TW201927821A - Ｐｄ－１抗體用於治療腫瘤的用途 - Google Patents

Abstract

本披露涉及PD-1抗體用於治療腫瘤的用途。具體而言，本披露涉及抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療的腫瘤患者的藥物中的用途。

Description

PD-1抗體用於治療腫瘤的用途

本披露涉及一種PD-1抗體在製備治療腫瘤患者的藥物中的用途。

癌症具有許多遺傳和表觀遺傳改變，產生可被免疫系統識別的新抗原。適應性免疫系統，包括T和B淋巴細胞，具有強大的抗癌潛力，具有廣泛的能力和精細的特異性，以響應各種腫瘤抗原。此外，免疫系統表現出相當大的可塑性和記憶成分。成功利用適應性免疫系統的所有這些屬性將使免疫治療在所有癌症治療模式中是獨特的。

癌症免疫治療已經集中在藉由激活的效應細胞的過繼轉移，針對相關抗原的免疫或提供非特異性免疫刺激劑如細胞因子來增強抗腫瘤免疫反應的方法上。近年來，開發特異性免疫檢查點途徑抑制劑已經開始成為一種新的治療癌症的免疫治療方法，例如用於治療晚期黑色素瘤的CTLA抗體伊匹單抗(Ipilimumab)(YERVOY^®)(Hodi等人，2010)，特異性結合程序性死亡受體(PD-1)納武單抗(nivolumab)或帕博利珠單抗(pembrolizumab)等。

PD-1抗體特異性識別並結合淋巴細胞表面PD-1，阻斷 PD-1/PD-L1信號通路，進而激活T細胞對腫瘤的免疫殺傷作用，調動機體免疫系統而清除體內腫瘤細胞。WO2015085847A公開了一種新的抗PD-1抗體，正處於臨床試驗階段，已經顯示出一定的抗腫瘤作用。

Ipilimumab(YERVOY^®)是人源化IgG1單株抗體，其阻斷CTLA-4與其B7配體的結合，從而刺激晚期黑素瘤患者中的T細胞活化和改善總存活(OS)(Hodi等人，2010)。III期臨床數據表明，相對於Ipilimumab單用，與Nivolumab聯合使用治療黑色素瘤(NCT01844505)，患者的總生存期顯著延長(Wolchok等人，2017)。然而，迄今這種免疫調節性治療組合是以聯合用藥的方式進行，未見對曾接受CTLA抗體治療後病情未得緩解的腫瘤患者給予有效量的PD-1抗體治療的臨床報道。

本披露提供一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療的腫瘤患者的藥物中的用途。

其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、匹地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾利珠單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。

在一些實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。

其中，前面所述的各CDR序列如下表所示：

較佳地，該PD-1抗體為人源化抗體。

進一步地，較佳人源化抗體輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體，該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。

本披露所述PD-1抗體的人源化抗體重、輕鏈的可變區序列如下所示：

重鏈可變區 SEQID NO：9

輕鏈可變區 SEQID NO：10

較佳地，該人源化抗體輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該變體較佳在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為A43S的胺基酸變化；該人源化抗體重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體，該變體較佳在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化，更佳為G44R的胺基酸變化。

在較佳實施方案中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。

該人源化抗體重、輕鏈的序列如下所示：

重鏈 SEQID NO：7

輕鏈 SEQID NO：8

在可選實施方案中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段與伊匹單抗交叉競爭結合人CTLA-4，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段是嵌合、人源化或人單株抗體或其部分。

