[go: up one dir, main page]

DE19638745A1 - Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) - Google Patents

Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)

Info

Publication number
DE19638745A1
DE19638745A1 DE19638745A DE19638745A DE19638745A1 DE 19638745 A1 DE19638745 A1 DE 19638745A1 DE 19638745 A DE19638745 A DE 19638745A DE 19638745 A DE19638745 A DE 19638745A DE 19638745 A1 DE19638745 A1 DE 19638745A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
kdr
monoclonal antibodies
antibodies
human vegf
antibody
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19638745A
Other languages
English (en)
Other versions
DE19638745C2 (de
Inventor
Andreas Dipl Biol Dr Menrad
Karl-Heinz Dipl Chem Thierauch
Georg Dr Martiny-Baron
Frank Dipl Biol Dr Totzke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19638745A priority Critical patent/DE19638745C2/de
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to CA002265927A priority patent/CA2265927A1/en
Priority to PCT/EP1997/004928 priority patent/WO1998011223A1/en
Priority to EP97944862A priority patent/EP0925359A1/de
Priority to HU9904052A priority patent/HUP9904052A3/hu
Priority to AU46222/97A priority patent/AU730287B2/en
Priority to US09/254,640 priority patent/US6344339B1/en
Priority to PL97332034A priority patent/PL332034A1/xx
Priority to IL12840697A priority patent/IL128406A0/xx
Priority to JP10513245A priority patent/JP2001501920A/ja
Priority to ZA9708204A priority patent/ZA978204B/xx
Publication of DE19638745A1 publication Critical patent/DE19638745A1/de
Priority to NO991162A priority patent/NO991162L/no
Application granted granted Critical
Publication of DE19638745C2 publication Critical patent/DE19638745C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A61K51/103—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants against receptors for growth factors or receptors for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft von Hybridomzellinien sezernierte monoklonale Antikörper, die gegen ein Epitop der extrazellulären Domäne des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR (kinase insert domain containing receptor) gerichtet sind, Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptor KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten und die Verwendung der Antikörper in analytischen Assays, in der Dignostik und als Trägermoleküle für therapeutische Stoffe.
Neue Gefäße entstehen als Kapillaren, die von bestehenden kleinen Gefäßen aussprießen. Dieser als Angiogenese bekannte Vorgang findet als Antwort auf bestimmte Signale statt (Alberts et al., Molekularbiologie der Zelle, Verlag Chemie, Weinheim).
Angiogenese ist ein Prozeß der sorgfältig durch die Interaktion des vaskular endothelialen Wachstumsfaktors (vascular endothelial growth factor) und seines entsprechenden hochaffinen KDR-Rezeptors an Endothelzellen kontrolliert wird. KDR wurde als transmembraner Tyrosinkinase-Rezeptor vom Subtyp 5 charakterisiert, der als Schlüsselregulator der vascularen Endothelzell-Entwicklung während der Embryogenese und der Zellregeneration dient (Cancer and Metastasis Reviews 15: 159-163, 1996).
Weiterhin führt die Disfunktion dieser normalerweise sorgfältig regulierten Liganden- Rezeptor Interaktion zu einem gestörten Angiogeneseprozeß, ein Merkmal vieler Krankheiten.
Als besonders wichtig hat sich herausgestellt, daß das Wachstum von Tumoren und deren Metastasen hochgradig angiogeneseabhängig ist.
Es ist bereits ein monoklonaler Antikörper mit einem begrenzten Reaktionsmuster bekannt. Dieser Antikörper ist gegen die extrazelluläre Domäne des Maus KDR- homologen flk-1 gerichtet und ist in der Lage, die VEGF-Stimulation eines chimären flk-1/fms-Rezeptors, der in transfizierten 3T3 Zellen exprimiert, zu neutralisieren (Rockwell et al., Molecular and Cellular Differentiation, 3 (1): 91-109, (1995)).
Monoklonale Antikörper, die für ein breites Spektrum analytischer Assays verwendet werden können und Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten und Gewebeanalysaten unter Verwendung dieser Antikörper sind bisher nicht bekannt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, von Hybridomzellinien sezernierte monoklonale Antikörper bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper können für eine breites Spektrum analytischer Verfahren bzw. Assays, in der Diagnostik und als Trägermolekül für therapeutische Stoffe verwendet werden.
Es werden nun monoklonale Antikörper bereitgestellt, die gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung monoklonale Antikörper, die gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 6 und 7 des menschlichen VEGF-ezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
Bevorzugt sind die monoklonalen Antikörper AM 2-7-9, AM 2-10-1, AM 5-1-2, AM 5-10-13 und AM 2-4-1.
