DE2248150A1

DE2248150A1 - Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2248150A1
Application number: DE19722248150
Authority: DE
Inventors: Friedrich Dr Bossert; Horst Dr Meyer; Wulf Dr Vater
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-09-30
Filing date: 1972-09-30
Publication date: 1974-04-04
Also published as: GB1389509A; ES443521A1; CH605752A5; IL43329A0; FR2201095B1; CS178435B2; FR2201095A1; IE38335B1; CS178441B2; IE38335L; BE805451A; AU476129B2; JPS4970977A; NL7313422A; DK137722B; CA1005061A; LU68530A1; CH601233A5; ES419193A1; US3905983A

Description

Bayer Aktiengesellschaft 22*8150

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

ILB/ Hg Q₀Q LQveckusQn, Bayerwerk

Ib (Pha) -

Dihydropyridinpplyester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung ale Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Dihydropyridinpolyester, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Coronarmittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 1^-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bossert und W. Vater, Die Naturwissenschaften (1971)* 58. Jahrgang, Heft 11, Seite 578).

Es wurde gefunden, daß die neuen Dihydropyridin-polyester

der Formel I

X H

R³OOC \/ , COOR²

(D

R in welcher

R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder ver-, zweigten, gesättigten oder ungesättigten alipha-

Le A 14 637 - 1 -

4 0 9 8 U / 1 2 1 9

phatlachen Roßt steht, R für einen geradlinigen oder verzweigten Alkyl-

reat oder flir einen (CH₀) -COOR -Rest steht, c cn

wobei R^ für Wasserstoff oder Alkyl und η für

eine Zahl von 0 bis 3 steht, 3

R und R' gleich öder verschieden Bind und für einen geraS-

kettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwaseers^oirrest.der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen,

* R⁴ für einen -(CH₂)_nCOOR⁵-Rest steht, wobei R⁵ und η die oben angegebene Bedeutung haben, und X für einen Arylrest, der gegebenenfalls durch

1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamine, Dialkylamino, SO_a~Alkyl (n = 0 bis 2), Phenyl, Trifluormethyl oder Halogen substituiert

iSt, .. ;,

oder

für einen Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl- oder

Cycloalkeny1-Rest

oder

für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy,

Nitro oder Halogen substituierten Naphthol-, Chlnolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Diphenyl-, Furyl- oder Pyiryl-Rest steht,

als solche oder in Form ihrer Salze starke Coronarwirkung besitzen. '

Le A H 637. - 2 -

4098U/121 9

3 224815Ü

Weiterhin wurde gefunden, daß man Dihydropyridin-polyester der Formel I erhält, wenn man

a) ß-Ketocarbonsäureester der Formel II

R¹-CO-CH₂-COOR² (II)

in welcher

1 R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der Formel III

H₂N-R (III)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder deren Salzen gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Snamine der Formel IV

NH-R R¹-C=CH-COOR² (IV)

in weicher R, R und R die otten angegebene Bedeutung besitzen,

mit Yliden-Derivaten der Formel V

Υ-Ρΰ-Π-ή-ΤΙ⁴ (V}

' COOR^

3 X, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

in welcher X, R

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o°C umsetzt, Le A.14 637 - 3 -

A098U/121

oder <f

b) ' ß-Ketocarboneäureester der Formel VI

R⁴-CO-CH₂-COOR³ (VI)

in welcher

R und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der Formel III

H₂N-R (III)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder deren Salzen gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel VII

NH-R R⁴-C=CH-COOR³ (VII)

in welcher R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Yliden-Derivaten der Formel VIII

X-CH=C-CO-R¹ (VIII)

in welcher

COOR²

1 R , R und X die oben angegebene Bedeutung besitzen,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o C umsetzt,

Le A 14 637 ' - 4 -

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oder £

c) ß-Ketοcarbonsäureester der Formel VI

R^4--CO-CH₂-COOR⁵ (VI)

in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

und Enamine der Formel IV

MH-R

1 ' R-C=CH-COOR* (IV)

in welcher

1 R, R , R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aldehyden der. Formel IX

X-CHO (IX)

in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsm umsetzt,

Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o°C

d) ß-Ketοcarbonsäureester der Formel II

R¹-CO-CH₂-COOR² (II)

in welcher R¹ VL

mit Enaminen der Formel VII

12 R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Le A 14 637 - 5 -

4 0 9 8 U / 1 2

NH-R R^-C=CH-COOR³ (VII)

R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

in welcher R, R mit Aldehyden der Formel IX

X-CHO (IX) . '

in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o C umsetzt,

e) falls R¹ mit R⁴ und R² mit R⁵ identisch sind, zwei Teile B-Ketocarbonsäureester der Formel VI

R⁴-CO-CH₂-COOR³ (VI)

in welcher

3 4-R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit einem Teil Amin der Formel III

H₂N-R (III)

im welcher R die oben angegebene Bedeutung besitzt,

oder dessen Salz mit einem Teil Aldehyd der Formel IX

X-CHO (IX)

in welcher X die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Le A 14 637 - 6 -

40981 kl 1 21

gegebenenfalls in Gegenwart vüaI inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2ο und 15o°C umsetzt.

Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen Dihydropyridin-polyester eine sehr starke Coronarwirkung. Sie lassen sich leicht durch Verseifung in die ebenfalls wirksamen und in Form von Salzen wasserlöslichen Mono- oder Bicarbonsäuren verwandeln und eignen sich auch auf Grund ihrer reaktionsfähigen Ester- bzw. Carboxylgruppen zur Darstellung weiterer, pharmakologisch interessanter Präparate. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

a) Verwendet man 3-Methoxybenzyliden-acetondicarbonsäuredimethylester, Acetessigsäuremethylester und Methylamin (bzw. Methylaminocrotonsäuremethylester (IV)) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf für Variante a) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:

OCH,

CH₃OOC

CH₃OOCH₂

COOCH

CH₃OOC

COOCH,

CH₃OOCH₂C ^ j^ ^CH3 CH,

b) Verwendet man 2-Chlorbenzyliden-acetessigsäureäthylester, Acetondicarbonsäurediäthylester und Ammoniak (bzw. ß-Iminoglutarsäureäthylester (VII) ) als Ausgangskomponenten, so kann der Reaktionsablauf für Variante b) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Le A H 637

k 09 8 U/121 9

H₉ C_aOOCX JA

Lei

C00C_aH₉ _H H₉C_t00CCH_a

a H₉

c) Verwendet man 4-A'thylmercaptobenzaldehyd, Oxalessigsäurediäthylester und Jä-Aminocrotonsäurepropylester ale Ausgangskomponenten, so kann der Reaktionsablauf für Variante c) durch das folgende Pormelschema wiedergegeben werden:

-C_t H₉

HO

H₉C₈OOC^OH

H₉ C, 0OC yK^ COOC₃ H₇

d) Verwendet man 3-Cyanbenzaldehyd, Iminobernsteinsäureäthylester und Oxaleseigsäuremethyleeter als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktioneablauf fUr Variante d)

Le A H 637

Λ09814/1219

durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: ·

CN

CHO

H₉ C₂ 0OCS_n^ H ^ COOCH₃

₅^ H₉ CaOOCT^ NH_a

H₃CaOOC H₉C_a00C

e) Verwendet man 3-Nitro-benzaldehyd, 2 Teile Acetondicarbonsäurediäthylester und Ammoniak, so kann der Reaktionsablauf fUr Variante e) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Le A 14 637

409814/1.219

H₉C,00C \^H H₉C,00CCH, ^vOH

HO

H H

COOC, H₉ CH, COOC₁H₉

H₉C₄OOC H₉CaOOCCH.

NO,

COOC₁H₉ CH, COOC, H₉

In dar formel II

R¹-CO-CH₂COOR²

(II)

Bteht

R¹ vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylreet mit 1 bie 4 C-Atomen, inebeaondere mit 1 bie 2 C-Atomen, oder für einen (CH₂) COOR -Rest, wobei R für Waaeeretoff oder einen Alkylreet mit 1 bis 4 C-Atomen und η für 0 bie 3 steht, und

Le A 14 637 - 1o -

1 Ul 1 21 9

ρ
R vorzugsweise für einen Alkyl- oder Alkenylreet mit bis zu 6 C-Atomen, der durch eine Hydroxylgruppe substituiert und/oder durch 1 Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen sein kann.

Die erfindungsgemäß verwendbaren ^-Ketocarbonsäureester sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Pohl, Schmidt, US-Patentschrift 2 351 366).

Als Beispiele seien genannt:

Acetylaceton, Heptandion-3,5, Pormylessigsäureäthylester, Formylessigsäurebutylester, Acetessigsäuremethy!ester, Acetessigsäureäthylester, Aceteesigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acet essigsäure-t-buty lest er, Acet essigsäure-(<*-- oder £-)-hydroxyäthylester, Acetessigsäure-(c6- oder ß-)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-( OC- oder ß-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(0^- oder ß-)-n-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester, Acetessigsäurecyclohexylester, Propionylessigsäureäthylester, Butyrylessigeäureäthylester, Isobutyrylessigsäureäthy1-ester, Oxalessigsäuredimethylester, Oxalessigsäurediäthylester, Oxalessigsäureisopropylester, Acetondicarbonsäuredimethylester, Acetondicarbonsäurediäthylsster, Acetondicarbonsäuredibutylester, ß-Ietoaüipinsäuradiäthy!ester.

In der Formel III

H₂N-R (III)

R vorzugsweise für Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere mit bis zu 3 C-Atomen.

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Araire sind bereite bekannt.

Als Beispiele seien genannt:

Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Butylamin, Isopropylamin, Isobutylamin,, Allylamin.

In der Formel IV

R¹-C=CH-COOR² (IV)·

NH-R

1 2
besitzen R, R und R vorzugsweise die schon für die Formeln II und III vorzugsweise genannten Bedeutungen.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Enamin-ß-keto-carbonyl-Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus den entsprechenden ß-Diketo-Verbindungen hergestellt werden (A. C. Cope, J.A.C.S. 67, 1o17 (1945) ).

Als Beispiele seien genannt:

ß-Aminocrotonsäuremthylester, ß-Aminocrotonsäureäthyleeter, ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester, ß-Aminocrotonsäure-(öC- oder ß-)-methoxyäthylester, Ä-Aminocrotonsäure-ß-äthoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-ß-propoxyäthylest er, ß-Aminocrotonsäur e-t-buty1-ester, ß-Aminocrotonaäurecyclohexylester, ß-Amiho-ß-äthylacryleäureäthylester, Iminobernsteinsäuredimethyl-ester, Iminobernsteinsäurediäthylester, Iminobernsteinsäuredipropylester, Iminobernsteinsäuredibutylester, ß-Iminoglutarsäuredimethylester, ß-Iminoglutarsäurediäthylester, ß-Iminoadipinsäuredimethyleeter, ß-Iminoadipinsäurediisopropylester, ß-Methylaminocrotonsäuremethylester, ß-Äthylaminocrotonsäureäthyle81 er, ß-Methyliminoglutareäurediäthylest er.

