Las secciones pueden ser preparadas, teñidas con acetato de uranilo y citrato de plomo, y luego examinadas usando microscopía de electrón de transmisión.
EJEMPLO 3 Ensayos de toxicidad mitocondrial en células Neuro2A Para estimular el potencial del compuesto inhibidor de JAK para causar toxicidad neuronal, células Neuro2A de ratón (American Type Culture Collection 131) puede ser usado como sistema modelo (vea Ray AS, Hernández-Santiago Bl, Mathew JS, Murakami E, Bozeman C, Xie Y, Dutschman GE, Gullen E, Yang Z, Hurwitz S, Cheng YC, Chu CK, McCIure H, Schinazi RF, Anderson KS. Mecanismo de actividad anti-virus de inmunodeficiencia humana de beta-D-S-ciclopropilamino^'.S'-didehidro^'.S'-didesoxiguanosina. Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 1994-2001). Las concentraciones necesarias para inhibir el crecimiento celular por 50% (CC50) puede ser medido utilizando el ensayo a base de colorante de bromuro de 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio como se describió. La perturbación en los niveles de ácido láctico celular y ADN mitocondrial a concentraciones definidas del fármaco puede realizarse como se describió antes.
EJEMPLO 4 Ensayo para la citotoxicidad de médula ósea Células humanas primarias mononucleares de médula ósea fueron obtenidas comercialmente de Cambrex Bioscience (Walkersville, MD). Los ensayos de CFU-GM pueden ser llevados a cabo utilizando un agar suave de bicaoa en la presencia de 50 unidades/mL de factor estimulante de colonia de granulocito/macrófago recombinante, mientras el ensayo de BFU-E usó una matriz de metilcelulosa que contiene 1 unidad/mL de eritropoyetina (vea Sommadossi JP, Carlisle R. Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidine and 9-(1 ,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine for normal human hepatopoietic progenitor cells in vitro. Antimicrob. Agents Chemother. 1987; 31 : 452-454; Sommadossi, JP, Schinazi, RF, Chu, CK, and Xie, MY. La comparación de citotoxicidad del enantiómero de (-) y (+) de 2',3'-dideoxi-3'-tiacitidina en células humanas normales madre de médula ósea. Biochem. Pharmacol. 1992; 44:1921 -1925). Cada experimento puede ser realizado en duplicado en células de tres donantes diferentes. AZT puede ser usado como un control positivo. Las células pueden ser incubadas en la presencia de un compuesto inhibidor de JAK durante 14-18 días a 37°C con 5% C02, y las colonias de más que 50 células pueden ser contadas utilizando un microscopio invertido para determinar IC50. La concentración inhibitoria de 50% (IC50) puede ser obtenida por análisis de regresión lineal de mínimos cuadrados del logaritmo de concentración de fármaco contra fracciones de supervivencia de BFU-E. El análisis estadístico puede ser realizado con la prueba t de student para muestras independientes no apareadas.
EJEMPLO 5 Ensayo anti-HBV La actividad anti-HBV del compuesto inhibidor de JAK puede ser determinada tratando la línea celular AD-38 que porta el HBV de tipo silvestre bajo el control de tetraciclina (vea Ladner S.K., Otto M.J., Barker C.S., Zaifert K., Wang G.H., Guo J.T., Seeger C. & King R.W. Antimicrob. Agents Chemother. 1997, 41, 1715-20). La eliminación de tetraciclina del medio [Tet (- )] tiene como resultado la producción de HBV. Los niveles de HBV en los fluidos de sobrenadante de cultivo de células tratadas con los compuestos pueden ser comparados con esos de los controles sin tratamiento. Los cultivos de control con tetraciclina [Tet (+)] también pueden ser mantenido para determinar los niveles elementales de expresión de HBV. 3TC puede ser incluido como control positivo.
EJEMPLO 6 Prueba de citotoxicidad La toxicidad de los compuestos puede ser evaluada en Vero, PBM humano, CEM (linfoblastoide humano), MT-2, y células HepG2, como se describió previamente (vea Schinazi R.F., Sommadossi J.-P., Saalmann V., Cannon D.L., Xie M.-Y., Hart G.C., Smith GA & Hahn E.F. Antimicrob. Agents Chemother. 1990, 34, 1061 -67). La cicloheximida puede ser incluida como control citotóxico positivo, y las células sin tratamiento expuestas al solvente pueden ser incluidas como controles negativos. La citotoxicidad IC50 puede ser obtenida de la curva de concentración-respuesta usando el método efectivo mediano descrito previamente (vea Chou T.-C. & Talalay P. Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55; Belen'kii M.S. & Schinazi R.F. Antiviral Res. 1994, 25, 1-1 1 ).
EJEMPLO 7 Ensayo de replicón de HCV Assav1 Linfocitos B de clon de Huh conteniendo ARN de replicón de HCV puede ser sembrado en placas de 96 pozos a 5000 células/pozo, y los compuestos de inhibidor de JAK probadas a 10 µ? por triplicado inmediatamente después de sembrar. Después de cinco días de incubación (37°C, 5% C02), el ARN celular total puede ser aislado usando el kit de purificación de ARN versaGene de Gentra. El ARN de replicón y un control interno (reactivos de control de TaqManrARN, Applied Biosystems) puede ser amplificado en un ensayo de RT-PCR en tiempo real multiplex de paso simple. La eficacia antiviral de los compuestos puede ser calculada sustrayendo el ciclo de RT-PCR de umbral del compuesto de prueba del ciclo de RT-PCR de umbral del control sin fármaco (ACt HCV). A ACt de 3.3 iguala una reducción de 1-log (igual a 90% menos material de partida) en los niveles de ARN de Replicón. La citotoxicidad de los compuestos también puede ser calculada usando los valores de ACt rRNA. (2'-Me-C) puede ser utilizado como el control. Para determinar valore de EC9o IC5o 2, ACt: los valores pueden convertirse primero en la fracción de material de partida3 y luego usados para calcular el % de inhibición.
Referencias: 1. Stuyver L et al., Ribonucleoside analogue that blocks replication or bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, 47, 244-254. 2. Reed IJ & Muench H, A simple method or estimating fifty percent endpoints. Am. J. Hyg. 27: 497, 1938. 3. Applied Biosystems Handbook EJEMPLO 8 Ensayo para la eficacia contra el virus Occidental de Nilo Los ensayos de susceptibilidad de fármaco del virus occidental del nilo pueden realizarse también como se describió previamente en: Song, G.Y., Paul, V., Choo, H., Morrey, J., Sidwell, R.W., Schinazi, R.F., Chu, C.K. Enantiomeric synthesis of D- and L-cyclopentenyl nucleosides and their antiviral activity against HIV and West Nile virus. J. Med. Chem. 2001, 44, 3985-3993.
EJEMPLO 9 Ensayo para la Eficacia Contra la Fiebre Amarilla Los ensayos de susceptibilidad al fármaco de fiebre amarilla también pueden ser realizados como se describió previamente en: Julander, J.G., Furuta, Y., Shafer, K., Sidwell, R.W. Activity of T-1 106 in a Hámster Model of Yellow Fever Virus Infection. Antimicrob. Agents Chemother. 2007, 51, 1962-1966.
EJEMPL0 10 Ensayo para la eficacia contra el dengue Un ensayo de alto rendimiento representativo para identificar compuestos útiles para el tratamiento del Dengue se describe en Lim et al., A scintillation proximity assay for dengue virus NS5 2'-0-methyltransferase— kinetic and inhibition analyses, Antiviral Research, Volume 80, Issue 3, December 2008, Pages 360-369.
El virus del Dengues (DENV) NS5 posee actividad de metiltransferasa (MTase) en su secuencia de aminoácido de N-terminal y es responsable de la formación de una estructura de tapa de tipo 1 , m7GpppAm2'-0 en el ARN genómico viral. Las condiciones óptimas in vitro para la actividad de DENV2 2'-0-MTasa puede ser caracterizada usando proteína recombinante purificada y un molde de ARN tapado GTP biotinilado. Los parámetros cinéticos en el estado estacionario derivados de las velocidades iniciales pueden usarse para establecer un ensayo de proximidad de centelleo robusto para la prueba del compuesto. Los estudios de pre-incubación por Lim et al., Antiviral Research, Volume 80, Issue 3, December 2008, Pages 360-369, mostraron que los complejos de MTasa-AdoMet y MTasa-RNA fueron igualmente catalíticamente competentes y que la enzima soporta un mecanismo aleatorio bi bi cinético. Lim validó el ensayo con agentes inhibitorios competitivos, S-adenosil-homocisteína y dos elementos homólogos, sinefungin y dehidrosinefungin. Un bolsillo de GTP presente en el N-terminal de DENV2 MTasa fue postulado previamente para ser el sitio de unión tapado. Este ensayo muestra la detección rápida y altamente sensible de la actividad de 2'-0-MTasa y puede ser adaptada fácilmente para la investigación de alto rendimiento para compuestos inhibitorios. Es adecuada para la determinación de actividades enzimáticas de una gran variedad de MTasas que tapan el ARN.
EJEMPLO 11 Actividad anti-Norovirus Los compuestos pueden exhibir actividad anti-norovirus inhibiendo la polimerasa y/o helicasa del norovirus, inhibiendo otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otras trayectorias.