進一步地，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段包含人IgG1同種型的重鏈恒定區。

在可選實施方案中，該抗CTLA-4抗體選自伊匹單抗、曲美木單抗(Tremelimumab)、貝拉希普(Belatacept)或阿巴希普(Abatacept)。

在可選實施方案中，該腫瘤為惡性腫瘤或良性腫瘤；該惡性腫瘤選自惡性上皮腫瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、頭頸部腫瘤、腦部腫瘤、腹膜癌、混合型腫瘤、兒童惡性腫瘤；該惡性上皮腫瘤選自肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、結直腸癌、胃癌、胃食管腺癌、食管癌、小腸癌、賁門癌、子宮內膜癌、卵巢癌、輸卵管癌、外陰癌、睾丸癌、前列腺癌、陰莖癌、腎癌、膀胱癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、畸胎瘤、心臟腫瘤；該頭頸部腫瘤選自鼻咽癌、喉癌、甲狀腺癌、舌癌、口腔癌；該肉瘤選自Askin瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性血管內皮瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤；該骨髓瘤選自孤立型骨髓瘤、多髮型骨髓瘤、彌漫型骨髓瘤、白血病型骨髓瘤、髓外型骨髓瘤；該白血病選自急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多毛細胞性白血病、T細胞淋巴細胞白血病、大顆粒淋巴細胞性白血病、成人T細胞白血病；所述淋巴瘤選自非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤；該腦部腫瘤選自神經上皮組織腫瘤、顱神經和脊髓神經腫瘤、腦膜組織腫瘤；該兒童惡性腫瘤選自腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、兒童生殖細胞腫瘤。

在另一可選的實施方案中，該肺癌選自所述肺癌選自非小細胞肺癌、小細胞肺癌；該乳腺癌選自激素受體(HR)陽性乳腺癌、人表皮生長因子受體-2(HER2)陽性乳腺癌、三陰乳腺癌；該腎癌選自透明腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、 嫌色細胞性腎細胞癌、集合管癌；該神經上皮組織腫瘤較佳選自星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤；該肝癌選自原發性肝癌、繼發性肝癌，該原發性肝癌選自肝細胞癌、膽管細胞癌、混合性肝癌；該結直腸癌選自結腸癌、直腸癌。

在另一可選的實施方案中，該腫瘤選自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、結直腸癌、胃癌、腎癌、急性髓性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合症、膠質瘤、鼻咽癌、原發部位不明的腫瘤。

進一步地，本披露所述抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為0.1至10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

在可選的實施方案中，其中該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為1至600mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、 3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。

進一步地，在較佳實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為0.1至10.0mg/kg，可以為0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、 0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg。

較佳地，在另一可選實施方案中，其中該PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1至600mg，可以為1.0mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg、2.0mg、2.2mg、2.4mg、2.6mg、2.8mg、3.0mg、3.2mg、3.4mg、3.6mg、3.8mg、4.0mg、4.2mg、4.4mg、4.6mg、4.8mg、5.0mg、5.2mg、5.4mg、5.6mg、5.8mg、6.0mg、6.2mg、6.4mg、6.6mg、6.8mg、7.0mg、7.2mg、7.4mg、7.6mg、7.8mg、8.0mg、8.2mg、8.4mg、8.6mg、8.8mg、9.0mg、9.2mg、9.4mg、9.6mg、9.8mg、10.0mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、 290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg。

本披露所述抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段的給藥頻次為一日一次、一日二次、一日三次、一週一次、二週一次、三週一次、四週一次或一月一次。

進一步地，在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量1至600mg，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量1至600mg，每1至4週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg，每1至4週一次。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量200mg；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段 劑量200mg，每3週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg，每3週一次。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量200mg，每2週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg，每3週一次。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1至10.0mg/kg，每1至4週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為1至10.0mg/kg，每1至4週一次。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為10.0mg/kg，每2週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg，每1至4週一次。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1mg/kg，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3mg/kg。

在可選實施方案中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1mg/kg，每3週一次；該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3mg/kg，每3週一次。

本披露所述給藥途徑可以為經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，該胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。

