EA035037B1 - Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение - Google Patents
Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA035037B1 EA035037B1 EA201691225A EA201691225A EA035037B1 EA 035037 B1 EA035037 B1 EA 035037B1 EA 201691225 A EA201691225 A EA 201691225A EA 201691225 A EA201691225 A EA 201691225A EA 035037 B1 EA035037 B1 EA 035037B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- variable region
- heavy chain
- cancer
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 78
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 78
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 52
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 39
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 25
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 21
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 16
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 101001138089 Homo sapiens Immunoglobulin kappa variable 1-39 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100020910 Immunoglobulin kappa variable 1-39 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 102200081901 rs137854510 Human genes 0.000 claims description 4
- 102220054390 rs727505023 Human genes 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 claims description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 abstract description 14
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 abstract description 10
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 5
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 5
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 3
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 102000043321 human CTLA4 Human genes 0.000 description 2
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 2
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 2
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 238000012492 Biacore method Methods 0.000 description 1
- 101100075830 Caenorhabditis elegans mab-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100245381 Caenorhabditis elegans pbs-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001098868 Homo sapiens Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 102000043396 human ICOS Human genes 0.000 description 1
- 102000053786 human PCSK9 Human genes 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении предложено человеческое антитело к PD-1, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение, и дополнительно предложено химерное антитело и гуманизированные антитела, содержащие область, определяющую комплементарность (CDR) антитела, фармацевтическая композиция, содержащая человеческое антитело к PD-1 и его антигенсвязывающий фрагмент, и применение антитела при получении лекарственных средств для лечения заболеваний или расстройств.
Description
Область техники
Изобретение относится к антителу к PD-1, фрагменту антитела, связывающему PD-1, химерному антителу и гуманизированным антителам, содержащим CDR указанного антитела к PD-1, а также к фармацевтической композиции, содержащей антитело к PD-1 и антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, а также к их применению в качестве противоракового лекарственного средства.
Уровень техники
Противоопухолевая иммунотерапия в течение долгого времени представляет собой горячую точку в области терапии опухолей, причем основным ее видом является иммунотерапия рака, связанная с Т-клетками. Противоопухолевая иммунотерапия влияет на опухоли путем полноценного использования и мобилизации цитотоксических Т-лимфоцитов у пациентов с опухолями; такой способ может являться наиболее эффективным и безопасным способом лечения рака. В то же время огромным препятствием, с которым сталкиваются при иммунотерапии опухолей, является уклонение опухоли, при котором раковые клетки посредством их ингибирующего действия на иммунную систему способствуют быстрому росту опухоли.
Существует чрезвычайно сложные отношения между механизмом ускользания опухоли от иммунного ответа и иммунным ответом организма на опухоли. При иммунотерапии опухолей на ранней стадии опухолеспецифические Т-клетки киллеры обладают биологической активностью, но на поздней стадии роста опухоли теряют функцию элиминации. Таким образом, иммунотерапия опухолей главным образом предназначена для усиления ответа собственной иммунной системы пациента на опухоль. Основным в иммунотерапии опухолей является не только активация существующего ответа иммунной системы, но и поддержание продолжительности и интенсивности ответа иммунной системы.
Активация Т-клеток человека в условиях in vivo реализуется с помощью системы пути двойного сигналинга, при которой существует необходимость не только в презентации пептида МНС (главный комплекс гистосовместимости, ГКГ) -антиген Т-клеткам посредством антиген-презентирующих клеток, чтобы обеспечить первый сигнал, но также требуется ряд костимулирующих молекул для обеспечения второго сигнала, после чего Т-клетки проявляют нормальный иммунный ответ. Эта система двойного сигналинга играет жизненно важную роль в балансе иммунной системы и строго регулирует различные иммунные ответы, стимулируемые эндогенными и экзогенными антигенами. Отсутствие второго сигнала, обеспечиваемого костимулирующими молекулами, приведет к отсутствию ответа или к замедленному иммунному ответу специфических Т-клеток, приводящему в результате к толерантности. Таким образом, второй сигнальный путь играет ключевую регуляторную роль во всем процессе иммунного ответа.
Белок программируемой смерти-1 (PD-1), обнаруженный в 1992 г., представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на поверхности Т-клеток и участвующий в апоптозе клеток. Белок PD-1 принадлежит к семейству CD28, обладает 23% гомологии аминокислотной последовательности с антигеном 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), но в основном экспрессируется в активированных Тклетках, В-клетках и миелоидных клетках, в отличие от CTLA. PD-1 имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2, соответственно. PD-L1 в основном экспрессируется в Т-клетках, В-клетках, макрофагах и дендритных клетках (ДК), и его экспрессия повышена в активированных клетках. Экспрессия PD-L2 в основном ограничивается антиген-презентирующими клетками, такими как активированные макрофаги и дендритные клетки.
В новых исследованиях был обнаружен высокий уровень экспрессии белка PD-L1 в тканях опухолей человека, таких как рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланома и других, и при этом уровни экспрессии PD-L1 тесно связаны с клиническим состоянием и прогнозом у пациентов. Ввиду того, что PD-L1 ингибирует пролиферацию Т-клеток посредством второго сигнального пути, блокирование связывания PD-L1/PD-1 становится особенно перспективной мишенью в области противоопухолевой иммунотерапии.
В настоящее время несколько транснациональных фармацевтических компаний занимаются моноклональными антителами к PD-1, которые максимизируют собственный иммунный ответ пациентов против опухоли, блокируя связывание PD-L1/PD-1, и впоследствии достигают цели элиминации опухолевых клеток, как описано в WO2009114335. Согласно результатам клинических исследований моноклональных антител к PD-1 компаний BMS и Merck, определенный уровень ответа наблюдали при немелкоклеточном раке легкого, меланоме и раке почки, и при этом указанный уровень ответа демонстрирует заметно высокую релевантность с экспрессией PD-L1 в опухолях, что означает, что антитело к PD-1 оказывает положительное воздействие на опухоли.
В настоящем изобретении предложено антитело к PD-1 с высокой аффинностью, высокой селективностью и высокой биологической активностью.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложено антитело к PD-1 или антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела, который содержит: вариабельную область легкой цепи, содержащую по меньшей мере одну LCDR, выбранную из тех последовательностей, которые представлены в: SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO:7 или SEQ ID NO: 8; и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую по меньшей мере одну HCDR, выбранную из тех последовательностей, которые представлены в: SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4
- 1 035037 или SEQ ID NO: 5.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, представленную в SEQ ID NO: 6.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область легкой цепи содержит LCDR2, представленную в SEQ ID NO: 7.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область легкой цепи содержит LCDR3, представленную в SEQ ID NO: 8.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, представленную в SEQ ID NO: 3.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR2, представленную в SEQ ID NO: 4.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR3, представленную в SEQ ID NO: 5.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, представленные в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, представленные в SEQ ID NO: 3, SEQ ГО NO: 4 и SEQ ID NO: 5 соответственно.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложено антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, в котором вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно; и при этом вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, представленные в SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4 и SEQ ID NO: 5 соответственно.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, указанное антитело представляет собой мышиное антитело или его фрагмент.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе мышиным антителом или его фрагментом, вариабельная область легкой цепи дополнительно содержит каркасный участок (FR) легкой цепи мышиной κ-, λ-цепи или его вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения мышиное антитело или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область легкой цепи мышиной κ-, λ-цепи или ее вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе мышиным антителом или его фрагментом, вариабельная область тяжелой цепи дополнительно содержит FR тяжелой цепи мышиных IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или его вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, мышиное антитело или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи мышиных IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или ее вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе антителом к PD-1 или антигенсвязывающим фрагментом, указанное антитело представляет собой химерное антитело или его фрагмент.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе химерным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность вариабельной области легкой цепи химерного антитела представляет собой SEQ ID NO: 10.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе химерным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность вариабельной области тяжелой цепи химерного антитела представляет собой SEQ ID NO: 9.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения химерное антитело к PD-1 или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область легкой цепи человеческой κ-, λ-цепи или ее вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения химерное антитело к PD-1 или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или ее вариант, предпочтительно содержит кон- 2 035037 стантную область тяжелой цепи человеческого IgG2 или IgG4, или IgGl, которая не обладает ADCC (антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью) после мутации аминокислоты.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе антителом к PD-1 или антигенсвязывающим фрагментом, указанное антитело представляет собой гуманизированное антитело или его фрагмент.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, вариабельная область легкой цепи гуманизированного антитела дополнительно содержит FR легкой цепи человеческой κ-, λ-цепи или его вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность FR легкой цепи вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела получена из комбинации последовательностей легких цепей зародышевой линии человека IGKV1-39 и JK4, представленной в SEQ ID NO: 14, содержащей FR1, FR2 и FR3 IGKV 1-39 и FR4 JK4.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность легкой цепи гуманизированного антитела представлена в SEQ ID NO: 12 или ее варианте.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, вариант вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела содержит аминокислотную мутацию 0-10 в вариабельной области легкой цепи, предпочтительно А43S.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гуманизированное антитело к PD-1 или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область легкой цепи человеческой κ-, λ-цепи или ее вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, вариабельная область тяжелой цепи дополнительно содержит FR тяжелой цепи человеческих IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или его вариант.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность FR тяжелой цепи вариабельной области тяжелой цепи гуманизированного антитела получена из комбинации последовательностей тяжелых цепей зародышевой линии человека IgHV3-7 и JH6, как представлено в SEQ ID NO: 13, содержащей FR1, FR2 и FR3 IgHV3-7 и FR4 JH6.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе гуманизированным антителом к PD-1 или его фрагментом, последовательность тяжелой цепи гуманизированного антитела представлена в SEQ ID NO: 11 или ее варианте; причем вариант предпочтительно содержит аминокислотную мутацию 0-10 в вариабельной области тяжелой цепи, более предпочтительно G44R.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения гуманизированное антитело к PD-1 или его фрагмент, предложенный в настоящем документе, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или ее вариант, и предпочтительно содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG2 или IgG4, которая не обладает ADCC, или таковую IgG1, которая не обладает ADCC (антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью) после мутации аминокислоты. Предпочтительно, вариант представляет собой мутацию константной области тяжелой цепи, которая вызывает ослабление или недостаточность ADCC, и более предпочтительно N297A, L234A, L235A в IgG1, химере IgG2/4 и F235E или L234A/E235A в IgG4.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенным в настоящем документе антителом к PD-1 или антигенсвязывающим фрагментом, антигенсвязывающий фрагмент представляет собой Fab, Fv, sFv или F(ab')2.
В настоящем изобретении дополнительно предложена молекула ДНК, кодирующая антитело к PD-1 или антигенсвязывающий фрагмент, описанные выше.
В настоящем изобретении дополнительно предложен экспрессионныйвектор, содержащий молекулу ДНК, как описано выше.
В настоящем изобретении дополнительно предложена клетка-хозяин, трансформированная экспрессионный вектором, как описано выше.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, в соответствии с предложенной в настоящем документе клеткой-хозяином, указанная клетка-хозяин представляет собой бактерию, предпочтительно Е. coli.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения предложенная в настоящем документе клетка-хозяин представляет собой дрожжи, предпочтительно Pichia pastoris.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая
- 3 035037 антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, как описано в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении дополнительно предложено использование описанного выше антитела к PD-1 или антигенсвязывающего фрагмента, или фармацевтической композиции, которая их содержит, в получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного PD-1; причем указанное заболевание предпочтительно представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; и указанный рак предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому и наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ лечения и предотвращения заболевания или расстройства, опосредованного PD-1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента по настоящему изобретению, или фармацевтической композиции, которая их содержит; причем указанное заболевание предпочтительно представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; указанный рак предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, немелкоклеточный рак легкого, и наиболее предпочтительно, немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Краткое описание графических материалов
Фиг. 1 - анализ пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови человека. Результаты показывают, что тестируемое антитело к PD-1, mAb005, может эффективно стимулировать пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови человека со значением ЕС50 83 нг/мл.
Фиг. 2 - анализ секреции цитокина ИФН-γ мононуклеарными клетками периферической крови человека. Результаты показывают, что тестируемое антитело к PD-1, mAb005, может стимулировать пролиферацию МКПК и в то же время эффективно стимулировать секрецию цитокина ИФН-γ со значением ЕС50 13 нг/мл.
Фиг. 3 - ингибирующее влияние антитела к PD-1 H005-1 на рост клеток глиомы.
Фиг. 4 - диаграмма, демонстрирующая изменение объема опухоли после лечения.
Фиг. 5 - диаграмма, демонстрирующая изменение массы тела мышей после лечения.
Подробное описание сущности изобретения
1. Определения.
Для упрощения понимания настоящего изобретения некоторые технические и научные термины специально определены ниже. Если в других местах настоящего документа конкретно не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в той области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Используемые в настоящем документе однобуквенный код и трехбуквенный код аминокислот описаны в J. biol. chem, 243, (1968) р 3558.
Используемый в настоящем документе термин антитело относится к иммуноглобулину, структуре в виде четырех пептидных цепей, соединенных вместе дисульфидными связями между двумя идентичными тяжелыми цепями и двумя идентичными легкими цепями. Различные константные области тяжелой цепи иммуноглобулинов демонстрируют разные аминокислотные композиции и упорядоченность, таким образом представляя различные виды антигенности. Соответственно, иммуноглобулины можно разделить на пять категорий, или так называемых изотипов иммуноглобулинов, а именно IgM, IgD, IgG, IgA и IgE, их тяжелые цепи представляют собой μ-цепь, δ-цепь, γ-цепь, α-цепь и ε-цепь, соответственно. В соответствии с аминокислотной композицией шарнирной области и числом и расположением дисульфидных связей в тяжелой цепи один и тот же тип Ig можно разделить на различные подкатегории, например, IgG можно разделить на IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. На основании различных константных областей легкую цепь можно разделить на к- или λ-цепь. Каждый из пяти Ig может иметь к- или λ-цепь.
В настоящем изобретении вариабельная область легкой цепи антитела, упомянутая в настоящем документе, дополнительно содержит константную область легкой цепи, которая содержит к-, λ-цепь человека или мыши, или их вариант.
В настоящем изобретении вариабельная область тяжелой цепи антитела, упомянутая в настоящем документе, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи, которая содержит IgG1, 2, 3, 4 человека или мыши, или их вариант.
Последовательность тяжелых цепей и легких цепей антитела возле N-конца, состоящая из около 110 аминокислот, которая обладает значительной вариабельностью, известна как вариабельная область (V-область); оставшаяся часть аминокислотной последовательности возле С-конца является относительно стабильной и известна как константная область (С-область). Вариабельная область содержит три гипервариабельных участка (HVR) и четыре относительно консервативных последовательности каркасного участка (FR). Эти три гипервариабельных участка определяют специфичность антитела, и также известны как область, определяющая комплементарность (CDR). Каждая вариабельная область легкой цепи
- 4 035037 (LCVR) и каждая вариабельная область тяжелой цепи (HCVR) состоит их трех CDR и четырех FR, со следующим последовательным порядком от аминоконца к карбоксиконцу: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 и FR4. Три CDR легкой цепи называют LCDR1, LCDR2 и LCDR3; три CDR тяжелой цепи называют HCDR1, HCDR2 и HCDR3. Количество и расположение аминокислотных остатков CDR в LCVR и HCVR антитела или антигенсвязывающего фрагмента в настоящем документе соответствуют известными критериям нумерации по Kabat (LCDR1-3, HCDE2-3) или соответствуют критериям нумерации по Kabat и Chothia (HCDR1).
Термин мышиное антитело в настоящем изобретении относится к моноклональному антителу к PD-1 человека, полученному в соответствии со знаниями и практическим опытом в данной области техники. Во время получения исследуемому объекту инъецировали антиген PD-1, а затем выделяли гибридому, экспрессирующую антитело, обладающее требуемой последовательностью или функциональными характеристиками. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения мышиное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент дополнительно содержит константную область легкой цепи мышиной κ-, λ- цепи или ее вариант, или дополнительно содержит константную область тяжелой цепи мышиного IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, или ее вариант.
Термин химерное антитело представляет собой антитело, которое образовано путем слияния вариабельной области мышиного антитела с константной областью человеческого антитела, причем указанное химерное антитело может облегчать иммунный ответ, индуцированный мышиным антителом. Для создания химерного антитела вначале создают гибридому, секретирующую специфическое мышиное моноклональное антитело, из клеток мышиной гибридомы клонируют ген вариабельной области, затем по необходимости клонируют ген константной области человеческого антитела, мышиный ген вариабельной области лигируют с человеческим геном константной области с образованием химерного гена, который можно вставить в человеческий вектор, и, наконец, молекулу химерного антитела экспрессируют в эукариотической или прокариотической промышленной системе. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, вариабельная область легкой цепи химерного антитела к PD-1 дополнительно содержит FR легкой цепи мышиной κ-, λ-цепи или его вариант, а последовательность вариабельной области легкой цепи показана в SEQ ID NO: 10. Вариабельная область тяжелой цепи химерного антитела к PD-1 дополнительно содержит FR тяжелой цепи мышиных IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или его вариант, а последовательность вариабельной области тяжелой цепи показана в SEQ ID NO: 10. Константную область человеческого антитела выбирают из константной области тяжелой цепи человеческих IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4 или ее варианта, предпочтительно она содержит константную область тяжелой цепи человеческого IgG2 или IgG4, или таковую IgG1, которая не обладает ADCC (антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью) после мутации аминокислоты.