Actualmente no hay un tratamiento farmacéutico aprobado para la infección de Norovirus (http://www.cdc.gov/ncidod/dvrd/revb/gastro/norovirus-qa.htm), y esto probablemente se ha debido en parte a la falta de disponibilidad de un sistema de cultivo celular. Recientmente, un sistema de replicón ha sido desarrollado para la cepa orginal de Norwalk G-l (Chang, K. O., et al. (2006) Virology 353:463-473) Tanto los replicones de Norovirus como los replicones de C requieren helicasa viral, proteasa, y polimerasa para ser funcionales para que ocurra la replicación del replicón. Más recientemente, un ensayo de infectividad de cultivo celualar in vitro ha sido informado utilizando inóculos de genogrupo I y II de Norovirus (Straub, T. M. et al. (2007) Emerg. Infect. Dis. 13(3):396-403). Este ensayo es realizado en un bioreactor de pared giratoria que utiliza pequeñas células epiteliales intestinales en perlas de microportador. El ensayo de infectividad puede-ser útil para la investigación deinhibidores de entrada.
EJEMPLO 12^ Ensayo de biodisponibilidad con macacos de la india El procedimiento siguiente puede ser utilizado para determinar si los compuestos son biodisponibles. Dentro de 1 semana antes de la iniciación del estudio, un macaco puede ser implantado quirúrgicamente con un catéter venoso crónico y puerto de acceso venoso subcutáneo (VAP) para facilitar la recolección de la sangre y puede someterse a un examen físico incluyendo evaluaciones hematológicas y de química de suero y el registro de peso corporal. Cada mono (seis en total) recibe aproximadamente 250 pCi de actividad de 3H con cada dosis de compuesto activo a un nivel de dosis de 10 mg/kg a una concentración de dosis de 5 mg/mL, ya sea por bolo intravenoso (3 monos, IV), o por sonda oral (3 monos, PO). Cada jeringa de dosis es pesada antes de la dosificación para determinar gravimétricamente la cantidad de formulación administrada. Las muestras de orina son recolectadas en una bandeja de captura a intervalos designados (aproximadamente 18-0 horas pre-dosis, 0-4, 4-8 y 8-12 horas post-dosis) y se procesan. Las muestras de sangre son recolectadas también (pre-dosis, 0.25, 0.5, 1.2, 3.6, 8, 12 y 24 horas post-dosis) a través del catéter venosos crónico y VAP o de un vaso periférico si el procedimiento de catéter venoso crónico no es posible. Las muestras de sangre y orina son analizadas para la concentración máxima (Cmax), el tiempo cuando la concentración máxima es lograda (TmaX), el área bajo la curva (AUC), vida media de la concentración de la dosis (TV,), eliminación (CL), estado estacionario y distribución (Vss) y biodisponibilidad (F).
EJEMPLO 13 Ensayo de protección de células (CPA) El ensayo puede realizarse esencialmente como se describe por Baginski, S. G.; Pevear, D. C; Seipel, M.; Sun, S. C. C; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. y . S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound" PNAS USA 2000, 97 (14), 7981- 7986. Las células MDBK (ATCC) son sembradas en placas de cultivo de 96 pozos (4,000 células por pozo) 24 horas antes del uso. Después de la infección con BVDV (la cepa NADL, ATCC) en una multiplicidad de la infección (MOI) de 0.02 unidades formadoras de placa (PFU) por célula, diluciones seriadas de los compuestos de prueba son añadidos tanto a las células infectadas como a las no infectadas en una concentración final de 0.5% de DMSO en el medio de crecimiento. Cada dilución es probada por cuadruplicado.
Las densidades celulares e inóculos de virus se ajustan para asegurar el crecimiento celular continuo a través del experimento y para lograr más de 90% de destrucción celular inducida por el virus en los controles sin reaccionar después de cuatro días post-infección. Después de cuatro días, las placas se fijaron con 50% de TCA y se tiñeron con sulforhodamina B. La densidad óptica de los pozos es leída en un lector de microplaca a 550 nm.
Los valores de concentración efectiva al 50% (EC5o) son definidos como la concentración del compuesto que logró 50% de reducción del efecto citopático del virus.
EJEMPLO 14 Ensayo de reducción de placa Para un compuesto, la concentración efectiva es determinada en placas de 24 pozos por duplicado por ensayos de reducción de placa. Monocapas celulares son infectadas con 100 PFU/pozo de virus. Entonces, diluciones en serie de compuestos de prueba en MEM suplementado con 2% de suero desactivado y 0.75% de metil celulosa son añadidos a las monocapas. Los cultivos son incubads más a 37°C durante 3 días, entonces fijodos con 50% de etanol y 0.8% de Violeta Cristal, lavados y secados con aire. Entonces las placas son contadas para determinar la concentración para obtener 90% de supresión de virus.
EJEMPLO 15 Ensayo de reducción de producción Para un compuesto, la concentración para obtener una reducción de 6 log en la carga viral es determinada por duplicado en placas de 24 pozos por ensayos de reducción de producción. El ensayo es realizado como se describe por Baginski, S. G.¡ Pevear, D. C; Seipel, M.; Sun, S. C. C; Benetatos, C. A.; Chunduru, S. K.; Rice, C. M. y M. S. Collett "Mechanism of action of a pestivirus antiviral compuesto" PNAS USA 2000,97 (14), 7981-7986, con modificaciones menores.
Brevemente, células DBK son sembradas en placas de 24 pozos (2 x 105 células por pozo) 24 horas antes de la infección con BVDV (cepa NADL) a una multiplicidad de infección (MOI) de 0.1 PFU por célula. Las diluciones en serie de los compuestos de prueba son añadidas a células a una concentración final de 0.5% de DMSO en medio del crecimiento. Cada dilución es probada por triplicado. Después de tres días, los cultivos celulares (monocapas de células y sobrenadantes) son lisados por tres ciclos de congelación-descongelación, y y se cuantifica la producción de virus por el ensayo de placa. Brevemente, células MDBK son sembradas en placas de 6 pozo (5 X 105 células por pozo) 24 h antes del uso. Las células son inoculadas con 0.2 mL de lisados de prueba durante 1 hora, lavadas y cubiertas con 0.5% de agarose en el medio de crecimiento. Después de 3 días, las monocapas de células son fijadas con formaldehido al 3.5% y teñidas con 1% de violeta cristal (p/v en 50% de etanol) para visualizar las placas. Las placas son contadas para determinar la concentración para obtener una reducción de 6 log en la carga viral.
EJEMPLO 16 Diagnóstico de la Infección de Norovirus Se puede diagnosticar una infección de norovirus detectando ARN viral en las excreciones de personas afectadas, usando los ensayos de reacción en cadena de polimerasa-transcripción inversa (RT-PCR). El virus puede ser identificado de especímenes de excreciones tomadas dentro de 48 a 72 horas después del comienzo de los síntomas, aunque uno pueda obtener resultados satisfactorios utilizando RT-PCR en muestras tomadas por tanto como 7 días después del comienzo de los síntomas. Otros métodos de diagnóstico incluyen microscopía electrónica y ensayos serológicos para un aumento en la titulación en suero apareado recolectado por lo menos tres semanas separadas. También hay disponibles inmunoensayos ligados a enzimas comerciales, pero normalmente estos tienen relativamente baja sensibilidad, limitando su uso en el diagnóstico de la etiología de brotes. El diagnóstico clínico de la infección de norovirus a menudo es utilizado, especialmente cuando otros agentes cuasantes de la gastroenteritis han sido excluidos.
EJEMPLO 17 Actividad antiviral in vitro La actividad antiviral in vitro puede ser evaluada en las líneas celulares siguientes: La cepa Norwalk G-l (Chang, K. O., et al. (2006) Virology 353:463-473), el replicón de la cepa GII-4, así como otros replicones pueden ser usados en ensayos para determinar la actividad antiviral in vitro de los compuestos descritos en la presente, u otros compuestos o bibliotecas de compuestos.
En algunas modalidades, los sistemas de replicón son subgenómicos y por lo tanto permiten la evaluación de pequeños inhibidores de moléculas de proteínas no estructurales. Esto puede proporcionar los mismos beneficios al deecubrimiento del fármaco de Norovirus que los replicones de la Hepatitis C contribuyeron al descubrimiento de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento de ese virus (Stuyver, L. J., et al. (2006) Antimicrob. Agents Chemother. 47:244-254). Tanto los replicones de Norovirus como los replicones de C requieren helicasa viral, proteasa, y polimerasa para ser funcionales para que ocurra la replicación del replicón. Se cree que los compuestos descritos en la presente inhiben la polimerasa viral y/o la helicasa viral.
La infectividad del cultivo celular in vitro reportado usando los inóculos del genogrupo I y II de Norovirus (Straub, T. M. et al. (2007) Emerg. Infect. Dis. 13(3):396-403) también puede usarse. Este ensayo puede ser realizao en un bioreactor de pared rotatoria utilizando células epiteliales del intestino delgado en perlas de microportador. Los ensayos de infectividad pueden usarse para evaluar compuestos por su capacidad de inhibidr el virus deseado.
EJEMPLO 18 Potencia v toxicidad antivirales de Jakafi y tofacitinib en linfocitos v macrófagos humanos primarios La potencia y la toxicidad antivirales de jakafi y tofacitinib fueron evaluadas en linfocitos y macrófagos humanos primarios, utilizando la metodología resumida arriba.