在可選實施方案中，該PD-1抗體或CTLA-4抗體以注射的方式給藥，例如皮下或靜脈注射，注射前需將PD-1抗體或CTLA-4抗體配製成可注射的形式。特別較佳的 PD-1抗體或CTLA-4抗體的可注射形式是注射液或凍乾粉針，例如PD-1抗體的可注射形式，其包含PD-1抗體、緩衝劑、穩定劑，任選地還含有表面活性劑。緩衝劑可選自醋酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、以及磷酸鹽中的一種或幾種。穩定劑可選自糖或胺基酸，較佳二糖，例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麥芽糖。表面活性劑選自聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，較佳該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯為聚山梨酯20、40、60或80，最佳為聚山梨酯20。

本披露所述腫瘤患者還接受過其他抗癌劑治療，包括在接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療前接受其他抗癌劑治療，或在接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療後接受其他抗癌劑治療。

本披露所述其他抗癌劑為可用於治療癌症的化合物，選自但不限於烷化劑，如噻替派、環磷醯胺、異環磷醯胺；烷基磺酸鹽類，如白消安、英丙舒凡及呱泊舒凡；氮丙啶類，如苯唑多巴、卡巴醌、美特多帕(meturedopa)及優多帕(uredopa)；甲基蜜胺類，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三甲蜜胺(trimethylolomelamine)；β-拉帕酮(beta- lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan)、 CPT-11(伊諾替康(irinotecan)、乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、斯考普萊叮(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利斯塔叮(callystatin)；CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)；足葉草毒素(podophyllotoxin)；足葉草酸(podophyllinic acid)；替尼泊甙(teniposide)；念珠藻環肽(cryptophycin)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物，KW-2189及CB1-TM1)；艾榴素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；沙考的汀(sarcodictyin)；海綿素(spongistatin)；氮芥類，如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、雌氮芥(estramustine)、二氯甲二乙胺、鹽酸二氯甲二乙胺氧化物(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲，諸如亞硝脲氮芥(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、環己亞硝脲(lomustine)、嘧啶亞硝脲(nimustine)及拉寧司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ 1及卡奇黴素ω 1；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；艾斯帕米辛(esperamicin)；表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)、(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、 諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗癌代謝物，諸如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)；葉酸類似物，諸如傣諾特呤(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嗪呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿核苷(floxuridine)；雄性激素，諸如二甲睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺基苯乙呱啶酮(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如夫羅林酸(frolinic acid)；醋葡內酯(aceglatone)；醛磷醯胺葡糖甙(aldophosphamide glycoside)；胺基果糖酸(aminolevulinic acid)；伊利盧拉(eniluracil)；胺苯吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；埃達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)； 秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾弗利散(elfornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；乙環氧啶(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇糖(lentinan)；羅尼達寧(lonidainine)；美登素類(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；硝拉維林(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；比柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；普魯苄肼(procarbazine)；丙亞胺(razoxane)；根黴菌素(rhizoxin)；西佐糖(sizofuran)；螺鍺(spirogermaniuim)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙基胺；單端孢黴烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine))；烏拉坦(urethan)；去乙醯長春醯胺(vindesine)氮烯唑胺(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；雙溴丙基呱嗪(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)；噻替派；紫杉醇(taxoids)、多西他賽(doxetaxel)；克羅南布(chloranbucil)；吉西他濱(gemcitabine)6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(VP-16)；米托蒽醌(mitoxantrone)； 長春新鹼(vincristine)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；盧考弗文(leucovovin)；長春瑞賓(vinorelbine)；諾凡特龍(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基蝶呤；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；類視色素類，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；PARP抑制劑，例如奧拉帕尼、他拉唑帕尼(Talazoparib)、維利帕尼(Veliparib)、盧卡帕尼(Rucaparib)、氟唑帕利、CEP-8983或BGB-290；VEGFR-2抑制劑，例如PAN-90806、佛瑞替尼(Foretinib)、他菲替尼(Tafetinib)、康尼替尼(Kanitinib)、阿帕替尼(Apatinib)、他尼必單抗(Tanibirumab)、安羅替尼(Anlotinib)、德立替尼(Lucitanib)、伐他拉尼(Vatalanib)、西地尼布(Cediranib)、西奧羅尼(Chiauranib)、多韋替尼(Dovitinib)、多納非尼(Donafenib)、法米替尼(Famitinib)、Sitravatinib、特拉替尼(Telatinib)、L-21649、TAS-115、卡博替尼(Cabozantinib)、噻爾非尼(Thiophenib)、呋喹替尼(Fruquintinib)、布立尼布(Brivanib)、索凡替尼(Sulfatinib)、雷莫盧單抗(Ramucirumab)、格雷薩替尼(Glesatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、普喹替尼(Puquitinib)、阿西替尼(Axitinib)、EDP317、索拉非尼(Sorafenib)、麥他替尼(Metatinib)、提沃札尼(Tivozanib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、米哚妥林(Midostaurin)、培唑帕尼(Pazopanib)、HLX-06、阿替拉替尼(Altiratinib)、寧格替尼(Ningetinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、AL-8326、瑞巴斯替尼(Rebastinib)、替吉奧中的至少一種或 其可藥用鹽、酸或衍生物。

