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DE2949464A1 - Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Benzoxadiazole und benzothiadiazole, ihre herstellung und verwendung

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Publication number
DE2949464A1
DE2949464A1 DE19792949464 DE2949464A DE2949464A1 DE 2949464 A1 DE2949464 A1 DE 2949464A1 DE 19792949464 DE19792949464 DE 19792949464 DE 2949464 A DE2949464 A DE 2949464A DE 2949464 A1 DE2949464 A1 DE 2949464A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
formula
cycloalkyl
independently
cycloalkylalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19792949464
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Dr Neumann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1289078A external-priority patent/CH643841A5/de
Priority claimed from CH1288878A external-priority patent/CH640852A5/de
Application filed by Sandoz AG filed Critical Sandoz AG
Publication of DE2949464A1 publication Critical patent/DE2949464A1/de
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

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Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoxadiazole und Benzothiadiazole, die einen 4-Dihydropyridinteil besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I,
worin
R, Wasserstoff, Alkyl (C,_6), Hydroxyalkyl (C3-6), Alkoxyalkyl(C3_6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl^- _) , CycloalkylalkyKC. Q) , Phenylalkyl(C_ Q) j— / 4—0 /—y
oder Phenylalkenyl(Cg-,~) bedeutet, v/obei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Alkyl (C,,) oder AIkOXy(C1-4) bedeuten, substituiert ist,
R_ und R_ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
C1-6), Phenylalkyl(C7-10), Cycloalkyl (C3-7) oder Cycloalkylalkyl(C4-fi) stehen, R3 und R4 unabhängig voneinander für CN, COR7, COOR7,
S(O) R-. oder COO-A-N η 7 -
stehen, worin
0, 1 oder 2 bedeutet,
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R? Alkyl (C1-6), Alkenyl (C3-6) , Alkinyl (C3-6) , Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C-6), Alkoxyalkyl(C^-6), Hydroxyalkoxyalkyl (C4_8* ' AroinoalkyKC^g), Alkyl (C1-.) aminoalkyl *C2-6^ ' Di ^1^1 (C1-4) ] aminoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl(C7-1Q), einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und zusätzlich 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthalten kann, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und zusätzlich 1, 2 oder 3 Ringstickstoff atome enthalten kann, substituiertes Alkyl (C1-4) bedeutet,
A für Alkylen(C1-6) steht,
Rft und Rg unabhängig voneinander entweder für
Alkyl(C1-6), Alkenyl(C3-6.) , AIkInYl(C3-6), Cycloalkyl (C3- ), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl
20 (c26)'
22
(C._g), Aminoalkyl (C2-6), Alkyl (C1-4) aminoalkyl (C2-6), Di[alkyl (C1-4)]aminoalkyl, Phenyl oder PhenylalkyKC -10) stehen, oder
R0 und Rn zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als v/eiteresHeteroatom Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R.. „ enthalten kann, worin R10 Alkyl (C1-4) bedeutet, und
R, für Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C..), Alkoxy (C,_.), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, Alkyl (C, .)-amino, Di[alkyl (C,.)]amino, Alkanoyl(C, c)amino, Carbalkoxy(C„ c), Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Cyano, SuIfamyl, Alkyl (C1-4)sulfamyl oder Di[alkyl (C1-4)]sulfamyl, und
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X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit der Massgabe, dass, falls R1 für Viasserstoff, Alkyl(C1_6), Alkenyl (C3_6), Alkinyl (C3-5>, Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Phenylalkyl(C7-9' oder Phenylal-5 kenyl(C_,2) steht, wobei der Phenylring unsuhstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Alkyl (C 4) oder Alkoxy (C, 4) bedeuten, substituiert ist,
R- und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl
(C1-6),
R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C, Λ, Alkoxy(C, .), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluoririethyl, Nitro oder Hydroxy, und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dann besitzt mindestens einer der Substituenten R- und R. eine andere Bedeutung als COR7 , worin R7 für Alkyl (C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl
(C- _) , CycloalkylalkyKC. R) steht und eine andere
11 4—0 jj Bedeutung als COOR besitzt, worin R für
Alkyl(C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6) oder Hydroxyalkoxyalkyl (C4-8) steht.
