DE1670937C3

DE1670937C3 - 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-di-N-oxide-( 1.4)

Info

Publication number: DE1670937C3
Application number: DE1670937A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Eholzer; Dieter Dr. 5000 Koeln Fritsche; Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal Ley; Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger; Roland Dr. Nast
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1979-08-30
Also published as: AT284128B; NL157900B; YU32936B; DE1670937B2; FR8125M; SE344329B; FR1597551A; IL30706A0; US3754087A; US3557109A; DK118288B; ES358796A1; CH512499A; DE1670937A1; FI49718C; IL30706A; NL6814256A; NO122018B; YU229568A; GB1188249A

Description

CO-N

R²

R³

worin R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Chlorierungs- bzw. Bromierungsmitteln in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 12O⁰C umsetzt.

3. Antibakterielle Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido - chinoxalin - di - N - oxid - (1.4) gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft 2-Halogenmethyl-3-carbon- nach dem im Anspruch 2 angegebenen Verfahren. süureamido-chinoxalin-di-N-oxidc-(1.4), wie sie in Verwendet man 2-Methyl-3-carbonsüure-methyl-

obigem Anspruch 1 definiert sind und welche chcmo- j> amido-chinoxalin-di-N-oxid-O^) und Chlor als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formehchcma wiedergegeben werden:

therapeutische Eigenschaften h.'ihen.

Die erfindungsgemüßen Verbindungen erhält man

1 CO-NH-CH,

f !j S Λ Λ Ν ^

+ Cl,

I CH₃
O

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Mclhyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin -di- N - oxide -(1.4) der Formel (II) erhält man nach deutscher Patentschrift 70 69? durch Umsetzung von Benzofuroxanen und Acetessigsäureamide!! bzw. Acelessigsäurephenylestcr mit Ammoniak oder primären Aminen.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Melhylchinoxalin-di-N-oxide seien im einzelnen genannt:

2-Methyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-

di-N-oxid-(1.4),

2-Mctnyl-3-methylcarbonsäureamido-

chiiKixalin-di-N-oxid-(1.4),

2-Methyl-3-(/i-methoxy-älhyI-carbon-

säureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4),

2-Methyl-3-dimethyl-cnibousaiireamido-

chinovalin-di-N-oxid-l 1.41.

Al·, ι'hliirieriings- bzw. Bromierungsmitlel seien Sulfurylchlorid, lironi in gasförmiger oder flüssiger Form oder gelöst in einem organischen Verdünnungsmittel. \or/ugsweise jedoch Chlor genannt.

I CO —NH-CH,

+ HCl

I CH₂-CI
O

Pro Mol 2-Mcthyl-3-carbonsäurcamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4) verwendet man etwa ein bis etwa zwei Mole des entsprechenden Halogenierungsmittels.

Als Verdünnungsmittel können z. B. Ameisensäure, Eisessig sowie chlorierte Kohlenwasserstoffe verwendet werden wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Perchloräthylen, Chlorbenzol. Die Halogenierungcn werden im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 120"C. vorzugsweise von bis 100° C durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin -di - N -oxide -(1.4) sind gelbe kristalline Substanzen, die auf übliche Weise

(,o isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden können.

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren

zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutisclu· Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan)

_h-, bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakteriell Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien um-

faßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitral, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum

I. Tierversuche mit der weißen Maus

zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung rinden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können

ίο .Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutin oder oral wie folgt behandelt:

j(i 1. Einmalige Gabe in drei unterschiedlichen Dosen von 20 mg, 10 mg bzw. 4 mg pro Tier vor der Infektion.

2. Zweimalige Gabe jeweils in vier unterschiedlichen

Dosen von 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg bzw. 3 mg/Tier eine Stunde vor und fünf Stunden nach der Infektion.

i-·, 3. Viermalige Gabe jeweils in zwei unterschiedlichen Dosen von 1 mg bzw. 3 mg'Tier,und zwar am Tag der Infektion zwei Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Std. u. 5 Std. nach Infektion; dann am folgenden Tage 21 Stunden und 29 Stunden nach Infektion. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind praktisch nicht toxisch und die genannten Dosierungen wurden gut vertragen.

Bei den akuten ascendierenden Harnwegsinfektionen (Pyelonephritiden) der Ratte waren Dosierun-

4) gen von zweimal 15 mg/kg täglich über 8—10 Tage gut verträglich.

Infeklionskeim

% überlebende Λ iere 24 Stunden nach Inlekliun

Subsliin/

I 2 3 4 5 ft

II)

12

E. eoli

a u re u s

Kdrper-
! I

HX)

100

4

M

K)O

100

K)O

100

90

KX)

Slaph.

2. Toxi/.ität (einin.

Diisis. welche

K)O

90

100

600

100

K)O

KX)

100

K)O

ilige orale

Ciiibe

bei der

weilten

aus)

Vcrhiiul

lung Mus

Heispiel

Nr.

4 Munden

ι. η,,,

I

.1

7

⁹

K)

12

¹³

(nig.'ku

75

H)IK)

600

iih

600

1000

600

7 SO

600

I I),,,

si)",, der Mi

itisc w ei

liuskns 2

erlehlen

3. Hemmwerte in vitro

16

2

3

4

70 937

7

9

6

10

12

13

Ampi

Bakterium

12—25

10—100

5—100

5—100

10—100

100

2

cillin*)

50

100

IuI

KX)

KK)

KKI

>KX)

10

5

Minimale Hemmkonzentraticn in μι

12-25

10

H)

llm\ Nährmedium

K)

IO - KX)

KX)

100

10

12- 50

K)- 100

10 KX)

10 - 100

KX)

KX)

5

E. coli

Substanz

6-25

5

10

K)

10

KK)

5

Psdm. aerug.

I

i

10

5 6

KX)

K)

10

KX)

10

Prot. sp.

3—12

2

K)

5

10-100 10

IO

10

K)

--1

Klebs. sp.

12- 100

> KK) 100

Staph. aureus

3

100 10

Strcpt. p_\og.

1^6

> KK) 10 - KK)

KX) 2(K)

E. coli 183/58

6

IO 10

iO

> KX) KX)

(araerob.l I

5 1

*l D-i-.-\miiiobciiz\ !penicillin.

Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzemralion (MHKl erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchcn-Rcihcnverdiinniiiigslesi. wobei die Ablesuni! nach 24stündiger BebrüUing bei 37 C erfolgte. Die MHK ist durch d;is triibungsfrcic Röhrchen in der Vcrdünmmgsrcihc gegeben. Als Nährmedium wurde ein übliches V"llmcdium benutzt.

Beispiel

699 g (3 Mol) 2-Methyl-3-carbonsäuremethylamidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) werden in 4 Hr. Chloroform suspendiert und zum Sieden erhitzt. Unter Rühren leitet man 270 g (7,6 Grammatome) Chlor ein. Hierbei geht das Ausgangsmaterial in Lösung und nach kurzer Zeit scheidet sich die Halogenmethylverbindung in Form gelber Kristalle aus. Man rührt eine Stunde bei Siedetemperatur nach und saugt nach dem Abkühlen ab. Nach Auskochen mit Methanol erhält man 622 g (= 74,5% der Theorie) 2-ChIormethyl - 3 - carbonsäureamidochinoxalin - di - N-oxid-(1.4). F: 195—196C.

Analyse für C_n H₁₀ClN₁O., (267,5):
Berechnet ... Cl = 13,2%;
gefunden Cl = 12,9%.

In analoger Weise können auch die in nachfolgender Tabelle angeführten Verbindungen erhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung benutzte 2-Mcthyl-3-carbonsäuremethylamidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) ist wie folgt erhalten worden:

In 2 1 Methanol, die mit Trockeneis auf —10 bis 0⁰C gekühlt werden, leitet man 38Og (12 Mol) Methylamin ein, anschließend tropft man unter Rühren bei -10 bis OC 830 ecm (10 Mol) frisch destilliertes Diketen zu. läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt dann noch 2 Stunden bei 35"C nach. In die erhaltene Lösung von Acetessigsäuremethylamid trägt man 1360 g (10 Mol) Benzofuroxan portionsweise ein und leitet dann etwa 30 Mole Ammoniak ein, wobei man durch gelegentliches Kühlen die Temperatur der Reaktionsmischung unter 45"C hält. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme crwärml man auf 40 - 45'C und rührt 6—8 Stunden lang nach. Das Rcakiionsprodukt scheidet sich in hellgelben Krislallen aus. Man kühlt, saugt ab und wäscht mit Methanol aus. Man erhält 1709 g (= 73,3% der Theorie) 2-Methyl - 3 - carbonsäuremethylamido - chinoxalin - di-N-oxid-(l.4) als hellgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Dimcthylformamid/Mcthanol bei 214 C unter Zersetzung schmelzen.

Analog können auch die anderen Ausgangsverbindungen erhalten werden.

Beispiel Formel

1 in C Aussehen

I/. Zcrs.l

fr

CO —NH-CH,

r {

^v / N' \

J CH, Cl
O

195 196 IZ) hellgelbe Kristalle

N
N

CO Ml C₂H,

(II, (Ί

hellgell·'.· Kri-ulle

Fortsetzung

Beispiel l^:ormcl

Nr.

1 in C
(/. /ers.l

ί CO-NH-C₁H₇

1 CH₁-Cl 0

hellgelbe Kristalle

I CO —NH-CH

I CH₁-Cl O

hellgelbe Kristalle

I CO-NH-C₄H₉

I CH₁-Cl

hellgelbe Kristalle

CO—NH — C(CH₃)₃

I CH₂-Cl O

hellgelbe Kristalle

CO-NH-CH₂-CH₂-OCH₃

CH₁-Cl

hellgelbe Kristalle

1 CO-NH-CH₂-CH₂-O-CO-Ch₃

ox

J. CH₂-Cl O

178

T CO-N

OCX ^χ

1 CH₂-O O

CH₃

CH₃ 197

hellgelbe Kristalle

lortscizuiig

ίο

Beispiel Η>γγρ<·!

Nr. F in C
(Z = Zers.l

Aussehen

I CO-N

QH₅

j CH,-Cl O

I CH₂-CI O

ί CO-]

I CH₂-Br O

ί CO — NH,

(XX

1 CH,-Cl O

147

197

192

230

hellgelbe Kristalle

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4) der allgemeinen Formel

15

worin R² und R³ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, welcher durch eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Acetyloxygruppe oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert sein kann, oder worin R² und R³ gemeinsam mit dem Stickstoff- ?^r> atom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring bilden, und Hai ein Chlor oder Bromatom bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogenmethyl - 3 - carbonsäureamide - chinoxalin - di-N-oxiden-(1.4) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2 - Methyl - 3 - carbonsäureamide - chinokaiin - di-N-oxide-(1.4) der allgemeinen Formel