La potencia antiviral contra VIH-1 LAI en linfocitos humanos primarios fue 0.1 -0.8 µ? (EC50) y 4.7-15.1 µ? (EC90). La potencia antiviral contra VIH-2 en linfocitos humanos primarios fue 0.02-0.07 µ? (EC50) y 0.4-1.8 µ? (EC9o). La potencia antiviral contra VIH-1 BaL en macrófagos humanos primarios fue aproximadamente 0.3 µ? (EC50) y 3.0 µ? (EC90). AZT (control) demostró potencia antiviral contra VIH-1 LAI, VIH-2, y VIH-1BaL como se esperaba. La toxicidad (IC50) medida con el ensayo de MTT varió de 1.3 a> 100 µ? que dependiendo del tipo celular probado. El yoduro de propidio (linfocitos humanos primarios) demostró IC50> 50 µ?. Los datos son media y desviaciones estándar de por lo menos tres experimentos independientes.
Los datos se muestran a continuación en los Cuadros 1 y 2.
CUADRO 1 CUADRO 2 EJEMPLO 19 Indice terapéutico para jakafi v tofacitinib en linfocitos y macrófagos humanos primarios El índice terapéutico (proporción de toxicidad: potencia) para Jakafi y Tofacitinib fue evaluado en linfocitos y macrófagos humanos primarios que utilizan la metodología descrita antes. El índice terapéutico varió de 1.0- 31.0 para HIV-1 infección en linfocitos humanos primarios cuando se usan valores de toxicidad en ensayos de MTT, y donde > 100 usando valores de toxicidad de yoduro de propidio. El índice terapéutico varió de 18 a > 100 para la infección de VIH-2 en linfocitos humanos primarios cuando se usaron los valores de toxicidad del ensayo de MTT, y donde > 100 usando los valores de toxicidad de yoduro de propidio. El índice terapéutico para la infección de VIH-1 en macrófagos humanos primarios fue > 100 (valores de toxicidad del ensayo de MTT).
Los datos se muestran a continuación en los Cuadros 3 y 4.
CUADRO 3 CUADRO 4 EJEMPLO 20 Viabilidad de linfocitos humanos primarios expuestos a varias concentraciones de iakafi o tofacitinib La viabilidad de linfocitos humanos primarios expuestos a varias concentraciones de Jakafi o Tofacitinib fue determinada utilizando las técnicas discutidas antes.
Linfocitos humanos primarios estimulados con PHA e interleucina-2 (IL-2) fueron expuestos a varias concentraciones de Jakafi o Tofacitinib por 5 días antes de la evaluación de la viabilidad usando yoduro de propidio (citometría de flujo).
Las figuras 3A-3F muestran los resultados del análisis citométrico de flujo de linfocitos humanos primarios estimulados con PHA+IL-2 expuestos a varias concentraciones de Jakafi o Tofacitinib durante 5 días antes de la evaluación de viabilidad utilizando yoduro de propidio (citometría de flujo).
Se estableció una estrategia de deflexión basada en la dispersión frontal (FSC) y dispersión lateral (SSC), y fue utilizada uniformemente a través de todas las muestras. La figura 3A es un gráfico de dispersión que muestra una estrategia de deflexión de dispersión lateral (SSC), donde el eje X en el primer gráfico es una altura de pulso de dispersión lateral (SSC-h) y el eje Y es un ancho de pulso de dispersión lateral (SSC-w), y en el segundo gráfico, se muestra la luz dispersada frontal (FSC) con el eje X siendo la altura de pulso de dispersión frontal (FSC-H) y el eje Y siendo el ancho del pulso de dispersión frontal (FSC-W). Se estableció una estrategia de deflexión basada en la dispersión frontal (FSC) y dispersión lateral (SSC), y fue utilizada uniformemente a través de todas las muestras.
Las células incubadas en ausencia de fármaco fueron 92.8 % viables, y las células expuestas a 95°C de calor durante 1 minutos (control positivo para células muertas) fueron 2.8 % viables (Figura 3B).
La defleción fue establecida con base en las células viables cultivadas en ausencia de fármaco (Figura 3B). Los histogramas y gráficos de dispersión son los datos representativos de por lo menos 3 experimentos independientes conducidos con células combinadas de 8 donantes. Los gráficos (figuras 3E, 3F) son medias y desviaciones estándar compiladas de cada experimento independiente.
La figura 3B es un histograma que muestra los resultados de estudios de citometría de flujo utilizando tinción de Yoduro de Propidio cuantificada con el canal de ficoeitrina (PE-A). Sólo las células muertas/muriendo teñirán positivo para el Yoduro de Propidio, por lo tanto sólo las células muertas/muriendo células serán detectadas por el canal de PE utilizando citometría de flujo. Las células vivas y viables no teñirán por Yoduro de Propidio, por lo tanto no serán detectadas en el canal de PE. Las células incubadas en ausencia de fármaco fueron 92.8 % viables (significando que 92.8 % de las células no captaron el tinte de Yoduro de Propidio), y el control positivo de las células expuestas a 95°C de calor durante 1 minutos fueron 2.8 % viables (significando que 97.2 % de estas células tiñeron positivo para el Yoduro de Propidio y están por lo tanto muertas) (B). Los datos son mostrados en función del por ciento total de células en cada muestra, donde la deflexión fue establecida con base en las células viables cultivadas en ausencia del fármaco.
La figura 3C muestra histogramas que comparan la viabilidad celular para las células expuestas a Jakafi y a ningún fármaco (es decir, controles) para concentraciones de 0.1 µ? Jakafi, 1.0 µ? Jakafi, 10µ? Jakafi, y 50 µ? Jakafi.
La figura 3D muestra histogramas que comparan la viabilidad celular para células expuestas a Tofacitinib y a ningún fármaco (es decir, controles) para concentraciones de 0.1 µ? Tofacitinib, 1.0 µ Tofacitinib, 10µ? Tofacitinib, y 50 µ? Tofacitinib.
Las figuras 3E y 3F son gráficos que muestran las desviaciones medias y estándar de los experimentos mostrados en las Figuras 3C (Jakafi) y 3D (Tofacitinib), respectivamente.
Los datos mostraron que el Jakafi no redujo apreciablemente la viabilidad contra ningún control de fármaco para todas las concentraciones probadas a excepción de 50 µ? (P < 0.05)(Figura 3C). Los datos también mostraron que el Tofacitinib no redujo apreciablemente la viabilidad contra ningún control de fármaco para todas las concentraciones probadas (Figura 3D).
EJEMPLO 21 Viabilidad de linfocitos humanos primarios expuestos a varias concentraciones de jakafi o tofacitinib La potencia antiviral de Jakafi y Tofacitinib fue evaluada en linfocitos primarios y macrófagos de macaco rhesus utilizando las técnicas discutidas antes. La potencia antiviral fue aproximadamente 0.4 µ? (EC50) y 4.0 µ? (EC90) tanto para el Jakafi como para el Tofacitinib en macrófagos primarios de macaco rhesus. La potencia antiviral fue 0.09 ± 0.1 (EC5o) y 1.3 ± 0.8 (ECgo) en los macrófagos primarios de macaco rhesus. Un control de AZT demostró potencia antiviral como se esperaba. Los datos (Mostrados en el Cuadro 5 siguiente) son medias y desviaciones estándar de por lo menos tres experimentos independientes.
CUADRO 5 EJEMPLO 22 Potencia antiviral sinérqica para la co-administración de iakafi y tofacitinib en linfocitos v macrófagos humanos primarios La potencia antiviral sinérgica para la co-administración de Jakafi y Tofacitinib fue evaluada en linfocitos y macrófagos humanos primarios, utilizando las técnicas descritas antes.
La co-administración de Jakafi y Tofacitinib en una proporción de 1 :4 (linfocitos) o 1 :1 (macrófagos) demostró potencia antiviral sinérgica, según se calculó por CalcuSyn (Biosoft, Inc, Cambridge, Gran Bretaña). Los resultados se muestran en las Figuras 4A y 4B. El EC5o y ECg0 en los linfocitos disminuyó por 5 veces y 117 veces, respectivamente (llíneas punteadas, Figura 4A). El EC50 y EC90 disminyeron notablemente en los macrófagos (Figura 4B).
EJEMPLO 23 Potencia antiviral y de jakafi y tofacitinib contra varios VIH-1 resistentes a NRTI en linfocitos humanos primarios La potencia antiviral de Jakafi y Tofacitinib contra varios VIH-1 resistentes a NRTI fue evaluada en linfocitos humanos primarios utilizando las técnicas descritas antes.
La potencia antiviral de Jakafi y Tofacitinib no fue significativamene diferente para el VIH-1xxl_AI de tipo silvestre de ese de HIV-1 que contiene mutaciones K65R, M184V, L74V, A62V/V75I/F77IJF116Y/Q151 M, o 4xAZT (D67N/K70R/T215Y/K219Q). Varios controles para cada mutación demostraron potencia o resistencia como se esperaba. El Efavirenz (EFV) fue asimismo potente a través de todas las cepas resistentes a NRTI como se esperaba. Los datos son medias y desviaciones estándar calculadas de por lo menos 4 experimentos independientes, con células combinadas de 8 donantes y duplicados en cada experimento.
Los datos de EC50 se muestran en el Cuadro 6, y los datos de EC90 se muestran en el Cuadro 7.
CUADRO 6 (ECso) CUADRO 7 (ECan) EJEMPLO 24 Veces de aumento 50 (F v veces de aumento 90 (F para Jakafi v Tofacitinib contra varios VIH-1 resistentes a NRTI en linfocitos humanos primarios Las veces de aumento 50 (Fl50) y veces de aumento 90 (Fl90) para Jakafi y Tofacitinib contra varios VIH-1 resistentes a NRTI fue evaluado en linfocitos humanos primarios, usando las técnicas descritas antes. Fl50 es la relación de EC50 contra el :EC50 del virus muíante contra el xxLAI de tipo silvestre. Fl90 es la relación de EC90 contra el :EC90 del virus mutante contra el xxLAI de tipo silvestre. No hubo aumento significativo en FI50 o Fl90 para las células tratadas con Jakafi o Tofacitinib. Los controles de AZT, (-)-FTC, 3TC, d4T, ddl, Efavirenz (EFV), TDF demostraron sensibilidad o resistencia como se esperaba.
