DE1963186B2 - Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester - Google Patents
Schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureesterInfo
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Description
(D
IO
15
25
30
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls
durch Phenyl oder Hydroxyl substituiert ist, bedeutet,
R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R" einen gegebenenfalls ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, bedeutet und R'" einen Phenylrest bedeutet, der durch die
Gruppe SOnR1 substituiert ist und gegebenenfalls
als weiteren Substituenten eine Nitrogruppe trägt, wobei η für O, 1, 2 oder 3 steht
und wobei R1 für den Fall, daß η = 3 ist, ein
Wasserstoffatom bedeutet und für den Fall, daß η = 0, 1 oder 2 ist, einen Alkylrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von schwefelhaltigen 1,4 - Dihydro pyridin - 3,5 - dicarbonsäureestern
der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise einen
Aldehyd der allgemeinen Formel II
R'"—CHO (II)
mit 2 Mol eines Acylfettsäureesters der allgemeinen Formel III
Il απ)
R'—C—CH2-COOR"
mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-R (IV)
wobei die Substituenten R, R', R" und R'" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
50
55
Die Erfindung betrifft schwefelhaltige 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester
der allgemeinen Formel I
R " H
R'OOC \/ COOR"
R'OOC \/ COOR"
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 2 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Phenyl oder Hydroxyl substituiert ist,
bedeutet,
R' einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R" einen gegebenenfalls ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, der
gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, bedeutet und
R'" einen Phenylrest bedeutet, der durch die Gruppe SOnRi substituiert ist und gegebenenfalls als
weiteren Substituenten eine Nitrogruppe trägt, wobei η Tür O, 1,2 oder 3 steht und wobei R, für
den Fall, daß η = 3 ist, ein Wasserstoffatom bedeutet und für den Fall, daß η = 0,1 oder 2 ist,
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Herstellung sowie diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch,
daß man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II
R'"—CHO
(II)
mit 2 Mol eines Acylfettsäureesters der allgemeinen Formel III
Il (HD
R'—C—CH2-COOR"
mit einem Amin der allgemeinen Formel IV
H2N-R
H2N-R
(IV)
wobei die Substituenten R, R', R" und R'" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Dioxan, Eisessig,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, oder in Wasser bei erhöhter Temperatur, vorwiegend
bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.
Für die Herstellung von Verbindungen, bei denen R kein Wasserstoffatom bedeutet, besteht eine bevorzugte
Ausführungsform des Verfahrens darin, daß man die Umsetzung in Pyridin vornimmt.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man nach HeIv.
chim.Acta,41,(1958), S. 2066, ein 1,4-Dihydropyridin, bei dem R ein Wasserstoffatom bedeutet, mit Oxidationsmitteln
oxidiert, das so erhaltene Pyridin-Derivat mit einem Alkylester quaternisiert und anschließend
mit geeigneten Reduktionsmitteln zum 1,4-Dihydropyridin rückreduziert.
Als Umsetzungskomponenten können z. B. Verwendung finden:
Aldehyde
2-, 3- oder 4-MethyImercaptobenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Äthylmercaptobenzaldehyd,
2,3- oder 4-Isopropylmercaptobenza!dehyd,
2-, 3- oder 4-Butylmercaptobenzaldehyd,
4-Nitro-6-methylmercaptobenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfonylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Äthylsulfonylbenzaldehyd,
2-MethylsuIfinyl-4-nitrobenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Äthylmercaptobenzaldehyd,
2,3- oder 4-Isopropylmercaptobenza!dehyd,
2-, 3- oder 4-Butylmercaptobenzaldehyd,
4-Nitro-6-methylmercaptobenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfonylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Äthylsulfonylbenzaldehyd,
2-MethylsuIfinyl-4-nitrobenzaldehyd,
2-Methylsulfonyl-4-nitrc>benzaldehyd, Benzaldehyd-2-sulfonsäure,
BenzaIdehyd-3-sulfonsäure,
Benzaldehyd-4-sulfonsäure,
S-Nitrobenzaldehyd^-sulfonsäure,
4-Nitrobenzaldehyd-2-sulfonsäure.
Acylfettsäureester Acetessigsäuremethylester,
Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigsäurebutylester,
Acetessigsäure-(a- oder ß)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-^- oder /?)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(a- oder /i)-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Propionylessigsäureäthylester, ButyrylessigsäureäthyJester, Isobutyrylessigsäureäthylester.
Acetessigsäureisopropylester,
Acetessigsäurebutylester,
Acetessigsäure-(a- oder ß)-methoxyäthylester, Acetessigsäure-^- oder /?)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(a- oder /i)-propoxyäthylester, Acetessigsäureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Propionylessigsäureäthylester, ButyrylessigsäureäthyJester, Isobutyrylessigsäureäthylester.
Amine
Methylamin,
Methylamin,
Äthylamin, 1 -Hydroxyäthylamin-2,
Benzylamin,
Phenäthylamin.
Benzylamin,
Phenäthylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein
breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1. Die Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Zufuhr eine deutliche und
langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch
einen gleichzeitigen nitritähnlichen, herzentlastenden Effekt verstärkt.
Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis.
2. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems
innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antifiimmerwirkung resultiert.
3. Der Tonaus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark
vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder
sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z. B. dem Zentralnervensystern)
manifestieren.
4. Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können
somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
5. Die Verbindungen haben starke muskulär-spasmolytische
Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes, des Urogenitaltraktes
und des .Respirationssystems deutlich werden.
Bei einem Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindungen mit dem bekannten Handelsprodukt Dipyridamol
zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Wirkungsstärke, in der Wirkungsdauer
und auch in ihrem therapeutischen Index dem aus dem Stand der Technik bekannten Dipyridamol
überlegen sind.
Die nachfolgende Tabelle enthält Wirkdaten über den Anstieg der Sauerstoffsättigung im Koronarsinus
von Hunden nach intravenöser Applikation. Gleichzeitig zeigt die Tabelle die längere Wirkungsdauer und
die geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen.
|
Beispiel-
Nr. |
Deutlich erkennbarer Anstieg
der O2-Sättigung im Coronarsinus |
O2-Acstieg | Wirkungsdauer |
Toxizität
Maus |
|
mg/kg
i. v. |
20—30% | 10—60 Min. |
mg/kg
p.o. |
|
| Dipyri damol |
0,3 | 20—30% | 10—60 Min. | 2150 |
| 1 | 0,01 | 30-40% | >3Std. | >4000 |
| Ic | 0,05 | 30—40% | 10—60 Min. | >4000 |
| Id | 0,01 | 20—30% | > 60 Min. | >1000 |
| 2b | 0,3 | 20—30% | 10—60 Min. | >4000 |
| lh | 0,1 | >3000 |
Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen noch eine weitere, überraschende Eigenschaft.
Sie bewirken eine Steigerung der zerebralen Durchblutung, welche mittels Flow-meter im Confluenssinuum
des Hundes gemessen werden kann.
2,6-Dimethyl-4-(2'-methylmercaptophenyl)-M-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäuredimethylester
Man erhitzt 6 g 2-Methylmercaptobenzaldehyd mit
10 ecm Acetessigsäuremethylester und 5 ecm Ammoniak in 60 ecm Methanol mehrere Stunden zum
Sieden, filtriert nach Kohlezusatz ab und erhält nach dem Kühlen und Absaugen weiße Kristalle (9 g) vom
Fp. 178°C (Methanol).
Auf gleiche Weise wurden erhalten:
a) 2,6 - Dimethyl - 4 - (4' - methylmercaptophenyl)-1,4
- dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethy 1-ester vom Fp. 174 bis 176° C.
b) 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylsulfinylphenyl)- 1,4-dihydropyridin
- 3,5 - dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 2800C.
c) 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylsulfonylphenyl)-l,4-dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethylester
vom Fp. 272°C.
d) 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylsulfonylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 232° C.
e) 2,6-Dimethyl-4-(4'-methylsulfonylphenyl)-1,4-dihydropyridin
- 3,5 - dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 228° C.
O 2,6 - Dimethyl - 4 - (3' - nitro - 4' - methylmercapto-
phenyl) -1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäur e-
dimethylester vom Fp. 2020C.
g) 2,6 - Dimethyl - 4 - (3' - nitro - 6' - niethylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure-
g) 2,6 - Dimethyl - 4 - (3' - nitro - 6' - niethylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure-
dimethylester vom Fp. 177° C.
h) 2,6 - Dimethyl - 4 - (T - methylmercaptophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredialiylester
h) 2,6 - Dimethyl - 4 - (T - methylmercaptophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredialiylester
(öl),
i) 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylmercapto-5'-nitrophenyl) -1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäure-
i) 2,6-Dimethyl-4-(2'-methylmercapto-5'-nitrophenyl) -1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäure-
diallylester vom Fp. 185° C.
j) 2,6 - Dimethyl - 4 - (2' - methylmercapto - 5 - nitrophenyl) -1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredipropargylester vom Fp. 180°C.
j) 2,6 - Dimethyl - 4 - (2' - methylmercapto - 5 - nitrophenyl) -1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredipropargylester vom Fp. 180°C.
l,2,6-Trimethyl-4-(4'-methylsulfoi.yIphenyl)-J^-dihydropyridin-J^-dicarbonsäuredimethylesier
g 4-Methylsulfony)benzaldehyd, 12 ecm Acetessigsäuremethylester
und 4 g Methylamin-Chlorhydrat werden in 30 ecm Pyridin 1 bis 2 Stunden auf
ca. 1000C erhitzt. Nach dem Eingießen in Wasser wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 500 ecm
Methanol umkristallisiert. Es werden hellgelbe Kristalle (16 g) vom Fp. 188°C erhalten.
a) 1,2,6 - Trimethy 1 - 4 - (4' - methylmercaptophenyl)-
1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredirnethyl- m
ester, Fp. 125° C.
b) 1,2,6 - Trimethyl - 4 - (2' - methylmercaptophenyl-1,4
- dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethylester vom Fp. 125°C.
c) 1,2,6-Trimethyl-4-(4'-methylmercaptophenyl)-1,4
- dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäure - di-(/ϊ-ätho.xyäthylester);
öl.
d) 1,2,6-Trimethyl - 4 - (3 - nitro -4' - methylmercaptophenyl)
-1,4 - dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäuredimethylester
vom Fp. 1310C. <to
e) 1,2,6 - Trimethyl - 4 - [T - methylmercaptophenyl)-1,4
-dihydropyridin -3,5- dicarbonsäuredipropargylester vom Fp. 86°C.
2,6-Dimethyl-4-(4'-sulfophenyl)-1,4
-dihydropyridin-S^-dicarbonsäurediäthylester
Man erhitzt die Lösung von 18,5 g Benzaldehyd-4-sulfonsäure,
26 ecm Acetessigsäureälhylester und 22 ecm Ammoniak in 250 ecm Alkohol über Nacht
zum Sieden, saugt nach dem Abkühlen ab und erhält aus Alkohol hellgelbe Kristalle (20 g; vom Fp. 315' C.
Auf gleiche Weise wurden hergestellt:
a) 2,6 - Dimethyl - 4 - (3' - nitro - 6' - sulfophenyl)-1,4
- dihydropyridin - 3,5 - dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 257" C.
b) 2,6-Dimethyl-4-(4'-nitro-6'-sulfophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
vom Fp. 244J C.
2,6-Dime(hyJ-4-(4'-me(h3'lmercaptophenyf)-
l^-dihydropyridin-S.S-dicarbonsäure-
di-(/i-äthoxyäthylester)
Man erhitzt 7,5 ecm 4-MethylmercaptobenzaIdehyd.
! 5 ecm Acetessigsäure-^-äthoxyäthylester und 5 ecm
Ammoniak in 50 ecm Äthanol mehrere Stunden zum Sieden, filtriert nach dem Zusatz von Tierkohle ab
und dampft im Vakuum ein. Reinigung über Äther, öl: 23 g.
l-Benzyl-2,6-dimethyl-4-(4'-methylmercaptophenyl)-l^-dihydropyridin^S-dicarbonsäuredimethylester
Man erhitzt 14 g 4-Methylmercaptobenzaldehyd,
25 ecm Acelessigsäuremethylester und 10 ecm Benzylamin
5 Stunden in 30 ecm Pyridin auf 90 bis 100 C, gibt in Eiswasser und saugt nach einigen Stunden ab.
Weiße Kristalle (16 g) vom Fp. 160:C (Methanol). Auf gleiche Weise wurde hergestellt:
\-ji- Oxyäthyl - 2,6 - dimethyl - 4 - (4' - methylmercaptophenyl)
- 1,4 - dihydro pyridin - 3,5 - dicarbo nsäuredimethylester
vom Fp. 1580C.
Claims (1)
1. Schwefelhaltige M-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester
der allgemeinen Formel I
R"'
R'OOC
COOR"
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