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DE2117573A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2117573A1
DE2117573A1 DE19712117573 DE2117573A DE2117573A1 DE 2117573 A1 DE2117573 A1 DE 2117573A1 DE 19712117573 DE19712117573 DE 19712117573 DE 2117573 A DE2117573 A DE 2117573A DE 2117573 A1 DE2117573 A1 DE 2117573A1
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DE
Germany
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ester
alkyl
formula
acid
ethanol
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DE19712117573
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English (en)
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DE2117573B2 (de
DE2117573C3 (de
Inventor
Horst Dr.; Bossert Friedrich Dr.; 5600 Wuppertal Meyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Priority to NL7204695A priority patent/NL170535C/xx
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Priority to DK172472A priority patent/DK134600C/da
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern sowie ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß die Umsetzung von Aldehyden der allgemeinen Formel RCHO mit ß-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel R1 C OCH2 C oOR2 und Ammoniak zu den symmetrischen I,4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel(II*) führt: (Literatur: Kirchner, Ber. 25, 2786 (1892)) Dieselben 1,4-Dihydropyridinderivate erhält man literaturbekannterweise bei der Reaktion von Aldehyden mit ß-Ketocarbonsäureestern und i'aminocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (Literatur: Fox, Lewis, Wenner, J. Org. Chem. 16 1259 (1951)).
  • Es ist ferner bekannt, daß auch die Umsetzung von Aldehyden mit Enaminocarbonsaüreestern zu Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (11*) führt: (Literatur: Cook, Heilbron, Steger, J.Chem. Soc. Ztondon7, 1943, 413).
  • Eine weitere literaturbekannte Variante zur Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II*)besteht schließlich darin, daß man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel mit Enaminocarbonsäureestern der allgemeinen Struktur zur Reaktion bringt: (Literatur: Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)) Bisher sind in der Literatur jedoch keine unsymmetrischen 1 , 4-Dihydropyridin dicarbonsäureester beschrieben.
  • Bei Zugrundelegung der aufgeführten bekannten Verfahren ist zu vermuten, daß die Umsetzung von Yliden-ß-ketocarbonsäureestern der Formel mit Enaminocarbonsäureestern der Formel Verbindungen der Formel (I) liefert: Der Nachteil dieses zweistufigen Verfahrens besteht jedoch darin, daß die in der ersten Stufe durch Kondensation eines ß-Ketocarbonsäureesters mit einem Aldehyd erhältlichen Yliden-ß-ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel sehr schwierig und oft nur mit geringen Ausbeuten in reiner Form zu isolieren sind.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridine der Formel (I) in welcher R für einen Phenylrest, der 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl--, Furyl- oder Pyrrylrest steht und R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und R2 und R4 voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen, in einem Reaktionsschritt und mit ausgezeichneten Ausbeuten erhält, wenn man Aldehyde der Formel (II) RCHO (11) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit ß-Ketocarbonsäureestern der Formel (III) R1COCH2COOR2 (III) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Enaminocarbonsäureestern der Formel (IV) in welcher R3 und R4 die oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000 C umsetzt.
  • Die unsymmetrischen 1,4-Dii.ydropyridine der Formel (I) weisen starke coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
  • Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemaBen Umsetzung die unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridine in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten entstehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der erfindungsgemäßen Umsetzung ein hoher Anteil an unerwünschten symmetrischen 1,4-Dihydropyridinen entstehen, eine Ansicht, die auch durch die Literatur gestützt wird. (Weissberger, "Chemistry of Heterocyclic Compounds", Pyridine and Derivatives, Part I, p. 502).
  • Somit stellt das erfindungsgemäße Verfahren die Uberwindung eines Vorurteils dar.
  • Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt neben den ausgezeichneten Ausbeuten und der hohen Reinheit des gewünschten Produktes darin, daß es als einstufiger Prozeß mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
  • Verwendet man 3-Nitro-benzaldehyd, Acetessigsäure- isopropylester und Amino-crotonsäure-methylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel (II) steht R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl oder Alkoxy mit 1 - 4, vorzugsweise 1 - 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Vitro, Cyano, Azido, Carbalkoxy mit vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, oder SOn-Alkyl (n = 0 - 2) substituiert sein kann, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl-oder Pyrrylrest, wobei die Naphthyl-, Chinolyl-und Isochinolylreste durch Halogen, wie Fluor, oder Brom, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 - 2 Kohlerstoffatomen, die vorerwähnten Pyridyl-, Pyrryl-, Thenyl- und Furylreste durch einen Alkylrest mit 1 - 2 Kohlenstoffatomen und der Pyrimidylrest zusätzlich durch 1 - 2 Methoxy- oder Äthoxygruppen substituiert sein können und R1 und R3 die gleich oder verschieden sind, für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl und R2 und R4 die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffkette durch 1 oder 2 Sauerstoffatome, vorzugsweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach benannten Methoden hergestellt werden.