Los datos se muestran a continuación en el Cuadro 8 (Fl50) y el Cuadro 9 (Fl90) CUADRO 8 (F CUADRO 9 (Flan) Los datos también son mostrados en las Figuras 5A y 5B. El Jakafi y Tofacitinib no desplegaron una diferencia significativa en Fl50 (Figura 5A) o Fl90 (Figura 5B) contra el VIH-1xxLAI de tipo silvestre para mutaciones conteniendo M184V, K65R, L74V, A62V/V75I/F77L/F1 16Y/Q151 , o 4xAZT (D67N/K70R T215Y/K219Q) conteniendo VIH-1.
EJEMPLO 25 Efecto de varios inhibidores de Jak en la proliferación y la viabilidad de linfocitos primarios humanos estimulados con PHA o PHA+IL-2 El efecto de varios inhibidores de Jak en la proliferación y la viabilidad de linfocitos humanos primarios estimulados con PHA o PHA+IL-2 fue evaluado usando las técnicas descritas antes. Para los linfocitos estimulados con PHA, la viabilidad y la proliferación no fueron apreciablemente diferentes de esas de las células expuestas a medio solo para todas las concentraciones de cualquiera de Jakafi o Tofacitinib (Figura 6A y Figura 6C). Para los lonfocitos estimulados con PHA+IL-2, la viabilidad no fue apreciablemente diferente de esa de las células expuestas a medio solo para todas las concentraciones de cualquiera de Jakafi o Tofacitinib (Figura 6B), sin embargo la proliferación fue inhibida apreciablemente por 1.0 µ? de Jakafi o Tofacitinib (Figura 6D).
Para todos los experimentos, las células fueron incubadas con medio solo o medio conteniendo el fármaco durante 5 días antes de la evaluación de conteo y viabilidad celulares. Los datos son medias y desviaciones estándar para por lo menos tres experimentos independientes realizados con por lo menos 4 donantes combinados, y duplicados dentro de cada experimento. La barra de puntos representa el conteo o viabilidad media para las células mantenidas en el medio libre de fármaco.
EJEMPLO 26 El Tofacitinib v Jakafi inhiben la reactivación del VIH-1 latente La capacidad del Tofacitinib y Jakafi para inhibir la reactivación del VIH-1 latente fue evaluada utilizando las técnicas descritas en Bosque and Planelles (2009) Induction of HIV-1 latency and reactivation in primary memory CD4+ T cells; Blood 1 13: 58-65, and Jordán eí al, (2003) HIV reproducibly establishes a latent infection after acute infection of T cells in vitro; The EMBO Journal, Vol. 22 No. 8 pp. 1868±1877. El Tofacitinib (diamantes) y Jakafi (cuadrados) inhiben la reactivación del VIH-1 latente en un modelo de latencia de linfocitos T a base de memoria central primaria (Figura 7A) y en el sistema de latencia de linfocitos T J-Lat (Figura 7B). El Jakafi fue el inhibidor más poderoso a través de ambos sistemas, e inhibió > 50 % de reactivación en concentraciones encontradas durante el estado estacionario o Cmax in vivo (cuadros sombreados).
La capacidad del Tofacitinib y Jakafi para inhibir la reactivación del VIH-1 latente también fue evaluada en macrófagos humanos primarios. Los monocitos humanos primarios fueron obtenidos por eluriación y diferenciados de los macrófagos teminalmente diferenciados en la presencia de M-CSF durante 5 días. Las células fueron infectadas subsiguientemente con VIH-1 de pseudotipo de VSV (la región de envolvente), permitiendo una tasa de infección de 100 % de los cultivos. Las células fueron cultivadas aún más durante 40 días hasta que los cultivos ya no produjeran VIH-1. En este momento, todos los macrófagos son ahora células latentemente infectadas, en reposo. 41 días post-infección, 10 ng/ml de acetato de forbol miristato (PMA) se aplicó a los macrófagos infectados latentemente por 24 hr ya sea en ausencia de fármaco (control positivo), o en la presencia de Jakafi o Tofacitinib 1.0 o 10.0 µ?. Después de 24 hr, tanto el PMA como los medios conteniendo el fármaco fueron eliminados, y las células fueron cultivadas en medio sólo. Las muestras fueron tomadas en varios días post-reactivación y la producción reactivada, extracelular, del virus fue cuantificada utilizando ELISA p24. Los resultados son informados como inhibición de por ciento de reactivación de VIH-1 latente contra ningún control de fármaco. Los resultados se muestran en las Figuras 8A (Tofacitinib) y 8B (Jakafi). Tanto el Tofacitinib (figura 8A) como el Jakafi (figura 8B) inhiben la reactivación de VIH-1 latente en macrófagos humanos primarios cuando el fármaco es aplicado a las células durante la reactivación pero removido posteriormente. El Tofacitinib inhibe - 40 % de la reactivación mientras que el Jakafi inhibe ~ 35 % de la reactivación dentro de 72 hr post-reactivación.
EJEMPLO 27 El Tofacitinib v Jakafi inhiben una activación inducida por citocina pro- VIH (IFN-a) de la trayectoria de Jak-STAT El Tofacitinib y Jakafi inhiben una activación inducida por citocina pro-VIH (IFN-a) de la trayectoria de Jak-STAT. El Jakafi y Tofacitinib inhiben una fosforilación inducida por IFN-a de STAT1 , 3, y 5 en linfocitos T CD4+ primarios a concentraciones sub-micromolares (A, B, C).
EJEMPLO 28 El Tofacitinib y Jakafi inhiben una activación inducida por citocina pro- VIH (IFN-a) de la trayectoria de Jak-STAT La capacidad del Tofacitinib y Jakafi para inhibir una activación inducida por citocina pro-VIH (IFN-a) de la trayectoria de Jak-STAT fue evaliada usando las técnicas descritas antes. El Jakafi y Tofacitinib inhiben la fosforilación inducida por IFN-a de STAT1 , 3, y 5 en linfocitos T CD4+ primaris a concentraciones sub-micromolares, como se muestra en el Cuadro 10 y en las figuras 9A-9C. Ambos fármacos también inhibieron pSTATI , 3, y 5 con EC50/90 similar en los linfocitos T CD8 y monocitos CD14 (datos no mostrados).
CUADRO 10 Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las referencias citadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad y para todo propósito.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento o prevención de VIH que comprende un compuesto de Fórmula A: Fórmula A en donde: o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es a grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6), alquilsulfonilo de (CrC6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C4), aciloxi de (Ci-C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (d-C6))2annino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (d-C6); o R4 es cicloalquilo de (C3-C10) en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (C C6), acilamino de (CrC6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (C C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (C^Ce), trifluorometilalquilo de (Ci-C6), nitro, nitroalquilo de (CrC6) o acilamino de (CrC6); R5 es heterocicloalquilo de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos por uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (C1-C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (C^Ce), aminoalquilo de (CrC6), alcoxi de (C CeJ-CO-NH, alquilamino de (Ci-C6)-CO--, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (C C6), aminoalquilo de (C C6), hidroxialquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6)alquilo de (Ci-C6), aciloxi de (Cr C6)alquilo de (C1-C6), nitro, cianoalquilo de (C C6), haloalquilo de (Ci-C6), nitroalquilo de (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (CrC6), acilamino de (CrC6), acilamino de (d-C6)alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6)acilamino de (Ci-C6), aminoacilo de (C C6), aminoacil de (CrC6)alquilo de (CrC6), alquilamino de (CrC6)acilo de (C C6), (alquilo de (Ci-C6))2aminoacilo de (C C6), R15R16N--CO--0-, R15R16N-CO--alquilo de (CrC6), alquilo de (C C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de (C C6), R15S(0)mR 6N, R15S(0)mR16alquilo de (C C6) en donde m es 0, 1 o 2 y R 5 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (CrC6); o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1, 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o -C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR- o S(0)„ en donde n es 0, 1 o 2; R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (CrC6), acilamino de (d-C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (C-i-Ce), trifluorometilalquilo de (C C6), nitro, nitroalquilo de (CrC6) o acilamino de (d-Ce); R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de (?-?-?ß), trifluorometilalquilo de (CrCe), alcoxi de (Cr C6), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (CrCe), (alquilo de (Ci-C6))2amino, aminoalquilo de (Ci-C6), alcoxi de (CrC6)-CO--NH, alquilamino de (CrC6)-CO--, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrC6), hidroxialquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)alquilo de (Ci-C6), aciloxi de (C C6)alquilo de (CrC6), nitro, cianoalquilo de (CrC6), haloalquilo de (Ci-C6), nitroalquilo de (CrC6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (CrCe), acilamino de (C Ce), acilamino de (C C6)alquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)acilamino de (Ci-C6), aminoacilo de (CrC6), aminoacilo de (Ci-C6)alquilo de (CrC6), alquilamino de (d-C6)acilo de (Ci-C6), (alquilo de (CrC6))2aminoacilo de (Cr C6), R15R16N--CO--0-, R15R16N--CO--alquilo de (Ci-C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquilo de (Ci-Ce)-S(0)m, alquilo de (Ci-C6)-S(0)m-alquilo de (C C6), R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de (C C6), R15S(0)mR 6N, R15S(0)mR16Nalquilo de (C C6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (C-i-C6); R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6), cicloalquilo de (C3-C10) en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino alquiltio de (Ci-C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (C CeJ^amino, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-Ci0); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C10), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (CrC6))2amino, arilamino de (Cedo), alquiltio de (C C6), ariltio de (C6-Ci0), alquilsulfinilo de (d-Ce), arilsulfinilo de (C6-Cio), alquilsulfonilo de (C1-C6), arilsulfonilo de (C6-C 0), acilo de (Ci-C6), alcoxi de (CrC6)-CO-NH--, alquilamino de (Ci-C6)-CO-, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9) o arilo de (C6-C10) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres halo, alquilo de (Ci-C6), alquilo de (CrC6)-CO--NH--, alcoxi de (d-C6)-CO--NH--, alquilo de (C C6)-CO-NH-alquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO--NH--alquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH--alcoxi de (Ci-C6), carboxi, carboxialquilo de (C -C6), carboxialcoxi de (d-C6), benciloxicarbonilalcoxi de (d-Ce), alcoxicarbonilo de (Ci-Ce)alcoxi de (C C6), arilo de (C6-C10), amino, aminoalquilo de (C1-C6), alcoxicarbonilamino de (Cr C6), arilo de (C6-C10)alcoxicarbonilamino de (Ci-C6), alquilamino de (C-i-Ce), (alquilo de (Ci-C6))2amino, alquilamino de (C-i-C6)alqu¡lo de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2anriinoalquilo de (d-Ce), hidroxi, alcoxi de (d-C6), carboxi, carboxialquilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilo de (C Ce), alcoxicarbonilo de (d-C6)alquilo de (C C6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH-, alquilo de (d-C6)-CO--NH--, ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO-NH--, alquilamino de (d-Ce)-CO--NH--, (alquilo de (C1-C6))2amino-CO--NH--, arilamino de (C6-C10)-CO--NH--, heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--, alquilamino de (Ci-C6)-CO-NH-alquilo de (CrC6), (alquilo de (CrC6))2amino-CO--NH--alquilo de (C C6), arilamino de (C6-Ci0)-CO~NH--alqu¡lo de (C Ce), heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--alquilo de (d-C6), alquilsulfonilo de (CrC6), alquilsulfonilamino de (Ci-C6), alquilsulfonilamino de (CrC6)alquilo de (CrC6), arilsulfonilo de (Cedo), arilsulfonilamino de (C6-Cio), arilsulfonilamino de (C6-Ci0) alquilo de (Cr C6), alquilsulfonilamino de (Ci-C6), alquilsulfonilamino de (CrC6)alquilo de (d-C6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C9); o de Fórmula B: Fórmula B incluyendo formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A1 y A2 son seleccionados independientemente de C y N; T, U, y V son independientemente seleccionados de O, S, N, CR5, y NR6; en donde el anillo de 5 miemrbos formado por A1, A2, U, T, y V es aromático; X es N o CR4; Y es alquileno de C1-8, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8. (CR1 R12)p--(cicloalquileno de C3-io)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R 2)q, (CR11R1V-(heterocicloalquileno de Ci-10)-(CR11R1 )q, (CR11R12)P-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R 2)pC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)NRc(CR11R12)q, (CR1 R12)pC(0)0(CR1 R12)q, (CR1lR 2)pOC(0)( CR11R 2)q, (CR11R 2)pOC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(0)NRd(CR11R 2)q, (CR11R )pS(0)(CR11R12)q, (CR 1R12)pS(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)2(CR11R12)q, o (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R12)q, en donde dicho alquileno de d-8, alquenileno de C2-8l alquinileno de C2-8. cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, o heteroarileno, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -D1-D2-D3-D4; Z es H, halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2- , haloalquilo de Ci-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci-», cianoalquilo de C1-4, =C--R¡, =N--R¡, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)R , C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de d. 6)Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-8, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de d-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C-M, cianoalquilo de d-4, Cy1, CN, N2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, N RCC (=N R') N R°Rd , S(0)R , S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de Ci-6))Rb, y S(0)2NRcRd; en donde cuando Z es H, n es 1 ; o la porción ~(Y)n-Z es tomada junto con i) A2 al que la porción está unida, ii) R5 o R6 de cualquiera de T o V, y iii) el átomo C o N al que R5 o R6 de cualquiera de T o V está unido para formar un arilo de 4 a 20 miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo fusionado al anillo de 5 miembros formado por A1 A2, U, T, y V, en donde dicho arilo de 4 a 20-miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de ~(W)m-Q; W es alquilenilo de Ci-8, alqueniloenilo de C2-8, alquiniloenilo de C2-8, O, S, C(O), C(0)NRc', C(0)0, OC(O), OC(0)NR°', NR° , NRcC(0)NRD', S(O), S(0)NRc', S(0)2, o S(0)2NRC'; Q es H, halo, CN, N02, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, haloalquilo de Ci-8, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, haloalquilo de Ci-a, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C -4, haloalquilo de d-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de Cu, cianoalquilo de Cu, Cy2, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRcRd', NRcRd , NRcC(O)Rb', NRcC(0)N RcRdl, N RcC(O)ORa', S(O)Rb', S(O)N RcRd, S(O)2Rb', NRc,S(O)2Rb', y S(O)2N RcR ; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci.4, alquenilo de C2- , alquinilo de C2- , haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C -4, CN, NO2, ORa ", SRa", C(O)Rb", C(O)NRc ,Rd ", C(O)ORa", OC(O)Rb", OC(O)N Rc'Rd ", NRc'Rd , NRc ,C(O)Rb' , NRc"C(O)ORa ", NR°"S(O)Rb", NRc"S(O)2Rb ", S(0)Rb", S(O)NRc"Rd ", S(O)2Rb", y S(O)2NRc Rd ; R1, R2, R3, y R4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de C- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, y S(O)2NR9R10; R5 es H, halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2.4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R6 es H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2^, haloalquilo de Ci-4, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R7 es H, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2^, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 es H, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 y R10 son independientemente seleccionados de H, alquilo de CM0, haloalquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilcarbonilo de Ci-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de Ci-6, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo; o R9 y R 0 junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R11 y R12 son independientemente seleccionados de H y -E1-E2-E3-E4; D1 y E son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6. arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de d-e, haloalquilo de Ci.6) alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de Ci-6, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8; D2 y E2 son independientemente seleccionados de alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, (alquileno de C1-6)r-O-(alquileno de C^s, (alquileno de Ci-6)r-S--(alquileno de Ci-6)S, (alquileno de C1-6)r--NRc--(alquileno de C^s, (alquileno de C1-6)r--CO-(alquileno de Ci. 6)s, (alquileno de C1 -6)r~COO--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r--CONRc--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-SO-(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de C1 -6)r--SO2--(alquileno de Ci-6)s. (alquileno de Ci-6)r-SONRc-(alquileno de Ci. 6)s, y (alquileno de Ci-6)r-NRcCONRf--(alquileno de Ci-6)s, en donde cada uno del alquileno de C-i-6, alquenileno de C2-6, y alquinileno de C2-6 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, alcoxialquilo de C2-e, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de d.6, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-e; D3 y E3 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de C -6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de C -6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de Ci-6, haloalcoxi de Ci-6, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8; E4 y E4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de d-4, alquenilo de C2. 4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C i-4, cianoalquilo de C1-4, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRa, C(O)ORa, OC(O)RbOC(O)NRcRd NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NR°Rd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NR°C(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de Ci-6)Rb, y S(O)2NRcRd, en donde dicho alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-8, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci.4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C-u, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C , Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR¡)NRcRd, N RCC (= N R') N RcRd , S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de d. 6))Rb, y S(0)2NRcRd; Ra es H, Cy1, -(alquilo de Ci-eJ-Cy1, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6l alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2.6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci^, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb es H, Cy1, -(alquilo de d-eJ-Cy1, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6> haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Ra' y Ra" son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de C-i-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb y Rb son independientemente seleccionados de H, alquilo de C -6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6. arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-e, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc y Rd son independientemente seleccionados de H, Cy1, --(alquilo de Ci.6)-Cy1, alquilo de Ci_10l haloalquilo de C-i.6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de CM0, haloalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de Ci-6)-Cy1 , OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, y halosulfanilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de Ci-6)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-e, haloalquilo de Ci^, haloalquilo de Ci.6, y halosulfanilo; Rc' y Rdl son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-10, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquílo, heteroarilalquilo, cicloalquílaiquílo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de CMO, haloalquilo de Ci,6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquílo, heteroarilalquilo, cicloalquílaiquílo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci.6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son independientemente seleccionados de H, alquilo de CLIO, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquílo, heteroarilalquilo, cicloalquílaiquílo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de CMO, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, haloalquilo de Ci-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R' es H, CN, NO2, o alquilo de Ci-6¡ Re y Rf son independientemente seleccionados de H y alquilo de C1-6; R' es H, CN, o NO2; m es 0 o 1; n es 0 o 1 ; p es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; r es 0 o 1 ; y s es 0 ó 1.