Термин гуманизированное антитело, также известный как CDR-привитое антитело, относится к антителу, создаваемому посредством встраивания (прививания)мышиных последовательностей CDR в каркас вариабельной области человеческого антитела, а именно, в последовательность другого типа каркаса человеческого антитела зародышевой линии . Гуманизированное антитело преодолевает недостатки сильного иммунного ответа, индуцированного химерным антителом, которое несет в себе большое количество мышиных белковых компонентов. Такие каркасные последовательности могут быть получены из общедоступной базы данных ДНК, включающей в себя последовательности генов антител зародышевой линии или из опубликованных источников. Например, последовательности ДНК зародышевой линии человеческих генов вариабельной области тяжелой и легкой цепи можно найти в базе данных последовательностей зародышевой линии человека VBase (доступна на веб-сайте www.mrccpe.com.ac.uk/vbase), а также можно найти в публикации Kabat, EA, et al, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения мышиные последовательности CDR гуманизированного антитела к PD-1 выбирают из SEQ ID NO: 3, 4, 5, 6, 7, 8. Каркасы вариабельной области человеческого антитела были разработаны и выбраны таким образом, чтобы последовательность FR легкой цепи вариабельной области легкой цепи антитела была получена из комбинации последовательностей легких цепей зародышевой линии человека IGKV1-39 и JK4: SEQ ID NO: 14, содержащей FR1, FR2 и FR3 IGKV 1-39 и FR4 JK4; последовательность FR тяжелой цепи вариабельной области тяжелой цепи антитела получена из комбинации последовательностей тяжелых цепей зародышевой линии человека IgHV3-7 и JH6: SEQ ID NO: 13, содержащей FR1, FR2 и FR3 IgHV3-7 и FR4 JH6. Для того, чтобы избежать снижения активности во время уменьшения иммуногенности, вариабельную область человеческого антитела подвергают минимальной обратной мутации для поддержания активности.
Используемый в настоящем документе термин антигенсвязывающий фрагмент относится к фрагменту Fab, фрагменту Fab', фрагменту F(ab')2 с антигенсвязывающей активностью, а также к фрагменту Fv, фрагменту sFv, связывающемуся с человеческим PD-1; содержащему одну или более областей CDR антител, описанных в настоящем изобретении, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3 до SEQ ID NO: 8. Fv-фрагмент представляет собой минимальный фрагмент антитела, который содержит вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи и все антигенсвязывающие сайты без константной области. Обычно антитело Fv дополнительно содержит полипептидный линкер меж
- 5 035037 ду доменами VH и VL и способно образовывать структуру, необходимую для связывания антигена. Кроме того, различные линкеры могут быть использованы для соединения вариабельных областей двух антител с образованием полипептида, называемого одноцепочечным антителом или одноцепочечным Fv (sFv). Используемый в настоящем документе термин связывание с PD-1 означает взаимодействие с человеческим PD-1. Используемый в настоящем документе термин антигенная детерминанта по настоящем изобретению относится к не располагающимся непрерывно трехмерным сайтам на антигене, распознаваемым антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по настоящему изобретению.
Используемый в настоящем документе термин ADCC, то есть антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность, относится к клеткам, экспрессирующими Fc-рецепторы, непосредственно элиминирующим клетки-мишени, покрытые антителом, посредством распознавания Fc-сегмента антитела. ADCC-эффекторная функция антитела может быть уменьшена или устранена посредством модификации сегмента Fc в IgG. Модификация относится к мутациям константной области тяжелой цепи антитела, таким как мутации, выбранные из N297A, L234A, L235A в IgG1; химеры IgG2/4; F235E или мутаций L234A/E235A в IgG4.
Используемый в настоящем документе термин гибридный белок, описанный в настоящем изобретении, представляет собой белковый продукт, полученный посредством коэкспрессии двух генов с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена PD-1 и Fc, получен посредством коэкспрессии внеклеточного домена PD-1 и фрагмента Fc антитела человека с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Внеклеточный домен PD-1 относится к фрагменту PD-1 за пределами мембраны клетки, последовательность которого представляет собой отмеченную область SEQ ID NO: 1, представленной ниже.
Способы получения и очистки антител и антигенсвязывающих фрагментов, которые хорошо известны в данной области, можно найти, например, в книге Antibody Experimental Technology Guide of Cold Spring Harbor, глава 5-8 и 15. Например, мыши могут быть иммунизированы человеческим PD-1 или его фрагментами, а полученные антитела могут быть ренатурированы, очищены и секвенированы с использованием обычных способов, хорошо известных в данной области техники. Антигенсвязывающие фрагменты могут быть также получены обычными способами. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению генетически модифицируют, чтобы ввести один или более человеческих каркасных участков (FR) в CDR, полученную не от человека. Последовательности FR зародышевой линии человека можно получить из базы данных ImMunoGeneTics (IMGT) через их вебсайт http://imgt.cines.fr, или из книги The Immunoglobulin FactsBook, 2001ISBN012441351. В частности, FR легкой цепи зародышевой линии для использования в антителе или антигенсвязывающем фрагменте по настоящему изобретению включает A3 и 02. В частности, FR тяжелой цепи зародышевой линии для использования в антителе или антигенсвязывающем фрагменте по настоящему изобретению включает VH3-21 и VH3-23.
Сконструированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по настоящему изобретению могут быть получены и очищены с использованием обычных способов. Например, последовательности кДНК, кодирующие тяжелую цепь (SEQ ID NO: 11) и легкую цепь (SEQ ID NO: 12), можно клонировать и рекомбинировать в экспрессионный вектор GS. Экспрессионным вектором рекомбинантного иммуноглобулина можно затем стабильно трансфицировать клетки СНО. Как более рекомендуемый способ, хорошо известный в данной области техники, экспрессия антител в клетках млекопитающих приводит к гликозилированию, как правило, в высококонсервативном N-конце области FC. Стабильные клоны могут быть получены путем экспрессии антитела, специфически связывающегося с человеческим PCSK9. Положительные клоны можно выращивать в культуральной среде, не содержащей сыворотки, для продуцирования антител в биореакторах. Культуральную среду, в которой было секретировано антитело, можно очищать посредством обычных методик. Например, среду можно легко вводить в колонку Sepharose FF, заполненную белком А или белком G, уравновешенную совместимым буфером. Колонку промывают для удаления компонентов неспецифического связывания. Связанное антитело элюируют градиентом рН, и фрагменты антител обнаруживают с помощью ДСН-ПААГ, а затем объединяют. Антитело можно фильтровать и концентрировать с использованием обычных методик. Растворимый агрегат и мультимеры можно эффективно удалять с использованием обычных методик, включая гель-фильтрацию или ионный обмен. Полученный продукт может быть немедленно заморожен, например, при -70°С, или он может быть лиофилизирован.
Антитело по настоящему изобретению представляет собой моноклональное антитело. Моноклональное антитело или mAb, при использовании в настоящем документе, относится к антителу, полученному из одного клона, включая, без ограничения, любой эукариотический, прокариотический или фаговый клон. Моноклональные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно рекомбинировать, например, с помощью методик гибридомы, методик рекомбинации, методик фагового дисплея, синтетических методик (например, CDR-прививка) или других методик, известных в данной области техники.
Термины введение и обработка по отношению к животному, человеку, субъекту исследования, клетке, ткани, органу или биологической жидкости относится к приведению в контакт экзогенного фармацевтического, терапевтического, диагностического средства или композиции с животным, человеком,
- 6 035037 субъектом, клеткой, тканью, органом или биологической жидкостью. Термины введение и обработка могут относиться, например, к терапевтическим, фармакокинетическим, диагностическим, исследовательским и экспериментальным способам. Обработка клетки включает контактирование реагента с клеткой, а также контактирование реагента с жидкостью, причем жидкость находится в контакте с клеткой. Термины введение и обработка также означают обработку in vitro и ex vivo, например, клетки, с помощью реагента, диагностического, связывающего соединения или другой клеткой. Лечение в отношении человека, субъекта ветеринарии или исследования относится к терапевтическому лечению, профилактическим или превентивным мерам, к применению в исследовании и диагностики.
Лечить означает вводить терапевтическое средство, такое как композиция, содержащая любое из связывающих соединений по настоящему изобретению, внутренне или внешне пациенту, имеющему один или более симптомов заболевания, в отношении которого средство обладает известной терапевтической активностью. Как правило, средство вводят в количестве, эффективном для облегчения одного или более симптомов заболевания у пациента или популяции, подлежащей лечению, либо посредством индуцирования регрессии или ингибирования прогрессирования такого (-их) симптома (-ов) до какойлибо клинически измеримой степени. Количество терапевтического средства, которое является эффективным для облегчения какого-либо конкретного симптома заболевания (также называемое терапевтически эффективное количество), может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние заболевания, возраст и масса тела пациента, а также способности препарата вызывать желаемый ответ у пациента. Происходит ли облегчение симптома заболевания, можно оценить посредством любого клинического измерения, которое обычно используется врачами или другими квалифицированными поставщиками медицинских услуг для оценки степени тяжести или прогрессирования данного симптома. Хотя вариант осуществления настоящего изобретения (например, способ лечения или изделие) может не быть эффективным для облегчения симптома (-ов) заболевания, представляющего (-их) интерес, у каждого пациента, он должен облегчать симптом (-ы) целевой болезни, представляющей интерес, у статистически значимого количества пациентов, как определено любым статистическим тестом, известным в данной области техники, таким как критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, U-критерий Манна и Уитни, критерий Краскела-Уоллиса (Н-критерий), критерий Джонкхиера-Терпстра и критерий Вилкоксона.
Консервативные модификации или консервативное замещение или замена относится к заменам аминокислот в белке на другие аминокислоты с аналогичными характеристиками (например, заряд, размер боковой цепи, гидрофобность/гидрофильность, конформация остова и жесткость и т. д.) так, что изменения часто могут быть произведены без влияния на биологическую активность белка. Специалистам в данной области техники будет понятно, что, в основном, одиночные аминокислотные замены в несущественных областях полипептида по сути не изменяют биологическую активность (см., например, Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)). Кроме того, замещения структурно или функционально сходными аминокислотами с меньшей вероятностью нарушают биологическую активность.
Термин состоящий по существу из или его вариация при использовании в описании и пунктах формулы изобретения указывает на включение любых перечисленных элементов или группы элементов, и необязательное включение других элементов сходной или другой природы, чем перечисленные элементы, которые не изменяют фактически основных или новых свойств указанного режима дозирования, способа или композиции. В качестве неограничивающего примера, связывающее соединение, которое по существу состоит из упомянутой аминокислотной последовательности, может также включать в себя одну или более аминокислот, которые фактически не оказывают влияния на свойства связывающего соединения.
Эффективное количество включает в себя количество, достаточное для ослабления или предотвращения симптома или признака медицинского состояния. Эффективное количество также означает количество, достаточное для обеспечения или облегчения постановки диагноза. Эффективное количество для конкретного пациента или субъекта ветеринарии может изменяться в зависимости от таких факторов, как состояние, подвергаемое лечению, общее состояние здоровья пациента, способ и доза введения и тяжесть побочных эффектов. Эффективное количество может представлять собой максимальную дозу или протокол дозирования, что позволяет избежать значительных побочных эффектов или токсических эффектов.
Термин экзогенные относится к веществам, которые, в зависимости от контекста, производятся вне организма, клетки или тела человека. Термин эндогенные относится к веществам, которые, в зависимости от контекста, производятся внутри клетки, организма или тела человека.
Термин гомология относится к сходству последовательностей между двумя полинуклеотидными последовательностями или между двумя полипептидами. Когда положение в обеих из двух сравниваемых последовательностей занято одной и той же мономерной субъединицей основания или аминокислоты, например, если положение в каждой из двух молекул ДНК занято аденином, в таком случае молекулы являются гомологичными по данному положению. Процент гомологии между двумя последовательностями представляет собой функцию от числа совпадающих или гомологичных положений, общих для указанных двух сравниваемых последовательностях, деленных на число сравниваемых положений х 100.
- 7 035037
Например, если при оптимальном выравнивании последовательностей 6 из 10 положений в двух последовательностях совпадают или являются гомологичными, тогда указанные последовательности являются на 60 % гомологичными. Обычно сравнение проводят в тех случаях, когда две последовательности при выравнивании имеют максимальный процент гомологии.
Используемые в настоящем описании выражения клетка, клеточная линия и клеточная культура используют взаимозаменяемо, и все такие обозначения включают потомство. Таким образом, слова трансформанты и трансформированные клетки включают первичную клетку субъекта и полученные из нее культуры без учета числа переносов. Также следует понимать, что все потомство может быть не точно идентично по содержащейся ДНК вследствие преднамеренных или случайных мутаций. Также включено мутантное потомство, которое имеет такую же функцию или биологическую активность, по которой проводили скрининг исходно трансформированной клетки. Из контекста будет понятно, в каком случае нужны четкие обозначения.
При использовании в настоящем документе, полимеразная цепная реакция или ПЦР относится к процедуре или способу, в котором малые количества специфического фрагмента нуклеиновой кислоты, РНК и/или ДНК амплифицируют, как описано, например, в патенте США № 4683195. В целом, информация о последовательностях концов области, представляющей интерес, или за ее пределами должна быть доступна, чтобы можно было сконструировать олигонуклеотидные праймеры; эти праймеры должны быть идентичны или схожи по последовательности с соответствующими цепями матрицы, подлежащей амплификации. 5' концевые нуклеотиды двух праймеров могут быть идентичными с концами амплифицируемого вещества. ПЦР можно использовать для амплификации специфических последовательностей РНК, специфических последовательностей ДНК из полной геномной ДНК и кДНК, транскрибированной с общей клеточной РНК, последовательности бактериофага или плазмиды и т. д. В целом, см. Mullis et al. (1987) Cold Spring Harbor Symp. Ouant. Biol. 51:263; Erlich, ed., (1989) PCR TECHNOLOGY (Stockton Press, N.Y.). При использовании в настоящем документе, ПЦР рассматривают в качестве одного, но не единственного примера способа полимеразной реакции нуклеиновой кислоты для амплификации тестируемого образца нуклеиновой кислоты, включающего применение известной нуклеиновой кислоты в качестве праймера и полимеразы нуклеиновой кислоты для амплификации или создания специфического фрагмента нуклеиновой кислоты.
Термины необязательный или необязательно означает, что следующее событие или ситуация может произойти, но не безусловно произойдет, и описание включает в себя случаи, в которых событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, необязательно содержит 1-3 вариабельные области тяжелой цепи антитела означает, что вариабельная область тяжелой цепи антитела со специфической последовательностью может присутствовать, но присутствует не обязательно.
Термин фармацевтическая композиция относится к композиции, содержащей смесь одного или более соединений по настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемую соль или пролекарство с другими химическими компонентами, а также дополнительные компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Фармацевтическая композиция направлена на содействие введению в организм, облегчению абсорбции активного ингредиента и, таким образом, проявление биологического эффекта.
Подробное описание сущности изобретения
Далее настоящее изобретение описано со ссылкой на примеры; тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается ими. В примерах настоящего изобретения, в которых конкретные условия не описаны, эксперименты, как правило, проводят в обычных условиях, как описано в работе Antibody Technology Laboratory Manual and Mecular Cloning Manual of Cold Spring Harbor или в условиях, предложенных производителями материалов или изделий. Если источник реагентов конкретно не указан, реагенты являются коммерчески доступными распространенными реагентами.
Пример 1. Получение антитела.
Были созданы мышиные моноклональные антитела к PD-1 человека. Очищенный рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена PD-1 и Fc (PD-1 Fc) (SEQ ID NO: 1); или клетки СНО, трансфицированные PD-1 (SEQ ID NO: 2) использовали в качестве антигена для иммунизации мышей линии Balb/C и мышей линии SJL. Человеческий антиген PD-1 приобретали в компании ORIGENE, номер по каталогу SC117011, эталонная последовательность NCBI: NM_005018.1.
PD-1 Fc, рекомбинантный гибридный белок, состоящий из внеклеточного домена PD-1 и Fc (SEQ ID NO: 1):
MDMRVPAQLLGLLLLWFPGSRCPGWFLDSPDRPWNPPI’FSPALLVVTEGDNAIT TCSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPGQDCRrRXTQLPNGRDF НМ5УХТ<АККМР5ОТУЪССА18ЕАРКАО1КЕ51.КАЕЕКУТЕККАЕУРТАНР5Р5РК PAGQFQTLVDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDV SHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKE YKCKVSNKALPAPIFKTISKAKGQPRF.PQVYTLPPSRF.EMTKNQVSLTCLVKGF YPSD1AVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS VMHEALHNHY IQKSLSLSPGK .