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In der Formel V

JOOR-'
steht

X-CH=C-CO-R
A³

R vorzugsweise für einen gegebenenfalls verzweigten .

oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 C-Atomen,

R⁴ vorzugsweise für einen (CH₂)_nCOOR -Rest, wobei R⁵ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und η für. eine Zahl von 0 bis 3 steht, und

X vorzugsweise für einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Nitrogruppen, insbesondere durch eine Nitrogruppe, durch eine Cyangruppe oder eine Azidogruppe, durch 1 .bis 2 Trifluormethylgruppen, insbesondere durch eine Trifluormethylgruppe, durch eine SO_n-Alkylgruppe, wobei η für 0 oder 2 steht, und die Alkyl gruppen 1 bis 4- C-Atome enthalten, durch 1 bis 2 Alkyl-, 1 bis 3 Alkoxygruppen, 1 bis 2 Acetoxygruppen,

1 bis 2 Aminogruppen, 1 bis 2 Acety!aminogruppen, 1 bis

2 Alkyl bzw. Dialky!aminogruppen mit jeweils 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen für die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen, oder durch Chlor oder Brom oder durch Phenyl substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Subetituenten maximal 3 beträgt

oder

für einen gegebenenfalls durch eine Alkyl- oder Alkoxy -gruppe mit je 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere mit 1 bis 2 C-Atomen, oder durch eine Nitrogruppe oder durch Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thenyl-, Pyrryl- oder Furyl-Rest,

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oder *»

für einen Benzyl- oder Styrylrest oder für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreet mit 5 bis 6 C-Atomen.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Yliden-ß-ketocarbonsäureester sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Nethoden hergestellt werden (Org. Reactions XV₁ 2o4 ff, (1967) ).

Als Beispiele seien genannt:

Benzylidenoxalessigsäuredimethylester, 2-Nitrobenzylid enoxalessig-eäurediäthylester, 3-Nitrobenzylidenoxalessigsäurediäthylester, 2-Cyanbenzylidenoxalessigsäuredlpropylester, 3,4-Dioxymethylbenzylidenoxales8igsäuredimethylester, 3,4,5-Trimethoxybenzylidenoxalessigsäurediisopropylester, 2-MethylmercaptobenzylidenoxalessigsäuredipropyleBter, 2-Trifluormethylbenzylidenoxalessigsäurediäthylester, 3-TrifluormethylbenzylidenoxaldieBBigsäuredimethylester, 2-Chlorbenzylidenoxalessigsäurepropylester, J-Chlorbenzylidenoxalessigeäuredibutylester, 3-Äthoxybenzylidenoxalessig8äuremethyle8ter_l 3-Azidobenzylidenoxalessigsäureäthylester, 4-Carboxyäthylbenzylidenoxalessigsäuredimethylest er, 2-Furylmethylid enoxaleesigsäurediäthylester, 4-Nitrobenzyliden-ß-ketoglutarsäuredimethylester, 4-Methoxybenzyliden-ß-ketoglutarsäurediäthylester.

In den Formeln VI und VII

NH-R

R⁴-CO-CH₂-COOR⁵ R⁴-C=CH-COOR⁵

(VI) (VII)

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A098U/1 219

besitzen R, Ir und Ir die schon für die Formeln III und V als Vorzugabereich angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-Ketocarbonsäureester (VI)', sowie die Enamino-ß-ketocarbonsäureester (YII) sind schon bekannt oder können, wie bei den Verbindungen der Formeln II und IV erwähnt, nach bekannten Verfahren hergestellt werd en.

Als Beispiele seien genannt:

ß-Dicarbony1-Verblndungen:

Oxalessigsäuredimethylester, Oxalessigsäurediäthylester, Oxalessigsäureisopropylester, Acetondicarbonsäuredimethylester, Acetondicarbonsäurediäthylester, Acetondicarbonsäuredibutylester, ß-Ketoadipinsäurediäthylester;

Imino-Dicarbonsäurediester:

Iminobernsteinsäuredimethylester, Iminobernsteinsäurediäthylester, Iminobernsteinsäuredipropylester, Iminobernsteinsäuredibutylester, ß-Iminoglutarsäuredimethylester, ß-lraiaoglutarsäurediäthylester, ß-Iminoadipinsäuredimethylester, ß-Iminoadipinsäurediisopropylester, Methyliminobernsteinaäurediisopropylester, ithyliminofe.ernsteinaäureäiäthylester, ß-Iso propyliminoglutarsäureäipropylester.»

In der Formel VIII

X-CH=C-CO-R¹ (VIII)

COOR²

12"
besitzen R , R und X die schon für die Formeln II und V als

Vorzugsbereich genannte Bedeutung.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Yli,den-ß-ketocarbonsäureester sind teilweise bekannt oder können, wie für Verbindungen der Formel V erwähnt, nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Als Beispiele seien genannt:

Yliden-ß-ketocarbonsäureester:

Benzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenaceteesigeäuremethy!ester, 2'-Nitrobenzylidenacetylaceton, Benzylidenacety!aceton, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 3•-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-äthoxyäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester, 3·-Nitrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nltrobenzylidenacetylaceton, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-n-propylest er, 3'-Nitro-6'-chlorbenzylid enacetess igsäuremethylest er, 2·-Cyanbenzylid enacetesslgsäuremethylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester» 2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäureäthyleeter, 3'-Cyanbenzylidenaceteeeigsäuremethylester, 3'-Nitro-4^fchlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäur emethy lest er, 2^l-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäur emethy Ie st er, 2'-Cyan^'-methy lbenzy lidenacet eesigsäureäthyleeter, 2^I-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azid obenzylid enacetylaceton, 2'-Methylmercaptobenzy lid enaceteesigsäuremethylester, 2'-Methylmercaptobenzy lidenacetessigeäureieopropylester, 2'-SuIfinylmethylbenzylidenaceteseigsäureäthylester, 2'-SuIfonylmethylacetessigsäureallylester, 4-Sulfonylmethylacetessigsäureäthylester, (1^f-Naphthyliden)-Acetes8igsäuremethylester, (1'-NaphthylidenJ-Aceteseigsäureäthylester, (2^I-Naphthyliden)-Acetessigsäureäthylester, (2'-Äthoxy-1'-naphthylideni-Acetessigsäuremethylester, (2'-Methoxy-1'-

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naphthyliden)-Acetessigsäureäthylester, 5'-Bi-Om-(I '-naphthyliden)-acetessigsäuremethy!ester, (2'-Chinolyl)-Mettoyliäen- * acetessigsäureäthylester, (3 '-Ghinolyl)-Metiiylidenacetessigsäuremethylester, (4^t-Chinolyl)-Methylidenacetessigaäureäthy le st er, (8' -Chinoly 1-) -Methy lid enacet essigsäur eätiiy lest ei? ₉ (1^I-Isochinolyl)-Methylidenacetessigsäuremethylester_t (3^I-Isochinolyl)-Methylidenaceteesigsäureniethylester, cß- -I^ridylmethylidenacetessigsauremethylester, Λ-^ridylmethy lid enacet essigsäureäthy !ester, oC -lyridylinethylidenacetessigsäureally!ester, d -Pyridylmethylidenacetessigsäurecyclohexylester, ß-Iyridylmethylidenacetessigsäure-B-methoxyäthy lest er, 7~-Iy.riäylmethy lid enacet essigsäur emethy lest er, 6-Methyl- oc -pyridy lmethy lid enacet essigsäureäti^ !ester, 4', 6 '-Dimethoxy-(5^?-pyrimidyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Thenyl)-Metnylidenacetessigsäureätl3ylester, (2•-Furyl)-Methyliäenacetessigsäureallylester, (2«-^γ^1)-Methylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Nitrabenzylidenpropionylessigsäureäthylesters, cL -Pyridylmetfeylidenpropionylessigsäuremethylester, & -lyridylmethylidenacetylacetoa, 2¹-, 3'- oder 4'-MethoxyTbenzylidenacet essigsäureäthy !ester, 2·-, 3*- oder 4'-Methoxybenzylidenacety!aceton, 2^l-Methosybenzylidenacetessigsäureally!ester, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester, 2^t-Methoxybenzyliden-ß-methoxyäthylester, 2'-IsopropoxybenzylidenacetessigBäureätfey!ester, 3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethy!ester, 3',4^s s5⁸-Trimethoxybenzylidenacetessigsäureallylester, 2'-Methyl1>enzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2^S-, 3'- oder 4'-Methylbenzylidenacetessigsäureäthylester» 2'-Methylbenzylidenacetessigsäureß-methoxyäthylester, 2 °-Methylbenzylidenacetessigsäsare-ßpropoxyäthylester, 2'-Methylbenzylidenacety!aceton, 3',4^!.-Dimethoxy-5'-brombenzylidenacetessigsäureäthy!ester, 2¹-, 3'- oder 4'-Chlor/Brom/Pluorbenzylidenacetessigsäureäthy!ester, 2'-Fluorbenzylidenacetessigsäuremethylester, 3^f-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, S'-Chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2^J-Chlor-

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benzylidenaceteseigeäureallylester, 2'-, ·>'- oder 4'-'-CrIfIuOrmethylbenzylidenaceteesigeäurepropylester, 2'-Trifluoriiietliylbenzylidenaceteseigsäureisopropyleeter, 3^f-Trifluomiethylbenzylidenaceteeeigeäuremethylester, 2 '-CarbäthoxybeiizylidenacetesBigsäureäthylester, 3^I-Carboxymethylbenuylidenacet-•eaigeäuremethyleeter, 4-Carboxyisopropylbenzylidenaceteeeigeäureisopropylester, 4'-Carboxymethylbenzylidenaceteseigsäureallylester.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde (IX) aind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions, VIII, 21Θ ff (1954) ).

Als Beispiele seien genannt:

Aldehyde:

Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 3-Butoxybenzaldehyd, 3,4-Dioxymethylenbenzaldehyd, 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/Brom/ Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dimethylbenzaldehyd, 3,5-Diisopropyl-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd, 4-Dibutylaminobenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd, 3-Chlor-4-cyanbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd,

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2-Methylmercapto~5-nitrobenzaldehyd, 2-Butylmercaptobenzaldehyd, Z-, 3- oder 4-Methylsulfiny!benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfony!benzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäureisopropylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Formylcyclohexan, l-Formylcyclohexen-3, 1-Formylcyclohexin-1,3, l-Formylcyclopenten-3» α-, β- oder
γ-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2~aldehyd, Furän-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2-, 3-
oder 4-Azidobenzaldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5-Nitro-6-methylpyridin-2-aldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-1-naphthaldehyd, Chinolin-2-aldehyd, 7-Methoxy-chinolin-4-aldehyd, Isochinolin-1-aldehyd.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser and alle imerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid,
Acetonitril und Pyriäia.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet maa zwischen etwa 2o und 15ö°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren werden die an-der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren

Le A 14 637 . - 19 -

4Q9814/1219

Mengen eingesetzt. Das verwendete Amin bzw. dessen Salz wird zweckmäßig im Überschuß von 1 bis 2 Mol zugegeben.

Die 1,4-Dihydropyridin-mono- bzw. -dicarbonsäuren (z. B. R = H) werden durch alkalisch
entsprechenden Ester erhalten.

R = H) werden durch alkalische oder saure Hydrolyse der

Als neue Wirkstoffe seien zusätzlich zu den in den Seispielen beschriebenen Verbindungen im einzelnen genannt:

1,2-Dimethy1-4-(3'-methoxy pheny1)-1,4-d ioydropyridin-3,5,6-tricarbonsäuretripropylester;

1-Methyl-2-äthyl-4--(2^l-chlorphenyl)-1,4-dihydiopyridin- . 3,5,6-tricarbonsäure-3-ß-äthoxyäthylester-5,6-dimethy1-■ester;

1-Propyl-4-(2·-nitro-5-theny1)-1,4-d ihydropyrid in-2,3,5,6-tetracarbonsäuretetraäthylester;

2-Propyl-4-(4-pyrimidyl)-1,4-dihydropyridin-3»5,6-tricarbon-'säure-3-i8opropyle8ter-5,6-dimethylester;

4-Styryl-t,4-dihydropyridin-2,3,5,6-tetracarbonsäuret etrapropylest er;

2-Isopropyl-4-(4'-chinolyl)-1,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäuretriisopropylester;

4-(2^l-Brom-5-furyl)-1,4-dihydropyridin-2,3,5,6-tetracarbonsäur etetrabutylester;

2-Ithyl-4-(2^!-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäure-3-äthylester-5,6-dimethy!ester;

4-(Naphthyl-1·)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester-2_t6-diessigsäurediäthylester;

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4-(3^f-Nitro-6'-chlorphenyl)-1 ^-dihydropyridine, 3,5 »6-t etracarbonsäuret etramethyle st er;

2-Methyl-4-(3'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diearbonsäurediäthylester-6-essigsäureäthylester;

1-Methy1-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-2,3,5,6-t etracarbonsäuret etramethylest er;

4-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester-2,6-diessigsäurediäthylester;

4-(3'-Nitropheny1)-1,4-dihydropyridin-2,3,5,6-tetracarbonsäuret etrapropargylester;

4- (3'-Ohlorpheny1)-1,4-d ihydropyridin-3 _f 5-d icarbonsäuredimethylester-2,6-diessigsäuredimethylester;'

2-Methyl-4-(2'-nitro-S'-trifluormethyl)^,4-dihydropyridin-3,5» 6-tricarbonsäure-3—isopropylester-5,6-diäthylester·

Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe verwendbar, die als freie Säuren mit Basen gut wasserlösliche Salze bilden und dann keines Lösungsvermittlers bedürfen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites und vielseitiges pharmakologisch.es Wirkungsspektrum.

Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:

1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende ' Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.

Le A 14 637 . - 21 -

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It

2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als ant!hypertensive Mittel verwendet werden.

3) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.

4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.

5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.

6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die Üblichen Formulierungen tibergefühlt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Le A 14 637 - 22 -

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Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im EaIl der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführts

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B* SrdöIfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. 3. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Eettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Aryleulfonata), Dispergiermittel (z. B. Lignin, SuIf itablaugen, Methyl cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z- B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Watriumlaurylsulf at).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelantine und dergleichen erhalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaury!sulfat und Talkum zum

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Tablettieren mitverwendet werden. Im lalle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbeeserungen oder Farbstoffen versetzt werden.

FUr den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.'

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa o,oo5 bis 1o mg/kg, vorzugsweise o,o2 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa o,1 bis 5o mg/kg, vorzugsweise 1 bis 3o mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigsn Ausführungen.

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Die Coronarwirkung einiger erfindungsgemä3en Verbindungen ist exemplarisch in Tabelle I wiedergegeben:

Tabelle

Herstellunge	1	deutlich erkennbarer	Anstieg der.
beispiel	2	Saueret offsätt igung	im Coronarsinus
Nr.:	3	Dosis	Wirkungsdauer
5 ■	2 mg/kg i. v. .	3o Minuten
6	3 mg/kg i. v.	2ο Minuten
9	5 mg/kg i. v.	2ο Minuten
11	1 mg/kg Ι.» ν.	45 Minuten
12	5 mg/kg i.v.	Io Minuten
13	5 mg/kg i. v.	3o Minuten
3 mg/kg i. v.	2ο Minuten
o,1 mg/kg i. v.	3ο Minuten
2 mg/kg i. v.	6ο Minuten

Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten herzkatheter lasierten Bastardhunden durch Messung des Sauerstoffsättlgungsanstieges im Coronarsinus festgestellt.

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Herstellungabeispiele: Beispiel 1

2-Methyl-4-(oc-pyridyl )-3,5-dicarbonsäuredimethylester~6-essigsäuremethylester

CH₃OOC

CH₃OOCCH₈ jj CH₃

a) Man erhält nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5-ccm Pyridin-2-aldehyd_f 11,6 g Acetessigsäuremethylester und 17,3 g ß-Iminoglutarsäuredimethylester in 50 ecm Aethanol am Rückfluss und anschliessendem Kühlen hellgraue Kristalle vom Fp. 165° (Aethanol) Ausbeute 60 $>.

b) Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 17,A g Acetondicarbonsäuredimethylester und 11,6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester In 50 ecm Aethanol werden nach dem Kühlen hellgraue Kristalle vom Fp. 165° erhalten. Ausbeute 57 $>.

Le A H 637

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H₅C₂OOC_n^CCOOCH₃
H₅C₂OOC ¹J CH,

Man erhitzt 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 11,6 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 19 g Oxalessigsäurediäthylester in 60 ecm Aethanol mehrere Stunden am Rückfluss, kühlt und erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 142-143° (Aethanol). Ausbeute 62 $.

Beispiel 3 '

2-Methyl-4-(ß-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäure-triäthy!ester.

H₅C₂OOC

Man erhitzt 10,5 ecm Pyridin-3-aldehydj, 13 g ß-Äminocrotonsäureäthylester und 19 g Oxalessigsäurediätlijlester in 60 ecm Aethanol über Nacht zum Sieden, kühlt und erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 127-129° (AethanolX Ausbeute 75 #.

Ie A 14 637 - 27 -

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2-Methyl-4-(γ-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäuretriäthylester

COOC₁₁H₉

H₅C₁OOC J CHj
H

Die Lösung von 10,5 ecm Pyridin-4-aldehyd, 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 19 g Oxalessigsäure diäthyleeter in 60 ecm Aethanol wird mehrere Std. zum Sieden erhitzt, anschlieseend gekühlt und abgesaugt. Oelborgane Kristalle Fp. 135°. Ausbeute 50$.

!•!■Picl 5

2-Methyl-4-(α-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäure-triäthyleeter

H₅ C₈ 0OQJ_nCOOC₁, H₃ H₅C₁OOC {J XH₃

Nach 8 stündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 19 g Oxalessigsäurediäthylester in 60 ecm Aethanol am Rückfluss wird gekühlt und abgesaugt.
Gelbe Kristalle vom Fp. 138° (Aethanol). Ausbeute 75 %.

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4- (α-Pyridyl )-l, 4-dihydropyr idin-3, 5*di carbonsäur ediäthylester-2,6-diessigsäurediäthy!ester

H₉ C_a OOcJjJnQOCa H

H₉C_a00CCH_e ^N CH₈COQC₄ H₉ H

Nach mehrstündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 g Pyridin-2-aldehyd, 17,3 g Iminoglutarsäurediäthylester und 17*4 g Acetondicarbonsäurediäthylester in 60 ecm am Rückfluss werden nach dem Kühlen
beige Kristalle vom Fp. 134° erhalten. Ausbeute 35 #.

Beispiel 7

4-(3'-Nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester-l,6-diessigsäuredimethylester

-NO₁

00CH₃

HaCOOCH₃ H

Nach 6 stündigem Erhitzen einer Lösung von 15 g 3-Nitrobenzaldehyd, 17,3 g Acetdicarbonsäuredimethylester und Imiriobernsteinsäuredimethylester in 60 ecm Aethanol am Rückfluss wird eingedampft.

OeI

Ie A 14 637 - 29 -

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4-(2'-Nitrophenyl)-l_f 4-dihydropyridin-2,3,5,6-tetracarbonsäure-tetraäthylester

H₃Ca

H₃ C₂ OOC^N^COOCa H₃ H

Eine Lösung von 7,5 g o-Nitrobenzaldehyd, 9,5 g Oxalessigsäurediäthylester und 9,4 g Iminobernsteinsäuredi-"äthylester in 30 ecm Alkohol wird über Nacht am Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt. Man erhält nach dem Absaugen hellgelbe Kristalle vom Fp. 109° (Aethanol) Ausbeute 58 ^.

Beispiel 9

4-(2'-Trifluormethylpheny1)-1,4-dihydropyridin-2,3,5,6-tetracarbonsäureäthylester

H₃ C₂ 0OC_nJA COOC₂ H₃

H,C₂00C^N^ COOC₂H₃ H

Man erhitzt die Lösung von 8,7 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 9,4 g Iminobernsteinsäurediäthylester und 9_t5 g Oxalessigsäureäthylester in 30 ecm Aethanol über Nacht zum Sieden, kühlt, saugt ab und wäscht mit Alkohol nach. Gelbe Kristalle vom Fp. 118° (Aethanol). Ausbeute 55

Le A H 637 - 3o -

4 0 9 8 U. / 12 19

Beispiel 10 ^

4-(2»-Trifluormethylphehyl)-l,4»dihydropyridin-2-methyl-3,S-dicarbonsäurediäthylester-e-carbonsäure.

