DE2037964C3

DE2037964C3 - 5-NHrofuranderlvate

Info

Publication number: DE2037964C3
Application number: DE19702037964
Authority: DE
Inventors: Jun-Ichi Settsu Osaka Matsumoto; Shinsaku Yamato-Koriyama Nara Minami; Masanao Kobe Shimizu; Yoshiyuki Itami Hyogo Takase
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1969-07-30
Filing date: 1970-07-30
Publication date: 1975-01-23
Also published as: FR2060323B1; DE2037964A1; DE2037964B2; GB1279899A; FR2060323A1

Description

abnehmen, ist es

^ ^ ^^ _somit solche antimikrobiell wirksame

Die Erfindung betrifft 5-Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel

Π P

Χ' vtrgfShsversuchen wurden einige der crfindungsgerrlßen Verbindungen gegenüber bekannten s Nitrofuranderivaten geprüft.

ΐή der folgenden Tabelle 1 a.nd d,e in v.tro gegen eine Rehe von Mikroorganismen erhaltenen hrgebeine kuhc _._r_„_{t Die m}i_nlmale Hemmkon/en-

nach der bekannten Reihen-

-3-ac

Br

(D

in der A einen Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder o-2-furfuryliden)3y ve^bindung E, die aus der brit.schen Patent-, ,05 007 bekannte Verbindung Nr. 6: ?[ Nitro - 2 furyl] - N - (2 - hydroxyaryl) - nitron verwendet.

Tabelle

Mikroorganismus Geprüfte Verbindung

Beispiel I

3 3 IO

τ,

Beispiel 2

0,1

0,3

1 0,3

Beispiel 3

0,3

0,01

0.3

10

Staphylococcus aureus

Batilus subtitis

Escherichia coli

Salmonella typhimuriuin

Mycobacterium tuberculosis

Candida albicans

Trichophyton asteroides

Trichomonas vaginalis

Die in der Tabelle angegebenen Werte bedeuten: MIC = mcg/ml.

In weiteren Versuchen wurde die Wirkung gegenüber der Infektion mit Salmonella lyphimurium an Mäusen

In vivo geprüft.

Zehn Mäuse jeder Gruppe wurden intraperitoneal mit 0,5 ml einer Bakteriensuspension, die 1000 LD₅₀ an Salmonella typhimurium enthielt, infiziert. 6,25, 12,5, 25 und 50 mg/kg der zu prüfenden Verbindung wurden Oral 2ma! am Tag während 4 Tagen verabreicht, vobei die erste Behandlung unmittelbar nach der Infektion erfolgte. Nach einer Beobachtung im Verlauf von 2 Wochen wurde die Wirksamkeit durch den Uberlcbcnswert !überlebende/Versuchstiere) ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 11 enthalten.

Beispiel 4	kispicl 5 I
0.03	0,1
0,3	1
0,3	1
10	10
1	10
10
I	1

Beispiel 6

0.3

I 10

30

Verbindung Λ !bekannt)

HX)

30

30 KKl 100

30

bindung l^; I bekannt I

Dnsis

50 mg/kg...

25 mg/kg ..

12,5 mg/kg .

6,25 mg/kg

Beispiel 1

10/10
9/10
3/10

Beispiel 2

ED₅₀ I 6,25

In der Tabelle bedeuten:

6/10 3/10

= 9,5

2	037 964	Verbindung	5	Beispiel 6	B (bekannt)	3	4	D (bckannl)	E	IO
	Tabelle II							10.	10
			7/10	5/10			2/10	10/	10
ispie				1/10		C Ibekunnl)	2/10	4/
9/10
5/10
4/10
2/10

1/10
1/10

nichibehandelte Kontrolle 0/10

17.7

<25

= 50

>50

12,5

B =· S-Nhro-I-furaldehydsemicarbaion,

C = S-Nilro-i-furfurylidenaminoguanidin.

D — Anii-5-nitio-2-furaldoxim.

E = 'H>Nitriv2-furyl)-N-(2-hydrox)üihyl>-nitron.

Die ED₅₀-Werte wurden gemäß der Methode von Behrens-Kiirber als effektive Dosis 50 bestimmt. (Vergleiche G. Kiirber. »Beitrag zur Kollektiven Behandlung pharmakologischer Reihenversuche« Arch. Exp. Path. Pharm. 162, S. 480 [1931]).

Ferner wurde die Wirkung an ,nit Trichomonas vaginalis infizierten Mäusen in vivo geprüft.