- 8 035037
PD-1, антиген PD-1 для трансфекции клеток (SEQ ID NO: 2):
MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWFLDSPDRPWNPPTFSPALLVVTEGDNATFT CSFSNTSESFVLNWYRMSPSNQTDKLAAFPEDRSQPCiQDCRFRVTQLPNGRDFH MSVVRARRNDSGTYLCGAISEAPKAQIKF.SERAELRVTFRRAEVPTAHPSPSPRP AGQFQTLVVGVVGGLEGSI.VLEVWVI.AVICSRAARGTIGARRTGQPEKEDPSAV PVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYAT1VFPSGMGTSSPARRGSADGP RSAQPLRPEDGHCSWPL .
Иммунизация гибридным белком, состоящим из внеклеточного домена PD-1 и Fc, делится на высокую дозу (50 мкг) и низкую дозу (10 мкг) очищенного антигена, для иммунизации клетками СНО, трансфицированными PD-1, используют 0,5-1 х107 клеток. Иммунизацию проводили с полным адъювантом Фрейнда на 0, 14 и 35-й день, соответственно; для мониторинга иммунного ответа образцы крови отбирали в ретро-орбитальной области. Мышей с титром иммуноглобулина человека к PD-1 получали путем скрининга плазмы с использованием анализа ИФА. На 56-й день мышей с самым высоким титром иммуноглобулина человека к PD-1 подвергали бустер-иммунизации. Через 3 дня мышей умерщвляли и удаляли селезенку для выполнения слияния. Проводили скрининг слияний гибридом и получали мышиное моноклональное антитело mAb005. Последовательность вариабельной области тяжелой цепи и последовательность вариабельной области легкой цепи мышиного моноклонального антитела mAb005 являются следующими:
шАЬ005 HCVR
EVMLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYMMSWVRQTPEKRLEWVATISG GGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRSEDTALYYCARQLYYFDYW GQGTTLTVSS SEQID NO: 9 mAb005 LCVR
DIQMTQSPASQSASLGEGVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKSPQLLIYTATSLA
DGVPSRFSGSGSGTKFSFKISSLQAEDFVTYYCQQVYS1PWTFGGGTKLEIK
SEQID NO: 10
Последовательности CDR являются следующими:
| Название | Последовательность | Нумерация |
| HCDR1 | SYMMS | SEQID NO: 3 |
| HCDR2 | TISGGGANTYYPDSVKG | SEQID NO: 4 |
| HCDR3 | QLYYFDY | SEQID NO: 5 |
| LCDR1 | LASQTIGTWLT | SEQID NO: 6 |
| LCDR2 | TATSLAD | SEQID NO: 7 |
| LCDR3 | QQVYSIPWT | SEQID NO: 8 |
Пример 2. Скрининг антител.
Анализ ИФА связывания антитела к PD-1 in vitro.
Антитело к PD-1 блокирует путь сигналинга PD-1 и его лиганда посредством связывания с внеклеточным доменом PD-1. Анализ ИФА in vitro используют для определения свойства связывания антитела к PD-1. Лунки 96-луночных планшетов покрывали биотинилированным гибридным белком, состоящим из внеклеточного домена PD-1 и Fc (PD-1 FC), посредством связывания с нейтрализующим авидином. Интенсивность сигнала после добавления антитела использовали для определения свойства связывания антитела и PD-1.
Нейтрализующий авидин (связывающийся с биотином) разбавляли буфером PBS до 1 мкл/мл, добавляя пипеткой в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунку, и оставляли на 16-20 ч при температуре 4°С. После удаления буфера PBS 96-луночный планшет промывали один раз PBST (рН 7,4, PBS, содержащий 0,05% твин 20), после чего планшет инкубировали и блокировали в течение 1 ч при комнатной температуре добавлением 120 мкл/лунку PBST/1% молоко. После удаления блокирующего раствора планшет промывали буфером PBST с последующим добавлением 1 мкг/мл меченного биотином антитела PD1-FC, которое разводили в PBST/1% молоко, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. После удаления блокирующего раствора планшет 3 раза промывали буфером PBST с последующим добавлением исследуемого антитела к PD-1, которое разводили до подходящей концентрации в PBST/1% молоко, и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После удаления реакционной системы планшет 3 раза промывали буфером PBST с последующим добавлением 100 мкл/лунку меченного HRP вторичного антимышиного антитела (The Jackson Laboratory), которое разводили в PBST/1% молоко, и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. После трехкратного промывания PBST в планшет добавляли 100 мкл/лунку ТМВ и инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре. Затем реакцию прекращали добавлением 100 мкл/лунку 1 М H2SO4. Значение оптической плотности при 450 нм считывали на планшет-ридере NOVOStar; рассчитывали значение связывания EC50 в ИФА.
- 9 035037
| Исследуемое антитело | ИФА, ЕС50, нМ | |
| PD-1 человека | PD-1 яванского макака | |
| шАЬ005 | 0,25 | 0,27 |
Результаты показали, что антитело mAb005 обладает превосходной активностью связывания с PD1Fc человека (PD-1 человека) и PD-1Fc яванского макака (PD-1 яванского макака).
Анализ блокирования связывания антитела к PD-1 и лиганда PD-1 in vitro.
На поверхности опухолевых клеток PD-L1 демонстрирует супрессорное действие на пролиферацию Т-клеток посредством связывания с PD-1 на поверхности Т-клетки. Антитело к PD-1 блокирует путь сигналинга PD-L1/PD-1 посредством связывания с PD-1 так, что происходит стимуляция пролиферации Тклеток. Анализ блокирования связывания PD-1/PD-L1 используют для обнаружения блокирующей активности антитела к PD-1 на путь сигналинга.
В данном эксперименте 96-луночный планшет покрывали белком PD-1 с внеклеточным доменом, слитым с FC (PD-1-FC) и инкубировали с исследуемым антителом к PD-1; позже к инкубации добавляли меченный биотином PD-L1. После промывания планшета определяли количество связанного PD-L1, меченного биотином; рассчитывали значение IC50 блокирования связывания антитела PD-1 и лиганда PDL1.
PD-1-FC разбавляли до 1 мкг/мл буфером СВ с рН 9,6 (1,59 г Na2CO3 и 2,93 г NaHCO3 растворяли в 1 л дистиллированной воды), добавляли пипеткой в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунка и оставляли на 16-20 ч при температуре 4°С. После удаления буфера PBS 96-луночный планшет промывали один раз PBST (рН 7,4, PBS, содержащий 0,05% твин 20), после чего планшет инкубировали и блокировали в течение 1 ч при комнатной температуре с использованием 120 мкл/лунку PBST/1% молоко. После удаления блокирующего раствора планшет промывали один раз буфером PBST с последующим добавлением 90 мкл исследуемого антитела к PD-1, которое разводили до подходящей концентрации разбавителями образцов (рН 7,4 PBS, содержащий 5% БСА, 0,05% твин 20), и инкубировали в течение 1 ч при 4°С. Затем в планшет добавляли 10-кратные концентрации меченного биотином PD-L1 (Beijing Sino Biological Inc.) (10 мкг/мл) в количестве 10 мкл/лунку, подвергали воздействию вибрации и смешивали с помощью вибрирующей мешалки, и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. После удаления реакционной системы планшет 6 раз промывали буфером PBST с последующим добавлением 100 мкл/лунку полимера стрептавидина-пероксидазы который разводили PBST в соотношении 1:400, и инкубировали при воздействии вибрации 50 мин при комнатной температуре. После промывания PBS 6 раз в планшет добавляли 100 мкл/лунку ТМВ и инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре. Затем реакцию прекращали добавлением 100 мкл/лунку 1 М H2SO4. Значение оптической плотности при 450 нм считывали на планшет-ридере NOVOStar; рассчитывали значение IC50 блокирования связывания PD-1 и лиганда PD-L1.
| Исследуемое антитело | Анализ LBB |
| IC50, нМ | |
| шАЬ005 | 1,13 |
Результаты показали, что антитело mАb005 очень эффективно блокирует связывание PD-L1 c PD-1. Пример 3. Анализ селективности связывания антитела к PD-1 in vitro.
Для обнаружения специфической активности связывания антитела к PD-1 с другими белками семейства PD-1, для анализов связывания использовали CTLA4 человека и CD28 человека. В то же время для анализов связывания также использовали PD-1 мышей, чтобы определить многообразие форм антитела к PD-1 для видов, отличных от человека/обезьяны.
Селективно-связывающие белки: PD-1 человека, ICOS человека, CTLA4 человека, CD28 человека и PD-1 мыши (Beijing Sino Biological Inc.), соответственно, разводили до концентрации 1 мкг/мл буфером PBS, добавляли пипеткой в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунка и оставляли на 16-20 ч при температуре 4°С. После удаления буфера PBS 96-луночный планшет промывали один раз PBST (рН 7,4, PBS, содержащий 0,05% твин 20), после чего планшет инкубировали и блокировали в течение 1 ч при комнатной температуре с использованием 120 мкл/лунку PBST/1% молоко. После удаления блокирующего раствора планшет 3 раза промывали буфером PBST с последующим добавлением исследуемого антитела к PD-1, и инкубировали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После удаления реакционной системы планшет 3 раза промывали PBST с последующим добавлением 100 мкл/лунку меченного HRP вторичного антитела против антитела мыши (The Jackson Laboratory), которое разводили в PBST/1 % молоке, и инкубируовали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет 3 раза промывали PBST с последующим добавлением 100 мкл/лунку ТМВ и инкубировали в течение 5-10 мин при комнатной температуре. Затем реакцию прекращали добавлением 100 мкл/лунку 1 М H2SO4. Значение оптической
- 10 035037 плотности при 450 нм считывают на планшет-ридере NOVOStar.
| Исследуемое | PD1-FC | PDl-Fc | ICOS/Fc | CTLA4 | CD28 |
| антитело | человека | мыши | человека | человека | человека |
| шАЬ005 | 2,64 | 0,07 | 0,15 | 0,17 | 0,12 |
Результаты показали, что антитело mAb005 не демонстрирует специфической активности связывания с другими белками семейства PD-1. В то же время mAb не имеет видовой перекрестной реактивности против мышиного PD-1.
Пример 4. Клеточный анализ связывания антитела к PD-1 in vitro FACS (клеточный сортировщик с активацией флуоресценции) представляет собой способ исследования для обнаружения взаимодействия белков и клеток. Анализ используют для обнаружения активности связывания антитела к PD-1 с нативным PD-1, экспрессируемым на поверхности клетки. Клетки, используемые в анализе, представляли собой клетки СНО с высоким уровнем экспрессии PD-1 (см. Пример 1, клетки СНО, трансфицированные PD-1 (SEQ ID NO: 2)).
Клетки СНО с высоким уровнем экспрессии PD-1 центрифугировали со скоростью 1000 об/мин в течение 5 мин, и осадок собирали и суспендировали с 10-15 мл предварительно охлажденного проточного буфера для подсчета клеток. Клетки центрифугировали со скоростью 1000 об/мин в центрифужных пробирках объемом 50 мл в течение 5 мин и собирали. После удаления надосадочной жидкости осадок повторно суспендировали с предварительно охлажденным блокирующим буфером, с плотностью 0,51,0x10 клеток/мл. После инкубации при 4°С в течение 30 минут, повторную суспензию добавляли пипеткой в 96-луночный планшет в количестве 100 мкл/лунку. 96-луночный планшет центрифугировали при 1500 об/мин в течение 5 мин, супернатант утилизировали. В каждую лунку добавляли 100 мкл первичного антитела; клетки ресуспендировали и инкубировали в темноте в течение 60 мин при 4°С. После центрифугирования и утилизации супернатанта добавляли 100 мкл FITC-меченного вторичного антитела (BD Biosciences), разведенного в соотношении 1:400. Клетки ресуспендировали и инкубировали в темноте в течение 60 мин при 4°С. Клетки дважды промывали проточным буфером, ресуспендировали и фиксировали 1% параформальдегидом для анализа проточной цитометрии.
| Исследуемое антитело | СИФ (средняя интенсивность флуоресценции) | |||
| 50 нМ | 5 нМ | 0,5 нМ | 0,05 нМ | |
| тАЬ005 | 468 | 319 | 71,2 | 14 |
Результаты показывают, что антитело mAb005 также может связываться с PD-1 на клеточной поверхности.
Пример 5. Анализ аффинности и кинетики связывания in vitro.
Способ Biacore является признанным анализом, который объективно определяет аффинность и кинетику взаимодействия белков. Авторы изобретения проанализировали охарактеризованные аффинность и кинетику связывания исследуемого антитела к PD-1 по настоящему изобретению с помощью анализа Biacore (GE).
В соответствии с инструкцией к набору, предоставленной Biacore, исследуемое антитело к PD-1 по настоящему изобретению было ковалентно связано с чипом СМ5 (GE) с использованием стандартного способа аминного связывания. Затем в каждый цикл последовательно загружали ряд градиентных концентраций белка PD-1-His (Beijing Sino Biological Inc.), который разводили в том же буфере. После этого образцы восстанавливали с помощью восстанавливающего реагента из набора. Кинетику связывания антиген-антитело отслеживали в течение 3 мин, а кинетику диссоциации отслеживали в течение 10 мин. Полученные данные анализировали с помощью программного обеспечения BIAevaluation от GE с использованием модели связывания 1:1 (Ленгмюра). Значения Ka (kon), kd (koff) и KD, определенные с помощью анализа, представлены в таблице ниже.
| Исследуемое антитело | ka (1/Мс) | kd (1/с) | KD (М) |
| тАЬ005 | Е057Е+5 | 3,769Е-4 | 3,566Е-9 |
Результаты показали, что значение Kd связывания антитела mAb005 с PD-1 достигло 3,57 нМ.
Пример 6. Цитологический анализ in vitro.
Анализ пролиферации свежих мононуклеарных клеток периферической крови человека (МКПК) при воздействии антитела использовали для обнаружения активности антитела mAb005 в отношении клеток.
Плотность свежих МКПК доводили до 2х106/мл, высевали в 6-луночный планшет в количестве 2 мл/лунку и инкубировали в течение 6 часов при 37°С, 5% СО2. После утилизации взвешенных клеток каждую лунку с адгезивными клетками смешивали с 2 мл среды RPMI1640, содержащей 100 нг/мл GM
- 11 035037
CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий биологический фактор) и 100 нг/мл ИЛ-4, и после инкубации в течение 2 дней добавляли еще 1 мл среды RPMI1640, содержащей 100 нг/мл GM-CSF и 100 нг/мл ИЛ-4, затем клетки непрерывно культивировали в течение 2 дней с последующим добавлением в каждую лунку 100 нг/мл ФНО-α (фактор некроза опухоли-α), и культивировали в течение еще 2 дней, чтобы получить зрелые дендритные клетки. Дендритные клетки и аллогенные Т-клетки, соответственно, центрифугировали и ресуспендировали в концентрации 1х106/мл и 1х105/мл, добавляли пипеткой в 96луночный планшет в количестве 100 мкл/лунка с последующим добавлением 20 мкл/лунка антител, которые разводили PBS до различных градиентов концентрации, и клетки культивировали в термостате при температуре 37°С, 5% СО2 в течение 5 дней. После этого отбирали 100 мкл клеточной культуры, чтобы обнаружить пролиферацию клеток с помощью люминесцентного набора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo®. Результаты, показанные на фиг. 1, указывают, что тестируемое антитело к PD-1, mAb005, может эффективно стимулировать пролиферацию мононуклеарных клеток периферической крови человека со значением ЕС50 83 нг/мл. В оставшемся образце проводили обнаружение секреции цитокина ИФН-γ. Результаты, показанные на фиг. 2, демонстрируют, что тестируемое антитело к PD-1, mAb005, может стимулировать пролиферацию МКПК и в то же время эффективно стимулировать секрецию цитокина ИФН-γ со значением ЕС50 13 нг/мл.
Пример 7. Гуманизация мышиного антитела.
С учетом последовательности вариабельной области легкой цепи (mAb005 LCVR, SEQ ID NO: 10) и вариабельной области тяжелой цепи (mAb005 HCVR, SEQ ID NO: 9) антитела mAb005, в базе данных зародышевой линии были выбраны гуманизированные матрицы, наилучшим образом соответствующие их областям, не являющимся CDR. Матрица тяжелой цепи антитела представляет собой IgHV3-7/JH6, выбранную для FR1, FR2, FR3 легкой цепи зародышевой линии человека IGKV1-39 и FR4 JK4 с последовательностью SEQ ID NO: 13; матрица тяжелой цепи антитела представляет собой IGKV1- 39/JK4, выбранную для FR1, FR2, FR3 легкой цепи зародышевой линии человека IGKV1-39 и FR4 JK4 с последовательностью SEQ ID NO: 14.
