DE2228377A1 - Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Dihydropyridin-carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
Ib (Pha) KS/As
Dihydropyridin-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydropyridincarbonsäureamide,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 1,4-Dihydropyridine
interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (F. Bossert und W. Vater, Die Naturwissenschaften 1971,
58. Jahrgang, Heft 11, S. 578).
Es wurde gefunden, daß die neuen 1,4-Dihydropyridin-carbonsäureamide
der Formel I
Ie A 14 259 - 1 -
309881/1128
in welcher 22/π
R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest
steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest stehen und 3
R und R gleich oder verschieden sind und für
R und R gleich oder verschieden sind und für
R1
einen -N -Rest stehen, wobei
einen -N -Rest stehen, wobei
R' und R" Wasserstoff oder eine -geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
bedeuten, oder wobei R1 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits gegebenenfalls noch durch Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel
oder die -NH- oder N-Alkyl-Gruppeunterbrochen
ist
oder
oder
R für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest oder für eine Alkoxy- oder Alkenoxygruppe, deren
Alkyl- und Alkenylrest geradkettig, vorzweigt oder cyclisch sein können,
und gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert sind und/oder
durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen sind, steht und
Le A 14 259 - 2 -
30.988 1 / 1 1 2*3
5
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen,
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen,
Cyangruppen, Azidogruppen, Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Acetyloxygruppen, Carbalkoxy—
gruppen, Aminogruppen, Acetylaminogruppen, Alkyl- bzw. Dialkylaminogruppen, SO -Alkylgruppen
(n = 0-2), Trifluorinethylgruppen
und/oder Halogenatome substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal
drei beträgt, steht
oder
oder
für einen Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest
oder
oder
für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Uaphthyl—,
Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl— oder Pyrryl-Rest
starke kreislaufbeeinflußende Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1,4-Dihydropyridin-carbonsäureamide
der Formel I erhält, wenn man
a) Acylfettsäurederivate der Formel II
R1-CO-CH2-COR2 (II)
in welcher
2
R und R die oben angegebene Bedeutung
R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
Le A 14 259 - 3 -
309881/1126
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstellenden
Enamine der Formel IV
NH-R
1 i 2 R-G=CH-OOR (IV)
in welcher
1 2
R, R und R die oben angegebene Bedeutung
R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen mit Yliden-Derivaten der Formel V
0 R5-CH=C-C-R4 (V)
GO-R3
in welcher
^5 4 5
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung
R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
I ι
umsetzt oder
b) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R4 nr\ /TtT nn TnJ
ίλΤΎ ^
Le A H 259 - 4 -
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3 4. R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H9Ii-R (III)
C.
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel
NH-R R4--G=CH-CO-R3 (VII)
in welcher
R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Yliden-Derivaten der Formel
R5-CH=C-GO-R1. (VIII)
COR2
in welcher
12 R , R und R^ die oben genannte Bedeutung
besitzen, umsetzt oder
Le A U 259 - 5 -
309881 /1128
c) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
in welcher
■5 4 R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen und Enamine der Formel IV
NH-R R1-C=CH-COR2 (IV)
in welcher
1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen mit Aldehyden 'der Formel IX
R5-CHO (IX)
in welcher
R die oben genannte Bedeutung hat,
umsetzt oder
d) Acylfettsäurederivate der Formel II
R1-CO-CH2-COR2 (II)
in welcher
1 2 R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
Le A U 259 - 6 -
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mit Enaminen der Formel VII ?99QQ1T7T
NH-R R4-G=GH-C0-R5 (VII)
in welcher
R, R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
mit Aldehyden der Formel IX
R5-GHO
in welcher
R die oben genannte Bedeutung besitzt,
umsetzt
oder
oder
e) Acylfettsäurederivate der Formel II
R1-CO-CH2GOR2 (II)
in der
1 2
R und R die obengenannte Bedeutung besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H2N-R (III)
in welcher
R die oben genannte Bedeutung besitzt,
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gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei.entstehenden
Enamine der Formel IV
NH-R
R '-C=CH-COiT (IV)
R '-C=CH-COiT (IV)
in welcher
1 2
R, R und R die oben genannte Bedeutung
R, R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
mit Aldehyden der Formel IX
mit Aldehyden der Formel IX
R5-CHO (IX)
in der
R die oben genannte Bedeutung besitzt
in Gegenwart oder in Abwesenheit von inerten organischen Lösung
setzt.
Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 20O0C um-
Der Temperaturbereich und die Lösungsmittelangaben gelten für alle Verfahrensvarianten ^f" a) bis e)_7·
Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridin-carbonsäureamide
eine ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei nur geringer Toxizität. Weiterhin zeigen sie eine bessere Löslichkeit als die aus dem Stand
der Technik bekannten Dihydropyridine und sind infolgedessen leichter applizierbar. Die erfindungsgemäßen Stoffe
stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar»
Le A 14 259 - 8 -
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Verwendet man 3*~Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
(A) und Acetessigsäure-methylamid und Methylamin, bzw. N-Methylaminocrotonsäure-methylamid (B) als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
H3COOC
NO2
CH3
CO-NH-CH3
CH5
-H2O'
H3CO
H-C
(A)
(B)
Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-morpholid (A')
und Aceteesigsäuremethylester und Methylamin, bzw. N-Methylaminocrotonsäuremethylester
(B') als Ausgangskomponenten, so gilt für Variante b) folgendes Formelschema:
CH3OOCv1,/
CH
CH
NH CH,
N0s
CH,0OC
CH,
Verwendet man 2-Nitrobenzaldehyd, Acetessigsäuremethylester
und Aminocrotonsäure-methylamid, so erfolgt der Reaktionsablauf der Variante c) nach folgendem Formelschema:
Le A 14 259
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NO3
CHO
CH,οοα
CH3 OH
,/CONHC2H5
CH3
-H9O
NO2
CONH-C2H5 CH3
Verwendet man 2-Nitrobenzaldehyd, Aminocrotonsäuremethylester
und Acetessigsäure-amid als Ausgangsstoffe, so lässt sich der Reaktionsablauf für Variante d) durch folgendes Formelschema
wiedergeben:
CH3 0OC
CHO
Le A H 259
CONH2
HO CH3
-H8O
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Verwendet man 2-Trifluormethy!benzaldehyd, Acetessigsäuremorpholid
und Ammoniak, bzw. Aminocorotonsäure-morpholid so findet der Reaktionsablauf für Variante e) nach folgendem
Formelschema statt:
CF,
HO
HO
-H2O
CH,
CO-lTj) CH3
a) I-n der Formel II
R1-CO-CH2-COR2 (II)
steht
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- 11 -
30988 171.126
R · vorzugsweise für-Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen, insbesondere für einen Alkylrest mit
1-2 Kohlenstoffatomen und Rf
2 s^
R vorzugsweise für einen N -Rest, wobei
\ R„
R1 und R" Wasserstoff oder eine Alkylgruppe
mit 1-4 C-Atomen bedeuten oder wobei R1 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5 7-gliedrigen
heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits gegebenenfalls durch 1-2 Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder
die NH- oder N-Alkyl-Gruppe, insbesondere durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch
die NH-Gruppe, Alkyl mit 1-4 C-Atomen unterbrochen ist.
Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-KetocarbonsäureamideC/^
sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Ger. Pat. 1 142 859 nach CA. j>9. 7377C
(1963)).
Als Beispiele seien genannt:
ß-Ketocarbonsäureamide
ß-Ketocarbonsäureamide
Acetessigsäureamid, Acetessigsäuremethylamid, Acetessigsäuredimethylamid,
Aceteesigsäure-äthylamid, Acetessigsäurediäthylamid,
Aceteesigsäurepropylamid, Acetessigsäuredipropylamid,
Acetessigsäure-isopropylamid, Acetessigsäurediisopropylamid, Acetessigsäure-butylamid, Acetessigsäuretert.butylamid,
Acetessigsäure-dibutylamid, Acetessigsäuremorpholid, Acetessigsäure-thiomorpholid, Acetessigsäure-N-methyl-piperazid,
Acetessigsäure-N-butyl-piperazid, Acet-
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Ld,
essigsäurepiperazid, Propionylessigöäure-diäthylamic
Propionylessigsäure-morpholid, Butyrylessigsäure-N-propylpiperazid.
In der Formel III
H2N-R III
steht
R vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoff-Rest mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere für einen Alkylrest mit 1 - 2 C-Atomen.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amine sind bekannt.
In der Formel IV
NH-R
1 ! 2
R-C=CH-C(KET .IV
besitzen
1 2
R, R und R die obengenannte Bedeutung.
R, R und R die obengenannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäfl verwendbaren Enaaine (ß-Amine-iG-ßungesättlgte Carboasäureaaide) der F«rmel IY sind bisher
nicht bekannt« können jedech nach bekannten Verfahren hergestellt werden (A.C. C#pe, J.A.C.S.
6J, 1017 (1945)).
Als Beispiele seien genannt:
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ß-Aminocrotonsäure-amid, ß-Aminocrotonsäure-dimethylamid,
ß-Methylaminocrotonsäure-morpholid, ß-Methylaminocrotonsäure-diäthylamid.
