[go: up one dir, main page]

DE2242786A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number
DE2242786A1
DE2242786A1 DE2242786A DE2242786A DE2242786A1 DE 2242786 A1 DE2242786 A1 DE 2242786A1 DE 2242786 A DE2242786 A DE 2242786A DE 2242786 A DE2242786 A DE 2242786A DE 2242786 A1 DE2242786 A1 DE 2242786A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
radical
amino
alkoxy
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2242786A
Other languages
English (en)
Inventor
Friedrich Dr Bossert
Horst Dr Meyer
Kurt Dr Stoepel
Wulf Dr Vater
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2242786A priority Critical patent/DE2242786A1/de
Priority to US390194A priority patent/US3862162A/en
Priority to CA179,511A priority patent/CA999869A/en
Priority to IL43079A priority patent/IL43079A/en
Priority to NL7311831A priority patent/NL7311831A/xx
Priority to CH1239073A priority patent/CH592062A5/xx
Priority to LU68326A priority patent/LU68326A1/xx
Priority to PL1973164909A priority patent/PL89414B1/pl
Priority to JP48096288A priority patent/JPS4962482A/ja
Priority to BE135059A priority patent/BE804160A/xx
Priority to DD173162A priority patent/DD111904A5/xx
Priority to HUBA2975A priority patent/HU166813B/hu
Priority to DK476473A priority patent/DK135040C/da
Priority to SE7311812A priority patent/SE385881B/xx
Priority to ES418339A priority patent/ES418339A1/es
Priority to ZA735974A priority patent/ZA735974B/xx
Priority to IE1523/73A priority patent/IE38182B1/xx
Priority to GB4084773A priority patent/GB1389504A/en
Priority to AU59834/73A priority patent/AU470790B2/en
Priority to FR7331530A priority patent/FR2279397A1/fr
Priority to AT759973A priority patent/AT327901B/de
Publication of DE2242786A1 publication Critical patent/DE2242786A1/de
Priority to US05/526,510 priority patent/US3989708A/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2242786
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen ■
IV b (Pha) 509 Leverkusen, Bayerwerk
B/As . 3 0. AUG. 1972
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyrldinen mit einer Carbonylfunktiön sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridinen mit einer Carbonylfunktiön sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Benzylidenacetessigsäureäthylester mit Aminocrotonsäureestern 1,4-Dihydropyridine liefert.
(Knoevenagel, Ber. 21 743 (1898)).
Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der Formel I
Le A 14 601 - 1 -.
in welcher
R für einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Purylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind,
2 R für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest,
R für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen substituierten Naphthy1-, Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Puryl- oder Pyrrylrest steht, und
R* für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder eine Aminogruppe steht
Le A U 601 - 2 -
098 1 1/1192
erhält, wenn man oC,fi-ungesättigte Ketone der Formel II
H2
C-C=CH-R5
I
in welcher
1 2 "3
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung
haben, mit Amidinen der Formel III
(III)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
Die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Struktur I weisen langanhaltende coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf. Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel I in so guten Ausbeuten und so hoher Reinheit entstehen, da man nach dem Stand der Technik eine Addition der Amidinfunktion an die (^ ,ß-ungesättigte Ketostruktur zu
Le A U 601 - 3 -
Ä0981 1 / 1 192
den Dihydropyrimidinderivaten IV hätte erwarten müssen:
R4 OC-CH2-C^
NH
+ R1COC=CHR5
NH.
CH2COH
(IV)
(vgl. E.P. Silveramith, J. Org. Chem. 2J, 4090 (1962)).
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrene liegt darin, daß es hohe Ausbeuten und Produkte von großer Reinheit liefert und ale einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
Werden 2*-Chlorbenzylldenaceton und Amidinoessigsäureisopropylester als Ausgangsstoffe eingesetzt, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende FormeIschema wiedergegeben werden:
COOCH(CH3)
COOCH(CH3)
Le A U 601
40981 1/1192
In der Formel II
R2
R1CO-C=CHR3 (II)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder
verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für einen Phenylrest, der 1 - 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (η = ο oder 2) wobei die Alkylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome tragen kann, ' oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Furyl-
rest,
R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R^ vorzugsweise für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen oder für einen Phenylrest, der 1-2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy, wobei die Alkoxy-, Alkyl- und Carbalkoxygruppen 1-4 Kohlenstoffatome enthalten oder für" einen SOn-Alkylrest (n = 0 oder 2) mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Pyridyl-» Puryl- oder
le A 14 601 - 5 -
4098 11/1192
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ol ,ß-ungesättigten Ketone sind bereite bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XV, 204 ff (1967)).
