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DE2204574A1 - Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4)

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Publication number
DE2204574A1
DE2204574A1 DE2204574A DE2204574A DE2204574A1 DE 2204574 A1 DE2204574 A1 DE 2204574A1 DE 2204574 A DE2204574 A DE 2204574A DE 2204574 A DE2204574 A DE 2204574A DE 2204574 A1 DE2204574 A1 DE 2204574A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
residue
radical
triazine
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2204574A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Dipl Chem Prof Dr Ley
Florian Dipl Chem Dr Seng
Karl-Georg Dr Vletzger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE794742D priority Critical patent/BE794742A/xx
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE2204574A priority patent/DE2204574A1/de
Priority to RO7300073521A priority patent/RO62861A/ro
Priority to US326389A priority patent/US3868371A/en
Priority to CA162,047A priority patent/CA981265A/en
Priority to BG022548A priority patent/BG22396A3/xx
Priority to JP48011241A priority patent/JPS4882017A/ja
Priority to NL7301245A priority patent/NL7301245A/xx
Priority to JP48011240A priority patent/JPS4881881A/ja
Priority to IL41426A priority patent/IL41426A/en
Priority to CH129073A priority patent/CH576458A5/xx
Priority to LU66931A priority patent/LU66931A1/xx
Priority to AT80573A priority patent/AT322559B/de
Priority to GB485373A priority patent/GB1373324A/en
Priority to DK53373*#A priority patent/DK132408C/da
Priority to CS7300000749A priority patent/CS183675B2/cs
Priority to AU51620/73A priority patent/AU464773B2/en
Priority to IE155/73A priority patent/IE37169B1/xx
Priority to ES411154A priority patent/ES411154A1/es
Priority to DD168604A priority patent/DD103897A5/xx
Priority to ZA730702A priority patent/ZA73702B/xx
Priority to PL1973160492A priority patent/PL79604B1/pl
Priority to SE7301341A priority patent/SE393612B/xx
Priority to NO400/73A priority patent/NO136096C/no
Priority to AR246389A priority patent/AR193463A1/es
Priority to SU1979322A priority patent/SU505329A3/ru
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Priority to FR7303557A priority patent/FR2181701B1/fr
Priority to SU1895801A priority patent/SU447888A3/ru
Publication of DE2204574A1 publication Critical patent/DE2204574A1/de
Priority to US05/465,165 priority patent/US3980779A/en
Priority to AT473074A priority patent/AT339129B/de
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Priority to US05/584,910 priority patent/US4001410A/en
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Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxiden(1,4) und ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen antimikrobiellen Benzo-1,2,4-triazin~di-N--oxiden(1,4) sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Tierfuttermittelzusatz.
Es ist bereits bekanntgeworden, da*8 man durch die Kondensation von o-Nitroanilin und Cyanamid. und anschließende Oxidation des Reaktionsproduktes mit Wasserstoffperoxid das 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxid erhält (J0 C. Mason und G0 Tennant, J0 Chem. Soc, London, B ,1970, 911). Dieses Verfahren weist jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. So muß das bei der Kondensation entstehende Produkt mit Wasserstoffperoxid oxidiert werden, was einmal besonders im technischen Verfahren mit verhältnismäßig hohen Risiken verbunden ist und weiterhin dazu führt, daß das gewünschte Produkt nicht in guter Reinheit und Ausbeute erhalten werden kann. Eine Verwendbarkeit des 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxids war bisher nicht bekannt.
Le A 14 159
309832/ IUI
Es wurde gefunden, daß man die teilweise neuen Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide der Formel (i)
in welcher
1
R und R gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom,, einen Alkoxyrest, einen Carbonamidorest, den Sulfamidorest, einen Carboxyrest oder den COOR -Rest, in dem R2
Alkyl bedeutet, stehen,
erhält, wenn man Benzofuroxane der Formel (II)
X0 II
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Cyanamid oder einem Salz von Cyanamid in einem polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base bei
etwa 0 bis etwa 1800C umsetzt und nach beendigter Reaktion aus dem erhaltenen Salz, gegebenenfalls nach dessen Isolierung, durch Ansäuern die freie Base herstellt.
Le A 14 159 - 2 -
309832/ 1 U1
s 220A574
Die Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide der Formel I weisen starke antimikrobielle Eigenschaften auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung zu den Verbindungen der Formel I führt, weil ähnliche Reaktionen nicht bekannt sind und man auch bei Kenntnis des Standes der Technik nicht erwarten konnte, daß die Verbindungen der Formel I entstehen.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen der Formel I in einem sehr einfach durchzuführenden Eintopfverfahren in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten werden. Eine Oxidation mit Wasserstoffperoxid, die bekanntlich erhebliche Gefahren mit sich bringt, ist nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich.