Fünf bis sechs Mäuse jeder Gruppe wurden intraperitoneal mit 0,1 ml einer Protozoensuspension (Trichomonas vagina!.,), die 10⁷ Zellen enthielt, infiziert und oral 125 und 250 mg/kg der zu prüfenden Verbindung auf einmal 1 Stunde n^ch der Infektion verabreicht. Am 7. Tage nacii der "nfektion wurden die Mäuse getötet und das Vorhandensein von lebensfähigen Protozoen im Intraperitonealhohlraum gebildeten Abszessen durch Kultivierung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IiI enthalten.

Tabelle III

Verbindung

Dosis

Bei	Bei	B	c:
spiel 1	spiel 2	bckannl	bekannt
4/6	5/6	0/5	0/5
0/6	2/5
	1/6

I) bckannl

1/5

250 mg/kg
125 mg/kg

62,5 mg/kg

Die Verhältniszahlen in der Tabelle bedeuten die Anzahl der Mäuse ohne sichtbare Protozoen/untersuchten Mäusen. Die bekannten Verbindungen B. C und D entsprechen denen der Tabelle II.

Aus den Versuchen ist ersichtlich, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro besonders starke Aktivitäten gegenüber grampositiven Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis, gramnegative Bakterien, wie Eschcrichia coli, Fungi, wie Candida albicans und Trichophyton asteroides und Protozoen, wie Trichomonas vaginalis besitzen.

Die 5-Nitrofuranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man eine 5-Nitrofuranverbindung der Formel

O₁N

CH=C-CHO

Br

mit einem N-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen folgenden Formel

HO-N-AfX)_n (ΠΙ)

in der A(X)_n die oben angegebene Bedeutung besitzen. umsetzt.

Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen des Reaktionsgemische« auf erhöhte Temperatur im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 C durchgeführt werden. Man kann in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeiten, vorzugsweise von Wasser. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran. Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Eine Beschleunigung der Kondensationsreaktion kann durch Zugabe einer katalytischen Menge an Essigsäure erzielt werden.

Man kann das zu verwendende Hydroxylamin in freier Form oder als ein Salz anwenden. Das Salz sollte jedoch zusammen mit einer ausreichenden Menge an einer Base verwendet werden, so daß das Hydroxylamin aus dem Salz freigesetzt wird. Vorzugsweise verwendet man hierfür anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat und Natriumbicarbonat, oder organische Basen, wie Natriumacetat, Pyridin, Triäthylamin.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I. in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, kann mit Essigsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben in die betreffende Acetyloxyverbindung übergeführt werden.

Hierbei kann ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet werden.

Die erfindungsgemäßen 5-Nitrofuranderivatc können für Medikamente sowohl in die Humanmedizin als auch für Veterinärzwecke sowie für Nahrungsmittel und in der Landwirtschaft verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen 5-Nitrofuranderivate sind besonders wirksam bei der Behandlung von baktc-

riellen, fungi/iden oder protozoellen Krankheiten. Für die Behandlung sowohl von Mensch als auch Tier können sie entweder topisch, oral oder durch Injektion gegebenenfalls in Form von Pulvern, Salben, Flüssigkeiten oder parenteralen Lösungen zusammen mit üblichen inerten TrügerstofTen oder Hilfsmitteln verwendet werden.

Beispiel 1

<i-[l-B.rom-2-(5-nitro-2-furyl)-viiiyl]-N-(2-acetyloxyäthyl)-nitron (Verbindung 1)

Zu einer Lösung von 2,46 g a-Brom-/i-{5-nitro-2-furyl)-acrolein und 500 ml Äthanol wurden 1,42 g N - (2 - Acetyloxyäthyl) - hydroxylamin und 0,2 ml Eisessig zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Dieser wurde aus Acetylnitril Uinkristallisiert, wobei das «-[l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(2-acetyloxyäthyl)-niUun in Form hellgelber Nadeln vom F. 131 bis 133 C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 3,1 g.

Beispiel 2

«-[ 1 -Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-methylnitron (Verbindung 2)

4.92 g d-Brom-/i-(5-nitro-2-furyl)-acrolein wurden in 80 ml Äthanol bei 65 C unter Rühren gelöst. 2.16 g N - Methylhydroxylaminhydrochlorid und 2,1 g wasserfreies Natriumacetat wurden dann zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat auf das halbe Volumen unter verringertem Druck eingeengt. Der nach dem Abkühlen des eingeengten Filtrats erhaltene Rückstand ergab weitere Kristalle, die mit dem vorstehenden Niederschlag vereinigt wurden. Die erhaltenen Kristalle wurden nun aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4.4 g r<-[l-Brom-2-(5-nitro-2 - furyl) - vinyl] - N - methylnitron in Form gelber feiner Nadeln vom F. 180 bis 181 C (Zersetzung) erhalten wurden.