Besonders bevorzugt sind die monoklonalen Antikörper AM 2-7-9 und AM 2-10-1.
Diese Antikörper sind spezifisch gegen ein Epitop, das innerhalb der extrazellulären Domänen 6 und 7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet.
Die erfindungsgemäßen Antikörper zeigen eine hohe Selektivität in einem breiten Spektrum analytischer Verfahren bzw. Assays.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper haben den Vorteil, daß sie weder mit der ligandenbindenden Domäne interferieren noch KDR nach der Bindung aktivieren.
Die erfindungsgemäßen Antikörper sind auch wertvoll für diagnostische Zwecke.
So können die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper verwendet werden für Westerblots, Immunpräzipitation, ELISA, FACS-Analyse und in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie.
Eine weitere Verwendung der monoklonalen Antikörper ist in der Immunhistochemie möglich.
Ferner können die monoklonalen Antikörper zum Screenen nach kleinen agonistischen und antagonistischen Molekülen und zur Detektion mutanter Rezeptorsubtypen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper können ferner in der Diagnostik zur Anwendung kommen, wobei diese in Kombination mit einer geeigneten kontrastgebenden Substanz gekoppelt werden können. Hierbei reagieren die Antikörper mit einem Epitop, das nicht innerhalb der Ligandenbindungsseite des KDR lokalisiert ist und deshalb in der Lage ist, mit allen KDR-Rezeptorpopulationen zu reagieren.
Eine bevorzugte kontrastgebende Substanz die an die Antikörper gekoppelt werden kann ist 99-M Technetium.
Die erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper können auch bei angiogenetisch abhängigen Phänotypen, wie Tumoren, deren Metastasen, rheumatoider Arthritis oder Psoriasis, oder sich daraus ergebender Krankheitssymptome, gekoppelt mit geeigneten toxischen Substanzen, zur Anwendung kommen.
Geeignete toxische Substanzen sind dem Fachmann hinreichend bekannt und sind z. B. in Byers & Baldwin, Immunology (1988), 65, 329-335 und in Blakey et al., Waldmann H. (ed): Monoclonal Antibody Therapy, Prog. Allergy, Basel, Karger, (1988), vol. 45, 50-90 beschrieben.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der mRNA, die für die schwere und die leichte Kette der erfindungsgemäßen Antikörper kodiert, zur Herstellung rekombinanter "single chain"-Antikörper.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der über die mRNA kodierten rekombinanten Antikörper für Westerblots, Immunpräzipitation, ELISA und FACS- Analyse, in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie und Immunhistochemie und zum Screenen nach kleinen agonistischen und antagonistischen Molekülen und zur Detektion mutanter Rezeptorsubtypen.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
  • 1. die monoklonalen Antikörper AM 2-7-9, 2-10-1, AM 5-1-2, AM 5-10-13 oder AM 2-4-1 in gereinigter Form mit einer Konzentration von 1-10 µg/ml in Koppel-Puffer an ELISA-Platten als Fänger-Antikörper gekoppelt und anschließend überschüssige Bindungsstellen mit Blockierungs-Puffer blockiert werden,
  • 2. Zell- oder Gewebeanalysate in einem geeigneten Lysis-Puffer herstellt,
  • 3. die Platten vor Aufbringen der Lysate in Waschpuffer gewaschen werden,
  • 4. die Quantifizierung von zu bestimmendem KDR-Protein in der Probe durch rekombinantes KDR-Protein als Standardkurve erfolgt,
  • 5. die zu messenden Gewebe- und Zellysate anschließend in das Testsystem eingebracht werden,
  • 6. eine Inkubation bei Raumtemperatur für zwei Stunden erfolgt,
  • 7. anschließend die ELISA-Platten gewaschen werden,
  • 8. der Nachweis des "gefangenen" KDR mittels eines polyklonalen anti-KDR Antiserums erfolgt
und schließlich
  • 9. die Detektion mittels eines chromogenen, chemilumineszenten oder radioaktiven Stoffes erfolgt.
Das Verfahren kann auch als Kinase-Test-Verfahren erfolgen, das den Tyrosin­ phosphorylierten KDR nachweist.
Um eine Quantifizierung des Test-Verfahrens zu ermöglichen, kann rekombinanter phosphorylierter KDR als Standardprotein eingesetzt werden.
Der Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten kann über das Verfahren sowohl qualitativ als auch quantitativ erfolgen.