在可選實施方案中，本披露所述腫瘤患者的靶病灶直徑相對減少了至少30%。

在可選實施方案中，本披露所述腫瘤患者的靶病灶直徑相對增加了至少20%或出現一個或多個新病灶。

在可選實施方案中，本披露所述腫瘤患者的靶病灶直徑相對增加了至多20%或靶向病灶直徑相對減少了至多30%。

進一步地，本披露所述腫瘤患者為治療失敗的。

本披露還提供了一種治療腫瘤的方法，該方法包括：a.確認腫瘤患者是否曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療；b.給予接受過抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療的患者有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。

進一步地，該腫患者還曾接受其他抗癌劑治療。

在可選實施方案中，該腫瘤患者的靶病灶直徑相對增加了至少20%或出現一個或多個新病灶。

在可選實施方案中，該腫瘤患者的靶病灶直徑相對減少了至少30%。

在可選實施方案中，該腫瘤患者的靶病灶直徑相對增加了至多20%或靶向病灶直徑相對減少了至多30%。

較佳地，該腫瘤患者為治療失敗的。

如無相反解釋，本披露中術語具有如下含義：本披露所述“人源化抗體(humanized antibody)”， 也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，是指將小鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體構架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量小鼠蛋白成分，從而誘導的強烈的抗體可變抗體反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA數據庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列數據庫(在因特網www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可獲得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版中找到。在本披露一個較佳的實施方案中，該PD-1人源化抗體的CDR序列選自SEQ ID NO：1，2，3，4，5，6。

本披露所述“抗原結合片段”，指具有抗原結合活性的Fab片段，Fab‘片段，F(ab’)2片段，以及與人PD-1結合的Fv片段sFv片段；包含本披露所述抗體的選自SEQ ID NO：1至SEQ ID NO：6中的一個或多個CDR區。Fv片段含有抗體重鏈可變區和輕鏈可變區，但沒有恒定區，並具有全部抗原結合位點的最小抗體片段。一般地，Fv抗體還包含在VH和VL結構域之間的多肽接頭，且能夠形成抗原結合所需的結構。也可以用不同的連接物將兩個抗體可變區連接成一條多肽鏈，稱為單鏈抗體(single chain antibody)或單鏈Fv(sFv)。本披露的術語“與PD-1結合”，指能與人PD-1相互作用。本披露的術語“抗原結合位點”指抗原上不連續的，由本披露抗體或抗原結合片段識別的三維 空間位點。

本披露所述“免疫療法”指免疫療法是利用免疫系統來治療疾病，在本披露中主要指藉由提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。

本披露所述“有效量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。

本披露所述“治療失敗”是指受試者在基線時伴有可測量的腫瘤病灶，根據RECIST 1.1療效評定標準為疾病進展(PD)或不能耐受的。

本披露所述“不能耐受的”是指因藥物引起的不良反應不能繼續接受治療。

總生存期(OS)指從隨機期至任何原因導致死亡的期。末次隨訪時仍存活的受試者，其OS以末次隨訪時間計為數據刪失。失訪的受試者，其OS以失訪前末次證實存活時間計為數據刪失。數據刪失的OS定義為從隨機分組到刪失的時間。

