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DE2117571C3 - Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2117571C3
DE2117571C3 DE2117571A DE2117571A DE2117571C3 DE 2117571 C3 DE2117571 C3 DE 2117571C3 DE 2117571 A DE2117571 A DE 2117571A DE 2117571 A DE2117571 A DE 2117571A DE 2117571 C3 DE2117571 C3 DE 2117571C3
Authority
DE
Germany
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ester
acid
dicarboxylic acid
ethyl
ethanol
Prior art date
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Application number
DE2117571A
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English (en)
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DE2117571B2 (de
DE2117571A1 (de
Inventor
Friedrich Dr. Bossert
Horst Dr. Meyer
Kurt Dr. 5600 Wuppertal Stoepel
Wulf Dr. 5670 Opladen Vater
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=5804433&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE2117571(C3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
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Priority to AU40455/72A priority patent/AU464663B2/en
Priority to SU1768166A priority patent/SU435612A3/ru
Priority to BG020164A priority patent/BG22818A3/xx
Priority to FI946/72A priority patent/FI55186C/fi
Priority to US00242239A priority patent/US3799934A/en
Priority to NL7204693.A priority patent/NL164031C/xx
Priority to DD162147A priority patent/DD99371A5/xx
Priority to JP3450472A priority patent/JPS5529989B1/ja
Priority to IE454/72A priority patent/IE36265B1/xx
Priority to DK172372A priority patent/DK132496C/da
Priority to LU65138D priority patent/LU65138A1/xx
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Priority to NO721190A priority patent/NO135589C/no
Priority to DD168272*A priority patent/DD102077A5/xx
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    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

R3
(D
in der
in
15
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano , Azido- oder Methylmercaptogruppen mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch in durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 2 beträgt, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alk>l- oder Alkoxyrest >ί substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
X1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be- H deuten, und
R2 und R4 immer voneinander verschieden sind und einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4- Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureestern der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ylidenj3-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel Il
R -CU C
COR1
COOR2
in der
R, R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeu- und R2 tung haben,
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der allgemeinen Formel III
R1 C ill COOK4
Nil,
(Ill)
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und einem ^-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel IV
R3—CO-CH2-COOR4 (IV)
in der R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem unsymmetri^ven 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure- diäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit 0-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt [vgl. Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)]. Nach dieser Methode wurden symmetrische 1,4-Dihydropyridine hergestellt, während die unsymmetrischen Ester der 1,4-Dihydropyridine bisher noch nicht bekannt geworden sind.
Weiterhin ist bekannt, daß symmetrische 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester starke kreislaufbeeinflussendeWirkungen zeigen (vgl. DE-OS 16 70 827).
Es wurde nun gefunden, daß die unsymmetrischen l,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester der allgemeinen Formel 1
R2OOC
R1
COOR4
R<
in der
R einen Phenylrest, der durch Nitro-, Cyano-, Azido- oder Methylmercaptogruppen mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 2 beträgt, oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrrylrest bedeutet, wobei die vorgenannten Alkyl- und Alkoxyreste jeweils I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen, Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist, und
21 i7
R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R2 und R« immer voneinander verschieden sind und einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die gesättigte, aliphatische ÜCohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
starke Coronarwirkung und antihypertensive Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen l^Dihydropyridin-SfS-dicarbonsaureester der allgemeinen Formel I erhält, wenn man einen Ylidenß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel II
COR1
R-CH=C
(ID
COOR2
in der
gemeinen Formel HI
R3—C=CH-COOR4
R, R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
und R2
entweder mit einem Enaminocarbonsäureester der all-(III)
NH,
in der R3 und R< die oben angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und einem ^-Ketocarbonsäureester ίο der allgemeinen Formel IV
R3— CO-CH2-COOR4 (IV)
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 20O0C umsetzt
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetrischen l^-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureester eine erheblich höhere coronarerweiternde Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man z. B. 3-NitrobenzyIidenacetessigsäure-methylester und 0-AminocrotonsäureisopropyI-ester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
COOCH,
NO2
<fV-CH = C- CO— CH., + H2N-C = CH-COO-CH
CH,
NO,
H3COOC \J COO — CH
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele seien genannt: ■>■>
a) Yliden-ß-ketocarbonsäureester:
2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, wi
S-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäureallylester, »,->
4-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