Матрица тяжелой цепи зародышевой линии человека (SEQ ID NO: 13): EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQ DGSF.KYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGQGTTV TVSS;
Матрица легкой цепи зародышевой линии человека (SEQ ID NO: 14):
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAAS SLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFGGGTKVEIK .
CDR мышиного антитела прививали к выбранной матрице гуманизации, замещая CDR матрицы человека, после чего выполняли рекомбинацию с константной областью IgG4 с получением гуманизированного антитела Н005-1. Затем на основе трехмерной структуры мышиного антитела, внедренные остатки, остатки непосредственно взаимодействующие с CDR и остатки, которые существенно влияют на конформацию VL и VH, подвергали обратной мутации для получения следующих последовательностей гуманизированных антител Н005-2, Н005-3 и Н005-4.
Экспрессия антител
Н005-1 НС
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVRQAPGK.GLEWVAT1SG GGANTYYPDSVKGRFT1SRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDY WGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVl VPSSSLGTKTY I CFJVDHKPSN 1 K.VDKR VESKYGPPCPPCPAPEAAtKiPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPE VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKGLPSSLEKT1SKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD1AV EWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEAL HNHYTQKSLSLSLGK
SEQID NO; 11
Н005-1 LC
D1QMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQT1GTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLA DGVPSRFSGSGSGTDFTLTTSSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVA APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE QDSKDSTYSLSSJLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
SEQID NO. 12
Последовательность НС гуманизированного антитела Н005-1 с привитым мышиным CDR представляет собой (SEQ ID NO: 11), последовательность LC гуманизированного антитела представляет собой (SEQ ID NO: 12). Сайты, которые могут влиять на активность антител, подвергали точечным мутациям, последовательности являются следующими:
- 12 035037
| НС | LC | |
| Н005-1 | SEQID NO: 11 | SEQID NO: 12 |
| Н005-2 | SEQID NO: 11,G44R | SEQID NO: 12 |
| Н005-3 | SEQID NO: 11 | SEQID NO: 12, A43S |
| Н005-4 | SEQID NO: 11,G44R | SEQID NO: 12, A43S |
кДНК синтезировали в соответствии с аминокислотными последовательностями легкой цепи и тяжелой цепи каждого гуманизированного антитела (SEQ NO 11, SEQ NO 12 и их варианты). После расщепления кДНК с помощью XhoI и BamHI, полученные фрагменты кДНК встраивали в экспрессионные векторы pcDNA3.1 (Life Technologies номер по каталогу V790-20) на сайтах рестрикции BamHI/XhoI. Экспрессионныевекторы и реагент для трансфекции PEI (Polysciences, Inc. номер по каталогу 23966) использовали для трансфекции клеток HEK293 (Life Technologies номер по каталогу № 11625019) в соотношении 1: 2, и трансфицированные клетки инкубировали в термостате с СО2 в течение 4-5 суток. Экспрессированные антитела выделяли центрифугированием и очищали в соответствии с общепринятым способом с получением гуманизированных антител по настоящему изобретению.
Пример 8. Данные об активности гуманизированных антител.
Выполняли in vitro анализ ИФА связывания гуманизированных антител (способ соответствует описанному в примере 2), анализ блокирования связывания лиганда (способ соответствует описанному в примере 2) и эксперименты по кинетике аффинности (способ соответствует описанному в примере 5). Результаты приведены в следующей таблице.
| Исследуемое антитело | ИФА, EC50, нМ | Анализ LBB, IC50, нМ | KD(M) |
| H005-1 | 0,11 | 1,27 | 2J9E-09 |
| H005-2 | 0,14 | 1,27 | 2,98Е-09 |
| HOO5-3 | 0,15 | 1,33 | 2,45Е-09 |
| H005-4 | 0,14 | 1,36 | 3,89Е-09 |
Результаты показали, что гуманизированные антитела Н005-1, Н005-2, Н005-3 и Н005-4 сохраняли активность связывания с PD-1, с показателями кинетики аффинности KD 2,79, 2,98, 2,45 и 3,89 нМ, соответственно. Одновременно с этим все гуманизированные антитела демонстрировали эффективность блокирующей активности в отношении пути PD-L1/PD-1.
Пример 9. Ингибирование роста опухолевых клеток антителом к PD-1.
1. Материалы эксперимента.
Клетки U87MG (клетки глиомы): приобретали в банке клеток Китайской академии наук, номер по каталогу TCHu 138; МКПК (мононуклеарные клетки периферической крови человека) приобретали в центре крови в Шанхае (Shanghai Blood Center); CD3: приобретали у Miltenyi Biotec, номер по каталогу 130-093-387; CD28: приобретали у Miltenyi Biotec, номер по каталогу 130-093-375.
Набор для подсчета клеток Cell Counting Kit-8: приобретали у DOJINDO LABORATORIES, номер по каталогу СК04; mIgG (отрицательный контроль): приобретали у SANTA CRUZ номер по каталогу sc2025; используемая доза 1660 нг/мл.
2. Способы эксперимента.
1) Клетки U87MG культивировали в среде ЕМЕМ, содержащей 10%FBS и 1% P/S, инкубировали в 96-луночном планшете в количестве 1 х 104 клеток на лунку.
2) Антитело Н005-1 разводили до различных градиентов концентрации (как показано на оси абсцисс фиг. 3) с использованием PBS, добавляли в 96-луночный планшет в количестве 10 мкл/лунку и инкубировали в термостате при 37°С, 5% СО2 в течение 4 ч.
3) После адгезии клеток в каждую лунку добавляли 80 мкл суспензии клеток МКПК с плотностью клеток 2х104 клеток/лунке и в каждую лунку добавляли 10 мкл антитела CD3 и антитела CD28, конечные концентрации обеих антител CD3 и CD28 составили 500 нг/мл.
4) После 72 ч инкубации в термостате при 37°С, 5% СО2 в каждую лунку для развития добавляли 10 мкл CCK8. Через 2 ч определяли OD450.
3. Результаты.
Результат показан на фиг. 3; по сравнению с mIgG (отрицательный контроль) различные концентрации антитела к PD-1 (H005-1) оказывали значительное ингибирующее действие на рост клеток U87MQ и степень ингибирования при самой высокой концентрации составляла около 30%.
Пример 10. Активность Н005-1 в отношении пролиферации стимулированных туберкулином МКПК.
Определяли активность гуманизированного антитела Н005-1 в отношении пролиферации стимулированных туберкулином МКПК in vitro.
- 13 035037
К 15 мл свежих МКПК, около 3х107 клеток, добавляли 20 мкл туберкулина (Shanghai BiYou Biotechnology, номер по каталогу 97-8800), и смесь инкубировали в термостате в течение 5 дней при температуре 37°С, 5% СО2. На 6-й день культивированные клетки центрифугировали и ресуспендировали в свежей среде и доводили плотность до 5х105 клеток/мл. 190 мкл ресуспендированных клеток высевали в каждую лунку 96-луночного планшета. Гуманизированное антитело Н005-1 добавляли в соответствующие лунки 96-луночного планшета в количестве 10 мкл/лунка. Контрольную группу и пустую группу добавляли с 10 мкл PBS. Планшет для культивирования клеток инкубировали в термостате при 37°С, 5% СО2, а спустя 72 ч определяли пролиферацию МКПК (Promega, номер по каталогу G7571) и секрецию ИФН-γ (Neo Bioscience, номер по каталогу EHC102g).
Получили следующие результаты.
Активирующее влияние исследуемого образца на пролиферацию стимулированных туберкулином МКПК и секрецию ИФН-γ
| Образец | Пролиферация Т-клеток, ЕС50 (нг/мл) | ΠΦΗ-λ, ЕС50(нг/мл) |
| Н005-1 | 15,95 ± 17,15 | 56,87 ±48,53 |
Примечание: n = 4.
Результаты эксперимента показали, что гуманизированное антитело Н005-1 превосходно активирует стимулированную экзогенным туберкулином пролиферацию МКПК и секрецию ИФН-γ.
Пример 11. Ингибирование подкожно привитой опухоли U-87MG антителом Н005-1 100 мкл клеток U87 (5х106 клеток) прививали подкожно в правое подреберье мышам линии SCID-Beige. После того как через 7-10 дней опухоль вырастала до 80-100 мм3, мышей линии SCID-Beige за исключением тех, которые имели слишком большую или слишком маленькую массу тела или опухоли, случайным образом распределяли в группу, которой вводили Н005-1 в дозе 10 мг/кг, и в группу, которой вводили IgG человека в дозе 10 мг/кг, в зависимости от объема опухоли, причем каждая группа состояла из семи мышей (D0). Два типа МКПК, стимулированных антителом к CD3 в течение 3 суток, смешивали в соотношении 1: 1, и вводили посредством инъекции в опухолевые ткани в концентрации 5х105 клеток/60 мкл, в то же время подкожно вводили инъекцию исследуемого антитела, один раз в 7 дней, всего 3 дозы. Два раза в неделю у мышей измеряли объем опухоли и взвешивали их. Данные регистрировали. Объем опухоли (V) рассчитывали как: V=1/2хахb2, где а и b соответственно представляют длину и ширину.
Результаты, показанные на фиг. 4: изменение объема опухоли после лечения, на фиг. 5: изменение массы тела мышей после лечения, указывают, что антитело Н005-1 превосходно ингибирует рост опухоли U87MG и не оказывает влияние на массу тела мышей.
Claims (26)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащее вариабельную область легкой цепи и вариабельную область тяжелей цепи, причем вариабельная область легкой цепи содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3 с SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7 и SEQ ID NO:8, соответственно; и причем вариабельная область тяжелой цепи содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3 с SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4 и SEQ ID NO:5, соответственно.
- 2. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, которое представляет собой мышиное антитело или его фрагмент.
- 3. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, которое представляет собой химерное антитело или его фрагмент.
- 4. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.3, в котором последовательность вариабельной области легкой цепи химерного антитела представляет собой SEQ ID NO:10.
- 5. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.3, в котором последовательность вариабельной области тяжелой цепи химерного антитела представляет собой SEQ ID NO:9.
- 6. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, которое представляет собой гуманизированное антитело или его фрагмент.
- 7. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, в котором каркасная область вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела представляет собой комбинацию последовательности легких цепей зародышевой линии человека IGKV1-39 и JK4 с SEQ ID NO:14, содержащей FR1, FR2 и FR3 IGKV 1-39 и FR4 JK4.
- 8. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, в котором последовательность легкой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность SEQ ID NO:12 или ее вариант, где вариант содержит A43S аминокислотную мутацию в вариабельной области легкой цепи.
- 9. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, в которой вариабельная область тяжелой цепи гуманизированного антитела содержит FR тяжелой цепи человеческого IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4.- 14 035037
- 10. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.9, где вариабельная область тяжелой цепи гуманизированного антитела содержит FR тяжелой цепи человеческого IgG2 или IgG4.
- 11. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, в котором последовательность FR вариабельной области тяжелой цепи гуманизированного антитела представляет собой комбинацию последовательности тяжелых цепей зародышевой линии человека IgHV3-7 и JH6 с SEQ ID NO:13, содержащей FR1, FR2 и FR3 IgHV3-7 и FR4 JH6.
- 12. Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, в котором последовательность тяжелой цепи гуманизированного антитела представляет собой последовательность с SEQ ID NO:11 или ее вариант, где вариант содержит G44R аминокислотную мутацию в вариабельной области тяжелой цепи.
- 13. Молекула ДНК, кодирующая антитело по любому из пп.1-12.
- 14. Экспрессионный вектор, содержащий молекулу ДНК по п.13.
- 15. Клетка-хозяин для продукции антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-12, трансформированная экспрессионным вектором по п.14.
- 16. Клетка-хозяин по п.15, отличающаяся тем, что клетка-хозяин представляет собой бактерию.
- 17. Клетка-хозяин по п.16, где клетка-хозяин представляет собой Е. coli.
- 18. Клетка-хозяин по п.15, отличающаяся тем, что клетка-хозяин представляет собой дрожжи.
- 19. Клетка-хозяин по п.18, где клетка-хозяин представляет собой Pichia pastoris.
- 20. Фармацевтическая композиция для лечения PD-1 опосредованного заболевания или расстройства, содержащая антитело к PD-1 или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
- 21. Применение антитела к PD-1 или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-12 при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного PD-1.
- 22. Применение фармацевтической композиции по п.20 при получении лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, опосредованного PD-1.
- 23. Применение по п.21 или 22, где заболеванием или расстройством, опосредованным PD-1, является рак.
- 24. Применение по п.23, где раком является рак, экспрессирующий PD-L1.
- 25. Применение по п.23, где рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака кишечника, рака почки, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.
