DE2159361A1 - Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Nitrofuranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Nitrofuranderivate, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Futtermittelzusatz.
- Es ist bereits bekannt geworden, daß am Indolstickstoff unsubstituierte, sowie am Indolstickstoff acylierte 3-(5'-Nitro-2'-furfuryliden)-oxindole eine bakterizide Wirkung haben (vgl. belgische Patentschrift 570 478).
- Es wurde gefunden, daß die neuen Nitrofuranderivate der Formel (I) in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen -oder cycloaliphatischen Rest steht und X für (1) die Gruppe steht, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher X für (2) die Gruppe steht, in welcher Y für einen bifunktionellen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen- oder aromatischen Rest steht und Z für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht, starke antimikrobielle Eigenschaften, sowie Eigenschaften besitzen, die ihre Verwendung als Futtermittelzusatz ermöglichen.
- Weiterhin wurde gefunden, daß man Nitrofuranderivate der Formel I erhält, wenn man a) Amino-oxindole der Formel (II) in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (aa) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-COR4 III worin R3 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest steht und R4 für Halogen, Cyano, die Azidogruppe, einen Alkoxyrest oder den R3-CO-O-Rest steht, in welchem R3 die oben angegebene Bedeutung hat, oder gb) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel (IIIa) in welcher R5 für einen Alkylrest steht, oder (ac) mit einem Äcylierungsmittel der Formel (IV) in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat und R6,R7 gleich oder verschieden sind und für Halogen, Hydroxyl oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher R6 und R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, acyliert und die erhaltens Mono- oder Diacylverbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert und im Falle des Monoacylderivats die erhaltene Verbindung der Formel (VI) in welcher A für den R3-OO-Rest in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat oder den R6-CO-Y-CO-Rest, indem 6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, steht und R und Z die oben angegebene Bedeutung haben gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Verbindungen der Formel (III) R³-COR4 III in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben oder mit Verbindungen der Formel (liga) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert oder wenn A für den R6-CO-Y-CO-Rest steht, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom die Gruppe gebildet wird, oder b) Monoacylderivate der Formel (VII) in welcher R,Z und A die oben angegebene Bedeutung haben (ba) mit Verbindungen der Formel (III) R³-COR4 III in welcher R³ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit (bb) Verbindungen der Formel (IIIa) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert oder (be) wenn A für den R6-CO-Y-CO-Rest steht, worin R6 und r die oben angegebene Bedeutung haben ringachließend unter Abepaltung von R6H azyllert, wobel mit dem Aminstickatoffatom die Gruppe gebildet wird und die erhaltene Diacylverbindung gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derviate kondensiert, oder c) Diacylderivate der Formel (VIII) in welcher X, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oder d) Amino-oxindole der Formel (II) in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze Illit 5-Nitrofurfural der Formel (V) oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in stark saurer Lösung kondensiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, (da) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-CoR4 III in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (db) mit Verbindungen der Formel (IIIa) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (dc) mit einem Acylierungsniittel der Formel (IV) in welcher R6 und R7 die oben angegebene Be@eutung haben acyliert, oder e) Verbindungen der Formel (IX) in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze (ea) mit einem Acylierungsmittel der Formel (III) R3-CoR4 III in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (eb) mit Verbindungen der formel (IIIa) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ec) mit einem Acylierungsmittel der Formel (IV) in welcher R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert oder f) Verbindungen der Formel (X) in welcher X, Z und A die oben angegebene Bedeutung haben, (fa) mit Verbindungen der Formel (III) R3-COR4 III worin R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (fb) mit Verbindungen der Formel (IIIa) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat acyliert, oder (fc) wenn A für den R6-CO-Y-OO-Rest steht, worin R6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom die Gruppe gebildet wird.
- Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate eine erheblich höhere antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik (z.3. belgische Patentschrift 570 478) bekannten Nitrofuranderivate.
- Verwendet man 5-Amino-1 -N-methyl-oxindol, Acetanhydrid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann dwr Reaktionsablauf durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden: Verfahren a) : Verwendet man 5-Acetylamino-l-N-methyl-oxindol, Acetylchlorid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren b)t Verwendet man 5-Succinylamino-1-N-methyl-oxindol und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren c): Verwendet man 5-Amino-1-N-methyl-oxindol, Acetanhydrid und 5-Nitrofurfural als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren d): Verwendet man 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfurylinden)-1-N-methyl-oxindol-hydrochlorid und Acetanhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verwendet man 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2-furfuryliden)-1-N methyl-oxindol und Acetonhydrid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden: Verfahren f)t In den Formeln II, VI, VII, VIII, IX und X steht wie in Formel I als gegebenenfalls substituierter aliphatischer- oder cycloaliphatischer Rest R vorzugsweise ein Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylrest oder ein Cycloalkylrest. Der Alkylrest R enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Der Alkenyl- oder Alkinylrest R enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Der Cycloalkylrest R enthält vorzugsweise 3, 5, 6 oder 7, insbesondere 6 Ringglieder.
- Als Alkylrest R seien beispielhaft der Methyl Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i- und tert.-Butylrest aufgefuhrt. Als Alkenylrest R sei beispielhaft der Allylrest und als Alkinylrest R sei beispielhaft der Propinylrest genannt. Als Cycloalkylrest R seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylrest genannt. Der aliphatische- oder cycloaliphatische-Rest R kann einen oder mehrere,gleiche oder verschiedene, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen.