2. Una composición para usarse en el tratamiento o prevención de VIH que comprende una cantidad antiviral eficaz de un inhibidor de JAK seleccionado del grupo que consiste en CEP-701 (Lestaurtinib), AZD1480, LY3009104/INCB28050 Pacritinib/SB1518, VX-509, GLPG0634, INC424, R-348, CYT387, TG 10138, AEG 3482, 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acril amida, 7-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2amina, N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen-il)acrilamida, N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, metil 2-(4- morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxilato, N-(4-morfolinofenil)- 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, -amino-3-metoxifenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida, N,N-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida, 1-etil-3-(2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)ure N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta-nosulfonamida, 2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)feno- I, 2-ciano-N-(3-(2-(4-mor olinofenilamino)tieno[3)2-d]pirimidin-7-il-)fenil)acetamida, N-(cianometil)-2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, 1 -etil-3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(-trifluorometoxi)fen 20. N-(3-nitrofenil)-7-feniltieno[312-d]pirimidin-2-amina, 7-yodo-N-(3-n¡trofenil)tieno[3,2-d]pir¡midin-2-amina, N 1 -(7-(2-etilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benceno-1 ,3-diamina, N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be- ncensulfonamida, N1 -(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benceno-1 ,3-diamina, 7-(4-amino-3-(tri fluorometoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-etilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil- )acetamida, N-(cianometil)-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, N-(cianometil)-N-(4-(2-(4- morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pinmidin-7-il)fenil)metanosulfonamid N-(3-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i-l)fenil)metanosulfonamida, 4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida, N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-isopropilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-bromo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 40. N7-(2-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,7-diamina, N7-(4-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,7-diamina, 7-(5-amino-2-metilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida, 7-yodo-N-(3-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina,. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, (3-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)metanol, N-ter-butil-3-(2-(3-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be- ncensulfonamida, N-ter-butil-3-(2-(3- (hidroximetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-- il)bencenosulfonamida, N-(4-morfolinofenil)-7-(4-nitrofeniltio)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pinmidin-7-il)bencenosulfonamida, 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 53. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(3,4-dimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidi N-(3^-dimetoxifenil)-7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 7-yodo-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida,. 2-ciano-N-(4-metil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, 3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo, 7-bromo-N-(4-(2-(pirrolid¡n-1-¡l)etoxi)fen¡l)t¡eno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, N-(cianometil)-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )benzamida, N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida1 N-ter-butil-3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonam ter-butil-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1 H-pi 1-carboxilato, 7-bromo-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)fenilamino)tieno[3r2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, N-(4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-7-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(cianometil)-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida, N-ter-butil-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]-pirimidin-7-il)bencensulfonamida, pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo, 3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, 7-(3-cloro-4- fluorofenil)-N-(4-(2-(pirrolid¡n-1 -il)etoxi)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(1 -etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il-)-1 H-pirazol-1 -carboxilato de ter-butilo, 7-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-N-(4- (moitolinometil)fenil)t¡eno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 5-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1H-ind- ol-1 -carboxilato de ter-butilo, 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(morfol¡nometil)fenilamino)tieno[3,2-d]p¡rim¡d¡n-7-il)-5,6-di-h¡dropirid¡na-1(2H)-carboxilato de ter-butilo morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbam de ter-butilo, N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-fenil)acetamida, N-(4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonam¡da, 7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(2-metoxi-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetam 7-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, (3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (4-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[312-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, N-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencil)metanosulfonamida, morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo, N-(4-(morfolinometil)fenil)-7-(3-(piperazin-1-il)fenil)tieno[3,2-d]pirimi^ 2-amina, 7-(6-(2-morfolinoetilamino)pirid¡n-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxifen¡l)tie- no[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-etilfenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1- il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(4-(aminomet¡l)fenil)-N-(4- (morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenil)-7-(1H-pirazo -il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina,. N-(2,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
3. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la composición comprende adicionalmente: a) por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o b) por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa.
4. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 3, en donde el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es zidovudina (AZT).
5. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 3, en donde el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es DAPD o APD.
6. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 3, en donde los agentes antirretrovirales de nucleósido comprenden: a) (-)-FTC o 3TC, b) TDF, c) DAPD o APD, d) AZT, y e) un NNRTI, un inhibidor de proteasa, o un inhibidor de integrasa.
7. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 6, en donde el NNRTI es Sustiva, el inhibidor de proteasa es Kaletra, o el inhibidor de integrasa es Raltegravir o Elvitegravir.
8. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula A o B, y el por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa, son administrados en combinación.
9. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula A o B, y el por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa, son administrados en alternancia.
10. La composición farmacéutica para usarse reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula A es una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La composición farmacéutica para usarse de la reivindicación 1 , en donde el compuesto de Fórmula B es o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. La composición farmacéutica para usarse de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el medicamento comprende además un agente agotador de macrófago.
13. Una composición farmacéutica para el tratamiento o erradicación de una infección de VIH que comprende una combinación de HAART, un inhibidor de JAK de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y un agente agotador de macrófago.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el agente agotador de macrófago es Boniva o Fosamax.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el inhibidor de JAK es o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una composición farmacéutica para el tratamiento o erradicación de una infección de VIH que comprende una combinación de HAART, un inhibidor de JAK de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y un agente de reactivación.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el agente de reactivación es panobinostat.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el inhibidor de JAK es profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad viral que comprende una cantidad antiviral efectiva de un compuesto inhibidor de JAK de la reivindicación 1 o reivindicación 2.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la composición comprende adicionalmente un segundo agente antiviral seleccionado del grupo que consiste en un interferón, una ribavirina, una interleucina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor de NS5A, un inhibidor de proteasa de cisteína, una fenantrenoquinona, un derivado de tiazolidina, una tiazolidina, una benzanilida, un inhibidor de helicasa, un inhibidor de polimerasa, un análogo de nucleótido, una gliotoxina, una cerulenina, un oligodesoxinucleótido de fosforotioato antisentido, un inhibitor de traducción dependiente de IRES, y una ribozima.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el segundo agente es seleccionado del grupo que consiste en interferón pegilado alfa 2a, interferón alfacon-1 , interferón natural, albuferón, interferón beta-1a, interferón omega, interferón alfa, interferon gamma, ¡nterferón tau, interferón delta e interferón y- 1b.
22. Una composición farmacéutica para el tratamiento o erradicación de una infección de VIH que comprende una combinación de HAART, un inhibidor de JAK de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y una vacuna anti-VIH y/o un agente inmunoestimulante.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada además porque el HAART comprende: a) por lo menos uno cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o b) por te menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa.
24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es zidovudina (AZT).
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es DAPD o APD.
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque los agentes antirretrovirales de nucleósido comprenden: a) (-)-FTC o 3TC, b) TDF, c) DAPD o APD, d) AZT, y e) un NNRTI, un inhibidor de proteasa, o un inhibidor de integrasa.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada además porque el NNRTI es Sustiva, el inhibidor de proteasa es Kaletra, o el inhibidor de integrasa es Raltegravir o Elvitegravir.