  • Als Beispiele seien genannt: Aldehyde: Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylbenzaldehyd, 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2, 6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäuremethyleste , Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, α,ß-oder t' t-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4,6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Azidobenzaldehyd, 2-Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 2-Methylsulfinylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-1 -Naphthaldehyd, 2-Äthoxy-1 -naphthaldehyd, 4-Methyl-1 -Naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd.
  • ß-Ketocarbonsäureester: Formylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-6-butylester, Acetessigsäure-(- - oder ß-)-hydroxyäthylester, Acetessigäsure-(g - oder ß-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-( - oder ß-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(; - oder ß- )-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyrylessigsäureäthylester, Isobutyrylessigsäureäthylester, Benzoylessigsäureäthylester.
  • Enaminocarbonsäureester: ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester, ß-Aminocrotonsäurepropylester, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure-( g - oder ß- ) -methoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäurepropargylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohhexylester ß-Äthyl-ß-aminoacrylsäureäthylester, ß-Aminozimtsäureäthylester.
  • Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2500 C., vorzugsweise bei Temperatur des Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Durck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt.
  • Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologi schen Wirkungsspektrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden: 1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zugabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Gorona.rgefEBe. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitritähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt.
  • Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
  • 2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
  • 3) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäß system stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
  • 4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
  • 5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 b.is 90 GewichtsproZent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B.
  • Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B.-Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B.
  • Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabeltten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlegstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tabelttieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
  • Beispiel 1 Nach 8-stündigem ErhitL einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1530 (Äthanol) erhalten.
  • Ausbeute 74 % d. Th.
  • Beispiel 2 Nach.6-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotnsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 1580 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 75 % d. Th.
  • Beispiel 3 Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 5,8'g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,0 g Acetessigsäurepropargylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-D,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester vom Fp. 112-3° (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.
  • Beispiel 4 Durch 10-stündiges Koch; einer Lösung von 7,8 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester, 9,4 g Acetessigsäure-ß-propoxyäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2, 6-Dimethyl-4- (3 -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-propoxyäthylester vom Fp. 750 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 51 % d. Th.
  • Beispiel 5 Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 1050 (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 52 % d.Th.
  • Beispiel 6 Nach 8-stündigem Kochen von 8,7 g 2-Trifluor-methylbenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifl.uormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthyIester vom Fp. 117-8° (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 65 % d. Th.
  • Beispiel 7 Durch 8-stündiges Erhitzen von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäure isopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2' trifluor:qethylphenyl)-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp- 106-7° .(Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
  • Beispiel 8 Durch 6-stündiges Kochen von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester vom Fp. 1280 (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 57 % d.Th.
  • Beispiel 9 Nach 10-stundigem Erhitzen von 7,0 g 2-Chlorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsällremetllylester, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 122-3° (Äthanol) erhalten.
  • Ausbeute 69 % d.Th.
  • Beispiel 10 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl -4-(4'-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyles-ter-5-methylester vom Fp. 1630 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 67 % d.Th.
  • Beispiel 11 Durch 6-stündiges Kochen von 5,3 g Pyridin-2-aldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4- -pyridyl-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1880 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70 Yo d. Th.
  • Beispiel 12 Nach 12-stündigem Kochen von 5,3 g Pyridin-3-aldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml (Äthanol) wurde der 2,6-Dimethyl-4-ß-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 191-2° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 72 % d.Th.
  • Beispiel 13 Nach 10-stündigem Erhitzen von 7,8 g 1-Naphthaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(1'-naphthyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 196-7° (Petrolther/Essigester) erhalten.
  • Ausbeute 48 % d. Th.
  • Beispiel 14 Durch 8-stundiges Kochen von 5,8 g Thiophen-L-aldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,2 g Acetessigsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-5-methylester-5-isopropylester vom Fp. 121-2° (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 53 % d. Th.
  • Beispiel 15 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 5-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 9,1 g ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 40 ml Äthanol wurde der-2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-cyclohexylester vom Fp. 1350 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 43 % d.Th.