- 26. Применение по п.24, где рак, экспрессирующий PD-L1, выбран из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, меланомы и рака почки.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310681942 | 2013-12-12 | ||
| PCT/CN2014/091090 WO2015085847A1 (zh) | 2013-12-12 | 2014-11-14 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691225A1 EA201691225A1 (ru) | 2016-09-30 |
| EA035037B1 true EA035037B1 (ru) | 2020-04-21 |
Family
ID=53370605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691225A EA035037B1 (ru) | 2013-12-12 | 2014-11-14 | Антитело к pd-1, его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10344090B2 (ru) |
| EP (1) | EP3081576B1 (ru) |
| JP (1) | JP6502959B2 (ru) |
| KR (1) | KR102256152B1 (ru) |
| CN (1) | CN105026428B (ru) |
| AU (1) | AU2014361473B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016013338B1 (ru) |
| CA (1) | CA2932966C (ru) |
| CL (1) | CL2016001460A1 (ru) |
| CR (1) | CR20160319A (ru) |
| CY (1) | CY1122245T1 (ru) |
| DK (1) | DK3081576T3 (ru) |
| DO (1) | DOP2016000133A (ru) |
| EA (1) | EA035037B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP16060104A (ru) |
| ES (1) | ES2746805T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20191678T1 (ru) |
| HU (1) | HUE046249T2 (ru) |
| IL (1) | IL246137B (ru) |
| LT (1) | LT3081576T (ru) |
| ME (1) | ME03527B (ru) |
| MX (1) | MX370449B (ru) |
| MY (1) | MY184154A (ru) |
| PE (1) | PE20160953A1 (ru) |
| PH (1) | PH12016501120B1 (ru) |
| PL (1) | PL3081576T3 (ru) |
| PT (1) | PT3081576T (ru) |
| RS (1) | RS59480B1 (ru) |
| SG (2) | SG10201804945WA (ru) |
| SI (1) | SI3081576T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900591T1 (ru) |
| TW (1) | TWI654201B (ru) |
| UA (1) | UA119659C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015085847A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201604660B (ru) |
Families Citing this family (407)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE536374T1 (de) | 2006-09-01 | 2011-12-15 | Therapeutic Human Polyclonals Inc | Erhöhte expression von humanem oder humanisiertem immunglobulin bei nicht-humanen transgenen tieren |
| BRPI0917592B1 (pt) | 2008-12-09 | 2021-08-17 | Genentech, Inc | Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição |
| US9416132B2 (en) | 2011-07-21 | 2016-08-16 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors |
| US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| SG10201804945WA (en) | 2013-12-12 | 2018-07-30 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
| US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
| RU2690670C2 (ru) | 2014-03-12 | 2019-06-05 | Ида Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд | Снижение уровней или активности системных регуляторных т-клеток для лечения заболевания или повреждения цнс |
| US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
| US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
| PH12016501545B1 (en) | 2014-03-14 | 2023-12-06 | Immutep Sas | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
| US10711063B2 (en) | 2014-09-16 | 2020-07-14 | Innate Pharma | Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes |
| CN106852149B (zh) | 2014-10-10 | 2021-08-27 | 依奈特制药公司 | Cd73阻断 |
| US11933786B2 (en) | 2015-03-30 | 2024-03-19 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof |
| DK3527574T3 (da) | 2015-05-18 | 2022-06-27 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Alvocidib-prodrugs, der har øget biotilgængelighed |
| CN107849144B (zh) | 2015-05-29 | 2021-09-17 | 艾吉纳斯公司 | 抗-ctla-4抗体及其使用方法 |
| BR112018000768A2 (pt) | 2015-07-13 | 2018-09-25 | Cytomx Therapeutics Inc | anticorpos anti-pd-1, anticorpos anti-pd-1 ativáveis e métodos de uso dos mesmos |
| GEAP202215554A (en) | 2015-07-30 | 2022-06-10 | Macrogenics Inc | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof |
| WO2017020291A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
| WO2017024465A1 (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
| JP6868862B2 (ja) * | 2015-08-31 | 2021-05-12 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | メソポーラスシリカ粒子 |
| HK1257840A1 (zh) | 2015-09-01 | 2019-11-01 | Agenus Inc. | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
| JP6921062B2 (ja) * | 2015-09-28 | 2021-08-18 | スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド | 安定な抗ｐｄ−１抗体医薬製剤および医薬におけるその適用 |
| EP3356416B1 (en) * | 2015-09-29 | 2021-03-24 | Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd | Pd-1 antibodies and uses thereof |
| AU2016332725A1 (en) * | 2015-09-29 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | PD-1 binding proteins and methods of use thereof |
| US12030942B2 (en) | 2015-10-02 | 2024-07-09 | Les Laboratoires Servier | Anti-PD-1 antibodies and compositions |
| HRP20221041T1 (hr) | 2015-10-02 | 2022-11-11 | Symphogen A/S | Anti-pd-1 antitijela i sastavi |
| ES2886569T3 (es) | 2015-10-02 | 2021-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos específicos para PD1 y TIM3 |
| EP3362475B1 (en) | 2015-10-12 | 2023-08-30 | Innate Pharma | Cd73 blocking agents |
| SG11201802698XA (en) * | 2015-10-29 | 2018-05-30 | Hoffmann La Roche | Transgenic rabbit with common light chain |
| JP2019500893A (ja) | 2015-11-03 | 2019-01-17 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | Ｐｄ−１及びｔｉｍ−３に特異的に結合する抗体及びそれらの使用 |
| CA3004804A1 (en) * | 2015-11-17 | 2017-05-26 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pd-l1 antibody, antigen-binding fragment thereof and medical application thereof |
| IL300122A (en) | 2015-11-18 | 2023-03-01 | Merck Sharp ַ& Dohme Llc | Substances that bind to PD1 and/or LAG3 |
| WO2017096026A1 (en) * | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stcube, Inc. | Antibodies specific to glycosylated pd-1 and methods of use thereof |
| MX2018007089A (es) | 2015-12-14 | 2019-01-30 | Macrogenics Inc | Moleculas biespecificas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y metodos de uso de las mismas. |
| US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
| EP3868787A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-08-25 | Innate Pharma | Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes |
| KR20180107151A (ko) | 2016-02-17 | 2018-10-01 | 노파르티스 아게 | Tgf베타 2 항체 |
| EP3426688A1 (en) | 2016-03-08 | 2019-01-16 | Innate Pharma | Siglec neutralizing antibodies |
| US12059474B2 (en) | 2016-03-29 | 2024-08-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods for selecting antibodies that specifically bind glycosylated immune checkpoint proteins |
| EP3436829A1 (en) | 2016-03-30 | 2019-02-06 | Centre Léon-Bérard | Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy |
| AR108516A1 (es) * | 2016-05-18 | 2018-08-29 | Boehringer Ingelheim Int | Moléculas de anticuerpo anti-pd1 y anti-lag3 para el tratamiento del cáncer |
| CN105968200B (zh) | 2016-05-20 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用 |
| CN106008714B (zh) | 2016-05-24 | 2019-03-15 | 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 | 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用 |
| MX389710B (es) | 2016-05-27 | 2025-03-20 | Agenus Inc | Anticuerpos anti proteina inmunoglobulina de linfocitos t y dominio de mucina 3 (tim-3) y métodos para usarlos. |
| PL3464368T3 (pl) | 2016-06-02 | 2023-08-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Zastosowanie przeciwciała anty-pd-1 w skojarzeniu z przeciwciałem anty-cd30 w leczeniu chłoniaka |
| PL3463457T3 (pl) | 2016-06-02 | 2023-08-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Blokada pd-1 niwolumabem w opornym chłoniaku hodgkina |
| KR102515509B1 (ko) | 2016-06-03 | 2023-03-28 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 결장직장암을 갖는 환자의 치료에서의 항-pd-1 항체의 용도 |
| KR20190015408A (ko) | 2016-06-03 | 2019-02-13 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항-pd-1 항체 |
| WO2017210631A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer |
| AU2017283480A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-01-24 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
| BR112018076281A2 (pt) | 2016-06-20 | 2019-03-26 | Kymab Limited | imunocitocina, uso de uma imunocitocina, método, composição farmacêutica, método para tratar uma doença proliferativa em um animal, ácido nucleico, vetor, hospedeiro e anticorpo ou fragmento do mesmo |
| CN109715666B (zh) | 2016-07-20 | 2023-02-21 | 斯特库比股份有限公司 | 癌症治疗方法和使用结合糖基化pd-l1的抗体的组合的疗法 |
| CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
| WO2018035710A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Akeso Biopharma, Inc. | Anti-ctla4 antibodies |
| CN106967172B (zh) | 2016-08-23 | 2019-01-08 | 康方药业有限公司 | 抗ctla4-抗pd-1 双功能抗体、其药物组合物及其用途 |
| AU2017328309B2 (en) * | 2016-09-14 | 2020-10-15 | Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Antibody specifically binding to PD-1 and functional fragment thereof |
| SG11201901950TA (en) | 2016-09-19 | 2019-04-29 | Celgene Corp | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
| JP2019534859A (ja) | 2016-09-19 | 2019-12-05 | セルジーン コーポレイション | Ｐｄ−１結合タンパク質を使用して白斑を治療する方法 |
| TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
| KR20230133934A (ko) | 2016-10-11 | 2023-09-19 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-lag-3 항체 및 이의 사용 방법 |
| WO2018072743A1 (zh) * | 2016-10-21 | 2018-04-26 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | Pd-1抗体与ido抑制剂联合在制备抗肿瘤的药物中的用途 |
| KR20240019398A (ko) | 2016-10-28 | 2024-02-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체를 사용하여 요로상피 암종을 치료하는 방법 |
| CA3041684C (en) * | 2016-11-01 | 2023-09-26 | Anaptysbio, Inc. | Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1) |
| MX2019004834A (es) | 2016-11-02 | 2019-06-20 | Jounce Therapeutics Inc | Anticuerpos de pd-1 y usos de estos. |
| JP7039582B2 (ja) | 2016-11-03 | 2022-03-22 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 活性化可能な抗ｃｔｌａ－４抗体およびその使用 |
| CN118480125A (zh) * | 2016-11-08 | 2024-08-13 | 齐鲁皮吉特湾生物治疗有限公司 | 抗pd1和抗ctla4抗体 |
| WO2018094275A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| CN108079292A (zh) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 一种抗pd-1抗体在制备治疗肝癌的药物中的用途 |
| CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
| KR102504605B1 (ko) | 2016-12-07 | 2023-03-02 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
| AU2018205730B2 (en) | 2017-01-05 | 2024-05-30 | Centre Leon Berard | Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs |
| PL3565844T3 (pl) | 2017-01-09 | 2023-06-12 | Tesaro Inc. | Sposoby leczenia nowotworów złośliwych przeciwciałami anty-pd-1 |
| ES2902670T3 (es) * | 2017-01-13 | 2022-03-29 | Taizhou Hanzhong Biopharmaceutics Inc | Anticuerpo monoclonal contra PD-1 y aplicaciones del mismo |
| EP3568412A2 (en) | 2017-01-13 | 2019-11-20 | Agenus Inc. | T cell receptors that bind to ny-eso-1 and methods of use thereof |
| US20200237874A1 (en) | 2017-01-20 | 2020-07-30 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
| EP3571231A4 (en) * | 2017-01-20 | 2020-12-02 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND THEIR USES |
| CN108341871A (zh) * | 2017-01-24 | 2018-07-31 | 三生国健药业（上海）股份有限公司 | 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用 |
| CN108387731A (zh) * | 2017-02-03 | 2018-08-10 | 武汉三鹰生物技术有限公司 | 一种用于人pd1蛋白的酶联免疫检测及制备方法 |
| US20200023071A1 (en) | 2017-02-06 | 2020-01-23 | Innate Pharma | Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide |
| SI3579874T1 (sl) | 2017-02-10 | 2021-11-30 | Novartis Ag | 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pirazol-1-yl)pyrimidin-2-il)-1 h-pirazol-4-ol in njegova uporaba v zdravljenju raka |
| TWI674261B (zh) | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
| WO2018160540A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Sanofi | Therapeutic rna |
| JP7308150B2 (ja) | 2017-03-16 | 2023-07-13 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | 癌を処置するための組成物及び方法 |
| MX2019010958A (es) | 2017-03-31 | 2019-10-17 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos de tratamiento de tumores. |
| JP7426825B2 (ja) | 2017-04-03 | 2024-02-02 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗ｐｄ－１抗体と突然変異ｉｌ－２とまたはｉｌ－１５とのイムノコンジュゲート |
| US11939380B2 (en) | 2017-04-05 | 2024-03-26 | Les Laboratoires Servier | Combination therapies targeting PD-1, TIM-3, and LAG-3 |
| TWI690538B (zh) | 2017-04-05 | 2020-04-11 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體 |
| TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
| AU2018253176B2 (en) | 2017-04-13 | 2023-02-02 | Agenus Inc. | Anti-CD137 antibodies and methods of use thereof |
| CN106939049B (zh) | 2017-04-20 | 2019-10-01 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用 |
| AR111651A1 (es) | 2017-04-28 | 2019-08-07 | Novartis Ag | Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación |
| TW202402800A (zh) | 2017-05-01 | 2024-01-16 | 美商艾吉納斯公司 | 抗ｔｉｇｉｔ抗體類和使用彼等之方法 |
| AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
| CN118356488A (zh) | 2017-05-30 | 2024-07-19 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
| AU2018277559A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-LAG-3 antibody, a PD-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
| HUE065242T2 (hu) | 2017-05-30 | 2024-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | LAG-3-pozitív tumorok kezelése |
| JOP20190279A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة |
| US11566073B2 (en) | 2017-06-01 | 2023-01-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody |
| WO2018223923A1 (zh) * | 2017-06-05 | 2018-12-13 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体与vegf配体或vegf受体抑制剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| WO2018226580A2 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies that specifically bind pd-1 and methods of use |
| WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
| WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer |
| JP2020524694A (ja) | 2017-06-22 | 2020-08-20 | ノバルティス アーゲー | がんの処置における使用のためのＩＬ−１β結合性抗体 |
| MA49457A (fr) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis Ag | Molécules d'anticorps se liant à cd73 et leurs utilisations |
| AU2018292618A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-12-19 | Novartis Ag | Dosage regimens for anti-TIM-3 antibodies and uses thereof |
| JP7293188B2 (ja) | 2017-07-10 | 2023-06-19 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニム | Ｓｉｇｌｅｃ－９中和抗体 |
| CN110914258A (zh) | 2017-07-14 | 2020-03-24 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
| AU2018302283B2 (en) | 2017-07-20 | 2025-07-10 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-LAG-3 antibodies and uses thereof |
| ES2932354T3 (es) | 2017-07-28 | 2023-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticáncer |
| US11541103B2 (en) | 2017-08-03 | 2023-01-03 | Amgen Inc. | Interleukin-21 mutein/ anti-PD-1 antibody conjugates |
| KR102651946B1 (ko) | 2017-08-31 | 2024-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
| US11667663B2 (en) | 2017-08-31 | 2023-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
| ES2904317T3 (es) | 2017-08-31 | 2022-04-04 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticancerosos |
| AU2018326875A1 (en) | 2017-09-04 | 2020-03-19 | Agenus Inc. | T cell receptors that bind to mixed lineage leukemia (MLL)-specific phosphopeptides and methods of use thereof |
| JP7196160B2 (ja) | 2017-09-12 | 2022-12-26 | スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン |
| JP7341130B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-09-08 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 癌を治療するための組成物および治療方法 |
| CN111542539B (zh) | 2017-10-06 | 2023-10-20 | 先天制药公司 | 通过cd39/cd73轴恢复t细胞活性 |
| KR102885797B1 (ko) | 2017-10-10 | 2025-11-12 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
| CN111132696B (zh) * | 2017-10-13 | 2023-05-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| KR20200064132A (ko) | 2017-10-15 | 2020-06-05 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| WO2019079261A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Bristol-Myers Squibb Company | CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS |
| CN111094339B (zh) * | 2017-10-17 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| EP3700933A1 (en) | 2017-10-25 | 2020-09-02 | Novartis AG | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
| AU2018360790A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-06-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
| PL3707510T3 (pl) | 2017-11-06 | 2024-09-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach nowotworowych |
| BR112020008888A2 (pt) | 2017-11-16 | 2020-10-20 | Novartis Ag | terapias de combinação |
| WO2019096194A1 (zh) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途 |
| CN109793892B (zh) * | 2017-11-16 | 2022-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途 |
| TWI814752B (zh) * | 2017-11-17 | 2023-09-11 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 免疫治療劑、核苷類抗代謝物和鉑類聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 |
| CN109806393B (zh) * | 2017-11-17 | 2022-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体、培美曲塞和铂类药物联合治疗非小细胞肺癌的用途 |
| US20200371091A1 (en) | 2017-11-30 | 2020-11-26 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
| TW201927821A (zh) * | 2017-12-14 | 2019-07-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Ｐｄ－１抗體用於治療腫瘤的用途 |
| AU2018396889A1 (en) * | 2017-12-29 | 2020-07-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Use of combined treatment of PD-1 antibody and apatinib for treating triple negative breast cancer |
| CN110013552B (zh) * | 2018-01-08 | 2023-03-10 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体、吉西他滨和铂类药物联合治疗恶性胆道肿瘤的用途 |
| WO2019136432A1 (en) | 2018-01-08 | 2019-07-11 | Novartis Ag | Immune-enhancing rnas for combination with chimeric antigen receptor therapy |
| MX2020007291A (es) | 2018-01-12 | 2020-09-10 | Amgen Inc | Anticuerpos anti-pd-1 y metodos de tratamiento. |
| EP3740506A1 (en) | 2018-01-16 | 2020-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
| US12398209B2 (en) | 2018-01-22 | 2025-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies |
| BR112020014574A2 (pt) | 2018-01-22 | 2020-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Composições e métodos para o tratamento do câncer |
| US20210038559A1 (en) | 2018-01-22 | 2021-02-11 | Thomas Richard Gadek | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
| EP3746116A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-12-09 | Novartis AG | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