S-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropargylester,
4-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
t-butylester,
3-Nitro-4-chlorbenzylidenacetessigsäure-
isopropylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
cyclohexylester,
S-Nitro-ö-chlorbenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
3-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Nitro-4-methoxybenzylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Cyan-4-mf!thylbenzylidenacetessigsäure-
äthylester,
2-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Azidobenzylidenacetessigsäureisopropargylester,
4-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester, 4-MethylmercaptobenzyIidenacetessigsäure-
äthylester,
2-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
l-Naphthylmethylidenacetessigsäuremethylester, l-Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-Äthoxy-1 -naphthylmethylidenacetessigsäure-
methylester,
2-Methoxy-l-naphthyImethylidenacetessigsäure-
äthylester,
5-Brom-1 -naphthylmethyüdenacetessigsäuremethylester,
J-Chinolylmethylidenacetessigsäureäthylester, 3-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester,
4-Chinolylmethylidenacetessife-säureäthylester, e-Chinolylmethylidenacetessigsaureat'iylesli-r, l-lsochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester, S-isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, «-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropargylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ^-Pyridylmethylidenacetessigsäure-/J-methoxyäthylester,
/J-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester, •/-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester, e-Methyl-Ä-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
2-Thienylmethylidenacetessigsäureäthylester, 2-EuryImethylidenacetessigsäureallyIester, 2-Pyrrylmethylidenacetessigsäuremethylester, 3-Nitro-«-benzylidenpropionylessigsäure-
äthylester,
Λ-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
b) ^-Ketocarbonsäureester:
Formylessigsäureäthylester, Acuessigsnuremethylester,
Acetessigsäureäthylester,
Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäureb.".y !ester,
Acetessigsäure-t-butylester, Ac<itessigsäure-(«· oder j3-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-(a- oder /?-)-äthoxyäthylesler.
Acetessigsäure-(a- oder ^-)-propcxyäthylester, Acetessigsaureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäuremethy !ester, Propionylessigsäureäthylester, Propionylessigsäureisopropylester, Butyrylessigsäureäthylester.
c) Enaminocarbonsäureester:
/J-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ^-Aminocrctonsäureisopropylester, /i-Aminocrotcnsaurepropylesier, /J-Aminocrotonsäureallylester, /J-Aminocrotonsäurebutylester, /i-Aminocrotonsäure-/3-methoxyäthylester, ^-Aminocrotonsaure-Zi-athoxyaihylester, jS-Aminocrotonsäure-^-propoxyäthylester, ^-Aminocrotonsäure-t-butylester, jä-Aminocrotonsäurecyclohexylester, /?-Amino-/?-äthylacryIsäureäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Äthanol oder Methanol, Äther, wie Dioxan oder Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem Bereich von 20—2000C variiert werden, vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck
Bei der Durchführung des eriindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
Ais Verfahrensprodukte seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethy!-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-j-methylester-
5-isopropylester
2,6-Dirne thyl-4-(2-cyanpheny!)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethy[-4-(2-cyanphen> i)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-me'.hylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propyloster-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-ß-allylester-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-
5-propargylester
2,6-DimethyI-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-
5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridir.-J.S-dicarbonsäure-S-methyiester-
5-isopropylester
2-Methyi-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyriditi-^,5-dicarbonsäure-3-methylestei·-
5-äthylester
2-Methyl-6-isöpröpyl-4-(3-nitröphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-
5-isopropylester
2,6Dimethyl-4-(3-nitropheny!)-l,4-dihydro-
pyridin-3 'i-dicarbonsäure-3-äthylester-) 5-^-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3.5-dicaΓbonsäure-3-methylester■ 5-/?-proDoxväthvlester
2.6-Dimethyl-4-(3-nilioplieiiyl)-l,4-dihydio-
pyridin^S-dicarbonsäiire^-mcthylcster-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäurc 3 äthylester-
5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylestcr-
5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin^.S-dicarbonsa'ure^-methylcster-
5-allylester
2,6-Dinicthyl-4-(3-nitro-6'-chlorpheny I)-1,4-di-
hydropyridin-3,5-dicarbonsäuren 3-met hylester-5-isopropylester
Die erfindungsgcmäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperimcnt lolgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteralcr und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargcfäße wird durch einen gleichzeitigen nitritähnlichen, her/entlastenden Effekt verstärkt. Die Verbindungen sind, sowohl was die absolute Wirkungsstärke als auch die perlinguale Resorption betrifft, den bekannten symmetrischen 1.4-Dihydropyridin-3.5-dicarbonsäureestern deutlich überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwcchsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildiings- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskuiatur wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihvDcrtensive Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur
Tabelle 1
Corcinarwirkung (Anstieg der (),-Sättij:ungl
Il R
des Magens, Darmtraktes des Urogenitaltrakies und des Respirationssystems deutlich werden.
