DE2035797A1

DE2035797A1 - Neue Nitrofurandenvate , ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2035797A1
Application number: DE19702035797
Authority: DE
Inventors: Karl Eiter; Klaus-Friedrich Hebenbrock; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-07-18
Filing date: 1970-07-18
Publication date: 1972-01-27
Also published as: NL7109861A; AT309457B; DE2035796A1; FR2100932A1; NL7109865A; CH569011A5; AT308758B; CA956309A; FR2103034A5; BE770141A; BE770143A; US3853852A; GB1351683A; FR2100932B1; DE2035800A1

Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG LEVERKU S EN-Bayerwerk

»«nt-Abteilun« S/A_S 1.6. JULI 1970

Neue Nitrofuranderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Gegenstand der Erfindung sind neue Nitrofuranderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobiell Mittel.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (D

worin .

Y für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktionellen Rest und

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

R¹
die -K^ _o -Gruppe, wobei R¹ und R² gleich oder

verschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Reste bedeuten und wobei R

Le A 13 o9O - 1 -

109885/1815

ρ
und R zusammen mit dem Amidsticlcstoffatom einen

gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oder

für die -NH-CO-nC ο -Gruppe, wobei R¹ und R² die

^XR-

oben angegebene Bedeutung besitzen, oder für die

S" 1 2

-CO-N ₀ -Gruppe, wobei R und R die oben anv_R*

gegebene Bedeutung besitzen oder fUr die -COOR-Gruppe, worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-COOR^-Gruppe oder die -OR^-Gruppe, worin R^ einen gegebenenfalls substituierten Alkyl«-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,

steht.

Als bifunktioneiler organischer Rest Y kann die Gruppe

R"

W stehen, wobei η 2 oder 3 bedeutet und R' und R" gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, niedere Alkylgruppen mit 1-4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, Nitro» Alkyl·=- oder Ary!estergruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- und vorzugsweise β Kohlenstoffatomeaim Arylrest oder Alkoxy- oder Aryloxygruppen mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen im Alkyl- und vorzugsweise β Kohlenstoffatomen im Arylrest stehen.^Weiterhin können 2 benachbarte

Le A 13 090 - 2 -

1 09885/ 1 81 S

Kohlenstoffatome des bifunktionellen Restes Y Bestandteil eines , vorzugsweise 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkylrestes oder eines aromatischen Ringsystems, vorzugsweise mit 6 Kohlenstoffatomen, sein. Die Cycloalkylreste oder die aromatischen Systeme können einen oder mehrere der bei R^f und R" angegebenen Substituenten tragen,

Alkylreste R» R , R , R-⁷ und R^ enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Arylreste sowie die Arylkomponenten der Aralkylreste R , R , R·⁵ und R enthalten vorzugsweise 6 Kohlenstoff atome.

Die Alkylkomponente der Aralkylgruppen R , R₁ R* und R^ enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Heterocyclische Ringe R , R , R* und R^ sind gesättigt oder ungesättigt und bestehen vorzugsweise aus 5 oder 6 Ringgliedern. Sie können 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.

1 2
Wenn R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, so ist dieeer gesättigt oder ungesättigt und enthält vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder. Der heterocyclische Ring kann als weitere Heteroatome 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten.

Die Alkylreste R, R¹, R², R³ und R^4-, die Aryl-, Aralkyl- und heterocyclischen Reste R , R , r' und R^ sowie die von R und R² mit dem Amidstickstoffatom gebildeten heterocyclischen Ringe können ein oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten.

Als Subetituenten im Alkylrest R können Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, die NitrOgruppe, niederes Alkyl-

Le A 15 090 - 3 -

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oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen.

