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Verfahren zur Herstellung von neuen 7fl-Phenyl-granatanol-(3)-derivaten
und ihren Hydrochloriden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
neuen 7ß-Phenyl-granatanol-(3)-derivaten der allgemeinen Formel 1
in der R Alkyl- oder Aralkylreste und R, Wasserstoffatome oder niedrige Acylgruppen
bedeuten, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an
sich bekannter Weise 7fl-Phenylgranatanone-(3) der allgemeinen Formel Il
entweder mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natrium in Gegenwart von primären Alkoholen
behandelt, gegebenenfalls die erhaltenen Granatanole mit niederen aliphatischen
Säurechloriden in Gegenwart von säurebindenden Mitteln umsetzt und die erhaltenen
Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
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Führt man die Reduktion der Verbindungen Il mit Natrium in einem primären
Alkohol durch, so erhält man 7ß-Phenyl-granatanole-(3) der Formel 1, bei
denen sich die Hydroxylgruppe in ß-Stellung befindet. Dagegen ergibt die Reduktion
mit Lithiumaluminiumhydrid die isomeren 7ß-Phenyl-granatanole-(3a).
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Die als Ausgangsmaterial verwendeten 7ß-Phenylgranatanone-(3) der
allgemeinen Formel Il können hergestellt werden, indem man 3-Phenyl-glutardialdehyd
mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R - NH2
unter den Bedingungen der Robinson-Schöpf-Synthese umsetzt. Das vorstehend angegebene
Herstellungsverfahren für die 7p-Phenyl-granatanone-(3) ist nicht Gegenstand der
Erfindung.
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Die verfahrensgemäß hergestellten 7fl-Phenylgranatanol-(3)-derivate
der allgemeinen Formel 1
besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt
im Zentralnervensystem. Als Ursache für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des
Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ
entfern Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicominietica.
verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.
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Die verfahrensgemäß hergestellten Granatanole wurden hinsichtlich
ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel
1 - Phenyl - 2 - pyrrolidino - pentan - hydrochlorid
verglichen. Die Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche
Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge
usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die neuen Verbindungen ebenso wie
die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung
des Herzminutenvolumens führen, Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten
Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige
Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanolen durch eine primäre
Vergrößerung
des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten Verbindung eine sehr
starke Frequenzzunahme des Herzens vorliegt, die gleichzeitige Verminderung des
Auswurfvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer
unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.
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Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol
und fl,ß-Pentamethylen-),-hydroxy-natriumbutyrat, besitzen die Verfahrensprodukte
praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten,
Kaninchen und Katzen in der Urethannarkose, während die genannten Verbindungen in
dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.
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Die Verfahrensprodukte können bei der Behandlung der Hypotonie Verwendung
finden.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Für die Bezeichnung
der Verfahrensprodukte wurde die von K. A 1 d e r in die Literatur eingeführte
moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft,
86 [1953],
S. 1544 bis 1554). B e i s p i e 1 e
1. 7ß-Phenyl-granatanol-(3a) 15,9 g 7fl-Phenyl-granatanon-(3) [Kp.o,5
140 bis 148'C; F. 135 bis 1370C] werden in 150m1 absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Danach erhitzt man noch
5 Stunden am Rückfluß. Nun werden langsam, zuerst tropfenweise, unter Rühren
20 ml Natriumehloridlösung zugesetzt-Das ausgefallene Aluminiumhydroxyd wird abgesaugt,
das Filtrat getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation des Rückstandes erhält
man 11,7 g
7fl-Phenyl-granatanol-(3a) vom Kp.o,1 160 bis
170'C;
die Ausbeute beträgt 72,7 g. Das Hydrochlorid erhält man, indem
man eine ätherische Lösung der Base mit ätherischer Salzsäure versetzt und das ausfallende
Salz abfiltriert; es schmilzt bei 266'C unter Zersetzung (aus Isopropanol).
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Zu einer Lösung von 34,7 g (0,15 Mol) des erhaltenen 7ß-Phenyl-granatanols-(3a)
und 28 g Tri-n-butylamin in 170 ml Benzol werden 21,5 ml Acetylchlorid
zugetropft und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann zersetzt man
das überschüssige Acetylchlorid mit 200 ml Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch
und extrahiert mit Benzol. Der Extrakt wird eingeengt und der Rückstand destilliert.
Die Destillation ergibt 36,6 g 7fl-Phenyl-3aracetoxy-granatan vom Kpo,3
160 bis 185'C; die Ausbeute beträgt 78,9%. Das in üblicher Weise hergestellte
Hydrochlorid schmilzt bei 236 bis 238'C (aus Isopropanol).-2. 7ß-Phenyl-granatanol-(3ß)
34,4g 7ß-Phenyl-granatanon-(3) werden in 600m1 Äthanol gelöst. Man fügt vorsichtig
in kleinen Portionen 47 g Natrium zu, wobei der Ansatz ins Sieden gerät.
Wenn alles Natrium aufgelöst ist, erhitzt man noch 1 Stunde am Rückfluß.
Man gibt 100 ml Wasser zu und engt auf ein Viertel des Gesamtvolumens ein.
Darauf werden 500 ml Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Man erhält als Rückstand 28,4
g 7ß-Phenyl-granatanol-(3fl); F. 129 bis 130'C
(aus Petroläther
vom Kp. 100 bis 140'C). Die Ausbeute beträgt 81,8%. Das Hydrochlorid schmilzt
bei 280 bis 281'C (aus Athanol).