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DE2050092C3 - Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents

Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten

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DE2050092C3
DE2050092C3 DE2050092A DE2050092A DE2050092C3 DE 2050092 C3 DE2050092 C3 DE 2050092C3 DE 2050092 A DE2050092 A DE 2050092A DE 2050092 A DE2050092 A DE 2050092A DE 2050092 C3 DE2050092 C3 DE 2050092C3
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DE
Germany
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compounds
formula
iii
quinazolone
phenyl
Prior art date
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DE2050092A
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English (en)
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DE2050092A1 (de
DE2050092B2 (de
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Robert Dr. 5600 Wuppertal Bierling
Hans-Egon Dr. Kuenzel
Guenther Dr. 4047 Dormagen Nischk
Siegfried Prof. Dr. 5090 Leverkusen Petersen
Dieter Dr. 4630 Bochum Steinhoff
Gerhard Dieter Dr. Wolf
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Description

'N
N I C
H O (I)
I Il
N-C-OR
in der R einen Alkylrest mit 1—2 C-Atomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Chinazolondiurethane der allgemeinen Formel (I). dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel Il
III)
Nil-
mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel
X COOR
(III)
(KN
N
C
(IV)
NCO
Die Erfindung betrifft neue Chinazolondiurethane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, insbesondere Zjtostatika, die diese Verbindungen enthalten.
Es ist bereits bekannt geworden, daß zahlreiche Chinazolon-Derivate hypnotische, tranquillisierende bzw. muskel-relaxierende Eigenschaften besitzen (vgl. Angew. Chemie 74 (1962), 855-861).
Es wurde gefunden, daß die Chinazolondiurethane der allgemeinen Formel I
O H
Il
RO-C-N ΐ-
Il c
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt oder
b) ö-Isocyanato^-p-isocyanatophcnylJ-S-phenyl-4(3H)-chinazolondcr Formel IV
I c
H O
N-C-OR
ID
in der R einen Alkylrest mit 1—2 C-Atomen bedeutet, starke zyostatische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinazolondiurethane der Formel (I) erhält, wenn man in an sich bekannter Weise entweder
a) 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel II
II,N
I
C
IM)
NII.
mit einem Säurederivat der allgemeinen Formel III X COOR (III)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindern umsetzt, oder
b) e-lsocyanato-S-p-isocyanatopheny'/J-S-phenyl-4(3H)-chinazolon der Formel IV
OCN
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V R oll (V)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt nn mindestens einem Chinazolondiurethan gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
I C
(IV)
NCO
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel V
R oll (Vi
in der R die oben angegebene Bedeutung hat. gegebenenfalls in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
3 4
Verwendet man 6-Amino-2-(3-aminophenyl)-3-phenyl-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
NII, + 2C)C OCH.,
Il H
H1CO-C-N
7 YqY-N-C—OCH,
Verwendet man e-Isocyanato^-ß-isocyanatophenylJ-S-phenyW-^HJ-chinazolon und Methanol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden:
Il H O ! H1CO-C N A IO
+ 2 CH, OH
NCO
—N-C-OCH,
Das erfindungsgemäß verwendbare Diamin der Formel (II) läßt sich nach bekannten Methoden durch katalytische Hydrierung der .entsprechenden Dinitroverbindung erhalten, die ihrerseits wiederum nach älteren eigenen Vorschlägen (vgi. der-ische Offenlegungsschriften 18 09174 und 18 09 175) aus der entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden N-substituierten Nitrobenzimidchlorid in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Aceton in Gegenwart eines aliphatischen terriäten Amins wie z. B. Triäthylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C oder durch Umsetzung der entsprechenden Nitroanthranilsäure und dem entsprechenden Nitrobenzoylchlorid zum entsprechenden Benzoxazinon und Umsetzung dieser Zwischenstufe mit dem entsprechenden primären Amin hergestellt werden. In beiden Fällen fallen zunächst teilweise Zwischenstufen an, die thermisch in einem organischen Lösungsmittel z. B. Glycerin oberhalb von 1000C oder mit Dehydratisierungsmitteln wie z. B. P2Os in N-Methylpyrrolidon zu den Dinitroverbindungencyclisiert werden können.