Jede der oben erwähnten 1-6 Kohlenstoffatome enthal-25 tenden Alkylgruppen besitzt vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Jedes 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl besitzt vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Hydroxy-, Alkoxy-, Hy-30 droxyalkoxy-, Amino- oder Alkylaminogruppe im Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylteil in COOR7 ist vorzugsweise nicht an das α-Kohlenstoffatom gebunden und steht vorzugsweise am Endkohlenstoffatom. Jede Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,
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Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkylgruppe besitzt vorzugsweise einen Aethylen- oder Propylenteil, der durch Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino bzw. Alkylamino substituiert ist. Der Alkylteil von Cycloalkylalkyl steht zweckmässigerweise für Methyl. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom und steht insbesondere für Chlor. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopropyl oder Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Mehrfachbindung von Alkenyl, Alkinyl oder Phenylalkenyl in R, oder COOR7 befindet sich vorzugsweise nicht in der α,β-Stellung. Alkenyl oder Alkinyl besitzt vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome. Alkenyl steht zweckmässigerweise für Allyl oder 2-Methylallyl. Alkinyl bedeutet zweckmässigerweise Propinyl. Phenylalkenyl hat vorzugsweise die trans-Konfiguration und bedeutet z.B. Cinnamyl. Falls R, ein gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl bedeutet, so ist der Phenylring vorzugsweise unsubstituiert. Falls der Phenylring 2- oder 3-fach substituiert ist, so sind die Substituenten vorzugsweise gleich.
Falls R_ für Alkyl steht, so ist dieses vorzugsweise verzv/eigt. Bedeutet R7 einen heterocyclischen Ring, so bedeutet dieser z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Triazinyl.
Falls Rg und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, so ist dieser vorzugsweise gesättigt und steht z.B. für Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, Morpholin, Azepan, Diazepan oder N-Alkyldiazepan.
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R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff. R- hat zweckmässigerweise die gleiche Bedeutung wie R5. R bedeutet zweckmässigerweise Alkyl. R und/oder R.
bedeuten zweckmässigerweise COOR7 oder COO-A-N
R_ steht zweckmässigerweise für Alkyl, vorzugsweise verzweigtes Alkyl oder für Alkoxyalkyl, worin der Alkoxyteil vorzugsweise verzweigt ist. -A steht zweckmässigerweise für Aethylen. RQ und R9 bedeuten zweckmässigerweise Alkyl -oder Phenylalkyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I,
indem man in Verbindungen der Formel II,
R6-
II
HC=Y worin R6 und X obige Bedeutung besitzen, und -HC=Y i) Formyl,
ii) eine Gruppe der Formel -HC=C-C(=Z)R-
R3 oder
HC-C(=Z)R2 iii) eine Gruppe der Formel "HC
HC-C(=Z')RC I 5
R4
bedeutet, worin Z und Z' unabhängig voneinander für Sauerstoff oder NR stehen und R1 -R5 obige Bedeutung be sitzen, die Gruppe -HC=Y durch die Gruppe der Formel III,
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" 1]- " 500-5494
Rl worin R1-R1. obige Bedeutung besitzen, ersetzt.
Das Verfahren kann in einer für analoge Dihydropyridin-Synthesen bekannten Weise, z.B. nach Hantzsch, durchgeführt werden. Falls die Gruppe -HC=Y für Formyl steht, und falls Verbindungen der Formel I, worin R die gleiche Bedeutung wie R5, und R3 die gleiche Bedeutung wie R.
haben, hergestellt werden sollen, so j st es zweckmässig, eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV,
R-CO-CIl2-R4 IV
worin R. und R obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Verbindung der Formel V,
worin R^ obige Bedeutung besitzt, umzusetzen.
Vorzugsweise verwendet man mindestens 2 Mol einer Verbindung der Formel IV pro Mol einer Verbindung der Formel Wahlweise kann eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel VI,
R5-C(NH-R1J=CH-R4 VI
worin R1, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, umgesetzt werden.
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Vorzugsweise v/erden mindestens 2 Mol einer Verbindung der Formel VI pro Mol einer Verbindung der Formel II eingesetzt. Vorzugsweise steht R^ für Wasserstoff.