Ale Beispiele seien genannt: C^ ,ß-ungeaättigte Ketone
Benzylidenaceton, Benzylidenacetophenon (Chalkon), 2'-Chlorbenzylidenaceton, 3*-Chlorbenzylidenaceton, 4'-Chlorbenzylidenaceton, 2l,4t-Dichlorbenzylidenaceton, 2',6'-Dichiorbenzylidenaceton, 2*-Methoxybenzylidenacetonl 2'-, 31- oder 4f-Methylbenzylidenaceton, 21-, 31- oder 4'-Hitrobenzylidenaceton, 3f-Nitro-4'-chlorbenzylidenaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenaceton, 2·-, 3'- oder 4'-Trifluormethylbenzylidenaceton, 2*-, 3'- oder 4'-Cyanbenzylidenacetont 3*-Carbäthoxybenzylidenaceton, 1-Phenylpenten(-1)-on-3» 1-Fhenyl-2-aethyl-buten-(-1)-on-3, 1-(d-Pyridyl)-buten(-1)-on-3t 1-(ß-Pyridyl)-buten(-1)-on-3t 1-(Λ-Pyridyl)-buten(-1)-on-3, 1-(2»-Puryl)-buten(-1)-on-3, 1-(1-(2·-Thenyl)-buten(-1)-on-3, 1-(<A- oder ß-Saphthyl)-buten(-1 )-on-3, 1-(2·- oder 4f-Chinolyl-)-buten(-1)-on-3, 1-(3*-Hitrophenyl)-2-isopropylbuten(-1)- on-3, l-Phenyl-4,4-dimethylbuten(-l)-on-3, 2-, 3- oder 4-Chlorbenzylidenacetophenon, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzylidenacetophenon, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzylidenacetophenon, Benzyliden-A'-fluoracetophenon, 3-Brombenzylidenacetophenon, 3-Chlorbenzyliden-V-chloracetophenon, Benzyliden-2f-nitroacetophenon, 4-Nitrobenzyliden-4*-bromacetophenon, 2-Nitrobenzyliden-4 *-nitroacetophenon, 2-Nitrobenzyllden-2'-nitrofecetophenonf 4*Nitrobenzyliden-3'-nitroacetophenon, 3,4,5-Trimethoxybenzylidenacetophenon, 2-Methylmercaptobenzylidenacetophenon, 4-Methylmercapto-
Le A 14 601 - 6 -
A09811/1192
benzylidenacetophenon, 2-Chlorbenzyliden-4l-trifluormethylacetophenon, i-Chlorbenzyliden-V-methylmercaptoacetophenon, l-(a-Pyridyl)-3-phenyl-propen(-l)-on-3, l-Phenyl-3-(a-pyridyl.)propen(-l)-on-3, l-(ß-Pyridyl)-3-phenylpropen(~l)-on-3, l-Phenyl-3-(2'-thenyl)-propen(-l)-on-3, l-Phenyl-3-(2'-furyl)-propen(-l)-on-3, 1,3-Diphenyl-2-methyl-propen (-l)-on-3, l,3-Diphenyl-2-isopropyl-propen(-l)-on-3, l-Methyl-3-phenyl-propen(-l)-on-3, l-Cyclohexyl-3-phenylpropen(-l)-on-3| l-Isopropyl-3-phenylpropen(-l)-on-3, 1-(Δ5-Cyclohexenyl)-3-phenylpropen(-l)-on-3.
b) In der Formel III
(Ill)
steht
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- oder Alkenoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist oder für eine Iminogruppe.
Die erfindungsgemäß.verwendbaren Amidine sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (S.M. McElvain, B.E. Täte, J.A.C.S. 73., 2760 (1951)).
Als Beispiele seien genannt:
Le A U 601 - 7 -
0 9 8 11/119
Amidine %
Amidinoeaaigaäuremethyleater, Amidinoeaaigeäureäthylester, Amidinoeaaigaäure-n-propyleater, Amidinoeaaigaäureiaopropyleater, Amidinoessigsäure-ß-methoxyäthylester, Amidinoessigsäure((Ä - oder ß-)äthoxyäthyleater, Amidinoeeaigaäurepropargylester, Amidinoacetamid.
Die Amidine können entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze (z.B. Hydrohalogenide) eingesetzt werden. Aua den Salzen werden aie mit basischen Mitteln (z.B. Alkalialkoholaten) freigesetzt.
AIa Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanolj Äther wie Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 200°(
mittels.
und 2000C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösunge-
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt.
Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Le A H 601 - 8 -
40981 1 /1 192
Im einzelnen können im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werdeni
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler
und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe. Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so dass eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. Zentralnervensystem) manifestieren.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, des Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Le A U 601 - 9-
40981 1/1192
IO
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulatet, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegenbenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser,, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe (z.B. Ernuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch-Traubenzucker) Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether, Alkylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure, Natriumsulfat und Natriumlaurylsulfat).
Le A 14 601 - 10 -
40981 1/1192
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspension und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe auss&r mit den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 20 mg/kg vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Le A U 601 - 11 - . . . "
, 4 0 9811/1192
Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Die Goronarwirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben:
Tabelle I
Herstellungsbeispiel-Nr ■
deutlich erkennbarer Anstieg der Sauerstoffsättigung im Coronarsinus
Peispiel 9
bei 0,2 ng/kg i.v.
Die Coronarwirkung \orde an narkotisierten, herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättigungsanstiegs im Coronarsinus festgestellt.
Die Blutdruckwirkung einiger erfindungsgemässer Verbindungen ist aus der Tabelle II zu entnehmen. Die angegebene Dosis in der 2. Spalte bezieht sich auf eine Blutdrucksenkung bei der Hochdruckratte von mindestens 15 mm Hg.
Le A 14 601
- 12 -
409811/1192
Tabelle II
- ι
Herstellungsbeispiel Nr. Toxizität Blutdrucksenkung
Maus mg/kg per os Hcjchdruckratte
mg/kg per os
3 ab 31,5
10 ab 10,0
Herstellungsbe!spiele Beispiel 1
00O2H5
Durch 2-stÜndiges Kochen einer !lösung von 14,6 g Bengyliden* aceton und 13,0 g Ainidinoessigaäureäthy !ester in 150 ml
lie A U 601 - 13 -
408811/1192
Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-phenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1500C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 73 i» d.Th.
Beispiel 2
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 20,8 g Benzylidenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino~4,6-diphenyl-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthyleeter vom Fp. 1590C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 69 % d.Th.
Beispiel 3
COOCaH3
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 18,1 g 2'-Chlorbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl~4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dlhydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1710C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 62 f d.Th.
Lc A U 601
-U-
40981 1/1192
OCH Beispiel 4
Durch 2-stündiges Erhitzen einer Lösung von 17,5 g 4'-Methoxybenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureathylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(4'-methoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom· Fp. 16O-1°C erhalten (Aethanol). Ausbeute 52 % d.Th.
Beispiel 5
H3C
Nach 3-stündigem Erhitzen einer Lösung von 18,1 g 3'-Chlorbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureathylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(3*-chlorphenyl)-l,A-dihydropyridin^-carbonsäureäthylester vom Fp. IAO0C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 56 £ d.Th.
Le k U 601 - 15 -
9811/1-19
It
Beispiel 6
Nach 4-stündigem Erhitzen einer Lösung von 24,3 g 3-Chlorbenzylldenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(3»-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 161° (Isopropanol) erhalten. Auebeute 73 % d.Th.
Beispiel 7
Nach 2-stündigem Kochen einer Lösung von 25,3 g 3-Nitrobenzylidenacetophenon und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(3 *-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthyl- ester vom Fp. 171-20C (Aethanol) erhalten. Ausbeute 71 % d.Th.
Le A 14 601 - 16 -
0 981 1/1192
Beispiel 8
Nach 2-stündigem Erhitzen einer Lösung von 16,0 g 2'-Methylbenzylidenaceton und 13,0 g Amidinoessigsäureäthylester in 150 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-methylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1590C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 61 # d.Th.
Beispiel 9
Nach 3-stündigem Kochen einer Lösung von 24,3 g 2-Chlorbenzylidenacetophenon und 13»0 g Amidinoessigsäureäthylester in 250 ml Aethanol wurde der 2-Amino-6-phenyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester vom Fp. 1960C (Alkohol) erhalten. Ausbeute 68 # d.Th.
Le A U 6Q1
40981 1/1192
Beispiel 10
COOCH(CH3
Nach 3-sttindigem Erhitzen einer Lösung von 18,1 g 2'-Chlorbenzylidenaceton und 14,4 g Amidinoessigsäureisopropylester in 200 ml Isopropanol wurde der 2-Amino-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäureisopropylester vom Fp. 1610C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 51 $> d.Th.