28. El uso de un compuesto de Fórmula A: Fórmula A en donde: o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es a grupo de la fórmula en donde y es 0, 1 ó 2; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de (CrC6), alquilsulfonilo de (C C6), alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidos por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C4), aciloxi de (CrC6), alquilamino de (C C6), (alquilo de (d-C6))2amino, ciano, nitro, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6) o acilamino de (C1-C6); o R4 es cicloalquilo de (C3-C10) en donde el grupo cicloalquilo es opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (Ci-C6), acilamino de (C^C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (Ci-C6), trifluorometilalquilo de (Ci-C6), nitro, nitroalquilo de (C C6) o acilamino de (CrC6); R5 es heterocicloalquiio de (C2-C9) en donde los grupos heterocicloalquiio deben ser sustituidos por uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo de (d-C6), alcoxi de (Cr Ce), halo, acilo de (Ci-C6), alquilamino de (CrC6), aminoalquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH, alquilamino de (Ci-C6)-CO-, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (Ci-C6), aminoalquilo de (CrC6), hidroxialquilo de (CrC6), alcoxi de (C C6)alquilo de (CrC6), aciloxi de (d-C6)alquilo de (d-Ce), nitro, cianoalquilo de (C C6), haloalquilo de (C C6), nitroalquilo de (d-Ce), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (CrC6), acilamino de (C C6), acilamino de (Ci-C6)alquilo de (d-C6), alcoxi de (d-C6)acilamino de (CrC6), aminoacilo de (Ci-C6), aminoacilo de (CrC6)alquilo de (C C6), alquilamino de (C C6)acilo de (d-C6), (alquilo de (d-Ce^aminoacilo de (d-C6), R15R16N--CO--0--, R15R16N--CO--alquilo de (CrC6), alquilo de (C C6)-S(0)m, R15R16NS(0)m, R15R16NS(0)malquilo de (CrC6), R15S(0)mR16N, R 5S(0)mR16alquilo de (Ci-C6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (C Ce); o un grupo de la fórmula en donde a es 0, 1 , 2, 3 ó 4; cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1 ; d es 0, 1 , 2 ó 3; X es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; oxígeno, carbonilo o ~C(=N-ciano)-; Y es S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C(0)0-, C(0)NR-- o S(0)n en donde n es 0, 1 o 2; R6, R7, R8, R9, R 0 y R1 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo de (C1-C6) opcionalmente sustituido por deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi de (Ci-C6), acilamino de (C C6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, ciano, cianoalquilo de (C1-C6), trifluorometilalquilo de (d-Ce), nitro, nitroalquilo de (CrCs) o acilamino de (CrC6); R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo de (CrCe), trifluorometilalquilo de (Ci-C6), aicoxi de (Ci-C6), halo, acilo de (C C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (CrC6))2amino, aminoalquilo de (CrC6), aicoxi de (CrC6)-CO--NH, alquilamino de (CrC6)-CO--, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), alquilamino de (CrC6), hidroxialquilo de (d-Ce), aicoxi de (C C6)alquilo de (Ci-C6), aciloxi de (C C6)alquilo de (CrC6), nitro, cianoalquilode (CrC6), haloalquilo de (d-Ce), nitroalquilo de (Ci-C6), trifluorometilo, trifluorometilalquilo de (CrC6), acilamino de (Ci-C6), acilamino de (Ci-C6)alquilo de (C C6), aicoxi de (Ci-C6)acilamino de (d-C6), aminoacilo de (CrC6), aminoacilo de (C C6)alquilo de (C,-C6), alquilamino de (Ci-C6)acilo de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2aminoacilo de (d-C6), R15R16N-CO--0--, R15R16N-CO-alquilo de (d-C6), R15C(0)NH, R15OC(0)NH, R15NHC(0)NH, alquilo de (C C6)-S(0)m, alquilo de (d-C6)-S(0)m--alquilo de (C C6), R15R16NS(0)m, R1¿R16NS(0)malqu¡lo de (Ci-C6), R 5S(0)mR16N, R15S(0)mR16Nalqu¡lo de (C C6) en donde m es 0, 1 o 2 y R15 y R16 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno o alquilo de (Ci-C6); R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo de (C2-C6), alquinilo de (C2-C6), trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de (CrC6), alcoxi de (C1-C6), cicloalquilo de (C3-C10) en donde los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo son opcionalmente sustituidos poruno a tres grupos seleccionados de halo, hidroxi, carboxi, amino alquiltio de (Ci-C6), alquilamino de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9), cicloalquilo de (C3-C9) o arilo de (C6-Ci0); o R2 y R3 son cada uno independientemente cicloalquilo de (C3-C 0), cicloalcoxi de (C3-C10), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (CrC6))2amino, arilamino de (Cedo), alquiltio de (Ci-C6), ariltio de (C6-C10), alquilsulfinilo de (CrC6), arilsulfinilo de (C6-Cio), alquilsulfonilo de (Ci-C6), arilsulfonilo de (C6-Ci0), acilo de (CrC6), alcoxi de (CrC6)-CO-NH-, alquilamino de (CrC6)-CO-, heteroarilo de (C5-C9), heterocicloalquilo de (C2-C9) o arilo de (C6-Ci0) en donde los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres halo, alquilo de (C C6), alquilo de (Ci-C6)-CO-NH-, alcoxi de (Ci-C5)-CO--NH--, alquilo de (C C6)-CO-NH--alquilo de (CrC6), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH~alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (CrC6)-CO-NH-alcoxi de (C1-C6) , carboxi, carboxialquilo de (CrC6), carboxialcoxi de (Ci-C6), benciloxicarboniloalcoxi de (Ci-C6), alcoxicarbonilo de (CrC6)alcoxi de (C1-C6), arilo de (C6-C10), amino, aminoalquilo de (CrC6), alcoxicarbonilamino de (Ci-C6), arilo de (C6-C10))alcoxicarbonilamino de (CrC6), alquilamino de (Ci-C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino, alquilamino de (CrC6)alquilo de (CrC6), (alquilo de (Ci-C6))2aminoalquilo de (d-Ce), hidroxi, alcoxi de (Ci-C6), carboxi, carboxialquilo de (Ci-C6), alcoxicarbonilo de (Ci-Ce), alcoxicarbonilo de (Cr C6)alquilo de (Ci-Ce), alcoxi de (Ci-C6)-CO-NH--, alquilo de (C C6)-CO--NH-, ciano, heterocicloalquilo de (C5-C9), amino-CO-NH-, alquilamino de (?-?-?ß)-CO-NH-, (alquilo de (d-C6))2amino-CO-NH--f arilamino de (C6-C10)-CO-NH--, heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH-, alquilamino de (d-C6)-CO--NH--alquilo de (C C6), (alquilo de (Ci-C6))2amino-CO--NH-alquilo de (C C6), arilamino de (C6-Ci0)-CO--NH--alquilo de( Ci-C6), heteroarilamino de (C5-C9)-CO--NH--alquilo de ( d-C6), alquilsulfonilo de ( d-C6), alquilsulfonilamino de ( Ci-C6), alquilsulfonilamino de (C C6)alquilo de ( d-C6), arilsulfonilo de (Cedo), arilsulfonilamino (C6-Ci0), arilsulfonilamino de (C6-C10)alquilo de (C C6), alquilsulfonilamino de (CrC6), alquilsulfonilamino de (CrC6)alquilo de (C C6), heteroarilo de (C5-C9) o heterocicloalquilo de (C2-C9); o de Fórmula B: Fórmula B incluyendo formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A1 y A2 son seleccionados independientemente de C y N; T, U, y V son independientemente seleccionados de O, S, N, CR5, y NR6; en donde el anillo de 5 miembros formado por A1, A2, U, T, y V es aromático; X es N o CR4; Y es alquileno de Ci-e, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8, (CR11R12)p-(cicloalquileno de C3-i0)-(CR11R12)q, (CR 1R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R1V"( eterocícloalquileno de CMOHCR^R12^, (CR11R12)P-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R1 )pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(0)NRC(CR11R12)q, (CR 1R12)pC(0)0(CR11R1 )q, (CR11R12)pOC(O)( CR11R12)q, (CR11R 2)pOC(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)PNRc(CR11R12)q, (CR11R12)PNRcC(0)NRd(CR 1R12)q, (CR11R12)pS(0)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(0)2(CR11R1 )q, o (CR11R12)pS(0)2NRc(CR11R12)q, en donde dicho alquileno de Ci-8, alquenileno de C2-8, alquinileno de C2-8, cicloalquileno, arileno, heterocícloalquileno, o heteroarileno, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de -D1-D2-D3-D4; Z es H, halo, alquilo de C1.4, alquenilo de C2^, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, =C-R¡, =N--R¡, Cy , CN, N02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de d. 6)Rb, y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-8, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de d-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C- , halosulfanilo, hidroxialquilo de CMl cianoalquilo de C1-4, Cy1, CN, N2, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NR°C(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de C1-6))Rb, y S(0)2NRcRd; en donde cuando Z es H, n es 1 ; o la porción --(Y)n-Z es tomada junto con i) A2 al que la porción está unida, ii) R5 o R6 de cualquiera de T o V, y iii) el átomo C o N al que R5 o R6 de cualquiera de T o V está unido para formar un arilo de 4 a 20 miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo fusionado al anillo de 5 miembros formado por A1 A2, U, T, y V, en donde dicho arilo de 4 a 20-miembros, cicloalquilo, heteroarilo, o anillo heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4, o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de --(W)m-Q; W es alquilenilo de Ci-8, alquenilenilo C2.e. alquinilenilo C2-8, O, S, C(O), C(0)NRc', C(0)0, OC(O), OC(0)NRc', NRC, NRcC(O)NRd', S(O), S(0)NRc', S(0)2, o S(0)2NRC'; Q es H, halo, CN, N02, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, haloalquilo de Ci-8, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, en donde dicho alquilo de Ci_8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, haloalquilo de Ci-8, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4> haloalquilo de C-i-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de d-4, Cy2, CN, NO2, ORa , SRa , C(O)Rb', C(O)NRcRd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd , NRcRd , NRcC(O)Rb', NRcC(O)N RcRdl, N RcC(O)ORa', S(O)Rb', S(0)N RcRd , S(O)2Rb', NRc,S(O)2Rb', y S(O)2N RcRd ; Cy1 y Cy2 son independientemente seleccionados de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido por 1 , 2, 3, 4 o 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci.4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1- , halosulfanilo, hidroxialquilo de C , cianoalquilo de C1-4, CN, NO2, ORa ", SRa ', C(O)Rb", C(O)NRc ,Rd ", C(O)ORa ", OC(O)Rb ", OC(O)N Rc ,Rd ", NRc ,Rd , NRc ,C(O)Rb", NRc "C(O)ORa ", NRc"S(O)Rb ", NRc S(O)2Rb ", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb ", y S(O)2NRc Rd ; R1 , R2, R3, y R4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de C- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de Ci-4, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, y S(O)2NR9R10; R5 es H, halo, alquilo de C1- , alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C-M, halosulfanilo, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R6 es H, alquilo de Cu, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, o S(O)2NR9R10; R7 es H, alquilo de d-e, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R8 es H, alquilo de C1-6, haloalquilo de 0^6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo; R9 y R 0 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C-MO, haloalquilo de d-e, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alquilcarbonilo de C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de C1-6, arilsulfonilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo; o R9 y R10 junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros; R11 y R12 son independientemente seleccionados de H y -E1-E2-E3-E4; D1 y E1 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de C^, haloalquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C -6, haloalcoxi de Ci-e, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8; D2 y E2 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, (alquileno de Ci.6)r--O--(alquileno de C^)s, (alquileno de Ci-6)r"S"(alquileno de C^)Sl (alquileno de Ci-6)r--NRc--(alquileno de Ci-6)S, (alquileno de Ci-6)r--CO--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-COO-(alquileno de C1-6)s, (alquileno de C1-6)r-CONRc--(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci-6)r-SO--(alquileno de Ci^s, (alquileno de C1-6)r--SO2-(alquileno de Ci-6)s, (alquileno de Ci.6)r-SONRc--(alquileno de Ci-6)s, y (alquileno de Ci-6)r-NRcCONRf--(alquileno de Ci-6)s, en donde cada uno del alquileno de C-i-6, alquenileno de C2-6, y alquinileno de C2-6 es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, N02, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, amino, alquilamino de Ci-6, y dialquilamino de C2-8,' D3 y E3 son independientemente ausentes o independientemente seleccionados de alquileno de ^_6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno, en donde cada uno del alquileno de d-6, alquenileno de C2-6, alquinileno de C2-6, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, y heterocicloalquileno es opcionalmente sustituido por 1 , 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alcoxialquilo de C2-8, alcoxi de C -6, haloalcoxi de Ci-6, amino, alquilamino de C1-6, y dialquilamino de C2-8; E4 y E4 son independientemente seleccionados de H, halo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- 4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de Ci-4, cianoalquilo de C1-4, Cy1, CN, N02, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRa, C(O)ORa, OC(O)RbOC(O)NRcRd NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(alquilo de C1-6)R , y S(0)2NRcRd, en donde dicho alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8, o alquinilo de C2-8, es opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halo, alquilo de Ci-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, haloalquilo de C1-4, halosulfanilo, hidroxialquilo de C- , cianoalquilo de d-4, Cy1, CN, ?02, ORa, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)ORa, OC(0)Rb, OC(0)NRcRd, NRcRd, NR°C(0)Rb, NRcC(0)NRcRd, NRcC(0)ORa, C(=NR¡)NRcRd, NRcC(=NR')NRcRd, S(0)Rb, S(0)NRcRd, S(0)2Rb, NRcS(0)2Rb, C(=NOH)R , C(=NO(alquilo de C,. 