Das in Verfahrensstufe 8 verwendete polyklonale anti-KDR Antiserum kann z. B. polyklonales anti-phosphothyrosin Antiserum oder ein monoklonaler anti- Phosphotyrosin Antikörper sein.
Die in Verfahrensstufe 9 durchgeführte Detektion kann vorzugsweise mit Peroxidase markierten sekundären Antikörpern und geeigneten chromogenen oder chemilumineszenten Substraten durchgeführt werden.
Das verwendete Antiserum kann z. B. aus Ziege oder Kaninchen oder aus Schaf, Ratte oder Esel sein, entweder direkt als enzymmarkiertes Immunglobulin oder indirekt mittels enzymmarkierter anti-Ziege-, anti-Kaninchen-, anti-Schaf-, anti-Ratte- bzw. anti-Eselantikörper. Hierzu wird entweder Alkalische Phosphatase oder Peroxidase verwendet.
Die in Verfahrensstufe 1 verwendeten ELISA-Platten können Antikörper-beschich­ tet und blockiert sein.
Der in Verfahrensstufe 2 verwendete Lysis-Puffer enthält 1-5 mM divalente Ionen und 1-15% Glycerin.
Vorzugsweise enthält der Lysis-Puffer 1-2 mM divalente Ionen und 5-12% Glycerin.
Besonders bevorzugt ist ein Lysis-Puffer, der 1,5 mM divalente Ionen und 10% Glycerin enthält.
Ein bevorzugtes divalentes Ion ist z. B. Magnesium.
Für die im Verfahren verwendeten Wasch- und Verdünnungspuffer können alle dem Fachmann hierfür geläufigen Puffer verwendet werden.
Bevorzugte Waschpuffer sind die, die PBS mit 0,05% Detergenz und 0,1% Rinderserumalbumin enthalten.
Bevorzugte Verdünnungspuffer sind solche, die 1% Rinderserumalbumin enthalten.
Beschreibung der Abbildungen
Fig. 1 zeigt ein Gel mit dem spezifischen Reaktionsmuster am Beispiel des monoklonalen Antikörpers AM 2-10-1.
In der Abbildung bedeuten:
Spur 1: Schweineaorta-Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 2: Schweineaorta-Endothelzellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat.
Spur 3: CHO-Zellen, mit humanem KDR transfiziert, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 4: CHO-Zellen, 25 µg Gesamtzellysat
Spur 5: Menschliche Nabelschnur-Endothelzellen, Passage 6,25 µg Gesamtzellysat
Spur 6: Mäuse Endothelzellen, 25 µg Gesamtzellysat
Fig. 2 zeigt das Gel der Immunpräzipitation mit den monoklonalen Antikörpern AM 2- 10-1 und AM 2-7-9.
In der Abbildung bedeuten:
Spur 1: 5 µg AM 2-7-9
Spur 2: 1 µg AM 2-7-9
Spur 3: 5 µg AM 2-10-1
Spur 4: 1 µg AM 2-10-1
Spur 5: Isotypkontrolle, 10 µg unspezifischer Antikörper der Subklasse IgG1
Fig. 3 zeigt das Epitop-Mapping
In der Abbildung bedeuten:
Spur 1: löslicher KDR, Domäne 1 und 2
Spur 2: löslicher KDR, Domäne 1 bis 3
Spur 3: löslicher KDR, Domäne 1 bis 5
Spur 4: löslicher KDR, Domäne 1 bis 7
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen monoklonalen Antikörper sowie deren Verwendung, ohne jedoch die Erfindung auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung der monoklonalen Antikörper
Weibliche Balb/c Mäuse (sechs Wochen alt) wurden entweder mit löslichem Rezeptor (20 µg/ Injektion) in Freudschem Komplettadjuvans oder mit Baculovieren infizierten SF-9 Zellen (10⁷ Zellen/Injektion in PBS), die das Vollängen humane KDR Rezeptorprotein exprimieren, hyperimmunisiert. Spezifische Antikörpertiter wurden unter Verwendung der extrazellulären KDR-Dömäne mittels ELISA ermittelt. Drei Tage nach der letzten Immunisierung wurde die Milz entfernt. Die Splenocyten wurden mit SP2O.Ag. 14 Murinmyelom-Zellen gemäß bekannter Methoden fusioniert (Köhler und Millstein, Nature 256, 495, 1975). Die gebildeten Kolonien wurden mittels ELISA und Westernblot unter Verwendung der löslichen extrazellulären KDR-Domäne gescreent. Positive Kolonien wurden dreifach durch begrenzte Verdünnung kloniert, mit Protein A-Sepharose-Chromatographie gereinigt und weiter charakterisiert.