In der nachfolgenden Tabelle wird die überraschende vorteilhafte Wirkung der erfindungsgemäßen unsymmetrischen 1,4-Di hyd ropy ridin-3,5-d !carbonsäureester gegenüber bekannten symmetrischen 1.4-Dihydropyridin-3.5-dicarbonsäureestern gezeigt. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, daß die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Unsymmetrie der Estergruppen beruht und nicht durch die unterschiedlichen sonstigen Substituentcn hervorgerufen wird. Dies zeigt sich besonders deutlich bei einem Vergleich der 2-, 3- und 4-Nitroverbindungen. Nach dem Stand der Technik ist es überraschend, daß z. B. der unsymmetrische Methyl-äthylesler eine deutlich stärkere Wirkung zeigt als der korrespondierende symmetrische Dimethyl- oder Diäthylester. Es war zu erwarten, daß rlip Wirknngssiärkr des unsymmetrischen Esters irgendwo zwischen den Wirkungen der beiden symmetrischen Ester liegt. Auch der symmetrische Di-isopropylester zeigt eine viermal geringere Aktivität als der symmetrische Dimethylcster der 2-Nitroverbindung. während der unsymmetrische Methyl-isopropylester eine fünfmal stärkere Aktivität zeigt. Die in der Tabelle aufgeführten Daten stehen beispielhaft für die überlegene Wirkung aller unsymmetrischen M-Dihydropyridin-i.S-dicarbonsäurecster
Die Coronarwirkung wurde gemessen als Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus des Hundes. Hierzu wird einem Hund ein Katheter unter Röntgenkontrolle in den Sinus Coronarius eingeführt. Die Spitze des Katheters wird soweit in den Coronasinus vorgeschoben, daß ein genügend großes Gefälle zum Druck in der linken Vena Jugularis entsteht. Durch den Katheter fließt dann das BIh aus dem Coronarsinus ohne zusätzliche Pumpe in die durch einen Schlauch angeschlossene linke Jugularvcne. Auf diese Weise lassen sich aus dem strömenden Sinusblut Proben ;r.ur Bestimmung der Sauerstoffsättigung entnehmen. Die Bestimmung wird mit einem Spektrofotometer durchgeführt. Gleichzeitig läuft der Katheter im Bereich des Halses durch eine zwischengeschaltete hotozelle. wodurch die O>-S>attigung zusätzlich erfaßt wird.
R-(H )C N ( ootr
C H., - H -■(
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C HlCH,!; CH(CH-, I; ' o.o: 2X
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4 CII1
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6 NO2 CII1
4 CII1
7 - CH(CH1),
5 NO, (H1
7 CIK(H1),
Ί Ci i,Ci i,Cn ii
IO NO, (H(CH1),
11 (),N nl-
12 C2H,
13 CH1 CN
14 ■""" C2H,
15 CH(CH1),
16 CH(CH,),
17 N CTI.,
IS CH(CH,),
19 CH,
Π - V f'H.
20 CH2C -C H
21 CH,
- N CH<
23 C2H,
24 - · CH,
Neben der vorteilhaften Coronsrwirkung zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetrischen Ester auch eine geringe Toxizität, die als DLsn an der Maus nach oraler Applikation bestimmt wurde, wie aus der nachfolgenden Tabelle 2 hervorgeht.
Tabelle 2 DL50- Dosis
mg/kg
Verbindung Nr. 5000
3000
>2500
3000
4
5
b
( H1 11,1: O.I 33
C2H, H1), 0.02 31
C2II, H1I2 0.01 32
cw, 1121 η ii, O.I 33
cmc 11,OCH1 0.01 27
CH(C 0.005 37
CH(C 0.01 27
v. r I2V w.u., -■J
(TU 0.005 30
CH, H1), 3.0 0
C2II, 2.0 20
CAU O.I 27
C2II, H1), 0.02 31
(TI(C H,), 0.02 29
C2II, 0.01 25
CII, -CII 1.0 24
CTI(C VF CH 0.5 30
CH(C O.I 30
(H. 1.0 24
CH2C 0.5 23
CH2C Verbindung Nr. 0.2 23
CTI, 1.0 20 30
C2H, 9 3,1 K) 20
C2H, 10 0.5 30 40
11 DLsn-Dosis
12 mg/kg
13 5000
14 >3500
15 1000
16 5000
21 3000
22 1600
24 1000
1000
2000
3000
3000
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweil? ;n einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genanmen Trägcr»iuffcn auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Gsschrnscksäufbcsscrcrn od?r Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar \n Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Mei.'kament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
Ί einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere
κι Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungs-Spielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
! - B e i s ρ i e 1 1
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g 0-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-.'Ii S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 158°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67% d.Th.
Beispiel 2
.'Ι Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g 0-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropyl-
jii ester vom Fp. 147 "C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70% d.Th.