Beispiel 3

u-[l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(2-hydroxyävhyl)-nitron (Verbindung 3)

Zu einer Lösung von 3,14 g u-Brom-/i-(5-nitro-2-furyl)-acrolein in 80 ml Äthanol wurde eine Lösung von 1,20 g N-(2-Hydroxyäthyl)-hydroxylamin in 10%iger Salzsäure und 3,87 g Natriumacetat unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 50 bis 55°C erhitzt. Nach etwa einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Chloroform abdestilliert wurde. Die verbliebenen Kristalle wurden aus einem 2; 1-Gemisch (Gewicht) aus Äthanol und Hexan umkristallisiert. wobei diis «-[1 -Bromi-2-(5-nitro-2-furyl)-vinylj-N-(2-hydroxyäthyl)-nitron vom F. 160 bis 162 C erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 3,2 g.

B e i s ρ i e 1 4

ii-[l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(2-hydroxypropyl)-nitron (Verbindung 4)

Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde mit der

so Abänderung wiederholt, daß jedoch N-(2-Hydroxypropyl)-hydroxylamin an Stelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-hydroxylamin verwendet wurde. Es wurden 3,13 g grüngelbe Nadeln von a-[l-Brom-2-(5-nitro-2 - furyl) - vinyl] - N - (2 - hydroxypropyH - nitron vom

F. 124 bis 126° C erhalten.

Beispiel 5

r£-[l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-0-methyl-2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 5)

Dar Verfahren von Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß je;och N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-hydroxylamin an Stelle von N-(2-hydroxyäthyl)-hydroxylamin verwendet wurde. Es wurden 2,9 g gelbe Nadeln von fi-[l-Brom-2-(5-iiitro-2-furyl|- V'nyl] -N-(I - methyl - 2 - hydroxyäthyl 1 - nitron \ um F. 191 bis 193" C erhalten.

Beispiel 6

u-[l-Brom-2-(5-nitro-?-furyl)-vinyl]-N-(l,3-dihydroxy-2-propyi)-nitron (Verbindung fti

Das Verfahren nach Beispiel 3 wurde mit der Abänderung wiederholt, daß jedoch N-( 1.3-dihydro\vpropyl)-hydroxylamin an Stelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-hydroxylamin verwendet wurde. Es wurden 3.2 g grüngelbe Nadeln von u-[l-Brom-2-(5-nitro-2 - furyl) - vinyl] - N - (1,3 - dihydroxy - 2 - propyl | - nitron vom F. 186 bis 187' C erhalten.

Beispiel 7

K-[l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(2-acetyloxyiithyl)-nitron (Verbindung ! I

Zu einer Lösung von 1.0 g n-\ l-Brom-2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(2-hydroxyäthyl)-nw:on in SmI wasserfreiem Pyridin wurde unter Kühlung 1 ml Essigsäurcanhydrid zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und das Rühren 30 Minuten zur Zersetzung des V'berscliusscs von Essigsäurcanhydrid fortgeführt. Die dann ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Rohkrislalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1.5 g ./-1 1 - Brom-2 -(5 -nitro- 2 -furyl)-vinyl] - N -(I - acciyloxyäthyllnitron*) in Form von gclborangen Nadeln vom I 131 bis 113" C erhallen wurden.

·) (Verbindung I).

Claims

■ ψ-

Patentanspruch: 5-Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel 1

C-CH=N-A(X). Br

in der A einen Alkylenrest mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acetyloxygruppe und π eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

Acetyloxygruppe und η eine ganze Zahl von I bis 3 bedeutet. besitzen ausgezeichnete unti-

mikÄte^Ä und sind hierin bekannten NitrO^Ofurandenva_eten überlegen. ^^ ^ ^

■ · ^ η iS Nitro-2-furfuryliden)-aminverbindungen stituierten P-^N'JJ_: Aktivität bekannt, jedoch be-.„:. _a„„m,krobieller ^Aia _n ^iv _{entweder eine unzulüssige}

;1 an Wirksamkeit, so daü ihre Verwendung begrenzt te vom Nitrontyp guter sind aus der britischen

_mit
sitzen

Toxizitat
durch !