2. Verwendung in Westernblots
Komplette Zellysate wurden durch Lyse in einem geeigneten Lyse-Puffer, der die oben beschriebene Konzentration an divalenten Ionen und Glycerin enthält, hergestellt. Gleiche Mengen Protein wurden mittels Polyacrylamidgelelektrophorese unter nicht reduzierenden Bedingungen getrennt, auf Nitrozellulose transferiert und mit den monoklonalen Antikörpern AM 2-7-9 und AM 2-10-1 gemäß an sich bekannter Verfahren sondiert. Die Sichtbarmachung der immunreaktiven Banden wurde entweder mittels Chemilumineszenz oder enzymatisch unter Verwendung von mit Alkalischer Phosphatase markierten sekundären Antikörpern und entsprechenden chromogenen Substraten durchgeführt. In der Fig. 1 ist das Gel eines Westernblots wiedergegeben.
3. Verwendung bei der Immunpräzipitation
Immunpräzipitationen wurden unter Verwendung eines geeigneten Lyse-Puffers (50 mM Tris-HCl pH 7,4, 150 mM NaCl, 1% IGEPAL® CA-630, 10% (v/v) Glycerin, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 5 mM EDTA, 50 mM NaF, 2 mM Na-ortho-Vanadat und Komplett-Protease-Inhibitoren gemäß bekannter Methoden durchgeführt. In der Fig. 2 ist das Gel der Immunpräzipitation abgebildet.
4. Verwendung in der Immunhistochemie
Zellen wurden auf sterilen Deckgläschen bis kurz vor Zusammenwachsen kultiviert und mit Formaldehyd (4% v/v PBS pro 4g pro Liter Glukose) jeweils vor oder nach der Inkubation mit 20 µg/ml des entsprechenden Antikörpers in PBS fixiert. Die Immunreaktion wurde mit Alkalischer Phosphatase beschickten sekundären Antikörpern und Fast-Naphtolrot als chromogenes Substrat visualisiert.
5. Epitop-Mapping
Jeweils 2 µg rekombinanter löslicher KDR-Rezeptordomänen, die mit einem "myc­ tag" versehen sind, wurden durch SDS-PAGE (10%) aufgetrennt und auf Nitrozellulose transferiert. Anschließend wurden zwei identische Folien mit dem monoklonalen Antikörper AM 2-10-1 oder einem monoklonalen anti myc-Antikörper inkubiert. Immunkomplexe wurden durch alkalische Phosphatase markierte Sekundärantikörper sichtbar gemacht (s. Fig. 3).

Claims (25)

1. Monoklonale Antikörper, die gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 1-7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
2. Monoklonale Antikörper gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Antikörper gegen ein Epitop das innerhalb der extrazellulären Domänen 6 und 7 des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR lokalisiert ist, gerichtet sind.
3. Monoklonalen Antikörper gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es die Antikörper AM 2-7-9, AM 2-10-1, AM 5-1-2, AM 5-10-13 und AM 2-4-1 sind.
4. Monoklonale Antikörper gemäß den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß es die Antikörper AM 2-7-9 und AM 2-10-1 sind.
5. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1-4 für Westernblots, Immunpräzipitation, ELISA, FACS-Analyse und in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie.
6. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1-4 in der Immunhistochemie.
7. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1-4 zum Screenen nach kleinen agonistischen und antagonistischen Molekülen und zur Detektion mutanter Rezeptorsubtypen.
8. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß den Ansprüchen 1-4 in der Diagnostik.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die monoklonalen Antikörper in Kombination mit einer geeigneten kontrastgebenden Substanz gekoppelt werden und so zur Anwendung kommen.
10. Verwendung gemäß den Ansprüchen 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die kontrastgebende Substanz, die an den Antikörper gekoppelt ist, 99 M Technetium ist.
11. Verwendung der monoklonalen Antikörper gemäß einem der Ansprüche 1-4 gekoppelt mit geeigneten toxischen Substanzen.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 bei angiogenetisch abhängigen Phänotypen, wie Tumoren, rheumatoider Arthritis oder Psoriasis.
13. Verwendung gemäß den Ansprüchen 11 und 12 bei Metastasen.
14. Verwendung der mRNA, die für die schwere und die leichte Kette der erfindungsgemäßen Antikörper kodiert zur Herstellung rekombinanter "single chain"-Antikörper.
15. Verwendung der über die mRNA gemäß Anspruch 14 kodierten rekombinaten Antikörper für Westernblots, Immunpräzipitation, ELISA, FACS-Analyse, in der indirekten Immunfluoreszenz-Mikroskopie und in der Immunhistochemie.
16. Verfahren zum Nachweis des menschlichen VEGF-Rezeptors KDR aus Zellysaten oder Gewebeanalysaten, dadurch gekennzeichnet, daß
  • 1. die monoklonalen Antikörper AM 2-7-9, 2-10-1, AM 5-1-2, AM 5-10-13 oder AM 2-4-1 in gereinigter Form mit einer Konzentration von 1-10 µg/ml in Koppel -Puffer an ELISA-Platten als Fänger-Antikörper gekoppelt und anschließend überschüssige Bindungsstellen mit Blockierungs-Puffer blockiert werden,
  • 2. Zell- oder Gewebeanalysate in einem geeigneten Lysis-Puffer herstellt,
  • 3. die Platten vor Aufbringen der Lysate in Waschpuffer gewaschen werden,
  • 4. die Quantifizierung von zu bestimmendem KDR-Protein in der Probe durch rekombinantes KDR-Protein als Standardkurve erfolgt,
  • 5. die zu messenden Gewebe- und Zellysate anschließend in das Testsystem eingebracht werden,
  • 6. eine Inkubation bei Raumtemperatur für zwei Stunden erfolgt,
  • 7. anschließend die ELISA-Platten gewaschen werden,
  • 8. der Nachweis des "gefangenen" KDR mittels eines polyklonalen anti- KDR Antiserums erfolgt
und schließlich
  • 9. die Detektion mittels eines chromogenen, chemilumineszenten oder radioaktiven Stoffes erfolgt.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren als Kinase-Test-Verfahren erfolgt, das den Tyrosin-phosphorylierten KDR nachweist.
18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß rekombinanter phosphorylierter KDR als Standardprotein eingesetzt wird.
19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das in Verfahrensstufe 8 verwendete polyklonale anti-KDR Antiserum polyklonales anti-phosphothyrosin Antiserum oder ein monoklonaler anti- Phosphotyrosin Antikörper ist.
20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die in Verfahrensstufe 9 zur Detektion verwendete Substanz ein mit Peroxi­ dase markierter sekundärer Antikörper mit geeigneten chromogenen oder chemilumineszenten Substraten ist.
21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der in Verfahrensstufe 2 verwendete Lysis-Puffer 1 bis 5 mM divalente Ionen und 1 bis 15% Glycerin enthält.
22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der in Verfahrensstufe 2 verwendete Lysis-Puffer 1 bis 2 mM divalente Ionen und 5 bis 12% Glycerin enthält.
23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß der in Verfahrensstufe 2 verwendete Lysis-Puffer 1,5 mM divalente Ionen und 10% Glycerin enthält.
24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das divalente Ion Magnesium ist.
DE19638745A 1996-09-11 1996-09-11 Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR) Expired - Fee Related DE19638745C2 (de)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19638745A DE19638745C2 (de) 1996-09-11 1996-09-11 Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
IL12840697A IL128406A0 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies
EP97944862A EP0925359A1 (de) 1996-09-11 1997-09-09 Monoklonale antikörper gegen die extrazelluläre domäne des humanen vegf-rezeptorproteins
HU9904052A HUP9904052A3 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies againts the extracellular domain of human vegf-receptor protein (kdr)
AU46222/97A AU730287B2 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies against the extracellular domain of human VEGF-receptor protein (KDR)
US09/254,640 US6344339B1 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies against the extracellular domain of human VEGF-receptor protein (KDR)
CA002265927A CA2265927A1 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies against the extracellular domain of human vegf-receptor protein (kdr)
PCT/EP1997/004928 WO1998011223A1 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies against the extracellular domain of human vegf-receptor protein (kdr)
JP10513245A JP2001501920A (ja) 1996-09-11 1997-09-09 ヒトｖｅｇｆ受容体タンパク質（ｋｄｒ）の細胞外ドメインに対するモノクローナル抗体
PL97332034A PL332034A1 (en) 1996-09-11 1997-09-09 Monoclonal antibodies against extracellular domain of human vegf (kdr) receptor
ZA9708204A ZA978204B (en) 1996-09-11 1997-09-11 Monoclonal antibodies against the extracellular domain of human VEGF-receptor protein (KDR)
NO991162A NO991162L (no) 1996-09-11 1999-03-10 Monoklonale antistoffer mot det ekstracellulµre domene av humant VEGF-reseptorprotein (KDR)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19638745A DE19638745C2 (de) 1996-09-11 1996-09-11 Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19638745A1 true DE19638745A1 (de) 1998-03-12
DE19638745C2 DE19638745C2 (de) 2001-05-10

Family

ID=7806450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19638745A Expired - Fee Related DE19638745C2 (de) 1996-09-11 1996-09-11 Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6344339B1 (de)
EP (1) EP0925359A1 (de)
JP (1) JP2001501920A (de)
AU (1) AU730287B2 (de)
CA (1) CA2265927A1 (de)
DE (1) DE19638745C2 (de)
HU (1) HUP9904052A3 (de)
IL (1) IL128406A0 (de)
NO (1) NO991162L (de)
PL (1) PL332034A1 (de)
WO (1) WO1998011223A1 (de)
ZA (1) ZA978204B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050290A1 (de) * 1998-03-27 1999-10-07 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Parapockenvirus-kodierter vaskulärer endothelzell wachstumsfaktor (ppv-vegf)
EP1130032A1 (de) * 2000-02-28 2001-09-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Einzelkette-Antikörper die den menschlichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGFR-2/KDR) erkennen

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999040118A1 (en) * 1998-02-04 1999-08-12 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibodies against human vegf receptor kdr
NO983911D0 (no) * 1998-08-26 1998-08-26 Norsk Hydro As Alginatkapsler til bruk ved behandling av hjernesvulst
CA2347916A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Basf Aktiengesellschaft Inhibition of the formation of vascular hyperpermeability
AU3475100A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Imclone Systems Incorporated Antibodies specific to kdr and uses thereof
LT2269604T (lt) 2001-02-19 2016-11-10 Novartis Ag Inkstų solidinių navikų gydymas rapamicino dariniu
MXPA03010401A (es) 2001-05-16 2004-03-09 Novartis Ag Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico.
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
GB0124317D0 (en) 2001-10-10 2001-11-28 Celltech R&D Ltd Biological products
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
MXPA04011384A (es) 2002-05-16 2005-02-14 Novartis Ag Uso de agentes de union del receptor edg en cancer.
CN103951745A (zh) * 2002-09-12 2014-07-30 肿瘤疗法科学股份有限公司 Kdr肽和包括该肽的疫苗
US7250289B2 (en) * 2002-11-20 2007-07-31 Affymetrix, Inc. Methods of genetic analysis of mouse
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CL2004001120A1 (es) 2003-05-19 2005-04-15 Irm Llc Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer.
GB0400122D0 (en) * 2004-01-06 2004-02-11 Badrilla Ltd Method of quantifying binding
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1819358B1 (de) 2004-11-18 2014-09-17 ImClone LLC Antikörper gegen vaskulären endothel-wachstumsfaktor-rezeptor-1
US20060222595A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Priyabrata Mukherjee Nanoparticles for therapeutic and diagnostic applications
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2009510073A (ja) 2005-09-27 2009-03-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト カルボキシアミン化合物およびその使用方法
US9006224B2 (en) 2005-11-21 2015-04-14 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
CN1987468B (zh) * 2005-12-23 2012-01-11 上海交通大学医学院附属仁济医院 血管内皮生长因子时间分辨荧光免疫分析方法及试剂盒
RU2447891C2 (ru) 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
EP2026800A1 (de) 2006-05-09 2009-02-25 Novartis AG Kombination aus einem eisenchelatbildner und einem anti-neoplastischen mittel und ihre verwendung
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
EP2450456A3 (de) 2006-11-02 2012-08-01 Yale University Beurteilung der Kompetenz von Eizellen
EP2125895B1 (de) * 2007-02-02 2015-04-08 Vegenics Pty Ltd Vegf-rezeptorantagonisten zur behandlung von allommunität bei organtransplantationen und atherosklerose
EP2120900A2 (de) 2007-02-15 2009-11-25 Novartis AG Kombinationen von lb589 mit anderen therapeutischen wirkstoffen zur krebsbehandlung
TWI436775B (zh) 2007-08-24 2014-05-11 Oncotherapy Science Inc 以抗原胜肽合併化療藥劑治療胰臟癌
PT2260020E (pt) 2008-03-26 2014-10-28 Novartis Ag Inibidores das desacetilases b baseados no hidroxamato
JP2011526892A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アンジオブラスト システムズ，インコーポレーテッド 併用療法を使用した眼疾患及び過剰血管新生の治療
ES2704986T3 (es) 2008-10-16 2019-03-21 Celator Pharmaceuticals Inc Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab
CA2743057C (en) * 2008-11-07 2019-11-26 Research Development Foundation Compositions and methods for the inhibition of cripto/grp78 complex formation and signaling
CA2747437C (en) 2008-12-18 2018-08-21 Novartis Ag Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-a zetidine-3-carboxylic acid
CA2746764A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Novartis Ag New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (e) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic
AU2009335887A1 (en) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag New salts
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
TW201109029A (en) 2009-06-11 2011-03-16 Oncotherapy Science Inc Vaccine therapy for choroidal neovascularization
NZ596488A (en) 2009-06-26 2012-11-30 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
KR20120089643A (ko) 2009-08-12 2012-08-13 노파르티스 아게 헤테로시클릭 히드라존 화합물, 및 암 및 염증을 치료하기 위한 그의 용도
PE20170003A1 (es) 2009-08-17 2017-03-15 Intellikine Llc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
IN2012DN01453A (de) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