Beispiel 3
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 14,0 g
j-i 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester und 5,8 g
^-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-allylester vom Fp. HO0C (Essigester/Petroläther) erhalten. Aus-■io beute 63% d. Th.
Beispiel 4 UUl LU OMUIIUIgCS IVUClICIl ClUCl l^U3Ullg VUII 12,7g
3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,0 g -T) Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyO-l/t-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-propargylester vom Fp. Ill —113°C(Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 70% d. Th. ■><>
Beispiel 5
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13.4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 7.2 g jJ-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropy!- ester vom Fp. 148"C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60% d. Th.
Beispiel 6
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 9,2 g Acetessigsäure-j3-propoxyäthylestei und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-vJ-r.itrophcnyl)-i,4-dihydropyridir.-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-/J-propoxyäthylester vom Fp. 75° C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 46% d.Th.
Beispiel 7
Nach iOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14,9 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäure-^-methoxyäthylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nilrophenyl)-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-ßmethoxyäthylester vom Fp. IO8°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Beispiel 8
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1,4-dihyd ropy rid in-3,5-dicarbonsäure-3-ä thy lester-5-allylestcr vom Fp. 125-126°C (Essigester/Pctroläiher) erhalten. Ausbeute 55% d. Th.
Beispiel 9
Nach 8 .iündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6,0 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitrophcnyl)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäureO-äthy lester-5-propargylester vom Fp. 132—133°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Beispiel 10
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 9.2 g /J-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 50 ml Metl.anol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-eyclohexylester vom Fp. 1350C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 44% d. Th.
Beispiel 11
Nach IOstündigem Erhitzen einer Lösung von 14.2 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester und 7,1 g /J-Aminocrotonsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-S-allylester vom Fp. 96 — 97°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 58% d. Th.
Beispiel 12
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 14.1 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester. 7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitropheny^-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäurc-S-isopropyiester-5-propargyiester vom Fp. i43.5"C (EsMgesier/PetroIäther) erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Beispiel 13
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 14.1 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g Λ ^atorrinrnn^nnrnn^lirtnr ,.r,A Gi ml Ι/ΑΠ7 AlTt.TtAni^V in / tv.t.l\.JJl£JUUI *-p' ^PJ It^ai LJIlVJ V im IXUiIi-. ι bii.i i.i/n.m, ii. 50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(3-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure-S-isopropylester-5-propylestervom Fp. 109-11O0C(Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 54% d. Th.
Beispiel 14
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 12.7 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,1 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophcnyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester vom Fp. 1740C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 48% d.Th.
Beispiel 15
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,7g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 7,2 g
Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak ,;. 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophe-
nyl)-1 ^-dihydropyridin^.S-dicarbonsäure^-methylester-5-propylester vom Fp. 127 —128°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
Beispiel 16
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von '3,4 g 4-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wiirHp c\pr 7 h-Dimpthvl-4-f4-nitrrtnhpnvl\-1 4-HihvHrr».
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. '50°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 85% d.Th.
Beispiel 17
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 15,2 g S-Nitro-b-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g /J-Ammocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyl)-
l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 163— 164°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 40% d.Th.
Beispiel 18
Nach Sstündigem Erhitzen einer Lösung von 15.2 g 3-Nitro-6-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7.2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenylJ-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 152°C (PctroläthcrEssigester) erhalten. Ausbeute 41% d.Th.
Nach IOstündigem Erhitzen einer Lösung on 14.5 g 3-Niiro-6-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester
und 7.2 g /3-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitro-6-chlorphenyO-l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-rnethylester-5-isopropylester vom Fp. 163"C erhalten. Ausbeute 54% d.Th.
Beispiel 20
r\ U o-..-·. i:
LfUIlIl 03IUIlUIgC
Uli I J.f ü
3-Nitrobenzylidenaceiessigsäureäihyiesier. 7.2 g Aceiv, essigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-i ,4-dihyd ropy ridin-3.5-dicarbonsäure-3-ä thy lester-5-propylester vom Fp. 131 —133CC (Peiroläther/Essigester^ erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
Beispiel 2!
Nach IOstündigem Kochen einer Lösung von 12.2 g 2-Cyanbenzyiidenacetessigsäureäthyiester und 5.8 g /J-Aminocrotonsäuremethyiester ir, 50 ml Äthanol wurde der 2.6-Dimethyi-4-(2-cyanphen\i)-i.4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylesier vom Fp. 178" C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65% d. Th.
Beispiel 22
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzy!idenacetessigsäureäthylester und 7,2 g /J-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol 5 wurde der 2,6-Dimetbyl-4-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 152° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 49% d. Th.
B e i s ρ i e 1 23 ]fl
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 12,2 g 2-CyanbenzylidenacetessigsäureäthyIester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-DimethyI-4-(2-cyanphenyl)-
1,4 •dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-ailylester vom Fp. 148°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 24% d. Th.
2(1
Beispiel 24
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g
2-CyänbcriZyliucnäCctc55ig55ürcprOpyic5icr Ufiu 5,8 g jJ-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-(2-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin^S-dicarbonsäure-S-methylester-S-propylester 2r> vom Fp. 188°C(Ä;hanoI) erhalten. Ausbeute 51% d. Th.
Beispiel 25
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,5g 3-Cyanoenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acet- j<i essigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-methylester-5-äthylester vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 68% d. Th. · Ji
Beispiel 26
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol ad wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 133—134°C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 55% d. Th.
B e i s ρ i e 1 27
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 4-MethyImercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester i-nd 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl- ">o 4-(4-methylmercaptophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylcstcr vom Fp. 163° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60% d. Th.
B ei s ρ i e 1 28
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von 10,5g 2-Thienylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-thienyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom m> Fp. 1420C (Methanol) erhalten. Ausbeute 45% d. Th.
Beispiel 29
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,5 g 2-Thienylmethyliüenacetessigsäuremethylester und > >"· 7,2 g /i-Aminocrotonsäiireisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,5-Dime!hyl-4-(2-thienyl)-l.4dihyciropyridin-J^-dicarbonsäure-J-mcthylestcr-i-iso- propylester vom Fp. 121 —1220C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 41% d. Th.
Beispiel 30
Nach lOstündigem Kochen einer Lösung von 10,9 g «-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g /J-Aminccrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-{a-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S^-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 199—2000C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 63% d.Th.
Beispiel 31
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,2 g a-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g /i-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-l,4-dihydro-
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester vom Fp. 188° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 40% d.Th.
Beispiel 32
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 11,6g a-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(<x-pyridyl)-
l/l-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-propylester-5-isopropylester vom Fp. 153—154°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45% d.Th.
Beispiel 33
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g «-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,0 g /S-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(«-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-propargylester vom Fp. 194— 195°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42% d. Th.
Beispiel 34
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 13,4 g I -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g /J-A.minocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-isopropylester vom Fp. 167°C erhalten. Ausbeute 38% d.Th.
Beispiel 35
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 1 -Naphthylmethylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g jS-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6 Dimethyl-4-(l-naphthyl)-l,4-dihydro-
pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester vom Fp. 196- 197°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 45% d.Th.
Beispiel 36
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 4-Chinolyimethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4-chinolyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-i-äthylcster vom Fp. 2080C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74% d.Th.
Beispiel 37
Durch lOstündiges Kochen einer Lösung von QJg 2-Pyrrylmethyli(lenacetessigsäiircmelhylester. 6.5 g Acetessigsäureäthylester und b ml kon/. Ammoniak in
909 MI /9Fi
50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-pyrryl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 239° C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 36% d. Th.
Beispiel 38
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g /Ϊ-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g /J-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol ι ο wurde der 2,6-Dimethyl-4-(/?-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-metnylester-S-äthylester vom Fp. 191-192°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d.Th.
Beispiel 39 ^
Durch lOstOndiges Kochen einer Lösung von 11,6g ß- Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester und 5,8 g /i-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,5-Dirnethyl-4-(/?-pyridyl)-l,4-dihydropyri- .'<) din-S.S-dicarbonsäure-i-methylester-S-isopropylester
vom Fp. 164-165° C (Methanol) erhalten. Ausbeute 52% d. Th.
B e i s ρ i e 1 40
Durch 5stündiges Kochen einer Lösung von 12,8 g e-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(8-chinolyl)-
M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester- so 5-isopropylester vom Fp. 178—179°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 69% d. Th.
B e i sp i e I 41
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g S-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g Aminocrotonsäureäthylester in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-isochinolyl)-3,5-dicarbonsäure-3-rnethylester-5-äthyIester vom Schmelzpunkt 4d 206°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 73% d.Th.
Beispiel 42
Durch lOstündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 4-, 3-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester und 7,0 g Aminocrotonsäurepropargylester in 80 ml Isopropanol wurde der 2,6Dimethyl-4-(3-cyanphenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureO-methylester-iJ-propargylester vom Fp. 144—145°C (Essigester/Petroläther) er- ->() halten. Ausbeute 62% d.Th.