In der Formel V
R5-CH=G-CO-R4
0-R3
steht R'
R^ vorzugsweise für einen N -Rest, bei dem
R1 und R" die bereits oben unter R2 (Formel II)
genannte Bedeutung haben
oder
für einen geradkettigen oder verzweigten
Kohlenwasserstoff-Rest mit bis zu 4 C-Atomen,
insbesondere für einen Alkylrest mit 1-2
C-Atomen,
oder
für eine Alkoxy- oder Alkenoxygruppe, deren
Alkyl- und Alkylenrest bis zu 6 C-Atome
enthalten und gegebenenfalls durch eine
Hydroxylgruppe, substituiert und/oder durch
ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen
sind und
R vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 C-Atomen,
insbesondere für einen Alkylrest mit 1-2 C-Atomen und
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R vorzugsweise für einen Phenylrest, der
durch 1-2 Nitrogruppen, insbesondere durch eine Nitrogruppe, durch eine
Cyangruppe oder eine Azidogruppe, durch 1—2 Trifluormethylgruppen, insbesondere durch
eine Trifluormethylgruppe, durch eine
SO -Alkylgruppe, wobei η für 0 oder 2 steht, und die Alkylgruppen 1 - 4 Kohlenstoffatome
enthalten, durch 1 - 2 Alkyl-, 1 - 3 Alkoxygruppen, 1-2 Acetoxygruppen, 1-2 Aminogruppen,
1-2 Acetylaminogruppen, 1-2 Alkyl-, bzw. Dialkylaminogruppen mit jeweils 1-4, insbesondere 1 - 2 Kohlenstoffatomen
für die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen oder durch Chlor oder Brom oder durch Phenyl
substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 3 beträgt oder
für einen gegebenenfalls durch eine Alkyl-'oder
Alkoxygruppe mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1-2 Kohlenstoffatomen,
oder durch eine Nitrogruppe öder durch Halogen insbesondere Chlor oder Brom
substituierten Pyridyl-, Pyrimidyl-, Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thenyl-,
Pyrryl- oder Furyl-Rest
oder
oder
für einen Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl- oder Gycloalkenyl-Rest mit je 5 - 6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäß Verwendbaren Yliden-ß-carbonsäureamide,
bzw. Yliden-ß-ketocarbonyl-Verbindungen sind bereits bekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions XV, 204 ff, (1967)).
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Als Beispiele 3eien genannt?
Yliden-ß-Kexocarbonsäureamide, bzw, Yliden-ß-carbonyl-Verbindungens
Benzylidenacetessigsäureamid, 2'-Hitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Nlirofoenzylidenacety!aceton, Benzylidenacetylaceton*
3S-Nitrobensylidenacetessigsäuremethylamidt
3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropargylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäurediäthylamid,
39-Nitrobenzylidenacetessigsäurepropylamid,
3S-Hitrobenzylidenacetessigsäuredimethylamid,
3'~Nitroben27lidenacetessigsäureisopropylamid,
3'-Nitrobsnzylidenacetylaceton, A»-Nitrobenzylidenacetylaceton,
k*-Nitrobenzylideacetessigsäuremofpholid, 4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuredipropylamid 9 3 s-Nitro-6'chlorbenzylidenacetessigsäuredimethylamidj
2"-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylesters
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylamid,
2'-Cyanbenzylidenpropionylessigsäuredibutylamid,
3'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylesterf 3'~Nitro-4'-chlorbenzylidenacetylacetoii,
39-Nitro-4s-chlorbenzylidenacetessigsäure-t~butylester,
3 *~Nitro~4?-chlorbenzylidenacetessigsäurediäthylamid,
29-FiItro-4?~methoxybenzyliden-acetessigsäuremofpholid
f 2p -Cyan-4*-methylbenzylidenacetessigsäuremethylamid,
2f-Ä2idobenzylidenacetessigsäurediäthylamid,
3'-Azidobenzylidenacetylaceton, 2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureisopropylamid»
2'-SuIfinylmethylbenzylidenacetesslgsäureäthylester,
2'-SuIfonylmethylacetessigsäuredibutylamid,
4-Sulfonylmethylacetessigsäuren-propyl-piperazid,
(l'-Naplithyliden)-acetessigsäuremethyl-
ester, (1'-Naphthyliden)-acetessigsäurediäthylamid,
(2'-Naphthyliden)-acetessigsäureisopropylamid, (2'-Aethoxy-1'-naphthyliden)acetessigsäureamid,
(2'-Methoxy-1'-naphthyli-'
denacetessigsäureäthylester9 5'-Brom-(1'-naphthyliden)-
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acetessugsäuredimethylamid, (2'-chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester,
(3'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäurepiperazid,
(4'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäurediäthylamid,
(8'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylester, (1'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäuremethylester,
(3'-Isochinolyl)-methylidenacetessigsäureäthylamid,
a-Pyridylmethyli-
denacetessigsäuremethylester, a-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropylamid,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäureallylester,
a-Pyridylmethylidenacetessigsäure-tert.butylamid,
ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester,
γ-Pyridylmethylidenacetessigsäuredipropylamid, 6-Methyl-apyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
4»,6'-Dimethoxy-(5'pyrimidyl)-methylidenacetessigsäurediäthylamid,
(2'-Thenyl)· methylidenacetessigsäureäthylester, (2'-Furyl)-methylidenacetessigsäureamid,
