DE3204074C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazine und Salze derselben
sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und
ein carcinostatisches Mittel mit einem Gehalt derselben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen per se eine exzellente
carcinostatische Aktivität sowie eine geringe
Toxizität. Sie sind daher brauchbar als Medikamente. Sie
eignen sich jedoch ferner als wertvolle Zwischenstufen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 1-Benzyl-
4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazine
und Salze derselben zu schaffen.
Die neuen 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazine und deren Salze sollen insbesondere
eine carcinostatische Aktivität und eine geringe Toxizität aufweisen.
Weiter sollen die neuen 1-Benzyl-4-[4-
(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazine und
deren Salze oral verabreicht
werden können und bei oraler Verabreichung resorbierbar sein.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung
der neuen 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazine oder Salzen derselben
zu schaffen.
Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, carcinostatisches
Mittel zu schaffen, welches die neuen 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazine
enthält.
Erfindungsgemäß werden neue 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazine der Formel (I)
oder deren Salze geschaffen
In der Formel steht R¹ für den 2,3-Dihydroxypropylrest oder
eine C₁-C₁₇-Alkylcarbonylgruppe.
In der Formel (I) enthält R¹ z. B. eine Alkylgruppe, wie Methyl,
Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Bei der Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel (I)
können beliebige Säuren oder Basen verwendet werden,
solange die gebildeten Salze pharmazeutisch akzeptabel
sind. Die Salze anorganischer oder organischer Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
p-Toluolsulfonsäure u. dgl., sind bevorzugt sowie
ferner die Salze anorganischer oder organischer Basen,
wie Salze des Kaliums, Natriums, Calciums, Ammoniums,
Pyridins, Collidins, Triäthylamins, Triäthanolamins, Procains
oder dergleichen. Hydrate der Verbindungen der Formel (I)
und Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel (I) werden
von der Erfindung ebenfalls umfaßt.
Im folgenden soll die carcinostatische Wirksamkeit und die
akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand
repräsentativer, verträglicher Verbindungen erläutert werden.
Es wird eine Mikroplatte mit 8 × 12 Vertiefungen verwendet.
In jede Kammer gibt man 0,1 ml eines Kulturmediums (Eagles
MEM+20% Kalbsserum), enthaltend die Testverbindung, sowie
0,1 ml eines Zellsuspensions-Kulturmediums (2 × 10⁴ Zellen/
ml). Die Konzentration der Testverbindung beträgt
beim höchsten Wert 100 µg/ml und beim niedrigsten Wert
0,05 µg/ml. Es wird eine Reihenverdünnung vorgenommen, und
zwar jeweils um das 2fache (12 Stufen). Das beim Test eingesetzte,
den Wirkstoff enthaltende Kulturmedium wird einer
Sterilfiltration unterzogen. Die Zellen werden sodann
während 4 Tagen kultiviert. Danach werden die Zellen vom
Kulturmedium abgetrennt, zweimal mit Hank's Salzlösung gewaschen
und während 5 min mit 95%igem Äthanol fixiert und
sodann während 15 min mit Giemsa-Lösung angefärbt. Die Inhibierung
des Zellwachstums wird mit dem unbewaffneten Auge
bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Zum Vergleich mit den aus C. A. 92, 41991 (1980) und
C. A. 92, 41992 (1980) bekannten 2,3-Dioxopiperazinen
mit Antitumorwirkung wurde in der vorstehend beschriebenen
Weise die minimale Hemmkonzentration gegen
Hela-S3-Zellen bestimmt. Bei den mit (*) bezeichneten
Proben wurden die Zellen 4 Tage und bei den mit
(**) bezeichneten Proben wurden die Zellen 5 Tage
kultiviert.
L-1210 Zellen (1 × 10⁵ Zellen/Tier) werden intravenös injiziert,
und zwar in BDF₁-Mäuse (männlich, 7 Wochen alt,
je 5 Tiere/Gruppe). 24 h später wird der zu untersuchende
Wirkstoff oral verabreicht, und zwar einmal pro Tag an
7 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Wirkung wird nun aus der
mittleren Anzahl der Überlebenstage ermittelt. Die Testverbindung
wird in Form einer Lösung oder Suspension in
einer Salzlösung oder einer Salzlösung mit einem Gehalt
an 0,3% Carboxymethylcellulose verwendet. T/C wird gemäß
folgender Gleichung errechnet:
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Die Wirkstoffe werden oral verabreicht, und zwar jeweils
einmal an Mäuse vom ICR-Stamm (männlich, 7 Wochen alt,
jeweils 5 Tiere in einer Gruppe). Die Mäuse werden während
7 Tagen beobachtet. Die Wirkstoffe werden in Form einer
Lösung oder einer Suspension in einer Salzlösung oder einer
0,3% Carboxymethylcellulose enthaltenden Salzlösung eingesetzt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Aus den obigen Ergebnissen ist klar, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen auf Grund ihrer Eigenschaften im lebenden
Körper vorzüglich resorbiert werden, und zwar auch wenn
sie oral verabreicht werden. Sie zeigen ferner eine ausgezeichnete
carcinostatische Aktivität und eine geringe Toxizität.
Sie eignen sich somit als carcinostatische Mittel.
Im folgenden soll ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erläutert werden. Die Verbindungen
der Formel (I) und deren Salze können nach einem der
Verfahren (1) oder (2) hergestellt werden.
1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin
oder ein reaktives Derivat desselben wird mit einer
Verbindung der folgenden allgemeinen Formel umgesetzt
wobei R¹ für den 2,3-Dihydroxypropylrest oder eine C₁-C₁₇-
Alkylcarbonylgruppe und Y für eine reaktive Gruppe steht.
Ein 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin-
Derivat der folgenden allgemeinen Formel
wird mit Glyzerin umgesetzt.
Als reaktive Gruppe für Y in der Formel (II) kommen
Halogenatome, wie Chlor, Brom, Jod od. dgl., in Frage;
oder Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy
u. dgl.; und Alkylsulfonyloxygruppen,
wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy u. dgl.
Bei dem obigen Verfahren (1) umfassen die reaktiven Derivate
des 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazins
Verbindungen, welche erhalten werden durch
Binden eines Alkalimetallatoms, wie Lithium, Natrium,
Kalium od. dgl.; oder einer organischen Silylgruppe,
wie (CH₃)₃Si-, (CH₃)₂Si, (CH₃)₂[(CH₃)₂CH]Si-,
(CH₃O)₃Si-, CH₃(CH₃O)₂Si-, (CH₃)₂(CH₃O)Si- od. dgl.;
oder einer organischen Phosphorgruppe, wie
od. dgl.; und zwar an die NH-Gruppe. Diese reaktiven
Derivate können leicht nach herkömmlichen Verfahren syntherisiert
werden. Sie können ohne vorherige Isolierung bei
der nachfolgenden Reaktionsstufe eingesetzt werden.
Das 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin
und die Verbindung der Formel (III), welche
bei den obigen Verfahren eingesetzt werden, können leicht
auf dem folgenden Reaktionsweg sowie nach dem Verfahren
(1) erhalten werden.
In den obigen Formeln steht DMF für N,N-Dimethylformamid;
AcNH- für CH₃CONH-; R¹ und Y haben die oben angegebene
Bedeutung.
Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren im einzelnen
erläutert werden.
Das Verfahren (1) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines
bei der Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das
erfindungsgemäß verwendete Lösungsmittel kann z. B. ein
Äther sein, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethoxyäthyläther,
Dimethoxyäthan, Dioxan u. dgl.; ein halogenierter
Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform,
1,2-Dichloräthan u. dgl.; ein Amid, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid u. dgl.; ein Nitril, wie Acetonitril,
Propionitril u. dgl.; ein aromatischer Kohlenwasserstoff,
wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; ein
Nitroalkan, wie Nitromethan, Nitroäthan u. dgl.; ein
tertiäres Amin, wie Pyridin, Chinolin u. dgl.; ein Sulfoxid,
wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; ein Phosphorsäureamid,
wie Hexamethylphosphorsäureamid u. dgl. Es können
auch Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel
verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht
kritisch. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei 0 bis 150°C,
wobei die Reaktion in diesem Falle innerhalb 5 min bis
12 h beendet ist.
Die Verbindung der Formel (II) wird in einer mindestens
äquimolaren Menge und vorzugsweise in einer Menge von 1,0
bis 1,2 Mol/Mol 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-
2,3-dioxopiperazin verwendet.
Das Herstellungsverfahren (2) wird in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchgeführt, welches unter
den Reaktionsbedingungen inert ist. Als Reaktionslösungsmittel
kommen in Frage: Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther,
Dioxan, Dimethoxyäthan u. dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.;
Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan u. dgl.; Nitrile,
wie Acetonitril, Propionitril u. dgl.; Amide, wie
Dimethylformamid, Dimethylacetamid u. dgl.; halogenierte
Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl.;
und Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure u. dgl.
Es können zwei oder mehrere dieser Lösungsmittel
verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist ebenso wie
die Reaktionszeit nicht kritisch. Die Temperatur liegt vorzugsweise
im Bereich von 0 bis 150°C. In diesem Falle ist
die Reaktion nach 30 min bis 24 h beendet.
Glycerin wird gewöhnlich in einer
mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung
der Formel (III), verwendet, und zwar bis hinauf zu solchen
Mengen, daß Glycerin auch als
Lösungsmittel dienen kann. Als Katalysator kann man eine
Protonensäure verwenden, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure od. dgl.; eine Lewissäure, wie
Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid,
Bortrifluorid u. dgl.
Nachdem das obige Verfahren (1) oder (2) in üblicher Weise
durchgeführt worden ist, kann man die Verbindung der Formel
(I) aus dem Reaktionsgemisch gemäß herkömmlicher
Methoden isolieren und nach bekannten Verfahren reinigen,
z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation od. dgl.
Ein Salz der Verbindung der Formel (I) kann erhalten
werden durch herkömmliche Umsetzung mit einer anorganischen
Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure od. dgl.; einer organischen
Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure od. dgl.;
einer anorganischen Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid,
Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Kaliumhydrogencarbonat, wäßrigem Ammoniak od. dgl.;
oder einer organischen Base, wie Pyridin, Collidin,
Triäthylamin, Triäthanolamin, Procain od. dgl., worauf
man das Reaktionsprodukt isoliert und reinigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind äußerst wirksam
als carcinostatische Mittel. Pharmazeutisch akzeptable
Zusätze werden mit dem Wirkstoff vereinigt, und das erhaltene
Gemisch kann zu verschiedensten Arzneimittelformen
verarbeitet werden. Es kommen orale Präparate in Frage,
z. B. Tabletten, Sirup, Kapseln, Pulver, Granulate od. dgl.;
Injektionsflüssigkeiten, z. B. für intramuskuläre
Injektion, intravenöse Injektion, Tropfinfusion od. dgl.
Diese Mittel können als carcinostatische Mittel angewendet
werden. Der Verabreichungsweg, die Dosierung und die
Anzahl der Verabreichungen werden je nach den Bedingungen
des Patienten ausgewählt, obgleich eine orale Verabreichung
bevorzugt ist. Im Falle eines Erwachsenen verabreicht
man ein- bis dreimal täglich eine Gesamtdosis von
1 bis 4000 mg/kg.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher
erläutert.
(1) In 23 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) werden 0,88 g
Natriumhydrid (Reinheit 60%) suspendiert, und 4,5 g 1-Benzyl-
2,3-dioxopiperazin werden zu der erhaltenen Suspension
gegeben. Danach wird das erhaltene Gemisch 10 min bei
80°C gerührt und dann auf 65°C abgekühlt. Sodann werden
15 ml einer Lösung aus 4,0 g 4-Acetylaminobenzylchlorid in
DMF eingetropft und die erhaltene Mischung wird 30 min bei
60 bis 65°C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Reakion
wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert
und 20 ml Äthanol werden zum Rückstand gegeben,
worauf die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert werden.
Die Kristalle werden mit 60 ml 2N Salzsäure versetzt
und die erhaltene Lösung wird 1 h am Rückfluß erhitzt.
Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung auf
Zimmertemperatur abgekühlt und mit 4,0 g Natriumhydrogencarbonat
versetzt. Dann werden die ausgefällten Kristalle
abfiltriert und getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert.
Man erhält 4,9 g (Ausbeute 90%) 1-(4-Aminobenzyl)-
4-benzyl-2,3-dioxopiperazin, Fp. 193 bis 194°C.
IR (KBr) cm-1:
ν NH 3450, 3350
ν C=O 1660
ν NH 3450, 3350
ν C=O 1660
Elementaranalyse: für C₁₈H₁₉N₃O₂
berechnet:C 69,88, H 6,19, N 13,58%; gefunden:C 69,82, H 6,26, N 13,52%.
berechnet:C 69,88, H 6,19, N 13,58%; gefunden:C 69,82, H 6,26, N 13,52%.
NMR (d₆-DMSO), TpM-Werte:
3,34 (4H, S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,38 (2H, S, CH₂ × 1), 4,53 (2H, S, CH₂ × 1), 4,99 (2H, S, NH₂ × 1), 6,50 (2H, D, J = 9,0 Hz, Benzolring H × 2), 6,93 (2H, D, J = 9,0 Hz, Benzolring H × 2), 7,22 (5H, S, Benzolring H × 5).
3,34 (4H, S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,38 (2H, S, CH₂ × 1), 4,53 (2H, S, CH₂ × 1), 4,99 (2H, S, NH₂ × 1), 6,50 (2H, D, J = 9,0 Hz, Benzolring H × 2), 6,93 (2H, D, J = 9,0 Hz, Benzolring H × 2), 7,22 (5H, S, Benzolring H × 5).
(2) In 3,9 ml Äthylenglykol werden 1,3 g 1-(4-Aminobenzyl)-
4-benzyl-2,3-dioxopiperazin suspendiert und 0,57 g
2-Chlorpyrimidin werden unter Rühren bei 140°C zur Suspension
gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 30 min bei 140
bis 150°C umgesetzt und nach beendeter Reaktion auf 100°C
abgekühlt und mit 2,42 ml Wasser versetzt, worauf die Mischung
stehengelassen und wiederum mit 17 ml Wasser versetzt
wird, danach gerührt wird, wobei sich Kristalle abscheiden,
die sodann abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol
umkristallisiert werden. Man erhält 0,9 g (Ausbeute
75%) 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-dioxopiperazin,
Fp. 175 bis 176°C.
IR (KBr) cm-1:
ν NH 3320
n C=O 1670
ν NH 3320
n C=O 1670
Elementaranalyse: für C₂₂H₂₁N₅O₂
berechnet:C 68,20, H 5,46, N 18,08%; gefunden:C 68,24, H 5,38, N 17,89%.
berechnet:C 68,20, H 5,46, N 18,08%; gefunden:C 68,24, H 5,38, N 17,89%.
NMR (d₆-DMSO) TpM-Werte:
3,42 (4H, breites S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,51 (2H, S, CH₂ × 1), 4,54 (2H, S, CH₂ × 1), 6,75 (1H, T, J = 4,5 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,15 (2H, D, J = 8,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,25 (5H, S, Benzolring H × 5), 7,70 (2H, D, J = 8,5 Hz, Benzolring H × 2), 8, 40 (2H, D, J = 4,5 Hz, Pyrimidinring H × 2), 9,68 (1H, S, NH × 1).
3,42 (4H, breites S, Piperazinring CH₂ × 2), 4,51 (2H, S, CH₂ × 1), 4,54 (2H, S, CH₂ × 1), 6,75 (1H, T, J = 4,5 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,15 (2H, D, J = 8,5 Hz, Benzolring H × 2), 7,25 (5H, S, Benzolring H × 5), 7,70 (2H, D, J = 8,5 Hz, Benzolring H × 2), 8, 40 (2H, D, J = 4,5 Hz, Pyrimidinring H × 2), 9,68 (1H, S, NH × 1).
(3) Zu einem Gemisch von 372 mg Natriumhydrid (50%
Reinheit) und 30 ml DMF gibt man tropfenweise unter Rühren
während 30 min eine Lösung von 3 g 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-
benzyl]-2,3-dioxopiperazin in 20 ml DMF,
worauf die erhaltene Mischung während 1 h bei 60 bis 70°C
umgesetzt wird. Nach beendeter Reaktion werden 1,3 g Pivaloyloxymethylchlorid
im Verlauf von 10 min bei der gleichen
Temperatur eingetropft, worauf das erhaltene Gemisch
während 30 min bei 70 bis 80°C umgesetzt wird und worauf
nach beendeter Umsetzung das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert wird und der erhaltene Rückstand
mit 100 ml Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht
wird mit 30 ml Wasser und mit 40 ml gesättigter,
wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen.
Dann wird die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie
(Wakogel C-200; Eluierung mit Chloroform) gereinigt
und danach aus Äthylacetat/Diisopropyläther umkristallisiert;
man erhält 2,5 g (Ausbeute 64,3%) 1-Benzyl-4-[[4-
[N-pivaloyloxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-benzyl]]-
2,3-dioxopiperazin, Fp. 144 bis 146°C.
IR (KBr) cm-1:
ν C=O 1725, 1670
ν C=O 1725, 1670
Elementaranalyse: für C₂₈H₃₁N₅O₄
berechnet:C 67,05, H 6,23, N 13,96%; gefunden:C 66,99, H 6,23, N 13,85%.
berechnet:C 67,05, H 6,23, N 13,96%; gefunden:C 66,99, H 6,23, N 13,85%.
NMR (CDCl₃) TpM-Werte:
1,17 (9H, S, CH₃ × 3), 3,38 (4H, S, Piperazin CH₂ × 2), 4,65 (4H, S, CH₂ × 2), 5,95 (2H, S, CH₂ × 1), 6,68 (1H, T, J = 5,0 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,23 (4H, S, Benzolring H × 4), 7,25 (5H, S, Benzolring H × 5), 8,23 (2H, D, J = 5,0 Hz, Pyrimidinring H × 2).
1,17 (9H, S, CH₃ × 3), 3,38 (4H, S, Piperazin CH₂ × 2), 4,65 (4H, S, CH₂ × 2), 5,95 (2H, S, CH₂ × 1), 6,68 (1H, T, J = 5,0 Hz, Pyrimidinring H × 1), 7,23 (4H, S, Benzolring H × 4), 7,25 (5H, S, Benzolring H × 5), 8,23 (2H, D, J = 5,0 Hz, Pyrimidinring H × 2).
Das Verfahren des Beispiels 1, 2 wird wiederholt, wobei
die Ausgangsmaterialien im Sinne der Herstellung der
Verbindungen der Tabelle 4 ausgewählt werden.
Bemerkung:
- (1) In Tabelle 4 steht IPA für Isopropylalkohol; IPE für Diisopropyläther; AcOEt für Äthylacetat und Et₂O für Diäthyläther.
- (2) In der Spalte "Verfahren bzw. Prozeß" steht die Nummer hinter der Abkürzung "Pro." für die Nummer eines der Verfahren bzw. Prozesse, welche in der Beschreibung abgehandelt wurden. Die zugehörige Verbindung wird dabei in gleicher Weise synthetisiert, wie in dem vorerwähnten Beispiel, das sich auf dieses Verfahren bezieht, oder gemäß dem Verfahren bzw. Prozeß, wie in der Beschreibung erläutert, und zwar auf Grundlage dieses Beispiels.
- (3) In der Spalte, die sich auf das "Lösungsmittel für die Umkristallisierung" bezieht, bedeutet der Ausdruck "Säule", daß das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt wurde.
Es werden Kapseln hergestellt. Hierzu werden pro Kapsel
100 mg 1-Benzyl-4-[[4-[N-methoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-
amino]-benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker,
48 mg Maisstärke und 2 mg Magnesiumstearat vermischt. Die
Kapseln werden mit der erhaltenen Mischung gefüllt.
Es werden Tabletten hergestellt. Pro Tablette werden 250 mg
1-Benzyl-4-[[4-[N-äthoxymethyl-N-(2-pyrimidinyl)-amino]-
benzyl]]-2,3-dioxopiperazin, 50 mg Milchzucker, 38 mg Maisstärke,
10 mg Polyvinylpyrrolidon und 2 mg Magnesiumstearat
vermischt. Die erhaltene Mischung wird auf übliche Weise
zu Tabletten geformt.
Claims (3)
1. 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3-
dioxopiperazine der allgemeinen Formel
worin R¹ für den 2,3-Dihydroxypropylrest oder eine
C₁-C₁₇-Alkylcarbonylgruppe steht, oder Salze derselben.
2. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer an sich
bekannten Weise
- (A) 1-Benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3- dioxopiperazin oder ein reaktives Derivat desselben mit einer Verbindung der Formel worin Y für eine reaktive Gruppe steht und R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, umsetzt; oder
- (B) eine Verbindung der Formel mit Glycerin umsetzt.
3. Carcinostatisches Mittel, gekennzeichnet durch einen
Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56015837A JPS57140783A (en) | 1981-02-06 | 1981-02-06 | 1-benzyl-4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2, 3-dioxopiperazine derivative and its salt, their preparation, and carcinostatic agent containing the same |
Publications (2)
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