Beispiel 43
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 13,8 g -,-, 3-Nitrobenzyliclenacetessigsäureisopropylester, 8 g Acetessigsäure-0-methoxyäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 8OmI Äthanol unter Rückfluß wurde der
2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3/?-methoxyäthylester-5-isopropylester vom Fp. 125°C m> (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49% d.Th.
Beispiel 44
Nach 7stündigem Kochen einer Lösung von 13,5 g h-, 2-Naphlhylmethyli(lLTiacetessigsäureäthylester und 5,8 g Aminocrotonsäuremethylcster in 80 ml Äthanol wurde der ;?.fi-Dimethyl-4-(2-naphihyi)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure^-rnethylester-S-äthylester vom Fp. 140—142°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 47% d.Th.
Beispiel 45
Durch 8stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,7 g 2-Furylmethylidenacetessigsäuremethylester, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 100 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-furyl)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-allylester vom Fp. 134—135° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59% d. Th.
Beispiel 46
Durch 8stündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2-FuryImethylidenacetessigsäuremethylester und 6,5 g Aminocrotonsäureäthylester in 8OmI Äthsiol wurde der 2,6- Dimethyl-4-(2-furyl)-1 ^-dihydropyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 154— 155°C (Essigester) erhalten. Ausbeute 66% d.Th.
Beispiel 47
Nach lOstündigem Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 7,2 g Acetessigsäure-n-propylester und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol unter Rückfluß wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-cyanphenyl)-1 ^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-3-äthylester-5-n-propylester vom Fp. 156°C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 47% d. Th.
Beispiel 48
Nach 6stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,8 g l-Isochinolylmethylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g Aminocrotonsäureisopropylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(l-isochinolyl)-l,4-dihydro-
pyridinO.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-isopropylester vom Fp. 204° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 78% d.Th.
Beispiel 49
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 12,5 g 3-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester und 7,2 g P-Äthyl-jS-aminoacrylsäureäthylester in 70 ml Äthanol wurde der 2-Methyl-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 123"C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 71% d.Th.
Beispiel 50
Durch 8stünd!^es Erhitzen einer Lösung von 11,7g 6-Methylpyridyl-2-methylidenacetessigsäureäthylester und "\8 g Aminocrotonsäuremethylester in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(6-methylpyridyl-2)-
i/t-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-5-äthylester vom Fp. 162°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 62% d. Th.
Beispiel 51
Durch 9stündiges Kochen einer Lösung von 12,5 g S-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 8,0 g
Acetessigsäure-^-methoxyäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 80 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-/?-methoxyäthylester-5-methylester vom Fp. 204°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 51% d.Th.
Beispiel 52
Nach 8stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,2 g 2-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester und 5,8 g Aroinocrotonsäuremethylester in 60 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester vom Fp. 1 WC (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 58% d.Th.
Beispiel 53
Nach 8stündigem Kochen einer Lösung von 25,9 g S-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester und 11,5g 3-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 4-(3-Azidophenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl·
pyridin-S.S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester
vom Fp. 147° C (Äthanol) erhalten. Ausbeute: 62% d. Th.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Unsymmetrische l
bonsäureester der allgemeinen Formel I
R2OOC
R1
COOR4
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SU1768166A SU435612A3 (ru) 1971-04-10 1972-04-05 Способ получения несимметричных эфир08 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот
BG020164A BG22818A3 (bg) 1971-04-10 1972-04-06 Метод за получаване на несиметрични 1,4-дихидропиридин дикарбоновокисели естери
FI946/72A FI55186C (fi) 1971-04-10 1972-04-06 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara osymmetriska 1 4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar
US00242239A US3799934A (en) 1971-04-10 1972-04-07 Unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
NL7204693.A NL164031C (nl) 1971-04-10 1972-04-07 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met een de coronairvaten verwijdende werking, en de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen, alsmede daarvoor geschikte 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarbonzuuresters.
DD162147A DD99371A5 (de) 1971-04-10 1972-04-07
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DK172372A DK132496C (da) 1971-04-10 1972-04-07 Analogifremgangsmade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
LU65138D LU65138A1 (de) 1971-04-10 1972-04-07
ZA722348A ZA722348B (en) 1971-04-10 1972-04-07 New esters,their production,and their medicinal use
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ES401614A ES401614A1 (es) 1971-04-10 1972-04-08 Procedimiento para la obtencion de 1,4-dihidro - piridin- carboxilatos asimetricos.