Das erfindungsgemäß verwendbare Diisocyanat der Formel IV kann aus dem Diamin der Formel II nach bekannten Verfahren, zum Beispiel durch Phosgenierung des Hydrochlorids in Chlorbenzol bei 80 bis 120°C, hergestellt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III und Alkohole der Formel V sind bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Verfahrensvariante (a) (Umsetzung der Verbindung der Formel Il mit Verbindungen der Formel III) alle Lösungsmittel, die mit Verbindungen der Formeln Il und III nicht reagieren, in Frage. Vorzugsweise werden jedoch solche Lösungsmittel verwendet, in denen sowohl die Ausgangsverbindungen als auch die Lndprodukte gut löslich sind. Als Lösungsmittel werden z. B. aliphatische Ketone wie Aceton, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Chlcirberizol, bevorzugt werden jedoch N,N-Dialkylam/de niedriger aliphatischer Carbonsäuren wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder N-Alkyl-Lactame wie N-Methylpyrrolidon verwendet.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensvariante (b) dient vorzugsweise ein Überschuß der Hydroxylverbindung V; doch kann die Reaktion auch in Gegenwart von inerten Verdünnungsmitteln, wie z. B. Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpy.ToIido«r durchgeführt werden.
Als Säurebinder können bei der Verfahrensvarianten (a) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden.
In allen Fällen, in denen das Lösungsmittel selbst nicht als Säurefänger wirkt, empfiehlt es sich, die entstandene Salzsäure mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise tertiären organischen Basen, z. B. Erdalkali und Alkalicarbonate und Hydroxide wie z. B. NaOH, K2CO3, CaCOj, NaHCO3, Triäthylamin oder Pyridin abzufangen.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und IH (Verfahrensvariante (a)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa —10 und etwa 120°C, vorzugsweise zwischen 25 und 80° C.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V (Verfahrenscariante (b)) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa IO und etwa 1200C, vorzugsweise zwischen 25 und 800C.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (a) setzt man auf ein Mol der Verbindung der Formel Il vorzugsweise mindestens etwa 2 Mol der Verbindung der Formel III ein, insbesondere beträgt das Molverhältnis der Verbindungen der Formeln Il und III etwa I : 2,1 bis etwa 1 : 3.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen, der Formel HI kann außer in Lösung gegebenenfalls auch in Suspension oder in Emulsion, z, B. in Wasser, erfolgen. Doch ist es in diesen Fällen empfehlenswert einen größeren Überschuß der Verbindungen III zu verwenden.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten (b) setzt man, falls die Hydroxylverbindung der Formel V nicht als Lösungsmittel verwendet wird, je Mol der Verbindung der Formel IV vorzugsweise etwa 1 bis 10 Mol insbesondere 2,2 bis 6 Mol der Hydroxylverbindung der Formel V ein.
Werden die freien Hydroxylverbindungen der Formel V mit den Verbindungen der Formel IV umgesetzt (Verfahrensvariante (b)), so ist es empfehlenswert, geringe Mengen eines basischen Katalysators, z. B. Triäthylamin, Pyridin, Trääthylendiamin oder Dimethylcyclohexylamin zuzusetzen. Dieser Katalysator wird, bezogen auf die Gewichtsmenge des gesamten Reaktionsansatzes in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 5 Gewichtsprozent zugesetzt
Im folgenden Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Volumenteilen wie Kilogramm zu Litern oder Gramm zu Millilitern.