Verwendet man Benzofuroxan und Cyanamid bzw. das Kaliumsalz von Cyanamid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch die folgenden Formelschemata wiedergegeben werden:
Ό + NC-NH
(NaOH)
+ NC-NHK
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind durch die obige Bezeichnungen bzw. Formeln allgemein definiert.
Le A 14 159
309832/ 1 U1
1 2 In der Formel II stehen als Alkylreste R, R und R geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesonder mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien die Methyl-, Äthyl-, n.- und i.-Propyl und n.-, i,- und t.-Butylreste genannt.
Die Alkylreste R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten. Als Substituenten stehen vorzugsweise Halogenatome, wobei Fluor, Chlor, Brom und Jod vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, aufgeführt seien.
Alkoxyreste R und R können geradkettig oder verzweigt sein und enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien die Methoxy-, Äthoxy-, n.- und i.-Propyloxy und n.-, i.- und t.-Butyloxyreste aufgeführt .
Als Halogenatome R und R stehen Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom.
Bevorzugt stehen die Rest R und R für Wasserstoff, und ganz
besonders bevorzugt steht einer der Reste R und R für Chlor, Methyl, Methoxy und Äthoxy und der andere für Wasserstoff.
Alle erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen
R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sind neu. Bekannt ist lediglich das 3-Amino-1,2,4-triazin-di-N-oxid (vgl. J. C. Mason und G. Tennant. J. Chem. Soc, London, B 1970« 911).
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Benzofur-oxane der Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
Le A 14 159 - 4 -
3 0 9 8 3 2 / 1 U 1
Als Beispiele seien genannt:
5-Methyl-benzofuroxan 5-Äthyl-benzofuroxan 5,6-Dimethyl-benzofuroxan 5-Methoxy-benzofuroxan 5-Äthoxy-benzofuroxan 5-Fluor-benzofuroxan 5-Chlor-benzofuroxan 5-Brom-benzofuroxan 5,6-Dichlor-benzofuroxan S-Chlor-e-methyl-benzofuroxan 5-Methoxy-6-brom-benzofuroxan 5-Äthoxy-6-methyl-benzGfuroxan 5-Carbonamido-benzofuroxan 5-Carboxy-benzofuroxan" 5-Sulfonamido-benzofuroxan 5-Tr if luorme\;hyl-benzQi uroxan 5-Pentafluoraethyl-ben2;o:i;..UTc:an 5-Dichlormethy l-'benzofuroxan
benzof uroxan
Das erfindungsgemäß zu verwendende Cy&namM kann in beliebiger Form, vorzugsweise als -.-fäBrige Lösung, die z.B. 50 Gewichtsprozente Cyanaraid enthält, eingesetzt warden.
Als Salze des Cyanamids seien die Alkali- und Erdalkalisalze, wie die Calcium-, Natrium- und ICaliumsalze9 genannt,, Ganz besonders bevorzugt vriri das DiriStriumcyanamid verwandet.
Als Verdünnungsmittel kommsri Wasser und alle polaren, inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, infrage. Hierzu gehören vorzugsweise:
Le A 14 159 - 5 -
309832/1 UI
aliphatisehe Alkohole, vorzugsweise Alky!alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol und Butylalkohol, insbesondere Methylalkohol; niedere Alky!nitrile mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetonitril, Äther, z.B. Dioxan und Tetrahydrofuran; niedere Dialkylformamide mit vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen je Alkylteil, z.B. Dimethylformamid. Bevorzugt werden Gemische dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser eingesetzt, z.B. ein Methylalkohol-Wasser-Gemisch. Der Wasseranteil kann sehr stark variiert werden. Bevorzugt verwendet man 20 bis 80, insbesondere 40 bis 60 Volumenteile Wasser i bezogen auf das Gesamtvolumen des Lösungsmittels.
Bei der Verwendung des freien Cyanamids als Reaktionskomponente wird die erfindungsgemäße Umsetzung in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basem können sowohl anorganische als auch organische Basen eingesetzt werden. Weiterhin können Alkalialkoholate von vorzugsweise niederen Alkylalkoholen, z.B. Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumt,-butylat, verwendet werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft die Oxide, Hydroxide und Carbonate der Alkali- und Erdalkalimetalle (wie Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium), z.B. Calciumoxid, Magnesiumoxid, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydroxid und Natrium- und Kaliumcarbonat genannt. Als organische Basen kommen vorzugsweise quartäre Ammoniumhydroxide infrage, z.B. Trimethyibenzylammoniumhydroxid und Tetramethylammoniuinhydroxid.
Bei der Verwendung der Salze des Cyanamids ist der Zusatz einer Base nicht erforderlich.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 18O0C, vorzugsweise zwischen 10 und 100OC, insbesondere zwischen 20 und 700C vorgenommen.
Le A 14 159 - 6 -
309832/ 1 UI
220457A
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck vorgenommen werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol Benzofuroxan der Formel II vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1,5 bis 5 Mol Cyanamid bzw. Salz von Cyanamid ein. Bei der Verwendung des freien Cyanamids werden auf ein Mol des Benzofuroxans der Formel II vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1,5 bis 5 Mol bzw. Äquivalente Base dem Reaktionsgemisch zugesetzt.
Zur Durchführung des Verfahrens wird das Benzofuroxan der Formel II in einem oder mehreren der oben angegebenen Verdünnungsmittel suspendiert oder gelöst und das Cyanamid bzw. dessen Salz und gegebenenfalls die Base hinzugefügt. Gegebenenfalls nach Erwärmen fällt meist das Salz des Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxids der Formel I aus, das in üblicher Weise z.B. durch Absaugen, isoliert werden kann. Durch Ansäuern des Reaktionsgemisches oder des isolierten Salzes in üblicher Weise, z.B. mit einer organischen Säure oder anorganischen wäßrigen Säure, z.B. Essigsäure, Halogenwasser stoff säure, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure, wird die Aminoverbindung der Formel I freigesetzt, die nach den allgemein üblichen Methoden, z.B. durch Absaugen, isoliert wird und gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Umkristallisieren in Dimethylformamid, gereinigt werden kann.
Falls Benzofuroxane eingesetzt werden, die in der 4- und 5-Stellung verschiedene Substituenten tragen, werden stets Isomerengemische erhalten, wobei sich die Substituenten jeweils in 6- oder 7-Steilung befinden.
Le A 14 159 - 7 -
309832/ 1 UI
Die erhaltenen Isomerengemische können gegebenenfalls in üblicher Weise, z.B. durch chromatographische Methoden, in die Isomeren aufgetrennt werden.
Le A 14 159 - 8 -
309832/1U1
Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien:
Enterobacteriaceae, z.B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli, Klebsiella, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis,
Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis;
aus der Familie der Pseudomonadaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromona's, z.B. Aeromonas liquefaciens, Clostridien, z.B. Clostridium botulinum, Clostridium tetani;
aus der Familie der Micrococcaceae, z.B. Staphylococcus aureus, Styphylococcus epidermidis;
aus der Familie der Streptococcaceae, z.B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus);
aus der Familie der Mycoplasraataceae, z.B. Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma arthritidis.
Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Verhütung von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen, als auch zur Behandlung bereits eingetretener bakterieller Infektionen verwendet v/erden können.
Die Verbindungen der Formel I können auch als Futterzusatzmittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, wie z.B. Rindern, Schweinen und Geflügel usw., verwendet werden.
Le A 14 159 - 9 -
309832/1 HI
Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über das Futter und/oder Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Futterkonzentraten, sowie in Vitamine und/ oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.
Die Vermischung mit dem Futter oder den Futterkonzentraten und den übrigen Futterzubereitungen erfolgt gegebenenfalls in Form eines Praemix nach den üblichen Methoden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bestehen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Le A 14 159 - 10 -
3 0 9 8 3 2 / 1 U
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoff(e) neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glyerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der und a) bis i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit -einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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3 0 9 8 3 2 / 1 U 1
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C,, λ -Alkohol mit Cjg-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Le A 14 159 - 12 -
3098 3 2/1U1
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy-äthylensorbit- und sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid,. Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Le A 14 159 - 13 -
3 0 9 8 1 2 / 1 U 1
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 5 bis etwa 150, vorzugsweise 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 14 159 - 14 -
3 0 9 8 .' 2 / 1 U 1
Die starke antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
1. In vitro-Versuche (Tabelle 1)
Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte im Plattentest auf einem Komplettnährboden folgender Zusammensetzung:
10 g Proteosepepton, 10 g Veal infusion, 2 g Dextrose, 3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Natriumacetat, 0,01 g Adeninsulfat, 0,01 g Guaninhydrochlorid, 0,01 g Uracil, 0,01 g Xantin, 12 g Agar-Agar und 1 Liter Wasser.
Die Bebrütungstemperatur lag bei 37°C und die Bebrütungsdauer betrug 24 Stunden.
Le A 14 159 - 15 -
3 0 9 8 ' 2 / 1 U
Tabelle
Ca} O CD
VJI VO
Streptococ
cus pyogenes
¥		 MHK in WmI Nährmedium chia coli
A 261		 Pseuc
a er ug
W		 Lomonas
;inosa
BONN		 Proteus
vulgaris
1017		 Klet
la
63		 siel-
8085
32 Erreger 4 64 8 2 4 2
Verbindung
aus Bei
spiel Nr.		 8 Staphylo
coccus
aureus 133		 Escheri
C 165		 8 128 128 4 8 Λ
I
1 4 16 4 2 64 32 1 2 1
2. 8 8
4 4 2
■trcn
2. In vivo-Versuche (Tabelle 2)
Als EDj-Q wurde die Dosis in mg/kg Körpergewicht bestimmt, bei der 50 % der als Versuchstiere verwendeten weißen Mäuse 24 Stunden nach der intraperitonealen Infektion überlebten. Die Wirkstoffe wurden 15 Minuten vor der Infektion subcutan appliziert.
Tabelle2
Verbindung aus
Beispiel Nr.		 EDc-Q in mg/kg Körpergewicht Staphylococcus areus
133
1
2
4		 Erreger
Escherichia coli
C 165		 250
40
20
25
Le A 14 159
- 17 -
3098 J2/1H1
220457A
Das erfindungsgemäße Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1:
13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan werden bei Zimmertemperatur (ca. 200C) in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 40 ml HpO suspendiert und portionsweise mit 17,2 g (0,2 Mol) Dinatriumcyanamid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 50 bis 6O0C an, und die Lösung färbt sich blauviolett. Man rührt 40 Minuten bei etwa 600C nach und saugt dann den ausgefallenen Niederschlag von der Mutterlauge (A) ab. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Dabei scheiden sich 12,5 g 3-Amino-1,2,4-benzo-triazin-di-N-oxid(i,4) (71 % der Theorie) in Form rotgoldener Kristalle ab, die bei 2200C unter Zersetzung schmelzen.
Analyse C7H6N4O2 (178)
Ber.: C 47,3% H 3,4% N 31,4%
Gef.: C 47,2 % H 4,0 % N 30,1 %
Aus der Mutterlauge (A) fallen beim Ansäuern mit Essigsäure weitere 3,2 g (18 % der Theorie) 3-Amino-1,2,4-benzo-triazin-di-N-oxid(1,4) an, die aus Dimethylformamid umkristallisiert bei 2200C unter Zersetzung schmelzen.
Gesamtausbeute: 89 % der Theorie.
Le A 14 159 - 18 -
3 0 9 8 .3 2 / 1 U 1
Gemäß Beispiel 1 werden die folgenden Beispiele 2 Ms 5 erhalten: "*
Beispiel
Formel
Farbe
Schmp. (0C) (Zers.)
O
t
ei—μ ι
IL -NH,
T '
CH-
NH,
rot
braunrot
280
145
CH3O
rot
220
CoH.O
orangerot
202
In den Beispielen 2 bis 5 wird jeweils ein Gemisch von Iso meren erhalten, in denen der Substituent in 6- bzw. 7-Stel lung steht.
Le A 14 159
- 19 -
3098 32/ 1 U1

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von Benzo-1,2,4-triazin-di-N oxiden der Formel
    in welcher
    -ι
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einen
    Carbonamidorest, den Sulfamidorest,
    2 einen Carboxyrest oder den COOR -
    2 Rest, in dem R Alkyl bedeutet,
    stehen,
    dadurch gekennzeichnet, daß man Benzofuroxane der Formel
    in welcher
    -ι
    R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
    Le A 14 159 - 20 -
    3098?2/1U1
    mit Cyanamid oder einem Salz von Cyanamid in einem polaren Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bei etwa O bis etwa 180 C umsetzt und nach beendigter Reaktion aus dem erhaltenen Salz, gegebenenfalls nac^ dessen Isolierung, durch Ansäuern die freie Base hersteiif
  2. 2) Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxide der Formel
    O Έ ΧΝΗρ in welcher
    1
    R und R gleich oder verschieden sind und für
    Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einen
    Carbonamidorest, den Sulfamidorest,
    2 einen Carboxyrest oder den COOR -
    ρ Rest, in dem R Alkyl bedeutet,
    stehen, wobei einer der Reste R und R nicht für Wasserstoff steht.
  3. 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid der Formel
    Le A 14 159 - 21 -
    309832/1 UI
    220457A
    in welcher
    «1
    R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, einen
    Carbonamidorest, den Sulfamidorest,
    2 . einen Carboxyrest oder den COOR -
    Rest, in dem R Alkyl bedeutet, stehen,
  4. 4) Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß der Formel in Anspruch 3 mit inerten nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  5. 5).Tierfutter, Futterkonzentrate und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der Formel in Anspruch 3.
    Le A 14 159 - 22 -
    309832/1U1
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