| WO2019151771A1 (ko) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | 주식회사 뉴라클제네틱스 | Pd-l1 결합력이 증대된 pd-1 변이체 |
| WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
| US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
| GB201803745D0 (en) | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
| JP7250808B2 (ja) | 2018-03-08 | 2023-04-03 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
| GB201803746D0 (en) * | 2018-03-08 | 2018-04-25 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 binding agents |
| CN110272491B (zh) * | 2018-03-13 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体的纯化工艺 |
| TWI841554B (zh) | 2018-03-21 | 2024-05-11 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法 |
| CA3093407A1 (en) | 2018-03-23 | 2019-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against mica and/or micb and uses thereof |
| JP2021519771A (ja) | 2018-03-30 | 2021-08-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | 腫瘍を処置する方法 |
| US12110337B2 (en) | 2018-04-04 | 2024-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-CD27 antibodies and uses thereof |
| US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
| CN112521387B (zh) | 2018-04-25 | 2023-08-22 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
| US11065317B2 (en) | 2018-04-26 | 2021-07-20 | Agenus Inc. | Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof |
| CA3097620A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Tollys | Tlr3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells |
| BR112020022642A2 (pt) | 2018-05-07 | 2021-02-17 | Genmab A/S | método para tratar câncer em um indivíduo, e, estojo |
| MX2020011176A (es) | 2018-05-07 | 2020-11-12 | Genmab As | Metodos para tratar cancer con una combinacion de un anticuerpo anti-molecula de muerte programada 1 y un conjugado de anticuerpo anti-factor tisular-medicamento. |
| JP7535503B2 (ja) | 2018-05-17 | 2024-08-16 | ナンジン リーズ バイオラブズ カンパニー リミテッド | Ｐｄ－１に結合する抗体及びその使用 |
| CN110507820A (zh) * | 2018-05-21 | 2019-11-29 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体联合放射疗法在制备治疗肿瘤患者的药物中的用途 |
| TWI806870B (zh) * | 2018-05-23 | 2023-07-01 | 中國大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 | 抗pd-1抗體及其用途 |
| AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
| WO2019232319A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Peloton Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cd73 |
| WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
| EP3807316B1 (en) | 2018-06-18 | 2024-05-01 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating cancer |
| AU2019288276B2 (en) | 2018-06-20 | 2026-02-12 | Incyte Corporation | Anti-PD-1 antibodies and uses thereof |
| MY205645A (en) | 2018-06-23 | 2024-11-02 | Genentech Inc | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| US11192877B2 (en) | 2018-07-10 | 2021-12-07 | Novartis Ag | 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| CN120754242A (zh) | 2018-07-18 | 2025-10-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物与抗体的药物组合 |
| AU2019305637A1 (en) | 2018-07-18 | 2021-03-11 | Genentech, Inc. | Methods of treating lung cancer with a PD-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent |
| WO2020015722A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibodies, dosages and uses thereof |
| WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
| US20210238287A1 (en) | 2018-07-26 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | LAG-3 Combination Therapy for the Treatment of Cancer |
| CN110790839B (zh) * | 2018-08-03 | 2023-05-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体、其抗原结合片段及医药用途 |
| US12024513B2 (en) | 2018-08-16 | 2024-07-02 | Innate Tumor Immunity, Inc. | NLRP3 modulators |
| CN113038989A (zh) | 2018-08-16 | 2021-06-25 | 先天肿瘤免疫公司 | 咪唑并[4,5-c]喹啉衍生的nlrp3调节剂 |
| AU2019321470A1 (en) | 2018-08-16 | 2021-04-01 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Substitued 4-amino-1H-Imidazo[4,5-C]Quinoline Compounds And Improved Methods For Their Preparation |
| CA3108812A1 (en) * | 2018-08-20 | 2020-02-27 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Use of tim-3 antibody in preparation of medicines for treating tumors |
| WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
| TW202024023A (zh) | 2018-09-03 | 2020-07-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
| KR20210072059A (ko) | 2018-10-09 | 2021-06-16 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 암을 치료하기 위한 항-MerTK 항체 |
| WO2020079581A1 (en) | 2018-10-16 | 2020-04-23 | Novartis Ag | Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy |
| PL3866850T3 (pl) | 2018-10-19 | 2024-10-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Terapia skojarzona czerniaka |
| WO2020086724A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| TWI844571B (zh) | 2018-10-30 | 2024-06-11 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法 |
| EP3873532A1 (en) | 2018-10-31 | 2021-09-08 | Novartis AG | Dc-sign antibody drug conjugates |
| CA3117819A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Use of anti-pd-1 antibody in combination with famitinib in preparation of drug for treating tumors |
| AU2019380307B2 (en) | 2018-11-16 | 2026-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-NKG2A antibodies and uses thereof |
| AR117652A1 (es) | 2018-12-03 | 2021-08-25 | Agensys Inc | Composiciones farmacéuticas que comprenden conjugados de anticuerpo anti-191p4d12 y fármaco y métodos de usarlas |
| WO2020117988A1 (en) | 2018-12-04 | 2020-06-11 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Cdk9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer |
| US20220099637A1 (en) | 2018-12-04 | 2022-03-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring |
| EP3666905A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-17 | Sanofi | E. coli positive for pks island as marker of positive response to anti-pd1 therapy in colorectal cancer |
| JP2022511112A (ja) | 2018-12-11 | 2022-01-28 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | Ａｌｋ５阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体 |
| AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| AU2019406840A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-06-03 | Novartis Ag | Use of IL-1 beta antibodies in the treatment or prevention of myelodysplastic syndrome |
| EP3897613A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | Novartis AG | Use of il-1beta binding antibodies |
| CN111349162A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-30 | 神州细胞工程有限公司 | 人源化抗pd-1抗体及其用途 |
| WO2020128637A1 (en) | 2018-12-21 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Use of il-1 binding antibodies in the treatment of a msi-h cancer |
| JP7450622B2 (ja) | 2018-12-21 | 2024-03-15 | ヴァレリオ・セラピューティクス | 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用 |
| CN113227138A (zh) | 2018-12-21 | 2021-08-06 | 诺华股份有限公司 | IL-1β结合抗体的用途 |
| EP3899951A1 (en) | 2018-12-23 | 2021-10-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tumor classification based on predicted tumor mutational burden |
| CN111423510B (zh) | 2019-01-10 | 2024-02-06 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 重组抗人pd-1抗体及其应用 |
| EP3911641A1 (en) | 2019-01-14 | 2021-11-24 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| KR102903509B1 (ko) | 2019-01-14 | 2025-12-22 | 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 | 암의 치료에 사용하기 위한 nlrp3-조정제로서의 치환된 퀴나졸린 |
| EP3911417B1 (en) | 2019-01-14 | 2022-10-26 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer |
| CN113286787A (zh) | 2019-01-14 | 2021-08-20 | 先天肿瘤免疫公司 | Nlrp3调节剂 |
| MX2021008434A (es) | 2019-01-14 | 2021-09-23 | Genentech Inc | Metodos para tratar el cancer con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn. |
| KR20210118870A (ko) | 2019-01-21 | 2021-10-01 | 사노피 | 진행성 단계의 고형 종양 암에 대한 치료용 rna 및 항-pd1 항체 |
| BR112021015168A2 (pt) * | 2019-02-03 | 2021-09-28 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Anticorpo anti-pd-1, fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e uso farmacêutico do mesmo |
| EP3924351B1 (en) | 2019-02-12 | 2025-05-21 | Sumitomo Pharma America, Inc. | Crystalline form of the hydrochloride salt of 2-((1r,4r)-4-((3-(3-(trifluoromethyl)phenyl) imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl)amino)cyclohexyl)propan-2-ol |
| MX2021009562A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1. |
| BR112021015672A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos |
| US20220144807A1 (en) | 2019-02-15 | 2022-05-12 | Novartis Ag | 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| WO2020191326A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure |
| US11712433B2 (en) | 2019-03-22 | 2023-08-01 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
| KR20210146349A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| KR20210146348A (ko) | 2019-03-28 | 2021-12-03 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하는 방법 |
| EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
| TW202043291A (zh) | 2019-04-19 | 2020-12-01 | 美商建南德克公司 | 抗mertk抗體及使用方法 |
| BR112021021224A2 (pt) | 2019-04-23 | 2021-12-21 | Innate Pharma | Anticorpos ou fragmentos de anticorpos, composição farmacêutica, kit, ácido nucleico ou conjunto de ácidos nucleicos, célula hospedeira recombinante e método para o tratamento ou a prevenção de uma doença em um paciente em necessidade do mesmo |
| JP2022531444A (ja) | 2019-05-06 | 2022-07-06 | ブラウン ユニバーシティ | 腫瘍細胞に対するｔ細胞を介した細胞傷害効果が増大したｃｈｉ３ｌ１およびｐｄ１に対する二重特異性抗体 |
| US12472173B2 (en) | 2019-05-10 | 2025-11-18 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative and antibody soft tissue sarcoma combination therapy |
| WO2020231766A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
| WO2020231713A1 (en) | 2019-05-13 | 2020-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
| EP3973964A4 (en) | 2019-05-20 | 2023-05-03 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | QUINOLINE DERIVATIVE USED FOR COMBINATION TREATMENT OF SMALL CELL LUNG CANCER |
| CA3141174A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivatives for treatment of head and neck cancer |
| CN113874036A (zh) | 2019-05-24 | 2021-12-31 | 辉瑞公司 | 使用cdk抑制剂的联合治疗 |
| CN114127315A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-01 | 百时美施贵宝公司 | 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法 |
| CN114174538A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-11 | 百时美施贵宝公司 | 适合于免疫肿瘤学疗法的多肿瘤基因特征 |
| US20220233691A1 (en) | 2019-05-30 | 2022-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and combination therapy |
| CN114302878A (zh) | 2019-07-03 | 2022-04-08 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途 |
| TWI889320B (zh) | 2019-07-05 | 2025-07-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 以pd-1/cd3雙特異性蛋白質所進行之血液性癌症治療 |
| WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
| US20220306630A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
| TW202120550A (zh) | 2019-08-08 | 2021-06-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 雙特異性蛋白質 |
| WO2021042019A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Agenus Inc. | Anti-cd96 antibodies and methods of use thereof |
| TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法 |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| EP4031873A1 (en) | 2019-09-22 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy |
| CN114728046A (zh) | 2019-09-25 | 2022-07-08 | 思进公司 | 联合抗cd30 adc、抗pd-1和化疗以治疗血液癌症 |
| AU2020353079A1 (en) | 2019-09-25 | 2022-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Composite biomarker for cancer therapy |
| GB201914747D0 (en) | 2019-10-11 | 2019-11-27 | Ultrahuman Eight Ltd | PD1 and vegfr2 dual-binding agents |
| JP2022553306A (ja) | 2019-10-21 | 2022-12-22 | ノバルティス アーゲー | Ｔｉｍ－３阻害剤およびその使用 |
| MX2022004766A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Terapias combinadas con venetoclax e inhibidores de tim-3. |
| KR20220092578A (ko) | 2019-11-05 | 2022-07-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | M-단백질 검정 및 이의 용도 |
| WO2021092220A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| WO2021092221A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy |
| EP4054723A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for melanoma |
| MX2022005775A (es) | 2019-11-13 | 2022-06-09 | Genentech Inc | Compuestos terapeuticos y metodos de uso. |
| EP4058465A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-09-21 | Cohbar Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| CA3160307A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Substituted 1,5-naphthyridines or quinolines as alk5 inhibitors |
| US20230000864A1 (en) | 2019-11-22 | 2023-01-05 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
| TW202133887A (zh) | 2019-12-09 | 2021-09-16 | 美商西健公司 | 使用liv1-adc及pd-1拮抗劑之組合療法 |
| US20230089255A1 (en) | 2019-12-19 | 2023-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinations of dgk inhibitors and checkpoint antagonists |
| EP4076660A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Novartis AG | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| CN113004408B (zh) * | 2019-12-20 | 2022-07-01 | 广东菲鹏制药股份有限公司 | 抗人程序死亡因子-1单克隆抗体 |
| WO2021142203A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Innate Tumor Immunity, Inc. | Nlrp3 modulators |
| TW202140037A (zh) | 2020-01-17 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 組合療法 |
| US20230086099A1 (en) | 2020-01-30 | 2023-03-23 | Ona Therapeutics, S.L. | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
| CN116650628A (zh) | 2020-01-31 | 2023-08-29 | 基因泰克公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和rna疫苗诱导新表位特异性t细胞的方法 |
| KR20220139915A (ko) | 2020-02-06 | 2022-10-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Il-10 및 그의 용도 |
| IL295626A (en) | 2020-02-28 | 2022-10-01 | Novartis Ag | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor |
| IL296564A (en) | 2020-03-06 | 2022-11-01 | Celgene Quanticel Res Inc | Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc |
| KR20220151195A (ko) | 2020-03-06 | 2022-11-14 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
| TW202202521A (zh) | 2020-03-23 | 2022-01-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 用於治療癌症之抗ccr8抗體 |
| CN115916963A (zh) | 2020-03-27 | 2023-04-04 | 门德斯有限公司 | 白血病来源的经修饰细胞用于增强过继性细胞治疗的效力的离体用途 |
| TW202204339A (zh) | 2020-03-31 | 2022-02-01 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | 經取代的嘧啶及使用方法 |
| TW202144007A (zh) * | 2020-04-10 | 2021-12-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種抗ｐｄ－１抗體在製備治療肢端黑色素瘤的藥物中的用途 |
| WO2021214623A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
| TW202214623A (zh) | 2020-06-10 | 2022-04-16 | 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 | 結晶型alk5抑制劑及其用途 |
| AR122644A1 (es) | 2020-06-19 | 2022-09-28 | Onxeo | Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos |
| JP2023531676A (ja) | 2020-06-23 | 2023-07-25 | ノバルティス アーゲー | ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン |
| JP2023531537A (ja) | 2020-06-30 | 2023-07-24 | メンドゥス・ベスローテン・フェンノートシャップ | 卵巣癌ワクチンでの白血病由来細胞の使用 |
| JP2023532768A (ja) | 2020-07-07 | 2023-07-31 | バイオエヌテック エスエー | Ｈｐｖ陽性癌の治療用ｒｎａ |
| WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
| US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
| WO2022022660A1 (zh) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体药物组合物及其用途 |
| US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| CN111705038B (zh) * | 2020-08-24 | 2020-11-03 | 江苏集萃药康生物科技有限公司 | 一种稳定表达人源pdl1/cd73蛋白细胞株的构建方法及其应用 |
| US20230265188A1 (en) | 2020-08-28 | 2023-08-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hepatocellular carcinoma |
| US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
| MX2023002326A (es) | 2020-08-31 | 2023-03-21 | Bristol Myers Squibb Co | Firma de localizacion celular e inmunoterapia. |
| EP4204021A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Advanced Accelerator Applications International S.A. | Method of treating psma-expressing cancers |
| AU2021337223A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-03-16 | Msd International Gmbh | Combination therapy of a PD-1 antagonist and an antagonist for VEGFR-2 for treating patients with cancer |
| AR123585A1 (es) | 2020-09-24 | 2022-12-21 | Merck Sharp & Dohme | Formulaciones estables de anticuerpos programados del receptor de muerte 1 (pd-1) y variantes de hialuronidasa y fragmentos de las mismas y métodos de uso de las mismas |
| CN112285352A (zh) * | 2020-10-02 | 2021-01-29 | 朱吉安 | 一种抗pd-1单克隆抗体的生物活性测定方法 |
| CN116406369A (zh) | 2020-10-05 | 2023-07-07 | 百时美施贵宝公司 | 用于浓缩蛋白质的方法 |
| WO2022076596A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Codiak Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6 |
| TW202233671A (zh) | 2020-10-20 | 2022-09-01 | 美商建南德克公司 | Ｐｅｇ結合抗ｍｅｒｔｋ抗體及其使用方法 |
| KR20230093282A (ko) | 2020-10-23 | 2023-06-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 폐암에 대한 lag-3 길항제 요법 |
| WO2022093981A1 (en) | 2020-10-28 | 2022-05-05 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists |
| EP4236960A1 (en) | 2020-10-28 | 2023-09-06 | Ikena Oncology, Inc. | Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine |
| EP4240492A2 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
| IL302217A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Genentech Inc | Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates |
| CA3196076A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
| JP2023548529A (ja) | 2020-11-06 | 2023-11-17 | ノバルティス アーゲー | Ｃｄ１９結合分子及びその使用 |
| JP2023549581A (ja) | 2020-11-17 | 2023-11-27 | シージェン インコーポレイテッド | ツカチニブ及び抗ｐｄ－１／抗ｐｄ－ｌ１抗体の組み合わせによりがんを治療する方法 |
| JP2023551906A (ja) | 2020-12-02 | 2023-12-13 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ネオアジュバントおよびアジュバント尿路上皮癌腫療法のための方法および組成物 |
| WO2022118197A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
| WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性ｒｎａ |
| WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
| WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
| HRP20250628T1 (hr) | 2020-12-28 | 2025-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Mješavine antitijela i postupci njihove upotrebe |
| MX2023007650A (es) | 2020-12-28 | 2023-09-11 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos de tratamiento de tumores. |
| CA3203705A1 (en) | 2021-01-22 | 2022-07-28 | Erik Hans MANTING | Methods of tumor vaccination |