Man erhitzt 17,4 g 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 19 g Oxalessigsäurediäthylester 6-8 Stdn. in 50 ecm Alkohol zum Sieden, versetzt mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 300 ecm Alkohol und erhitzt weitere 5-8 Stdn. am Rückfluss. Anschliessend wird i.V. eingedampft, in heissem Wasser (Tierkohle'ϊ aufgenommen und nach dem Absaugen mit verd. Schwefelsäure gefällt.
Aus Aether gelbe Kristalle vom Pp. 138-140°. Ausbeute

Beispiel 11

4-(ß-Pyridyl)-l,4-dihydropyfidin-3,5-dicarbonsäurediäthylester-2,6-diessigsäurediäthy!ester.

H₃ C₂ OOCCHa^N^Ha CpOC₂ H₅

Man erhitzt die Lösung von 5₉2 ecm Fyridin-3-aldehydj, 10 g ß-Iminoglutarsäurediäthylester und 10 g Äcetondicarbonsäurediäthylester in 40 ecm Aethanol Mehrere

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Stunden zum Sieden, und saugt die nach längerem Kühlen erhaltenen Kristalle ab.

Hellbeige Kristalle vom Fp. 129-130° (Benzol-Ligroin). Ausbeute 60 %.

Beispiel 12

2-Methyl-4~(3'-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäuretriäthylester.

.NO,
^Hs ^c* OOClJ^COOC, H₅

15 g 3-Nitrobenzaldehyd, 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester und 19 g Oxalessigsäurediäthylester werden über Nacht in 60 ecm Aethanol zum Sieden erhitzt. Die nach dem Kühlen in 62 #iger Ausbeute erhaltenen grüngelben Kristalle schmelzen bei 123°.

Beispiel 13

2-Methyl-4-(3*-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3_f 5-dicarbonsäurediäthylester-6-carbonsäure.

-NO₁

H₉ C₈ ΟΟΟγ-K^COOCa H₅

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Man erhitzt 43 g des Triesters (Beispiel 12) in einer Lösung von 2,3 g Natrium in 500 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden, engt i.V. ein, nimmt in warmen Wasser auf und fällt nach dem Absaugen mit verdünnter Schwefelsäure.

Aus Aethanol gelbe Kristalle vom Fp. 156°. Ausbeute 90 ^.

Beispiel 14

1,2-Dimethyl-r"4- ( 3' -nitrophenyl)-l, 4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5,6-dicarbonsäurediäthylester,

-NO₂

H₅C₂OO
H₅C₂OOC

Die Lösung von 12,5 g 3-Nitrobenzyliden-acetessigsäuremethylester und 10,5 g Oxalessigsäurediäthylester und.4 g Methylamin-Chlorhydrat in 40 ecm Pyridin wird 5 Stdtn.

auf 100-110° (A.T.) erhitzt und. anschliessend in V/asser gegeben.

Aus Aether beige Kristalle vom Fp. 133°.

Ausbeute 45 fe.

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Beispiel 15

2-Methy1-4-(α-naphthyl)-l,4-dihydropyridin-3,5,6-tricarbonsäuretriäthylester.

0OC₈H₅

Nach 6 - 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15_t6 g 1-Naphthaldehyd, 19 g Oxalessigsäurediäthylester und 13 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 40 ecm Aethanol am Rückfluss werden nach dem Abkühlen hellgelbe Kristalle vom Fp, 112° (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65 %.

Beispiel 16

2-Methy1-4-(α-naphthyl)-1,4~dihydropyridin-3_f5-dicarbonsäurediäthylester-6-carbonsäure.

Man erhitzt 21,5 g des Triesters (Beispiel 15) in einer Lösung von 2,15 g Natrium in 250 ecm Aethanol ca. 6 Stdn. zum Sieden, engt i.V. ein und nimmt in warmen Wasser auf. Nach dem Absaugen wird mit verdünnter Schwefelsäure gefällt, Gelbe Kristalle vom Fp. 177° (Aether). Ausbeute 85 %.

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Beispiel 17

2-Methyl-4- (2»- tr if luorinethylpheny 1) -1,4-dihydropyridin 3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylesteΓ-6-carbonsäure. ·

HOO

Man erhitzt 17,4 g 2-Trifluormethy!benzaldehyd, 11,5 g ß-Aminocrotonsäuremethylester und 19 g Oxalessigsäurediäthylester in 40 ecm Aethanol über Nacht zum Sieden, versetzt mit einer Lösung von 2,3 g Natrium in 250 ecm Aethanol und erhitzt weitere 5-8 Stunden am Rückfluss. Nach dem Aufarbeiten werden hellgelbe Kristalle vom Fp. 164° (Aether) erhalten. Ausbeute 50 #.

Beispiel 18

3,5,6-tricarbonsäuretriäthylester.

?CH₃

2-Methyl-4-(3',4♦,5'-trimethoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-

etriäthylester. OCH₃

CH₃O -f**V OCH₃

H,

Man erhitzt. 11,8 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehydj, 14 g Oxalessigsäurediäthylester und 7^8 g ß-Aminocrotonsäure äthylester in 30 ecm Aethanol über Wacht zum Sieden und

Le A 14 637

0-98 U/12 1 9

erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 134°. Ausbeute 40 ^.

Beispiel 19

2-Methyl-4-(3'»4',5^f-trimethoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-315-dicarbonsäurediäthylester-6-carbonsäure.

fH_sO
CH₃I

H₉C₈OOC

Man erhitzt 23*8 g des Triesters (Beispiel 18) in einer Lösung von 1,15 g Natrium in 300 com Aethanol mehrere Stunden zum Sieden und erhält man dem Aufarbeiten gelbe Kristalle vom Fp. 144° (Aether). Ausbeute 80 #.