  • Beispiel 16 Nach 12-stündigem Erhitzen von 6,5 g 2-Cyanbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-Cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 1520 (Äthanol) erhalten.
  • Ausbeute 51 % dEho Beispiel 17 Durch 12-stundzges Kochen von 6,5 g 2-Cyanbenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsaureäthylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester und 40 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester oe Fp. 1480 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 42 % d.Th.
  • Beispiel 18 Durch 10-stündiges Erhitzen von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml.Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester vom Fp. 1300 (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 61 %0 d. Th.
  • Beispiel 19 Nach 10-stündigem Kochen von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 7,1g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 lul Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester vom Fp. 1740 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 52 % d.Th Beispiel 20 Nach 8-stündigem Erhitzen von 7,6 g 2-Nitrobenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,2 g Acetessigsäurepropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2 ' -nitrophenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester vom Fp. 127-8° (Essigester/ Petroläther) erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
  • Beispiel 21 Durch 10-stündiges KocI einer Lösung von 7,6 g 3--Nitrobenzaldehyd, 7,2 g Acetessigsäurepropylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-propylester-5-isopropylester vom Fp.
  • 109-10° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
  • Beispiel 22 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-allylester vom Fp.
  • 96-97° (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 64 % d.Th.
  • Beispiel 23 Durch 6-stündiges Erhitzen einer Lösung von 9,3 g 3-Nitro-6-chlorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 6,5 g Acetessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dShydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 163-64° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.
  • Beispiel 24 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 6,0 g 2-Methylbenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,0 g ß-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2 t ethylphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyieater-5-propargylester vom Fp. 1290 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.
  • Beispiel 25 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 6,2 g 2-Fluorbenzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 7,1 g Acetessigsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester vom Fp. 1300 (Äthanol/Wasser) erhal-ten. Ausbeute 60 % d.Th.
  • Beispiel 26 Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd, 5,8 g Acetessigsäuremethylester und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 100 (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 66 % d. Th.
  • Beispiel 27 Nach 10-stündigem Erhitzen erner Lösung von 6,8 g 2-Methoxybenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 9,2 g Acetessigsäure-ß-propoxyäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,-Dimethyl-i-(2' -methoxyphenyl)-l, 4-dihydropyridin- 3, 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-propoxyäthylester vom Fp. 1300 (Petroläther/:Essigester) erhalten. Ausbeute 43 % d.Th.
  • Beispiel 28 Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäurepropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propylester vom Fp. 132-3° (Methanol) erhalten. Ausbeute 65 %0 d.Th.
  • Beispiel 29 Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 7,1 g Acetessigsäureallylester und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-allylester-5-isopropylester vom Fp. zu 1 1170 (Äthanol) erhalten.
  • Ausbeute 62 % d.Th..
  • Beispiel 30 Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd, 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 8,0 g Acetessigsäure-ß-methoxyäthylester in 50 ml Isopropanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-ß-methoxyäthylester vom Fp. 1080 (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49 O/o d.Th.
  • Beispiel 71 Durch 8-stiindiges Erhit 1 einer Lösung von 7,8 g Chinolin-4-aldehyd, 6,5 g Acetessigsäureäthylester und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 40 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(4' -chinolyl)-1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 2080 (Äthanol) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.
  • Beispiel 32 Kach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 5,3 g Benzaldehyd, 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 9,6 g Benzoylessigsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2-Methyl-4,6-diphenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester vom Fp. 152-3° (Äthanol) erhalten.
  • Ausbeute 5z % d.Th.

Claims (5)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von neuen unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel in welcher R für einen Phenylrest, der 1 - 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Azido, Trifluormethylen, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = 0-2), enthält, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy-oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und R1 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Phenyl oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und R2 und R4 voneinander'verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel RCH0 (11) in welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit ß-Ketocarbonsäureeste:rn der Formel R1COCH2COOR2 (III) in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Enaminocarbonsäureestern der Formel in welcher R3 und R4 die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 30 und 2000 C umsetzt.
2.) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen der Formel (I) gefäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung etwa bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchführt.
3.) Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine gemäß Formel (I) in Anspruch 1.
4.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch eisen Gehalt an mindestens einem unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin gemäß Anspruch 1.
5.) Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man unsymmetrische 1,4-Dihydropyridine gelllaß Anspruch 1 mit inerten, nichtoxischan, phar-.
mazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
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