Le A U 601
- 18 -
409811/1192

Claims (1)

  1. Patentansprüche ' /ν
    /j. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1,4-dihydropyridinen der Formel I
    2 ^
    ι Jl
    R1 -^ N^
    in welcher
    R für einen geradkettigen oder verzweigten oder cyclischen Alkylrest oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano und SOn-Alkyl (n = 0-2) enthält oder für einen Pyridyl-, Thenyl- oder Furylrest, die gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiert sind,
    R für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest,
    R^ für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1-3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (η = 0-2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-,
    Le A U 601 - 19 -
    4098 11/1192
    Pyridyl-, Pyrimidyl-:, Thenyl-, -k'uryl- oder Pyrrylrest steht, und
    4.
    R für einen geradkettigen oder verzweigten
    Alkoxy- oder Alkenoxyrest, der gegebenenfalls durch 1-2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, oder eine Aminogruppe steht
    dadurch gekennzeichnet, daß man ^.,^-ungesättigte Ketone der Formel II
    R1-C-A=CH-R3
    in welcher
    12 3
    R , R und R die oben angegebene Bedeutung
    haben,
    mit Amidinen der Formel III
    >jc-ch2cor* (hi)
    in welcher
    R die oben angegebene Bedeutung hat,
    in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
    Le A U 601 - 20 -
    0 9 81 1/1192
    zn
    2. 2-Amino-1,4-dihydropyrid'ine gemäß der Formel (I) in
    Anspruch 1.
    3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an minde stens einem 2-Amino-1,4-dihydropyridine gemäß Anspruch 2.
    4. Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-1,4-dihydropyridine gemäß Anspruch 2 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    Xe A U 601 - 21 -
    409811/1192
DE2242786A 1972-08-31 1972-08-31 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel Pending DE2242786A1 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2242786A DE2242786A1 (de) 1972-08-31 1972-08-31 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
US390194A US3862162A (en) 1972-08-31 1973-08-21 Certain-2-amino-1,4-dihydro-4-phenyl-6-lower alkyl (or phenyl)-3-pyridinecarboxylates
CA179,511A CA999869A (en) 1972-08-31 1973-08-23 Process for the preparation of 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives
IL43079A IL43079A (en) 1972-08-31 1973-08-27 2-amino-1,4-dihydropyridines,their production and pharmaceutical compositions containing them
NL7311831A NL7311831A (de) 1972-08-31 1973-08-28
CH1239073A CH592062A5 (de) 1972-08-31 1973-08-29
LU68326A LU68326A1 (de) 1972-08-31 1973-08-29
PL1973164909A PL89414B1 (de) 1972-08-31 1973-08-29
JP48096288A JPS4962482A (de) 1972-08-31 1973-08-29
BE135059A BE804160A (fr) 1972-08-31 1973-08-29 Procede de production de nouvelles 2-amino-1, 4-dihydropyridines a fonction carbonyle et medicament contenant ces composes
DD173162A DD111904A5 (de) 1972-08-31 1973-08-29
HUBA2975A HU166813B (de) 1972-08-31 1973-08-30
DK476473A DK135040C (da) 1972-08-31 1973-08-30 Fremgangsmade til fremstilling af 2-amino-1,4-dihydropyridiner
SE7311812A SE385881B (sv) 1972-08-31 1973-08-30 Sett att framstella nya 2-amino - 1,4-dihydropyridiner med en karbonylfunktion
ES418339A ES418339A1 (es) 1972-08-31 1973-08-30 Procedimiento para la obtencion de 2-amino-1,4-dihidropiri-nas.