- ils Substituenten seien beispielhaft die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkylrest mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen genannt. Besonders bevorzugt steht als R der Methylrest.
- Als gegebenenfalls substituierte aliphatische-, cycloaliphatische-, araliphatische- oder aromatische Reste R3 sowie R1 und R2 stehen vorzugsweise Alkyl und Cycloalkylreste, sowie Phenylalkyl- und Phenylreste. Alkylreste R1, R2 und R3 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl-, n.-, i- und tert.-Butylrest genannt. Cycloalkylreste enthalten vorzugsweise 3, 5, 6 oder 7, insbesondere 6, Ringglieder. Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und der Cycloheptylrest genannt. Die Phenylalkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4 insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome im Alkylteil. Beispielhaft sei der Benzylrest aufgeführt. Die aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Reste R1, R2 und R3 können einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten enthalten. Als Substituenten können beispielsweise die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkyl- und Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zowie Hitrogroppen stchen. Sanz besanders betorzugt steht für R³ der Methyirest.
- Die Alkylreste R³ und 2 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als alkylreste R5. Z seien beispielhaft der Methyl-, Athyl-, n- und i-Propyl- und der n-, i- und tert, - Butylrest genannt.
- halogen R4, R6 und R7 bedeutet vorzugsweise Chlor und Brom.
- Die Akloxyreste R¹, R², R4, R6 und R7 enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Als Alkoxy reste R1, R², Rb R6 und R7 seien beispielhaft der Methoxy-, Äthoxy-, n- und i-Propoxy- und der n-, i- und tert.-Butoxyrest genannt.
- Halogen Z bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom.
- Als bifunktionelle, gegebenenfalls substituierte aliphatische-oder aromatische Reste Y stehen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkenylen- und Alkinylenreste mit 2 bis 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatomen, die einen anellierten gesättigten oder ungesättigten vorzugsweise 5 oder 6 gliedrigen Ring tragen können. Beispielhaft seien der Methylen-, Athylen-, Propylen- und Butylenrest sowie der -und -CH=CH Rest und der o-Phenylenrest aufgeführt. Der bifunktionelle aliphatische- oder aromatische Rest Y kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten tragen. Als Substituenten können die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Alkyl oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Nitrogruppen stehen.
- Besonders bevorzugt steht; Y fur die Äthylengruppe, sowi.e für die und Gruppen.
- Die Gruppen Z (@n den Formeln I und VIII) NH2- (in den Formeln II un@ IX) und die Gruppe NH-A (in den Formeln VI, VII und X) stehen vorzugsweise in 5-Stellung.
- Als reaktionsfähiges funktionelles Derivat des 5-Nitrofurfural sei beispielhaft das 5-Nitrofurfuraldiacetat genannt.
- Als Salze der Verhindungen der Formeln II und IX seien vorzugsweise Salze mit starken anorganischen und organischen Säuren genannt, wobei z.B. die Hydrohalogenide und Hydrobromide oder die Methansulfonate aufgeführt seien.
- Die erfindungsgemäß verwe@dbaren Acylierungsmittel sind bekannt. Als für das @rfindungsgemäße Verfahren verwendbare Acylierungsmittel seien i@ einzelnen insbesondere Carbonsäurehalogenide z.B. Acetylchlorid und Propionylbromid, Carbonsäureanhydride, z.B. Acetanhydrid, @ropionsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid, Carbonsäureester, z.B. Ameisensäureäthylester und Essigsäuremethylester, Pyrokohlensäureester, wie z.B. der Diäthylpyrokohlensäureester genannt. Bei den Acylierungsreaktionen können selbstverständlich auch alle übrigen bekannten Acylierungsmittel verwendet werden.
- Die erfindungsgemäß verwendbaren substituierten Amino-oxindole werden nach bekannten Methoden, z.B. durch die Nitrierung von substituierten Oxindolen mit konzentrierter Salpetersäure (98 Gewichtsprozente) in konzentrierter Schwefelsäure bei etwa 20 bis etwa 50°C und anschließende katalytische Hydrierung (Katalysator z.B. Raney-Nickel) der Nitroverbindungen in Alkohol (z.B. Äthanol) erhalten und in üblicher Weise isoliert und gereinigt.
- Die übrigen erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind ebenfalls nach bekannten Methoden erhältlich.
- Aus den Amino-oxindolen der Formel II können z.B. nach den hier beschriebenen Acylierungs- und kondensierungsverfahren die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln VI, VII, VIII und IX hergestellt werden.