Als Substituenten in E , R , R^ und R sowie in dem von R₁ und R mit dem Amidstickstoffatom gebildeten Ringen können Halogenatome, wie z.B. Fluor,Chlor,Brom und Jod, die Hydroxylgruppe, die Nitrogruppe,Alkyl- und Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1-4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen stehen. Bevorzugte Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (IT)

worin

5
R für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und

m für 1 oder 2 steht,

R für die Chlormethyl-, die Dichlormethyl-, die Ami nogruppe,

die -CO-N _n -Gruppe,

»wobei
7 8
R und R gleich oder verschieden sein können und

Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

oder den Chlorphenylrest bedeuten,

q
oder die -COOR -Gruppe,

wobei

R^ Wasserstoff oder die Äthylgruppe bedeutet,

steht·

le A 13 090 - 4 -

109885/1816

Eine besonders gute Wirksamkeit zeigt die Verbindung der Formel (III)

^GO-OO-NH₂

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden dadurch erhalten, daß man N-Nitrosoverbindungen der allgemeinenFormel (IV)

ι worin

.' Y die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V) - R^1O-COX V

worin

X - für Halogen steht und

' R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

für Halogen, die -NCO-Gruppe, die -COX-Gruppe,

worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt

11 11 11

die COOR¹¹- und die OR -Gruppe, worin R einen

gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,

Le A 13 090 - 5 -

10 9 8 8 5/1816

fr

.E¹²

die -CO-lT"*' _r, -Gruppe, worin H¹² und E¹^ gleich ^R ^y

oder verschieden sein können und gegebenenfalls substituierte Alkyl*-, Aralkyl-, Aryl», oder hetero-

12 13 cyclische Beste bedeuten und worin R'* und 1 zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können, steht,

umsetzt und im Falle, daß R für Halogen, die -NCO- öder die -COX-Gruppe, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht* die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwisehenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

H-Z VI

worin ^

S^ 1 2

Z für die -NQ ₂ -Gruppe, wobei R¹ und R· die oben

4 angegebene Bedeutung besitzen oder für die OR-Gruppe, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,

umsetzt

oder falls R für -COX steht, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwisehenisolierung mit Wasser umsetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II dadurch erhalten, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

Le A 13 090 - 6

10 9 8 8 5/131

5 *

R
;CH-0

(CH,

O^^

VII

NiO

worin

κ ■
R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

10·
R -COX VIII

worin

X für Halogen steht und

R¹⁰' für die Chlormethyl- oder die Dichlormethylgruppe steht oder für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt ,oder für die Gruppe

-CO-N^ „ι steht, wobei R⁷' und R⁸' gleich oder ^•R^b

verschieden sein können und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlor phenylrest bedeuten,

umsetzt und im Falle, daß

R für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

Le A 13 090 - 7 -

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H-Z' IX

worin η

Z' für die Athoxygruppe oder die -N « -Gruppe,

7 8
wobei R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht oder im Falle, daß

10·
R für die -COX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,

die erhaltene Verbindung gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Wasser umsetzt.

Die Reaktionsprodukte können nach den üblichen Methoden isoliert werden.

Als Halogen X, R und R stehen Fluor, Chlor und Brom vorzugsweise Chlor und Brom.

Gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen R¹⁰, R¹¹, R¹² und R ^ besitzen den Bedeutungsumfang der gegebenenfalls substituierten Alkylreste R, R¹, R², R⁵ und R⁴.

Gegebenenfalls substituierte Aralkyl-, Aryl- oder hetero-

11 12 1 "*i
cyclische Reste R , R und R^ besitzen den Bedeutungsumfang

der gegebenenfalls substituierten Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Reste R , R , R* und R .

12 1 ^
R und R können zusammen mit dem Amidatickstoffatom die gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ringe bilden

1 2
wie sie bei R und R definiert sind.

Die Reaktionspartner IV, V und gegebenenfalls VI bzw. VII, VIII und gegebenenfalls IX werden vorzugsweise in molaren Men-

Ie A 13 090 - 8 -

109885/181S

gen eingesetzt. Wenn bei Umsetzungen Halogenwasserstoffsäuren entstehen, so können als säurebindende Mittel anorganische Basen wie z.B. Alkall- oder Erdalkalikarbonate (z.B. K₂CO,, Na₂CO,) oder organische Basen (z.B. tertiäre niedere Alkylamine) zugesetzt werden. Bei der Reaktion mit Aminen kann auch ein Überschuß Amin als säurebindendes Mittel eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird in inerten organischen Lösungsmitteln wie gegebenenfalls halogenieren aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Methylen— Chlorid, Chloroform, Äthern wie z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran, Estern, wie z.B. Essigester bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa 15O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 20 bis etwa 80⁰C durchgeführt.

Die Ausgangsstoffe IV bzw. VII, die zur Herstellung der neuen Verbindungen benötigt werden, werden gemäß einem eigenen älteren Vorschlag durch die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

H₂N-Y-OH X worin Y die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit etwa der äquivalenten Menge 5-Nitrofurfural und mindestens einem Mol salpetriger Säure bzw· einer salpetrige Säure liefernden Verbindung in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie z.B. Äther (Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), Ketone (Aceton, Diäthylketon usw.) oder Dimethylformamid im Temperaturbereich von etwa -30⁰C bis etwa -20⁰C, vorzugsweise etwa -5⁰C bis etwa +5⁰C, erhalten.

Alle Temperaturen sind in ⁰C (Celeiusgraden) angegeben.

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Beispiel 1

190 g Aminopropanol-1,3 werden mit 730 ml Wasser und dann unter Kühlung mit 250 ml Eisessig versetzt. Bei O⁰C werden dann 142,5 g Nitrofurfurol, gelöst in 150 ml Dioxan, eingerührt, zu diesem Gemisch läßt man bei O⁰C 175 g Natriumnitrit in 300 ml Wasser tropfen und rührt den Reaktionsansatz noch 16 Stunden bei O⁰C nach. Das Heaktionsprodukt fällt aus, es wird abgesaugt und aus Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert. Ausbeute an 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-nitrosotetrahydrooxazin-1,3 131 g, Pp. 130 - 132⁰C.

Die übrigen als Ausgangsverbindungen eingesetzten Nitrosoverbindungen dieses Typs können in analoger Weise erhalten werden*

Beispiel 2 .

'2
'CO-COCl

22,7 g (0,1 Mol) 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-nitroso-tetrahydrooxazin-1,3 werden in 100 ml absolutem Benzol suspendiert, dann bei 30⁰C zu einer Lösung von 13 g (0,11 Mol) Oxalylchlorid in 20 ml absolutem Benzol gegeben und 2 Stunden bei 40⁰C gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man für weitere Umsetzungen praktisch reines farbloses 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(chlorcarbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3t welches durch Banden im Infrarot bei 1770 cm"¹ (-C0C1) und 1670 cm" (-CO-N C ) charakterisiert ist_e

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Beispiel 3

CO-CO-NC

Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit 7,3 g (0,1 Mol) Diäthylamin in 20 ml absolutem Benzol versetzt. Nach Beendigung der Reaktion werden erneut 7,3 g Diäthylamin in 10 ml Benzol zugesetzt. Nach Abdampfen des lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Methylenchlorid, aufgenommen, filtriert, das FiI-trat eingeengt und an Aluminiumoxid Aktivitätsstufe II chromatographiert. Durch Elution mit Petroläther, Äther und Methylenchlorid werden 3 Fraktionen erhalten, von denen die Ätherfraktion nach Eindunsten 7 g der Verbindung 2-(5-Nitrofury1-2) -3-(diäthylaminoearbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3 in Form weißer Kristalle vom Fp. 94 - 96⁰C, die Methylenchloridfraktion nur Spuren dieser Verbindung enthält.

^G14^H19^N3°6 (325132) Massenzahl gefunden: 325

ber.: C 51,70 $> H 5,88 # N 12,92 1» 0 29,50 # gef.: C 52,1 # H 6,2 <f> N 13,0 $> 0 29,41 $>

Beispiel 4

Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von 13 g

Ie A 13 O9O - 11 -

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p-Chloranilin in 50 ml absolutem Benzol versetzt, 1 Stunde bei 80⁰C erwärmt, abgedampft, der Rückstand in wenig Dimethylformamid heiß gelöst, filtriert und mit Essigester angetrübt. Es werden so 6,0 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(p-chlorphenylaminocarbonyl-carbonyl)-tetrahydrooxazin~1,3 als weisses Kristallisat vom Pp. 215 C erhalten.

Beilstein positiv, das IR-Spektrum steht in Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.

C₁₆H₁₄CIN₅O₆ (379,77) MS gef.: 379

ber.: C 50,6 # H 3,71 #. N 11,05 # 0 25,29 # Cl 9,35 # gef.: C 51,5 # H 4,5 # N 10,9 #'022,8 # Cl 11,2 #

Beispiel 5

Il
^CO-CO-OC_nH,

Das nach Beispiel 2 erhaltene S^urechlorid wird in 200 ml absolutem Benzol aufgenommen und dazu ein Gemisch von 50 ml Äthanol und 9 g Triethylamin gegeben. Man rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur (etwa 20⁰C) und dampft im Vakuum ab. Es bleiben 42 g Rückstand, die mit Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser gewaschen werden, zurück. Chromatographie an Kieselgel ergibt mit Chloroform 22 g helloranges öl, das im IR-Spektrum zwei CO-Banden bei 1650 und 1730 cm"¹ zeigt.

Aus Essigester/Äther wird das 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(äthoxycarbonyl-carbonyl)-tetrahydro-oxazin-1,3 mit einem Pp. von 92° erhalten.

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10988 5/18.1 S

C H -NpO (298,26) NMR zeigt die für die angegebene Konstitution zu erwartenden Banden.

ber·: O	48,	4	H	4,	74 #	N	9	»40 Jl	0	37	,5	96
gef.: C	48,	2	H	4,	7 Jl	N	9	,3 #	0	37	»4
Beispiel	6

Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und in die Lösung mit weitem Einleitungsrohr gasförmiges NH, eingeleitet bis eine Dunkelfärbung eintritt. Man rührt 2 Stunden bei 40⁰C nach und dampft im Vakuum ab. 23 g dickes Harz, das in heißem Wasser löslich ist, bleiben zurück. Es wird mit Methylenchlorid aufgenommen und auskristallisieren lassen. Nach lÄnkristallisation aus Methylenchlorid oder Essigester erhält man 13 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-tetrahydrooxazin-1,3*

Fp. 159 - 162⁰C. '

N₃O₆ (269,2)

ber.: C	44,	60	$>	H	4,	12 Sl	1	5,	60	Jl	0	35,	68
gef.: C	44,	9		H	4,	3 *	1	5,	5	*	0	35,	7
Beispiel	7
i N
-■ N

LeA 13 090 -13 -

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Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer auf O⁰C gekühlten Lösung von 23 g (0,3 M) 1-Aminopropanol-(3) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran rasch getropft. Bas Gemisch wird auf Zimmer-' temperatur gebracht und dann auf Eis gegossen; nach Ansäuern mit Salzsäure wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Das auf diese Weise erhaltene Kristallisat (27 g) wird zuerst in Essigester gelöst, mit Aktivkohle heiß filtriert, soviel Petroläther zugesetzt bis eine Trübung .eintritt und kristallisieren lassen. Das so erhaltene 2-(5-Nitrofuryl-2)-3« [(N-3-hydroxy-propyl)carboxamido-car"bonyl]j-tetrahydro-oxazin-1,3 besitzt einen Schmelzpunkt von 135 C. Im Dünnschiehtchromatogramm ist die Substanz völlig einheitlich, Massenzahl« NMR- und IR-Spektrum sind in völliger Übereinstimmung mit der angegebenen Struktur.

C₁₃H₁

7^N3°7

(327,

3)

5

,23

*

N

12

,84

*

O

34,

10

ber.:

C 47

,74 *

H

5

,6

N

12

,7

O

33,

0

gef.:

C 48

,7 *

H

Beispiel 8

COCO-NH-CH₂-Ch₂-OH

Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird in 100 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösung werden 18,3 g (0,3 Mol) Aminoäthanol-1,2 getropft. Die Mischung wird nachgerührt, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, in Methylenohlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase eingeengt und der Rückstand aus Essigester/Petroläther umkrietallisiert;. Das so erhaltene 2-(5-Nitrofuryl-2)-3/tN-fl-

Le A 13 090 -H-

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hydroxy-äthyl) -carboxamidocarbonylZ-tetrahydro-oxaziri-i , 3 hat einen Pp. von 105⁰C. Die gefundene Massenzahl 313 sowie das NMR- und IR-Spektrum stehen in vollem Einklang mi"t der

Struktur. .

^C12^H15^N3°7 (313,27)

ber.: C 46,0 % H 4,83 % N 13,41 % 0 35,76 % gef.: C 45,9 % H 4,8 % N 13,2 % 0 35,7 %

Beispiel 9

Vm-

"^N02

CO-COOH

Das nach Beispiel 2 erhaltene Säurechlorid wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, bis fast vollständige lösung eintritt. Dann wird wenig Ungelöstes abfiltriert und das alkalische Piltrat mit Aktivkohle nochmals filtriert. Die Lösung wird mit In-HCl bei etwa O⁰C vorsichtig auf pH 2 angesäuert und die weiße Fällung abgesaugt. Aus Tetrahydrofuran/Äther/Petroläther werden 12 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxy-carbonyl)-tetrahydro-oxazin-1_f vom Pp. 90 - 92⁰C erhalten. Massen-, MMR- und IR-Spektrum sind in Übereinstimmung mit der Konstitution. Masse gef.: 270.

^C10^H1<	rsN, J t	>°7	IH₂O	I	H	[2	88,22)	N	9,	70	0	44	,6
ber.:	C	41	,70 #	H	4	,50 %	N	9,	6	0	44
gef.:	C	41	,9 ^	4	,4 #

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Beispiel 10

I I

N N-

NJO-CH₂Cl

22,7 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Nitrosoverbindung werden in 150 ml absolutem Benzol suspendiert und mit 12 g (0,11 Mol) Chloracetylchlorid bei 50⁰C 4 Stunden lang gertihrt. Man dampft im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert aus Essigester 9 g 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-chloracetyltetrahydro-oxazin-1,3, das aus Essigester/Äther unter Filtration mit Aktivkohle den Schmelzpunkt 109°C zeigt.

0- (274,7)

ber.: C 43,72 # H 4,04 # Cl 12,91 # N 10,20 # 0 29,13 # gef.: C 43,9 # H 4,4 * Cl 12,7 # N 10,6 $ 0 29,2 $>

NMR-Spektrum und IR-Spektrum entsprechen der angegebenen Struktur.

Beispiel 11

22,7 g der nach Beispiel 1 erhaltenen N^troe©verbindung werden in 150 ml absolutem Benzol mit 15 g Dichloracetyl-" Chlorid auf 40⁰C 4 Stunden gehalten und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Es werden 25 g der Ver bindung der Formel

NO₂

0-CHCl₂

A 13 090 - 16 -

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als Rohausbeute erhalten, die aus Essigester/Äther(Aktivkohle) 6,3 g reines Kristallisat vom Schmelzpunkt 135 - 136⁰C liefern.

ber.: C 38,85
gef.: C 39,1

Beispiel 12

(309,12)

H 3,25 # N 9,05 H 3,6 $ N 9,2

0 25,85 1> Cl 22,9 0 26,0 % Cl 22,7

CO-NH,

45,4 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Nitrosoverbindung werden in 500 ml absolutem Dioxan und 200 ml absolutem Äther gelöst und bei 0° 100 g Phosgen eingeleitet. Der Reaktionsansatz wird 60 Stunden.bei 0° gehalten, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 400 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit gasförmigem Ammoniak bis zum Ende der Ammoniak-Aufnahme behandelt. Das ausgefallene Produkt wird gut mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es werden 19,8 g 2-(5-Nitrofuryl-2-)3 carboxamido-tetrahydrooxazin-1,3 erhalten. Fp 150° (Zers.)

Qn₁₁Xi₃U₅ ^4-i,<iu;

ber.s C 44,82 $> H 4,60 gef.: C 45,0 $ H 4,7

N 17,43 N 17,3

Le A 13 090

- 17 -

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Beispiel 13

CH,

Ti^

28 g Nitrofurfurol (0,2 Mol) in 100 ml Dioxan gelöst und 27 g Natriumnitrit (0,4 Mol) in 100 ml Wasser gelöst, werden gleichzeitig bei O⁰C im Verlaufe von 5 Stünden zu einer lösung von 30 g (0,4 Mol) 2-Hydroxypropylamin in 100 ml Wasser und 100 ml Eisessig getropft. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden bei O⁰C gerührt, auf Eis gegeben, mit Soda alkalisch gestellt und abgesaugt. Das 2-(5-Nitrbfuryl-2)-3-nitroso-5-methyl-oxazolidin-1,3 wird in einer Rohausbeute von 48 g erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird die Verbindung als eine farblose Substanz vom Fp. 95⁰C erhalten.

C₈H₉N₃O₅ (227,17)

ber.s C 42,3 $ H 4,0 # N 18,5 #
gef.: C 42,6 # H 4,2 $> N 18,6 #

Die übrigen als Ausgangsstoffe verwendbaren Nitrosoverbindungen dieses Typs können auf analoge Weise erhalten werden.

Beispiel 14

CH,

l—jjA^O^NOg NiO-CO-NH₂

22,7 g der in vorstehendem Beispiel Nr. 13 beschriebenen Nitroeoverbindung werden in 200 ml absolutem Benzol suspen-

Le X 13 090 - 18 -

109885/1815

diert, bei O⁰C 15 g Oxalylchlorid zugefügt und auf 6O⁰C erwärmt, wobei eine Lösung entsteht. !Die Lösung wird 1 Stunde auf 6O⁰C erwärmt, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 100 ml absolutem Benzol aufgenommen und mit 250 ml einer 0,8 molaren Lösung von NH, in Dioxan versetzt. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Tetrahydrofuran/Petroläther umkristallisiert. Das 2-(5-Nitrofuryl-2)-3-(carboxamido-carbonyl)-5-methyl-oxazolidin-1,3 wird in Form weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 164 - 165⁰C erhalten.

C₁₀H₁₁N₃O₆ (269,21)

ber.: C 44,62 j> H 4,12 $> N 15,61 $> gef.s C 45_tO # H 4,6' # Ν 15,4 $

Le A 13 090 - 19 -

109885/1815

Wie bereits erwähnt sind die neuen Verbindungen, insbesondere die der Formel III, die für die Verbindungöklasse als charakteristisch angesehen werden kann^gut zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen (Bakterien,, wie auB. Klepsiella, Mycoplasma, Pilze, wie Z₀B₅. Candida albicans, Protozoen wie z.B. Trichomonaden und Lamblien) verursachten Erkrankungen bei Mensch und Tier geeignet.

Eine Wirkung kann auch gegen Würmer, wie z.B. Oxyuren beobachtet werden.

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde in in vitro- und in in vivo-Versuchen untersucht.

Lt A 13 090 - 19 a -

109885/ 181 B

So zeigt beispielsweise die gemäß Beispiel 6 erhältliche Verbindung bei der in vitro-Prüfung im Reihenverdünnungstest (Klein-Medium pH 7» bzw, PPLO-Medium pH 7,6) folgende antimikrobielle Aktivitäten: (MHK = Minimale Hemmkonzentration)

Keim	MHK in J /ml
llebs.pneum.8085	50
Strept.pyogenes C	50
Hycoplasma gallisep-
ticum	6,25
¹¹ granu-
larum	6,25
" bovirhinis	12,5

Im Tierversuch zeigte sich insbesondere bei Systeminfektionen mit Bakterien wie z.B. Salmonella, Klebeiella und Aeromonas und mit Pilzen wie z.B. Candida albicans eine gute Wirkung·

Besonders hervorgehoben sei der im Tierversuch ermittelte hohe Blutspiegel.

Beim Kaninchen konnten nach oraler und subcutaner Applikation der gemäß Beispiel 6 erhältlichen Verbindung folgende Blutspiegel erhalten werden!

orale Applikation:

subcutane Applikationι

nach 1 Std. 7,5 ¹Jf /ml Serum «2 Std. 6,0 γ/ul ⁿ « 3 Std. 4,0^/ ml »

nach 1 Std. 9,Qf? ml Serum » 2 Std, 8,0 γ/ al " ¹¹ 3 Std, 5,0 v/ ml "

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Das Präparat wurde nach oraler Gabe sehr rasch resorbiert» 1/2-1 Stunde nach einer Gabe von 100 mg/kg Körpergewicht wurden Blutspiegel von 8-11 $*/ml, 2-3 Std. nach der Applikation Blutspiegel von 4 #"/ml und 4-5 Std β »ach der Applikation Blutspiegel von 1_$5 //ml gefunden<> 8 Std. naefe der Applikation war kein Präparat mehr im Blut nachweisbar«.

Die antimykotische Wirkung der gemlB Beispiel 6. erhältlichen Verbindung im Tierexperiment ergab folgendes Ergebnis %

Am Modell der experimentellen Candidose der Haus zeigte das Präparat bei oraler Gabe von 100 mg/kg - 2 χ am Tag der Infektion gegeben eine gute Wirkung! es überlebten 16-18 von 20 Tieren am 6. Tag post infektionem.

In vivo-Versuch bei der durch Klebsiella Infizierten Maus:

Bei einer oralen Verabreichung der gemäß Beispiel 12 erhältlichen Verbindung in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht 2 Stunden vor der Infektion sues Zeitpunkt der intraperitonealen Infektion sowie 3» 5, 21 und 29 Stunden nach der Infektion überlebten am 2· Tag nach der Infektion noch w 100 # der infizierten Mäuse.

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1098&5/iai5

Sie neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit gegebenenfalls sterilen pharmazeutisch annehmbaren_;nichttoxischen und inerten Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen alle bekannten Formulierungen wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Suppositorien, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Sirupe, Pasten, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht. Derartige Formulierungen umfassen zusammen mit dem oder den Wirkstoffen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe und/oder ein gegebenenfalls steriles, wäßriges Medium und/oder verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz, Tablettierungehilfsmitteln und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Geeamtmiechuag vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel und/oder Lösungsvermittler verwendet werden können.

Als Hilf Bstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxisch· organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesam-.81)., Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste Träger-

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stoffe, wie ζ.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z„B« Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-A'ther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon.) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). .

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffe auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat - zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Lösungen, Suspensionen und/oder Emulsionen, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können gegebenenfalls sterile Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter Trägermaterialien eingesetzt werden.

Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

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Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund des individuellen Verhaltensgegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze Überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

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Claims

Patentansprüche

1/. Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel

CO-R

worin

Y für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktionellen Rest und

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

y 1 2

die -N ο -Gruppe, wobei R und R gleich oder

verschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder

1 2 heterocyclische Reste bedeuten und wobei R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oder

für die -NH-CO-N^ ₉ -Gruppe, wobei R¹ und R² die

^R

oben angegebene Bedeutung besitzen, oder

für die -CO-N^« -Gruppe, wobei R¹ und R² die ^R*

oben angegebene Bedeutung besitzen oder für die -COOR -Gruppe, worin R Wasserstoff, einen gegebenenfalls eubstituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-

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oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-C00R⁴-Gruppe oder die -OR^-Gruppe, worin R einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,

steht.

2. Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel

■ N
CO-R

NO,

worin
R⁵
m
E⁶

für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und für 1 oder 2 steht,

für die Chlormethyl-, die Dichlonnethyl-, die Aminogruppe,

R⁸

die -ΟΟ-Ν^ _η -Gruppe,
^R'

wobei

7 8 R und R gleich oder verschieden sein können

und Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten, oder die -COOR -Gruppe,
wobei
H* Wasserstoff oder die Äthylgruppe bedeutet,

steht·

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5. Nitrofuranderivate der Formel

^GO-CO-NH₂

4. Verfahren zur Herstellung von Nitroxuranderivaten der allgemeinen Formel

r⁰

CO-E

worin

Y für einen gegebenenfalls substituierten organischen bifunktioneilen Rest und

R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest,

die -N^ ο -Gruppe, wobei R und R gleich oder

verschieden sein können und Wasserstoff ₉ gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, oder

1 2 heterocyclische Reste bedeuten und wobei R und R zusammen mit dem Amidstickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können oder

H¹
für die -HH-CO-H^" ₉ -Gruppe, wobei R¹ und R² die

oben angegebene Bedeutung besitzen, oder für die

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-CO-NT ο -Gruppe, wobei R und R die oben angege-

bene Bedeutung besitzen oder für die -COOR -Gruppe, worin R- Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, oder für die -NH-COOR*-Gruppe oder die -0R⁴-Gruppe, worin R^4- einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,

steht, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Nitrosoverbindungen der allgemeinen Formel

worin

Y die oben angegebene Bedeutung besitzt,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹⁰ - COX

worin

X für Halogen steht und

10
R für einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, für Halogen, die -NCO-Gruppe, die -COX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, die COOR¹¹- und die OR¹¹-Gruppe, worin R¹¹ einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet,

1 ?

die -CO-N^-j j -Gruppe, worin R¹² und R¹⁵ gleich ^R

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oder verschieden sein können und gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder

1 ? heterocyclische Eeste bedeuten und worin R und R zusammen mit dem Amidatickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden können,, steht ₉

umsetzt und im Falle, daß R für Halogen, die -NCO- oder die -COX-Gruppe, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H-Z
worin ₁

η'

Z für die -iK' _o -Gruppe, wobei R¹ und R² die

oben angegebene Bedeutung besitzen oder für die OR -Gruppe, wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,

umsetzt

oder falls R für -COX steht, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung mit Wasser umeetst«

5. Verfahren zur Herstellung von Hitrofuranderivaten der allgemeinen Formel

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worin
R^

für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und

m fUr 1 oder'2 steht,

R für die Chlormethyl-, die Dichlormethyl-, die Aminogruppe,

R⁸

R die -CO-IQ _n -Gruppe,

^R

wobei V

R und R gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, gegebenenfalls durch eine OH-Gruppe substituiertes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten,

Q oder die -COOR -Gruppe, wobei R^r Wasserstoff oder die Athylgruppe bedeutet,

steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R?

FO₂

worin

R und m die oben angegebene Bedeutung besitzen,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹⁰' - COX

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worin

X für Halogen steht und

R¹⁰' für die Chlormethyl- oder die Diehlormethyl-

gruppe steht oder für Halogen, die -NCO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt oder für die Gruppe ,7«

-CO-N «ι steht, wobei R⁷' und R⁸' gleich oder ^R

verschieden sein können und gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Chlorphenylrest bedeuten,·

umsetzt und im Falle, daß

R für Halogen, die -NGO-Gruppe oder die -COX-Gruppe steht, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls ohne Zwischeniaolierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

H - Z¹

worin r.

R' Z· für die Äthoxygruppe oder die -N _Q »Gruppe,

7 8 "

wobei R' und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, steht
oder im Falle, daß

1 O¹
R für die -CQX-Gruppe, worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt, steht,

die erhaltene Verbindung gegebenenfalls ohne Zwischenieolierung mit Wasser umsetzt.

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6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

NO₂

NjO-CO-NH₂

dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

NO₂

mit Oxalylchlorid umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel

^o-

Njococi

gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Ammoniak umsetzt.

7. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1.

8. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 2.

9. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt der Verbindung gemäß Anspruch 3»

10. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.

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11. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 2 als Wirkstoff verwendet.

12. Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Anspruch 3 als Wirkstoff verwendet.

13. Verfahren zur Verhütung und/oder Behandlung von durch pathogen« Mikroorganismen hervorgerufenen Erkrankungen bei Mensch und/oder Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man chemotherapeutische Mittel gemäß den Ansprüchen 7-9 dem erkrankten Lebewesen in geeigneter Weise verabreicht.

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