Falls die Gruppe -HC=Y für Formyl steht, und besonders wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin R» verschieden von R5 und/oder R- verschieden von R. ist, kann man auch eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV und einer Verbindung der Formel VII,
worin R., R„ und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzen.
Eine Verbindung der Formel VI kann als Zwischenprodukt während der Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V entstehen. Eine Verbindung der Formel II, worin die Gruppe -HC=Y für eine Gruppe ii) oder iii) steht, kann als Zwischenprodukt in den
obigen Reaktionen entstehen. Sie können aber auch nach
anderen Verfahren hergestellt werden.
Wahlweise oder insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R~ von R_ verschieden ist
20 und/oder R, verschieden von R. ist, ist es zweckmä'ssig,
eine Verbindung der Formel II, worin -HC=Y für eine Gruppe ii) steht, mit einer Verbindung der Formel IV oder VI, und, wo erforderlich, mit einer Verbindung der Formel V umzusetzen. Eine Verbindung der Formel II, worin -HC=Y für eine Gruppe iii) steht, kann als Zwischenprodukt gebildet werden.
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In den obigen Reaktionen ist es möglich, dass in gewissen Fällen, wenn R„, R-, R. und R^ nicht gleich sind, dass mehr als ein Isomeres der Formel I entsteht. Diese können in an sich bekannter Weise, z.B. säulen- oder dünnschichtchromatographisch getrennt werden.
Geht man von einer Verbindung der Formel II aus, worin -HC=Y für eine Gruppe iii) steht, so handelt es sich um eine Cyclisierungsreaktion. Stehen Z und Z' jeweils für Sauerstoff, dann sollte ein Amin der Formel V anwesend sein.
Die obigen Reaktionen können alle unter denselben Bedingungen durchgeführt werden.
Das Verfahren v/ird zweckruäs si gerweise in Lösung durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Aethanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder Eisessig. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 20 und 160° C, vorzugsweise zwischen 60 und 12Ό° C.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Maleinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbeson-
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dere bewirken sie eine Erweiterung der Herzkranzgefässe und besitzen eine günstige Wirkung gegen Angina pectoris. Die Verbindungen der Formel I steigern ferner die Durchblutung des Gehirns und der Beinmuskulatür. Ferner besitzen sie calciumantagonistische und antihypertensive Wirkungen.
Die Verbindungen der Formel I mit basischen Gruppen können ebenfalls in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden, die den 10 gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen.
Die Erfindung umfasst pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Träger- oder Verdünnungsmitteln enthalten. Sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden und liegen z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vor.
Die Verbindungen der Beispiele 1, 8 und 16 sind bevorzugt.
In einer Gruppe von Verbindungen bedeutet
R1 Wasserstoff, Alkyl (C1-6), Hydroxyalkyl (C2-6) , Alkoxyalkyl(C-_6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloaikylalkyl(C4_8), Phenylalkyl(C7-9) oder Phenylalkenyl (Cq-12)f wobei der Phenyl-25 ring unsubstituiert oder durch ein, zv/ei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Kalogen, Hydroxy, Alkyl(C,,) oder AIkOXy(C1-4) bedeuten, substituiert ist,
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1*2 und R,- stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, AIkYl(C1-6) oder Phenylalkyl(C7-10), R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für CN, COR-, COOR7 oder S(O)nR7, worin
η 0, 1 oder 2 bedeutet,
R7 AIkYl(C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6), Hydroxyalkoxyalkyl (C4-8), Aminoalkyl (C2-6), Alkyl (C1-4) aminoalkyl *C2-6*' P0011Y1' Phenylalkyl (C7-10) , einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, substituiertes Alkyl (C1-4) bedeutet, R6 steht für Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C,·), Alkoxy (C1-4), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, Alkyl (C,,)amino, Alkanoyl (C, -c-) amino, Carbalkoxy (C?-c.) , Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Cyano, Sulfamyl, Alkyl (C1-4)sulfamyl oder Di[alkyl (C, .)]sulfamyl, und
X steht für Sauerstoff oder Schwefel, mit der Massgabe, dass, falls R1 für Wasserstoff, Alkyl(C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl (C4-8) , Phenylalkyl (C7-9) oder Phenylalkenyl(Cg-12) steht, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Alkyl
(C1-4) oder AIkOXy(C1-4) bedeuten, substituiert ist, R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl
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R6 Viasserstoff, Halogen, AlKyI(C1-4), AIkOXy(C1-4), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluormethyl, Nitro oder Hydroxy, und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dann besitzt mindestens einer der Substituenten R. und R. eine
τ Τ
andere Bedeutung als COR7 , worin R7 für Alkyl (C1-6), Alkenyl (C3-6J, Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8) steht und eine andere Bedeutung als COOR7 11 besitzt, worin R7 11 für Alkyl(C1-6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl(C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6) oder Hydroxyalkoxyalkyl (C4-8) steht.