PL1972154622A PL84499B1 (de) 1971-04-10 1972-04-08
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HUBA2729A HU164705B (de) 1971-04-10 1972-04-10
YU96072A YU34993B (en) 1971-04-10 1972-04-10 Process for preparing novel non-symmetric 1,4-dihydropyridines
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GB1646272A GB1358951A (en) 1971-04-10 1972-04-10 Esters their production and their medicinal use
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RO197275177A RO62643A (fr) 1971-04-10 1972-04-10 Procedepour la preparation des esters dissymetriques d'acide 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyliques
IL7239171A IL39171A (en) 1971-04-10 1972-04-10 Asymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid derivatives,their production and their medicinal use
BE781878A BE781878A (fr) 1971-04-10 1972-04-10 Nouveaux esters dissymetriques d'acides 1,4-dihydropyridine-dicarboxyliques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
CA139295A CA921035A (en) 1971-04-10 1972-04-10 Process for the preparation of unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
YU95672A YU34992B (en) 1971-04-10 1972-04-10 Process for preparing non-symmetric 1,4-dihydrpyridines
US05/398,982 US3932645A (en) 1971-04-10 1973-09-20 Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylic acid
HK188/77A HK18877A (en) 1971-04-10 1977-04-20 New esters, their production, and their medicinal use

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ZA (1) ZA722348B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418207A (en) 1979-07-11 1983-11-29 Hoechst Aktiengesellschaft Acetylacetoxyalkyl-allyl ethers

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917619A (en) * 1972-03-06 1975-11-04 Bayer Ag 2-Amino-4,5-dihydropyridine derivatives
US3935223A (en) * 1972-03-06 1976-01-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DD106832A5 (de) * 1972-03-06 1974-07-05
US3919246A (en) * 1972-03-06 1975-11-11 Bayer Ag Process for preparing 2-amino-1,4-dihydropyridine derivates
US4001258A (en) * 1972-03-06 1977-01-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2210674C3 (de) * 1972-03-06 1981-09-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US3917622A (en) * 1972-03-06 1975-11-04 Bayer Ag 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2242786A1 (de) * 1972-08-31 1974-03-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
US3989708A (en) * 1972-08-31 1976-11-02 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1409865A (en) * 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
CH607848A5 (de) * 1974-06-04 1978-11-30 Bayer Ag
DE2508181A1 (de) * 1975-02-26 1976-09-09 Bayer Ag 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
FR2320750A1 (fr) * 1975-08-12 1977-03-11 Hexachimie Dihydro-1,4 pyridines et leur application therapeutique
DE2549568C3 (de) * 1975-11-05 1981-10-29 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
US4154839A (en) * 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
DE2650013C3 (de) * 1976-10-30 1981-04-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
JPS55301A (en) * 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
DE2815578C2 (de) * 1978-04-11 1986-01-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue pharmazeutische Verwendung von Nimodipin
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
DE2837477A1 (de) * 1978-08-28 1980-03-13 Bayer Ag Sila-substituierte 1,4-dihydropyridin- derivate
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2949464A1 (de) * 1978-12-18 1980-06-26 Sandoz Ag Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
DE3023820A1 (de) * 1980-06-25 1982-01-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4,4-disubstituierte spiro-1,4-dihydropyridine, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als zwischenprodukt
DE3042769A1 (de) * 1980-11-13 1982-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
US4365063A (en) * 1981-08-31 1982-12-21 American Home Products Corporation Antihypertensive agents
US4321384A (en) * 1981-02-27 1982-03-23 American Home Products Corporation Antihypertensive agents
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3130041A1 (de) * 1981-07-30 1983-02-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
MX7567E (es) * 1981-12-23 1989-10-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Procedimiento para recubrir nicardipina de accion prolongada
JPS58159490A (ja) * 1982-02-23 1983-09-21 Nikken Kagaku Kk １，４−ジヒドロピリジン化合物
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3212736A1 (de) * 1982-04-06 1983-10-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung
DE3222367A1 (de) * 1982-06-15 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verwendung von 1,4-dihydropyridinen in antiarteriosklerotika und deren herstellung
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
DE3248548A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3316510A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-08 Bayer Ag Parenterale formulierung von nimodipin, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
GB8314744D0 (en) * 1983-05-27 1983-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co 2 6-disubstituted-1 4-dihydropyridine derivative
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
DE3419128A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3419131A1 (de) * 1984-05-23 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
US4794111A (en) * 1984-05-23 1988-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyridine preparations containing β-blockers
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
DE3542794A1 (de) * 1985-12-04 1987-06-11 Bayer Ag Antihypertensives kombinationspraeparat
US4771057A (en) * 1986-02-03 1988-09-13 University Of Alberta Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties
US4758669A (en) * 1986-05-05 1988-07-19 Radiation Oncology Center Research And Development Corporation 4-(nitrone aryl) dihydropyridines
EP0311053A3 (de) * 1987-10-06 1991-05-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Verbesserung der zerebralen Durchblutung durch NB-818 sowie ein optisches Isomer davon, Prozesse für dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE3741540A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen dihydropyridinen
US5571827A (en) * 1990-03-13 1996-11-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
US5204472A (en) * 1990-04-06 1993-04-20 Bayer Aktiengesellschaft Quinoline and isoquinoline intermediates
DE4011105A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Bayer Ag Neue 4-chinolyl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH0458703A (ja) * 1990-06-25 1992-02-25 Mitsubishi Electric Corp 引出形遮断器の導体固定装置
DE4134760A1 (de) * 1991-10-22 1993-07-08 Bayer Ag Aryl-chinolyl-substituierte 1,4-dihydropyridin-dicarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US6735990B1 (en) * 1992-01-24 2004-05-18 Acco Brands, Inc. Computer physical security device
EP0663822A4 (de) * 1992-10-06 1997-04-23 Sepracor Inc Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von hypertonie, angina und anderen erkrankungen unter verwendung von optisch reinem s(-) nitrendipin.