Le A H 637 - 36 -

0 9 8 U/ 1 21 9

Claims

in welcher ·'

R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten

aliphatischen Rest steht,
R für einen geradlinigen oder verzweigten Alkylrest oder für einen (CH₉)„COOR -Rest steht, wobei R für Wasserstoff oder Alkyl und η für eine Zahl von 0 bis 3 steht,

3
R und R gleich oder verschieden sind und für einen

geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unt erbrο chen i st, st ehen, R⁴ für einen -(CH₂)_nC00R⁵-Rest steht, wobei R⁵ und η

die oben angegebene Bedeutung haben, und X für einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamino,

Le A 14 637 - 37 -' ■

4098 1Λ/Τ219

Dialkylamino, SO_Q-Alkyl (η χ ϋ bis 2), Phenyl,

Trifluormethyl oder Halogen eubetituiert 1st,

oder

für einen Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl oder

Cycloalkenylrest

oder

für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy,

Nitro oder Halogen substituierten Iaphthyl-,

Chinolyl-, Isochinolyl-, Eyridyl-, Iyrimidyl-,

Thenyl-, Furyl- oder Ityrryl-Rest steht.
2.) Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridin-polyestern der Formel I

R⁵OOC

in welcher

R für Wasserstoff oder einen geradlinigen oder

verzweigten, gesättigten oder ungesättigten

aliphatischen Rest steht, R für einen geradlinigen oder verzweigten

Alkylreet oder für einen (CHg)_nCOOR -Rest steht,

wobei R für Wasserstoff oder Alkyl und η für

eine Zahl von 0 bis 3 steht,

2 3

R und R gleich oder verschieden sind und für

einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder oycli*- schen Kohlenwasserstoffrest, der ge-

Le A H 637 - 38 -

Λ O 9 814/1219

gebenenfalls durch 1 Me 2 Hydroxylgruppen substituiert und/oder durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen,

R⁴" für einen -(CH₂)_nCOOR⁵-Rest steht, wobei R⁵ und η die oben angegebene Bedeutung haben, und

X für einen Arylrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Cyan, Azido, Alkyl, Alkoxy, Acyloxy, Carbalkoxy, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialky!amino, SC^-Alkyl (n = O bis 2), Phenyl, Trifluormethyl oder Halogen substituiert ist,
oder

für einen Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest
oder

für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl™, Furyl- oder Pyrryl-Rest steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ß-Ketocarbonsäureester der Formel II

R^CO-CH₂-COOR² (II)

in welcher

1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Aminen der Formel III

H₂N-R (III)

Le A H 637 ' - 39 -

4098 U/12 1.9

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV

IH-R R¹-C=CH-COOR² (IV)

in welcher

1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen, mit Yliden-Derivaten der Formel V

X—CH- C—C—R / -tr \ COOR⁵

in welcher

3

X, R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen,

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o°C umsetzt,

oder

b) ^-Ketocarbonsäureester der Formel ¥1

R⁴-CO-CH₂-COOR⁵ (VI)

in welcher

R* und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Le A 14 637 - 4o -

A098U/1 21

mit Aminen der Formel III

(111)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat₉

oder deren Salzen, gegebenenfalls nach Isolierung der' hierbei entstehenden Inamine der Formel VII

NK-E
IT-C=GH-OQOlP (¥11)

in Welcher.

R₉ R^ und R^" di© oben angegebene Bedeutung

besitze^
mit Yliden-DeriYaten der Formel ¥111

GOOR² -

1 2
in welcher R _s R und X die oben angegebene Bedeutung

besitsenp

gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o°C umsetzt,

oder

c) ß-EetocarbonsäureesteE¹ übt lorm©l YI

R⁴-CO-CH₂-COOR³ (YI)

in welcher

R und ΈΓ die oben angegebene Bedeutung beeitsen₅

3> L 14 6

/ 1219

und Enamine der Formel IY

,Γ

-R

R¹-C=CH-COOR

s in welcher

12 R, R und R die oben angegebene Bedeutung

besitzen, mit Aldehyden der Formel IX

X-CHO (IX)

in welcher

X die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalle in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15g C umsetzt,

oder

d) ß-Ketocarbonsäureester der Formel II

R¹-CO-CH₂-COOR² (II)

in welcher

1 R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen_f

mit Enaminen der Formel VII

NH-R

R^4--C=CH-COOR⁵ (TII)

in welcher

R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,

Le A 14 63? - 12 -

4 0 9 8 ; U I ■ 7 '< ?,

mit Aldehyden der Formel IX

X-CHO (IX)

in welcher

X die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen sswlachen 2o und 15o°G umsetzt,

oder

1 A. P "^i

e) falls R und R^ und R und R^ Identisch sind, zwei Teile ^-Ketocarbonsäureester der Formel VI

in welcher

3 R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen^

mit einem Teil Amin der Formel III

H₂I-R (III) ■

in welcher

R die oben angegeben© Bedeutung besitet, oder dessen Salz mit ©ineia Teil Aldehyden der Formel IX

X-CHO (IX)

in welcher

X die oben angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 2o und 15o°G umsetzt.

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2248Ί50 *
3.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Dihydropyridin-polyester.gemäß Anspruch
4.) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflussenden Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihydropyridinpolyester gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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