| WO2022162569A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof |
| MX2023009100A (es) | 2021-02-03 | 2023-09-25 | Mozart Therapeutics Inc | Agentes aglutinantes y métodos para usar los mismos. |
| WO2022169921A1 (en) | 2021-02-04 | 2022-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
| WO2022190058A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Dcprime B.V. | Methods of vaccination and use of cd47 blockade |
| CN117321418A (zh) | 2021-03-18 | 2023-12-29 | 诺华股份有限公司 | 癌症生物标志物及其使用方法 |
| TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
| JP2024514245A (ja) | 2021-03-29 | 2024-03-29 | ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド | チェックポイント阻害剤療法とｃａｒ ｔ細胞療法との組合せを用いた投薬および処置のための方法 |
| EP4314068A1 (en) | 2021-04-02 | 2024-02-07 | The Regents Of The University Of California | Antibodies against cleaved cdcp1 and uses thereof |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| KR102868758B1 (ko) | 2021-04-13 | 2025-10-14 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| CN117321078A (zh) | 2021-04-30 | 2023-12-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药 |
| WO2022232503A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
| JP2024522349A (ja) | 2021-05-25 | 2024-06-18 | エーデルワイス イミューン インク | Ｃ－ｘ－ｃモチーフケモカイン受容体６（ｃｘｃｒ６）結合分子及びその使用方法 |
| WO2022251359A1 (en) | 2021-05-26 | 2022-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use |
| WO2022256538A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab |
| GB202107994D0 (en) | 2021-06-04 | 2021-07-21 | Kymab Ltd | Treatment of cancer |
| EP4363449A2 (en) | 2021-07-02 | 2024-05-08 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| JP2024525758A (ja) | 2021-07-13 | 2024-07-12 | ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア | がんのための併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性結合剤 |
| JP2024529451A (ja) | 2021-07-28 | 2024-08-06 | エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療するための方法及び組成物 |
| WO2023010094A2 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer |
| KR20240042476A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-02 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
| WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
| WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
| WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
| WO2023057534A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination |
| TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
| WO2023076876A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Mozart Therapeutics, Inc. | Modulation of immune responses to viral vectors |
| US20240417473A1 (en) | 2021-10-29 | 2024-12-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer |
| WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
| WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
| WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
| WO2023084445A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Combination therapy for treating lung cancer |
| TW202340212A (zh) | 2021-11-24 | 2023-10-16 | 美商建南德克公司 | 治療性化合物及其使用方法 |
| WO2023097195A1 (en) | 2021-11-24 | 2023-06-01 | Genentech, Inc. | Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer |
| JP2025500922A (ja) | 2021-12-16 | 2025-01-15 | ヴァレリオ・セラピューティクス | 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用 |
| EP4452327A1 (en) | 2021-12-20 | 2024-10-30 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
| AU2023213937A1 (en) | 2022-01-26 | 2024-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for hepatocellular carcinoma |
| IL314713A (en) | 2022-02-25 | 2024-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Combined therapy for colorectal carcinoma |
| WO2023168404A1 (en) | 2022-03-04 | 2023-09-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating a tumor |
| JP2025508076A (ja) | 2022-03-08 | 2025-03-21 | アレンティス・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト | Ｔ細胞の利用能を向上させるための抗クローディン－１抗体の使用 |
| WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
| WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| US20260042840A1 (en) | 2022-04-07 | 2026-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating tumor |
| IL315992A (en) | 2022-04-08 | 2024-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Identification, classification and quantification of tertiary lymphoid structures using machine learning |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
| CA3257280A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Msd International Gmbh | COMBINATION OF A BRAF INHIBITOR, AN EGFR INHIBITOR AND A PD-1 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF COLORECTAL CANCER MSI-H/DMMR, WITH BRAF V600E MUTATION |
| EP4531916A1 (en) | 2022-06-02 | 2025-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
| CN119856056A (zh) | 2022-06-07 | 2025-04-18 | 基因泰克公司 | 用于确定包括抗pd-l1拮抗剂和抗tight拮抗剂抗体的肺癌治疗的疗效的方法 |
| CA3261147A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | DOSAGE FOR TREATMENT WITH BISOPECIFIC ANTI-FCRH5/ANTI-CD3 ANTIBODIES |
| CN119604530A (zh) | 2022-07-19 | 2025-03-11 | 基因泰克公司 | 用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药 |
| EP4310197A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-24 | Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda | Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy |
| WO2024023740A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Astrazeneca Ab | Combinations of recombinant virus expressing interleukin-12 with pd-1/pd-l1 inhibitors |
| CN120153254A (zh) | 2022-09-01 | 2025-06-13 | 基因泰克公司 | 膀胱癌的治疗和诊断方法 |
| EP4593961A1 (en) | 2022-09-30 | 2025-08-06 | Alentis Therapeutics AG | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
| WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
| EP4599088A1 (en) | 2022-10-05 | 2025-08-13 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
| TW202426505A (zh) | 2022-10-25 | 2024-07-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
| WO2024115725A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | BioNTech SE | Multispecific antibody against cd40 and cd137 in combination therapy with anti-pd1 ab and chemotherapy |
| EP4626552A1 (en) | 2022-12-01 | 2025-10-08 | MedImmune Limited | Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies |
| WO2024126457A1 (en) | 2022-12-14 | 2024-06-20 | Astellas Pharma Europe Bv | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and immune checkpoint inhibitors |
| JP2026501282A (ja) | 2022-12-20 | 2026-01-14 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法 |
| KR20250123912A (ko) | 2022-12-21 | 2025-08-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 폐암에 대한 병용 요법 |
| WO2024150177A1 (en) | 2023-01-11 | 2024-07-18 | Advesya | Treatment methods for solid tumors |
| WO2024160721A1 (en) | 2023-01-30 | 2024-08-08 | Kymab Limited | Antibodies |
| WO2024175699A1 (en) | 2023-02-23 | 2024-08-29 | Imcheck Therapeutics | Combination of btn3a activating antibody and immune checkpoint inhibitors |
| WO2024196952A1 (en) | 2023-03-20 | 2024-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Tumor subtype assessment for cancer therapy |
| WO2024209072A1 (en) | 2023-04-06 | 2024-10-10 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 for treating cancer |
| EP4694894A1 (en) | 2023-04-12 | 2026-02-18 | Agenus Inc. | Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor |
| AU2024270495A1 (en) | 2023-05-05 | 2025-10-09 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
| KR20260008790A (ko) | 2023-05-10 | 2026-01-16 | 제넨테크, 인크. | 암 치료 방법 및 조성물 |
| AU2024271605A1 (en) | 2023-05-12 | 2025-11-13 | BioNTech SE | Antibodies capable of binding to ox40, variants thereof and uses thereof |
| WO2024236048A1 (en) | 2023-05-16 | 2024-11-21 | Nh Theraguix | Combination therapy for treating tumors with radiotherapy |
| WO2024261239A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Imcheck Therapeutics | Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis |
| WO2024263195A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of liver cancer |
| WO2024263904A1 (en) | 2023-06-23 | 2024-12-26 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of liver cancer |
| WO2025024257A1 (en) | 2023-07-21 | 2025-01-30 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| WO2025038763A1 (en) | 2023-08-15 | 2025-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Ceramic hydroxyapatite chromatography flow through method |
| WO2025049277A1 (en) | 2023-08-25 | 2025-03-06 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist |
| WO2025056180A1 (en) | 2023-09-15 | 2025-03-20 | BioNTech SE | Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists |
| WO2025085404A1 (en) | 2023-10-16 | 2025-04-24 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer |
| TW202540189A (zh) | 2023-11-30 | 2025-10-16 | 德商生物新技術公司 | 在組合療法中能夠結合ｏｘ４０之抗體 |
| WO2025120867A1 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies |
| WO2025120866A1 (en) | 2023-12-08 | 2025-06-12 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2 |
| TW202541837A (zh) | 2023-12-08 | 2025-11-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 含有結合至cldn18.2和cd3之雙特異性結合劑和穩定或增加cldn18.2表現之藥劑之組合療法 |
| US20250215087A1 (en) | 2023-12-29 | 2025-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy of kras inhibitor and treg depleting agent |
| WO2025155607A1 (en) | 2024-01-16 | 2025-07-24 | Genentech, Inc. | Methods of treating urothelial carcinoma with a pd-1 axis binding antagonist and an rna vaccine |
| WO2025174933A1 (en) | 2024-02-14 | 2025-08-21 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel |
| WO2025184208A1 (en) | 2024-02-27 | 2025-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-ceacam5 antibodies and uses thereof |
| WO2025184211A1 (en) | 2024-02-27 | 2025-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-ceacam5 antibody drug conjugates |
| WO2025245489A1 (en) | 2024-05-24 | 2025-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1259961A (zh) * | 1997-04-07 | 2000-07-12 | 基因技术股份有限公司 | 人源化抗体和制备人源化抗体的方法 |
| CN102892785A (zh) * | 2010-03-11 | 2013-01-23 | Ucb医药有限公司 | 生物学制品：人源化激动性抗-pd-1抗体 |
Family Cites Families (193)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5159730A (en) | 1974-10-24 | 1976-05-25 | Furukawa Electric Co Ltd | Sutenresu no nitsukerumetsukiho |
| US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
| US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| CN1080311A (zh) | 1992-06-14 | 1994-01-05 | 江苏省盐城市师范专科学校科技部 | 一种阻燃隔烟材料 |
| JPH07291996A (ja) | 1994-03-01 | 1995-11-07 | Yuu Honshiyo | ヒトにおけるプログラムされた細胞死に関連したポリペプチド、それをコードするｄｎａ、そのｄｎａからなるベクター、そのベクターで形質転換された宿主細胞、そのポリペプチドの抗体、およびそのポリペプチドまたはその抗体を含有する薬学的組成物 |
| US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
| HU228477B1 (en) | 1999-08-23 | 2013-03-28 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
| GB0029360D0 (en) * | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Univ Nottingham | Humanised antibodies and uses thereof |
| AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
| EP2243493A1 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-27 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiative composition |
| CN1753912B (zh) | 2002-12-23 | 2011-11-02 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
| KR20050107399A (ko) | 2003-01-23 | 2005-11-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 인간 ｐｄ-1에 대하여 특이성을 갖는 물질 |
| GB0400440D0 (en) | 2004-01-09 | 2004-02-11 | Isis Innovation | Receptor modulators |
| GB0521621D0 (en) | 2005-10-24 | 2005-11-30 | Domantis Ltd | Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases |
| MX2007013978A (es) | 2005-05-09 | 2008-02-22 | Ono Pharmaceutical Co | Anticuerpos monoclonales humanos a muerte programada 1 (pd-1) y metodos para tratamiento de cancer utilizando anticuerpos anti-pd-1 solos o en combinacion con otros inmunoterapeuticos. |
| NZ593388A (en) | 2005-06-08 | 2012-08-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1) pathway |
| CN103536915A (zh) | 2006-12-27 | 2014-01-29 | 埃默里大学 | 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法 |
| EP2666787B1 (en) | 2007-05-31 | 2022-02-09 | Genmab A/S | STABLE IgG4 ANTIBODIES |
| KR101562580B1 (ko) | 2007-06-18 | 2015-10-22 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 |
| WO2009014708A2 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
| EP2195347A1 (en) | 2007-08-17 | 2010-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for treating and diagnosing hematologic malignancies |
| US20120269806A1 (en) | 2007-08-21 | 2012-10-25 | The General Hospital Corporation | Methods of inducing tolerance |
| WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
| US8460886B2 (en) | 2008-07-04 | 2013-06-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers |
| WO2010027827A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Targeted costimulatory polypeptides and methods of use to treat cancer |
| NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
| US8927697B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-01-06 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
| US9181342B2 (en) | 2008-09-12 | 2015-11-10 | Isis Innovation Limited | PD-1 specific antibodies and uses thereof |
| CN102264762B (zh) | 2008-09-26 | 2018-03-27 | 达纳-法伯癌症研究公司 | 人抗pd‑1、pd‑l1和pd‑l2的抗体及其应用 |
| KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 ｐｄ-1 항체 또는 항 ｐｄ-ｌ1 항체를 포함하는 항암제 |
| AU2009298131B2 (en) | 2008-10-02 | 2016-07-14 | Aptevo Research And Development Llc | CD86 antagonist multi-target binding proteins |
| MX2011005691A (es) | 2008-11-28 | 2011-07-20 | Univ Emory | Metodos para el tratamiento de infecciones y tumores. |
| CA3053156A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-10 | Genmab A/S | Antibody variants having modifications in the constant region |
| BRPI0924058B1 (pt) * | 2008-12-22 | 2021-08-17 | Novo Nordisk A/S | Anticorpos monoclonais, seus usos, bem como composição farmacêutica |
| US8741295B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-06-03 | Universite De La Mediterranee | PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof |
| WO2010102278A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for the generation and maintenance of regulatory t cells |
| WO2010106051A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Universite De La Mediterranee | Btla antibodies and uses thereof |
| CN102740887B (zh) | 2009-09-30 | 2015-04-15 | 斯隆凯特林防癌纪念中心 | 用于治疗癌症的组合免疫疗法 |
| US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
| US20130202623A1 (en) | 2010-02-16 | 2013-08-08 | Nicolas Chomont | Pd-1 modulation and uses thereof for modulating hiv replication |
| CA2791930A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Kerry Louise Tyson | Pd-1 antibody |
| JP2013532153A (ja) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体 |
| US9315585B2 (en) * | 2010-06-19 | 2016-04-19 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anti-GD2 antibodies |
| US20120014947A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | The University Of Chicago | Methods and compositions to reduce liver damage associated with conditions or therapies that affect the immune system |
| WO2012086346A1 (ja) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | 国立大学法人 岡山大学 | 抑制性補助刺激分子に対する抗体をマーカーとする慢性炎症性疾患の検査方法 |
| WO2012113064A1 (en) | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Bc Cancer Agency Branch | Method of diagnosing primary mediastinal b-cell lymphoma or classical hodgkin lymphoma by detecting functional mutation at ciita locus. |
| ES2676205T3 (es) | 2011-03-31 | 2018-07-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada y tratamientos relacionados |
| WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
| GB2528401A (en) * | 2011-05-06 | 2016-01-20 | Nvip Pty Ltd | Anti-nerve growth factor antibodies and methods of preparing and using the same |
| CA2840170A1 (en) | 2011-06-21 | 2012-12-27 | The Johns Hopkins University | Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms |
| SG10201606284UA (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Genentech Inc | Methods Of Treating Cancer Using Pd-1 Axis Binding Antagonists And Mek Inhibitors |
| ES2893855T3 (es) | 2011-08-11 | 2022-02-10 | Ono Pharmaceutical Co | Agente terapéutico para enfermedades autoinmunes que comprende agonista de PD-1 |
| WO2013043647A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | The Johns Hopkins University | Cancer immunotherapy |
| US8956619B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-02-17 | University Of Maryland, Baltimore County | Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients |
| GB201120527D0 (en) | 2011-11-29 | 2012-01-11 | Ucl Business Plc | Method |
| WO2013090552A1 (en) | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Yale University | Compositions and methods for reducing ctl exhaustion |
| US9863935B2 (en) | 2012-05-08 | 2018-01-09 | H. Lee Moffitt Cancer And Research Institute, Inc. | Predictive biomarkers for CTLA-4 blockade therapy and for PD-1 blockade therapy |
| WO2013169693A1 (en) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody |
| CA3213528A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| WO2013181452A1 (en) | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists |
| AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| CA2885970C (en) | 2012-09-17 | 2020-10-20 | Peter G. Traber | Method for enhancing specific immunotherapies in cancer treatment |
| EP2897620B1 (en) | 2012-09-21 | 2020-07-22 | Intensity Therapeutics, Inc | Method of treating cancer |
| PT2904011T (pt) | 2012-10-02 | 2017-10-27 | Bristol Myers Squibb Co | Combinação de anticorpos anti-kir e anticorpos anti-pd-1 para tratar cancro |
| CN104853776B (zh) | 2012-10-12 | 2021-04-09 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 免疫应答的增强 |
| WO2014072888A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Anti-il-13 receptor alpha 2 antibodies and antibody-drug conjugates |
| WO2014074852A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating an immune response |
| US20140147411A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-29 | U.S. GOVERNMENT represented by the UNITED STATES DEPARTMENT OF VETERANS AFFAIRS | Methods of treating cancer and testing mutation zygosity related thereto |
| WO2014100542A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Abbvie, Inc. | High-throughput antibody humanization |
| US20150344577A1 (en) | 2013-01-11 | 2015-12-03 | Dingfu Biotarget Co., Ltd | Agents for treating tumors, use and method thereof |