US6001857A (en) * 1992-10-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted dihydropyridines
DE4236707A1 (de) * 1992-10-30 1994-05-05 Bayer Ag 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
DK0634175T3 (da) * 1993-07-15 2001-04-30 Hoffmann La Roche Farmaceutisk kombination, der indeholder en hæmmer af renin-angiotensin-systemet og en endothelin-antagonist
SE9303657D0 (sv) * 1993-11-05 1993-11-05 Astra Ab Short-acting dihydropyridines
ATE234286T1 (de) * 1993-12-10 2003-03-15 Bayer Ag Phenyl-substituierte 1,4-dihydropyridine mit cerebraler aktivität
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US6066642A (en) * 1996-01-29 2000-05-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran-4-one- and triazoloquinazoline derivative, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists
DE19727350C1 (de) * 1997-06-27 1999-01-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nifedipin
WO1999025347A2 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Neurosearch A/S Chemical compounds having ion channel blocking activity for the treatment of immune dysfunction
NZ521853A (en) * 2000-04-11 2003-11-28 Sankyo Co Stabilized pharmaceutical compositions containing a calcium blocker
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
AU2003250483A1 (en) 2002-08-19 2004-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
WO2006014930A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (de) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Kombinationstherapie mit Fasudil zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie
EP2111863B1 (de) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in Kombination mit Bosentan zur Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2328910B1 (de) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Für die behandlung von gastrointestinalen erkrankungen, entzündungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
EP3241839B1 (de) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts, entzündlichen erkrankungen, krebs und anderen erkrankungen geeignete agonisten von guanylatcyclase
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
US9399019B2 (en) 2012-05-09 2016-07-26 Evonik Corporation Polymorph compositions, methods of making, and uses thereof
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治疗胃肠道病症的组成物
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
WO2018093591A1 (en) 2016-11-03 2018-05-24 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell based therapy and a microglia inhibitor
US11740231B2 (en) 2017-06-02 2023-08-29 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
EP3630132A1 (de) 2017-06-02 2020-04-08 Juno Therapeutics, Inc. Erzeugnisse und behandlungsverfahren unter verwendung von adoptiver zelltherapie
EP3676403A1 (de) 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics, Inc. Genexpression und beurteilung des risikos der entwicklung von toxizität nach einer zelltherapie
WO2019089848A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods associated with tumor burden for assessing response to a cell therapy
AU2019387497A1 (en) 2018-11-30 2021-06-24 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
US20220031746A1 (en) 2018-11-30 2022-02-03 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment of b cell malignancies in adoptive cell therapy
FI3911648T3 (fi) 2019-01-18 2025-01-10 Astrazeneca Ab 6'-[[[(1s,3s)-3-[[5-(difluorometoksi)-2-pyrimidinyyli]amino]syklopentyyli]amino][1(2h),3'-bipyridin]-2-oni pcsk9:n estäjänä ja menetelmät sen käyttöön
US20230053787A1 (en) 2019-12-06 2023-02-23 Juno Therapeutics, Inc. Methods related to toxicity and response associated with cell therapy for treating b cell malignancies

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2359329A (en) * 1943-06-18 1944-10-03 Burroughs Wellcome Co Quinoline substituted dihydropyridines
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4418207A (en) 1979-07-11 1983-11-29 Hoechst Aktiengesellschaft Acetylacetoxyalkyl-allyl ethers

Also Published As

Publication number Publication date
HU164705B (de) 1974-04-11
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RO62643A (fr) 1978-05-15
AT316551B (de) 1974-07-25
DE2117571B2 (de) 1979-01-11
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US3799934A (en) 1974-03-26
HK18877A (en) 1977-04-29

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