- Als Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare Amino-oxindole der Formel Il seien genannt: 5-Amino-1 -N-methyl-oxindol 5-Amino-1-N-äthyl-oxindol 5-Amino-1-N-melthyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-1-N-methyl-7-methyl-oxindol 5-Amino-1-N-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-1 -N-i-propyl-oxindol Als Beispiels für erfindungsgemäss verwendbare Mitrofurande rivate der Formel VI seien genannt 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol 5-Propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyloxindol 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'furfuryliden)-1-N-methyl-7-chloroxindol 5-Formylamino-3-(5'-mitro-2'-furfuryliden)-1-N-melthyl-7-methyl-oxindol 5-Acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-äthyl-7-methyloxindol Als Beispiele für erfindungsgemäse verwendbare Acylaminoverbindungen der Formel Vii seien genannt: 5-Ac etylamino-1 -N-methyl-oxindol 5-Propionylamino-1-N-äthyl-oxindol 5-t. -Butylamino-1-N-methyl-7-chlor-oxindol 50acetylamino-1-N-methyl-7-methyl-oxindol 5-Acetylamino-7-N-äthyi-7-chlor-oxindol 5-Acetylmino-1-N-1. -propyl-oxindol Als Beispiele für erfindungsgemäss verwendbars Acylaminoverbindungen der Formel Viii seien genannt: 5-Phtalylemino-1-N-methyl-oxindol 5-Succinylamino-1-N-äthyl-oxindul 5-Hexahydrophtahlylamino-1-N-i.-propyl-oxindol Als Beispiele für erfindungsgemäse verwendbare Nitrofuranderivate der Formel IX seien genannt: 5-Amino-3-(51-nitro-2' -furfuryliden ) -1 -N-methyl-oxindol 5-Amino-3-( 5 -nitro-2 -furfuryliden ) -1 -N-äthyl-oxindol 5-Amino-3-(51 -nitro-2'-furfuryliden) -1 -N-niethyl-7-chloroxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-7-methyloxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-n-äthyl-7-chlor-oxindol 5-Amino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-i.-propyl-oxindol Alle Acylierungs- und Kondensationsreaktionen können nach den üblichen Methoden durchgeführt werden, wobei, wie bereits dargelegt, die Reihenfolge der Teilreaktionen beliebig variiert werden kann. Die jeweils erhaltenen Zwischenstufen können nach bekannten Methoden isoliert werden oder aber ohne Isolierung weiter umgesetzt werden.
- Als Verdü£nungsmittel wird bei allen Acylierungsreaktionen vorzugsweise ein Uberschuß des eingesetzten Acylierungsmittels (z.B. Acetonhydrid, Acetylchlorid) eingesetzt. Gegebenenfalls können auch inerte Organische Lösungsmittel, z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder aromatische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Äther wie z.B. Diäthyläther, Dioxan und Tetra hydrofuran verwendet werden. Bei der Acylierung mit festen Acylierungsmitteln kann die Reaktion gegebenenfalls auch in der Schmelze durchgeführt werden.
- Als Verdünnungsmittel kommen bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural und seinen Derivates alle inerten organischen Lösungsmsittel in Frage. Hierzu gehören aromatische Kohlenwasserstoffe gnd aromatische Chlorkohlenwasserstoffe z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Dichlorbenzol, Äther, z.B. Dioxanund Tetrahydrofuran, niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformaaid oder niedere Dialkylsulfoxide, z.B. dimethylsulfoxid. Gegebenenfalls kann auch ein Ueberschuss des eingesetztenAcylierungsmittels als Verdünnungsmittel bei den Kondensationsreaktionen verwendet werden. Gegebenenfalls können die Kondensationsreaktionen auch ohne Lösungsmittel durchgeftihrt werden.
- Bei den Acylierungsreaktionen kann es gegebenenfalls zweckmäßig sein, säurebindende Mittel einzusetzen, die die bei den Acylierungsreaktionen gegebenenfalls entstehenden freien Säuren (z.B. Essigsäure, Halogenwasserstoffsäuren) binden und somit zu einem günstigeren Reaktionsablauf führen.
- Als Säurebinder können alle ueblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hie-rzu gehören anorganische Basen, insbesondere die Hydroxide, Carbonate und Hydrogenearbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen, z.B. NaOH, Ca(OH)2, K2CO3 und NaHC03 sowie vorzugsweise tertiäre aliphatische Amine, insbesondere niedere Trialkylamine und heteroaromatische Amine.
- Beispielhaft seien Triäthylamin, Tri-n-propylamin und Pyridin genannt.
- Bei den Acylierungsreaktionen, insbesondere bei den ringschließenden Acylierungen9 können gegebenenfalls auch Salze organischer Carbonsäuren, insbesonders niederer Alkylcarbonsäuren (mit 2 bis 6 kohlenstoffatoman) mit starken Basen, insbesondere mit Alkali- und Erdalkalihydroniden wie z.B. mit NaOH, KOH, Ca(OH)2 zugegeben werden, wobei als Salz Beispiel haft Natriumacetat genannt sei.
- Gegebenenfalls können die Amine auch durch Carbousäuren mit Hilfe anorganischer Säurechloride, wie Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in Gegenwart tertiärer Amin, wie z.B.
- Pyridin acyliert werden, Eine weitere Möglichkeit bildet die Umsetzung mit Keten.
- Bei den Kondensationsreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfurane bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten kann es zweckmäßig sein, Kondensationsmittel zuzusetzen.
- Als Kondensationsmittel können alle bei ähnlichen Reaktionen übliche Verbindungen verwendet werden0 Hierzu gehören z.B.
- niedere Carbonsäuren(mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoff atomen) wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, niedere Carbonsäureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Propionsäureanhydrid.
- Die Reaktionstemperaturen können bei d Acyllerungsreaktionen in einem größeren Bereich variiert werden Im allgemeinse arbeitet man zwischen etwa 0 bis etwa 200°C, vorzugsweise zwischen 50 und 150°C.
- Die Reaktionstemperaturen können bei den Kondensationareaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural, bzw mit dessen reaktionsfähigen Derivaten in einem größeren Bereich variiert werden. Im allglemeinen arbeitet man zwischen etwa 50 bis etwa 180°C, vorzugsweise zwischen 80 und Die Umsetzungen können bei ormeldruck, aber auch bei erhühtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Bei der Durchführung der erfindungsgemäsen Verfahren erC'en bei den Diacylierungsreaktionen etöchiometrische vorzugsweise jedoch überschüssige Mangen Acylierungsmittel, d.h. chem 2 bis etwa 30, vorzugsweise 5 biß O Nol Aoylicrungemittel js Mol der zu acylierenden Verbindung eingesetzt. Ohn mechteil ikann jedoch auch ein boliebiger vebarschuse Anylteruagemittel eingesetzt werden. bei den Munsacylierungsreshtionen werden vorzugsweise stöchiometische Mengen, gegehensufalls auch ein Ueberschuss Acylierungsmsittel verwendet, Zwockmössigerweise werden etwa 2 bis etwa 20 Mol Acylierungsmittel Je Mol Amin eingesetzt.
- Bei den Kondensationssreaktionen der Oxindole mit dem 5-Nitrofurfural, bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten werden vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner eingesetzt. Die Reaktion wird durch den Überschuß eines Reaktionspartners nicht nachteilig beeinflußt.
- Die verwendeten Kondensationsmittel und säurebindenden allgemeinen Mittel werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt. Gegebenenfalls kann es aedoch zweckmäßig sein auch einen Überschuß dieser Mittel zu verwenden.
- Falls beim Verfahren d) die Kondensationsprodukte der Formeln (II) und (v) vor der Acylierung isoliert werden kommen für die Kondensationsreaktion alle inerten organischen vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Glykole und Derivate, wie z.B. Methylglykol, Äthylglykol, Diäthylenglykolmonomethyläther und niedere aliphatische Carbonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Eisessig Die Kondensationsreaktion der Verbindungen der Formel II und V wird beim Verfahren d) in Gegenwart von starken anorganischen oder organischen Säuren vorgenommen. Als erfindungsgemäse verwendbare starke Säuren seien beispielhaft aufgeführt: Halogenwasserstoffsäiren, wie z. B. die Chlor-, Brom und Jodwasserstoffsäure, aliphatische, aromatische und araliphatische Sulfonsäuren wie niedere Alkylsulfonsäuren mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäuren, z. B. Benzolsuifonsure, Benzoldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren, wie z. B. Naplithalinsulfonsäure, 1, 5-Naphthaiin-disulfonsäure, Toluolsulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.-Die Zahl der Äquivalente der Säure Je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel II kann bei der Kondensationsreaktion in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen werden 1 bis 20, vorzugsweise 2 bis 10, insbesondere 1 bis 5 Äquivalente der Säure Je Mol der eingesetzten Verbindungen der Formel II verwendet.
- Bei der Durchführung der Kondensationsreaktion der Verbindungen II und V setzt man auf 1 Mol der Verbindungen der Formel II vorzugsweise etwa 1 Mol 5-Nitrofurfural oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate ein.
- Die Acylierung der bei der Kondensation der Verbindungen II und V anfallenden Verbindungen wird vorzugsweise nach ihrer Isolierung vorgenommen.
- Falls die Zwischenprodukte isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden, so geschieht dies nach den üblichen Methoden.
- Die Verbindungen der Formel I fallen im allgemeinen beim Abkühlen und/oder Einengen aus der Reaktionslösung kristallin aus und können-nach üblichen Methoden gereinigt werden.
- Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt : a) 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl oxindol b) 5-Diacetylamino-3-(5 -nitro-2'-furfuryliden)-i-N-äthyloxindol c) 5-Dipropionylamino-5-(51-nitro-22-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol d) 5-Phthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyloxindol e) 5-Succinylamino-3-(5'-nitro-2§-furfuryliden)-1-N-methyloxindol f) 5-Hexahydrophthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-orindol g) 5-Acetyl-formylamino-3-(5'-nitro-2 -furfuryliden)-l-N-methyl-oxindol h) 5-Acetyl-propionylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol i) 5Acetyl-äthoxycarbonylamino-3-(5'-nitro-2 -furfuryliden) t-N-methyl-oxindol Die neuen Wirkstoffe weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle und antisykotische Wirkungen auf.
- Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere-- Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi- murium, Salmonella enteritidis; aus der Familie der Pseudomonadeceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa; aus der Pamilie der Micrococcaceae, z.B. Staphylöcoccus aureus, Staphylococcus epidermidis; aus der Familie der Streptococ.caceae, z.B. Streptococcu3 pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus); aus der Familie der Mycoplasmataceae, z.B. Mycopolasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.
- Als Pilze seien Hefen, Schimmelpilze, Dermatophyten und dimorphe Pilze genannt.
- Beispielhaft seien aufgeführt: Candida, z.B. Candida albicans, Cryptococcus, Aspergillus, z.B. Aspergillus niger, Trichophyton, z.B. Trichophyton mentagrophytes, Penicillium comune, Microsporon, z.B.
- Microsporon felinum. Weiterhin seien als Erreger beispielhaft noch Saprolegnia parasitica und Aeromonas liquefaciens aufgeführt.
- Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der neuen Nitrofuranderivate ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Prophylaxe zur Verhütung-von bakteriellen Infektionen aber auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet werden können.
- Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien u beispielhaft Infektionen der Mundhöhle Vagina, Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen und intestinale Infektionen genannt.
- Für den veterinärmedizinischen Bereich stellen z.B. Pyodermien, Abszesse, Wundeiterungen, intestinale Infektionen, intrauterine Infektionen und die Mstitis des Rindes typische Indikationen dar, Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
- Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsform in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen kommen- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, SUspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder, Sprays und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
- Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischuiig vorhanden sein.
- Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesamöl), Alkohole, (z.B. Äthylalkohol, Glycerin) Glykole (z.B.
- Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z .B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
- Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
- Im Falle der oralen-Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmacksverbessernde Stoffe enthalten.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen oder wenigstens eine der Verbindungen der Formel (I) enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
- Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen Jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Doslerungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen'auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen oder andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
- Die neuen Formulierungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
- Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können lokal, oral und/ oder parenteral appliziert werden. Sie können in geeigneter Zubereitung in Körperhöhlen eingebracht werden (z.B. intrauterin, intramammär).
- Im allgemeinen hat sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Gabe Mengen von etwa 20 bis etwa 100, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse eu verabreichen. Bei intrauteriner Applikation werden vorzugsweise Mengen von etwa 500 bis etwa 1000 und bei intramammärer Applikation vorzugsweise Mengen von etwa 100 mg verwendet. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
- So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
- Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
- Lokal kann die Applikation in-Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z.B. 0,1 % Wirkstoff enthalten.
- Die neuen Verbindungen der Formel 1 können auch als Futtermittelzusatz zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, inshesondere bei der Aufzucht von Jungvieh, wie z.3. Kälbern, Ferkeln, Küken und bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen usw. verwendet werden.
- Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder das Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamin- sund/oder einem ralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
- Die neuen Verbindungen werden dem Futter in einer Konzentration von vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1-0 ppm zugefügt.
- Die Vermischung mit dem Futter oder den futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitu:ngen erfolg-t nach den üblichen Methoden.
- Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist aus den folgenden in vitro-und in vivo-Versuchen ersichtlich: 1. In vitro-Versuche (Tabellen 1 und la) : Die Prüfung -der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der grampositiven und gramnegativen Bakterien erfolgte im Klein- - Medium (Fleisch-Extrakt, Pepton, Dextrose, pH 7,1) bei einer Bebrütungstemperatur von 37°C und einer Bebrütungsdauer von 24 Stunden, wobei die Keimeinsaat 104 Keime je ml Nährmedium betrug.
- Die MHK-Werte für Mykoplasmen wurden im PPLO-Medium (Beef heart for infusions 50 g, Peptone 10 g, NaCl 5 g und Dextrose und Pferdeserumzusatz) bei einer Bebrütungstemperatur von 37 0C und einer Bebrütungsdauer von 48 bis 72 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 107 Keime/ml betrug.
- Bei Hefen und Pilzen wurden die MHK-Werte in 1 % Dextrose-Fleischwasser-Bouillon, bzw. in Sabourand-Bouillon (pE 6,5) bei einer Betrütungstemperatur von 28 0C und einer Bebrütungsdauer von 72 bis 96 Stunden bestimmt, wobei die Keimeinsaat 105 bzw. 10³ Keime je ml betrug.
- T a b e l l e 1 Minimale Hemmkonzentration (MHK) (in t/ml Nährmedium) Testverbindung
Keimart Anzahl der MHK Stämme Eacherichia coli 2 0,8 Klebsiella pneumoniae 2 0,8 - 1,5 Pseudomonas aeruginosa 2 0,1 -12,5 Salmonella (verschie- dene Spezies) 10 0,1 - 1,56 Proteus vulgaris 5 0,4 - 0,8 Proteus mirabilis 5 0,2 - 0,8 Proteus morgani 5 0,1 - 0,4 Proteus rettgeri 5 0,1-0,8 Staphylococcus aureus 2 <0,1 Streptococcus (verschie- dene Spezies) (auch Enterococcen) 2 <0,1 Mykoplasmen (verschiedene Spezies) 3 <0,1 - 0,8 Keimart Anzahl O O X1 O der Stämme C CH2-C O CH3-C # N- N- HC N- C CH2-C N- C2H5O-C O O CH3C O O (Beisp. 4) (Beisp. 5) (Beisp. 6) (Beispiel 7) Escherichia coli 2 100 50-100 3,12 12,5-25 Pseudomonas 2 25-100 25-100 6,25-25 12,5-100 Klebsiella 2 100 100 3,12-6,25 25-100 Staphylococcus aureus 2 1,56-50 3,12-6,25 0,8-1,56 6,25 Streptococcus faecalis 2 100 100 1,56 12,5 Streptococcus (verschie- dene Species) 2 50-100 25 1,56-3,12 3,12-6,25 Mykoplasma 3 3,12-50 1,56-50 0,8-3,12 1,56-6,25 Aeromonas 1 100 100 1,56 6,25 Trichophyton 1 >100 >100 10,0 10,0 Candida 1 >100 >100 100 >100 Penicillium 1 >100 >100 100 100 Verbindung Dl50 mg/kg aus Beispiel - (orale Applikation an der weißen Maus) ) 2000 - Weiße CF1-Mäuse erhielten 3 x am Tage in Abständen von 2,5 Stunden die Verbindung aus Beispiel 1 in einer Dosierung von 100 mg/kg oral appliziert.
- Vor Gabe der Präparate und 24 Stunden post applicationem wurden Keimzählungen aus dem Mäusekot durchgeführt.
- Ergebnis: Es trat eine Keimreduzierung von 106 bis 109 Keimen/g Kot auf 102 bis 104 Keimen/g Kot auf.
- Die Verbindung aus Beispiel 1 kann als charakteristisch für die übrigen Verb-indungen der Formel I angesehen werden.
- Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert: Beispiel 1 16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-1-N-methyloxindol (F. 1220C) werden in 60 ml Acetanhydrid 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
- Dann trägt man 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural ein und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen werden die roten Kristalle abgesaugt. Das 5-Diaustylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1 -N-methyl-oxindol kann aus Acetanhydrid, Eisessig oder Methylglykol umkristalli-siert werden.
- Ausbeute: 20 g, Fp. 250 - 250C (z) Beispiel 2 20,4 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-N-methyl-oxindol (Fp. 244-2460C) und 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural werden in 60 ml Acetanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen rote Kristalle aus, die abgesaugt und mit Äther gewaschen werden. Nach dem Umkristallisieren aus Methylglykol erhält man 21 g 5-Diacetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 2500C (Z).
- Beispiel 3 32,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-(5'-nitro-2'-furfuryllden)-1-N-methyl-3-oxindol-hydrochlorid (Fp. >3000C-) werden in 150 ml Acetanhydrid unter Zusatz von 10 ml Pyridin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die roten kristalle gesammelt und mit Xther-gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Acetanhydrid erhält man 30 g 5-Acetylamino-(5'-nitrofurfuryliden)-1-N-methyl-nrindol vom Fp. 2500C (Z).
- Beispiel 4 29,2 g (0,1 Mol) 1-N-Methyl-5-phthalylamino-oxindol (Fp. 275-2760C) werden in 100 ml Acetanhydrid mit 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fallen rote Kristalle aus, die abgesaugt und aus Dimethylsulfoxyd umkristallisiert werden. Man erhält 30 g (72 % der Theorie) 5-Phthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol vom Fp. 3000C (Z).
- Beispiel 5 24,4 g (0,1 Mol) 1- ethyl-5-succinylamino-oxindol (Fp.
- 224-2260C) werden in 100 ml Eisessig mit 14,1 g 5-Nitrofurfural 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zunächst entsteht eine klare tiefrote Lösung, aus der allmählich rote Kristalle ausfallen. Man kühlt ab und isoliert die Kristalle. Mit Alkohol wird gewaschen und getrocknet. Man erhält 26 g (69 % der Theorie) 5-Suceinylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol in chromatographisch einheitlicher Form mit einem Fp. von 2940C (Z).
- Beispiel 6 Analog wie aus 5-Amino-3-(5'-nitrofurfuryliden)-1-N-methyloxindol-hydrochlorid und Acetanhydrid in Gegenwart von Pyridin (Beispiel 3) das 5-Diacetylemino-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-3-oxindol entsteht, gewinnt man bei Verwendung von Propionsäureanhydrid das 5-Dipropionylamino-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol. Fp. 21 50C (Z ) Beispiel 7 19 g (0,1 Mol) 5-Formylamino-1-N-methyloxindol (Fp. 238-240°C) werden 3 Stunden in 100 ml Acetanhydrid gekocht. Danach werden 14,1 g (0,1 Mol) 5-Nitrofurfural zugesetzt. Die Mischung wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen und isoliert das ausgefallene 5-Formyl-acetylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)-1-N-methyl-oxindol, dea mit Alkohol gewaschen wird.
- Ausbeute: 28 g (78- der Theorie) Pp. 2280C (Z) Beispiel 8 8 g (0,0245 Mol) 5-Acetylamino-(5'-nitro-2'-furfuryliden) 1-N-methyl-oxindol (Fp. 2780C (Z))werden in 50 ml Pyrokohlensäurediäthylester unter Rückfluß gekocht, bis die Kohlendioxidentwicklung aufhört. Dann set man weitere 20 ml Pyrokohlensäurediäthylester zu und kocht wieder, bis die Gasung aufgehört hat. Nachdem man dieses Vorgehen noch zweimal wiederholt hat, filtriert man vom ungelösten Ausgangsmaterial ab und engt das Filtrat ein. Der aus-5-Acetyl-äthoxycarbonylamin-3-(5'-mitro-2'-furforyliden)-1-N-methyl-orindol bestehende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
- Ausbeute: 1,1 g (ca. 11 % der Theorie) Fp. 180 - 1820C.
- Beispiel 9 16,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-l-N-methyl-oxindol (Pp. 1220C)-' werden in 150 ml Dioxan mit 15,4 g (0,1 Mol) Hexahydrophthalsäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen isoliert man 29 g (0,09 Mol) Halbamid vom Fp. 214 (Z). Diese 29 g werden in 60 ml Acetanhydrid 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 12,7 g 5-Nitrofurfural (0,09 Mol) zugesetzt. Dann wird weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen fällt das 5-Hexahydrophthalylamino-3-(5'-nitro-2'-furfuryliden)~ -methyl-oxindol in Form leuchtendroter Kristalle aus, die abgesaugt und aus Methylglykol umgelöst werden. Gesamtausbeute: 15,6 g (37 % der Theorie) Fp. 240°C (Z).
- Beispiel 10: 21,8 g (0,1 Mol) 5-Acetylamino-1-N- äthyl-oxindol (Fp. 208 -2100 C, aus Methylglykol) und 14,1 g (0,1 Mol) 5- Nitrofurfural werden in 70 ml Acetanhydrid 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
- Beim Abkühlen fallen hellrote Kristalle aus, die abgesaugt und aus Acetanhydrid umkristallisiert werden.
- Ausbeute: 16 g (42% der Theorie) 5-Diacetylamino 3-(5'-nitro-2'- furfuryliden)-1-N-äthyl-oxindol von Fp. 2220C (z) Beispiel 11: 147 g (1 Mol) 1-N Methyloxindol werden bei 20 - 250C in 500 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Schon während des Lösevorganges tropft man innerhalb von 90 Minuten 211 g eines Gemisches aus 33 % Salpetersäure und 67 % Schwefelsäure (entspricht 69,5 g HNo3) zu. Anschließend steigert man langsam die Temperatur und rührt 2 Stunden bei 500C.
- Danach wird das Reaktionsgemisch vorsichtig in 5 Liter Eiswasser gegossen. Das ausgefallene 5-Nitro-1-N-methyl-oxindol wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Nethylglycol umkristallisiert. Es fällt -in 75 % Ausbeute der Theorie an (144 g) und schmilzt bei 198 - 2000C.- 288 g (1,5 Mol) 5 Nitro-1-N-methyl-oxindol werden in einem 1,3 Liter fassenden Autoklaven mit 500 ml Athanol und 15 g Raney-Nickel versetzt. Bei 60°C und 40 atü wird hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Das Reaktionsgemisch wird zum Sieden erhitzt und der Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat kristallisiert das rohe 5-Amino-1-N-methyl-oxindol aus, das aus Wasser umkristallisiert bei 122 - 1240C schmilzt. Ausbeute 82 %der Theorie.
- Die übrigen 1-N-substituierten Amino-oxindole sind in analoger Weise erhältlich.
Claims (6)
- Patentans priiche3/. Nitrofuranderivate der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen- oder cycloaliphatischen Rest steht und X für die Gruppe steht, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatlschen- oder aromatischen Rest oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher X für die Gruppe steht, in welcher Y für einen bifunktionellen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen- oder aromatischen Rest steht und Z für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten der Formel in welcher R für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen- oder cycloaliphatischen Rest steht und X für die Gruppe steht, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher X für die Gruppe steht, in welcher Y für einen bifunktionellen, gegebenenfalls substituierten aliphatischen- oder aromatischen Rest steht und Z für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht, dadurch vPkennzeichnet, daß man a) Amino-oxindole der Formel in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze (aa) mit einem Acylierungsmittel der Formel R3-COR4 worin R3 für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen-, cycloaliphatischen-, araliphatischen- oder aromatischen Rest steht R4 für Halogen, Cyano, die Azidogruppe, einen Alkoxyrest oder den R)-CO-O-Rest, in welchem R³ die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ab) mit einem Pyrokohlensäureester der Formel in welcher R5 für einen Alkylrest steht, oder (ac) mit einem Acylierungsmittel der Formel in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, und R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Halogen,OHt oder einen Alkoxyrest stehen oder in welcher R6 und R7 gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten, acyliert und die erhaltenan Mono- oder Diacylverbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurfural der Formel oder einen seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert und im Falle des Monoacylderivats die erhaltene Verbindung der Formel in welcher A für den R3-CO-Re3t in dem R3 die oben angegebene Bedeutung hat oder den R6-00-?-C0-Rest, indem R6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, steht und R und Z die oben angegebene Bedeutung haben gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit Verbindungen der Formel R3-C OR4 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit Verbindungen der Formel in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert oder wenn A für den R6-00-Y-CO-Rest steht, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoff die Gruppe gebildet wird, oder b) Monoacylderivate der Formel in welcher R, Z und A die oben angegebene Bedeutung haben (ba) mit Verbindungen der Formel R3-C 0R4 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit (bb) Verbindungen der Formel in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, acyliert, oder (bc) wenn A für den R6-CO-Y-CO-Rest steht, worin R6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom die Gruppe gebildet wird und die erhaltene Diacylverbindung gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit 5-Nitrofurfural der Formel oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oder c) Diacylderivate der Formel in welcher X, R und Z die oben angegebene Bedeutung haben mit 5-Nitrofurfural der Formel oder mit einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate kondensiert, oder d) Amino-oxindole der Formel in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze mit 5-Nitrofurfural der Formel oder einem seiner reaktionsfähigen funktionellen Derivate in stark saurer Lösung kondensiert und die erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach ihrer Isolierung, (da) mit einem Acylierungsmittel der Formel R3-CoR4 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (db) mit Verbindungen der Formel in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, oder (dc) mit einem Acylierungamittel der Formel in welcher R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert, oder e) Verbindungen der Formel in welcher R und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze (ea) mit einem Acylierungsmittel der Formel R3-COR4 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (eb) mit Verbindungen der Formel in welcher die oben angegebene Bedeutung hat, oder (ec) mit einem Acylierungsmittel der Formel in welcher R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert, oder t) Verbindungen der Formel in welcher R, Z und A die oben angegebene Bedeutung haben, (fa) mit Verbindungen der Formel R3-COR4 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, oder (fb) mit Verbindungen der Formel in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat acyliert, oder (fc) wenn A für den R6-CO-Y-CO-Rest steht, worin R6 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, ringschließend unter Abspaltung von R6H acyliert, wobei mit dem Aminstickstoffatom die Gruppe gebildet wird.
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitrofuranderivate gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
- 5. Verwendung von Nitrofuranderivaten gemäß Anspruch 1 als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung.
- 6. Tierfutter, Tierfutterkonzentrate und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1.
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|---|---|---|---|
| DE19712159361 DE2159361A1 (de) | 1971-11-30 | 1971-11-30 | Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
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| DE19712159361 DE2159361A1 (de) | 1971-11-30 | 1971-11-30 | Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
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| Publication Number | Publication Date |
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| DE2159361A1 true DE2159361A1 (de) | 1973-06-14 |
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| DE19712159361 Pending DE2159361A1 (de) | 1971-11-30 | 1971-11-30 | Nitrofuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
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|---|---|
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0549892A1 (de) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | American Cyanamid Company | Als herbizide Wirkstoffe nützliche substituierte Indolinone |
| US5792783A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | 3-heteroaryl-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US6451838B1 (en) | 2000-05-24 | 2002-09-17 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6573293B2 (en) | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| US6642232B2 (en) | 2001-10-10 | 2003-11-04 | Sugen, Inc. | 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| US6653308B2 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-25 | Sugen, Inc. | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| US6706709B2 (en) | 2000-06-02 | 2004-03-16 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US7202265B2 (en) | 1997-08-20 | 2007-04-10 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
-
1971
- 1971-11-30 DE DE19712159361 patent/DE2159361A1/de active Pending
Cited By (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0549892A1 (de) * | 1991-12-31 | 1993-07-07 | American Cyanamid Company | Als herbizide Wirkstoffe nützliche substituierte Indolinone |
| AU652500B2 (en) * | 1991-12-31 | 1994-08-25 | American Cyanamid Company | Substituted indolinones useful as herbicidal agents |
| US6225335B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-01 | Sugen, Inc. | 3-(4′-bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5834504A (en) * | 1995-06-07 | 1998-11-10 | Sugen, Inc. | 3-(2'-halobenzylidenyl)-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
| US5883116A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-16 | Sugen, Inc. | 3-(2'-alkoxybenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5883113A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-16 | Sugen, Inc. | 3-(4'-Bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US5886020A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-23 | Sugen, Inc. | 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US6906093B2 (en) | 1995-06-07 | 2005-06-14 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US5792783A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | 3-heteroaryl-2-indolinone compounds for the treatment of disease |
| US6469032B2 (en) | 1995-06-07 | 2002-10-22 | Sugen, Inc. | 3-(4′-bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
| US7202265B2 (en) | 1997-08-20 | 2007-04-10 | Sugen, Inc. | Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease |
| US6531502B1 (en) | 1998-01-21 | 2003-03-11 | Sugen, Inc. | 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6569868B2 (en) | 1998-04-16 | 2003-05-27 | Sugen, Inc. | 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity |
| US6855730B2 (en) | 1998-08-05 | 2005-02-15 | Sugen, Inc. | 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
| US6573293B2 (en) | 2000-02-15 | 2003-06-03 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US7125905B2 (en) | 2000-02-15 | 2006-10-24 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US7572924B2 (en) | 2000-02-15 | 2009-08-11 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
| US7053113B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-05-30 | Sugen, Inc. | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-yl-methylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6482848B2 (en) | 2000-05-24 | 2002-11-19 | Sugen Incorporated | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6716870B2 (en) | 2000-05-24 | 2004-04-06 | Sugen, Inc. | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6710067B2 (en) | 2000-05-24 | 2004-03-23 | Sugen Incorporated | Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7008943B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-03-07 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(Pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6451838B1 (en) | 2000-05-24 | 2002-09-17 | Pharmacia & Upjohn Company | 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US7112603B2 (en) | 2000-05-24 | 2006-09-26 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives |
| US6706709B2 (en) | 2000-06-02 | 2004-03-16 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| US7071332B2 (en) | 2000-06-02 | 2006-07-04 | Sugen, Inc. | Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors |
| US6653308B2 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-25 | Sugen, Inc. | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| US7179910B2 (en) | 2001-02-15 | 2007-02-20 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethlidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| US7256189B2 (en) | 2001-02-15 | 2007-08-14 | Sugen, Inc. | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone der derivatives as protein kinase inhibitors |
| US7582756B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-09-01 | Sugen, Inc. | 3-(4-amidopyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as protein kinase inhibitors |
| US6599902B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-07-29 | Sugen, Inc. | 5-aralkysufonyl-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
| US6642232B2 (en) | 2001-10-10 | 2003-11-04 | Sugen, Inc. | 3-[4-Substituted heterocyclyl)-pyrrol-2-ylmethylidene]-2- indolinone derivatives as kinase inhibitors |
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