(2'-Pyrryl)-methylidenacetessigsäuredimethylamid,
3*-Nitrobenzylidenpropionylessigsäurediäthylamid^
a-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylamid,
a-Pyridylmethylidenacetylaceton, Methoxybenzyliden-
acetessigsäurediäthylamid, 4*-Methoxybenzylidenacetylaceton,
2'-Methoxybenzylidenacetessigsäuremorpholid, 2'-Methoxybenzylidenacetessigsäurepropargylester,
2'-Methoxybenzylidenß-methoxyäthylester,
2'-IsopΓopoxybenzylidenacetessigsäuΓebutylamid,
3'-Butoxybenzylidenacetessigsäuremethylamid, 3',4'^'-Trimethoxybenzylidenacetessigsäurethiomorpholid,
2'-Methylbenzylidenpropionylessigsäuremethylester, 2'-,
3'- oder 4'-Methylbenzylidenacetessigsäurediäthylamid,
2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-methylamid, 2'-Methylbenzylidenacetessigsäure-ß-propoxyäthylester,
2'-Methylbenzylidenacetylaceton, 3* ,4*-Dimethoxy-5'-broinbenzylidenacetessigsäureäthylamid,
2'-, 3'- oder 4' Chlor/Brom/ Fluorbenzylidenacetessigsäureäthylester, 2*-Fluorbenzylidenacetessigsäurediäthylamid,
3'-Chlorbenzylidenacetylaceton, 3'-Chlorbenzylidenpropionylessigsäureäthylester, 3*-Chlorbenzylidenacetessigsäurepiperazid,
2'-Chlorbenzylidenacet-
A 14. PSQ - 17 _
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essigsäureallylestei's 29~? 2s- oder 4f-Trifluorinethylbenzylidenaceteasigsäur-epr-opylamidj
28-Trifluormethylbensyiidenacetessigsäureiaopropjlasterj
3'-Trifluormethylben£yli(ienao©tsssigsäur'3-I-äthyl-piperazid,
2? -Garbäthcxybenzylidenacetessigsäur-eäthylamid
5 3 e-Carlooxymethylbenzylidenaeetessigsäuremetiiylamids
4-Garboxyisopropylbenzylidenacetessigsäurelsopr^pyianid,
4 *-Garliosyjiethylbenzylidenacetessigsäureallylester,
b) In der Formel VI
besitsen
TL
A
R^ und R die schon '..mter der Formel (V)
ge nannte Be d eutung»
Die erfindungsgemäß verwendbaren ß-Dioarbony!-Verbindungen
sind bereits bekannt oder- können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (Pohl, Schmidt ί US-Patent 2 351 566
(1940), ref. in CA= JjH^s 5224)·>
Als Beispiele seien ·=- außer den oben bereits aufgeführten
Verbindungen - genannt ι
ß-Dicarbony1-Verbindangea
Forroylessigsäureäthylester, Acetessigsäureaiethylester,
Acetessigsäureäthylestei-j Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylsster, Acetessigsäurebutylester,
Acetessigsäure»(α™ oder ß-)~methoxyäthylester, Acetessigsäure-(a-
oder ß)-propoxyäthylester, Acetessigsäure-(a-
oder ß-)hydroxyäthylester? Acetessigsäureallylester,
Acetessigsäurepropargylester, Propionylessigsaureathylester,
Butyrylessigsäuremethylester, Isobutyrylessigsaureäthylester,
Acetessigsäurefurfurylester, Acetonsäuretetrahydrofurfurylester, Pentadion-(2,4), Heptadion-(3,5),
Nonandion-(4,6), 2,6-Dimethy1-heptadion-(3,5).
18 30988!/112S
c) In der Formel IX
R5-GHO (IX)
besitzt
R die schon unter der Formel (V) genannte
Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde (IX) sind bereits
bekannt oder können .nach bekannten Methoden hergestellt werden
(E. Mosettig, Org. Reaktions, YIII, 218 ff. (1954)).
Als Beispiele seien genannt«
Aldehyde
Benzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methcxyfoenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd,
3-Butoxybenzaldehyd, 3,4-DIoxymethylenbenzaldehyd,
3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor/
Brom/Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dichlorbenzaldehyd,
2,4-Dimethy!benzaldehyd, 3 f 5-Diisopropyl--4-methoxybenzaldehyd,
2-, 3- oder A-Nitro'oenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-Dinitrobenzaldehyd,
2-Nitro-6~broobenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd;v
"'---Hitro-A-chlorbenzaldehyd,
2-Nitro-4-methoxybenzaldehjd, 2~? 3- oder 4-Trifluormethy!benzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Dimethylaminobenzaldehyd,
4-Dibutylaminobenzaldehyd, 4-Acetaminobenzaldehyd, 2-, 3-
oder 4-Cyanbenzaldehyd. 2-Nitro-4-cyanbenzaldehyd, 3-Chlor-4-cyanbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylmercaptobenzaldehyd,
2-Methylmercapto-5-nitrobe,nzaldehyd, 2-Butylmercaptobenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfinylbenzaldehyd,
2-, 3- oder 4-Methylsulfonyibenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester,
Benzaldehyd-3-carbonsäureisopropylester,
Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester,
Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, Formylcyclohexan, l-Formylcyclohexen-3ii 1-Formyl-
Le A U 259 - 19 -
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cyclohexin-1,3, l-Formylcyclopenten-3» α-, β- oder^^"^ °° ■ '
γ-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Furan-2-aldehyd,
Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd, 2~, 3-
oder 4-Azidobenzaldehyd, Pyrimidin-4-aldehyd, 5~Nitro-6~
methyl-pyridin-2-aldehyd, 1- oder 2-Naphthaldehyd, 5-Brom-1-naphthaldeyd,
Chinolin-2-aldehyd, T-Methoxy-chinolin-A-aldehyd,
Isochinolin-1-aldeyd, 2,- 3- oder 4-Phenylbenzaldehyd.
d) In der Formel VII
NH-R
R+-C=CH-CO-R3 VII
R+-C=CH-CO-R3 VII
besitzen R, R3 und R4 die schon unter den Formeln III und
V genannte Bedeutung.
Die erfindungsgemäss verwendbaren ß-Enamino-aarbonyl-VerbindungenVII
sind bereits tsek&mt oder lassen sich nach
bekannten Verfahren herstellen (A.C. Cope, J.A.C.S. 67,
1017 (1945)).
Als Beispiele seien genannt:
ß-Aminocrotonsäuremethylester f ß-Arainocrotonsäureäthylester,
ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester,
ß-Aminocrotonsäure-ß-methoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester,
ß-N~Methylaminocrotonsäuremethylester,
ß-N-Methylaminocrotonsäureäthylester, ß-N-Methylaminocrotonsäureisopropylester,
ß-N-Aethylaminocrotonsäureäthylester, ß-N-Isopropylaminocrotonsäuremethylester,
ß-N-Methylaminocortonsäure-ß-methoxyäthylester,
l-Amino-buten-(l)-on-(3), 2-Amino-penten-(2)-on-(4),
2-Methylamino-penten-(2)-on-(4).
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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkohole wie Aethanol, Methanol, Aether wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen
etwa 10 und 2000C, vorzugsweise zwischen 20 und 1500C, insbesondere
bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem
Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden
die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils in molaren Mengen eingesetzt; das verwendete Ammoniak bzw. Amin wird
zweckmässig im Ueberschuss zugegeben.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
2,6-Diäthyl-4-(3'-methoxy-6-bromphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dithiomorpholid
1,2,6-Trimethyl-4-(2'-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-(N-propyl-piperazid)
l-Propyl-2,6-dimethyl-4-(3',4»,5 *-trimethoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diisopropylamid
1,2,6-Trimethyl-4-(phenyl)-!,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediamid
l-Butyl-2,6-dimethyl-4-(5'-brom-a-furyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-diäthylamid
1-Ally1-2,6-dimethyl-4-(4'-carbäthoxyphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-dibutylamid
2,6-Dimethyl-4-(5'-nitro-a-thenyl)-1,4-dihydropyridindicarbonsäure-di-(N-Methylpiperazid)
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1,2-Dimethyl~6-äthyl~4-phenyl-l f. 4-dihyclrcpyridin-3-carbon-
säure-diäthyl©miä-5°carba?i3äur®pr0pylester
2,6-Dimethyl~4- (3" ~pyr-iialdy 1 )-l 3 4~dihydropyridin-3,5-dicarbonsäur©-dipiper-3.Lid
2,ö-Dimethyl-A-(4s-p-diphöDyl)-l,^-dihydropyridine,5-
2,6-Dimethyl-4° (fö-p.aphtLyI )-l«4-dihydropyridIn-3,5~di-
2-Me"thyl-6"»isoprOpyl-=-'r-ίί9 f -chin©IyI)-l, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure-pyrrolIdiö-—5-ca
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind als Arzneimittel
verwendbarο Sie haben ein breites und vielseitiges
pharmakologisehss V/irkmigsspektnua.
Im einzelner- konatea im T'ierescperiEient folgende Hauptwirkungen
nachgewiesen wardes
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler,
vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefässe.
Diese Wirkung auf die Coronargefässe wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen iierzentlastenden Effekt
verstärkt. Sie beeinflussen bsw. verändern den Herzstoffwechsel
im Sinne einer Energieersparnis.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems
innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung
resultiert.
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3) Der Tonus der glatten Gefässmuskulatur wird unter der
Wirkung der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive
Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an· der glatten Muskulatur des Magens,
Darmtraktes, des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.
6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin- bzw. Lipidspiegel des Blutes.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung
inerter, nichttoxischer pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Ge^amtaischung vorhanden sein,
d.h. in Mengen, die ausreichend si.??·!, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die. Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungen und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
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Als Hilfsstoffe seiein beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche OeIe
(z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole (z.B. Aethylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol);
feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische
Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel,
wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Aether,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose,
Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Sterainsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich ausser den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,
wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelantine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlsurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht
sind, können die Wirkstoffe ausser mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserungen
oder Farbstoffen versetzt werden.
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Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 0,1 mg/kg,
vorzugsweise etwa 0,02 bis 0,05mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und
bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 1,0 bis 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und
deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muss. Im Fall der Applikation grösserer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben
über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Sinngemäss gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
In der Tabelle I sind Toxizitätswerte und die Blutdruckwirkung
einiger erfindungsgemäßer Verbindungen beispielhaft angegeben. Die Daten für die Blutdruckwirkung,beziehen sich
auf eine signifikante Blutdrucksenkung von mindestens 15 mm Hg.
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Tabelle I
| Herstellungs™ Beiapiel Nr. |
Toxizitätj Maus Dl50 mg/kg poo» |
Blutdruck, Hochdruck— ratte |
| antihypertensive Wir kung |
||
| mg/kg p.o. | ||
| VJl | ■et | ab 10 |
| 6 | >3000 | ab 10 |
| 9 | >3000 | ab 30 |
| 10 | ab 30 | |
| 12 | _ | ab 30 |
| 13 | >3000 | ab 1 |
In der Tabelle II ist die Coronarwirkung einiger erfindungsgemäßen
Verbindungen exemplarisch aufgeführt.
Die Coronarwirkung wurde an narkotisierten, herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Anstiegs der Sauerstoff-Sättigung
im Coronarsinus festgestellt«
Tabelle II
| Herstellungs | Dosis | Anstieg d. | Rückkehr zum Aus |
| beispiel Nr. | mg/kg i.v. |
Op-Sättigung uffl ... 02% |
gang nach ... min. |
| 4a | 15,0 | 12 | 20 |
| 6 | 10,0 | 13 | 3 |
| 7 | 1,0 | 28 | 45 |
| 8 | 0,5 | 33 | > 60 |
| 9 | 2,0 | 13 | 120 |
| 10 | 1,0 | 37 | >.12O |
| 11 | 0,5 | 29 | 30 |
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Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2, 6-Dimethyl-4- ((/-pyridyl )-1,^.-dihydropyridine,5-dicarbonsäureamid.
• H2NOC VXS^CO-NH2
CH3
Nach 5-stündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd,
21 g Acetylacetamid und 10 ecm konz. wäßrigem Ammoniak in 80 ecm Alkohol am Rückfluß wird gekühlt
und abgesaugt. Hellbeige Kristalle vom Fp. 2380C (Alkohol)
Ausbeute: 56 # der Theorie.
2,6-Dimethyl-4-(a-pyridyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylamid
CH3 HNOGs1ZX^CO-NH-CH3
CH3 υ
Man erhält nach 5-stündigem Erhitzen einer Lösung von 10,5 ecm Pyridin-2-aldehyd, 23 g N-Methyl-acetylacetamid
und 10 ecm konz. wäßrigem Ammoniak in 80 ecm Alkohol am Rückfluß und anschließendem Kühlen hellgelbe Kristalle
vom Fp. 2300C. Ausbeute 52 % der Theorie
-27,Γ 309881/1126
2,6-Dimethyl-(ß-pyridy1)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diisopropylamid.
I/
Vhhnoc ^W c°-nh-ch
CH3/LHHWÜ0 T
CH3
Der nach 1-ständigem Erhitzen einer Lösung von 29 g Acetessigsäure-isopropylamid,
10 ecm Pyridin-3-aldehyd und
10 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol am Rückfluß erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen.
Hellgelbe Kristalle, Fp. 2620C. Ausbeutet 70 # der
Theorie.
a) Auf gleiche Weise wird aus
29 g Acetessigsäure-isopropylamid, 10 ecm Pyridin-4-aldehyd
und 10 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol das
2,6-Dimethyl-4-(%-pyridyl)-1,4~dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diisopropylamid
in hellgelben Kristallen vom Pp. >260 C erhalten. Ausbeutet 75 # der Theorie.
2,6-Dimethyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-di-tert.-butylamid.
CH3 ^S^ CH3
,H I
CO-NH-C-CH3
CH3 CH3
- 28 - 309881/1126
Man erhitzt 31 g Acetessigsäure-tert.-butylamid, 10 ecm
Pyridin-3-aldehyd und 10 ecm Ammoniak in 40 ecm Alkohol zum
Sieden und saugt nach 1 Stunde vom ausgefallenen Umsetzungsprodukt ab. Weiße Kristalle vom Fp.
> 2500C. Ausbeute» 70 $>
d.Th.
a) Auf gleiche Weise wird mit Pyridin-2-aldehyd in 45 %
Ausbeute das 2,6-Dimethyl-4-(<λ -pyridyl)-1^-dihydropyridine, 5-dicarbonsäure-ditert.-butylamid vom Pp. >25O°C
erhalten. Ausbeute:
2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diamid.
H2 NOC y^Y CO-NH2
Man erhitzt die Lösung von 13 g 3-Cyanbenzaldehyd, 21 g
Acetessigsäureamid und 11 ecm Ammoniak in 80 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden und erhält weißgelbe Kristalle
vom Fp. 235°C(Alkohol). Ausbeute 50 4, der Theorie
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediamid.
-NO0
H2NOC ^y\- CO-NH2
15 g 3-Nitrobenzaldehyd, 21 g Acetylacetamid und 10 ecm
Ammoniak werden in 80 ecm Alkohol 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Absaugen erhält man gelb-
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orange Kristalle vom Pp. 2520C (Alkohol). Ausbeute: 50 #
der Theorie.
a) Daa auf gleiche Weise mit 2-Nitrobenzaldehyd erhaltene
2,6-Dimethyl-4-(2l-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediamid
schmilzt bei Pp. 2710G. Ausbeute: 50 # der Theorie.
2,6-Dime thy1-4-(3·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester-3-carbonsäureamid.
H5C2OOC
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 26,3 g 3*-NJtrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
9,9 g Acetessigsäureamid und 11 ecm konz. Ammoniak in 150 ecm Alkohol werden
Kristalle vom Pp. 1810C (Alkohol) erhalten. Ausbeute: 58 $ d.Th.
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2,o-Dimethyl-A- (3' -nit rophenyl) -1,4-dihydropyridin-5~car-Donf:äureäthylester-3-carbonsäuredimethylamid.
CO-N(CH3 )
CH3 jj CH3
Man erhitzt die Lösung von 29,3 g jj'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 12,6 g ß-Crotonsäuredimethylamid
in 150 ecm Alkohol 6 Stunden zum Sieden und erhält Kristalle vom Fp. 205°C(Alkohol). Ausbeute 70 # d.Th.
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,A-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester-3-carbonsäuremorpholid.
H5 C2 0OC >y**y CO-N Ο .
CH3 υ CH3
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,1 g 3-Nitrobenzaldehyd,
17 g ß-Aminocrotonsäure-morpholid und 13 g Acetessig-säureäthylester in 250 ecm Alkohol werden Kristal-
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le vom Pp. 1620G (Alkohol) erhalten.
2,6-Dimethyl-4-(2»-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester-3-carbonsäuremorpholid.
CH3
Man erhitzt die Lösung von 14g 2-Chlorbenzaldehyd, 17 g
ß-Aminocrotonsäuremorpholid und 13g Acetessigsäureäthylester
in 250 ecm Alkohol 6 Stunden am Rückfluß und erhält
Kristalle vom Pp. 23Q0C. Ausbeute: 80 fi d.Th.
2,6-Dimethyl-4-(3 *-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureäthylester-3-carbonsäuremorpholid.
| A | 1 | 4 | 259 | H5 | 00Cx | |
| OH/ | ||||||
| Le | ||||||
| Tl | ||||||
| ^-N- H |
||||||
| γ C0-O | ||||||
| CH | ||||||
| 32 - | ||||||
| 3 | ||||||
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Durch 7-stündiges Erhitzen einer lösung von 25,2 g 3'-ChIOrbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 17 g ß-Aminocrotonsäuremorpholid in 200 ecm Methanol werden Kristalle vom
Fp. 1710C (Essigester / Petroläther) erhalten.
Ausbeute: 75 $> d.Th.
2,6-Dimethyl-4-(3 *-trifluorme thylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3
, 5-diearbonsäurediamid.
H2NOC
CH,
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 18,7 g 3-Trifluorme
thy!benzaldehyd, 21,6 g Acetessigsäureamid und 11 ecm
Ammoniak in 80 ecm Alkohol werden weiße Kristalle vom Pp. 1560C (Alkohol) erhalten. Ausbeute: 55 $ d.Th.
2,6-Dimethyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediamid.
H3NOC-
JLI
CH3
Man erhitzt die Lösung von 18,7 g 2-Trifluormethylbenzalde·
hyd, 21,6 g Acetessigsäureamid und 11 ecm Ammoniak in 80 ecm Alkohol mehrere Stunden zum Sieden und erhält weiße.
Kristalle vom Fp. 2460C. Ausbeute: 50 # d.Th,
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1,2,6-Trimethyl-A-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5-carbonsäureä^thylester-^-carbonsäur.edimethylamid.
Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 26,3 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
12,7 g Acetessigsäuredimethylamid und 8 g Methylamin-Chlorhydrat in 200 ecm
Pyridin werden Kristalle vom Fp. 141°C (Isopropylalkohol) erhalten. Au ίΛ ■:<::...: 'jZ ,1 d.Th.
H5 C2 0OC
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 8,1 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,7 g ß-Aminocrotonsäuremorpholid in 80 ml Aethanol wurde das 2,6-Dimethyl-4-(2'-Cyanphenyl)-5-carbäthoxy-l,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremorpholid
vom Fp. 244° erhalten (Alkohol). Ausbeute 77,5 % d.Th.
Le A 14 259
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Claims (3)
1)1,^-Dihydropyridin-carbonsäureamide der Formel I
in welcher ,
R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest
steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest stehen und 3
R und R^ gleich oder verschieden sind und für
R und R^ gleich oder verschieden sind und für
R'
einen -N -Rest stehen, wobei
einen -N -Rest stehen, wobei
R1 und R" Wasserstoff oder eine geradkettige
ocsr verzweigte Alkylgruppe bedeuten, oder wobei R' und R" gemeinsam
mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits gegebenenfalls noch durch
Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder die -NH- oder N-Alkyl-Gruppe
unterbrochen ist
oder
oder
für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest oder für eine
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Alkoxy- oder Alkenoxygruppe, deren Alkyl- und Alkenylrest geradkettig, verzweigt oder cyclisch
sein können, und gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen substituiert sind und/oder durch
1-2 Sauerstoffatome unterbrochen sind, steht und
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Gyangruppen, Azidogruppen, Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Acetyloxygruppen, Carbalkoxygruppen, Aminogruppen, Acetylaminogruppen,
Alkyl- bzw. Dialkylaminogruppen, SOn~Alkylgruppen
(n = 0 - 2), Trifluormethylgruppen
und/oder Halogenatom« substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal
drei beträgt, steht
oder
oder
für einen Benzyl-,·Styryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest
oder
oder
für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-,
Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Puryl- oder Pyrryl-Rest
steht.
2) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridin-carbonsäureamiden
der Formel I
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R für Wasserstoff, einen geradlinigen oder verzweigten, gesättigten oder
ungesättigten Kohlenwasserstoff-Rest steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest stehen und ■?
R und R gleich oder verschieden sind und für
R und R gleich oder verschieden sind und für
R·
einen -N -Rest stehen, wobei
einen -N -Rest stehen, wobei
R* und R" Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
bedeuten, oder wobei R1 und R" gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits gegebenenfalls noch durch
Heteroatome wie Sauerstoff, Schwefel oder die -NH- oder H-Alkyl-G-ruppe
unterbrochen ist
oder
oder
R für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest oder für eine Alkoxy- oder Alkenoxygruppe, deren
Alkyl- und Alkenylrest geradkettig,
verzweigt oder cyclisch'sein können, und gegebenenfalls durch 1-2 Hydroxylgruppen
substituiert sind und/oder durch 1-2 Sauerstoffatome unterbrochen sind, steht und
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5
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen,
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen,
Cyangruppen, Azidogruppen, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Acetyloxygruppen, Carbalkoxygruppen,
Aminogruppen, Acetylaminogruppen, Alkyl- bzw. Dialkylaminogruppen, SO -Alkylgruppen
(n = 0 - 2), Trifluormethylgruppen und/oder Halogenatome substituiert ist, wobei
die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, steht
oder
oder
für einen Benzyl-,·Styryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Rest
oder
oder
für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Halogen substituierten Naphthyl-,
Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Puryl- oder Pyrryl-Rest
steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) AcyIfettsäurederivate der Formel II
R1-CO-CH2-COR2 (II)
in welcher
2
R und R die oben angegebene Bedeutung
R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H2N-R (IH)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
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gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV ' ·
NH-R
1 I' ?
R-C=CH-COR^ (IV)
in welcher
R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Yliden-Derivaten der Formel V
0
Γ
Γ
R^CH=C-C-R4 (V)
CO-R5
in welcher
3 4. S
R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung
R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung
besitzen,
umsetzt
oder
b) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
oder
b) ß-Dicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R^CO-CH9-CO-R5 -(VI)
C.
in welcher
R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
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H2Ii-R * (III)
R die oben angegebene .Bedeutung hat,
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel
NH-R H4--C=CH-CO-R5 (VII)
in welcher
X A
Rt R^ und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen
mit Yliden-Derivaten der Formel
umsetzt
c) ß-Bicarbonyl-Verbindungen der Formel VI
R4-C0-CH2-CO-R5 (TI)
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen
Le A 14 259 -
und Enamine der Formel IV
WH-E
1 -C=CH-COR2 (IV) 2228377
in welcher
1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung
besitzen mit Aldehyden der Formel IX
R5-CHO (IX)
in welcher
R^ die oben genannte Bedeutung hat,
umsetzt '
d) Acylfettsäurederivate der Formel II
R1-C0-CH2-COR2 (II)
in welcher
1 2 R und R die oben genannte Bedeutung besitzen
mit Enaminen der Formel VII
NH-R R^-C=CH-CO-R5 (VII)
in welcher
R, R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
Le A 14 259 - 41 -
309881/1126
mit Aldehyden der Formel IX
R5-CHO (IX)
in weicher
5
R die oben genannte Bedeutung besitzt,
R die oben genannte Bedeutung besitzt,
umsetzt
oder
oder
e) Acylfettsäurederivate der Formel II
R1-C0-CH2C0R2 (II)
in der
1 2
R und R die obengenannte Bedeutung besitzen
mit Aminen oder deren Salzen der Formel III
H9N-R · (III)
C.
in welcher
R die oben genannte Bedeutung besitzt,
gegebenenfalls nach Isolierung der hierbei entstehenden Enamine der Formel IV
NH-R
R1-C=CH-COR2 IV)
R1-C=CH-COR2 IV)
in welcher
1 2
R, R und R die oben genannte Bedeutung
R, R und R die oben genannte Bedeutung
besitzen
Le A 14 259 - 42 -
309881/1126
** ■ AZO1 11
k , G
it Aldehyden der,Forael IX ·
R5-CHO (IX)
in der
R die oben genannte Bedeutung besitzt
in Gegenwart oder in Abwesenheit von inerten organischen
Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 10 und 2000C un-
O ^- U (_r U ·
3) Arzneimittel, gekennzeichnet .durch einen Gehalt an mindestens
einem 1^-Dihydropyrldin-carbonsäureamid gemäß Anspruch 1.
A-) Verfahren zur Herstellung von kreislaufbeeinflußenden Kitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man ΐ,4~Diiiydr©—
pyridincarbonsäureamide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen,
pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
a A '4,259 - 43 -
309881/1126
Priority Applications (3)
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