客觀緩解率(Objective response rate，ORR)指腫瘤縮小達到一定並且保持一定時間的病人的比例，包含了CR 和PR的病例。採用腫瘤緩解評估標準(RECIST 1.1標準)來評定腫瘤客觀緩解。受試者在基線時必須伴有可測量的腫瘤病灶，療效評定標準根據RECIST 1.1標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。

疾病控制率(Disease Control Rate，DCR)指經確認的完全緩解、部分緩解和疾病穩定(8週)病例數在可評價療效患者中的百分比。

完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(包括靶結節和非靶結節)短直徑必須減少至<10mm。

部分緩解(PR)：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%。

疾病進展(PD)：以整個實驗研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對增加至少20%(如果基線測量值最小就以基線值為參照)；除此之外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現一個或多個新病灶也視為疾病進展)。

疾病穩定(SD)：靶病灶減小的程度沒達到PR，增加的程度也沒達到PD水平，介於兩者之間，研究時可以直徑之和的最小值作為參考。

本披露所用抗癌劑可以藉由商業途徑獲得。

第1圖為PD-1治療前後腹壁轉移瘤體積對比。

以下結合實施例用於進一步描述本披露，但這些實施 例並非限制本披露的範圍。

實施例1：

I期臨床入組8位組織學或細胞學確診為鼻咽癌的。

給藥方案：

化合物A(伊匹單抗)：劑量3mg/kg或10mg/kg；化合物B(PD-1，按照專利申請WO2017054646A中的方法製備)：劑量200mg或10mg/kg；

數據分析：

患者1：經化合物A治療6個療程後，疾病進展，間插化療(順鉑)3個療程後疾病穩定，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療2個週期後，患者的靶病灶(左8肋軟組織、脾臟1、脾臟2)直徑之和比基線水平減少至少32%，疾病部分緩解；患者2：經化合物A治療4個療程後，疾病穩定，因不耐受退出實驗後疾病進展，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4周為一個週期)治療6個週期後，患者的靶病灶(肝、大菱肌結節、岡下肌結節)直徑之和比基線水平減少32%，疾病部分緩解；患者3：經化合物A治療4療程後，疾病進展，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療2個週期後，患者靶病灶(肝臟、腹主動脈旁淋巴結)直徑之和比基線水平減小38%，疾病部分緩解；患者4：經化合物A治療4個療程後，疾病進展，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期) 治療2個週期後，患者靶病灶(左頸淋巴結、肝臟)直徑之和比基線水平減少49%，疾病部分緩解；患者5：經化合物A治療4個療程後，疾病進展，間插化療(卡培他濱)8個療程後，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療2個週期後，患者的靶病灶(肝臟S3、肝臟S5、腹膜腫塊)直徑之和比基線水平減少62%，疾病部分緩解，見第1圖；患者6：經化合物A治療4個療程後，疾病進展，間插化療(吉西他濱+長春新鹼)6個療程後，疾病穩定，之後曾用替吉奧，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療2個週期後，患者的靶病灶(左肺中葉、右肺中葉)直徑之和比基線水平增加20%，疾病進展；患者7：經化合物A治療4個療程後，疾病進展，間插化療(替吉奧)5療程後，疾病進展，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療後，患者的靶病灶(左肺、肝S4段、肝S2段、右腎上腺)直徑之和比基線水平增加22%，疾病進展；患者8：經化合物A治療(2月)後，疾病進展，再給予化合物B(靜脈滴注，每2週一次，4週為一個週期)治療2個週期後，患者靶病灶(右肺)直徑比極限水平減少43%，疾病部分緩解。