Beispiel
O ,
H3C-O-C-NH-r
k°)
O j i
-NH-C O C 11,
a) Aus 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon und Chlorameisensäuremethylester
3,28 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)3-phenyi-6-amino-4-(3H)-chinazolon werden in 150 Volumenteilen N-Methylpyrrolidon gelöst. Bei 2—5°C werden unter Eiskühlung 25 Gewichtsteile Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Bei Raumtemperatur wird dann noch 4 Stunden nachgerührt, dann in Wasser eingegossen, abgesaugt und aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
Ausbeute an
2-[3'-(Methoxycarbonylamino)-phenyl]-
3-phenyl-6-methoxycarbonylamino-4-(3H)-
chi.iazolon:
34 Gewichtsteile (76,5% der Theorie)
Schmelzpunkt: 248-5Γ C
Der Schmelzpunkt hängt sehr stark von der Kristallinität des Produktes ab, wird das Produkt amorph ausgefällt, kann der Schmelzpunkt bis zu 50"C tiefer liegen, z. B. bei 198—2000C1 obwohl das Produkt nach Analyse und IR-Untersuchungen keine Verunreinigungen enthält.
Analyse:
Ber.: C 64,86%, H 4,54%, O 18,0%, N 12,61%;
gp'f.: C 64,8%, H 4,6%, O 18,4%, N 12,6%.
b) Aus 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon und Methanol
3d Gewichtsteile 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon und 2 Volumenteile Triäthylamin werden mit 200 Volumenteilen Methanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend wird in Wasser eingerührt und aus Äthanol umkristallisiert.
Analyse:
Ber.: C 64,86%, H 4,54%, O 18,0%, N 12,61%;
gef.: C 64,7%, H 4,7%, O 182%. N 12,8%.
Das 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl-6-isocyanato-4-(3H)-chinazolon wird aus dem 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon wie folgt erhalten:
164 Gewichtsteile 2-(3'-Aminophenyl)-3-phenyl-6-amino-4-(3H)-chinazolon werden in 100 Volumenteilen wasserfreiem Chlorbenzol suspendiert. In die Suspension wird solange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis mindestens die zur Bildung des Dihydrochlorids erforderliche Menge Salzsäuregas aufgenommen worden ist. Anschließend wird bei 80—100°C solange Phosgen eingeleitet, bis eine klare Lösung entsteht. Bei 1000C wird dann noch '/2 Stunde nachgerührt, anschließend Stickstoff durchgeblasen und die klare Lösung im Vakuum . eingeengt.
Das zurückbleibende weiße Produkt ist nach IR-Untersuchungen reine? 2-(3'-Isocyanatophenyl)-3-phenyl- f· isocyanato-4-(3H)-chinazcilon.
Schmelzpunkt: 153-155° C.
In analoger Weise wird die Verbindung der Formel
11,C2 O C NII
c A°J
hergestellt. Schmelzpunkt: 204-206°C. Ausbeute 86%.
204 206
Ml C O CJI,
O
Wie bereits erwähnt, zeigen die neuen Verbindungen eine gute zytostatische Wirksamkeit, die ihre Verwendung in der Medizin insbesondere zur Bekämpfung der lymphatischen Leukämie ermöglicht. Die Bereitstellung der neuen Verbindungen stellt somit eine Bereicherung der Technik dar.
Die gute Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde am Modell der transplantierten lymphatischen Leukämie L 1210 an Mäusen getestet (Tabelle 1). wobei die Versuche wie folgt durchgeführt wurden:
18 —22g schweren Mäusen (Stamm B6D2FI) wurden intraperitoneal 2 χ ΙΟ"· Leukämiezellen (L. 1210) in 0.2 ml Ascitesflüssigkeit injiziert.
Die Behandlung erfolgte 4 χ an jeweils aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Gabe und begann 24 Stunden nach der Transplalation der Leukämiezellen.
Die Versuchsdauer betrug 2 — 3 Wochen.
Zur Auswertung der Versuchsergebnisse wurde der Überlebenszeit-Index (ÜLZ-Index) wie folgt ermittelt.
Setzt man die Überlebenszeit ϊθ der Kontrollgruppe gleich 100%. so läßt sich nach der I ormel
Π /-Index
ΓΙ / 50 der heharuMlen (iruppc - IOD
Γ I / 50 der kontrollgruppe
ein Quotient errechnen, der als Index für die Veränderung der Ül.Z unter der Behandlung gelten kann.
Beurteilung:
Werte < 100% bedeuten eine ve-kürzte Überlebenszeit der behandelten Tiergruppe und mithin eine toxische Wirkung des Präparates.
Werte > 100% bedeuten eine verlängerte Überlebenszeit 50. die je nach Index-Höhe der Ausdruck einer Hemmung des Tumorwachstums sind.
Tabelle 1
Verbindung Mus Leukämie I. !ΓΙΟ l'herlebens/eit
dem Beispiel optimale Dosis Index ",·
mg/kg Körpergewicht 4 < intr.iperitoneal
R - CII.
R =- C-Il.
UK)
150
1047
Es sind bereits Chinazolinonderivate mit cytostatischer Wirkung bekanntgeworden (US-PS 34 55 Ί20: US-PS 34 63 778: I. Med. Chem. Bd. 10 (1967). S. 334 — 36). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind diesen jedoch überlegen, weil sie bei etwa gleichem cytostatischen Effekt eine deutlich geringere Cytotoxität aufweisen. Dies geht aus der vergleichenden Prüfung der erfindungsgemäßen
Substanz I =
2-[3'-Mcthoxycarbonylamino)-phenyl]-6-methoxycarbony1amino-4-(3H)-chinazolon und der aus Beispiel I der US-PS 34 55 920 bekannten
Substanz Il =
2,3-dihydro-6-nitro-2-phenyl-4(lH)-chinazolinon
auf cytostatische bzw. cytotoxische Wirkung
1. in vivo am Walker-Carcinom 256 und
2. in vitro an Suspensionskulturen des Mäusefibroblastenstammes L(Earle)
deutlich hervor.
Versuchsanordnungen
Zu L: 140—160 g schwere Wistar-Ratten wurden in den rechten Hinterschenkel intramuskulär mit einem Tumorbrei des vvaiker-Carcinuiiis, 256 ueimpu. Die Behandlung mit den Substanzen I und Il wurde, beginnend 24 Stunden nach der Tumortransplantation. 5 χ p. o. durchgeführt. Nach Abtötung der Tiere am 10. Tag nach der Tumortransplantation erfolgte die Registrierung des Tumorgewichts, der Körpergewichtsverändening und der Futieraufnahme. Die Wirksamkeit von I und II wurde durch die Errechnung von Tumorgewichts-Indices (TG-Indes) nach der Forme1 ermittelt:
TG-Indes =
durchschnittliches Tumorgewicht der behandelten Tiergruppen durchschnittliches Tumorgewicht der Kontrollgruppe
Setzt man das durchschnittliche Tumorgewicht der Kontroilgnjppe = 1, so entstehen Indices aus Dezimalzahlen von 0.0—1.0.
Nach internationalem Übereinkommen wird die Beurteilung der Präparatwirkung durch nachstehende Indices definiert:
Keine Wirkung 1.0-0,8
Geringe Wirkung 0,7—0,6
Deutliche Wirkung 0,5—0,4
Gute Wirkung 03-0,2
Sehr gute Wirkung 0,1—0.0
ίο
Zu 2.: Siispensionskulturen von I.-Zellen mit einer Ausgangs/ellzahl von 2 χ \Q*1 Zellen/ml wurden mit I und Il in den Konzentrationen 1000, 100, 10, 1 um! 0,1 y/ml behandelt. Die Auswertung der Versuche erfolgte durch die Ermittlung von Zellzahl-lndiccs nach der Formel
durchschnittliche /;ihl lebender /eilen der behandelten Kulturen diirelisehnillliehe /aiii der Knntrollkiilltircn
nac'i einer Versuchsdauer von 24 Stunden.
Ergebnisse
Zu 1.: In vivo-Versuche am Walker-Carcinom 256
Bestimmt wurden die Tumorgewichts Indices, Körpergewichisveriinderungen und die Futteraufnahme der Tiere nach der Verabreichung von Dosierungen gleicher Wirkung (äquieffektive Dosen).
Substanz Il erweist sich dabei als wesentlich toxischer als I. Dies zeigt sich an dem höheren Prozentsatz an Tierverlusten, an den starken Körpcrgewichtsvcrhisten und schließlich an der erheblich reduzierter Futterauf nähme nach der Verabreichung von I. Die entsprechenden Werte für I und II sind zur besseren Übersicht vergleichend in der Tabelle 2 dargestellt.
I,ι belle:
H
]		 ,CO (O NH O ' Il 75 O j
M) A N
\/ Ν' ■ /> 		0.6 .. ' NH
Il i		 150
Dosis I Mg mg ku 5 ·" p. ο. 0.6 O 0.3
Therapeutische Wirkung O I 37.5
I iervcrliisle " ·> ί 27 11.7 16
Körpergewicht s veränderung
in g		 17.0 6.4
lutleniufnahme Tier I Mg
in <;
NH CO OCH1
V
If)O
0.3
12.5
1 2.7
Zu 2.: In vitro-Versuche an L-Zellen
Bestimmt wurden die Zellzahl-Indices nach Verabrei-
U !"LI/1 **" 1,111
Diese betragen bei I nach einer Versuchsdauer von 24 Stunden bei Konzentrationen von
0,01 y/ml 0,9
0,1 y/ml 0,8
1,0 y/ml 0,9
10 y/ml 0,7
100 y/ml 0,7
1000 y/ml
ιγργΉρπΗρ Wpi		 0,4
rf p htp
Ji CLIlCI IUC TT Cl
0,01 y/ml		 I LC UC
1,2
0,1 y/ml 1,2
1,0 y/ml 1,1
10 y/ml 0,8
100 y/ml 0,5
1000 y/ml 03
in mus kann I zur Synchronisation des Zellcyclus der Tumorzellpopulationen eingesetzt werden. Dies ist mit
-.; -o-— —ο ■
Überlegenheit von I gegenüber II.
Es sind auch bereits Urethanderivate mit antileukämi-
n scher Wirkung bekanntgeworden (DE-PS 1102 721).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere I, sind jedoch den wirksamsten Verbindungen aus der DE-PSIl 02 721.d.h. den Verbindungen III und IV
Daraus ergibt sich, daß II eine deutlich stärkere cytotoxische Wirkung gegenüber den L-Zellen besitzt als I. Damit findet die in vivo aufgetretene Toxizität von II ihre Erklärung.
Weiterhin ergaben in vitro-Versuche, daß der Wirkungsmechanismus von I eine spezifische Mitosearretierung in der Metaphase erzielt, während II nur über einen unspezifischen cytotoxischen Effekt an den Zellen wirkt Aufgrund seines spezifischen Wirkungsmechanis-
Nil COOCiH,
(III)
ο
O
Nh-COOC2H5
Cl
(IV)
sowohl hinsichtlich ihrer antileukämischen Wirkung nach oraler Applikation als auch bezüglich der Art ihres Wirkungsmechanismus überlegen.
12
Eine Überlegenheit von I gegenüber anderen Substanzen ähnlicher Struktur läßt sich an den Kriterien einer überlegenen antileukämischen Wirkung nach peroraler Applikation bzw. durch den experimentellen Ausschluß der Mitoseblockierung als Wirkungsmechanismus der Vergleichssubstanzen nachweisen.
Der Nachweis der Überlegenheit von I wurde dementsprechend in den folgenden Untersuchungen durch den Wirkungsvergleich mit III und IV geführt.
Die vergleichende Wirksamkeitsprüfung dieser drei Verbindungen erfolgte in vivo an der Mäuseleukämie P 388. einem international gebräuchlichen Testtumor. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der Tabelle 3 enthalten. Als Parameter für die Wirkung diente in diesen Versuchen die prozentuale Verlängerung der Überlebenszeit von Gruppen präparatbehandelter leukämischer Mäuse gegenüber entsprechenden Kontrollgruppen. Die Prozentwerte für diese Verlängerung der Überiebenszeit (VÜLZ) sind in der Tabelle zusammengestellt.
Aus den Daten der Tabelle 3 geht hervor, daß I gegenüber den Vergleichsverbindungen III und IV eine deutliche Verlängerung der Überlebenszeit der leukämischen Mäuse erzielte, wobei die Überlebenszeit nach peroraler Applikation signifikant ausgeprägter war als nach intraperitonealer Verabreichung.
Zusätzlich zu diesen in vivo-Versuchen wurde der Wirkungsmechanismus der drei Substanzen in Testen an Zellkulturen des Sarkoms MCS 4 bzw. des Sarkoms 180 in vitro untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 enthalten.
Aus den Angaben dieser Tabelle ist ersichtlich, daß von den drei geprüften Verbindungen nur I den Wirkungsmechanismus der Mitoseblockierung besitzt, der sich noch in der geringen Präparatkonzcntration von 0,05 ng/ml nachweisen läßt. Die beiden Naphthochinon-Verbindungen III und IV sind dagegen nur über ihre cytotoxischen (letalschädigenden) Eigenschaften cytostatisch wirksam und deswegen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren nicht geeignet, im Hinblick auf die klinische Verwendbarkeit erfüllt also von den drei Vergleichsverbindungen nur I die Voraussetzungen für die gezielte Beeinflussung der Zellkinetik von Tumoren.
Tabelle 3
Wirkungsverglcich von I mit III und IV an der Mäusclcukiimic P388 in vivo
Parameter: Prozentuale Verlängerung der Überlebens/eit (VÜLZ) leukämischerMiiuse
gegenüber Kontrollgruppen
Tabellcnwerte: Optimale Wirkungen im gesamten Dosisbereich der Versuche
Dosisbereich l'riipara (applikation I III IV
mg/kg Opt. VÜL/ Opt. VÜL/ Opt. VÜL/
7« %
50-5(X) p.o. KM 96 78
2,5-250 i.p. 26 15
2.5-250 i.p. 30 30 22
1 -500 p.o. 104 59 59
Tabelle 4
Untersuchungen zum Wirkungsmechanisnuis (M) von I, III und IV an Zellkulturen des Sarkoms MCS4 (1) bzw. des Sarkoms 180 (2) Präparatkonzentrationen im Nährmedium ((ig/ml): 1 1000-1
n.e. = nicht ermittelbar 2 10-0,01
Präparat
Zelltest (I) Sarkom MCS4 Zellteste (2) Sarkom 180
Wirkungsmechanismus ED30 d. WM Wirkungsmechanismus ED5n d. WM
ug/m! ag/ml
I Mitoseblockierung n.e.
III Letalschädigung 5
IV Letalschädigung 5
Mitoseblockierung 0,05
Letalschädigung 5
Letalschädigung 5
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen kommt vorzugsweise eine orale gegebenenfalls auch eine intraperitoneale Applikation in Frage.
Die neuen Verbindungen können entweder als solche oder aber in Kombination mit nichttoxischen, inerten pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen und b5 Suspensionen, Sirupe und dergleichen in Betracht Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Verdünnungsmittel und
dergleichen. Selbstverständlich können Tabletten und dergltichen mit Siißstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration /on etwa 0,1 bis 99, vorzugsweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die Formulierungen werden in üblicher Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Verdiinnungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/ oder Dispergiermitteln.
Als Träger- bzw. Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß-/Sesam-Öl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser: feste Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat). Tabletten können selbstverständlich, wie bereits erwähnt, außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle von Suspensionen und Emulsionen können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoften mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Table.^n, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 50 mg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse ?ii verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, dessen individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art der Formulierungen und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, wahrend in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, sie in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

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Patentansprüche:
1. Chinazolondiurethane der allgemeinen Formell
O H
Il I
RO — C- N-
Il c
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