In einer anderen Gruppe von Verbindungen bedeutet
15 R1 wasserstoff, Alkyl(C1-6), Hydroxyalkyl(C3-6), Alkoxyalkyl (C3-6K Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-5) , Cycloalkyl (C3-7) , Cycloalkylalkyl (C4-8), Phenylalkyl(C7-9) oder Phenylalkenyl(C9-12) , wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei
Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Alkyl (C1-4) oder AIkOXy(C1-4) bedeuten, substituiert ist,
R9 und R1- bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl (C1-6) oder Phenylalkyl(C7-10),
R, steht für COO-A-N , und
, steht für CN, COR.,, C00R_, S (0) R oder COO-A-N 7 7 η /
worin
η 2 bedeutet,
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29Λ9464
R7 AlKyI(C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl(C3_7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C„ ,), Alkoxyalkyl (C-,-) , Hydroxyalkoxyalkyl (C._g), Aminoalkyl (C3-6), Alkyl (C1-4) aminoalkyl ^2-6* ' vh&ny1 oder Phenylalkyl (C7-10) bedeutet,
A für Alkylen(C, ß) steht,
Rfi und Rq unabhängig voneinander entweder für AlkyKC, r), AlkenyKC, · ) , AlkinyKC, c), Cyclo-
X~D J-D J-D
alkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-3), Hydroxyalkyl (C2-6)f AikoxyaikyKCß-s) / Hydroxyalkoxyalkyl (C4_q)' Aminoalkyl (C2-6), Alkyl (C1-4) aminoalkyl (C2-6) ' Ph^y1 oder Phenylalkyl (C7-10) stehen, oder
R0 und Rn zusammen mit dem Stickstoffaton einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =^~R 10 enthalten kann, worin R-_ Alkyl (C1-.) bedeutet, und
R6 steht für Wasserstoff, Halogen, AlkyMC^,), Alkoxy (Cl-4)/ Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, Alkyl (C1-4)amino, Alkanoyl(C1-5) amino, Carbalkoxy(C3-5), Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Sulfamyl, und
X steht für Sauerstoff oder Schwefel.
In einer anderen Gruppe von Verbindungen bedeutet
R1 Wasserstoff, AlkyKC^g), Alkenyl (C3-6) , Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8) , Phenylalkyl (C7-9) oder Phenylalkenyl (C9-12), wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander
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Halogen, Hydroxy, Alkyl (C, J oder Alkoxy (C.,) bedeuten, substituiert ist,
R2 und R1- stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl(C1_6), Phenylalkyl(C?_10), Cycloalkyl 5 *C3-7* oder Cycloalkylalkyl (C4-8) , R1 und R. stehen unabhängig voneinander für COR7 oder
TT
COOR- , worin
R7 1 Alkyl (C1-6), Alkenyl(C3_6), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-3) bedeutet, und
R7 11 für Alkyl (C1-6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6) oder Hy-
droxyalkoxyalkyl (C. o) steht;
4- 0
R6 steht für Wasserstoff, Halogen, Alkyl (C1-4), Alkoxy(C1-4), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4) , Trifluormethyl; Nitro oder Hydroxy, und X steht für Sauerstoff oder Schwefel, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Substituenten R« und R5 Phenylalkyl(C7-10), Cycloalkyl (C3-7) oder Cycloalkylalkyl(C. o) bedeutet.