從上述8例臨床數據來看，經過伊匹單抗治療失敗的受試者後續接受PD-1治療療效非常好，8例受試者中有6 例達到了PR，疾病客觀緩解率(ORR)高達75%。

<110> 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 中山大學附屬腫瘤醫院

<120> PD-1抗體用於治療腫瘤的用途

<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 1

<210> 2

<211> 17

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 2

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 3

<210> 4

<211> 11

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 4

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 鼠源(Mus musculus)

<400> 6

<210> 7

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(443)

<223> 重鏈序列

<400> 7

<210> 8

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> PEPTIDE

<222> (1)..(214)

<223> 輕鏈序列

<400> 8

<210> 9

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(116)

<223> 重鏈可變區

<400> 9

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 肽

<222> (1)..(10)

<223> 輕鏈可變區

<400> 10

Claims (30)

1. 一種抗PD-1抗體或其抗原結合片段在製備治療曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療的腫瘤患者的藥物中的用途。
2. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段選自：AMP-224、GLS-010、IBI-308、REGN-2810、PDR-001、BGB-A317、皮地利珠單抗(Pidilizumab)、PF-06801591、杰諾利珠單抗(Genolimzumab)、CA-170、MEDI-0680、JS-001、TSR-042、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、LZM-009、AK-103和納武單抗(Nivolumab)。
3. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段的輕鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，該PD-1抗體的重鏈可變區包含分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
4. 如申請專利範圍第3項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體為人源化抗體。
5. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為如SEQ ID NO：10所示的序列或其變體；該人源化抗體的重鏈可變區序列為如SEQ ID NO：9所示的序列或其變體。
6. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
7. 如申請專利範圍第6項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為在輕鏈可變區有A43S的胺基酸變化。
8. 如申請專利範圍第5項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列為在重鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列為在重鏈可變區有G44R的胺基酸變化。
10. 如申請專利範圍第4項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列或其變體；該人源化抗體的重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列或其變體。
11. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為在輕鏈可變區有0至10的胺基酸變化。
12. 如申請專利範圍第11項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈可變區序列為在輕鏈可變區有A43S的胺基酸變化。
13. 如申請專利範圍第10項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列為在重鏈可變區有0至10的胺 基酸變化。
14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，其中，該人源化抗體的重鏈可變區序列為在重鏈可變區有G44R的胺基酸變化。
15. 如申請專利範圍第10至14項中任一項所述的用途，其中，該人源化抗體的輕鏈序列為如SEQ ID NO：8所示的序列，重鏈序列為如SEQ ID NO：7所示的序列。
16. 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段與伊匹單抗(Ipilimumab)交叉競爭結合人CTLA-4。
17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段是嵌合、人源化或人單株抗體或其部分。
18. 如申請專利範圍第16或17項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段包含人IgG1同種型的重鏈恒定區。
19. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體選自伊匹單抗(Ipilimumab)、曲美木單抗(Tremelimumab)、貝拉希普(Belatacept)或阿巴希普(Abatacept)。
20. 如申請專利範圍第1至19項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤為鼻咽癌。
21. 如申請專利範圍第1至20項中任一項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為0.1至 10.0mg/kg。
22. 如申請專利範圍第1至21項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為0.1至10.0mg/kg。
23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1mg/kg，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3mg/kg。
24. 如申請專利範圍第1至23項中任一項所述的用途，其中，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為1至600mg。
25. 如申請專利範圍第1至24項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量為1至600mg。
26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述的用途，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段劑量200mg，該抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段劑量為3至10mg/kg。
27. 如申請專利範圍第1項所述的用途，其中，該腫瘤患者還曾接受其他抗癌劑治療。
28. 如申請專利範圍第1至27項中任一項所述的用途，其中，該腫瘤患者為治療失敗的。
29. 如申請專利範圍第1至28項中所述的用途，其中，該腫瘤患者的靶病灶直徑相對增加了至少20%或出現一個或多個新病灶。
30. 一種治療腫瘤的方法，包括：a.確認腫瘤患者是否曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療；b.給予曾接受抗CTLA-4抗體或其抗原結合片段治療的患者有效劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段。