KR20120050492A (ko) 2009-08-26 2012-05-18 노파르티스 아게 테트라-치환된 헤테로아릴 화합물 및 ｍｄｍ2 및/또는 ｍｄｍ4 조절제로서의 그의 용도
BR112012005400A2 (pt) 2009-09-10 2016-04-05 Irm Llc derivados do tipo éter de heteroarilas bicíclicas
JP5466767B2 (ja) 2009-11-04 2014-04-09 ノバルティス アーゲー Ｍｅｋ阻害剤として有用なヘテロ環式スルホンアミド誘導体
EP2504339A1 (de) 2009-11-25 2012-10-03 Novartis AG Benzolkondensierte 6-gliedrige sauerstoffhaltige heterocyclische derivate bicyclischer heteroaryle
PE20121384A1 (es) 2009-12-08 2012-10-13 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
US8946260B2 (en) 2010-09-16 2015-02-03 Novartis Ag 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors
EP2673277A1 (de) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4] triazolo [4, 3]pyridazinverbindungen als inhibitoren dec-met-tyrosinkinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20130338152A1 (en) 2011-03-08 2013-12-19 Irm Llc Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
EP2702052B1 (de) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17a-hydroxylase/c17,20-lyase hemmer
IN2014DN00123A (de) 2011-06-09 2015-05-22 Novartis Ag
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CA2843158A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Tandem fc bispecific antibodies
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
WO2013080141A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
CA2859873A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794588A1 (de) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Verbindungen zur hemmung der interaktion von bcl2 mit bindungspartnern
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
KR20140104047A (ko) 2011-12-23 2014-08-27 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013175417A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
TW201444872A (zh) 2013-03-06 2014-12-01 Merrimack Pharmaceuticals Inc 抗Ｃ－ＭＥＴ串聯Ｆｃ雙特異性抗體
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US10274503B2 (en) 2013-05-08 2019-04-30 Vegenics Pty Limited Methods of using VEGF-C biomarkers for age-related macular degeneration (AMD) diagnosis
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
WO2015191602A2 (en) * 2014-06-09 2015-12-17 Biomed Valley Discoveries, Inc. Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells
EP3174869B1 (de) 2014-07-31 2020-08-19 Novartis AG Kombinationstherapie von einem met-hemmer und einem egfr-hemmer
EA034921B1 (ru) 2014-09-28 2020-04-07 Зе Реджентс Оф Зе Юниверсити Оф Калифорния Модуляция стимулирующих и нестимулирующих миелоидных клеток
WO2017139417A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Vitrisa Therapeutics, Inc. Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof
US10543231B2 (en) 2017-05-19 2020-01-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
CN111108120A (zh) * 2017-07-03 2020-05-05 财团法人生物技术开发中心 抗人类血管内皮生长因子受体的抗体及其应用
EP3697425A1 (de) 2017-10-18 2020-08-26 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Verfahren und verbindungen zur verbesserten immunzelltherapie
PE20200862A1 (es) 2017-12-12 2020-08-25 Pionyr Immunotherapeutics Inc Anticuerpos anti-trem2 y metodos relacionados
EP3730483B1 (de) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Klasse von pyrimidinderivaten als kinaseinhibitoren
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1173991C (zh) 1992-11-13 2004-11-03 马克斯普朗克科学促进协会 作为血管内皮生长因子受体的f1k-1
US5861499A (en) * 1994-02-10 1999-01-19 Imclone Systems Incorporated Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain
US5840301A (en) 1994-02-10 1998-11-24 Imclone Systems Incorporated Methods of use of chimerized, humanized, and single chain antibodies specific to VEGF receptors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Biol. Chem. 1936, 271 (30), S.17629-17634 *
Lexikon der Biologie, Herder Freiburg, Basel, Wien 1986, "monoklonale Antikörper" *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050290A1 (de) * 1998-03-27 1999-10-07 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Parapockenvirus-kodierter vaskulärer endothelzell wachstumsfaktor (ppv-vegf)
EP1130032A1 (de) * 2000-02-28 2001-09-05 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Einzelkette-Antikörper die den menschlichen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGFR-2/KDR) erkennen

Also Published As

Publication number Publication date
DE19638745C2 (de) 2001-05-10
AU4622297A (en) 1998-04-02
AU730287B2 (en) 2001-03-01
PL332034A1 (en) 1999-08-16
IL128406A0 (en) 2000-01-31
WO1998011223A1 (en) 1998-03-19
EP0925359A1 (de) 1999-06-30
NO991162D0 (no) 1999-03-10
HUP9904052A3 (en) 2002-01-28
JP2001501920A (ja) 2001-02-13
HUP9904052A2 (hu) 2000-03-28
CA2265927A1 (en) 1998-03-19
NO991162L (no) 1999-05-06
US6344339B1 (en) 2002-02-05
ZA978204B (en) 1998-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19638745C2 (de) Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
DE3587724T2 (de) Antikörper verwendende diagnostische Methoden.