6))Rb, y S(0)2NRcRd; Ra es H, Cy1, -(alquilo de Ci-6)-Cy1, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2.6, o alquinilo de C2-6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb es H, Cy1, -(alquilo de Ci.6)-Cy\ alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2.6 es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de d-6, haloalquilo de d-e, haloalquilo de d-ß, halosulfanilo, arilo, arilalquiio, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Ra' y Ra" son independientemente seleccionados de H, alquilo de d-6, haloalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquiio, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de d-6, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rb y Rb son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R° y Rd son independientemente seleccionados de H, Cy1, -(alquilo de d^)-Cy1, alquilo de Ci-10, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6- alquinilo de C2-6, en donde dicho alquilo de Ci.io, haloalquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, o alquinilo de C2-6, es opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de Ci-6)-Cy1, OH, CN, amino, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, haloalquilo de Ci-6, y halosulfanilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Cy1, --(alquilo de OH, CN, amino, halo, alquilo de C-i.6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, y halosulfanilo; Rc' y Rd' son independientemente seleccionados de H, alquilo de Ci-io, haloalquilo de d-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloaiquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-io, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloaiquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de d-6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o R°' y Rd junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-5, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de d-e, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc" y Rd" son independientemente seleccionados de H, alquilo de C- O, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloaiquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde dicho alquilo de Ci-io, haloalquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6. alquinilo de C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo es opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de C-i-6, haloalquilo de Ci-ß, halosulfanilo, haloalquilo de C^-e, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc y Rd" junto con el átomo de N al que está unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5 , 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 , 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, haloalquilo de C -6, halosulfanilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; R' es H, CN, NO2, o alquilo de C1-6; Re y Rf son independientemente seleccionados de H y alquilo de Ci-6; R¡ es H, CN, o NO2; m es 0 o 1 ; n es 0 o 1 ; p es 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6; q es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6; r es 0 o 1 ; y s es 0 ó 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección de VIH.
29. El uso de inhibidores de JAK seleccionados del grupo que consiste en CEP-701 (Lestaurtinib), AZD1480, LY3009104/INCB28050 Pacritinib/SB 518, VX-509, GLPG0634, INC424, R-348, CYT387, TG 10138, AEG 3482, 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(4-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acril amida, 7-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2amina, N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fen- il)acrilamida, N-(4- morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pir¡mid¡na-7-carboxilato de metilo, N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(4-amino-3-metoxifenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-dJpirimidin-2-amina, 4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, N,N-dimetil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, 1 -etil-3-(2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)urea, N-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)meta- nosulfonamida, 2-metoxi-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)feno- I, 2-ciano-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )fenil)acetamida, N-(cianometil)-2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidina-7-carboxamida, N-(3-(2-(4-moffolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, 1-etil-3-(4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-2-(-trifluorometoxi)fenil)urea 20. N-(3-nitrofenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-yodo-N-(3-nitrofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N1-(7-(2-etilfenil)tieno[3)2-d]pirimidin-2-il)benceno-1 ,3-diamina, N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be- ncensulfonamida, N1-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)benceno-1 ,3-diamina, 7-(4-amino-3-(tri fluorometoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-etilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil- )acetamida, N-(cianometil)-N-(3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, N-(cianometil)-N-(4-(2-(4- morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, N-(3-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-i-l)fenil)metanosulfonamida, 4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida, N-(4-(5-metil-2-(4-morfolinofenilamino)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, 7-yodo-N-(4-morfolinofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-isopropilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-bromo-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 40. N7-(2-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,7-diamina, N7-(4-isopropilfenil)-N2-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidina-2,7-diamina, 7-(5-amino-2-metilfenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(cianometil)-4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida, 7-yodo-N-(3-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina,. 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-metoxipiridin-3-il)-N-(4-morfolinofenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, (3-(7-yodotieno[3,2-d]pirimidin-2-ilamino)fenil)metanol, N-ter-butil-3-(2-(3-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)be- ncensulfonamida, N-ter-butil-3-(2-(3- (hidroximetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-- il)bencenosulfonamida, N-(4-morfolinofenil)-7-(4-nitrofeniltio)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida, 7-(4-amino-3-nitrofenil)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina 53. N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2-metoxipindin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(3,4-dimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)b- encensulfonamida, 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-7-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2 -amina, 7-yodo-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida,. 2-ciano-N-(4-metil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida,. 3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzoato de etilo, 7-bromo-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina,. N-(3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, N-(cianometil)-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il- )benzamida,. N-ter-butil-3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)benzamida, N-ter-butil-3-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencenosulfonamida, ter-butil-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-1H-pirazol-1-carboxilato, 7-bromo-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-ter-butil-3-(2-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)fenilamino)tieno[3,- 2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, N-(4-((4-etilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-7-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(cianometil)-3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-^ il)benzamida, N-ter-butil-3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]-pirimidin-7-il)bencensu!fonamida, pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo, 3-(2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencensulfonamida, 7-(3-cloro-4- fluorofen¡l)-N-(4-(2-(pirrol¡din-1 -il)etoxi)fenil)t¡eno- [3,2-d]pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il-)-1 H-pirazol-1-carboxilato de ter-butilo, 7-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-N-(4- (morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 5-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-¡l)-1 H-ind- ol-1 -carboxilato de ter-butilo, 7-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(4-(morfolinometil)feníl)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de ter-butilo morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo, N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-i fenil)acetamida, N-(4-(2-(4-(morfolinornetil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, N-(3-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirirnidin-7-il)fenil)metanosulfonamida, 7-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno- [3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(2-metoxi-4-(2-(4-(morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)acetamida, 7-bromo-N-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, (3-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (4-(2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (3-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, (4-(2-(4-morfolinofenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)fenil)metanol, N-(pirrolidin-1 -il)etoxi)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencil)metanosulfonamida, morfolinometil)fenilamino)tieno[3,2-d]pirimidin-7-il)bencilcarbamato de ter-butilo, N-(4-(morfolinometil)fenil)-7-(3-(p¡perazin-1^ 2-amina, 7-(6-(2-morfolinoetilam¡no)pirid¡n-3-il)-N-(3,4,5-trimetox¡fenil)t¡e-no[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(2-etilfenil)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-(4-(aminometil)fenil)-N-(4-(morfolinometil)fenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(4-(1-etilpiperidin-4-iloxi)fenii)-7-(1 H-pirazol-4-il)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina,. N-(2,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, 7-bromo-N-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-2-amina, N-(3,4-dimetoxifenil)-7-feniltieno[3,2-d]p¡rimid¡n-2-amina, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección de VIH.
30. El uso como se reclama en la reivindicación 28 o reivindicación 29, en donde el medicamento comprende además a) por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o b) por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa.
31. El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es zidovudina (AZT).
32. El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el agente antirretroviral de nucleósido de timidina es DAPD o APD.
33. El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el agente antirretroviral de nucleósido comprende: a) (-)-FTC o 3TC, b) TDF, c) DAPD o APD, d) AZT, y e) un NNRTI, un inhibidor de proteasa, o un inhibidor de integrasa.
34. El uso como se reclama en la reivindicación 33, en donde el NNRTI es Sustiva, el inhibidor de proteasa es Kaletra, o el inhibidor de integrasa es Raltegravir o Elvitegravir.
35. El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto de Fórmula A o B, y el por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste inhibidores de trasncriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa, son administrados en combinación.
36. El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el compuesto de Fórmula A o B, y el por lo menos uno de cada uno de un agente antiviral de nucleósido de adenina, citosina, timidina, y guanina, o por lo menos un agente antiviral adicional seleccionado del grupo que consiste inhibidores de trasncriptasa inversa no de nucleósido (NNRTI), inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión, inhibidores de entrada, inhibidores de fijación, e inhibidores de integrasa, son administrados en alternancia.
37. El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el compuesto de Fórmula A es o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
38. El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde el compuesto de Fórmula B es una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 29, en donde el medicamento comprende además un agente de agotamiento de macrófagos.
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