4—0
Eine weitere Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 für Alkyl (C1-6), Alkoxyalkyl(C3-5), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), R~ und Rj. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
Alkyl (C1-6), und
R3 und R. unabhängig voneinander für COOR7 stehen, worin R7 eine andere Bedeutung als Phenylalkyl besitzt.
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Diese Verbindungen besitzen überraschenderweise vorteilhaftere pharmakologische Wirkungen, als man für Verbindungen dieses Typus erwarten würde, z.B. eine langanhaltende Erweiterung der Koronargefässe und gute Verträglichkeit.
In einer anderen Gruppe von Verbindungen bedeutet
R1 AIiCyI(C1-,.) , Hydroxyalkyl (C0-4;) , Alkoxy-
alkyl(C3_6), Alkenyl(C3-6), Alkinyl(C3-6), CycloalkyMC, _) , Cycloalkylalkyl (CA ö) , Phenylalkyl(C_ Q)
10 oder Phenylalkenyl(C9-12), wobei der Phenyl-
ring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, AIkYl(C1-4) oder AIkOXy(C1-4) bedeuten, substituiert ist,
I^ R_ und R- stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, AIkYl(C1-6), Phenylalkyl(C7-10), Cycloalkyl (C3-7) oder Cycloalkylalkyl(C4-8)f
R3 und R4 stehen unabhängig voneinander für CN, COR7,
COOR-, S(O) R7 oder COO-A-N , worin n, R_, A, R9 Rfi und Rq obige Bedeutung besitzen, und die oben genannte Massgabe gilt, wobei R^ und R4 nicht beide gleichzeitig für COOR7 stehen, worin R7 Alkyl (C1-6) bedeutet.
In einer anderen Gruppe von Verbindungen bedeutet
R1 Alkyl(C1-6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7),
R2 und R5 stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl (C1-6),
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R3 und R. stehen unabhängig voneinander für CN, COR-,
COOR , S(O) R7 oder COO-A-N , worin n, R7, A,
R9
RQ und Rn obige Bedeutung besitzen, und die ohen ö y
genannte Massgabe gilt, wobei R- und R. nicht beide gleichzeitig für COOR7 stehen, worin R7 Alkyl (C1-6) bedeutet.
In einer Untergruppe steht
R6 für Alkylsulfonyl(C._4), Hydroxy, Azido, Amino, Alkyl (C1-4) amino, Di [alkyl (C-,,) ]amino, Alkanoyl (C, 5>amino, Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Sulfamyl, Alkyl (C,,)sulfamyl oder Di[alkyl (C,.)] sulfamyl.
In einer anderen Gruppe von Verbindungen bedeutet
R. Wasserstoff, Alkyl (C.g), Hydroxyalkyl (C^-6), Alkoxy-15 alkyl(C3_6), Alkenyl (C3-5), Alkinyl (C3-6), Cyclo-
alkyl(C3_7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Phenylalkyl(Cg_9) oder Pheny!alkenyl(Cq-,2), wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, 20 Hydroxy, Alkyl (C,.) oder Alkoxy (C,_.) bedeuten,
substituiert ist,
R2 und R- stehen unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl(C1-6), Phenylalkyl(C7-10), Cycloalkyl(C3-7), oder Cycloalkylalkyl (C4-8),
R und R. stehen unabhängig voneinander für CN, COR7,
^- R8 COOR-, S(O) R_ oder COO-A-N , worin n, R7, A,
R9
R0 und Rn obige Bedeutung besitzen, und die oben ο y
genannte Massgabe gilt, wobei R- und R4 nicht un-
030026/0728
- 21 - . 500-5494
abhängig voneinander für COR_, worin R., Alkyl (C,,), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-6) bedeutet, oder COOR7 stehen, worin R_ eine andere Bedeutung als Phenyl oder Phenylalkyl besitzt.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
030026/0728
- 22 - 500-5494
Beispiel 1: 4-(2,1,3-Benzoxadiazolvl-4)-2,6-dinethvl-1,4-dihydro-3-nethoxycarbonyl-pyridin-5-carbonsaurebenzylester
3 g 2,1,3-Benzoxadiazol-4-aldehyd, 3,9 g Acetessigs?.urebenzylester, 2,3 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 10 ml Aethanol werden zusammen unter Rühren 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eingedampft und der ölige Rückstand über Silicagel mit Chloroform/Essigester (8:1) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung, die aus Cyclohexan/Diisopropyläther umkristallisiert bei 131-136° schmilzt, erhält.
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen, z.B. einer Verbindung der Formel II, worin -HC=Y für die Gruppe i) steht, und Verbindungen der Formeln IV und V, und für die Beispiele 2-9 und 12-16 zweckmässigerweise eine Verbindung der Formel II, worin -HC=Y für eine Gruppe ii) steht, sowie eine Verbindung der For-
20 mel VI, gelangt man zu folgenden Verbindungen der
Formel I, v/orin y die Stellung des Dihydropyridinrestes angibt:
030026/0728
Bsp
Smp.
2 H
3 H
4 H
5 H
6 H
7 H
10 H
11 H
12 H
13 H
CH.
CH.
CH.
CK.
CH.
CH.
CH.
CH.
CH
CH
CN COOC2H5
CN CN CN COOCH,
CH3 COO(CH2)
COO
COO
COO
CH3 COO(CH2)2N(CH3)
COO-i-Bu CH3 H O 4 123-124.5 N>
SO2CH3 CH3 H O 4 204-205 CO
COOC2H5 CH3 H O 4 167-177 CO
.0·
CT)
COOC2H5 CH3 H S 4 187-190
COOCH2CH(CH3J2 CH3 H S 4 166-171
COCCH_
D D		 CH3 H O 4 192-201
CH3 COOC2H5 CH3 H O 4 180-184**
CH2C6H5
CH3
CH2C6H5 		COOC2H5 CH3 H S 4 173-175**
3>2 COO(CH0)^N(CH0J0
2 2 3 2		 CH3 H O 4 188-191*
F umarat
3>2 COO(CH2J2N(CH3J2 CH3 H S 4 156-159
Fumarat
J2 COOC0H- CH3 H O 4
3>2 COOC2H5 CK3 H S 4 166-176
Hydrogen-
fumarat
Bsp.
X y Smp.
O CO O O
14 H CH3 COO(CH2)2N;
15 H CH3 COO(CH2)
16 H CH.
17 18 19 20
Δ Δ Δ
H Δ
COO(CH2)
COOC2H5 COOCH,
COOCH.
.CH.
CH3
CH2C6H5
.CH3
CHnC^H,.
COOC2H5
COOCH.
COOCH
COOCH.
COOC2H5
CH3 H S 5 oil
CH3 H 0 5 oil
CH3 H 0 4 182-195**
CH3 H 0 4 97-99
CH H 0 4 160-163
Δ H 0 4 118-120
Δ H 0 4 110-112
* Zersetzung ** Hydrochlorid
3700/IG/SE
CO tn CO *>

Claims (3)

  1. Sandoz-Patent-GnbH Case 500-5494
    Lörrach
    Benzoxadiazole und Benzothiadiazole, ihre Herstellung
    und Verwendung
    Patentansprüche
    X»' Benzoxadiazole bzw. Benzothiadiazole der Forrel I,
    worin
    R1 Wasserstoff, AlRyI(C1-6), Hydroxyalkyl (C3-6) , Alkoxyalkyl(C3_6), Alkenyl (C3-5) , Alkinyl (C3-5) , Cycloalkyl(C3_7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Phenylalkyl(C7-9) oder Phenylalkenyl (C9-12) bedeutet, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zv/ei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen,
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    ORIGINAL INSPECTED
    - 2 - 500-5494
    Hydroxy, Alkyl (C. 4) oder Alkoxy (C,,) bedeuten, substituiert ist,
    R„ und R1. unabhängig voneinander für Wasserstoff,
    Alkyl (C1-6), Phenylalkyl(C7-10), Cycloalkyl (C3-7) 5 oder Cycloalkylalkyl(C. o) stehen,
    4~ ο
    R.J und R. unabhängig voneinander für CN, COR7, COOR-,
    S(O) R7 oder COO-A-N stehen, worin
    R9
    η 0, 1 oder 2 bedeutet,
    R7 Alkyl (C1-6), Alkenyl (C3-6), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6), Hydroxyalkoxyalkyl iC4_o)/ Aminoalkyl (C2-6), Alkyl (C, .)aminoalkyl (C2-6), Di[alkyl (C1-.)]aminoalkyl, Phenyl, Phenylalkyl(C -10), einen 5- oder 6-gliedrigen hetero-
    cyclischen Ring, der als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und zusätzlich 1, 2 oder 3 Rings ticks toffator.e enthalten kann, oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der als Hetero-
    atom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und zusätzlich 1, 2 oder 3 Ringstickstoff atome enthalten kann, substituiertes Alkyl (C1-4) bedeutet,
    A für Alkylen(C1-6) steht,
    25 Rß und R» unabhängig voneinander entweder für
    Alkyl(C1-6), Alkenyl(C3-6-) , Alkinyl (C3-6 ), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl (C-,-) , Hydroxyalkoxyalkyl (C4-8), Aminoalkyl (C2-6), Alkyl (C1-.)aminoalkyl
    30 *C2-6} ' DiialkY1('Ci-^ ] aminoalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl(C7-10) stehen, oder
    030026/0728
    - 3 - . 500-5494
    Rg und Rg zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R Q enthalten kann, worin R10 AIkVl(C1-4) bedeutet, und
    R6 für Wasserstoff, Halogen, Alkyl(C,.), Alkoxy (C,_,), Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1-4), Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, Alkyl (C, -)-amino, Di [alkyl (C, .)] amino, Alkanoyl(C,_5)amino, Carbalkoxy (C r ) , Aminocarbonyl, Trif luorrr.ethoxy, Cyano, Sulfair.yl, Alkyl (C1-4 ) sulfamyl oder Di [alkyl (C,_.)]sulfamyl, und
    X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit der Massgabe, dass, falls R1 für V.'asserstof f, Alkyl (C1 p) , Alkenyl(C3_6), Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl (C4_g) , Phenylalkyl(C7-9: oder Phenylalkenyl (Cq-12) steht, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch ein, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander Halogen, Hydroxy, Alkyl ^Cl-4^ oder AIkOXV(C1-4) bedeuten, substituiert ist, R- und Rn unabhängig voneinander V,Tasserstoff oder Alkyl
    R6 Viasserstoff, Halogen, AlKyI(C1--),
    Alkylthio(C1-4), Alkylsulfonyl(C1_4), Trifluormethyl, Nitro oder Hydroxy, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, dann besitzt
    mindestens einer der Substituenten R- und R- eine
    andere Bedeutung als COR7 , worin R7 für Alkyl
    (C1-6), Alkenyl (C3-6) , Alkinyl (C3-5), Cycloalkyl
    (C- _), Cycloalkylalkyl(C. „) steht und eine andere
    TT II
    Bedeutung als COOR besitzt, worin R7 für
    030026/0 728
    - 4 - 500-5494
    Alkyl(C1-6), Alkenyl(C3-6), Alkinyl (C3-6), Cycloalkyl (C3-7), Cycloalkylalkyl(C4-8), Hydroxyalkyl (C2-6), Alkoxyalkyl(C3-6) oder Hydroxyalkoxyalkyl (C. o) steht.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II,
    HC=Y
    worin R und X obige Bedeutung besitzen, und -HC=Y i) Formyl,
    ii) eine Gruppe der Formel -HC=C-C(=Z)R
    oder
    R3 HC-C(=Z)R2
    iii) eine Gruppe der Formel -HC
    HC-C(=Z·)R
    R4
    bedeutet, worin Z und Z1 unabhängig voneinander für Sauerstoff oder IJR. stehen und R1 -Rc obige Bedeutung be-15 sitzen, die Gruppe -HC=Y durch die Gruppe der Forr.el III,
    030026/0728
    _ 5 - 500-5494
    III
    worin R1 -Rc obige Bedeutung besitzen, ersetzt.
  3. 3. Heilmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    030026/0728
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