DE69321955T2 (de) Bnp antikörper und immunologischer nachweis der ihn benutzt
DE69420556T2 (de) Assay für troponin i aus dem herzmuskel
DE68912403T2 (de) Monoklonaler Antikörper, spezifisch für eine in transformierten Zellen exprimierte Fibronectin-Sequenz, Hybridoma, das diesen Antikörper erzeugt und Verwendung dieses monoklonalen Antikörpers zur Diagnose von Tumoren.
DE69132122T2 (de) Reinigung von cytokeratinfragmenten
DE102014000857A1 (de) Hybridom-Zelllinie (My-C-cC0C2-235-3H8) und deren Verwendung zur Herstellung eines monoklonalen Antikörpers gegen das humane, herzspezifische Myosin Binding Protein C (C-protein, MYBPC3, cMyBP-C oder My-C)
DE4023945A1 (de) Verfahren zur reinigung von cytokeratin 20 und dessen verwendung zur erzeugung von antikoerpern
EP0974841A2 (de) Entstörung von Immunoassays durch Substanzen, die aus den Framework-Regionen von Antikörpern abgeleitet sind
DE102021204116A1 (de) Anti-varicella-zoster-virus-antikörper, immunlogisches messverfahren und immunologische messvorrichtung
DE69112225T2 (de) Immunodiagnostische probe für gelenkrheumatismus.
CH668838A5 (de) Verfahren zum ermitteln von malignen tumorzellen mit metastatischer zellaktivitaet.
DE102014000856A1 (de) Hybridom-Zelllinie (My-C-cC0C2-259-1A4) und deren Verwendung zur Herstellung eines monoklonalen Antikörpers gegen das humane, herzspezifische Myosin Binding Protein C (C-protein, MYBPC3, cMyBP-C oder My-C)
EP1746421A2 (de) Diagnostischer und therapeutischer Einsatz von Antikörpern gegen den Urokinase-Rezeptor
DE69921987T2 (de) IMMUNTEST FÜR HUMAN CHROMOGRANINE A (CgA), ANTIKÖRPER, REAGENZ UND DAZU GEEIGNETER TESTSATZ
DE69619226T2 (de) Monoklonaler antikörper gegen den komplex aus faktor xa und dem inhibitor für den gewebefaktor (xa. tfpi)
DE68922879T2 (de) Fluoreszenzimmunoassaymethode unter Verwendung von mit Fluoreszenzlöschern verknüpften Pseudoantigenen.
DE3686766T2 (de) Monoklonaler antikoerper gegen glutathion s-transferase und dessen verwendung zur diagnose von krebs.
DE102010024636B4 (de) Antikörper, insbesondere für die Diagnostik
DE3789284T2 (de) Immunologische Bestimmung von freiem menschlichem Protein-S und c4bp-Protein-S-Komplex.
DE3924924A1 (de) Verfahren zum nachweis und/oder der quantitativen bestimmung von komplementpeptid c5a und/oder c5adesarg
DE69509626T2 (de) Sandwich-Immunotestverfahren für N-Peptide
DE69019410T2 (de) Retinoblastoma-Genprodukt-Antikörper und deren Verwendungen.
DE69129582T2 (de) Antikörper gegen menschlichen plasmin-alpha 2-plasmininhibitor-komplex, hybridoma und immunoassay
DE4008546C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, 13353 BERLIN, DE

8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE

8339 Ceased/non-payment of the annual fee