ZA735974A ZA735974B (en) 1972-08-31 1973-08-30 New 2-amino-1,4-dihydropyridines,their production and their medicinal use
IE1523/73A IE38182B1 (en) 1972-08-31 1973-08-30 New 2-anomi-1,4-dihydropyridines their production and their medicinal use
GB4084773A GB1389504A (en) 1972-08-31 1973-08-30 2-amino-1,4-dihydropyridines their production and their medicinal use
AU59834/73A AU470790B2 (en) 1972-08-31 1973-08-30 New 2-amino-1, 4-dihydropyridines, their production, and their medicinal use
FR7331530A FR2279397A1 (fr) 1972-08-31 1973-08-31 Procede de production de nouvelles 2-amino-1,4-dihydropyridines a fonction carbonyle et medicament contenant ces composes
AT759973A AT327901B (de) 1972-08-31 1973-08-31 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen
US05/526,510 US3989708A (en) 1972-08-31 1974-11-25 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2242786A DE2242786A1 (de) 1972-08-31 1972-08-31 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2242786A1 true DE2242786A1 (de) 1974-03-14

Family

ID=5855064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2242786A Pending DE2242786A1 (de) 1972-08-31 1972-08-31 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3862162A (de)
JP (1) JPS4962482A (de)
AT (1) AT327901B (de)
AU (1) AU470790B2 (de)
BE (1) BE804160A (de)
CA (1) CA999869A (de)
CH (1) CH592062A5 (de)
DD (1) DD111904A5 (de)
DE (1) DE2242786A1 (de)
DK (1) DK135040C (de)
ES (1) ES418339A1 (de)
FR (1) FR2279397A1 (de)
GB (1) GB1389504A (de)
HU (1) HU166813B (de)
IE (1) IE38182B1 (de)
IL (1) IL43079A (de)
LU (1) LU68326A1 (de)
NL (1) NL7311831A (de)
PL (1) PL89414B1 (de)
SE (1) SE385881B (de)
ZA (1) ZA735974B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959296A (en) * 1972-06-10 1976-05-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridines
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
DE3130041A1 (de) * 1981-07-30 1983-02-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
DE3206671A1 (de) * 1982-02-25 1983-09-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dihydropyridine mit positiv inotroper wirkung, neue verbindungen, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung
US4678796A (en) * 1984-11-30 1987-07-07 Warner-Lambert Company 2-alkylidene derivatives of 1,2,3,4-tetrahydropyridine-2,5-pyridine carboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders
FI862343A7 (fi) 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
US4732898A (en) * 1986-04-29 1988-03-22 Warner-Lambert Company 2-(2-aryl-2-oxoalkylidene) analogs of-3,5-pyridinedicarboxylic acid dialkyl esters useful for treatment of cardiovascular disorders
DE4117750A1 (de) * 1991-05-30 1992-12-24 Bayer Ag Neue 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4313693A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-chinolin-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4313695A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-5-cyano-4-chinolyldihydropyridinester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE4313696A1 (de) * 1993-04-27 1994-11-03 Bayer Ag 2-Amino-4-heteroaryl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1923990C3 (de) * 1969-05-10 1978-11-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten M-Dihydropyridin-S.S-dicarbonsäureestern
ZA7152B (en) * 1970-01-24 1971-10-27 Bayer Ag New pharmaceutically active 1,4-dihydropyridines
DE2117571C3 (de) * 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117572C3 (de) * 1971-04-10 1980-03-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin ^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES418339A1 (es) 1976-03-16
AT327901B (de) 1976-02-25
AU470790B2 (en) 1976-03-25
GB1389504A (en) 1975-04-03
AU5983473A (en) 1975-03-06
FR2279397B1 (de) 1978-07-28
IL43079A0 (en) 1973-11-28
CH592062A5 (de) 1977-10-14
DD111904A5 (de) 1975-03-12
DK135040C (da) 1977-09-05
IE38182B1 (en) 1978-01-18
ZA735974B (en) 1974-08-28
PL89414B1 (de) 1976-11-30
IL43079A (en) 1976-06-30
IE38182L (en) 1974-02-28
US3862162A (en) 1975-01-21
FR2279397A1 (fr) 1976-02-20
CA999869A (en) 1976-11-16
NL7311831A (de) 1974-03-04
HU166813B (de) 1975-06-28
BE804160A (fr) 1974-02-28
JPS4962482A (de) 1974-06-17
DK135040B (da) 1977-02-28
SE385881B (sv) 1976-07-26
ATA759973A (de) 1975-05-15
LU68326A1 (de) 1973-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
DE2117571C3 (de) Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2210672C3 (de) N-substituierte unsymmetrische 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2117572A1 (de) Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel II
DE2508181A1 (de) 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2228363A1 (de) 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2210633A1 (de) Neue brueckenkopfheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2248150A1 (de) Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2210674C3 (de) 2-Amino-6-methyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2117573A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2841667A1 (de) Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2210667A1 (de) Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2335466A1 (de) Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2242786A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-1,4-dihydropyridinen mit einer carbonylfunktion sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0010130B1 (de) Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
DE2639257A1 (de) Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2658804A1 (de) Kreislaufbeeinflussende mittel
DE2239815C2 (de) 2-Alkylamino-dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2406198A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-dialkylaminodihydropyridinen und ihre verwendung als arzneimittel
DE2210687A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-diamino-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2616995A1 (de) 1.4-dihydropyridine mit schwefelhaltigen substituenten mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2242787A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3,4-dihydropyridonen sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0042093A2 (de) 4-Aralkyl-1,4-dihydropyridine, Verfahren zu deren Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln sowie deren Herstellung
DE2616991A1 (de) Heterocyclisch-substituierte schwefelhaltige dihydropyridine, mehrere verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2844595A1 (de) Acylaminodihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal