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DE3212736A1 - Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung - Google Patents

Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung

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Publication number
DE3212736A1
DE3212736A1 DE19823212736 DE3212736A DE3212736A1 DE 3212736 A1 DE3212736 A1 DE 3212736A1 DE 19823212736 DE19823212736 DE 19823212736 DE 3212736 A DE3212736 A DE 3212736A DE 3212736 A1 DE3212736 A1 DE 3212736A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
salidiuretic
dihydropyridines
nitrendipine
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general formula
Prior art date
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Ceased
Application number
DE19823212736
Other languages
English (en)
Inventor
Bernward Dr. 4010 Hilden Garthoff
Stanislav Dr. Kazda
Andreas Dr. Knorr
Günter Dr. 5600 Wuppertal Thomas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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Priority to BE0/210473A priority patent/BE896357A/fr
Priority to IT20433/83A priority patent/IT1175306B/it
Priority to CA000425212A priority patent/CA1220425A/en
Priority to FR8305518A priority patent/FR2524314B1/fr
Priority to IL68292A priority patent/IL68292A0/xx
Priority to ZA832390A priority patent/ZA832390B/xx
Priority to ES521232A priority patent/ES8405270A1/es
Priority to JP58058813A priority patent/JPS58185517A/ja
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Priority to US06/726,879 priority patent/US4582840A/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT 5090 Leverkusen, Bayerwerk
Zentralbereich
Patente, Marken und Lizenzen KS/bc/c Q 2, ftpri! $82'
-II (Pha)
Verwendung von Dihydropyridinen in Arzneimitteln mit salidiuretischer Wirkung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 1,4-Dihydropyridinen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Salzhaushaltes des Kör- . pers, insbesondere ihre Verwendung in Arzneimitteln mit salidiuretischer Wirkung.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 1,4-Dihydropyri- · dine gefäßerweiternde Wirkungen besitzen und als Coronar- und Blutdruckmittel eingesetzt werden können (vgl.. DE-OS 1 670 827, GB-Pat 1 173 862, DE-OS 2 117 571, 10. GB-Pat 1 358 951, DE-OS 2 549 568 und GB-Pat 1 516 793, sowie die Publikationen von Lederballe-Pedersen et al, Acta.Med.Scand. (Suppl.) 625, 65 (1979); Vogt A. et al, Arzneim.-Forsch. (Drug-Res.) 3_0, 2162 (1980)).
Weiterhin ist bekannt, daß gefäßerweiternde Medikamente seit Jahren einen bedeutenden Stellenwert in der. Hochdrucktherapie besitzen (vgl. Opie, L.H., Brit. Med. J. 8175, 966 (1'98O)). Die bekannten Wirkstoffe Hydralazin und seine Derivate (vgl. Koch-Weser,
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J.Arch.Int.Med. 1933, 1017 (1974) und DeQuattro, V. et al, M.J. Antonaccio (ed.), Cardiovascular pharmacology, Raven Press, New York, 1977) sowie auch Minoxidil' (vgl. Gilmore, E. et al, N.Engl.J.Med. 282, 521 (1970)) bewirken eine therapeutische Blutdrucksenkung durch Herabsetzung des bei Hochdruck erhöhten peripheren Widerstandes. Ihrer breiten Anwendung als Monotherapeutika in der Langzeitbehandlung des Bluthochdrucks steht jedoch als Nachteil eine unerwünschte Einschränkung der Nierenfunktion entgegen, die sich in der Regel in einer Verminderung der Natrium- und Wasserausscheidung ausdrückt. Die daraus resultierende Natrium- und Wasserretention trägt bei längerer Anwendung die antihypertensive Wirksamkeit der Substan-
-) 5 zen ab und kann zu Ödembildung und Körpergewichtszunahme bei zahlreichen Patienten führen (vgl. Finnerty, F.A., Am. Heart J. 8J_, 563 (1971) und McMahon, G., Futura Publ. Co., Inc. New York 1978, ρ 8).
Eine mögliche Zusatzmedikation mit Diuretica bzw. SaIuretica,· die häufig in der Hochdrucktherapie angewendet wird (vgl. Wilburn, R.L. et al, Cirkulation 5_2, 706 (1975) und Wilkinson, E.L. et al, J. Clin.·Invest. 31, 872 (1952)), ist nur in einem Teil der Fälle hilfreich, so daß es zu zahlreichen Therapieabbrüchen und weitgehender ärztlicher Hilflosigkeit kommen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Dihydropyridine . der allgemeinen Formel (I)
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in welcher
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen und
der Nitrorest in ortho- oder metha-Position
des Phenylrestes steht,
zur Verwendung als Arzneimittel mit salidiuretischer' Wirkung.
Von besonderem Interesse ist die Verwendung dieser Dihydropyridine mit salidiuretischen Eigenschaften bei der Bekämpfung von Bluthochdruck, bei welchem gleichzeitig eine Störung des Salzhaushaltes vorliegt.
Für diese Verwendung eignen sich insbesondere die Verbindungen 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester (Nifedipin), 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)-pyridin-3,S-dicarbonsäure-B-methyl-S-butylester (Nisoldipin) und 1 ,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (m-nitrophenyl) -pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5-ethylester (Nitrendipin).
Bei Kenntnis des Standes der Technik konnte nicht erwartet werden, daß im Gegensatz zu den bisher bekannten Gefäßdilatatoren die erfindungsgemäßen Dihydropyridine keine Retention sondern eine vermehrte Natrium- und Wasserausscheidung bewirken. Weiterhin es es überraschend, daß gerade die ausgewählten erfindungsgemäßen Dihydropyridine diese vorteilhaften salidiuretischen Eigenschaften aufweisen, während andere che-
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misch ähnliche Dihydropyridine wie z.B. das bekannte Nimodipin (vgl. DE-OS 2 815 578) diese Wirkung nicht zeigt. Die erfindungsgemäß ausgewählten Dihydropyridine stellen somit eine unerwartete Bereicherung der Hochdrucktherapie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt (vgl. DE-OS 1 792 764 ' und DE-OS 2 117 571) .
Die Verbindungen können in bekannter Weise in die übliehen Formulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeu- · tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von 0,5 bis 90 Gew.-% der gesamten Mischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um die erforderliche Dosierung zu erreichen.
Bei parenteraler Applikation werden vorzugsweise Mengen von 0,05 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 2 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse verabreicht. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,2 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
25 Erforderlichenfalls kann von den genannten Mengen abgewichen werden und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht und der speziellen Art des Applikationsweges.
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Γ '
Auch der Zeitpunkt der Verabreichung und das Intervall zwischen einzelnen Verabreichungen spezieller Formulierungen kann eine Veränderung der Dosierung bedingen. So kann es sowohl ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen als auch notwendig sein, in anderen Fällen die obere Grenze der genannten Mengen zu überschreiten.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Mittel werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken des Wirkstoffs mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohl, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Ge-. steinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht-ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, PoIyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, SuIfitablaugen, Methylzellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
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Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oäer parenteral, insbesondere oral.
Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natrijmcitrat, Calciumcarbonat und.Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, . wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den.o.g. Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
15. .Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
. Beispiele für pharmazeutische Formulierungen: 1. Weichgelatinekapseln mit 5 mg Wirkstoff pro Kapsel
Für ca. 10 000 Kapseln wird eine Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:
Nitrendipin (Wirkstoff) 58,8 g
Glycerin 240,0 g
Polyethylenglykol 400 3833,2 g
2.5 Wasser 400,0 g
4532,0 g
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Die Lösung wird nach an sich bekannter Weise in
Weichgelatinekapseln oblong der Größe 6 minims
abgefüllt. Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder'
zum Schlucken geeignet.
2. Tabletten, lackierte Tabletten oder Dragees, mit
10 mg Wirkstoff:
Die folgenden'Mengen beziehen sich auf Herstellung
von 100 000 Tabletten bzw. Kernen:
Dihydropyridin (fein gemahlener Wirkstoff) 1,00 kg
Milchzucker 10,25 kg
Stärke 2,70 kg
Mikrokristalline Zellulose 2,70 kg
Obige Bestandteile werden in einem Planetenmischer · ' gemischt und anschließend mit einer Lösung, hergestellt aus
Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol-Gew. 25 000) 1,20 kg
Polysorbate 80 ÜSP 0,06 kg (Tween 80^) und
Wasser ca. 4,00 kg
gemischt und in an sich bekannter Weise granuliert,
indem die feuchte Masse geraspelt und getrocknet
wird. Anschließend gibt man zu:
Magnesiumstearat 0,09 kg
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-At-
Die fertige Tablettenmischung von 18 kg wird zu gewölbten Tabletten von 180 mg Gewicht verpreßt. Durchmesser der Tabletten 8 mm.
Die Tabletten können nach an sich bekannter Weise lackiert und dragiert werden.
3. Tropfen mit 4 mg Wirkstoff· pro ml: Folgende Lösung wird hergestellt:
Für Tropfen mit 4 mg pro ml
Nitrendipin (Wirkstoff) 4,0 g
Ethanol 96 %ig 450,0 g
Aroma flüssig 6,0 g
Methylparaben 1,0 g
Polyethylenglykol 400 50,0 g
50 %iger Zuckersirup 400,0 g
Lebensmittel-Farbstoff 0,6 g
(Gelborange S)
Wasser ad 1000,0 ml
Der Wirkstoff, Methylparaben und Aroma werden bei Zimmertemperatur gelöst. Dann gibt man Polyethylenglykol 400 und den 50 %igen Zuckersirup lang-.sam unter Rühren zu, löst den Farbstoff und ergänzt mit Wasser auf 1000 ml.
Die Lösung wird in braune Flaschen abgefüllt, wobei gegebenenfalls noch Süßstoffe zugesetzt werden können.
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4. Sirup mit 10 mg Wirkstoff pro 10 ml:
Nitrendipin (Wirkstoff) 1,0 g
Methylparaben . 1,0 g
Ethanol 96 %ig 250,0 g
Aroma flüssig 4,0 g
Polyethylenglykol 400 100,0 g
Glyzerin 250,0 g
50 %iger Zuckersirup 300,0 g
Lebensmitte1-Färb stof f 0,5 g
(Gelborange S)
Wasser ad 1000,0 ml
Die Herstellung erfolgt in analoger Weise zu dem Beispiel 3.
Überraschenderweise wurde in kliniknahen patophysiologischen Tiermodellen ein qualitativer Unterschied im Bezug auf die Ausscheidungsfähigkeit der Niere gegenüber handelsüblichen gefäßerweiternden Antihypertensiva gefunden. In diesen Tierexperimenten bewirken Nifedipin, Nitrendipin und Nisoldipin dosenabhängig eine erhöhte Natrium- und Wasserausscheidung. Dieser Effekt tritt sowohl bei Normotensiven als auch bei Hypertensiven im Bereich der blutdrucksenkend wirksamen Dosen auf. Im Gegensatz dazu bewirken Minoxidil und Hydralazin im blutdrucksenkenden wirksamen Dosisbereich eine Verminderung der Natrium- und Wasserausscheidung, wie es auch von ihrer klinischen Anwendung her bekannt ist.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Dihydropyridine besteht darin, daß diese Verbindungen nicht, wie an-
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AV
dere Vasodilatatoren, nur in Kombination mit einem Diuretikum bei der Langzeittherapie verwendet werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessern die Ausscheidungsfähigkeit der Niere selbst, ohne daß die An-
5 Wesenheit weiterer diuretischer Wirkstoffe erforderlich wäre. Sie können daher in vorteilhafter Weise als Vasodilatatoren in der Monotherapie auch bei solchen Hochdruckkranken mit Erfolg als Antihypertensiva und SaIidiuretika eingesetzt werden, bei denen bisher die Anwen-
■j 0 dung von Vasodilatatoren mit einem Risiko behaftet war
oder bei denen die gleichzeitige Behandlung mit Diuretika problematisch war.
Die folgenden Testergebnisse zeigen beispielhaft die-. überraschenden salidiuretischen Wirkungen .der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten handelsüblichen Vasodilatatoren.
Testmethoden
a) Diuretische Wirkung an Ratten Normotensive oder spontan hypertensive Ratten erhalten per os 30 ml/kg 0,9 %ige Kochsalzlösung. Kontrolltiere erhalten zusätzlich 5 ml/kg 0,5 %ige Tylose-Lösung per oral. Die zu behandelnden Tiere erhalten die gleiche Menge Tylose-Lösung mit der darin aufgenommenen Prüfsubstanz. Die
25" Applikationen erfolgen durch intragastrale Gabe mittels Schlundsonde. Anschließend werden die Tiere in Stoffwechselkäfige gebracht und die Harn- und Elektrolytausscheidung über 6 Stunden
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/15'
bestimmt. Die Konzentration an Na und K wird flammenphotometrxsch ermittelt.
b) Ant!hypertensive Wirkung an Ratten
Normotensive oder spontan hypertensive Ratten werden nach Aufnahme, eines Ausgangsblutdruckwertes mit Tyloselösung bzw. Tyloselösung .mit Prüfsubstanz mittels Schlundsonde oral behandelt. Danach wird der Blutdruck 1, 2, 4 und 6 Stunden nach der Applika-. tion gemessen. Ermittelt wird der Maximaleffekt (geringster systolischer Blutdruckwert) während der 6-stündigen Beobachtungsperiode für das jeweilige Kontroll- bzw. Behandlungskollektiv.
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Tabelle 1
Diuretische Wirkung von Nitrendipin, Nifedipin und Nisoldipin im Vergleich mit anderen handelsüblichen Vasodilatatoren (Gesamtausscheidung über 6 Stunden post, appl.) bei normotensiven, Kochsalzlösungbelasteten Ratten. Angaben χ - SEM von je η = 6.
Substanz Dosis Urinvolumen Natriumausscheidung Kaliumausscheidung
mg/kg p.o. ml/kg/6 h Hitiol/kg/6 h ^imol/kg/6 h
Kontrolle 0 (NaCl) 23,0 ^ 1524 η 676 η
Nitrendipin 0,315 19,2 ^ 1430 η 549 η
1,0 27,3 j 1883 j 697 j
3,15 27,6 j 2296 η 779 η
10,0 28,2 j 2308 η 595 η
31,5 30,2 η 2620 η 672 η
Kontrolle 0 (NaCl) ■ 25,9 η 1533 - 551 -
Nifedipin 0,315 24,0 -■ 1622 - 537 ■
1,0 26,5 : 1994 : 585 :
3,15 25,9 2 2209 : 601 :
10,0 .27,0 : 2436 : 671 :
31,5 27,8 ■ 2832 - 656 ■
- 1,41 - 154,8 - 61,8
- 1,33 - 77,7 - 43,2
-_ 1,11 I 221,8 I 33,7
-_ 0,44 I 162,9 I 48,6
: 2,19 y_ 309,5 y_ 80,8
\-_ 2,15 v_ 221,6 I 81,7
η 2,09 η 146,3 η 24,4
η 0,83 ν 128,5 ι- 52,8
η 1,91 J1 257,5 I1 35,1
*_ 1,31 I 121,5 I 40,0
I 1,78 J1 262,3 I1 69,8
^ 2,25 f 82,0 i- 86,8
Tabelle 1 (Fortsetzung)
to
~* Substanz		 Kontrolle Dosis Urinvolumen h Natriumausscheidung + j/6h Kaliumausscheidung
481 Nisoldipin mg/kg p.o. ml/kg/6 1,71 μπιοί/ + 199,9 pmol/kg/6 h
.0 (NaCl) 28,9 + 1,75 2358 + 221,7 713 + 53,8
0,315 32,3 + 1,28 2604 + 84,3 747 + 73,6
1,0 28,5 ± 3,03 2394 + 423,9 791 +_ 79,9.
3,15 36,4 + 2,01 3451 + 244,4 775 J1 63,1
Kontrolle 10,0 30,5 +_ 1,96 2689 + 338,1 655 +_ 63,3
Minoxidil 31,5 32,8 i 1,41. •3127 + 154,8 671 + 70,3
0 (NaCl) 23,0 + 0,91 1524 + 40,7 676 + 61,8..
0,315 20,0 + 1,66 1314 + 111,3 409 + 52,8
Kontrolle 1,0 16,8 + 1,38 867 + 95,4 445 +_ 43,5
Hydralazin 3,15 11,5 +_ 2,09 456 + 146,3 264 +_ 37,3
0 (NaCl) 25,9 + 0,43 1533 + 212,2 551 + 24,4
1,0 26,9 + 1,41 2526 + 290,7 666 + 52,2
3,15 25,9 ± 2,99 1755 201,9 939 +_ 60,3
10,0 17,9 + 847 952 + 89,3
Tabelle 2
Diuretische Wirkung von Nitrendipin im Vergleich mit anderen handelsüblichen Vasodilatatoren (Gesamtausscheidung über 6 Stunden post appl.) bei spontan hypertensiven Kochsalzlösungbelasteten Ratten (syst. Blutdruck: 160-200 um Hg). Angaben χ +_ SEM von je 6 Tieren.
Substanz Dosis Urinvolumen Natriumausscheidung Kaliumausscheidung
mg/kg p.o. ml/kg/6 h Hirol/kg/6 h umol/kg/ö h
Kontrolle 0 (NaCl) 26,9 + 1,66 2137 + 510,2 922+79,1
Nitrendipin 0,315 24,0 + 2,84 . 1880 + 282,6 751 + 80,9
1,0 26,1 +_ 2,78 2638 J1 343,8 880 + 127,1
3,15 25,0 +_ 2,84 2265 J1 297,7 818 +_ 63,7
10,0 32,2 +_ 2,62 2998 J1 200,5 938 +_ 40,6
31,5 34,5 +_ 2,87 3262 +_ 291,0 1079 + 106,1
Kontrolle 0 (NaCl) 26,9 + 1,66 2137 + 510,2 922 + 79,1
Minoxidil 0,315 10,0 + 1,24 555 + 74,3 548 + 111,5
1,0 11,6 + 2,29 784 J1 225,2 436 _+ 77,8
3,15 9,7 +_ 0,54 446 +_ 71,3 435 +_ 30,5
Kontrolle 0 (NaCl) 21,7 + 3,10 1838 + 235,6 723 + 54,3
Hydralazin 0,315 21-,7H1 1,96 1697 + 185,9 623 +_ 91,7
1,0 20,1 J1 3,31 1646 + 322,2 618 H1 91,9
3,15 22,8 +_ 2,31 1885 +_ 307,2 693 +_ 44,6
10,0 26,9 + 2,17 1347 + 327,6 1304 + 57,2
Tabelle 3
Systolischer Blutdruck nach Gabe von Nitrendipin, Nifedipin und Nisoldipin im Vergleich mit anderen handelsüblichen Vasodilatatoren (Maximaleffekt während 6 Stunden post appl.) bei normotensiven und spontan hypertensiven Ratten. Angaben in ram Hg, χ +_ SEM von η ( ) Tieren
Substanz Dosis 1,0 Blutdruck, mm Hg ί Ratten Blutdruck, mm Hg i Ratten
mg/kg p.o. 3,15 normotensive (30) hypertensive (29)
Kontrolle 0 10,0· 117,0 + 1,2 (6) 174,1 - (6)
Nitrendipin 0,315 31,5 115,5 + 2,8 (6) 167,8 - (6)
0 110,8 +_ 1,2 (6) 156,2 : (6)
0,315 108,2 +_ 3,2 (6) 131,0 -_ (6)
1/0 93,5 + 1,6 (6) 101,8 : (5)
3,15 87,3 +_ 2,4 (30) 93,6 - (24)
Kontrolle 10,0 117,0 + 1,7 209,5 - (6)
Nifedipin 31,5 (6) 185,5 : (6)
107,0 +_ 1,7 (6) 137,7 : (6)
100,2 +_ 2,9 (6) 105,7 : (6)
87,7 +_ 2,6 (6) 89,3 :
80,2.+.3,1
ι- 2,5
η 6,4
I 3,8
I 3,5
η 3,6
I 2,5
η 4,9
I 5,0
η 7,5
y_ 2,2
η 4,8
CO« IV)
. Tabelle 3 (Fortsetzung)
Substanz
Dosis
mg/kg p.o.
Blutdruck, ion Hg normotensive Fatten Blutdruck, mm Hg hypertensive Ratten
Kontrolle 0
Nisoldipin
0,315
1,0
3,15
10,0
31,5
114,3 +. 1/3 (29)
111,5 +_ 4,0 (6)
104,5 +_ 1,8 (6)
105,7 +. 1,6 (6)
96,0 ± 2,4 (6)
79,8 + 1,6 (5)
192,9 +_ 4,1 (32)
187,8 +_ 7,4 (6)
161,8 +_ 7,5 (6)
121,2 +_ 6,2 (6)
99.2 ± 6,8 (5)
83.3 + 6,7 (3)
Kontrolle
Minoxidil
0,315
1,0
3,15
10,0
117,0 + 1,6 (30)
114,0 ± 2,5 (3)
110.8 +_ 2,3 (6)
106.9 +_ 2,3 (6) 94,9 + 3,0 (6)
164,5 + 2,0 (23)
166,0 +_ 5,4 (6)
144,3 +_ 3,0 (6)
110,8 +_ 6,7 (5)
97,8 + 4,8 (6)
Tabelle 3 (Fortsetzung) Blutdruck, mn Hg
■ nontotensive Ratten		 (24) Blutdruck, im Hg
hypertensive Ratten		 (23)
Substanz Dosis
mg/kg p.o.		 119,5 η (6)
(6)
(6)
(6)		 180,6 + 2,6 (6)
(6)
(6)
(5)
Kontrolle 0· 119,2 π
97,2 π
82,8 π
68,3 π		 178,0 + 4,6
155,3 +_ 6,0
115,0 _+ 7,1
83,0 + 2,5
Hydralazin 1,0
3,15
10,0
31,5		 η 1,6
h 3,5
h-3,3
h 2,2
ι- 2,6
GO IV)

Claims (10)

'321273G Patentansprüche .
1) Verwendung von 1,4-Dihydropyridinen der allgemeinen Formel (I)
(I)
3 η
5 in welcher
R und R gleich oder verschieden sind und jeweils
für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ·
stehen und
der Nitrorest in ortho- oder metha-Posi-■ tion des Phenylrestes steht,
bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Salzhaushaltes.
2) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 in Arzneimitteln mit salidiuretischer Wirkung.
3) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) gemäß Anspruch 1 in Hochdruckmitteln mit salidiuretischer Wirkung.
4) Verwendung von Nitrendipin, Nifedipin und Nisoldipin bei der Bekämpfung von Erkrankungen des
Salzhaushaltes.
Le A 21 481
***321273S
5) Verwendung von Nitrendipin, Nifedipin und Nisoldipin in Arzneimitteln mit salidiuretxscher Wirkung.
6) Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von-Arz-
5 ■ neimitteln mit salidiuretxscher Wirkung.
7) Verwendung von Nitrendipin, Nifedipin und Nisoldipin bei der Herstellung von Hochdruckmitteln mit salidiuretxscher Wirkung.
8) Arzneimittel mit salidiuretxscher Wirkung, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
9) Hochdruckmittel mit salidiuretxscher Wirkung, enthaltend Nitrendipin, Nifedipin und Nixoldipin.
10) Mittel mit salidiuretxscher Wirkung gemäß den An-15 Sprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie
die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Dosierungen von 5 bis 40 mg enthalten.
Le A 21 481
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