| CN109045289A (zh) | 2013-02-22 | 2018-12-21 | 库瑞瓦格股份公司 | 疫苗接种和抑制pd-1途径的组合 |
| MY180687A (en) | 2013-03-14 | 2020-12-07 | Icahn School Med Mount Sinai | Newcastle disease viruses and uses thereof |
| PL2970473T3 (pl) | 2013-03-14 | 2018-01-31 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacja agonisty dr5 i antagonisty anty-pd-1 oraz metody stosowania |
| CN105209497B (zh) * | 2013-03-15 | 2021-09-07 | 诺和诺德股份有限公司 | 能够特异性结合组织因子途径抑制物上的两个表位的抗体 |
| WO2014145907A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xencor, Inc. | Targeting t cells with heterodimeric proteins |
| CN105431449B (zh) | 2013-04-05 | 2021-08-24 | 港大科桥有限公司 | 新的pd1同种型及其用于加强免疫应答的用途 |
| US9676853B2 (en) | 2013-05-31 | 2017-06-13 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Antigen binding proteins that bind PD-1 |
| ES2822665T3 (es) | 2013-05-31 | 2021-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Terapias de combinación para el cáncer |
| CA2909052A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Novartis Ag | Combinations of an anti-pd-l1 antibody and a mek inhibitor and/or a braf inhibitor |
| WO2014209804A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
| CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
| CA2917858A1 (en) | 2013-08-02 | 2015-02-05 | Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. | Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation |
| US20160194369A1 (en) | 2013-08-12 | 2016-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods and compositions for co-expression of polypeptides of inerest and il6 |
| AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
| HK1225395A1 (zh) | 2013-08-22 | 2017-09-08 | 昆士兰医学研究所理事会 | 用於治疗癌症和病毒感染的免疫受体调节 |
| WO2015035112A1 (en) | 2013-09-05 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation |
| WO2015038538A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for treating sepsis |
| WO2015036394A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Antibodies against pd-1 and uses thereof |
| WO2015035606A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | Beigene, Ltd. | Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics |
| KR20210141789A (ko) | 2013-09-20 | 2021-11-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 종양을 치료하기 위한 항-lag-3 항체 및 항-pd-1 항체의 조합물 |
| US10350275B2 (en) | 2013-09-21 | 2019-07-16 | Advantagene, Inc. | Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors |
| US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
| ES2714708T3 (es) | 2013-10-01 | 2019-05-29 | Mayo Found Medical Education & Res | Procedimientos para el tratamiento de cáncer en pacientes con niveles elevados de Bim |
| CN104558177B (zh) | 2013-10-25 | 2020-02-18 | 苏州思坦维生物技术股份有限公司 | 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途 |
| EP3065772B1 (en) | 2013-11-05 | 2024-07-24 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
| US20150165021A1 (en) | 2013-11-05 | 2015-06-18 | Nkt Therapeutics Inc. | Combination therapy |
| JP6535337B2 (ja) | 2013-11-05 | 2019-06-26 | バヴァリアン・ノルディック・アクティーゼルスカブ | 腫瘍抗原を発現するポックスウイルスならびに免疫チェックポイント阻害剤のアンタゴニスト及び／またはアゴニストにより癌を治療するための組み合わせ療法 |
| JP6879739B2 (ja) | 2013-11-25 | 2021-06-02 | フェイムウェイヴ リミテッド | 癌治療のための抗ｃｅａｃａｍ１および抗ｐｄ抗体を含む組成物 |
| WO2015081158A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
| EP3079699A4 (en) | 2013-12-11 | 2017-07-19 | Glaxosmithkline LLC | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
| SG10201804945WA (en) | 2013-12-12 | 2018-07-30 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof |
| US20160304969A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
| WO2015094996A2 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd-l1 gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
| WO2015094995A2 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
| CN112353943A (zh) | 2013-12-17 | 2021-02-12 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法 |
| JP7060324B2 (ja) | 2013-12-20 | 2022-04-26 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | ネオ抗原ワクチンによる併用療法 |
| US11708411B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-07-25 | Wake Forest University Health Sciences | Methods and compositions for increasing protective antibody levels induced by pneumococcal polysaccharide vaccines |
| MX2016008667A (es) | 2013-12-30 | 2017-02-02 | Epimab Biotherapeutics Inc | Inmunoglobulina con fab en tandem y usos de esta. |
| CA2935804A1 (en) | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
| TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對ｐｄ-１的人類抗體 |
| JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
| EP3102237B1 (en) | 2014-02-04 | 2020-12-02 | Incyte Corporation | Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer |
| EP3102604B1 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-15 | Pfizer Inc | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer |
| BR112016017256A2 (pt) | 2014-02-04 | 2017-10-17 | Merck Sharp & Dohme | combinação de um antagonista de pd-1 e um inibidor de vegfr para o tratamento de câncer |
| EP3134123B1 (en) | 2014-02-21 | 2021-02-17 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Il-2rbeta-selective agonists in combination with an anti-ctla-4 antibody or an an anti-pd-1 antibody |
| US20170058045A1 (en) | 2014-02-21 | 2017-03-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods, compositions and kits for cell specific modulation of target antigens |
| JP6857498B2 (ja) | 2014-02-27 | 2021-04-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | 癌を処置するための併用方法 |
| US20170088626A1 (en) | 2014-03-05 | 2017-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
| RU2690670C2 (ru) | 2014-03-12 | 2019-06-05 | Ида Рисерч Энд Дивелопмент Ко., Лтд | Снижение уровней или активности системных регуляторных т-клеток для лечения заболевания или повреждения цнс |
| PH12016501545B1 (en) | 2014-03-14 | 2023-12-06 | Immutep Sas | Antibody molecules to lag-3 and uses thereof |
| EP3125938A4 (en) | 2014-03-31 | 2017-08-23 | The Johns Hopkins University | Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies |
| CN104974253A (zh) | 2014-04-01 | 2015-10-14 | 上海中信国健药业股份有限公司 | 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用 |
| EP3142697A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent |
| CN105085680A (zh) | 2014-05-23 | 2015-11-25 | 复旦大学 | 人源化抗PD-1及c-MET双特异性抗体及其制备方法和应用 |
| US20160031990A1 (en) | 2014-05-29 | 2016-02-04 | Medlmmune, Llc | Antagonists of pdl-1 and pd-1 for the treatment of hpv-negative cancers |
| JP6715491B2 (ja) | 2014-06-11 | 2020-07-01 | Ｉｄａｃセラノスティクス株式会社 | 免疫チェックポイント制御剤の副作用低減方法 |
| WO2015192068A1 (en) | 2014-06-12 | 2015-12-17 | The Johns Hopkins University | Combinatorial immunotherapy for pancreatic cancer treatment |
| US10092645B2 (en) | 2014-06-17 | 2018-10-09 | Medimmune Limited | Methods of treatment with antagonists against PD-1 and PD-L1 in combination with radiation therapy |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| WO2016007513A1 (en) | 2014-07-07 | 2016-01-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer |
| US10869926B2 (en) | 2014-07-15 | 2020-12-22 | The Johns Hopkins University | Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade |
| WO2016008976A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Transgene Sa | Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators |
| CN106999561A (zh) | 2014-07-18 | 2017-08-01 | 阿德瓦希斯股份有限公司 | 用于治疗前列腺癌的pd‑1拮抗剂和基于李斯特菌的疫苗的组合 |
| RU2711141C2 (ru) | 2014-07-22 | 2020-01-15 | СиБи ТЕРЕПЬЮТИКС, ИНК. | Антитела против pd-1 |
| US10517875B2 (en) | 2014-07-23 | 2019-12-31 | Mayo Foundation for Medical Engineering and Research | Targeting DNA-PKcs and B7-H1 to treat cancer |
| WO2016014799A1 (en) | 2014-07-23 | 2016-01-28 | University Of Iowa Research Foundation | Epidermal growth factor and blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy |
| CN105330740B (zh) | 2014-07-30 | 2018-08-17 | 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 | 抗pd-1抗体及其应用 |
| WO2016022813A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of tie-2 |
| SI3179992T1 (sl) | 2014-08-11 | 2022-09-30 | Acerta Pharma B.V. | Terapevtske kombinacije zaviralca BTK, zaviralca PD-1 in/ali zaviralca PD-L1 |
| PE20170680A1 (es) | 2014-08-12 | 2017-06-14 | Alligator Bioscience Ab | Tratamientos conjuntos con anticuerpos anti cd40 |
| US20170216403A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
| SG10202005315SA (en) | 2014-08-19 | 2020-07-29 | Nat Univ Corporation Okayama Univ | Agent for treating and/or preventing diseases associated with immune abnormalities by combining biguanide antidiabetic drug with immunosuppressive factor blocking agent or costimulatory receptor agonist |
| GEAP202114450A (en) | 2014-08-19 | 2021-07-26 | Merck Sharp & Dohme Corp Us | Anti-tigit antibodies |
| JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
| EP3183269A2 (en) | 2014-08-22 | 2017-06-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd137 antibody |
| JP2017530950A (ja) | 2014-08-25 | 2017-10-19 | ファイザー・インコーポレイテッド | 癌を処置するためのｐｄ−１アンタゴニストおよびａｌｋ阻害剤の併用 |
| WO2016033555A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor |
| MX2017002875A (es) | 2014-09-08 | 2017-05-30 | Celgene Corp | Metodos para tratar una enfermedad o trastorno usando formulaciones orales de analogos de citidina en combinacion con un anticuerpo monoclonal anti-pd1 o anti-pdl1. |
| CN107206071A (zh) | 2014-09-13 | 2017-09-26 | 诺华股份有限公司 | Alk抑制剂的联合疗法 |
| US20170275705A1 (en) | 2014-09-15 | 2017-09-28 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful for determining response to pd-1 blockade therapy |
| US10711063B2 (en) | 2014-09-16 | 2020-07-14 | Innate Pharma | Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes |
| US10428143B2 (en) | 2014-09-28 | 2019-10-01 | The Regents Of The University Of California | Modulation of stimulatory and non-stimulatory myeloid cells |
| AU2015327868A1 (en) | 2014-10-03 | 2017-04-20 | Novartis Ag | Combination therapies |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| CA2964317C (en) | 2014-10-14 | 2021-10-05 | Halozyme, Inc. | Compositions of adenosine deaminase-2 (ada2), variants thereof and methods of using same |
| GB201419084D0 (en) | 2014-10-27 | 2014-12-10 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-1 antibodies |
| WO2016069727A1 (en) | 2014-10-29 | 2016-05-06 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer |
| MX382902B (es) | 2014-10-31 | 2025-03-13 | Oncomed Pharm Inc | Inhibidor de la vía noth en combinación con un agente inmunoterapéutico para usarse en el tratamiento de cáncer. |
| EP3223865A4 (en) | 2014-10-31 | 2018-10-03 | Jounce Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind b7-h4 |
| EP3215539A4 (en) | 2014-11-06 | 2018-05-23 | Children's Research Institute, Children's National | Immunotherapeutics for cancer and autoimmune diseases |
| SG11201703332SA (en) | 2014-11-10 | 2017-05-30 | Medimmune Ltd | Binding molecules specific for cd73 and uses thereof |
| WO2016077397A2 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies |
| TW201625270A (zh) | 2014-11-11 | 2016-07-16 | 梅迪繆思有限公司 | 用於治療贅瘤形成的治療組合及方法 |
| CN106999582A (zh) | 2014-11-13 | 2017-08-01 | 约翰·霍普金斯大学 | 检查点阻断和微卫星不稳定性 |
| KR20170096112A (ko) | 2014-11-17 | 2017-08-23 | 제넨테크, 인크. | Ox40 결합 효능제 및 pd-1 축 결합 길항제를 포함하는 조합 요법 |
| CN107206072B (zh) | 2014-11-20 | 2022-01-21 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | T细胞活化性双特异性抗原结合分子CD3 ABD叶酸受体1(FolR1)和PD-1轴结合拮抗剂的组合疗法 |
| MA40737A (fr) | 2014-11-21 | 2017-07-04 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Déterminants de la réponse d'un cancer à une immunothérapie par blocage de pd-1 |
| WO2016089873A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Celgene Corporation | Combination therapies |
| BR112017011538A2 (pt) | 2014-12-04 | 2018-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | combinação de anticorpos anti-cs1 e anti-pd1 para tratar câncer (mieloma) |
| WO2016090300A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists |
| JP7095992B2 (ja) | 2014-12-08 | 2022-07-05 | １グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド | 可溶性ユニバーサルａｄｃｃ増強合成融合遺伝子およびペプチド技術ならびにその使用 |
| US11220545B2 (en) | 2014-12-08 | 2022-01-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-RGMb and anti-PD-1 agents |
| CN107109700A (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-29 | 默沙东公司 | 用于推导对pd‑1拮抗剂的反应的基因特征生物标志物的系统和方法 |
| TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法 |
| BR112017010101A2 (pt) | 2014-12-16 | 2018-01-02 | Bristol Myers Squibb Co | uso de inibidores de ponto de verificação do sistema imune em neoplasias do sistema nervoso central |
| WO2016100882A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Novartis Ag | Combination therapies |
| ES2881484T3 (es) | 2014-12-22 | 2021-11-29 | Pd 1 Acquisition Group Llc | Anticuerpos anti-PD-1 |
| US10189902B2 (en) | 2014-12-23 | 2019-01-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to TIGIT |
| JP6885867B2 (ja) | 2014-12-31 | 2021-06-16 | チェックメイト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 組合せ腫瘍免疫療法 |
| GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
| GB201500374D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Immutep S A | Combined preparations for the treatment of cancer |
| SG11201705721WA (en) | 2015-01-14 | 2017-08-30 | Brigham & Womens Hospital Inc | Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies |
| US20180000906A1 (en) | 2015-01-16 | 2018-01-04 | Vedantra Pharmaceuticals, Inc. | Multilamellar lipid vesicle compositions including a conjugated anaplastic lymphoma kinase (alk) variant and uses thereof |
| MA41414A (fr) | 2015-01-28 | 2017-12-05 | Centre Nat Rech Scient | Protéines de liaison agonistes d' icos |
| CN105983097B (zh) | 2015-01-28 | 2021-06-08 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种抗肿瘤制剂及其制备方法 |
| JP2018506280A (ja) | 2015-02-06 | 2018-03-08 | カドモン コーポレイション，リミティド ライアビリティ カンパニー | 免疫調節薬 |
| CN104987421A (zh) | 2015-05-13 | 2015-10-21 | 北京比洋生物技术有限公司 | 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白 |
| JP6921062B2 (ja) * | 2015-09-28 | 2021-08-18 | スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド | 安定な抗ｐｄ−１抗体医薬製剤および医薬におけるその適用 |
| CN105175545B (zh) | 2015-10-20 | 2019-01-25 | 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 | 一种抗vegf-抗pd-1双功能抗体及其应用 |
| CN105754990A (zh) | 2016-01-29 | 2016-07-13 | 深圳精准医疗科技有限公司 | 一种pd-1/ctla-4双特异性抗体的制备方法及其应用 |
| TWI764943B (zh) * | 2016-10-10 | 2022-05-21 | 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 | 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途 |
| CN109806393B (zh) * | 2017-11-17 | 2022-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体、培美曲塞和铂类药物联合治疗非小细胞肺癌的用途 |
| CN110352200B (zh) * | 2018-02-06 | 2020-12-11 | 天境生物科技(上海)有限公司 | 抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的抗体及其应用 |
-
2014
- 2014-11-14 SG SG10201804945WA patent/SG10201804945WA/en unknown
- 2014-11-14 ME MEP-2019-261A patent/ME03527B/me unknown
- 2014-11-14 HR HRP20191678 patent/HRP20191678T1/hr unknown
- 2014-11-14 ES ES14868918T patent/ES2746805T3/es active Active
- 2014-11-14 PL PL14868918T patent/PL3081576T3/pl unknown
- 2014-11-14 SM SM20190591T patent/SMT201900591T1/it unknown
- 2014-11-14 SG SG11201604738TA patent/SG11201604738TA/en unknown
- 2014-11-14 SI SI201431354T patent/SI3081576T1/sl unknown
- 2014-11-14 LT LT14868918T patent/LT3081576T/lt unknown
- 2014-11-14 DK DK14868918.5T patent/DK3081576T3/da active
- 2014-11-14 UA UAA201607505A patent/UA119659C2/uk unknown
- 2014-11-14 WO PCT/CN2014/091090 patent/WO2015085847A1/zh not_active Ceased
- 2014-11-14 PE PE2016000770A patent/PE20160953A1/es unknown
- 2014-11-14 AU AU2014361473A patent/AU2014361473B2/en active Active
- 2014-11-14 CR CR20160319A patent/CR20160319A/es unknown
- 2014-11-14 KR KR1020167018704A patent/KR102256152B1/ko active Active
- 2014-11-14 US US15/103,758 patent/US10344090B2/en active Active
- 2014-11-14 EA EA201691225A patent/EA035037B1/ru unknown
- 2014-11-14 HU HUE14868918A patent/HUE046249T2/hu unknown
- 2014-11-14 EP EP14868918.5A patent/EP3081576B1/en active Active
- 2014-11-14 RS RS20191248A patent/RS59480B1/sr unknown
- 2014-11-14 MX MX2016007620A patent/MX370449B/es active IP Right Grant
- 2014-11-14 CA CA2932966A patent/CA2932966C/en active Active
- 2014-11-14 BR BR112016013338-2A patent/BR112016013338B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-14 CN CN201480011008.6A patent/CN105026428B/zh active Active
- 2014-11-14 JP JP2016558249A patent/JP6502959B2/ja active Active
- 2014-11-14 PT PT148689185T patent/PT3081576T/pt unknown
- 2014-11-14 MY MYPI2016001084A patent/MY184154A/en unknown
- 2014-12-02 TW TW103141751A patent/TWI654201B/zh active
-
2016
- 2016-06-09 IL IL246137A patent/IL246137B/en active IP Right Grant
- 2016-06-10 CL CL2016001460A patent/CL2016001460A1/es unknown
- 2016-06-10 PH PH12016501120A patent/PH12016501120B1/en unknown
- 2016-06-10 DO DO2016000133A patent/DOP2016000133A/es unknown
- 2016-07-07 ZA ZA2016/04660A patent/ZA201604660B/en unknown
- 2016-07-12 EC ECIEPI201660104A patent/ECSP16060104A/es unknown
-
2019
- 2019-05-30 US US16/426,001 patent/US11365255B2/en active Active
- 2019-09-20 CY CY20191100996T patent/CY1122245T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1259961A (zh) * | 1997-04-07 | 2000-07-12 | 基因技术股份有限公司 | 人源化抗体和制备人源化抗体的方法 |
| CN102892785A (zh) * | 2010-03-11 | 2013-01-23 | Ucb医药有限公司 | 生物学制品：人源化激动性抗-pd-1抗体 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11365255B2 (en) | PD-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof | |
| RU2727914C2 (ru) | Антитело против лиганда 1 запрограммированной гибели клеток (pd-l1), его антигенсвязывающий фрагмент и их медицинское применение | |
| US20220025060A1 (en) | Anti-cd40 antibody, antigen binding fragmentand pharmaceutical use thereof | |
| US11525005B2 (en) | Anti-CD40 antibody, antigen binding fragment thereof and medical use thereof | |
| WO2019137397A1 (zh) | Pd-l1抗体、其抗原结合片段及医药用途 | |
| CN121079322A (zh) | 抗cd27单克隆抗体及其应用 | |
| TW202144425A (zh) | 特異性抗原結合分子，其製備方法及醫藥用途 | |
| RU2779128C2 (ru) | Антитело к cd40, его антигенсвязывающий фрагмент и его медицинское применение | |
| WO2025113640A1 (zh) | 结合lilrb1/2或pd1-lilrb1/2的抗体及其用途 | |
| NZ721624B2 (en) | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof | |
| HK1213910B (en) | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof | |
| HK1247213B (zh) | Pd-l1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |