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DE1670939A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden

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Publication number
DE1670939A1
DE1670939A1 DE19671670939 DE1670939A DE1670939A1 DE 1670939 A1 DE1670939 A1 DE 1670939A1 DE 19671670939 DE19671670939 DE 19671670939 DE 1670939 A DE1670939 A DE 1670939A DE 1670939 A1 DE1670939 A1 DE 1670939A1
Authority
DE
Germany
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oxide
quinoxaline
halides
chlorine
acid amido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19671670939
Other languages
English (en)
Inventor
Ley Kurt Prof Dr
Ulrich Dr Eholzer
Dieter Dr Fritsche
Karl-Georg Dr Metzger
Roland Dr Nast
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of DE1670939A1 publication Critical patent/DE1670939A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

.1670939 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKU SEN -Beyerwerk Patem-Abseilui&g Py/M©
2.Oktober 1967
Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuronlummethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid- (1.4) -halogeniden
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Isothiuroniummethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di -N-oxld-(1.4)-haiogenide, welche chemotherapeutische Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß man a-Isothiuroniummethyl-^-carbonsäureamido-chinoxälin-di-N-oxid-(1.4)-halogenide erhält, wenn man 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4) der Formel (χ)
(I)
in welcher
Le A 11 034 - 1 -
103809/2161
Ri für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest steht,
R3 für Wasserstoff stehen kann und wobei R3 weiterhin gleich oder verschieden von Rg sein kann und im Falle, daß R2 gleich Wasserstoff ist, R3 auch für den Cyclohexylrest P stehen kann, und wobei im Falle, daß Ra und R3 Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können,
Hai für Chlor und Brom steht,
mit Thioharnstoff in einem organischen Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa 4o° bis etwa 16o° C umsetzt.
" Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen neuartigen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (il)
Γ ■ ,-κ
- S - C
(II) Hai"
in welcher die Reste R& bis R3 sowie Hai die oben angegebene Bedeutung haben.
109809/2161
i* a 11 C54 ^mmm um 2 -
. 1 b / u y j y
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete phemotherapeutieche Wirksamkeit.
Die genannten Alkyl- und Älkosyreste Rs haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome« Die genannten Alkylreste Ha und Ra enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Substituenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genannten Alkylreste R8 und R3 haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe. Pur den Fall,.daß R2 und R3 zusammen Bestandteile eines heterocyclischen Ringsystems sLnd, kann dieses außer dem Amidstickstoffatom noch je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, im Falle des 6-Ringe befindet sich das weitere Heteroatom bevorzugt in p-Stellung zum Amidstlckstoffatom,, wobei das Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest (von C4-C4) substituiert sein kann, der seinerseits wiederum durch eine Hydroxy-* Methoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann.
Verwendet man' a-Chlormethyl-^-carbonsäuremethylamido-chinoxallndi-N-oxid-(l.4) und Thioharnstoff als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 11 054 - 3 -
109809/216 1 SAD
CO-NH-CH3
Γ.
H2N-C-NH2 S
CO-NH-CH3
N ^GH2-S-C « ^H2
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4) der Formel (il) erhält
man dur-cn Halogenieren von 2-Methyl~3-carbonsäureamidochinoxaIin-di~N-oxiden-(1.4).
Für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chtnoxalin-di-N-oxide-(l.4) seien beispielhaft genannt : 2-Chlormethyl-3-carbonsäuremethylamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-Chlormethyl-3-capbonsäurebutylamido-chinoxalindi-N-oxid-(l.4), 2-Chlormethyl-3-(-ß-methoxyäthyl-carbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-ChIormethyl-3-dimethylcarbonsäureamldo-chlnoxalin-dl-N-oxid-(1# 4), 2-ChIormethyl-3-(β-acetoxymethyl-carbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-CWormethyl-3-eyelohexylcarbon8äureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l .4), 2-Chlormethyl-3'-pyrrolidylcarbonsäureamido-chlnoxalindi-N-oxid-(i.4), 2>Brommethyl-3-pyrrolldylearbone'ätireamido-
Le A 11 054
- 4 - 109809/2161
BAD ORIGINAL
chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-Chloreethyl-3-carbonsäurearaidochinoxalin-di-N-«oxid-(l.4), 2-Chlormethyl-3-earbonsäuremethylamido-7-methyl-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4), 2-Chlorine thyl-3-carbonsäure-methylamido-7-methoxy-chinoxalin-di-N-oxid-(1. 4), a-Chlormethyl-J-carbonsäure-methylainido-T-chlor-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4).
Man verwendet pro Mol 2-Halogenmethyl-^-carbonsäureamido-chinoxa-1in-di-N-oxid-(1.4) ein bis 1 1/2 Mol Thioharnstoff,
Als Verdünnungsmittel können Alkohole, Acetonitril, Nitromethan, Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid, Chlorbenzol verwendet werden.
Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von etwa 4o° bis etwa 16o° C, vorzugsweise von etwa 6o° bis etwa loo0 C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 2-Isothiuronium-methyl-3-carbonsäure-
amido-chinoxalin-di-N-oxid-halogenide scheiden sieb, während der Reaktion in kristalliner Form ab und können auf übliche Weise isoliert werden.
Le A 11 054 - 5 -
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Wie bereits erwähnt» zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische "Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde Im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative ale auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 25 mg bis etwa 15o mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen,
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen In Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungs-
109809/2161
Le A 11 054. ■ - 6 -
mittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Be-
tracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Oeeamtwisehung vorhanden sein, d.h.
in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverstand- % lieh auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen.und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon» Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Oeschmacksaufbessem, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.
Le A 11 054 - - 7 . - .. '
10S809/2161
Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für Intravenöse, Intramuskuläre und lntraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich« wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen.In den Tierversuchen aait derweilen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tir.re succutan oder oral wie folgt uenandelt:
1· Einmalige Gabe τοη 20 mg,. 10 ag bzw· 4 ag pro Tier Tor der Infektion·
2. Zweimalige Gabe τοη 0,25 ag; 0,5 mg; 1,0 mg bzw. 3 mg/ Tier eine Stunde vor und fünf Stunden nach der Infektion·
3. Viermalige Gabe τοη 1 mg bzw· 3 mg/Tier zwei Stunden Tor Infektion, kurz Tor Infektion, 3 Std·, 5 Std·, 21 Std« und 29 Std· nach Infektion·
Diese Dosierungen wurden gut Tertragen· Bei den akuten asoendierenden Harnwegsiafektionen (Pyelonephritiden) der fiatte waren Dosierungen τοη zweimal 15 mg/kg täglich über 8-10 Tage gut Tertraglioh. 109809/2161
Le A 11 054 - ö -
BAD
In vitro Versuche
Keim ]
1 		2 HemnrirnrKKAi itration i
bans
4 		Lnyug/nl
5 		ITäbxnadiii»
Proteus ep· - 10 >-100 »100
Peeudomonae aerug - 100 »100 100
E.coli - 10 100 *·100
Klebeiella - 10 ^100 >100
Staph.aureus - 100 100 100
Streptococcus
P70g.		 - 10 10 100
SUt)B-
3 		6
>100 5-100
>100 ^100
100 ^100
=.100 too
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100 ^•100
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Q 4»
M CO
Le A 11 054
- 10 -
109809/2161
Beispiel 1
O-NH-C3 H7
Cl"
Man suspendiert 29»5 g (0,1 λΙοΙ) .. 2-ChloTmethyl-3-rr_opylcarbonamid.ochinoxalin-di-W-oxid-(l,4) in 200 ecm Acetonitril, gibt S. g (θ',1 Mol) Thioharnstoff hinzu und erhitzt zum Sieden. Das Ausgangsmaterial
geht nach kurzer Zeit in ^Jsung und das Reaktionsprodukt scheidet
sich kristallin aus. Kan erhitzt noch 2 ötunden unter Rühren, kühlt il und snu*rt ab. Nach Auswaschen ir.it heiflem Aethanol erhält man
28,5 g (- 77 % d.Th.) der Verbindung der obigen Formel in analysenreiner Form als blaßgelbe Kristalle, die bei 21Q0C unter Zersetzung
In analoger Weise wie In Beispiel 1 beschrieben, können auch die in
der nachfolgenden Zusammenstellung angeführten Verbindungen erhalten (|
werden.
Ie A 11 054
- 11 -
109809/2161
BAD ORIGtNAL
Beispiel
ir.
Formel F in C Aussehen (Z "» Zers.)
CO-NH,
GH2 -S-
Cl"
238(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-CH3
OH2-S-O^
Cl"
(Z) hellgelbe Kristalle
Cl"
(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-C4 H9. CH2 -S- "*
Cl"
(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-C(CH8),
~^"*^**iijL
Cl
(Z) hellgelbe Kristalle
Le A 11 054
- 12 109809/2161
Das als Ausgangsstoff für die erfindungsgemäße Umsetzung verwandte 2-Chlormethyl-3-carbonsäuremethylamldo-chinoxalindi-N-oxid-(l.4) wurde wie folgt erhalten:
A. Man suspendiert 223 g (l Mol) 2-Methyl-3-methylcarbonsÄureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4) in 7oo ecm Chloroform und erhitzt zum Sieden. In die siedende Mischung leitet man unter Rühren innerhalb 3 Stunden 9o g (2,5 g Atom) Chlor ein. Zunächst geht das Ausgangsmeterial in Lösung, danach scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin aus. Man , rührt 3o Minuten bei Siedetemperatur nach, bläst anschließend 3o Minuten lang Luft durch die Reaktionsmischung, um das entstandene HCl zu entfernen, kühlt ab und saugt ab. Nach dem Umlösen aus Aethanol / Dioxan erhält man l8l g (= 68 % d.Th.) 2-Chlormethyl-3-methylcaΓbonsäureamidochlnoxalin-di-N-oxld-(l.4) als gelbe Kristalle, die bei
195-196° C schmelzen.
Analyse: CiiHioClN3o3
Ber.: Cl: 13,3 5*
Gef.: Cl: 13, ο %
(Molgew. 267,5) i
B. Die gleiche Substanz wurde durch Chlorierung in Eisessig bei 85-90° C erhalten. Zur Aufarbeitung gießt man die erhaltene Reaktionslösung in Wasser. Es scheidet sich ein gelbes OeI aus, das beim Verreiben mit Methanol kristallisiert. Die Substanz zeigt mit der unter A beschriebenen keine Schmelzpunktsdepression.
os« - «- 109809/2161
In analoger Weise wie im obigen Beispiel beschrieben, können auch die anderen für die erfindungsgemäße Umsetzung verwendeten 2-Hai ogenmethyl O-carbonsäureamido-chinoxal in-di -N -oxide- (1.4) erhalten werden.
Le A 11 054 - 14 -
J09809/2161 ο

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carboneäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4)-halogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenmethyl-3-carbon-Bäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(1.4) der Formel
    CH2-HaI
    in welcher B1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Chlor steht, R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoreet substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylreet steht, R5 für Wasserstoff stehen kann, und wobei R weiterhin gleich oder verschieden von R2 sein kann und im Falle, daß R gleich Wasserstoff ist, R5 auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wobei im Falle, daß R2 und R5 Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, Hai für Chlor und Brom steht,
    mit Thioharnstoff in einem organischen Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa 40° bis etwa 160° C umsetzt.
    2. 2-Isothiuroniuπmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalindi-N-oxid-(1.4)-halogenide der Formel .
    -15109809/2U1
    1010939
    die Reete R bis I5 die in AttöpiPiteii 1
    und M&l fiif Chlor töid Ürofi
    χ... Giiefflothetapeutieöiie Mittel, gekeaa^eieteet einen Gehalt a» eineifi 2-IfiothiU2'öäitiin£ugthyl-3
    ii geüiäß AiiiiprtKSh 2.
    4. Verfahren zur Herstellung ehenrotherepetitiöcßer Mittel, dödttrch gekennzeichnet, daß dian 2-leothi,uröiniumiB*thyl-3^ caffeönsäureaniido-chinoxalin-di-'N*oxid-(i,4}-haiögenide genSäJ AnöpruGh 2 als Wirketöffe verwendet.
    U A, U
    OBSGtNAL INSPECTED
DE19671670939 1967-10-04 1967-10-04 Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden Pending DE1670939A1 (de)

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